DE60300168T2 - Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seinen Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und von ihren Estern und ihre Verwendung bei der technischen Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Synthese der Derivate der Formel (I): in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren Additionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base.
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- Perindopril sowie seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
- Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder die Kininase II) zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäß verengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
- Diese Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz, bei.
- Perindopril, seine Herstellung und seine therapeutische Anwendung sind in dem Europäischen Patent
EP 0 049 658 beschrieben worden. - Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, sie über ein Zwischenprodukt der Formel (I) mit Hilfe eines wirksamen Verfahrens herstellen zu können, welches die selektive Bildung des Diastereoisomeren (S,S,S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ausgehend von preisgünstigen Ausgangsmaterialien ermöglicht.
- Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bekannt.
- So verwendet das Patent
EP 0 037 231 als Ausgangsmaterial die Indol-2-carbonsäure, welche einer katalytischen Hydrierung über Rhodium unterzogen wird zur Bildung einer Mischung der beiden cis-endo-Isomeren mit den Konfigurationen (2S,3aS,7aS) bzw. (2R,3aR,7aR). Diese Mischung wird anschließend in besonders aufwendiger Weise getrennt, nämlich durch: Synthese des N-Benzoylderivats, fraktionierte Kristallisation des Salzes des Diastereoisomeren mit (S)-α-Phenyl-ethylamin, Freisetzung der beiden N-benzoylierten Derivate (S,S,S) und (R,R,R), anschließende Eliminierung der Benzoylgruppe, gefolgt von einer Überführung über eine Ionenaustauschersäule und einer Umkristallisation. - Das Patent
EP 0 115 345 benötigt für die gleiche Trennung mehrere Stufen, welche die Veresterung der Carbonsäurefunktion mit Benzylalkohol, die Salzbildung des Aminoesters mit N-Benzyloxycarbonyl-(s)-phenylalanin, die Trennung durch fraktionierte Kristallisation des Isomeren (S,S,S) und die Freisetzung der Aminfunktion, gegebenenfalls gefolgt von der Freisetzung der Carbonsäuregruppe, umfassen. - Die Patente
EP 0 308 339 undEP 0 308 341 verwenden als Ausgangsmaterial ebenfalls die Indol-2-carbonsäure, welche in einer ersten Stufe zu der Indolin-2-carbonsäure reduziert wird unter Erhalt einer Mischung aus den Indolincarbonsäuren 2R und 2S, welche anschließend durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Das Isomere 2S wird anschließend einer katalytischen Hydrierung unterworfen zur Bildung der Verbindung der Formel (I). - Die Anmelderin stellt nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese der Derivate der Formel (I) zur Verfügung, welches von einem kostengünstigen Ausgangsmaterial ausgeht und die selektive Bildung des Diastereoisomeren (S,S,S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ermöglicht.
- Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge genauer ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (2-Oxocyclohexyl)-essigsäure der Formel (III): mit (S)-Phenylglycinol der Formel (IV): in der Ph die Phenylgruppe bedeutet, umsetzt,
zur Bildung des tricyclischen Lactams der Formel (V) in Form eines einzigen Diastereoisomeren: in der Ph die Phenylgruppe bedeutet,
welches man der Einwirkung eines Reduktionsmittels in Gegenwart einer Lewis-Säure unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): in der Ph die Phenylgruppe darstellt,
von welcher man die 2-Hydroxy-1-phenylethyl-gruppe abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (VII): welche man entweder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder mit einem Alkylierungsreagens umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII): in der R1 eine Trifluormethansulfonat-gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
welche man mit einem Cyanierungsreagens umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX): deren Nitrilfunktion man in wäßrigem oder alkoholischem saurem Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (X): in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
deren Doppelbindung man durch katalytische Hydrierung reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I). - Die Verbindungen der Formeln (IX) und (X) sind neue Produkte, die als Zwischenprodukte für die technische chemische oder pharmazeutische Synthese nützlich sind, insbesondere für die Synthese der Verbindungen der Formel (I), und die demzufolge integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind.
- Als Reduktionsmittel für die Reduktion des Lactams der Formel (V) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man in nicht einschränkender Weise Triethylsilan nennen.
- Als für die Reduktion des Lactams der Formel (V) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Lewis-Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Bortrifluorid-Etherat und Titantetrachlorid nennen. Die bevorzugte Lewis-Säure ist Bortrifluorid-Etherat.
- Als bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Alkylierungsmittel kann man in nicht einschränkender Weise Dimethylsulfat, Diethylsulfat und Triethyloxoniumtetrafluorborat nennen.
- Als für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Cyanierungsreagenzien kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Trimethylsilylcyanid, Lithiumcyanid, Natriumcyanid und Tetrabutylammoniumcyanid. Das bevorzugte Cyanierungsreagens ist Lithiumcyanid.
- Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) besitzt eine sehr gute chemische und Enantiomeren-Reinheit, was ihre Anwendung bei der Synthese von Perindopril der Formel (II) besonders vorteilhaft gestaltet.
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- Definitionen
- Unter dem Kronenether 12-C-4 versteht man 1,4,7,10-Tetraoxacyclododecan.
- BEISPIELE: (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure, p-Toluolsulfonat
- Stufe A: (3S,6aS,10aR)-3-Phenyloctahydro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-i]indol-5-on
- Man erhitzt 200 g (2-Oxocyclohexyl)-essigsäure, 175 g (S)-Phenylglycinol und 1 Liter Toluol in einem Reaktionsgefäß zum Sieden am Rückfluß unter Eliminierung des gebildeten Wassers durch azeotropische Destillation. Wenn sich kein Wasser mehr abscheidet, verdampft man das Toluol und erhält (3S,6aS,10aR)-3-Phenyloctahydro-5H-[1,3]oxazolo[2,3-i]indol-5-on.
- Stufe B: (3aS,7aS)-1-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-octahydro-2H-indol-2-on
- Man erhitzt 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbin dung, 181 g Triethylsilan, 664 g Bortrifluorid-Etherat und 1 Liter Dichlormethan während 15 Stunden in einem Reaktionsgefäß zum Sieden am Rückfluß.
- Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man die Reaktionsmischung auf eine eisgekühlte Lösung von Natriumhydrogencarbonat und bringt dann den pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 6. Anschließend wäscht man die organische Phase und setzt sie in der folgenden Stufe ein.
- Stufe C: (3aS,7aS)-Octahydro-2-H-indol-2-on
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1 Liter Dichlormethan, erhitzt die Mischung auf 0–5°C und gibt langsam 92 g Thionylchlorid zu. Man rührt während 2 Stunden am Rückfluß, bringt wieder auf Raumtemperatur, wäscht die organische Phase mit Wasser und engt sie auf ein Drittel ein.
- Man teigt das in dieser Weise erhaltene Chlorid mit Siliciumdioxid an und erhält durch Eliminierung von Chlorwasserstoffsäure das entsprechende Enamid.
- Dieses wird anschließend mit einer wäßrigen 5 M Schwefelsäurelösung hydrolysiert und man erhält (3aS,7a5)-Octahydro-2H-indol-2-on.
- Stufe D: (3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3H-indol-2-carbonitril
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 403 g Trifluormethansulfonsäure, 185 g Diisopropylethylamin und 1 Liter Dichlormethan und rührt bei Raumtemperatur.
- Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden filtriert man die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt das rohe Produkt mit Tetrahydrofuran auf und gibt diese Lösung zu einer Mischung aus 36 g Lithiumcyanid und 9 g Kronenether 12-C-4 und rührt während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur.
- Nach der Zugabe von Wasser wäscht man die organische Phase, dampft ein und erhält (3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3H-indol-2-carbonitril.
- Stufe E: (3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3H-indol-2-carbonsäure
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 2 Liter einer wäßrigen 20%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, extrahiert dann mit Dichlormethan, wäscht die organischen Phasen, verdampft die Lösungsmittel und erhält die (3aS,7aS)-3a-4,5,6,7,7a-Hexahydro-3H-indol-2-carbonsäure.
- Stufe F: (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure, p-Toluolsulfonat
- Man beschickt eine Hydriervorrichtung mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und gibt dann 5 g 10% Pd/C zu. Man hydriert bei Raumtemperatur und einem Druck von 5 bar bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge. Man entfernt den Katalysator durch Filtration, gibt ein Äquivalent p-Toluolsulfonsäure zu, rührt während 1 Stunde bei 30°C, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C ab und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
- Man erhält das p-Toluolsulfonat der (2S,3aS,7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure mit einer Enantiomerenreinheit von 99%.
Claims (8)
- Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I): in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren Additionsalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Oxocyclohexyl)-essigsäure der Formel (III): mit (S)-Phenylglycinol der Formel (IV): in der Ph die Phenylgruppe bedeutet, umsetzt, zur Bildung des tricyclischen Lactams der Formel (V) in Form eines einzigen Diastereoisomeren: in der Ph die Phenylgruppe bedeutet, welches man der Einwirkung eines Reduktionsmittels in Gegenwart einer Lewis-Säure unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): in der Ph die Phenylgruppe darstellt, von welcher man die 2-Hydroxy-1-phenyl-ethyl-Gruppe abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (VII): welche man entweder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder mit einem Alkylierungreagens umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII): in der R1 eine Trifluormethansulfonat-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, welche man mit einem Cyanierungsreagens umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX): deren Nitrilfunktion man in wäßrigem oder alkoholischem saurem Medium hydrolysiert zur Bildung der Verbindung der Formel (X): in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Doppelbindung man durch katalytische Hydrierung reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Triethylsilan ist.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewis-Säure Bortrifluorid-Etherat ist.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyanierungsreagens Lithiumcyanid ist.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung des Derivats der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Formel (I) nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellt wird.
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