NO166328B - Fremgangsmaate for fremstilling av carboxylalkyldipeptider. - Google Patents

Description

Fremstilling og farmasøytisk bruk av nye carboxyalkyldipeptider såvel som derivater og analoger derav, er blitt beskrevet i Europa-patentsøknad 12 401. Forbindelsene beskrevet i angitte Europa-patentsøknad er anvendbare som omdannende enzyminhibitorer og som antihypertensive midler.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av carboxyalkyldipeptider av den type som er beskrevet i den ovenfor angitte Europa-patentsøknad. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således rettet mot fremstilling av carboxyalkyldipeptider av formel:

hvori R er aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, en heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med halogen, dihalogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, acylamino, halogen-lavere alkyl; hvori aryl betyr fenyl, nafthyl eller bifenyl, og den heterocykliske gruppe betyr indolyl, thienyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl og benzothienyl, R1 er lavere alkyl med 1 til 4 carbonatomer; -NH-X- er alanin? glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; valin;

Y er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; prolin; valin; og

farmasøytisk akseptable salter derav;

Foretrukne er forbindelser av formel I:

R er aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen;

R^, -NH-X- og Y er som ovenfor definert.

Mere foretrukne forbindelser av formel I er slike hvori: R er fenyl;

R^ er ethyl; og

-NH-X og Y er som ovenfor definert.

De mest foretrukne er forbindelser av formel I hvori: R er fenyl;

R^ er ethyl;

-NH-X er alanin; og

Y er prolin.

De foretrukne forbindelser av formel I innbefatter også farmasøytisk akseptable salter derav.

Lavere alkylgruppene innbefatter rettkjedede, for-grenede og umettede hydrocarbonradikaler med 1-6 carbonatomer slik som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl. Aralkyl- og heteroaralkylgruppene har fra 1 til 6 carbonatomer i alkyl-delen og innbefatter benzyl, fenethyl, 3,3-difenylpropyl, 3-indolylmethyl. Halogen betegner klor, brom, jod eller fluor. Hvor aryl fremkommer i radikalene, betegner dette fenyl, nafthyl eller bifenyl. Heteroaryl innbefatter indolyl, thienyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl og benzothienyl. Acylamino angir lavere alkanoylamino og aroylaminogrupper som acetylamino og benzyl-amino.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel

omsettes med et dipeptidbenzylester-hydroklorid under dannelse av en beskyttet dipeptidester; angitte ester under-kastes katalytisk hydrogenering, hvorpå den dannede dipeptidester behandles med acetonnitril og maleinsyre under dannelse av forbindelser av formel I som S,S,S-stereoisomere maleatsalter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i det etterfølgende reaksjonsskjerna hvori de foretrukne reaktanter er angitt for lettere å illustrere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen .

Som vist i reaksjonsskjemaet omsettes ethyl- fb -benzoyl-acrylat II (fremstilt ved methoden ifølge W. Koga, Nippon Kagaku Zasshi, 7_6. 1053-6 (1955 ) ) med L-alanin-L-prolin-benzylester-hydroklorid HI i nærvær av ethanol og natriumbicarbonat under dannelse av beskyttet dipeptidester IV . Denne dipeptidester IV behandles deretter med ethanol og Raney-Nickel-katalysator (R.H. Mitchell, et. al, Tetrahedron Lett., 2A, 2637 (1980)) under dannelse av dipeptidester V. Behandling av V med maleinsyre tilveiebringer I som S,S,S-stereoisomermaleatsaltet.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer således en enkel, effektiv og økonomisk måte for å syntetisere forbindelser av formel I ettersom utgangsmaterialene og hovedreaktantene enten lett kan fremstilles eller er kommer-sielt tilgjengelige. I en foretrukken utførelsesform kan diesteren IV fremstilles for lagring og transport og kan deretter omdannes til enten monoestersaltet eller en forbindelse av formel I.

Oppfinnelsen illustreres nærmere i det etterfølgende eksempel.

Eksempel

N-( l- carboethoxy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- L- prolin 3,12 g (10 mmol) L-alanyl-L-prolin-benzylester-hydroklorid kombineres med 2,04 g (10 mmol) ethyl-j2>-benzoyl-acrylat, 0,84 g (10 mmol) natriumbicarbonat og 20 ml absolutt ethanol, og blandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen filtreres deretter, hvorpå 2 ml vann og W-7 Raney-nikkel-katalysator (R.H. Mitchell, et at., Tetrahedron Lett., 21, 2637 (1980)) tilsettes, og blandingen hydrogeneres ved 21,09 kg/cm 2 i 24 timer. Etter filtrering for å fjerne katalysatoren og konsentrering til tørrhet taes residuet opp i acetonitril og filtreres. Til filtratet tilsettes en acetonitrilløsning inneholdende en halvmolarekviva-lent av maleinsyre, og etter omrøring i 1 time oppsamles det faste materiale, skylles med acetonitril og tørkes under

dannelse av maleatsaltet.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av carboxylalkyldi-

   peptider av formel

   hvor R er aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, en heterocyklisk gruppe som eventuelt er substituert med halogen, dihalogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, acylamino, halogen-lavere alkyl; hvori aryl betyr fenyl, nafthyl eller bifenyl, og den heterocykliske gruppe betyr indolyl, thienyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl og benzothienyl, R^ er lavere alkyl med 1 til 4 carbonatomer; -NH-X- er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; valin;

   Y er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; prolin; valin; og

   farmasøytisk akseptable salter derav; karakterisert ved at en forbindelse av formel

   omsettes med et dipeptidbenzylester-hydroklorid under dannelse av en beskyttet dipeptidester; angitte ester under-kastes katalytisk hydrogenering, hvorpå den dannede dipeptidester behandles med acetonnitril og maleinsyre under dannelse av forbindelser av formel I som S,S,S-stereoisomere maleatsalter.