CN1753869A - (2S,3aS,7aS)－全氢吲哚－2－甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用 - Google Patents

(2S,3aS,7aS)－全氢吲哚－2－甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1753869A
CN1753869A CNA2004800054078A CN200480005407A CN1753869A CN 1753869 A CN1753869 A CN 1753869A CN A2004800054078 A CNA2004800054078 A CN A2004800054078A CN 200480005407 A CN200480005407 A CN 200480005407A CN 1753869 A CN1753869 A CN 1753869A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
functional group
perindopril
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800054078A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100364974C (zh
Inventor
T·迪比费
P·朗格卢瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN1753869A publication Critical patent/CN1753869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100364974C publication Critical patent/CN100364974C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物的合成方法，其中，R表示氢原子或酸官能团保护基。本发明还公开了所述化合物用于合成培哚普利或其可药用盐的用途。

Description

(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸和其酯的新合成方法 及其在合成培哚普利中的应用
本发明涉及(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸和其酯的合成方法，还涉及它们在合成培哚普利和其可药用盐中的应用。
更具体地说，本发明涉及一种合成式(I)化合物和其与无机或有机酸或碱的加成盐的新方法：
其中，R表示氢原子或酸官能团的保护基。
由本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的培哚普利
以及用于合成其可药用盐。
培哚普利和其盐具有有价值的药理学性质。
它们的主要性质是对血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)具有抑制作用，该作用一方面可以阻止十肽的血管紧张素I转化成八肽的血管紧张素II(一种血管收缩剂)，另一方面可以阻止缓激肽(一种血管舒张剂)降解成无活性的肽。
这两种作用使得培哚普利在心血管疾病中、尤其是在高血压和心力衰竭中具有有益的作用。
培哚普利、其制备方法以及在治疗中的应用描述于欧洲专利说明书EP 0 049 658。
考虑到该化合物的药理学价值，最重要的是能够通过有效的合成方法获得式(I)的中间体，所述方法可以以优良的产率和优异的纯度选择性地获得(S，S，S)非对映异构体，并且所用原料价格合理。
某些制备式(I)化合物的方法是公知的。
例如，EP 0037231采用吲哚-2-甲酸作为原料，将其在铑存在下进行催化氢化，得到两种顺式内异构体的混合物，它们分别具有(2S，3aS，7aS)和(2R，3aR，7aR)构型。然后，将该混合物以非常繁琐的方式分离：合成N-苯甲酰化的化合物、采用(S)-α-苯基-乙基胺分级结晶非对映异构体的盐、释放两种(S，S，S)和(R，R，R)N-苯甲酰化的化合物，然后除去苯甲酰基，再通过离子交换柱并进行重结晶。
为进行相同的分离，EP 0 115 345采用了多个步骤，其需要用苄醇酯化羧酸官能团，用N-苄氧羰基-(S)-苯丙氨酸将氨基酯转化成盐，通过分级结晶分离(S，S，S)异构体，释放出胺化官能团，随后任选地释放出羧酸基团。
EP 0 308 339和EP 0 308 341也采用吲哚-2-甲酸作原料，将其首先还原成二氢吲哚-2-甲酸，得到2R-和2S-二氢吲哚-2-甲酸的混合物，然后通过分级结晶进行分离。再将2S异构体进行催化氢化，得到式(I)化合物。
本申请人现已开发出了一种合成式(I)化合物的新方法，该方法采用价格合理的原料，并且可以以良好的收率和优异的纯度选择性地获得(S，S，S)非对映异构体。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物的合成方法：
Figure A20048000540700051
其中，R表示氢原子或酸官能团的保护基团，
其特征在于，使式(III)的1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷：
Figure A20048000540700061
与式(IV)的化合物反应：
其中，R如对式(I)所定义，R′表示不同于R的胺官能团的保护基团，得到式(V)的化合物：
Figure A20048000540700063
其中，R和R′如前定义，
在环化之前对其进行胺官能团的脱保护，然后脱水，得到式(VI)的化合物：
其中，R如前定义，
将其在催化剂如铂、钯、铑或镍存在下进行催化氢化，
反应在1-30巴的氢气压力下进行，优选1-10巴，在任选地对酸官能团进行脱保护或再次保护后，获得式(I)化合物。
在酸官能团的保护基中，可提及但并非限制性地为苄基和直链或支链(C1-C6)烷基。
由此获得的式(I)化合物具有非常优良的化学和对映体纯度，使其特别适用于合成式(II)的培哚普利。
例如，将按照本发明方法获得的式(I)化合物与式(VII)化合物进行偶联
Figure A20048000540700071
可以以令人非常满意的纯度和收率获得式(II)的培哚普利。
以下实施例用于说明本发明，但并非对本发明的限制。
实施例1：(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸
步骤A：(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯
在备有回流柱的反应器中，加入200g 1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷、535g(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-碘丙酸苄酯和1.5L乙腈。
回流1小时，然后将混合物恢复室温。蒸出溶剂后，加入2L水，再加入乙酸。用乙酸乙酯萃取并蒸发至干。以此方式获得(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯，收率为80％。
步骤B：(2S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯
在反应器中，加入200g前一步骤获得的化合物、1.5L二氯甲烷和60g三氟乙酸。在室温下搅拌1小时30分钟后，加入2L饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取并蒸发至干。
以此方式获得(2S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)-丙酸苄酯，收率为90％。
步骤C：(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯
在反应器中，回流200g前一步骤获得的化合物、13.8g对甲苯磺酸和1L甲苯，通过共沸蒸馏除去形成的水。当不再分离出水时，蒸出甲苯。
以此方式获得(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，收率为97％。
步骤D：(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸
向氢化反应器中加入溶解于乙酸中的200g前一步骤获得的化合物，然后加入5g 10％Pt/C。在5巴的压力和室温下进行氢化，直至吸收了理论量的氢气。过滤除去催化剂，然后冷却至0-5℃，过滤收集形成的固体。洗涤滤饼，干燥至恒重。以此方式获得(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸，收率为87％，对映体纯度为99％。
实施例2：(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸苄酯对甲苯磺酸盐
在反应器中，回流200g实施例1的化合物、800g对甲苯磺酸、227g苄醇和700ml甲苯，通过分离器连续除去形成的水。当不再分离出水时，冷却，抽滤出形成的沉淀物并干燥。
以此方式获得(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸苄酯对甲苯磺酸盐，收率为91％，对映体纯度为99％。

Claims (5)

1.合成式(I)化合物的方法：
Figure A2004800054070002C1
其中，R表示氢原子或酸官能团的保护基团，
其特征在于，使式(III)的1-(1-环己烯-1-基)-吡咯烷：
Figure A2004800054070002C2
与式(IV)的化合物反应：
其中，R如对式(I)所定义，R′表示不同于R的胺官能团的保护基团，
得到式(V)的化合物：
其中，R和R′如前定义，
在环化之前对其进行胺官能团的脱保护，然后脱水，得到式(VI)的化合物：
其中，R如前定义，将其在催化剂的存在下进行催化氢化，
反应在1-30巴的压力下进行，在任选地对酸官能团进行脱保护或再次保护后，获得式(I)化合物。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，氢化反应中的氢气压力为1-10巴。
3.根据权利要求1的合成方法，其中，R表示氢原子。
4.根据权利要求1的合成方法，其中，R表示苄基。
5.从式(I)化合物合成培哚普利或其可药用盐的方法，其特征在于式(I)化合物是按照权利要求1的方法合成的。
CNB2004800054078A 2003-02-28 2004-02-27 (2S,3aS,7aS)-全氢吲哚-2-甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用 Expired - Fee Related CN100364974C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03290487.2 2003-02-28
EP03290487A EP1338591B1 (fr) 2003-02-28 2003-02-28 Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1753869A true CN1753869A (zh) 2006-03-29
CN100364974C CN100364974C (zh) 2008-01-30

Family

ID=27635945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800054078A Expired - Fee Related CN100364974C (zh) 2003-02-28 2004-02-27 (2S,3aS,7aS)-全氢吲哚-2-甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7157484B2 (zh)
EP (1) EP1338591B1 (zh)
JP (1) JP4563371B2 (zh)
CN (1) CN100364974C (zh)
AR (1) AR043411A1 (zh)
AT (1) ATE307801T1 (zh)
AU (1) AU2004218200B2 (zh)
DE (1) DE60301980T2 (zh)
DK (1) DK1338591T3 (zh)
EA (1) EA007948B1 (zh)
ES (1) ES2250847T3 (zh)
HK (1) HK1086262A1 (zh)
MY (1) MY135169A (zh)
NZ (1) NZ541422A (zh)
PL (1) PL219733B1 (zh)
SI (1) SI1338591T1 (zh)
WO (1) WO2004078707A2 (zh)
ZA (1) ZA200505779B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099138A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Cipla Limited Process for the preparation of perindopril
HUE031058T2 (en) * 2004-03-29 2017-06-28 Servier Lab A method of producing a solid pharmaceutical composition
SI21800A (sl) 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
ATE515496T1 (de) * 2004-12-28 2011-07-15 Dsm Ip Assets Bv Verfahren zur herstellung von enantiomerenangereicherter indolin-2-carbonsäure
CN100391945C (zh) * 2005-05-31 2008-06-04 浙江大学 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
NL1008302C2 (nl) * 1998-02-13 1999-08-16 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een optisch actief indoline-2-carbonzuur of derivaat daarvan.
FR2807431B1 (fr) * 2000-04-06 2002-07-19 Adir Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
FR2827860B1 (fr) * 2001-07-24 2004-12-10 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril
SI1403277T1 (sl) * 2003-02-28 2005-12-31 Servier Lab NOV POSTOPEK ZA SINTEZO DERIVATOV (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-ALANIL)-OKTAHIDRO-1H-INDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004078707A3 (fr) 2004-10-14
MY135169A (en) 2008-02-29
DE60301980D1 (de) 2005-12-01
CN100364974C (zh) 2008-01-30
DE60301980T2 (de) 2006-07-27
PL377232A1 (pl) 2006-01-23
SI1338591T1 (sl) 2006-02-28
WO2004078707A2 (fr) 2004-09-16
AR043411A1 (es) 2005-07-27
EA007948B1 (ru) 2007-02-27
ZA200505779B (en) 2006-09-27
HK1086262A1 (en) 2006-09-15
AU2004218200B2 (en) 2009-07-30
EA200501256A1 (ru) 2006-04-28
EP1338591B1 (fr) 2005-10-26
JP4563371B2 (ja) 2010-10-13
US7157484B2 (en) 2007-01-02
JP2006519175A (ja) 2006-08-24
ES2250847T3 (es) 2006-04-16
ATE307801T1 (de) 2005-11-15
DK1338591T3 (da) 2006-01-23
AU2004218200A1 (en) 2004-09-16
EP1338591A1 (fr) 2003-08-27
US20060167273A1 (en) 2006-07-27
NZ541422A (en) 2008-03-28
PL219733B1 (pl) 2015-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054862B1 (en) Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
EP0088341B1 (en) Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid
KR850000303B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법
KR880001326B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 치환 아실 유도체
DK171470B1 (da) Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre
JPH0547538B2 (zh)
CN1533398A (zh) 合成(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-丙氨酰基]-八氢-1H-吲哚-2-甲酸衍生物的新方法及其在合成哌林多普利中的用途
CN1753869A (zh) (2S,3aS,7aS)－全氢吲哚－2－甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用
JP2002507624A5 (zh)
CN1171855C (zh) 合成n-[(s)-1-羧基丁基]-(s)-丙氨酸酯的新方法及其在合成培哚普利中的用途
CN1753907A (zh) (2S,3aS,7aS)－1－[(S)－丙氨酰]－八氢－1H－吲哚－2－甲酸衍生物的新合成方法及其在合成培哚普利中的应用
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
CN1145638C (zh) 天冬氨酰二肽酰胺衍生物和增甜剂
IE56654B1 (en) A process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters,and the use of the compounds thus obtainable for the synthesis of carboxyalkyldipeptides
CN1753906A (zh) 培哚普利和其可药用盐的新合成方法
JPH0247480B2 (zh)
EP0710652B1 (en) Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation
WO2005003091A1 (fr) NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L’ACIDE (2S, 3As, 7aS)-PERHYDROINDOLE-2-CARBOXYLIQUE, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL
JPH0379339B2 (zh)
CN1826351A (zh) 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法
FR2883874A1 (fr) PROCEDE DE SYNTHESE DE L'ACIDE (2S,3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE- 2 CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTHERS
CN1826352A (zh) 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法
JPS62201899A (ja) プロリン誘導体
EP0103927A1 (en) Converting enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1086262

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1086262

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080130

Termination date: 20190227

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee