DE102004059521A1 - Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung - Google Patents

Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung von Perindopril oder einem Salz davon, das einen Feuchtgranulierungsschritt vermeidet und zu sehr stabilen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Tabletten, führt.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung von Perindopril oder einem Salz davon sowie eine feste pharmazeutische Zusammensetzung.
• ACE-Inhibitoren, wie zum Beispiel Perindopril, sind ein Pro-Pharmakon für Perindoprilat, das in vivo die eigentlich aktive Substanz ist. Besonders feste Formulierungen wie Tabletten leiden an erheblicher Zersetzung und verringern dadurch die effektive Menge an Perindopril. Die Hauptzersetzungswege sind 1) die Hydrolyse der Estergruppe und 2) intramolekulare Cyclisierung, die zu Diketopiperazin (DKP) führt, besonders in einer sauren Umgebung.
• Es hat verschiedene Versuche gegeben, feste Zusammensetzungen von ACE-Inhibitoren zu stabilisieren.
• Gemäß EP 280 999 wurden Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate verwendet, um ACE-Inhibitorformulierungen zu stabilisieren. Es wird offenbart, dass insbesondere Magnesiumcarbonat ein geeignetes stabilisierendes Carbonat ist, welches sich als wirksam erweist, wenn es mit Enalpril kombiniert wird. Die Bestandteile der Zusammensetzungen werden mittels der Feuchtgranulierung zu den gewünschten Tabletten verarbeitet.
• Weiterhin offenbart WO 03/075842 Formulierungen von Moexiprilhydrochlorid, die durch Zugabe von Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten stabilisiert wurden. Eine Mischung, die sowohl Moexiprilhydrochlorid als auch das alkalisch reagierende Carbonat enthält, wird durch Feuchtgranulierung verarbeitet, sodass die stabilisierende Wirkung wahrscheinlich auf die in-situ Bildung des Natriumsalzes von Moexipril zurückzuführen ist. Es wird weiterhin offenbart, dass die Menge des Carbonats größer als die stöichiometrische Menge des Moexiprilhydrochlorids sein soll.
• Auf die gleiche Weise offenbart US 5,350,582 die Verwendung einer Stabilisierung des ACE Inhibitors Enalaprilmaleat durch Zugabe von alkalisch reagierenden Substanzen, die zur Bildung des entsprechenden stabileren Natriumsalzes von Enalapril führt. Diese in-situ Reaktion kann ausgeführt werden, indem Natiumhydrogencarbonat und ein Feuchtgranulierungsverfahren verwendet werden, das das Ablaufen der Neutralisierung zwischen dem alkalischen Stabilisator und dem Enalaprilmaleat ermöglicht. Für 1 Mol von Enalaprilmaleat wird eine Gesamtmenge von 3 Mol Natriumhydrogencarbonat verwendet.
• Jedoch leiden die zuvor genannten Ansätze zum Erlangen stabilisierter Formulierungen von ACE-Inhibitoren, wie Perindopril, an dem Nachteil, dass sie immer die Verwendung von Was ser beinhalten, das wiederum eine verringerte Stabilität verursachen kann. Außerdem erlauben diese Verfahren häufig nicht, eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die einen befriedigenden Stabilitätsgrad zeigt, besonders wenn sie über lange Zeiträume gelagert wird. Schließlich erfordert die Verwendung eines Feuchtgranulierungsschrittes stets Mittel zur Entfernung der Granulierungsflüssigkeit in einer späteren Phase, um zu der endgültig festen Zusammensetzung zu gelangen.
• Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung von Perindopril, das die obigen Probleme der herkömmlichen Verfahren vermeidet, sowie eine feste pharmazeutische Zusammensetzung von Perindopril bereitzustellen, die eine hohe Stabilität aufweist und nur geringen Mengen an Zersetzungsprodukten enthält.
• Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 8 und die Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 bis 11 gelöst.
• Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung von Perindopril oder einem Salz davon beinhaltet, dass
• (i) Perindopril oder ein Salz davon mit mindestens einem anorganischen Carbonat, mindestens einem Träger und gegebenenfalls anderen Komponenten trocken gemischt wird, und
• (ii) die in Schritt (i) erhaltene Mischung zu der gewünschten festen Form trocken verarbeitet wird.
• In Schritt (i) wird Perindopril oder ein Salz davon mit mindestens einem anorganischen Carbonat, mindestens einem Träger und gegebenenfalls anderen Bestandteilen trocken gemischt. Der Ausdruck „trocken gemischt" bedeutet, dass zu keinem der zu mischenden Bestandteile eine Flüssigkeit, wie Wasser, Ethanol oder Kombinationen davon, zugegeben wird und zusätzlich dass das Mischen ohne Zugabe einer solchen Flüssigkeit bewirkt wird.
• Untersuchungen haben gezeigt, dass das Perindopril vorzugsweise in Form seines tert.-Butylaminsalzes verwendet wird, dass auch als Perindoprilerbumin bezeichnet wird, da dies zu besonders stabilen Zusammensetzungen führt.
• Periondoprilerbumin kann in verschiedenen polymorphen Formen vorkommen, zum Beispiel Form α, die in WO 01/87835 offenbart ist, Form β, die in WO 01/87836 offenbart ist, und Form γ, die in WO 01/83439 offenbart ist. Es ist ein Vorteil der vorliegenden Zusammensetzung, dass eine unerwünschte Umwandlung eines Polymorphes unterbunden oder zumindest stark verringert wird.
• Das anorganische Carbonat ist vorzugsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat oder eine Mischung davon.
• Es hat sich weiterhin gezeigt, dass besonders stabile Zusammensetzungen erhalten werden können, wenn das Molverhältnis von Perindopril oder einem Salz davon zu anorganischem Carbonat 1 zu 0,1 – 0,9 und insbesondere 1 zu 0,05 – 0,83 beträgt.
• Der Träger kann eine anorganische oder organische Substanz. sein. Bevorzugte Beispiele von solchen Trägern sind sekundä res Calciumphosphat, tertiäres Calciumphosphat, Magnesiumoxid, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, Lactose und Stärke. In einer bevorzugteren Ausführungsform ist der Träger mikrokristalline Cellulose, Lactose oder einer Mischung davon.
• Besonders bevorzugt ist eine mikrokristalline Cellulose, die einen geringen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 Gew.-%, aufweist. Der Feuchtigkeitsgehalt wird bestimmt als Verlust bei Trocknung einer Probe in einem Ofen bei 100 bis 150 °C, bis eine konstante Masse erreicht wird.
• Darüber hinaus ist die Lactose besonders bevorzugt wasserfreie Lactose.
• Zusammensetzungen, die erhalten wurden, indem mikrokristalline Cellulose des zuvor erwähnten geringen Feuchtigkeitsgehalts und/oder wasserfreie Lactose verwendet werden, zeigen einen sehr geringen Grad an Zersetzung und sind daher hochstabile Produkte.
• Gegebenenfalls vorliegende andere Komponenten sind solche, die herkömmlicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden und umfassen zum Beispiel Spreng- und Schmiermittel. Bevorzugte Schmiermittel können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Rizinusöl, Glycerolmonostearat, hydriertes Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
• Es hat sich als besonders bevorzugt erwiesen, wenn die Zusammensetzung ebenfalls Indapamid oder ein Hydrat davon enthält.
• Der Wassergehalt eines derartigen Hydrats kann in Abhängigkeit vom Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre variieren und bis zu 3 % im Falle des Hemihydrats betragen.
• Es haben sich ebenfalls Zusammensetzungen als bevorzugt erwiesen, die Indapamid oder ein Hydrat davon in Form von Teilchen mit bestimmten Größen enthalten. Es ist bevorzugt, dass 90 Vol.-% der Teilchen von Indapamid oder einem Hydrat davon eine Größe von weniger als 80 μm, insbesondere weniger als 70 μm, haben.
• Diese bevorzugten Teilchengrößen haben einen günstigen Einfluß auf die Einheitlichkeit im Hinblick auf den Gehalt sowie das Freisetzungsprofil der Zusammensetzung.
• In Schritt (ii) wird die erhaltene Mischung zu der gewünschten festen Form trocken verarbeitet. Der Ausdruck „trocken verarbeitet" bedeutet, dass zu der Mischung keine Flüssigkeit zugegeben wird und dass die Verarbeitung auch ohne Zugabe irgendeiner Flüssigkeit bewirkt wird. Es ist bevorzugt, dass die in Schritt (i) erhaltene Mischung mittels Direktverpressung verarbeitet wird, wobei eine geeignete Vorrichtung, wie eine Stanztablettiermaschine, verwendet wird.
• Daher vermeidet das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung jedweder Flüssigkeiten, einschließlich Wasser oder wässriger Flüssigkeiten, die für sich allein zu ungewünschten Zersetzungsreaktionen führen können. Es ist überraschend, dass es trotz der Vermeidung von zum Beispiel einem Feuchtgranulierungsschritt mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich ist, sehr stabile Zusammensetzungen von Perindopril oder einem Salz davon herzustellen. Insbesondere wurde gefunden, dass Tabletten, die gemäß dem vorliegenden Verfahren herge stellt wurden, nach Lagerung nur geringe Mengen an Diketopiperazin (DKP) bilden. Es ist weiterhin überraschend, dass die Verwendung von geringen Mengen an anorganischem Carbonat, das heißt unterhalb der stöichiometrischen Menge, einen zusätzlichen stabilisierenden Effekt liefert, obwohl gemäß dem Stand der Technik mindestens stöichiometrische Mengen benötigt werden.
• Das erfindungsgemäße Verfahren führt vorzugsweise zu Tabletten, Minitabletten oder Granulaten.
• Weiterhin betrifft die Erfindung auch eine feste pharmazeutische Zusammensetzung von Perindopril oder einem Salz davon, die
• (a) Perindopril oder ein Salz davon,
• (b) mindestens eines von mikrokristalliner Cellulose mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 5,0 Gew.-% und wasserfreier Lactose,
• (c) gegebenenfalls mindestens ein anorganisches Carbonat, und
• (d) gegebenenfalls andere Komponenten
enthält.
• Die bevorzugten Ausführungsformen dieser Zusammensetzungen wurden schon oben in Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben. In solch einer bevorzugten Ausführungsform liegt mindestens ein anorganisches Carbonat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor. Insbesondere ist es bevorzugt, dass das Molverhältnis von Perindopril oder einem Salz davon zu anorganischem Carbonat 1 zu 0,1 – 0,9 und vorzugsweise 1 zu 0,5 – 0,83 beträgt.
• Es ist ebenfalls bevorzugt, dass die Zusammensetzung auch Indapamid oder ein Hydrat davon enthält. Es ist auch bevorzugt, dass 90 Vol.-% der Teilchen von Indapamid oder einem Hydrat davon eine Größe von weniger als 80 μm, insbesondere weniger als 70 μm, haben.
• Außerdem hat die mikrokristalline Cellulose vorzugsweise einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 1,5 Gew.-%.
• Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass durch Verwendung von Perindopril oder einem Salz davon in Kombination mit entweder mikrokristalliner Cellulose mit dem speziellen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 5,0 Gew.-% und/oder wasserfreier Lactose eine sehr stabile Zusammensetzung erhalten wird. Dies steht im Gegensatz zu der Lehre des Stands der Technik, wonach allgemein die Anwesenheit von Flüssigkeit, wie z.B. Wasser, für einen Feuchtgranulierungsschritt oder eine Neutralisierungsreaktion zwischen alkalischem Stabilisator und saurem ACE Inhibitor erforderlich ist.
• Darüber hinaus führt das vorliegende Verfahren nicht zu einer wesentlichen Umwandlung von Polymorphen von Perindopril oder einem Salz davon, was einen weiteren Vorteil im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren darstellt.
• Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung eingehender zu veranschaulichen.
• Beispiel 1 (Vergleich) und Beispiele 2 bis 7 (Erfindung)
• Für die Beispiele 2 bis 4 (Erfindung) wurden Perindoprilerbumin sowie die als Träger verwendeten Materialien als auch die anderen Komponenten gesiebt. In den Beispielen 5 bis 7 werden die bevorzugten Kombinationen von Perindoprilerbumin mit Indapamid verwendet. Die gesiebten Materialien wurden mit der Ausnahme des Schmiermittels Magnesiumstearat trocken gemischt. Anschließend wurde das Magnesiumstearat zu der entstehenden Mischung zugegeben, und die Mischung wurde homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde dann unter Verwendung einer Stanztablettiermaschine, Exacta X von Wilhelm Fette, verpresst, um Tabletten zu ergeben. Als ein Vergleich wurden gegenwärtig verkaufte Tabletten verwendet, die Perindoprilerbumin enthalten und die Zusammensetzung aufweisen, wie sie in der Tabelle unten für Beispiel 1 angegeben ist.
• 
• 
• Die gemäß Beispiel 1 und gemäß Beispielen 2, 3 und 4 hergestellten Tabletten wurden für 3 Wochen bei 50 °C in geschlossenen Behältern gelagert. Die unten angegebene Ergebnisse zeigen die Menge Diketopiperazin nach 3 Wochen an.
• 
• Der Vergleich von Beispiel 1 mit Beispiel 4 zeigt, dass es sogar ohne alkalisch reagierendes Carbonat einen Abfall der Menge an Diketopiperazin im Fall von Beispiel 4 gibt, bei dem mikrokristalline Cellulose eines geringen Feuchtigkeitsgehalts verwendet wird. Im Fall von Beispiel 2 und 3 wurden noch geringere Mengen an Diketopiperazin bestimmt, und diese Beispiele enthalten Natriumhydrogencarbonat als einen Stabilisator.
• Die Menge an Diketopiperazin wurde mit einem HPLC-Verfahren bestimmt, das eine Hypersil-ODS-Säule, 250 mm × 4,6 mm Innendurchmesser, gefüllt mit 5 μm Teilchen, und einen Detektor verwendet, der bei einer Wellenlänge von 215 nm arbeitet.
• Eine Gradientelution wurde unter Verwendung der folgenden mobilen Phase durchgeführt:
• A: Pufferlösung von pH 2,0 hergestellt, indem in einen 1000 ml volumetrischen Kolben 0,92 g Natriumheptansulfonat und 1 ml Triethylamin (TEA) gegeben werden und mit Wasser zum Volumen aufgefüllt wird und der pH-Wert der Lösung mit Perchlorsäure auf 2,0 eingestellt wird.
• B: Acetonitril.
  
• Die Fließgeschwindigkeit der mobilen Phase wurde auf 1,0 ml/min eingestellt, und die Säulentemperatur wurde auf 70 °C eingestellt. 20 μl einer Standardlösung und der Probenlösung mit einer Arbeitkonzentration von etwa 3,0 mg/ml von Perindoprilerbumin in der Pufferlösung von pH 2,0 wurden injiziert. Diketopiperazin wurde auf Grundlage der Retentionszeit des DKP-Signals auf dem Chromatogram der Standardlösung detektiert. Der Prozentteil von Diketopiperazin wurde als Flächenberechnet.
• Tabletten gemäß Beispielen 2, 3 und 4 wurden zusätzlich für 4 Wochen bei 40 °C in 75 % relativer Luftfeuchtigkeit in geschlossenen Behältern gelagert. Wiederum wurden die Mengen des Zersetzungsprodukts Diketopiperazin wie oben erwähnt bestimmt und die Ergebnisse sind in der Tabelle unten wiedergegeben.
• 
• Die Versuche zeigten, dass eine besonders stabile Zusammensetzung im Fall von Beispielen 2 und 3 erhalten wurde, die ohne Verwendung eines Feuchtgranulierungsschritts hergestellt wurden und die Natriumhydrogencarbonat als einen Stabilisator enthalten.
• Daher zeigen die obigen Versuche, dass durch geeignete Auswahl von Hilfsstoffen und Vermeidung eines Feuchtgranulierungsschritts Tabletten erhalten werden können, die sogar in der Gegenwart von Feuchtigkeit sehr stabil gegenüber Zersetzung sind.

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung von Perindopril oder einem Salz davon, bei dem (i) Perindopril oder ein Salz davon mit mindestens einem anorganischen Carbonat, mindestens einem Träger und gegebenenfalls anderen Komponenten trocken gemischt wird und (ii) die in Schritt (i) erhaltene Mischung zu der gewünschten festen Form trocken verarbeitet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Zusammensetzung das tert.-Butylaminsalz von Perindopril enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das anorganische Carbonat Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Calciumhydrogencarbonat ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Molverhältnis von Perindopril oder einem Salz davon zu anorganischen Carbonat 1 zu 0,1 – 0,9 und vorzugsweise 1 zu 0,50 – 0,83 beträgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem der Träger mikrokristalline Cellulose, Lactose oder eine Mischung davon ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die mikrokristalline Cellulose einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 Gew.-% hat.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, bei dem die Lactose wasserfreie Lactose ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem Schritt (ii) durch Direktverpressung der Mischung bewirkt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem die Zusammensetzung ebenfalls Indapamid oder ein Hydrat davon enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Hydrat Indapamidhemihydrat ist.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, bei dem 90 % der Teilchen des Indapamids oder eines Hydrats davon eine Größe von weniger als 80 μm haben.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem 90 % der Teilchen des Indapamids oder eines Hydrats davon eine Größe von weniger als 70 μm haben.
13. Feste pharmazeutische Zusammensetzung von Perindopril oder einem Salz davon, die (a) Perindopril oder ein Salz davon, (b) mindestens eines von mikrokristalliner Cellulose mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 5,0 Gew.% und wasserfreier Lactose, (c) gegebenenfalls mindestens ein anorganisches Carbonat und (d) gegebenenfalls andere Komponenten enthält.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der das Molverhältnis von Perindopril oder einem Salz davon zu anorganischen Carbonat 1 zu 0,1 – 0,9 und vorzugsweise 1 zu 0,50 – 0,83 beträgt.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, bei der die mikrokristalline Cellulose einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 bis 1,5 Gew.-% hat.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die auch Indapamid oder ein Hydrat davon enthält.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, bei der 90 % der Teilchen des Indapamids oder eines Hydrats davon eine Größe von weniger als 80 μm haben.