TW201100393A - Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors - Google Patents

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halo
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heteroaryl
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Gary Mark Coppola
Yuki Iwaki
Rajeshri Karki
Toshio Kawanami
Gary Michael Ksander
Muneto Mogi
Robert Sun
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Novartis Ag
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Description

201100393 六、發明說明： 【先前技術】 内源性心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP)， 亦稱為心房利尿鈉因子（atrial natriuretic factor, ANF)，在 哺乳動物中具有利尿、利尿鈉及jk管舒張功能。天然ANF 肽會代謝失活’尤其因降解酶而代謝失活，已認識到該降 級酶對應於酶中性肽鏈内切酶（neutral end〇peptidase， NEP)EC 3.4.24.11 ’該酶亦負責例如腦啡肽之代謝失活。 中性肽鏈内切酶（EC 3·4.24.11 ;腦啡肽酶；心房肽酶 (atriopeptidase) ; ΝΕΡ)為一種含鋅金屬蛋白酶，其在多種 肽受質之疏水性殘基的胺基側進行裂解[參見 及ev，第45卷，第87頁（1993)]。該酶之受質包括（但不限於） 心房利尿鈉肽（ANP ’亦稱為ANF)、腦利尿鈉肽（bnp)、 met-及leu-腦啡肽、緩激肽、神經激肽a、内皮素及物質 P。ANP為一種有效的血管舒張劑及利尿鈉劑[參見j 如，第19卷，第1923頁（2001)]。在正常個體中輸注 ANP使得鈉尿及利尿可再現且顯著地增強，包括鈉排出 率、尿流動速率及腎絲球濾過率增加[參見j c— 第27卷，第927頁（1987)]。然而，ANp在循環 中具有短半衰期，且腎皮質膜中之NEp顯示為負責降解該 肽之主要酶[參見p卬"办s，第9卷，第173頁〇988)]。因 此，NEP之抑制劑（中性肽鏈内切酶抑制劑，NEpi)應增加 ANP之血漿含量，且由此預期誘導利尿鈉及利尿作用。 該酶參與多種生物活性寡肽之分解，在疏水性胺基酸殘 147884.doc 201100393 基之胺基側裂解肽鍵。代謝之肽包括d利尿納肽 (ANP)、鈴蟾素(bombesin)、緩激肽、抑鈣素基因相關 肽、内皮素、腦啡肽 '神經調壓素、物質p及血管活性腸 肽。-些該等肽具有有效的血管擴張及神經激素功能、利 尿及利尿納活性或介導行為作用。 【發明内容】 本發明之目的在於提供新穎的化合物，其在哺乳動物中 適用作中性肽鏈内切酶抑制劑，例如適用作ANF降解酶之 抑制劑，以便藉由抑制ANF降解成活性較低的代謝物而延 長且增強ANF在哺乳動物中之利尿、利尿鈉及血管擴張性 質。 因此，本發明之化合物尤其適用於治療對抑制中性肽鏈 内切酶（NEP)EC 3.4.24.11有反應的病狀及病症。 因此，本發明之化合物藉由抑制中性肽鏈内切酶 EC.3.4.24.11可增強生物活性肽之生物作用。因此，特定 〇 言之，化合物具有治療多種以下病症之效用，包括高血 壓、肺循環血壓過高、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血 壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室 肥大、絞痛、腎功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）、腎衰 竭（，括水腫及鹽滯留）、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎 病變腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎絲球硬化 症 '原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜 病變及末期腎病（ESRD)、内皮功能異常、舒張功能異常、 肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上及室性心律不整、 147884.doc 201100393 心房纖維顫動（AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重 塑、斑塊穩定、心肌梗塞（MI)、腎纖維化、多囊性腎病 (PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭（包括水腫及鹽滯留）、週 期性水腫、梅尼爾氏病（MeniSres disease)、高搭固嗣症（原 發性及繼發性）及高鈣尿症、腹水。另外，由於該等化合 物能夠增強ANF之作用，所以其具有治療青光眼之效用。 本發明化合物能夠抑制中性肽鏈内切酶E.C.3.4.24.11之另 一結果是’其可在其他治療領域内具有活性，包括例如治 療月經異常、早產（preterm labour)、子癇前症、子宮内膜 異位及生殖病症（尤其男性及女性不孕不育症、多囊即巢 症候群、植入失敗）。本發明化合物亦應治療哮喘、阻塞 性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障 礙（諸如抑鬱症）及精神病狀（諸如癡呆及老年精神錯亂）、 肥胖症及胃腸病症（尤其腹瀉及大腸急躁症）、創傷癒合（尤 其糖尿病性及靜脈性潰瘍及褥瘡）、敗血性休克、調節胃 酸分泌、治療高腎素血症、囊性纖維化、再狹窄、第2型 糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男 性及女性性功能障礙。在-較佳實施例中，本發明化合物 適用於治療心血管病症。 本發明係關於化合物、其使用方法及其如本文所述之用 途。本發明化合物之實例包括根據式Γ及I至VIC中任一者 的化合物或其醫藥學上可接受之鹽及實例化合物。 因此，本發明提供式（I，）化合物： 147884.doc 201100393
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R為Cl.7烧基； Ο
R2在每次出現時獨立地為匕7烷基、N〇2、CN、鹵基、CM 環烷基、羥基、CM烷氧基、_*_Ci7烷基、_NRbRe、 ^ 6-10 芳基、雜芳基或雜環基；其中…及^在每次出現時獨立地 為Η或Cw烧基； R3為A2_R4 ; R4為C6-1G芳基或雜芳基，其可為單環或雙環，且其可視情 況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、羥 基-Cw烷基、NRbRC、硝基、Ci 7烷氧基、鹵基、Cy烷 基、函基-C卜7烷基、Cw烯基、c6·丨〇芳基、雜芳基、 _c(0)Cl-7烧基、-nhs(o)2_c丨.7烷基、-S02C丨-7烷基及笨曱 基； R5為Η、鹵基、羥基、cl 7烷氧基、鹵基、烷基或鹵 基-Ci-7烧基；且 X及X1 獨立地為 OH、-〇_c丨_7烷基、_NRbRC ' _nhs(〇)2_Ci 7 烧基、-NHS(〇)2-苯甲基或-O-C6_10芳基；其中烷基視情況 經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳 基、雜芳基、雜環基、-C(0)NH2、-CCCONH-Cw烷基及 147884.doc 201100393 -C(0)N(Ci_6 烧基）2 ; A為一鍵或為直鏈心4伸烷基，其經一或多個獨立地選自 由以下組成之群的取代基取代：鹵基、〇_乙酸根、Cw烷 基及C3·7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成q 7 環炫基；或 A1為直鏈或分支鏈c2.6伸烯基；或 A為直鏈Cm伸烷基，其中一或多個碳原子經選自〇、 之雜原子置換；且A】視情況經一或多個獨立地選自由鹵基 及〇_7烷基組成之群的取代基取代；其中Ra在每次出現時 獨立地為Η、Cu烷基或CH2C(0)〇H ;或 A1為Cw環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及雜 芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代 基取代.C〗_7烷基、C3·7環烷基、鹵基_Ci_7烷基、羥基、 Cm烷氧基、_ 基、NRbRC、OCH2C〇2i^〇CH2C(〇)NH2 或 A為-Cm伸烷基_C6_1()芳基…_Cm伸烷基-雜芳基-或-a * 伸烷基-雜環基_，其中Αι可在任一方向上；且 I4 =為一鍵或為直鏈或分支鏈C] 7伸烷基，其視情況經一或 多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：_基、 ci-7烧氧基、羥基、〇-乙酸根及C3 7環烷基； η為 0、1、2、3、4或 5; 其中各雜芳基為包含5至1〇個選自碳原子及丨至5個雜原 子之環原子的單環或雙環芳族環，且 各雜環基為包含4至7個選自碳原子及丨至5個雜原子之環 原子的單環飽和或部分飽和但為非芳族的部分其中雜芳 147884.doc 201100393 基或雜環基之各雜原子獨立地選自Ο、N及S。 因此’本發明提供式（I)化合物：
Q 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 以為心巧烷基； R在每次出現時獨立地為^·7烷基、NO:、CN、鹵基、^ 7 環烷基、羥基、（:N7烷氧基、齒基_Ci 7烷基、_NRbRe、 芳基、雜芳基或雜環基；其中RbARC在每次出現時獨立地 為Η或Cw烷基； R3為 ; R4為C6_1()芳基或雜芳基，其可為單環或雙環，且其可視情 Ο 況經以下取代：羥基、羥基-C"烷基、硝基、Cl_7烷氧 基、函基、Cw烷基、_基弋17烷基、c6i〇芳基、雜芳 基、-nhs(o)2-c"烷基、_s〇2 Cl 7院基或苯曱基； R、H、画基、羥基、Ci7烷氧基、齒基' Ci7烷基或南 基-Ci_7烧基；且 X及X1獨立地為OH、-o-c丨·7烷基或NRbRC、_〇_Cm芳基. 其中烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的 取代基取代.芳基、雜芳基、雜環基、c(〇)NH2、 147884.doc -9- 201100393 CCC^NH-Cu 烷基及(:(0^((^.6 烷基）2 ; A為鍵或為直鍵C1 ·4伸烧基，其經一或多個獨立地選自 由以下組成之群的取代基取代：鹵基、0_乙酸根、Ci7烷 基及C3_7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成Ch 環烷基；或 A為直鏈C〗·4伸烧基，其中一或多個碳原子經選自〇、NRa 之雜原子置換；且A1視情況經一或多個獨立地選自由鹵基 及匚⑺烷基組成之群的取代基取代；其中Ra在每次出現時 獨立地為Η、（：丨_7烷基或CH2C(0)0H ;或 為C3-7環院基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及雜 芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代 基取代：c】_7烷基、Cw環烷基、處基_Ci 7烷基、羥基、 C/烷氧基、幽基、NRbRC、OCH2C〇2l^〇CH2C(〇)NH2;或 A為-Cw伸烷基_C6_1()芳基_、_c"伸烷基-雜芳基-或—CM 伸烧基_雜環基_，其A1可在任一方向上；且 A2為一鍵或為直鏈或分支鏈Ci 7伸烷基，其視情況經一或 多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：函基、 Cm烷氧基、羥基、〇_乙酸根及C37環烷基； η為0、1、2、3、4或 5 ; 其中各雜芳基為包含5至1〇個選自碳原子及丨至5個雜原 子之環原子的單環或雙環芳族環，且 各雜環基為包含4至7個選自碳原子及丨至5個雜原子之環 j子的單環飽和或部分飽和但為非芳族部分基團，其中雜 芳基或雜環基之各雜原子獨立地選自〇、N&s。 147884.doc •10- 201100393 在另實轭例中，本發明係關於治療需要該治療之個體 對抑制中性狀鏈内切酶EC 3 4 24.丨丨（NEp)有反應之病症或 疾病的方法，該方法包含：投與個體有效量之根據式工_ VIC中任者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以使該 個體中對抑制中性肽鏈内切酶Ec 3 4 24.丨1(NEP)有反應之 病症或疾病得以治療。 在又一實施例中，本發明係關於治療以下疾病之方法： 间血壓、肺循環血壓過高、獨立性收縮性高血壓、頑固性 间血壓周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左 心室肥大、絞痛、腎功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）、 腎衰竭（包括水腫及鹽滞留）、糖尿病性腎病變、非糖尿病 性腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎絲球硬 化症原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網 膜病變及末期腎病（ESRD)、内皮功能異常、舒張功能異 常肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上及室性心律不 ◎ 整〜房纖維顫動（AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害企 官重塑、斑塊穩定、心肌梗塞（MI)、腎纖維化、多囊性腎 病（PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭（包括水腫及鹽滞留）、 週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症（原發性及繼發性） 及同鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癎前 症、子宮内膜異位及生殖病症（尤其男性及女性不孕不育 症、夕囊卵巢症候群、植入失敗）、哮喘、阻塞性睡眠呼 及暫彳T义症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙（諸如 抑鬱症）及精神病狀（諸如癡呆及老年精神錯亂）、肥胖症及 147884.doc 201100393 胃腸病症（尤其腹瀉及大腸急躁症）、創傷癒合（尤其糖尿病 性及靜脈性潰瘍及褥瘡）、敗血性休克、胃酸分泌功能異 常、高腎素血症、囊性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、 代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性 性功能障礙，該方法包含投與個體治療有效量之根據式工_ VIC中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之 個體得以治療。 使 在又-實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含根 據式Ι-Vic中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 及一或多種醫藥學上可接受之載劑。 在又-實施例中’本發明係關於組合，其包括根據式】· VIC中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或 多種治療活性劑之醫藥組合。 在另一實施例中，本發明係關於抑制有需要個體之中性 狀鏈内切酶EC 之方法，該方法包含：投與個體 治療有效量之根據式ϊ-νκ：中任—者之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，以使中性肽鏈内切_EC 3 4 24 u得以抑 制。 【實施方式】 本發明化合物 下文提及式I或I’化合物同樣適用於根據式1]5至vic中任 一者之化合物。 下文提及本發明之實施例同樣適用於式，化合物及根 據式IB至VIC中任一者之化合物，只要該等實施例存在。 147884.doc -12· 201100393 本文描述本發明之各種實施例。應認識到各實施例中指 定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。 在—實施例中’本發明提供式ι*Γ之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中： …為Cw烷基； R在每次出現時獨立地為C1.7烷基、鹵基、03 7環烷基、 羥基、Cy烷氧基、鹵基_Ci 7烷基、NRbRC、c6 1〇芳基、雜 芳基或雜環基；其中Rb及…在每次出現時獨立地為H或C! 7 ° 烷基； _ R3為或 A2_R4 ; r4為芳基或雜芳基，其可為單環或雙環，且其可視情況經 一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：羥 基、C〗_7烷氧基、鹵基、Ci 7烷基、鹵基_Ci 7烷基、芳 基、雜芳基、-nhs(o)2_Ci·7烷基、-s〇2 C"烷基及苯甲 基； Λ R5為Η ;且 ❹ 1 χ及X1獨立地為OH、-O-Cu烷基或NRbRc ; A為直鏈Cl_4伸烷基，其視情況經一或多個獨立地選自由 以下組成之群的取代基取代：鹵基、0_乙酸根、Ci 7烧基 及C3-7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成Gy環 烷基；或 7 "" A1為直鏈Cw伸烷基’其中一或多個碳原子經選自〇、NRa 之雜原子置換；且A1視情況經一或多個獨立地選自由鹵基 及Cw烷基組成之群的取代基取代；其中Ra在每次出現時 147884.doc -13- 201100393 獨1立地為Η、Q•戍基或CH2c⑼〇H ;或 —為c3.7%院基、雜J裒基、苯基或雜芳基，其巾苯基及雜 芳土視If n或多個獨立地選自由以下組成之群的取代 基取代烧基、C3.7㈣基、齒基_Ci 7烧基、經基、 i| ^ . NRbRc , 0CH2C02H^0CH2C(0)NH2 ； J. A為-鍵或為直鏈或分支鏈Ci 7伸烷基，其視情況經一或 多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、 Cw烷氧基、羥基、〇_乙酸根及^·?環烷基； η為〇、1、2、3、4或 5; 其中各雜芳基為包含5至1〇個選自碳原子及i至5個雜原 子之環原子的單環或雙環芳族環，且 各雜環基為包含4至7個選自碳原子及1至5個雜原子之環 原子的單環飽和或部分飽和但為非芳族部分基團，其中雜 芳基或雜環基之各雜原子獨立地選自Ο、N及S。 某些式I或I’化合物包括式IA化合物：
式IA R3及η具有上 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、r1、r2、 述式I之定義。 R2為鹵基 Μ烷基、
某些式I或I1化合物，其中η為1、2、3、4或5 ; 且連接於間位，且另一可選R2基團獨立地為C 147884.doc • 14· 201100393 N02、CN、鹵基、C3_7環烷基、羥基、Cw烷氧基、鹵基-<^_7烷基、NRbRe、C6_1Q芳基、雜芳基或雜環基。該實施例 例如為式IB及1C化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X'R1、：^2、R3具有上述 式I或Γ之定義；p為0、1、2、3或4;且1^為鹵基。 某些式I或Γ化合物包括式II化合物：
有上述式I或Γ之定義 ❹ 某些式I、Γ或II化合物包括式IIA化合物： 147884.doc -15- 201100393
式IIA 或其醫藥學上可接受之鹽，其中又、又1、八1、111、112及11具 有上述式I或Γ之定義。 某些式1或Γ化合物包括式ΙΙΒ及IIC化合物：
式ΙΙΒ 式IIC 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X'X1、A1、R1、R2具有 上述式I或Γ之定義；_〇、1、2、3或4，且R2a為鹵基。 在另一實施例中，本發明提供根據式I，、I至1C及II至lie 或本文所述之任何類別及子類中任一者之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Al為直鏈Ci_4伸烷 基，其經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代·鹵基、〇-乙酸根、Ci_7烷基及Cw環烷基；其中兩個 偕位烷基可視情況組合形成c37環烷基。 另一貫施例包括根據式Γ、1至1(：及11至nc或本文所述之 147884.doc -16- 201100393 任何類別及子類中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中A1具有下式： , Re\ Re2 其中Rdl及Rd2獨立地為H、鹵基、C37環烷基或Cm烷基， 且Rdl及Rd2中至少一者不為H ;且或者Rd〗&Rd2可連同其所 連接之原子一起形成C3-7環烷基；且 O R及R獨立地為H、鹵基、C3_7環烷基或(：17烷基，且Rel 及Re2中至少一者不為H;且或者Rel&Re2可連同其所連接 之原子一起形成C3.7環烷基。在該實施例之一態樣中，A〗 為以下之一：
又一實施例包括根據式Γ、I至1C及II至IIC或本文所述之 任何類別及子類中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中A1具有下式：
147884.doc -17- 201100393 其中Rd3 R 、R及Rd6獨立地為H、鹵基、〇·乙酸根或
Cu 烧基，且 Rd3、Rd4 實施例之另一態樣中， 、Rd5& Rd6中至少一者不為Η。在該 Α1為以下之一：
只細例中，本發明提供根據式I,、I至ic及η至η〇 ^本文所述之任何_及子類中任—者之化合物，或其醫 藥子上可接丈之鹽或溶劑合物，其中A1為直鏈Cl 4伸烷 基，1其中一或多個碳原子經選自〇、NRa之雜原子置換； 且A視情況經一或多個獨立地選自由鹵基及Cl·?烷基組成 之群的取代基取代；其中Ra在每次出現時獨立地為H、Cw 燒•基或CH2C(0)0H °另一實施例包括根據式Γ、1至…及丁工 至IIC中任一者之化合物，其中Al為以下之一：
在又一貫施例中’本發明提供根據式】，、I至1(：及11至11(： 147884.doc -18- 201100393 或本文所述之任何類別及子類中任一者之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A1為C3_7環烷基、雜 環基、苯基或雜芳基，其中笨基及雜芳基視情況經一或多 個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：Cl_7烷基、 C3-7環烷基、鹵基_Cl_7烷基、羥基、c17烷氧基、鹵基、 NRbRe、〇CH2C〇2H及 OCH2C(0)NH2。在該實施例之一態 樣中，本發明提供根據式I’、I至1(：及π至IIC中任一者之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為視情況經取代之 成 C3-7環烷基或視情況經取代之雜環基。另一實施例包括根 據式Γ、I至1C及II至lie中任一者之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其中A1為以下之一：
乂、〆> 、 __ 、 ------ 、 0 、 0 Ο 一
w或Μ。 上述實施例之某些化合物包括根據式Γ、I至1C及II至IIC 中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為 5員環雜芳基。該實施例例如為式III化合物： 147884.doc -19· 201100393
X1 '(R2)n 或其醫藥學上可接夸夕臨 ^ , , , J接又之鹽’其中X、Xl、Rl、R\ 述式1或Γ之定義’且Y1]2及獨立地為N、NH、S、〇 細’且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環。在 该貫施例之-態樣中’本發明係關於式mA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 丹Τ入X、R丨、R2及η具有 逃式1或Γ之定義，且γ1、γ2及Υ3獨立地為n、nh' s、 或CH，讀其所連接之環原子—起形成4雜芳基環。 在該貫施例之另一態樣中，本於 化合物： 本發月係關於式贈或Π 147884.doc 201100393
x1 (R2)„ ,χ1 b 式 iiic X1、R1、R2具有上述 或其醫藥學上可接受之睡 ^ 又之鹽，其中X、人-、、κ丹有上对 Ο 式I之定義’且γ1、Y2及Y3 及γ獨立地為Ν、ΝΗ、S、Ο或CH， 且與其所連接之環原子一 7 ^ 起形成5員雜芳基環，p為0、ι、 2、3或4，且R2、鹵基。 在另實施例中，本發明係關於式出至iiic化合物或其 醫藥學上可接受之鹽，0γ1、γ2Αγ3與其所連接之環原 子-起形成5員雜芳基環，該環係選自呋喃、噻吩、。比 洛比坐惡唾、°卷°坐、°惡二。坐、嗟二。坐及三棱。另—實 鞑例包括式III化合物，其中5員雜芳基為以下之一：
在上述實施例之又一態樣中，本發明係關於根據式ρ、工 147884.doc -21- 201100393 至IC及11至沉中任—者之化合物，或其«學上可接受之 鹽，其中V為在氮原子處連接之5員雜芳基。該實施例例 如為式IV或IVA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中乂、又】、111、112及11具有上 述式I或Γ之定義，且各Y4獨立地為N、s、〇或CH。 在另一實施例中，本發明係關於式IV*IVA化合物，其 中η為1、2、3、4或5 ; R2為間位鹵基且另一可選R2基團獨 立地為Cu烷基、N〇2、CN、鹵基、c3_7環烷基、羥基、 (^•7烧氧基、！fi基-Cl-7烷基、NRbRC、C6 iG芳基、雜芳基或 雜環基。 在上述實施例之又一態樣中，本發明提供根據式Γ、I至 1C及II至IIC或本文所述之任何類別及子類中任一者之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A1為苯基 或6員雜芳基’其中苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立 地選自由以下組成之群之取代基取代：CN7烷基、C3_7環烷 基、鹵基-Ci-7烷基、羥基、Cw烷氧基、鹵基、NRbRc、 OCH2C〇2H及0CH2C(0)NH2。該實施例之一態樣包括根據 式I至1C及II至IIC中任一者之化合物，或其醫藥學上之 147884.doc -22· 201100393 鹽’其中A1連接至呈對位排列之醯胺c(〇)nh部分及 (^(Ο)Χ1部分。該實施例之另一態樣包括根據式〖，、至1(：及 II至IIC中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中Α1連接至呈間位排列之醯胺c(〇)NH部分及（^(Ο)χ1部 分。該實施例之化合物包括式V化合物： Ο
R1
(«2)η
式V 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、χ1、Rl、R2及η具有上 述式I或Γ之定義，且Wi、W2、w3及w4獨立地為^^或匸^， 其中各Re獨立地選自H、CM烷基、CL7環烷基、函基ΤΗ 烷基、羥基、<：丨_7烷氧基、鹵基、NRbRC ' 〇CH2C〇2h及 〇ch2c(o)nh2。 在另一實施例中，本發明係關於式VA化合物：
式VA 或其醫藥學上可接受之鹽，其中x、x1、r1、r2、w 147884.doc -23- 201100393 W2、W3及W4及η具有上述式I、Γ或V之定義。 在該實施例之一態樣中，本發明係關於式V或VA化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Α1為苯基、吡啶或嘧 °定。另一實施例包括式V或VA化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中Α1為以下之一：
在上述實施例之另一態樣中’本發明係關於式v或VA化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中11為1、2、3、4或5; R2為間位鹵基，且另一可選R2基團獨立地為ci7烷基、 N02' CN、鹵基、C3_7環烷基、羥基、ci7烷氧基、鹵基_ Ci-7烷基、NRbRc、c6.1()芳基、雜芳基或雜環基。 上述實施例之某些化合物包括根據式r、I至丨匸及〗〗至IIC 中任一者之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中Al 為-Cw伸烧基-Cq◦芳基_、_Ci 4伸烷基_雜芳基4伸 烷基-雜環基·、-C6.1()芳基-Cl-4_伸烷基…-雜芳基_Ci 4伸烷 基或-雜％基-C^4伸烷基_。在該實施例之一態樣中，Αι 147884.doc -24- 201100393 為-Ci_4伸烧基- C6-1Q芳基-、-Ci_4伸烧基-雜芳基-或-Ci-4伸 烷基-雜環基-，其中伸烷基部分連接至C(0)NH基團，且芳 基、雜芳基或雜環基部分連接至(^(Ο)Χ1。在該實施例之另 一態樣中，A1為-CH2-苯基-或-笨基-CH2-。在該實施例之 另一態樣中，A1為-CH2-雜芳基或-雜芳基-CH2-。在另一實 施例中，A1為-CH2-雜環基或-雜環基-CH2-。A1之代表性實 例為以下：
某些式I或Γ化合物包括式VI化合物：
式VI 或其醫藥學上可接受之鹽，其中乂、八2、111、112、114及11具 有上述式I或Γ之定義。 另一實施例包括式VIA化合物： 147884.doc -25- 201100393 ο
•(R2)n
式VIA 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、A2、RhR2、R4及η具 有上述式I或Γ之定義。 某些式VI或VIA化合物包括式νίΒ或VIC化合物： 〇
〇
(R2)d 式VIC ❹ ❹ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中χ、A2、Rl、R2 ' R4具有 上述式I或Γ之定義；卩為〇、丨、2、3或4，且R2a為鹵基。 該實施例之另一態樣包括根據式¥1至¥1(：中任一者之化 合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、（cH2)p，且？ 為〇小2或3。在該實施例之—態樣中，_，因此入2為 -鍵。在該實施例之另—態樣中，α、η2或ch2_cH2。 在該實施例之另—能接· cb ,.
’本發明提供根據式VI至VIC 中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之 視情況經取代之06,芳基。 為 方基之代表性實例為苯并咪唑 147884.doc -26· 201100393
酮、苯并異噻唑酮或苯基。在螻眚始o A 人4 土你。袭貫施例之另一態樣中，R4 為苯基。苯環上之取代基包括例如齒基（例如F、ci)、經 基、鹵基-Cw院基（例如Cf3)、Ci7貌氧基或a-?院基。 在該實施狀另m本發明提供根據式VUVIC 中任-者之化合物’或其醫藥學上可接受—之鹽，其中R、 視情況經取代之雙環雜芳基。
在該實施例之另-態樣中，本發明提供根據式vmic 中任-者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中以 視情況經取代之5員或6員雜芳基。在該實施例之一態樣 中’ R4為選自由以下組成之群的6員環雜芳基：吼嗪基、 比咬基f疋基、側氧基_σ底喃基（例如派味嗣、視情況經 取代之哌喃-4-酮、哌喃_2,，諸如3_羥基_哌喃_4_酮、 經基-哌喃-2-酮）及側氧基_^D定基（例如。比咬酮、視情況經 取代之吡咬-4-嗣或吡啶_2_酮，諸如3_經基甲基_π比啶_4_ 酮或1_苯甲基_ t定·2,）或_酮（亦即側氧基咬基）。 在該實施例之另-態樣中，r4為選自由以下組成之群的5 員裱雜芳基：噁唑、吡咯、D比唑、異噁唑、三唑、四唑、 嚼二唾（例如1夺3,4-二〇坐、卜惡_2,4_二嗤）、嚼二嗤綱⑽ =噁二唑-2-酮）、噻唑、異噻唑、噻吩、咪唑及噻二唑。 R4之其他代表性實例為噁唑酮、噻唑酮、噁二唑酮、三唑 酮、噁唑酮、咪唑_、吡唑酮。在另一實施例中，Gw芳 基及雜芳基上之可選取代基係選自羥基、CM烷基、Cm烷 氧基、鹵基、鹵基-CK7烷基或苯曱基。 在上述實施例之另一態樣中，本發明提供根據式”至 147884.doc •27· 201100393 VIC中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R4為雙環雜芳基。另一實施例包括式VI化合物，其中R4為 吲哚基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。R4之代表性實例為以 下：
147884.doc -28- 201100393 在一貝奴例中，本發明提供根據式I，、I至IC、II至lie、 in至me、iv、IVA、v、VA及¥1至VIC中任一者之化合 物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中…為甲基。 在另一實施例中’本發明提供根據式Γ、I、IA、U、 IIA、III、ΙΙΙΑ、ιν、IVA、v、VA及 ¥1至 VIC 中任一者之
化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2獨立地為鹵 基、烷基、烷氧基、羥基、齒烷基，且η為0、1或2。在式 Γ、I、ΙΑ、II、IIA、m、ΠΙΑ、IV、IVA、ν、乂八及…至 VIC中任一者之另一實施例或其醫藥學上可接受之鹽中，η 為1、2、3、4或5，R2為間位鹵基且另一可選R2基團獨立 地為鹵基、Ci-7烷基、Cw烷氧基、羥基、鹵烷基。在又一 實施例中，本發明提供根據式Γ、I、ΙΑ、π、IIA、m、 ΙΙΙΑ、IV、ΐνΑ、v、VA及¥1至乂1(：中任一者之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中η為1或2，R2為間位鹵基且 另一可選R2基團為鹵基、Cl-7烷基、Ch烷氧基、羥基、鹵 烧基。 在又一實施例中，本發明提供根據式I，、ί至IC、π至 lie、III至 IIIC、IV、IVA、V、VA及 VI 至 VIC 中任一者之 化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中X及X1獨立地為 OH或-Ο-e〗··；烧基（例如〇_乙基或〇_曱基）。在該實施例之一 特定態樣中’ X及X1為OH。在該實施例之另一態樣中，X 及X1獨立地為-O-Cu烷基，其中烷基係經以下取代：c6.10 芳基、雜芳基、雜環基、C(0)NH2、（^C^NH-Cm烷基或 烷基）2。X或X1之代表性實例為_〇_CH2_ 147884.doc -29· 201100393 c(〇)n(CH3)2、_Q_CH2_CH2mCH2,間二氧雜環戍 稀嗣或〇·苯甲基。在該實施例之另-態樣中，X及為_〇_ C6_10芳基。_〇-C6_1Q芳基之一 1H-茚）。 代表性實例為-0-(2,3-二氫_ 在另一實施例中，X、X1 由下文實例章節中之X、X1 義的基團。 A、A2、R2、R^R4基團為 A1、A2、R2、R1 及 R4 基團定 在另-實施例中，本發明之個別化合物為下文實例章節 中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 出於闡釋本說明書之目的’除非另外規定，否則以下定 義將適用，且適當時，以單數❹之術語亦將包括複數， 且反之亦然。 如本文所使用之術語「烧基」係指包含丨至⑼個碳原子 之7G王飽和的分支或未分支(或直鏈)烴部分。烷基較佳包 含1至7個碳原子’且更佳包含⑴個碳原子。烧基之代表 性實例包括甲I、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正 己基、3-曱基己基' 2,2_二甲基戊基、2,3_二曱基戊基、正 庚基。術語「Cl.7烧基」係指具有π個碳原子之烴。術 語「伸烧基」係、指二價院基，其中烧基係、如先前所定義。 術語「烯基」係指具有至少—個碳碳雙鍵之分支或未分 支烴。術語「Cw烯基」係指具有2至7個碳原子且包含至 少-個碳碳雙鍵之烴。稀基之代表性實例為乙烯基、丙-卜 烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基。術語「伸 147884.doc -30- 201100393 稀基」係指二價烯基，其中烯基係如先前所定義。 如本文所使用之術語「_烷基」係指如本文所定義之烧 基經一或多個如本文所定義之鹵基取代。齒烧基較佳可為 單鹵烧基、二鹵烧基或多鹵烧基（包括全鹵烧基單_烧 基可在烷基内具有一個碘、溴、氣或氟。二鹵烷基及多函 烧基可在烧基内具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵 基之組合。多鹵烧基較佳含有至多12、或1〇、或g、或6、 或4、或3、或2個鹵基。鹵烷基之代表性實例為氟曱基、 〇 —乱甲基、二氟曱基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五 氟乙基、七氟丙基、二氟氣曱基、二氯氟甲基、二氟乙 基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全_烷基係指烷基 之所有氫原子經鹵原子置換。術語「鹵基_c17烷基」係指 具有1至7個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。 如本文所使用之術語「烷氧基」係指烷基_〇_，其中烷 基係如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括（但不限於） Q 甲氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧基、第三丁氧 基、戊氧基、己氧基、環丙氧基_、環已氧基_及其類似基 團。烷氧基較佳具有約1_7個碳，更佳約丨_4個碳。 如本文所使用之術語「環烷基」係指具有3_12個碳原 子、較佳3-8個或3-7個碳原子之飽和或不飽和但為非芳族 之單環、雙環或三環煙基。對於雙環及三環環貌基系統， 所有環均為非芳族。例示性單環烴基包括環丙基、環丁 基、環戊基、環戊稀基、環己基及環己稀基。例示性雙環 烴基包括冰片基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環 147884.doc -31 - 201100393 雙環[2·2.2]辛基。例示 匸3-7環烷基」係指具有3 [2·2·1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基 性三環烴基包括金剛烷基。術語 至7個碳原子之環烴基。 術语「芳基」係指環部分中具有6_1G個碳原 ::芳族煙基。術語「芳基」亦指芳族環稠合至環= 』，其中連接基團位於芳族環上或稠合之環院基環 :。方基之代表性實例為苯基、萘基、六氫茚基、節滿基 或四虱萘基。術語「c6_lo芳基」係指環部分中具有6至1〇 個碳原子之芳族烴基。 術語「雜芳基」包括含有5_1()個選自碳原子及ijl5個雜 原子之環成員的單環或雙環雜芳基，且各雜原子獨立地選 自〇、N或S，其中S&N可氧化成各種氧化態。對於雙環雜 务土系統D亥系統為完全芳族（亦即所有環為芳族）。 典型的單環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、》比咯基、咪唑 基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁_2,3二唑基、噁 二唑基、噁-2,5-二唑基、噁_3,4_二唑基、噻_2,3_二唑基、 噻-2,4-二唑基、噻_2,5_二唑基、噻_3,4_二唑基、3_、仁或 5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基' 3-、4-或5-異噁唑基、3_ 或5-1，2,4-三唑基、4-或5_1，2,3-三唑基、四唑基、2_、3_ 或4-比啶基、3_或4_噠嗪基、3_、4_或5_吡嗪基、2_吡嗪 基、2-、4-或5-嘧啶基。 術语「雜芳基」亦指雜芳族環稍合至—或多個芳基、環 脂族或雜環基環之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳 族環上或稠合之芳基環上。雙環雜芳基之代表性實例為。引 147884.doc -32- 201100393 ❹ ❹ 哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、述 啉基、異喹啉基、4啉基、呔嗪基、嗉啶基、喹唑^美: 喧嗜琳基“塞吩并…帅夫喃基”夫口南并以外辰喘^ 5H-吼咬并[2,3|〇-噪嗅基、1H“比唑并[4,3_d]噁唾^、 4H-味唾并[4,5♦塞唾基…比嗪並[2,3_d]建嗪基、^并 [2，l-b]嘆啥基…米嗤并三嗪基、7_苯并叫嚷 吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧呼 基、苯并噁嗪基、1H-吼咯并[❻他]苯并氮呼基、苯^ 吱痛基、苯并㈣基、苯#三結、料#[2,3外比。定 基、吡咯并[3,2外比啶基、吼咯并[3,2_c]吼啶基、吼洛并 [3,2帅㈣基、咪唾并[4,5仲比咬基"米唾并[4,5外比咬 基、吼唾开唆基、。比嗤并[4,3_小比唆基…比唾并 [3,4-屮比咬基、。比唾并[3,4_d]D比咬基…比。坐并⑸外比咬 基、味。坐开[1，2-十比咬基…比嗤并[u.a]咬咬基…比洛并 [’ b]健秦基、味唾并⑴〜]鳴唆基…比咬并鳴咬 基比。定开[4,3-d] 口密咬基、吼咬并[3,4_d；h密唆基、口比咬并 Ο♦密咬基…比咬并[2,3外比嗓基、^定并[3,4帅比嗓 ^ 5 at开[5,4_物定基、吼°秦并[2,3钟比嗅基或㈣并 [4,5-d]嘧啶基。 万鐵显^卩H *基取代時，本發明亦係關於其側氧基 4美-啞-形式、。舉例而言，經羥基取代之噁二唑亦包括側 土-—唑或亦稱為噁二唑鲷。互變異構化如下所示： 147884.doc -33- 201100393 201100393
如本文所使用之術語「雜環基： 和或不飽和非芳族（部分不飽 2視情況經取代之飽 4、5、6或7員單環，7、8、9、^¥系統，例如為3、 10、11、12、、11 或 12 員雙環，或 自〇、S及N之雜原子，^貝二％系統，且含有至少一個選 化態◎對於雙環及三浐崦$及8亦可視情況氧化成各種氧 為非完全戋部八;"基％系統’非芳族環系統定義 一飞邛刀不飽和環系統。 環系統包括一個翻入夕s 雙鳅及三環雜環基 5之％為芳族但另一 + 雜環基環系統。在一實 （八他）為非方族之 個環原子且視情況人有二’雜環基部分表示含有5_7 各有另一選自〇、 單環。雜環基可在雜海^+ 雜原子之飽和 ^ Λ 在雜原子或碳原子處連接。γ 稠合或橋接之環以及螺環狀環。雜妾::基可包括 基、二氧戊環基、二氧㈣己广：實例包括二氯吱喃 口各口定、二气r η 基、二錢基、娘嗪基、吡 虱哌喃基、氧雜硫味基、 ❹ 環己烷基1…… ▼土 -石-㈣戊基、氧硫雜 τβ “啉基 '環氧乙烷基、氮丙啶基' 氧雜严 丁烷基、氧雜璟I ,ρ A 疋丞軋雜壌 乳雜％庚说基"丫丁咬基、四氫咬嚼基、四氣嗔
土 π比洛咬基、四氣娘 r ^ μ. X 其、， 南基、疋基、N-嗎琳基、哌嗪 二虱呼基、氧呼基、氧氮雜環庚烷基、氧硫雜環己烷 ί雜?雜環庚院基、氮雜環庚《、二氧雜環庚院基及Γ 氮雜％庚垸基。 ^吾「經基烧基」係指如上所述之炫基，其中烧基經— 或多個羥基取代。 147884.doc -34- 201100393 術語「羥基J包括含-OH之基團。 匕術語4素」包括氟、溪、氯及碟。術語厂全“」泛 才曰所有氫經鹵素原子置換之部分。 術語「雜原子」包括除碳或氫以外任何元素的原子。較 1 圭雜原子為氮、氧、硫及•。在另-實施财，雜原子為 氮、氧或硫。 應注意…些本發明化合物之結構包衫對稱碳原子。 相應地應瞭解，除非另外說明，否則本發明之範脅内包括 由該不對稱性產生之異構體（例如所有對映異構體及非對 映異構體）。該等異構體可利用經典的分離技術及立體化 學控制合成呈實質上純之形式獲得。此外，本申請案中論 述之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體 如本文所使用之術語「異構體」係指具有相同分子式但 原子排列及構型不同的不同化合物。又，如本文所使用之 術語「光學異構體」《「立體異構體」係指指定本發明化 ο合物可能存在之任何各種立體異構構型且包括幾何異構 體。應瞭解，取代基可連接於碳原子之對掌性中心。因 此，本發明包括對映異構體、非對映異構體或化合物之外 消旋體。對映異構ϋ」為—對彼此成不重疊鏡像之立體 異構體。-對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合 物。適當時，該術語用於指外消旋混合物。「非對映異構 體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不成鏡像之立體異 構體。絕對立體化學根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指 疋。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化 147884.doc •35· 201100393 學可用R或S指定。絕對構型未知的拆分化合物可視其在鈉 D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向指定為⑴或㈠(右 旋或左旋）。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱 中心或轴，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其 他立體異構形式’可根據絕對立體化學定義為⑷·或⑺_ 。本發明意欲包括所有該等可能的異構體，包括外消旋混 合物、光學純形式及中間混合物。光學活性（外及⑻·異 構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知 技術拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈阳構型。fi 若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有」 順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。 本發明化合物之任何不對稱原子（例如碳或類似原子）可 呈外消旋或對映異構增濃形式’例如（幻_、⑺_或抑)_構 型。在某些實施例中，各不對稱原子之（斗或（外構型具 有至少50%之對映異構體過量、至少6〇%之對映異構體過 量、至少70%之對映異構體過量、至少8〇%之對映異構體 過量、至少90%之對映異構體過量、至少95%之對映異構◎ 體過量或至少99%之對映異構體過量。具有不飽和鍵之原 子處之取代基可能時可呈順_(Z)_或反_(E)_形式。 因此，如本文所使用之本發明化合物可呈—種可能的異 構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物 形式，例如呈實質上純的幾何（順式或反式）異構體、非對 映異構體、光學異構體（對映體）、外消旋體或其混合物形 式0 147884.doc •36- 201100393 任何所得異構體混合物可基於組分之物理化學差異例如 利用層析及/或分步結晶分離成純或實質上純的幾何或光 學異構體、非對映異構體、外消旋體。 最終產物或中間物之任何所得外消旋體可利用已知方法 拆分成光學對映體，例如藉由分離利用光學活性酸或鹼獲 得之其非對映異構鹽並釋放光學活性酸性或驗性化合物來
拆分。特定言之，因此可採用驗性部分將本發明化合物拆 分成其光學對映體，例如藉由分步結晶與光學活性酸形成 之鹽來拆分，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石 酸、二乙醯酒石酸、二對甲苯曱醯基酒石酸、扁桃 酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可利用對掌性 層析（例如高壓液相層析（HPLC))使用對掌性吸附劑拆分。 如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留 本發明化合物之不為生物學或其他方面不合需要的生物效 力及性質的鹽。在許多情況下，本發明化合物因存在胺基 及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸及/或鹼鹽。醫藥學 上可接受之酸加成鹽可與無機酸及有機酸形成，例如乙酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸 鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸 鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡 庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮 鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘 酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯 二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、 147884.doc •37- 201100393 萘確酸鹽、於驗酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚 酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖酸 鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三氟 乙酸鹽。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、項酸、磷酸及其類似物。可衍生出鹽之有機酸包括例 如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙剩酸、草酸、順丁浠二酸、丙 二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、 肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水 楊睃及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可與無機及 有機驗形成。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、 銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳'鋁及其類似物；尤其較佳 為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。可衍生出鹽之有機鹼包括例如 一級、二級及三級胺、經取代胺（包括天然存在之經取代 胺）、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，尤其諸如異 丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。本發 明之醫藥學上可接受之鹽可利用習知化學方法由母體化人 物、驗性或酸性部分合成。一般而言，該等鹽可藉由使今 等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當驗（諸如 鈉鈣#或鉀之虱氧化物、碳酸鹽、碳酸氯鹽或其類似 物)反應或精由使該等化合物之游離鹼形式與化學計量之 量的適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶 劑中或在兩者之混合物中進行。—般而言，可行時^ 喊、乙酸乙酯、乙醇、显兩結>、，士 ”丙每或乙腈之非水性介質較 其他適合鹽之清 |負孕又么。 月早了見於例如「RemingtQn,s 147884.doc 201100393
Pharmaceutical Sciences」，笛 ^ 弟 2〇 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) · r c+ , ，及 Stahl 及 Wermuth 之 r Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」（Wiley_VCH，Weinheim，以_町，2〇〇2卜 ’ 任何本文所給出之式亦意欲表 衣不化合物之未經標記形式 以及經同位素標記之形式。舉例 一 牛例而&，本文之任何式中由 「H」表示的任何氫均意欲表示氦 風的所有同位素形式（例如
4、2H或D、3H);本文之任何式 _ 』式中由「C」表示的任何碳 均意欲表示碳的所有同位素形式（例如llc、;由 「N」表示的任何氮均意欲表 N)。本發明中包括之同位素之其他實例包括氧、 虱的所有同位素形式（例如 N ' XTN - -J- ^ > · =、磷2:氟、碘及氯之同位素’諸如，、31卜32卜、、 C卜I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記 之化合物’例如存在放射性同位素(諸如3h、％及14二 二：物。在一實施例中’本文之式中的原子以其天然豐度 存在。在另一實施例中，—洸 τ 或多個氫原子可富含2Η，·或/ ==原：可富含nc、13c或14c;或/及-或多個 究(用14:)反同位素標記之化合物適用於代謝研 二，：如！研究(用例如2·侦測或成像 技街，堵如正電子發射斷層攝 腦斷層攝影術_)(包括 或適用於患者之放射性治療。料言之，％或經摔= 合物可能特別合乎P_SPECT研究之需要。本發明= 同位素標記之化合物及其前藥-般可藉由執行下文描述之 147884.doc •39- 201100393 :例及製備中揭示之程序用可輕易獲得之經同位素 75 ° °、劑替代未經同位素標記之試劑來製備。 _古代田3重同位素（尤其爪（亦即hD))可提供某些由 二：穩定性產生的治療優勢，例如活體内半衰期增 二中或劑量需求減少、或治療指數提高。應瞭解，在此情 視為根據式卜！至爪中任—者之化合物的取代 2::重同位素(尤其幻之濃度可由同位素增濃因素定 位夸X所使用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同 ^心素豐度與Μ豐度之間的比率。若本發明化合 :之取代基指示為氖，則該化合物的各指定氖原子的同 :農因素為至少350。(各指定氣原子處嶋入量為 似/〇、至少侧（氣併入量為6〇%)、至少45〇〇(氖併入量 :⑺篇)、至少50。鴨入量為75%)、至少55〇〇(気併入 :4 82·5%)、至少併人量為_)、至少6333.3(氣 併入量為95%)、至少6466.7(氖併入量為97%)、至少 _〇(氖併入量為99%)或至少6633 3(氣併入量為99 ❹ 根據式Γ、I至VIC中任一去夕R从主 „ 者之冋位素增濃化合物一般可 利用熟習此項技術者已知之習知技術或利用類似於隨附之 ^ 列及製備中所述之方法使用適當的同位素增濃試劑替代 先前使用之非增濃試劑來製備。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經 冋位素取代之溶劑合物，例如D2Q、d6__、 含有能夠充當氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明 化合物(亦即根據式卜1至VIC中任-者之化合物)可；能 147884.doc -40- 201100393 夠與適合的共晶體形成體形成共晶體。該等共晶體可由根 據式Γ、I至VIC中任一者之化合物利用已知共晶體形成程 序製備。該等程序包括碾磨、加熱、共昇華、共熔融或在 溶液中使根據式Γ、I至VIC中任一者之化合物與共晶體形 成體在結晶條件下接觸並分離由此形成之共晶體。適合的 共晶體形成體包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發 明進一步提供包含根據式11及1至VIC中任一者之化合物之 共晶體。 如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括一 般技術者所已知之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界 面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如抗細菌劑、抗真菌 劑）、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩 定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味 劑、染料、其類似物質及組合（參見例如Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences，第 18版 Mack pHnting 1990,第1289-1329頁）。除非任何習知載劑與活性成分不 相谷，否則涵盍其在治療劑或醫藥組合物中之使用。 術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物 之量將引發個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或 蛋白貝活性、或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進 展、或預防疾病等。在一非限制性實施例中，術語「治療 有效量」係指本發明化合物之量#投與個體時有效⑴至少 部分減輕、抑制、預防及/或改善以下病狀或病症或疾病 或其症狀：⑴可藉由抑制中性肽鍵内切酶此认从山文 147884.doc _41 · 201100393 善或（ii)與中性月大鏈内切酶EC 3·4.24· 11活性相Μ或（iii)特 徵在於中性肽鏈内切酶EC 3.4.24.11之活性異常；或（2)降 低或抑制中性肽鏈内切酶EC 3.4.24.11之活性；或（3)減少 或抑制中性肽鏈内切酶EC 3 4 24 u之表現。在另一非〔 ^實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物之 量當投與細胞或組織或非細胞生物材料或介質時有效至少 部分降低或抑制中性肽鏈内切酶EC 3 4 24· 11之活性.戋 至少部分減少或抑制中性肽鏈内切酶EC 3 4 24.Η 現。 .表 ☆如本文所使用之術語「個體」係指動物。動物較佳為喷 礼動物。個體亦指例如靈長類動物（例如人類）、牛、綿 羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚類' 其類似物。在一較佳實施例中，個體為人類。 如本文所使用之術語「抑制」係指降低或抑止指定病 狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基 線活性。 在-實施例中，如本文所使用之術語「治療」任何疾病 或病症係指改善疾病或病症（亦即減緩或阻止或減弱疾病 或其至少一種臨床症狀之發展）。在另一實施例中，「治 療」係扣減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能不 可辨別的參數。在又—實施例中，「治療」係指在身體月b(例 如可辨別症狀之穩定）、生理學（例如身體參數之穩定）方面 或在該兩個方面調節疾病或病症。在又一實施例中，「治 療」係指阻止或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 147884.doc -42- 201100393 除非本文另外指出或明顯與上下文抵觸，否則如本文所 使用之術語「一」、「該」及本發明上下文（尤其申請專利 範圍上下文）使用之類似術語應解釋為涵蓋單數與複數。 術語「高血壓」係指血管内之血液壓力高於其在體内循 環之正常值的病狀。當收縮壓超過15〇 mmHg或舒張壓超 過90 mmHg持續一段時間時，對身體產生傷害。舉例而 言’過高收縮壓可能會使任何地方之血管破裂，且當其發 生在腦内時，導致中風。高血壓亦可能會引起血管變厚及 變窄，此最終可導致動脈粥樣硬化。 術語「第2型糖尿病」（包括與高企壓相關之第2型糖尿 病）係指胰臟因胰臟β細胞功能受損而不分泌足夠的胰島素 及/或對所產生之騰島素不敏感（胰島素抵抗）的疾病。通 常’空腹血|葡萄糖小於126 mg/dL，而糖尿病前期為例 如特徵在於一種以下狀況的病狀：空腹葡萄糖異常 125 mg/dL)及葡萄糖耐受性異常（空腹葡萄糖含量小於126 〇 mg/dL且餐後葡萄糖含量在140 mg/dL與199 mg/dL之間）。 第2型糖尿病可與或不與高血壓相關。例如非裔美國人、 拉美裔美國人（Latino/Hispanic American)、土著美國人、 土著美國人、亞裔美國人及太平洋島民時常出現糖展病。 姨島素抵抗之指標包括HbAlc、H〇MA IR、相膠原蛋白 片段、尿中之TGF-β、PAI-1及前腎素。 除非本文另外指出或明顯與上下文抵觸，否則本文所述 之所有方法可以任何適合的順序執行。除非另外主張否 則使用本文知1供之任何實例或例示性語言（例如「諸如 147884.doc -43- 201100393 僅思欲更好地說明本發明Η尤料士 知月且不對本發明之範疇造成限制。 本發明化合物可以游雜犯as u 卿』乂游離形式、其鹽或其前藥衍生物 獲得。 當同-分子中存在鹼性基團與酸性基團時，本發明化合 物亦可形成内鹽，例如兩性離子分子。 本發明亦提供本發明化人物夕今滅 化α物之月'』樂，其在活體内轉化成 本發明化合物。前藥為在投盥個 a — -、1口體該則藥後，經由活體内 生理作用（諸如水解、代謝月t7仏 代4ί及其類似作用）化學改質成本發 明化合物的活性或非活性化人私 往化口物。熟習此項技術者熟知涉 及前藥製備及使用之適用性及枯 ^ , 及技術。則樂在概念上可分成 兩個非排他性之類別，亦卽4榀& Kr_ P生物剛驅體前藥及載體前藥。 參 lThe Practice of Medicinal chemistry, 章 (Wenn敗編，Aeademic Press，“ Dieg〇, c薇屬）。一 般而言’生物前驅體前藥為合古 樂马3有—或多個保護基且藉由代 謝或溶劑分解轉化成活性形式的 y巧的非活性或與相應活性藥物 化合物相比活性較低的化合物。活性藥物形式與任何釋放 之代謝產物均應具有可接受之低毒性。載體前藥為含有例 如提高吸收及/或局部傳遞至作 邗用部位之轉運部分的藥物 化合物。對於該載體前藥，筚物 聚物。卩分與轉運部分之間的鍵 聯理想地為共價鍵，前藥為非活 性的或活性低於藥物化合 物，且任何釋放之轉運部分在 牡』接党程度上無毒。對於轉 運部分意欲增強吸收之前藥，榦 轉運部分之釋放通常應快 速。在其他情況下，希望利用提佴 托t、緩陵釋放之部分，例如 某些聚合物或其他部分，諸如環物拉 衣糊精。載體前藥可例如用 147884.doc -44 - 201100393 於改良—或多種以下性質：增加親脂性、增加藥理學作用 持績&^間、增加位默4i m 曰力位點特異性、降低毒性及不良反應、及/ 或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、抑制不合需要 之感s或生理化學性質)。舉例而言，可藉由⑷用親脂性 羧酸(例如具有至少-個親脂性部分之羧酸)s旨化羥基或(b) 用親脂性醇（例如具有至少—個親脂性部分之醇例如脂 族醇）酯化羧酸基團來增加親脂性。 ❹ 〇 例示性前藥為例如游離羧酸之酯、及硫醇之8_醯基衍生 物、及醇或紛之〇-醯基衍生⑯，其中醯基具有本文所定義 之含義。較佳為可在生理條件下藉由溶劑分解轉化成母體 羧酸之醫藥學上可接受之酿衍生物，例v低碳烧基醋、環 烧基醋、低碳烯㈣、苯曱基醋、I取代或二取代低碳烷 基酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳 烷氧基羰基）-低碳烷基酯、α_(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧 基羰基或二-低碳烷基胺基羰基）_低碳烷基酯，諸如特戊醯 氧曱基醋及此項技術中習用之其類似物。另外，胺已掩蔽 成經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其在活體内經酯酶裂 解而釋放游離藥物及甲醛（Bundgaard, /.你6乂 2503 (1989))。此外，含酸性NH基團之藥物（諸如咪唑、醯亞 胺、°引哚及其類似物）已經N-醯氧基曱基掩蔽（Bundgaard， 队Elsevier (1985))。羥基已掩蔽成酯及 醚。EP 039,051(Sloan 及 Little)揭示曼尼希鹼（Mannich_ base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。 此外’本發明化合物（包括其鹽）亦可以其水合物形式獲 147884.doc -45- 201100393 得’或可包括用於其結晶之其他溶劑。 一般合成態樣 奸本發明之化合物可使用以下流程、實例中描述之方法及 藉由使用此項技術公認之技術合成。本發明包括本文所述 之所有化合物作為化合物。本發明化合物可根據至少—種 流程1-3中所述之方法合成。
在本文之範嘴内’除非上下文另外說明，否則指定不為 本發明化合物之特定所要最終產物的組分的可輕易移除之 基團為「保護基」。該等保護基對官能基之保護、保護基 本身及其裂解反應描述於例如標準參考著作中，諸如了 F W. McOmie, r Protective Groups in Organic Chemistry j，
Plenum Press, London and New York 1973 ; τ W Greene及 P. G. M‘ Wuts，「Protective Groups in 〇rganic Synthesis 第 3版，Wiley, New York 1999。 具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以本身已 知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之鹽 可例如藉由用以下處理化合物來形成：金屬化合物，諸如 適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽；有機 鹼金屬或鹼土金屬化合物’諸如相應的氫氧化物、碳酸鹽 或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽，相應的#5化合物或氨或適合有機胺，較佳使用化學計 量之量或僅少量過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽 係以習用方式獲得’例如藉由用酸或適合陰離子交換試劑 處理化合物。含有形成酸及驗鹽之基團（例如游離叛基及 147884.doc •46- 201100393 游離胺基）之本發明化合物之内鹽可例如藉由例如用弱驗 來中和鹽（諸如酸加成鹽）至等電點或藉由用離子交換劑處 理來形成。 可以習用方式使鹽轉化成游離化合物；可例如藉由用適 合酸處理來轉化金屬及銨鹽；且可例如藉由用適合鹼試劑 處理來轉化酸加成鹽。 可根據本發明獲得之異構體之混合物可以本身已知之方 〇 式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由分配於多 相溶劑混合物之間 '再結晶及/或層析分離（例如經由矽膠 或經由例如逆相管柱中壓液相層析）分離；且外消旋體可 例如藉由與形成光學純鹽之試劑形成鹽且例如藉助於分步 結晶或經由光學活性管柱物質之層析對可如此獲得之非對 映異構體混合物進行分離來分離。 中間物及最終產物可根據標準方法處理及/或純化，例 如使用層析法、分配法、（再）結晶及其類似方法。 〇 以下—般適用於上文及下文提及之所有方法。 =有以上提及之方法步驟均可在本身已知之反應條件下 進广’包括特別提及之在無或通常有溶劑或稀釋劑存在下 (冷d或稀釋劑包括例如對所用試劑及溶解用試劑而言為 惰性的溶劑或稀釋劑），在無或有催化劑、縮合或中和劑 f在下（催化劑、縮合或中和劑例如為離子交換劑，諸如 =離t 乂換劑’例如呈H+形式，視反應及/或反應物之性 。定）在低恤、常溫或高溫下（例如在約_100°c至約 190°C之溫度範圍内， ^ 包括例如在約-8(TC至約150T：下， 147884.doc -47. 201100393 例如在-8(TC至-60°C下，在室溫下，在-20°c至4〇<>c下戈在 回流溫度下），在大氣壓下或在密閉容器中（適當時在 下）及/或在惰性氛圍中（例如在氬氣或氮氣氛圍下）。 可例如類似於「其他方法步驟」中所描述之方法在所有 反應階段將形成之異構體混合物分離成個別異構體（例如 非對映異構體或對映異構體），或任何所要異構體混合物 (例如非對映異構體外消旋體或混合物）。 除非方法描述中另外指出，否則適於任何特定反應之v
劑所選自的溶劑包括特別提及之溶劑，或例如水；^ ^ 如低碳塢羧酸低碳烷基醋’例如乙酸乙醋；醚，諸如脂衣 醚（例如乙醚）或環狀醚（例如四氫呋喃或二噁烷）；液體^ 族烴’諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或Μ醇或; 丙腈，諸如乙腈；4化煙，諸如二氯甲烷或氣仿；^ 胺諸如—曱基曱醯胺或二曱基乙驢胺；驗，諸如雜環衰 鹼例如°比咬或Ν·曱基口比〇各咬-2-鋼；缓酉复酐，諸如低碎 烧酸針’例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，諸如環;
烧、己烧或異戊烧、甲基環己烧；或彼等溶劑之混合物 例如水冷液。該等溶劑混合物亦可用於處理中，例如 或分配。 4 化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式獲得，或其晶體可 歹·如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。 本發明亦係關於以下方法形式，其中使用可在方法之任 二白& ^中間㈣式獲得之化合物作為起始物質且進行其 、方法步鄉，或其中在反應條件下形成起始物質或起始物 147884.doc -48· 201100393 質以衍生物形式（例如受保護形式或鹽形式）使用，或可藉 由本發明方法獲得之化合物在方法條件下產生且現場進一 步處理。 用於合成本發明化合物之所有起始物質、構築嵌段、試 劑、酸、驗、脫水劑、溶劑及催化劑均可自市面上購得， 或可利用一般技術者已知之有機合成方法（Houben_Weyl 第 4版 1952，Methods of 〇rganic Synthesis，Thieme，第 21 卷）製備。 根據式I及I至Vic中任一者之化合物通常可根據下文提 供之流程1至3製備。 本文所述化合物之一般製備及合成方法說明於流程1、 2、3及4中.。…
流程1 根據美國專利US 5,217,996或W0 2008083967中描述之 途徑製備中間物A或其鹽，其中P為烷基或苯曱基且Ri係如 147884.doc •49- 201100393 上述式i或r中所定義。藉由在鹼（諸如但不限於吡啶、三 乙胺及二異丙基乙胺）存在下縮合中間物Α與烷基或芳基酸 氯化物製備醯胺B (其中R3係如上文所定義）。亦可使用偶 合試劑（諸如但不限於EDCI或HATU)使中間物A經由與多種 烧基或芳基羧酸進行醯胺化反應轉化成式B化合物。在驗 (諸如但不限於吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺）存在下，由 中間物A經由與適當酸酐反應獲得式c化合物（其中Al係如 上文所定義）。類似地，可使用雙環狀酸酐（其中n=l_4)獲 得式D化合物（其中Αι為環烷基）。 流程2說明根據式Γ、I至1C及II至IIC中任一者之化人物 之合成，其中Αι為一個碳經氮原子置換之直鏈Gw伸烷 基，或A1為雜環基或雜芳基。 147884.doc 201100393
在驗（諸如但不限於。比咬、三乙胺及二異丙基乙胺）存在 下’由中間物A經由與異氰酸烧基酶（其中pi為烧基或苯甲 基且AK為燒基）反應製備由化合物E表示的根據式„至IIC 中任-者之化合物（其中—個碳經氮原子置換之直鍵 Cm伸烧基）或者’在驗（諸如但不限於NaHC〇3)存在下， 利用試劑（諸如但不限於三光氣）使中間物A轉化成異氣酸 醋F。藉由在驗（諸如但不限於NaHC〇3)存在下，使化合物 F與適當的經保護胺基酸反應製備由化合物G表示的經取代 類似物。類似地，藉由使化合與經保護環狀胺基酸（其 中B為雜環基或雜芳基且羧酸根可連接於不為雜原子所佔 147884.doc •51 _ 201100393 之任何位置）反應製備由化合物H表示的根據式Η至中任 一者之化合物（其中Αι為連接kC(〇)nh醯胺鍵之含氮原子 之雜環基或雜芳基）。利用標準水解方法使用鹼（諸如但不 限於NaOH或LiOH)使化合物轉化成其相應的羧酸 (Ρ、Ρ =Η)。水解反應在周圍溫度或高溫下進行。當ρ或pi 為苯曱基時，脫除保護基之較佳方法為在催化劑（諸如但 不限於1巴/碳）存在下在大氣壓或高壓下氫化。 流程3說明式v化合物之合成，其中R4為四唑。
流程3 如步驟la中所述，使用標準偶合試劑（選自但不限於 DCC ' EDCI、PyBOP或BOP)在有或無諸如1-羥基笨并三 0坐、1-經基-7-氮雜苯并三β坐或五氟苯紛之試劑存在下使中 147884.doc •52· 201100393 間物A與適當缓酸反應以產生中間物i，其中可使用驗（選 自但不限於NaOH、KOH或LiOH)或酸（選自但不限於TFA 或HC1)來移除保護基P!，或利用催化劑（諸如但不限於|巴/ 碳）在氫氣下氫化以產生中間物J;或者，如步驟丨匕中所 述，在驗（選自但不限於吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺）存 在下使中間物A與適當酸酐反應以產生中間物j。隨後，使 用標準偶合試劑（選自但不限於DCC、EDCI、PyBOP或 B〇P)在有或無諸如卜羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三 唑或五氟苯酚之試劑存在下使中間物J與經P2保護之胺（其 中？2係選自但不限於曱基、乙基、苯甲基或丙猜）偶合以 產生中間物K。最後，使用諸如但不限於三曱基矽烷基疊 氮化物、二苯基膦及偶氮二曱酸二異丙酯之試劑使κ轉化 成式V化合物（其中R4為四唑）以產生中間物L，其中若步驟 3中所使用之經P2保護之胺為3_胺基丙腈，則保護基p2可使 用例如鹼（諸如1,8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一 _7烤）移除。 〇 、流程4說明中間物A之合成，該中間物A適用於製備式Γ 或I化合物。 147884.doc 53- 201100393
護之胺基酸醋來製備賴。保言蔓基p3可選自（但不限於）B〇C 或Cbz’且基團γ可選自（但不限於）鹵素或三氣甲磺酸根。 由中間物Μ經由諸如（但不限於）採用適當磷試劑（諸如但不 於一本基每牛内知鹽（triphenyl phosphonium ylide))之維蒂 希反應（Wittig reaction)之方法來製備中間物N。由中間物 N利用諸如（但不限於）採用諸如（但不限於）芳基晒酸或芳基 I朋酸酯之反應物經鈀（0)錯合物（諸如但不限於肆（三苯基 膦）把或—氯[1，1 _雙（二苯基膦基）二茂鐵]把（H)二氣甲烧加 合物）催化的鈴木反應（Suzuki reacti〇n)之方法製備經取代 之恥苯中間物〇。藉由在催化劑（諸如但不限於鈀/碳或氧 化鉑）存在下在大氣壓或高壓下進行氫化來還原中間物〇之 烯烴，得到中間物P。或者，可使用對掌性催化劑及配位 體（諸如但不限於專利申請案10 2008031567中所描述者） 147884.doc -54· 201100393 進行還原。保護基p3可用酸（選自但不限於TFA4H⑶移除 或用催化劑（諸如但不限於把/碳）在氣氣下進㈣化來移除 以產生中間物A。 本电明進#包括本發明方法之任何變型，其中使用可 在該方法之任何階段獲得之中間產物作為起始物質且進行 其餘方法步驟，或其中在反應條件下現場形成起始物質， 或其中反應組分以其以光學純對映體形式使用。 〇 本發明化合物及中間物亦可根據—般Ο已知之方法相 互轉化。2〇10年4月16日申請之代理人案號為ΡΑΤ〇536〇1- US-USP3之美國專利申請案亦描述合成各種中間物以合併 如式1或1中所述之113部分4因此其以引用之方式併入本 文中。 在另一態樣中，本發明提供—種醫藥組合物，盆包含本 發鴨物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上 可接又之載劑。醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途 〇徑，諸如經口投藥、非經腸投藥及直腸投藥等。另外Ϊ本 發明醫藥組合物可製成固體形式，包括膠囊、錠劑、丸 劑、顆粒劑、散劑或栓劑；或液體形式，包括溶液、縣浮 液或礼液。醫藥組合物可進行諸如滅菌之習知醫藥操作， 知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐
If如防腐劑、穩定劑、龍劑、乳化劑及緩衝劑等。 醫樂組合物通常為錠劑及明膠膠囊，包含活性成分以及 2稀釋劑，例如乳糖'右旋糖、簾糖、甘露糖醇、山梨 糖醇、纖維素及/或甘胺酸； 八 147884.doc -55- 201100393 b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽 及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦含有 c) 黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃箸膠、甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮； 必要時可含 d) 崩解劑’例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混 合物；及/或 e) 吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆膜包衣或包覆腸〇 溶包衣。 適於經口投藥之組合物包括有效量之本發明化合物，呈 錠齊丨口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒 劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿、或酏劑形式。欲供經口 使用的組合物可根據此項技術中已知製造醫藥組合物之任 何方法製備’且該等組合物可含有—或多種選自由甜味 劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥 學上精緻且可口的製劑。錠劑含有活性成分與適於製造鍵〇 劑之^藥學上可接受之無毒賦形劑混合。該等賦形劑為例 如惰性稀釋劑（諸如礙酸約、碳酸納、乳糖、麟酸妈或磷 酸鈉）；成粒劑及崩解劑(例如玉米澱粉或海藻酸)；黏合劑 (例如殿粉、明膠或阿拉伯膠)；及_(例如硬脂酸鎂、 硬脂，或滑石）。錢劑不經包覆或利用已知技術包覆以延 遲在月腸道中之崩解及吸收’並藉此在較長時間内提供持 續作用。舉例而言’可採用時間延遲物質，諸如單硬脂酸 147884.doc •56· 201100393 甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可以硬明膠 膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳 酸約、磷酸妈或高嶺土)混合’或以軟明膠膠囊形式提 供，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石壤 或橄欖油）混合。 某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且检劑宜 由脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含 Ο ◎ 有佐劑’諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促 進劑、調節渗透壓之鹽及/或緩衝劑。另夕卜其亦可含有 其他治療上有價值的物質。該等組合物可分別根據習:混 合、成粒或包覆包衣方法製備且含有約〇1_75%或含有約 1-50%之活性成分。 、 適於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物及載 劑丄載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於穿 過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含 襯底部件、含有化合物及視情況選用之载劑之儲集器、視 情況選用之速率控制㈣以便以控制且狀之速率在較長 -段時間内傳遞化合物至宿主皮膚、及固定該裝置於 之構件。 1 一適於局部施用、例如施用於皮膚及眼睛之組合物包括水 办液％浮液、軟膏、乳膏、凝膠劑或可噴灑調配物，例 如經由氣霧劑或其類似物傳遞。該等局部傳遞系統將尤其 Τ皮膚㈣。因& ’其尤其適用於此項技術中熟知之局 部(包括化妝用)調配物中。#可含有增溶劑 '穩定劑、張 147884.doc • 57· 201100393 力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 如本文所使用之局部施用亦可涉及吸入或鼻内施用。其 宜自乾粉吸入器以乾粉(單獨、呈混合物形式(例如與乳糖 之乾摻口物）U組分粒子(例如與磷脂”形式傳遞， 或自加£合器泵、噴灑器、霧化器或喷霧器在使用或不 使用適合推進劑下以氣霧劑喷霧形式傳遞。 本發明進-步提供包含本發明化合物作為活性成分之無 水醫藥組合物及劑型’因為水可能促進某些化合物降解。 本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分 之成分且使用低水分或低濕度條件製備。無水醫藥組合物 可經製備及儲存輯持其無水性f。因此，較佳使用已知 防止暴露於水之材料來包裝無水組合物以使其可包括在適 合的配方套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封 箱、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶）、發泡包裝及條帶包 裝。 本發明進-步提供包含—或多種降低作為活性成分之本 發明化合物分解之速率的試劑的醫藥組合物及劑型。該等 在本文中，「穩定劑」之試劑包括(但不限於)抗氧：劑 (諸如抗壞血酸）、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。 呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的根據式r、工至 Vic、Π至 nc、m至 me ' IV、IVA、v、VAAVmc 中 任一者之化合物展現有價值的藥理學性質，例如中性肽鏈 内切酶EC 3.4.24.11調節性質，例如後續章節中所提供之 活體外及活體内測試中所表明，且因此可指定用於治療。 147884.doc •58- 201100393 本發明化合物可適用於治療選自以下之適應症：高血 壓、肺循環血壓過高、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血 壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室 肥大、絞痛、腎功能不全(糖展病性或非糠尿病性）、腎衰 竭（包括水腫及鹽滯留）、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎 病隻、腎病症候群'絲球體腎炎、硬皮病、腎絲球硬化 症、原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜 病變及末期腎病（ESRD)、内皮功能異常、舒張功能異常、 C3 肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上及室性心律不整、 〜房纖維顫動（AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害企管重 塑、斑塊穩定、心肌梗塞（MI)、腎纖維化、多囊性腎病 (PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭（包括水腫及鹽滞留）、週 期丨生水腫、梅尼爾氏病、高酸固酮症（原發性及繼發性）及 高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、 子呂内膜異位及生殖病症（尤其男性及女性不孕不育症、 ◎ 多囊卵巢症候群、植入失敗）、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫 停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙（諸如抑鬱 症）及精神病狀（諸如癡呆及老年精神錯亂）、肥胖症及胃腸 病症（尤其腹瀉及大腸急躁症）、創傷癒合（尤其糖尿病性及 靜脈性潰瘍及褥瘡）、敗血性休克、調節胃酸分泌、治療 高腎素血症 '囊性纖維化 '再狹窄、第2型糖尿病、代謝 症侯群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功 能障礙。因此，作為另一實施例，本發明提供根據式工 至 VIC、II 至 IIC、ΙΠ至 IIIC、IV、IVA、v、¥八及¥1至、1(： 147884.doc -59- 201100393 中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。在另 貝施例中療法係選自與中性狀鍵内切酶mm 疾病選自前述清單， 、獨立性收縮性高血 心臟哀竭、充血性心 活性相關之疾病。在另—實施例中， 適合地為高血壓、肺循環血壓過高 壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、 臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭（包括 水腫及鹽滯留）、糖尿錄腎病變、非糖尿病性腎病變、 第2型糖尿病及糖尿病併發症，且最適合地為心血管病
症，諸如高血壓、腎功能不全(包括水腫)及充血性心臟衰 竭0 a在另-實施例中’本發明提供一種治療與中性肽鍵内切 酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病的方法，該方法包含投與 治療上可接受之量的根據式Γ、I至VIC、II至IIC、爪至 iiic、iV、IVA、v、VA及VI&VIC中任一者之化合物或其 酉藥予上可接受之鹽。在另—實施例中，疾病係選自前述 /月單，適合地為高血壓、肺循環血壓過高、獨立性收縮性 高血蜃、頌固性高企壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血〇 性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭 (包括水腫及鹽滯留）、糖尿病性腎病變 '非糖尿病性腎病 羑第2型糖尿病及糖尿病併發症，且最適合地為心血管 病症，諸如高血壓、腎功能不全（包括水腫）及充血性心臟 衰竭。 本發明之醫藥組合物或組合之單位劑量對約50-70公斤 之個體可為約！_!〇〇〇 mg活性成分，或約^00 mg、或約丄_ 147884.doc -60· 201100393 25〇 mg、或約Μπ mg、或約〇 5 ι〇〇叫或約卜5〇叫活 成刀化合物、其醫藥組合物或組合之治療有效劑量視 個體物種、體重、年齡及個別狀況、所治療之病症或疾病 或其嚴重程度而定。一般熟習醫師、臨床醫師或獸醫可輕 易地決定各活性成分預防、治療或抑制病症或疾病進展所 必需之有效量。 上述劑里性質可由活體外及活體内測試且有利地使用哺 0 乳動物（例如小鼠、大鼠、犬、猴）或分離之器官、組織及 其製劑證明。本發明化合物可以溶液（例如較佳為水溶液） 形式活體外施用，且可以例如懸浮液或水溶液形式活體内 經腸内、非經腸、有利地經靜脈内施用。活體外劑量可在 約10莫耳濃度至丨〇-9莫耳濃度之範圍内。活體内治療有 效Ϊ可視投藥途徑而定在約〇 U00 mg/kg或約卜丨⑼mg/kg 範圍内。 本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體内方法及/ Q 或藉由此項技術中已詳細描述之以下活體外及活體内方法 0平估 參見 A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K，Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM,
Hassiepen U Biomol Screen. 2009年 1 月；14(1):1-9。 特定言之’可如下測定重組人類中性肽鏈内切酶（NEP， EC 3.4.24.11)之活體外抑制： 在室溫下在含有150 mM NaCl及0.05%(w/v)CHAPS之10 mM磷酸鈉緩衝液（PH 7.4)中與各種濃度之測試化合物一起 147884.doc •61 · 201100393 預培育重組人類中性肽鏈内切酶（於昆蟲細胞中表現且使 用標準方法純化，最終濃度為7 pM)l小時。藉由添加合成 肽受質 Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至 0.7 μΜ之最終濃 度起始酶促反應。如Doering等人（2009)所描述，受質水解 引起藉助於FLT讀取器量測之PT14之螢光壽命（FLT)增加。 在室溫下培育1小時（t=60分鐘）後測定化合物對酶促活性之 作用。由抑制百分比對抑制劑濃度之曲線使用非線性回歸 分析軟體計算IC50值，該值對應於顯示使在無抑制劑存在 下量測之FLT值降低50%之抑制劑濃度。 使用測試檢定（如上所述），本發明化合物展現根據下文 提供之表1的抑制功效。 表1化合物之抑制活性 化合物：實例編號 人類 NEPIC50(nM) 實例1_1 283 實例2-1 267 實例3-6 250 實例3-32 1 實例3-60 7.3 實例5-1 350 實例6-1 450 實例7-1 93 實例9-1 142 實例13-1 14 實例49-1 0.04 實例49-2 0.03 實例49-3 0.3 本發明化合物可與至少一種其他治療劑同時或在該至少 一種其他治療劑之前或之後投與。本發明化合物可經由相 同或不同投藥途徑分開投與或於同一醫藥組合物中一起投 與。 147884.doc •62- 201100393 在一實施例中，本發明提供一種產品，其包含根據式 I’、I至 VIC、II至 „c、m至 IIIC、IV、IVA、V、VA及 ¥1至 VIC中任一者之化合物及至少一種其他治療劑作為組合製 劑以同時、分開或相繼用於療法中。在一實施例中，療法 為治療與中性肽鏈内切酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或 病狀。
以且s衣劑形式提供之產品包括一種組合物，其包含根 據式Γ、I至VIC、II至IIC、m至IIIC、IV、IVA、v、VA& VI至VIC中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另 一（其他）治療劑一起位於同一醫藥組合物中，或呈分開形 式（例如呈套組形式）的根據式J，及〗至VIC中任一者之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽及另一（其他）治療劑。 在一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根 =式r及I至VIC1M壬一者之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽及另一(其他)治療劑。醫藥組合物視情況可包含如上所 述之醫藥學上可接受之賦形劑。 在一實施例中，本發明提供—種套組，其包含兩種或兩 種以上分開之醫藥組合物…至少一種含有根據式㈤ :VIC中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一 實施例中，套組包含分開保持該等組合物之構件，諸如容 、分隔的瓶或分隔的箔包裝。該套組之一實例為通常用 於包裝錠劑、膠囊及其類似物之發泡包裝。 本發明之套組可用於投與不同劑型（例如經口及非經 腸)’以不同劑量間隔投與分開的組合物，或相互滴定分 147884.doc •63- 201100393 開的組合物。為幫助達成順應性，本發明套組通常包含投 藥說明書。 在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可 由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，可使本發明 化合物及另一治療劑組合成組合療法：⑴在發放組合產品 至醫師之前（例如在包含本發明化合物及另一治療劑之套 組的情況下）；（π)在投藥前不久由醫師本人（或在醫師指導 下）組合’（iii)在患者本人體内組合’例如相繼投與本發明 化合物及另一治療劑期間。 因此，本發明提供根據式i至VIC中任一者之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造治療與中性肽 鏈内切酶EC 3 ·4·24· 11活性相關之疾病或病狀的藥物，其 中該藥物經製備以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供 另一治療劑的用途，其係用於製造治療與中性肽鏈内切酶 EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的藥物，其中該藥物 經製備以與根據式I，及I至VIC中任一者之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽一起投與。 医本發明亦提供根據式I，及1至乂1(：中任一者之化合物或其 邊藥學上可接文之鹽，其係用於治療與中性肽鏈内切酶 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的方法中，其中根據式ρ 及I至VIC中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經製 備以與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑， 其係用於治療與中性肽鏈内切酶EC 3·4·24 u相關之疾病 或病狀的方法中，*中另一治療劑經製備以與根據式㈤ 147884.doc -64 - 201100393
G 至VIC令任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投 與。本發明亦提供根據式〗，及1至¥11(:中任一者之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與甲性肽鏈内切酶 EC 3·4.24.11相關之疾病或病狀的方法中，其中根據式ρ及 I至VIC中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一 治療劍-起投與。本發㈣提供另—治㈣，其係用於治 療與中性肽鏈内切酶EC 3·4·24·_性相關之疾病或病狀 的方法中，其中另一治療劑與根據式Γ及I至VIC中任一者 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。 本發明亦提供根據式ΓΑΙ至VIC中任一者之化合物或盆 醫藥學上可接受之鹽的用途’其係用於製造治療與中性肽 鏈内刀酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的藥物，其 中患者先前（例如24小時内）已用另—治療劑治療。本發明 亦提供另-治療劑的用$，其係用於製造治療與中性肽鏈 内切姆EC 3·4·24·11活性；)；日g君+士 —丄、 生相關之疾病或病狀的藥物，其中 患者先前(例如24小時内)已用根據式I，及I至VIC中任二者 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。 在一實施例中，另—治療劑係選自：HMG_Cg_a還原酶 抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(一管收縮素n受體 管㈣素轉_(ACE)抑制劑、科道阻 (⑽）、内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、Ap。 擬劑、抗糖尿病劑、減肥劑、輕固明受體阻斷劑、内皮夸 受體阻斷劑、醛固酮合A _ h y ^ 第5型麟酸：㈣陶5^r(AS^ 147884.doc -65 - 201100393 術語「組合」第二藥劑或治療包括共投與本發明化合物 (例如式Γ及I至Vic中任一者之化合物或本文另外描述之化 合物）與第二藥劑或治療；首先投與本發明化合物，接著 投與第二藥劑或治療；及首先投與第二藥劑或治療，接著 投與本發明化合物。 術β吾「第一藥劑」包括此項技術中已知治療、預防或減 少本文所述之疾病或病症之症狀的任何藥劑，該疾病或病 症例如對抑制中性肽鏈内切酶有反應之病症或疾病，諸如 高血壓、肺循環金壓過高、獨立性收縮性高血壓'頑固性 南血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左 心室肥大、絞痛、腎功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）、 腎衰竭（包括水腫及鹽滯留）、糖尿病性腎病變、非糖尿病 性腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎絲球硬 化症、原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網 膜病變及末期腎病（ESRD)、内皮功能異常、舒張功能異 承、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上及室性心律不 整、心房纖維顫動（AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血 管重塑、斑塊穩定、心肌梗塞（MI)、腎纖維化、多囊性腎 病（PKD)、肺動脈高血壓、腎衰竭（包括水腫及鹽滞留）、 週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症（原發性及繼發性） 及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前 症、子宮内膜異位及生殖病症（尤其男性及女性不孕不育 症、多囊卵巢症候群、植入失敗）、阻塞性睡眠呼吸暫 钐哮而、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙（諸 147884.doc •66- 201100393 如抑鬱症）及精神病狀（諸如癡呆及老年精神錯㈡、肥胖症 及胃腸病症（尤其腹厲及大腸急躁症）、創傷癒合（尤其糖尿 病性及靜脈性潰癌及褥瘡）、敗血性休克、調節胃酸分 泌、治療高腎素也症、囊性纖維化、再狹窄、第2型糖尿 病代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及 女性性功能障礙。 第二藥劑之實例包括hmg_c〇_a還原酶抑制劑、血管收 、缩素η受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶（ace)抑制劑、約 U通道阻斷劑（CCB)、内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿 Μ、ApoA-I杈擬劑、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻 斷劑、内皮素受體阻斷劑、路固嗣合成酶抑制劑（AW)及 CETP抑制劑。 術語「HMG-Co-A還原酶抑制劑」（亦稱朴經基·卜甲基 戊二醯基-辅酶A還原酶抑制劑）包括可用於降低血液中之 脂質含量（包括膽固醇）的活性劑。實例包括阿托伐他；丁 (atorvasutin)、西立伐他江（cerivastatin)、康 (compactin)、達伐他、汀（⑹谓加⑷、二氫康百汀 (dihydrocompactin)、氟多他〉、丁（fluind〇statin)、氟伐他 # (fluvastatin)、洛伐他汀 〇〇vastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、美伐他、;丁（mevastatin)、普伐他 Z (pravastatin)、瑞伐他汀（rivastadn)、辛伐他汀 (SimVaStatin)及維洛他汀（velostatin)或其醫藥學上可接= 之鹽。 術語「ACE抑制劑」（亦稱為血管收縮素轉化酶抑制劑） 147884.doc -67- 201100393 包括中斷血管收縮素i酶促降解為血管收縮素；^之分子。該 等化合物可用於調節血壓及治療充血性心臟衰竭。實例包 括阿拉普利（alacepril)、貝那普利（benazeprii)、貝那普拉 (benazeprilat)、卡托普利（captopril)、西羅普利 (ceronapril)、西拉普利（ciiazaprii)、地拉普利（delapril)、 依那普利（enalaprn)、依那普拉（enaprilat)、福辛普利 (fosinopril)、咪達普利（imidapr⑴、賴諾普利（lisinopril)、 莫福普利（moveltopril)、培π朵普利（perind〇pril)、喧那普利 (quinapril)、雷米普利（ramiprii)、螺普利（Spiraprii)、替莫 普利（temocapril)及群多普利（trand〇lapril)或其醫藥學上可 接受之鹽。
術語「内皮素拮抗劑」包括波生坦（b〇sentan)(參看EP 526708 A)、替唑生坦（tezosentan)(參看 w〇 96/19459)或其 醫藥學上可接受之鹽。 術語「腎素抑制劑」包括地替吉侖（ditekiren)(化學名 稱：[151-[17?*，2及*,4/?*(1/?*，2/?*)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基） 羰基]-L-脯胺醯基_L-苯基丙胺醯基_N-[2-羥基-5-曱基-卜 (2-甲基丙基）-4-[[[2-曱基-l-[[(2-吼啶基曱基）胺基]羰基]丁 基]胺基]羰基]己基]-TV-α-甲基-L-組胺酸醯胺）；特拉吉侖 (terlakiren)(化學名稱：嗎啉基羰基）_L_ 苯基丙胺醯基-N-[l-(環己基甲基）_2-羥基-3-(1-甲基乙氧 基）-3-側氧基丙基]_s-甲基-L-半胱胺酸醯胺）；阿利吉侖 (Aliskiren)(化學名稱：（2(5,4&55>，7幻_5_胺基项_(2_胺曱醯 基-2,2-二曱基乙基）_4-羥基_7_{ [4-曱氧基_3-(3-甲氧基丙氧 147884.doc • 68 · 201100393 基）苯基]曱基}-8-曱基-2-(丙-2-基）壬醯胺）及占吉侖 (zankiren)(化學名稱： (環己基甲基）-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-曱基-1-哌嗪基）磺醯基]曱基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-胺基]-4-噻唑 丙醯胺）’或其鹽酸鹽，或Speedel開發之SPP630、SPP635 及 SPP800，或式（A)及（B)之 RO 66-1132 及 RO 66-1168 :
或其醫藥學上可接受之鹽。 若未特別疋義’則術語「阿利吉侖」應理解為呈游離驗 及其鹽形式，尤其為其醫藥學上可接受之鹽，最佳為其半 反丁烯二酸鹽。
血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽應理 結合於血管收縮素π受體之AT1受體亞型但不導致該 又體活化之活性&分。由於該等抬抗劑可抑制ΑΤι受體，
沙坦（candesartan)、依普羅沙 伊貝沙坦（irbesartan)、沙普立沙 羅沙坦 I (eprosartan)、伊 貝沙 沙普立沙坦 147884.doc •69· 201100393 (saprisartan)、他索沙坦（tasosartan)、替米沙坦 (telmisartan)、代號為E-1477之下式化合物
代號為SC-52458之下式化合物
及代號為ZD-873 1之下式化合物
或各情況下其醫藥學上可接受之鹽。 較佳AT!受體拮抗劑為彼等市售藥劑，最佳為纈沙坦或 其醫藥學上可接受之鹽。 術語「鈣通道阻斷劑（CCB)」包括二氫。比啶（DHP)及非 DHP(例如地爾硫卓型（diltiazem-type)及維拉帕米型 147884.doc •70· 201100393 (verapamil-type)CCB)。實例包括胺氯地平（amlodipine)、 非洛地平（felodipine)、里奥斯汀（ryosidine)、伊拉地平 (isradipine)、拉西地平（lacidipine)、尼卡地平 (nicardipine)、硝苯 °比 °定（nifedipine)、尼古地平 (niguldipine)、尼魯地平（niludipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼群地平 (nitrendipine)及尼伐地平（nivaldipine)，且較佳為非 DHP， 代表物選自由以下組成之群：氟桂利σ秦（flunarizine)、普 尼拉明（prenylamine)、地爾硫卓（diltiazem)、芬地林 (fendiline)、加洛帕米（gallopamil)、米貝地爾 (mibefradil)、阿尼帕米（anipamil)、替阿帕米（tiapamil)及 維拉帕米（verapamil)，或其醫藥學上可接受之鹽。CCB可 用作抗高血壓、抗心絞痛或抗心律不整藥物。 術語「利尿劑」包括°塞嗪衍生物（例如氯嗟嗓 (chlorothiazide)、氫氯 °塞嗪（hydrochlorothiazide)、甲基氯 0塞0秦（methylclothiazide)及氯嗟酮（chlorothalidon))。 術語「ApoA-I模擬劑」包括D4F肽（例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。 術語「抗糖尿病劑」包括促進胰臟β細胞分泌胰島素之 胰島素分泌增強劑。實例包括雙胍衍生物（例如二甲雙胍 (metformin))、石黃醯脲（SU)(例如甲苯石黃丁脲 (tolbutamide)、氯石黃丙脲（chlorpropamide)、妥拉續脲 (tolazamide)、乙蕴苯績醯環己脲（acetohexamide)、4-氯-N-[(l-吡咯啶基胺基）羰基]-苯磺醯胺（格列吡脲 147884.doc -71 - 201100393 (glycopyramide))、格列本脲（glibenclamide/glyburide)、格 列齊特（gliclazide)、1- 丁基-3-間胺磺醯脲（1-buty卜3-metanilylurea)、胺續丁腺（carbutamide)、格列波脲 (glibonuride)、格列 α比嗓（glipizide)、格列嗜酮 (gliquidone)、格列索匹（glisoxepid)、格列。塞吐 (glybuthiazol)、格列丁唾（glibuzole)、格列己脲 (glyhexamide)、格列 α密咬（glymidine)、格列平脲 (glypinamide)、苯績丁脲（phenbutamide)及曱笨基環醯胺 (tolylcyclamide))或其醫藥學上可接受之鹽。其他實例包括 苯丙胺酸衍生物（例如下式之那格列奈（nateglinide)[N-(反-4-異丙基環己基羰基）-D-苯丙胺酸](參看EP 196222及EP 526171):
瑞格列奈（repaglinide)[(«S)-2-乙氧基-4-{2-[[3 -曱基- l-[2-(l-哌啶基）苯基]丁基]胺基]-2-側氧基乙基}苯曱酸](參看EP 589874 ; EP 147850 A2，特定言之第61頁實例11 ;及EP 207331 Al) ; (2S)-2-苯曱基-3-(順-六氫-2-異吲哚基羰基）-丙酸鈣二水合物（例如米格列奈（mitiglinide)(參看EP 507534));及格列美脲（glimepiride)(參看 EP 31058)。其他 實例包括DPP-IV抑制劑、GLP-1及GLP-1促效劑。 DPP-IV負責使GLP-1失活。更特定言之，DPP-IV產生 GLP-1受體拮抗劑，且由此縮短對GLP-1之生理反應。 147884.doc •72- 201100393 GLP-1為胰臟胰島素分泌之主要刺激劑且對葡萄糖處置 (glucose disposal)產生直接的有利影響。 DPP-IV抑制劑可為肽類，或較佳為非肽類。DPP-IV抑 制劑在各情況下一般地及具體地揭示於例如WO 98/19998、DE 196 16 486 Al、WO 00/34241 及 WO 95/15309中，特定言之在各情況下揭示於化合物請求項及 工作實例之最終產物中，因此最終產物、醫藥製劑及申請 專利範圍之標的物以引用該等公開案之方式併入本申請案 中。較佳為W0 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1 中分別具體揭示之彼等化合物。 GLP-1為促胰島素蛋白質，其描述於例如W.E. Schmidt 等人，28，1985, 704-707 及 US 5,705,483 中0 術語「GLP-1促效劑」包括GLP-1(7-36)NH2之變異體及 類似物，特定言之揭示於US 5,120,712、US 5，118666、US 5,512,549、WO 91/11457及 C. Orskov等人，J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826中。其他實例包括GLP-l(7-37)(在該化合 物中，GLP-1(7-36)NH2分子第37位置處之Arg36之羧基末端 醯胺官能基被Gly置換）及其變異體及類似物，包括GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-l(7-37)、乙醯基 LYS9-GLP_ 1(7-37)、LYS18-GLP-l(7-37)，且尤其為 GLP-l(7-37)OH、 VAL8-GLP-l(7-37) ' GLY8-GLP-l(7-37) ' THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-l(7-37)及 4-咪唑基丙醯基-GLP-1。亦尤 其較佳為GLP促效劑類似物促騰島素分泌素-4(exendin-4)，描述於Greig等人，Diabetologia 1999，42, 45-50 中。 147884.doc 73· 201100393 定義「抗糖尿病劑」亦包括胰島素敏感性增強劑，其恢 復受損之胰島素受體功能’以降低胰島素抵抗，且從而增 強騰島素敏感性。實例包括降血糖〇塞嗤咬二酮衍生物（例 如格列酮（glitazone)、（5>((3,4-二氫-2-(苯基-甲基）-2//-1- 苯并哌喃-6-基）甲基-噻唑啶_2,4_二酮（恩格列酮 (englitazone))、5_{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）、1_側氧 基丙基）-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（達格列酮 (darglitazone))、5-{[4-(1-曱基-環己基）甲氧基苯基]曱 基}-嗟 D坐咬- 2,4-二酮（環格列酮（ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（DRF2189)、 5-{4-[2-(5 -曱基-2-苯基-4-°惡。坐基）-乙氧基）]苯曱基卜。塞σ坐 咬-2,4-:_(ΒΜ-13·1246)、5-(2-萘基續酿基）-嘆嗤咬—2,4-二酮（ΑΥ-3 1637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基）曱基] 苯基}甲烷（ΥΜ268)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基）_2-經基乙氧基]苯曱基}-°塞嗤咬-2,4-二酮（AD-5075)、 苯基-1-環丙烧魏基胺基）-苯曱基]-嗟嗤唆_2,4-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙氧基）苯基]曱基卜嗟 唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯 基）噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟 苯基-磺醯基）噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡咬基-胺基）-乙氧基）笨基]曱基} -D塞唑咬-2,4-二酮（羅格列酮 (rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-。比啶基）乙氧基）苯 基]-曱基}嘴 0坐咬-2,4-二 _ ( D比格列銅（pioglitazone))、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四曱基-2H-1-苯并哌喃 _2_ 147884.doc -74- 201100393 基）曱氧基）-苯基]-甲基}_噻唑啶-2,4-二酮（曲格列_ (troglitazone))、5-[6-(2-氟-苯曱氧基）萘-2-基曱基]-嘆0坐 啶-2,4-二酮（MCC5 5 5)、5-{[2-(2-萘基）-苯并噁唑-5-基]_甲 基}噻唑啶_2,4_二酮（T-174)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶基 甲基）-2-曱氧基-N-(4-三氟甲基-苯甲基）苯甲醯胺 (KRP297))。 其他抗糖尿病劑包括胰島素信號傳導路徑調節劑，如蛋 白質酪胺酸磷酸酶（PTPase)抑制劑、抗糖尿病非小分子樓 、 ^ 擬化合物及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶（GFAT)抑制 劑，影響肝葡萄糖生產失調的化合物，如葡萄糖-6 -碟酸酶 (G6Pase)抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶（F-1,6-Bpase)抑制 劑、糖原磷酸化酶（GP)抑制劑、升糖素受體拮抗劑及鱗酸 烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶 (PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑； 類視黃素X受體（RXR)促效劑；β_3 AR促效劑；解偶聯蛋 q 白（UCP)促效劑；非格列酮型ΡΡΑΙΙγ促效劑；雙重 PPARa/PPARy促效劑；抗糖尿病含釩化合物；腸促胰島素 激素，如升糖素樣肽-l(GLP_i)及GLP_H&效劑；β細胞咪 °坐琳丈體拮抗劑’米格列醇（migHt〇l) ; αγ腎上腺素激導 性拮.抗劑，及其醫藥學上可接受之鹽。 術語「減肥劑」包括脂肪酶抑制劑（例如羅氏鮮 (orlistat))及食慾抑制劑（例如諾美婷（sibutramine)及笨丁胺 (phentermine)) ° 醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽應理解為 147884.doc -75- 201100393 具有抑制搭固酮產生之性質的活性成分。醛固酮合成酶 (CYP11B2)為催化腎上腺皮質中醛固酮產生之最後步驟（亦 即11-去氧皮質酮轉化成醛固酮）的粒線體細胞色素ρ45〇 酶。已'知用所謂的醛固酮合成酶抑制劑抑制醛固酮產生為 低鉀血症、高金壓、充血性心臟衰竭、心房纖維顫動或腎 衰竭之治療的成功變型。該醛固酮合成酶抑制活性可由熟 習此項技術者根據標準檢定（例如us 2〇〇7/〇〇49616)輕易地 測定。 醛固_合成酶抑制劑類別包含類固醇與非類固醇醛固酮 合成酶抑制劑，後者最佳。 =佳為可自市面上購得的㈣酮合成酶抑制劑或已獲衛 生官理當局（health authority)批准的酸固鋼合成酶 劑。 蚣固酿I合成酶抑制劑類別包含具有不同結構特徵之」 物。舉例而言’可提及選自由以下組成之群的化合物 類固醇芳香酶抑制劑阿那曲唑（anastr〇z〇ie)、法尼
(fadr〇Z〇le)(包括其（+)_對映異構體），以及類固醇芳香; 制劑依西美坦（exemestane)，或適當時，各情況 學上可接受之鹽。 / 、1 最佳非類固醇醛固酮合成酶抑制劑為下式之法屈唑_ 酉夂風的（+)-對映異構體（美國專利46 17307及4889861): 147884.doc -76 - 201100393
或適當時’其醫藥學上可接受之鹽。 一較佳類固醇醛固酮拮抗劑為下式之依普利_ (eplerenone)(參看 EP 122232 A):
或螺内酯；或適當時，各情況下其醫藥學上可接受之鹽。
適用於该組合之醛固酮合成酶抑制劑為例如US 2007/0049616、特定言之化合物請求項及工作實例之最終 產物中一般地及具體地揭示之化合物及類似物，因此最終 產物、醫藥製劑及中請專利範圍之標的物以引用該公開案 之方式併入本申請案中。適用於本發明之較佳醛固酮合成 酶抑制劑包括（但不限於）4_(6,7-二氫-5//-«比咯并[l，2-c]咪 嗤-5-基）-3-曱基苯f腈；5_(2_氣_4氛基苯基）_6,7_二氣_ 5//-咐^各并[i，2-cp米唾_5_曱酸（4_甲氧基苯甲基）甲基醯胺； 4 -氣-6-(6,7,8,9-四氫_5/f_咪唑并氣呼_5_基）聯笨-% 曱腈’ 5-(4-氰基曱氧基苯基）-6,7-二氫-5Η-°比咯并[1，2-C]米〇坐_5_甲酸丁酯；4-(6,7-二氫-5Η-吡咯并[1,2-c]咪唑_5_ 基）_2_甲氧基笨甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基）-6,7-二氫-5//-。比 147884.doc •77· 201100393 咯并[l，2-c]咪唑-5_曱酸4-氟苯曱酯；5-(4-氰基-2-三氟甲 氧基苯基）-6,7-二氫-5H-°比咯并[l，2-c]咪唑-5 -曱酸甲酯； 5-(4-氰基-2-曱氧基苯基）_6,7_二氫-5//-。比咯并[1,2-c]咪唑-5-曱酸2-異丙氧基乙酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪 唑-5-基）-2-曱基苯曱腈；4-(6,7-二氳-5//-吡咯并[l，2-c]咪 唑-5-基）-3-氟苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基）-2-曱氧基苯甲腈；3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氳-5//-吡 咯并[l，2-c]咪唑_5_基）苯曱腈；順_3_氟-4-[7-(4-氟-苯曱 基）-5,6,7,8-四氫-咪唑并[l，5-a]。比啶-5-基]苯曱腈；4'-氟-6-(9-曱基-6,7,8,9-四氫-5//-咪唑并[1,5-α]氮呼-5-基）聯苯-3-曱腈；4、氟-6-(9-曱基-6,7,8,9-四氫-5//-咪唑并[1,5-α]氮 呼-5-基）聯苯-3-曱腈或各情況下其（R)或（S)對映異構體； 或適當時，其醫藥學上可接受之鹽。
術語醛固酮合成酶抑制劑亦包括以下文獻中揭示之化合 物及類似物：WO 2008/076860、WO 2008/076336、WO 2008/076862、WO 2008/027284、WO 2004/046145、WO 2004/014914、WO 2001/076574。
此外，醛固酮合成酶抑制劑亦包括以下文獻中揭示之化 合物及類似物：美國專利申請案US 2007/0225232、US
2007/0208035、US 2008/03 18978、US 2008/0076794、US 2009/0012068、US 20090048241 及 PCT 申請案 WO 2006/005726、WO 2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO 2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744 及歐洲專利申請案 ΕΡ 147884.doc -78* 201100393 娜695。適用於本發明之較佳㈣嗣合成酶抑制劑包括 (但不限於）Speech開發之8_(4_氟苯基）_5,6_二氯.㈣ ❹ 并[5，l-c][l，4]噁嗪；4-(5,6_二氫_8H_咪唑并噁 嗪-8·基)-2-氟苯曱腈；4_(5,6_二氫_8H_咪唑 一 )-2,6-二氣苯曱猜；4_(5,6二氯 _8H=^ C][l，4]。惡唤-8-基）_2_甲氧基苯曱腈；3_(5,6_二氯_.㈣ 并[5，l-c][l，4]嚼嗪-8-基）苯甲腈；4_(5,6_二氲_8H_咪唑并 [M-cm〆]嚼嗪-8-基）苯二甲腈；4_(8_(4_氛基苯基）_5,6-二 氫-8H-咪唑并[u-cm，4]噁嗪|基）苯甲腈；4_(5,6_二氮_ 8心米唑并^κπ,4]噁嗪_8_基）苯甲腈；4_(5,6_二氫_8H_ 咪唑并[5，l-c][l，4]噁嗪_8_基）萘曱腈；8[4(ih_四唑-5_ 基）苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,4^ 4]噁嗪或各情況下 其（R)或（S)對映異構體；或適當時，其醫藥學上可接受之 〇 術5吾「内皮素受體阻斷劑」包括波生坦。 術語「CETP抑制劑」係指抑制膽固醇酯轉移蛋白 (CETP)介導之各種膽固醇酯及三酸甘油酯自hdl向lDl及 VLDL的轉運的化合物。該CETp抑制活性可由熟習此項技 術者根據標準檢定（例如美國專利第6,140,343號）輕易地測 定。實例包括美國專利第6,140,343號及美國專利第 6，197,786號中揭示之化合物（例如[211，48]4_[(3,5_雙-三氟 甲基-苯曱基）-甲氧基羰基-胺基]_2_乙基_6_三氟曱基-3,4-一氫-2H-11 奎琳-1-曱酸乙醋（托西曲皮（t〇rcetrapib));美國專 利第6,723,752號中揭示之化合物（例如（2R)_3_{[3气4_氯_3_ 147884.doc -79- 201100393 乙基-苯氧基）-苯基]-[[3-(1，1,2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-甲 基]••胺基三氟-2-丙醇）；美國專利申請案第 10/807,838號中揭示之化合物；美國專利第5,5 12,548號中 揭示之多肽衍生物；·/. 49(8): 815- 816 (1996)及 万/oorg. C/zem. 6:1951-1954 (1996)中分別揭示 之玫瑰酿1内酯（rosenonolactone)衍生物及膽固醇酯之含填 酸類似物。此外’ CETP抑制劑亦包括WO 2000/01 7165、 WO 2005/095409 及 WO 2005/097806 中揭示之 CETP 抑制 劑。 特別關注之第二藥劑包括内皮素拮抗劑、腎素抑制劑、 血管收縮素II受體拮抗劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑、抗糖 尿劑（諸如DPPIV抑制劑）及醛固酮合成酶抑制劑。 本發明之例證： 縮寫： ATP : 5'-三磷酸腺苷 AS :醛固酮合成酶 BINAP :外消旋2,2’-雙(二苯膦基)-1,Γ-聯 萘 BOC :第三丁基羧基 br :寬峰 bs : 單峰 Ac :乙醯基 Atm :大氣壓 Aq :水溶液 calcd :計算值 Bn :苯曱基 Boc :第三丁基羰基 BOP-C1 :氣化雙(2-侧氧基-3-噁唑啶基)-磷 CDI _截基二喃。坐 d :雙重峰 DAST :三氟化(二乙基胺基)硫 dd :雙雙重峰 DCM :二氣甲烷 DIEA :二異丙基乙胺 DME : 1，4-二曱氧基乙烷 DMF : iV,#-二曱基曱醯胺 DMSO :二曱亞颯 DIPEA : N，N-二異丙基乙胺 DMAP : Ν,Ν-二曱基胺基吡啶 DAD :二極體陣列偵測器 DTT :二硫蘇糖醇 DPPA :二苯基磷醯基疊氮化物 EDCI、EDIC : Ν-乙基-Ν'-(3-二曱基 胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA:乙二胺四乙酸 ESI :電嘴霧電離 147884.doc -80· 201100393
Et及EtOAc:乙基及乙酸乙酯 EDC : N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙 基)複化二亞胺鹽酸鹽 HATU :六氟磷酸〇_(7_偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四甲基錁 HOBt : 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HBTU :六氟蟮酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基錁 hr :小時 HPLC :高壓液相層析 HPLC-RT(滞留時間） LC及LCMS :液相層析及液相層析-質譜 Η :小時 HOAt : 1-羥基-7-氮雜苯并三咄 — IR :紅外 LDA:二異丙基胺基鋰 ~~ MeOD :甲醇-d4 MeOH :甲醇 MS :質譜 m :多重峰 -- min :分鐘 m/z ·質荷比 Ms :甲磺醯基 Me :曱基 ~~ Μ及mM:莫耳濃度及毫莫耳濃度 Mg :毫克 一- n.d.:未測定 NMR ·核磁共振 '一一 ppm :百萬分數 Pr及iPr :丙；i：及異丙基 — Ph :苯基 Pd/C ·把/碳 PyBOP ·六氟攝酸苯并三嗤-1-基氧基三-N·吡咯啶基鱗 RT :室溫 -~~ PS :聚合物支撲 RP :逆相 --- q :四重峰 — s :單峰 t·二重峰 - TFA :三氟乙酸 THF ·四氫《夫靖 - TMSC1 :氯化三曱基矽烷 TEA :二乙胺 — Tf:三氟甲磺酸鹽 tBu :第二丁基 — TLC :薄層層析 Tns.HCl :參(經基甲基)胺^^ 酸鹽 ι pL、mL及L :微升 '毫升及公升 UV .紫外線 以下實例意欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。溫 度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓 下、較佳在約 15 mm Hg與 100 mm Hg之間（=20-133 mbar；) 進行。最終產物、中間物及起始物質之結構由標準分析方 法證實，例如微量分析及光譜特徵，例如MS、IR、 NMR。所使用之縮寫為此項技術中習知之縮寫。 用於合成本發明化合物之所有起始物質、構築喪段、試 劑、酸、驗、脫水劑、溶劑及催化劑均可自市面上購得， 147884.doc -81 - 201100393 或可利用一般技術者已知之有機合成方法（Houben-Weyl 第 4版 1952，Methods of Organic Synthesis, Thieme，第 21 卷）製備。另外，本發明化合物可利用如以下實例中所示 之一般技術者已知之有機合成方法製備。 已發現實例1-1至59-1中之化合物對NEP之IC5〇值在約 0.01 nM至約10,000 nM範圍内。 量測滯留時間之條件如下： HPLC條件A : 管柱：INERTSIL C8-3，3 μιηχ33 mmx3.0 mm，4(TC 流速：2 mL/min 移動相：H20 (5 mM NH4+HCOO_) 梯度：線性梯度2 min内5%至95% MeCN 偵測：DAD-UV，在 200-400 nm下 HPLC條件B : 管柱：INERTSIL C8-3，3 μηιχ33 mmx3.0 mm，40〇C 流速：2 mL/min 移動相：0.1%甲酸 梯度：線性梯度2 min内5%至95% MeCN/MeOH 偵測：UV，在215 nm下 HPLC條件C : 管柱：INERTSIL C8-3，3 μιηχ33 mmx3.0 mm，40°C 流速：2 ml/min
移動相：A) H20(5 mM NH4+HCOO )，B) 50% MeOH/50% MeCN 147884.doc -82- 201100393 梯度：線性梯度2 min内5% B至95% B 债測：DAD-UV，在 200-400 nm下 HPLC條件D : 管柱：Inertsil C8-3，3 μηιχ33 mm><3.0 mm，40°C 流速：2 ml/min
移動相：A) H20(5 mM NH4+HCO〇-)，B) 50°/。MeOH/50% MeCN 梯度：線性梯度2 min内40% B至95% B 〇 偵測：UV，在214 nm下 HPLC條件E : 管柱：Inertsil C8-3，3 μηιχ33 mm><3.0 mm，40°C 流速：2 ml/min
移動相：A) H20(5 mM NH4+HCOO_)，B) 50% MeOH/50% MeCN 梯度：線性梯度2 min内60% B至95% B 偵測：UV，在214 nm下 Ο 相對立體化學使用二維NMR測定。在反應條件下，出乎 意料的是攜帶雙苯基-曱基之立體中心外消旋。因此，絕 對立體化學基於相對立體化學及攜帶雙苯基-甲基之立體 中心之絕對立體化學測定。 實例1-1 :合成N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基）-間苯二甲胺酸 147884.doc -83- 201100393
向（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽 (7〇 mg，0.201 mmol)及 3-氣羰基苯甲酸甲酯（〇.302 mmol) 於一氣曱烧（0.5 mL)中之混合物中添加°比0定（〇·5 mL) ’且 在室溫下攪拌混合物24小時。在減壓下移除溶劑，且添加 乙酸乙酯。用i M HC1水溶液及鹽水洗滌溶液’且經硫酸 納乾燥有機相。在減壓下移除溶劑，且利用管柱層析使用 二氣曱烷純化殘餘物，得到N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-乙氧基羰基-丁基）_間苯二甲胺酸。 接著’向N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁 基）-間本一曱胺酸（0.287 mmol)於乙醇（1〇 mL)中之溶液中
添加 1 M NaOH 水溶液（l_2 mL，1·12 mmol)，且在 50-60〇C 下搜拌混合物5小時。在減壓下移除乙醇，且添加水。用1 M HC1酸化溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾 有機相，且在減壓下移除溶劑。利用製備型Hplc使用 MeCN/水（0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離 份，得到N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3·羧基·丁基）_間苯 二曱胺酸。HPLC滯留時間1·05分鐘（條件A) ; Ms 432.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm !.〇9 (d, 1=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.47 (ιη? 1H)? 2-86 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.43 (t，2H)，7.55-7.66 (m，5H), 8.01-8.07 (m, 2H)，8 39 (s， 147884.doc •84· 201100393 1H)，8.47 (d, J=8.46 Hz, lH) 0 使用類似於實例1-1之程序用適當的試劑及條件製備以 下化合物： 實例編號 產物 ---- 試劑 水解條件 HPLC-RT (條件） (M+l) 實例1-2 Ο0 ΗΟγ^ΧΧλο (2R,4S)-5-聯苯-4-基.4-[2- (3_曱氧基·苯基)-乙醯基 胺基]-2-甲基-戊酸 cXO^。 1 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.31 min. (A) 432.4 實例1-3 0 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基曱 基_3_羧基-丁基)-對笨二 甲胺酸 αΧ〇ν、 0 NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 1.09 min. (A) 432.3 實例 1-2 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1_15 (d,
J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.71 (dd, J=7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=5.56 Hz, 5.70 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.34 Hz, 3H), 7.31 (t5 J=7.33 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.56 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.97 Hz, 1H)。 實例 1-3 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=7.20 Hz，3H), 1.49 (m，1H)，1.68 (m，1H)，2_33 (m，1H)， 2.77 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.59 (td, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 147884.doc -85- 201100393 2H)，7.85 (q，4H)，10.46 (m，1H)。 實例2-1 .合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-叛基_3_曱基_丁酸 基胺基）-2-甲基-戊酸
在至孤下搜拌（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯_4-基-2-甲基-戊酸 乙酯鹽酸鹽（1〇0 mg，0.287 mmol)及3,3_二甲基-二氫-呋❹ 喃_2,5-二酮（0·431 mmol)於1:1二氣曱烷/吡啶〇 4 mL)中之 溶液24小時。在減壓下移除溶劑，且所獲得之殘餘物直接 用於後續水解反應中。 接者’向所獲得之殘餘物（0287 mmol)於乙醇（1〇 mL)中 之溶液中添加i M Na〇H水溶液（2 mL，6.97 mmol)，且在 至溫下授拌混合物18小時。將混合物傾入乙酸乙酯中並用 1 M HC1水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥有機相，且在減壓下 移除溶劑。利用製備型HPLC使用MeCN/水（0.1% TFA)之梯 〇 度純化殘餘物。凍乾適當溶離份，得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-緩基-3 -曱基-丁醯基胺基）_2_甲基-戊酸。HPLC滯 留時間 1_03 分鐘（條件 a) ; MS 412.4 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.07 (m, 9H), 1.32 (m, 1H), 1-72 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), V.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, 1=7.58 Hz, 147884.doc -86 201100393 2H), 7.88 (s，寬峰，1H)。 使用類似於實例2-1之程序用適當的試劑及條件製備以 下化合物：
實例編號 產物 試劑 水解條 件 HPLC-RT(條件） MS (M+l) 實例2-2 (211,48)-5-聯苯-4-基-4-(2-叛基曱氧基-乙酿基胺 基)_2_曱基-戊酸 ΟγΟγΟ NaOH 水 溶液， EtOH -RT 0.91 min. (A) 400.3 實例2-3 Η。於Λντ (211,48)-5-(聯苯-4-基)-4-(3-羧基-2,2,3,3-四氟丙 醯胺基)-2-甲基戊酸 0¾^0^0 外F NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.06 min. ㈧ 456.3 實例2-4 ,r% v〇H (1S,2R)-2_((1S，3R)-1-聯 苯-4-基曱基-3-叛基-丁 基胺甲醯基)-環戊烷曱 酸 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.09 min. (A) 424.4 實例2-5 =/Yv〇H ΗΟτ^ν.._.ό (1R，2S)-2_((1S，3R)-1-聯 苯-4-基曱基-3-缓基-丁 基胺曱醯基)-環戊烷曱 酸 0¾^0^0 Ο NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.12 min. ㈧ 424.4 實例2-6 h〇X^V.va〇h (1R，2S)-2_((1S,3R)-1-聯 NaOH 水 溶液， EtOH > 60°C 0.99 min. (A) 396.3 147884.doc -87- 201100393 苯-4-基甲基-3-叛基-丁 基胺曱醯基)_環丙烷甲 酸 實例2-7 ：/ 0 0 H〇 於 (lS，2R)-2-((lS，3R)-l-聯 苯-4-基-曱基-3-竣基-丁 基胺曱醯基)-環丁烷曱 酸 0¾^0 厂。 NaOH 水 溶液， EtOH , 60°C 1.01 min. (A) 410.3 實例2-8 人 d.a〇h (lR，2S)-2-((lS,3R)-l-聯 苯-4-基-曱基-3-叛基-丁 基胺曱醯基)-環丁烷甲 酸 0:^0 厂。 NaOH 水 溶液， EtOH > 60°C 1.04 min. ㈧ 410.3 實例2-9 Η〇Υ^ΝΛγΛ〇Η (2R,3S)-3-((lS,3R)-l-聯 苯-4-基-曱基-3-竣基-丁 基胺曱醯基)-環氧乙烷-2-曱酸 0 NaOH 水 溶液， KOH， 60°C 0.87 min. ㈧ 398.3 實例2-10 (2S，3R)-3-((lS，3R)-l-聯 苯-4-基-甲基-3-缓基·丁 基胺甲酸基)-¾氧乙烧_ 2-曱酸 0 NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 0.93 min. (A) 398.3 實例2-11 (lR*,2S*)-2-((lS，3R)-l-聯苯-4-基曱基-3-缓基-丁基胺甲醯基)-環己烷 曱酸 o^°y^° NaOH 水 溶液， EtOH ' RT 1.25 min. ㈧ 438.3 147884.doc -88- 201100393
實例2-12 (S)-3-((lS,3R)-l-聯苯-4-基曱基-3-叛基-丁基胺甲 使用吡啶作 為溶劑 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.28 min. (A) 440.3 實例2-13 0 H 0 2-[((lS,3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-羧基-丁基胺曱醯 基)-曱基]-己酸 使用吡啶作 為溶劑 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.21 min. ㈧ 440.4 實例2-14 (11)-3-((28,411)-1-(聯苯-4-基)-4-羧基戊-2-基胺甲 醯基)庚酸 使用吡啶作 為溶劑 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.24 min. ㈧ 440.3 實例2-15 (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(3-羧基-2,2-二曱基丙醯 胺基)-2-甲基戊酸 0¾^0^0 使用吡啶作 為溶劑 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.13 min. (A) 412.3 實例2-16 H〇 (1S，2R)-2_((1S,3R)-1-聯 苯-4-基曱基-3-缓基-丁 基胺甲醯基)-環丙烷曱 酸 使用吡啶作 為溶劑 NaOH 水 溶液， EtOH > 60°C 0.99 min. (A) 396.3 實例 2-2 : 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.11 (d， J=6.95 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.97 Hz, 1H), 147884.doc -89- 201100393 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H)，7.6 (d，J=7.58 Hz，2H)。 實例 2-3 : 1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d， J=7.20 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 7.54 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.34Hz，1H)，8_99 (d, J=8.58 Hz, 1H)。 實例 2-4 : 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.07 (d， J=6.82 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.73-2.96 (m, 5H), 4.0.6 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H)。 實例 2-5 : 1H NMR (400 MHz, MeCN-d3) δ ppm 1.09 (d， J=6.69 Hz, 3H), 1.37 (m，1H), 1.46 (m，2H)，1.61 (m，2H)， 1.73-1.86 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 3H), 4.0.6 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz，2H)，7.35 (t, 1H)，7·45 (t，2H), 7.56 (d，J=7.96 Hz, 2H)，7.62 (d，J=7.71 Hz，2H)。 實例 2-6 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d， J=6.95 Hz, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 147884.doc -90- 201100393
Hz，2H)，8.18 (d，J=8.34 Hz，1H)。 實例 2-7 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·01 (d， J=7.20 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 3H), 2.31-2.42 (m,2H), 2.59 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d，J=7.20 Hz, 3H)。 實例 2-8 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d， J=6_95 Hz, 3H)，1.36 (m，1H)，1_76 (m，2H)，1.94 (m, 2H)， 2.25 (m，1H)，2_45 (m，1H)，2_71 (m，2H)，3.18 (m，2H)， 3.95 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d，J=8.21 Hz，2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 3H)。 實例 2-9 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d， J=7.20 Hz，3H), 1.45 (m，1H)，1.70 (m，1H)，2.40 (m，1H)， 2.59 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.05 Hz, 1H), 3.75 (d，J=5.05 Hz，1H)，3.98 (m，1H)，7.27 (d，J=8.08 Hz，2H)， 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.59 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H)，7.95 (d，J=8.59 Hz, 1H)。 實例 2-10 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.59 (d, J=5.18 Hz, 1H), 3.72 (d, J=4.93 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t5 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.83 (d，J=8.84 Hz，1H)。 147884.doc -91 - 201100393 實例 2-11 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.30-2.08 (m, 11H), 2.40 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.76 (m,lH), 3.99 (m, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.34 (t，1H)，7.45 (t，2H)，7.53-7.66 (m, 4H)。 實例 2-12 : 1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) δ ppm 0.88 (t， J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.90 (m, 1H), 2.24 (dd, J=6.69 Hz, 6.57 Hz, 1H), 2.39 (dd, J-7.58 Hz, 7.58 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H)，7.57 (m，2H)。 實例 2-13 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.85 (t， J=7.07 Hz, 3H), 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 7H), 1.92 (m, 1H), 2.21 (dd5 J-7.71 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (m，2H)，7·59 (m, 2H)。 實例 2-14 : 1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) δ ppm 0·73 (t, J=7.33 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.16 (d, J-7.07 Hz, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.74 (dd, J=9.09 Hz, 8.97 Hz, 1H), 2.88 (dd, J^5.18 Hz, 4.67 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.34 Hz，2H), 7.57 (dd，J = 0.63 Hz，1.26 hz，2H)。 實例 2-15 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·02 (m, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 147884.doc •92· 201100393 1H), 2.68 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (d, J-7.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=0.76 Hz, 1.14 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H)。 實例 2-16 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.06 Hz, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59 (d, J=8.25 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7_15 Hz，2H), 8.19 (d, J=8.25 Hz, 1H)。 實例3-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基）-戊酸
向σ塞吩-2-基-乙酸（0.144 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中 添加HATU(0.216 mmol)。在室溫下攪拌混合物1〇分鐘後， 添加（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戍酸乙醋鹽酸鹽 (0· 144 mmol)及三乙胺（0.359 mmol)，且在室溫下搜拌混合 物1 8小時。將混合物傾入乙酸乙醋中，且用1 M HC1水溶 液及鹽水洗滌混合物。經硫酸鎂乾燥有機相，且在減壓丁 移除溶劑，得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(2-嘆吩-2- 基-乙醯基胺基）-戊酸乙酯，其直接用於後續水解反應中。 147884.doc -93- 201100393 接著，向（2R，4S)-5_聯苯-4-基-2-曱基-4-(2-嗟吩-2-基·乙 醯基胺基）-戊酸乙酯（0.287 mmol)於乙醇（10 mL)中之溶液 中添加1 M NaOH水溶液（2 mL ’ 6.97 mmol)，且在室溫下 授拌混合物1 8小時。將混合物傾入乙酸乙酯中並用1 Μ HC1水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥有機相，且在減壓下移除 溶劑。利用製備型HPLC使用MeCN/水（0.1% TFA)之梯度純 化殘餘物。凍乾適當溶離份，得到（2R,4S)_5_聯苯_4_基_2_ 曱基-4-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基）_戊酸。HP]LC滯留時間 1.23 分鐘（條件 A) ; MS 408.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz， MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d，J=7.07 Hz，3H), 1.50 (m，1H)， 1.96 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, J=7.71 Hz,7.58 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=5.81 Hz, 5.66 Hz, 1H), 3.64 (d, J=1.26 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1H) 〇 使用類似於實例3_1之程序用適當的試劑及條件製備以 下化合物：
147884.doc -94- 201100393
〇 實例3-3 Η〇^Λ〇·"<η (1R，3S)-3_((1S，3R)-1-聯 苯-4-基曱基-3-叛基-丁 基胺甲醯基)-環戊烷曱 酸 J 0 H〇 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.09 min. ㈧ 424.4 實例3-4 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-基-乙 醯基胺基)_戊酸 0 广N NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.08 min. (A) 403.4 實例3-5 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-p-(2-曱基-苯并 噻唑-6-基)-丙醯基胺 基]-戊酸 Η〇Λ^α^ NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.25 min. ㈧ 487.3 實例3-6 (2R，4S)-5·聯苯-4·基-2_ 曱基_4-[4-(2·曱基-苯并 噻唑-6-基)-丁醯基胺 基]-戍酸 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.26 min. ㈧ 501.3 實例3-7 η〇^Λ,Λ〇Λοη (1S,3R)-3_((1S,3R)-1-聯 苯-4-基曱基-3-缓基-丁 基胺曱醯基)-環己烷曱 酸 0 0 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.08 min. ㈧ 438.4 實例3-8 ΗΟχ^Υ....〇Α〇Η 0 0 HO又.Ο.人0〆 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.09 min. (A) 438.4 147884.doc -95- 201100393 (1R，3S)-3_((1S，3R)-1-聯 笨-4-基甲基-3-叛基-丁 基胺甲醯基)-環己烷曱 酸 實例3-9 ；〇°00 H。於 (2R,4S)-4-(3-苯績醯基 胺基-丙酿基胺基)-5-聯 苯-4-基-2-曱基-戊酸 S °-? ho^n^s-Q NaOH 水 溶液， EtOH ' RT 1.19 min. (A) 495.3 實例3-10 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[2-(3,5-二氟-苯基)-乙 醯基胺基]-2-甲基-戊酸 ΗΟ-^άρ NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.21 min. ㈧ 438.4 實例3-11 η〇-^Λ,Λ^ν- (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[2-(l-曱基-1H-咪唑-4-基)-乙醯基胺 基]-戊酸 0 Ν=Λ ηολ^ν- NaOH 水 溶液， EtOH， RT 0.99 min. (A) 406.4 實例3-12 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[2-(5-乙基-[1,3,4]噻二 唑-2-基)-乙醯基胺基]-2-曱基-戊酸 0 Ν-Ν Η0^3Χ>Λ NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.15 min. ㈧ 438.3 實例3-13 Η〇χιΛν/Λ〇Η 5-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺曱 醯基)-呋喃-2-曱酸 H〇At!^〇H 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH -60°C 1.18 min. ㈧ 422.3 147884.doc •96- 201100393
實例3-14 5-((lS,3R)小聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-噻吩-2-甲酸 ho\!^oh 使用EDIC尽 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， a〇H， 60°c 1.17 min. ㈧ 438.3 實例3-15 (211，48)-5-聯苯-4-基-4-[4-(4-曱氧基-苯基)-丁 醯基胺基]-2-甲基-戊酸 .^σ。、 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH > 60°C 1.44 min. ㈧ 460.3 實例3-16 (2R,4S)-4-[(l-苯曱基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶- 3- 羰基)-胺基]-5-聯苯- 4- 基-2-甲基-戍酸 H〇XC〇0 NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.28 min. ㈧ 495.3 實例3-17 ηού^ηαί〇λ〇η ? N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基 甲基-3-缓基-丁基)-6-甲 氧基-間苯二甲胺酸 η〇λ〇^〇η 1 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 1.31 min. ㈧ 462.3 實例3-18 i。 I N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基 甲基-3-象基丁基)-4-曱 氧基-間苯二曱胺酸 H〇JOC〇H 1 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 1.24 min. ㈧ 462.3 實例3-19 6-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 0 0 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 0.95 min. ㈧ 433.3 147884.doc ·97· 201100393 醯基)-吡啶-2-曱酸 實例3-20 Cl N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基 曱基-3-缓基-丁基)-5-氣-間苯二曱胺酸 0 0 Cl 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH -60°C 1.02 min. ㈧ 466.2 實例3-21 hoy^m\]'^oh (lR*,2R*)-2-((lS,3R)-l-聯苯-4-基曱基-3-繞基-丁基胺甲醯基)_環丁烷 曱酸 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 0.97 min. ㈧ 410.3 實例3-22 H〇T^S^OH (lR，2R)-2-((lS，3R)_l-聯 苯-4-基-甲基-3-缓基-丁 基胺曱醯基)-環丙烷甲 酸 0 0 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.01 min. ㈧ 396.3 實例3-23 (lS，2S)-2-((lS，3R)-l-聯 苯-4-基-曱基-3-叛基-丁 基胺曱醯基)-環丙烷曱 酸 0 0 HO』..... NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.04 min. ㈧ 396.3 實例3-24 5-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-羧基-丁基胺曱 醯基)-於驗酸 0 0 ΗΟ^γ^γ"0Η 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 60°C 1.04 min. ㈧ 433.2 147884.doc -98- 201100393
實例3-25 H。於 (2艮48)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(嘧啶-5-甲醯 胺基)戊酸 Η〇\^Ν Ν NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.40 min. ㈧ 390.3 實例3-26 4-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-吡啶-2-甲酸 0 0 η〇^〇ϊ^〇η 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH > 50°C 1.07 min. (A) 433.3 實例3-27 H。於人 2-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺曱 醯基)_異於驗酸 0 0 H0 0H 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.14 min. (A) 433.3 實例3-28 H。於 N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基 曱基-3-緩基-丁基)-5-曱 氧基-間苯二甲胺酸 0 0 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50 V 1.00 min. ㈧ 462.0 實例3-29 X 0 ΧαΝΗ2 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基 曱基-3-竣基-丁基)-5-胺 曱醯基甲氧基-間苯二 曱胺酸 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 0.98 min. ㈧ 505.2 實例3-30 Η〇Ύ^ΛΗΛχνΐ〇Η 0 Χ^ΟΗ ηΛ〇^ 使用EDIC及 HOBt替代 NaOH 水 溶液， KOH， 50°C 0.99 min. ㈧ 506.2 147884.doc -99- 201100393 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基 甲基-3-敌基-丁基)-5-羧 基曱氧基-間苯二曱胺 酸 HATU 實例3-31 0 (211,48)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羥基-4-側氧基-4H-哌喃-2-羰基)-胺基]-2-曱基-戊酸 h〇V 0 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH » 50°C 1.32 min. (A) 422.2 實例3-32 乂。 6-((28,411)-1-(聯苯-4-基M-叛基戊-2-基胺甲 醯基)嘧啶-4-曱酸 ΗΟ^γ^γ^ΟΗ 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.24 min. ㈧ 434.2 實例3-33 Ο0 (211,43)-5-(聯苯-4-基)-2-甲基-4-(嘧啶-4-曱醯 胺基)戊酸 H〇JY^ N^N 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.41 min. ㈧ 390.2 實例3-34 0 6-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 0 H〇Ar^i 0 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.24 min. ㈧ 433.2 實例3-35 I 〇 M 0 (2R，4S)-5·聯苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-環己基_ 丙醯基胺基)·2-曱基-戊 酸 0 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.17 min. (A) 466.4 147884.doc •100- 201100393
實例3-36 if F 0 N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基 曱基-3-缓基-丁基)-2,3,5,6-四氟-對苯二甲 胺酸 F τΥ0Η F 0 使用EDIC及 Horn替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.22 min. (A) 504.1 實例3-37 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(4-羥基-苯曱醯基胺 基)_2_曱基-戊酸 h〇1〇l 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.26 min. (A) 404.2 實例3-38 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(4-羥基-3·三氟甲基-苯 曱醯基胺基)-2-曱基-戊 酸 Η〇Ιαϊ 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH > 50°C 1.48 min. ㈧ 472.1 實例3-39 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(3-三氟曱基-笨 曱醯基胺基)-戊酸 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.53 min, (A) 456.2 實例3-40 H〇l^^〇H (2R，4S)-5-(聯苯-4_ 基)_ 4-(H缓基甲基)環戊烷 曱醯胺基)-2_曱基戊酸 ho^〇jD NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.20 min. (A) 438.3 實例3-41 η〇/Λ^οη l-(°2-((2S，4R)-l-(聯苯- HOX^〇J〇 0 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.25 min. ㈧ 438.3 147884.doc •101· 201100393 4-基)-4-羧基戊-2-基胺 基)-2-側氧基乙基)環戊 烷甲酸 實例3-42 (211,48)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丁醯基胺基)-2-曱基-戊酸 H〇AArV 〇 1 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 0.98 min. (A) 398.4 實例3-43 hoy^nVx〇h (211，48)-5-(聯苯-4-基)-4-(3-羧基-2-甲基丙醯 胺基)-2-曱基戊酸 NaOH 水 溶液， EtOH -RT 0.99 min. ㈧ 398.4 實例3-44 .Ο0 (211,48)-5-聯苯-4-基-4-(2,4-二氟-3-羥基-苯甲 醯基胺基)-2-甲基-戊酸 Η〇^ά： 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.55 min. (B) 440.0 實例3-45 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(2-羥基-吡啶-4-羰基)-胺基]_2_甲基-戊酸 0 m\y0H 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.33 min. (B) 405.0 實例3-46 (21^48)-5-聯笨-4-基-4-(3-曱烧續醯基-苯甲醯 基胺基)-2-甲基-戊酸 1 %? HO 八丫丫 S、 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.33 min· (A) 466.2 實例3-47 5-((lS,3R)-l-聯笨-4-基 !TN 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.32 min. (A) 422.2 147884.doc -102· 201100393
甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-1Η-吡唑-3-甲酸 實例3-48 0 π Ν-Ν (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(1Η-吡唑-3-羰 基)_胺基]_戍酸 Ν-Ν 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.13 min. (A) 378.0 實例3-49 hoy^S^v 0 π Ν-Ν (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基 _4-[(5-曱基-[1，3,4] 噁二唑-2-羰基)-胺基]-戊酸 H〇W N-N NaOH 水 溶液， EtOH > 50°C 0.95 min. (D) 394.0 實例3-50 ,xr° ηο^Λ^Λμη ° 0人广ΝΗ (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(1Η-吡唑-4-羰 基)-胺基]-戊酸 0 NaOH 水 溶液， ROH， 50°C 1.26 min. (A) 378.3 實例3-51 Η0Υ^νη η (2R，4S)-5-聯笨-4-基-2-曱基-4-[(1Η-吡咯-2-羰 基)-胺基]-戊酸 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.45 min. (A) 377.3 實例3-52 h0Y^-^nh ° 〇\μ〇Η 5-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-叛基-丁基胺甲 醯基)-1Η-吡咯-2-曱酸 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.28 min. ㈧ 421.2 實例3-53 ?fo° h0Y^-^nh 〇X^〇H ο ΗΟ^γ^Ν 、人OH 使用EDIC及 HOAt替代 NaOH 水 溶液， THF， MeOH， 1.42 min. (C) 406.3 H7884.doc •103- 201100393 (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(2-羥基嘧啶-5-甲醯 胺基)-2-曱基戊酸 HATU 50°C 實例3-54 η°ύ^^νη 〇 O^V^H 聯苯-4-基-2-曱基-4-[(1Η-[1，2,4]三 唑-3-羰基)-胺基]-戊酸 ΟΗ 〇V>H 使用EDIC及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， THF， a〇H， RT 1.12 min. ㈧ 379.3 實例3-55 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(6-經基-α比咬-3·幾基)-胺基]-2-曱基-戊酸 OH °^α〇Η 使用EDCI及 HO At替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.43 min. (B) 405 實例3-56 ΗΟγ^Λ,π °。切 (2R，4S)-4-[(lll 苯并三 唑_5·羰基)-胺基]-5-聯 苯-4-基-2-曱基-戊酸 〇ra> 使用EDCI及 HO At替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.61 min. (B) 429 實例3-57 0 ΛτνΗ (2R，4S)-5-聯苯-4-基斗 [(6-羥基-嘧啶-4-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸 OH N^N 使用EDCI及 HO At替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.57 min. (B) 406 實例3-58 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(1H-咪唑·2_羰基)-胺 基]-2-曱基、戊酸 H〇\j 使用EDCI及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.19 min. (C) 378.3 147884.doc 104、 201100393
實例3-59 0 π Ν=^ (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(1H-咪唑-4-羰基)-胺 基]-2-甲基-戊酸 0 η〇ΛΤ^νη Ν^/ 使用EDCI及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH , 50°C 1.16 min. (C) 378.3 實例3-60 4-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-1Η-咪唑-2-曱酸 Λη_ 中間物27 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 0.98 min. (C) 422.3 實例3-61 / hoiW〇h (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(1Η-吡咯-3-羰 基)-胺基]-戊酸 0 η〇Λ〇η NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.29 min. (C) 377.1 實例3-62 0 、〇 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(噁唑-4-羰基)-胺基]-戊酸 ηο\ν、> NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.14 min. (C) 379.1 實例3-63 HOY^^ ο (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(噁唑-5-羰基)-胺基]-戊酸 H〇V> 使用EDCI及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH , 50°C 1.10 min. (C) 379.2 147884.doc 105- 201100393 實例3-64 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4_ [(異噁唑-5-羰基)-胺 基]-2-甲基-戊酸 H〇\> 加中間物2 BC13， DCM. RT 1.18 min. (C) 379.3 實例3-65 OH (211,48)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰 基)-胺基]冬甲基-戊酸 OH 使用EDCI及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.22 min. (C) 395.2 實例3-66 ° ' (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(l-曱基-1H-吡 唑-3-羰基)-胺基]-戊酸 〇 η〇Λ〇 Ν\ NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.32 min. (C) 392.1 實例3-67 y 〇 n yn-J/ oh 5-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-羧基-丁基胺曱 醯基)-1-曱基-1H-吡唑-3-曱酸 Η〇Λχν^° 0Η 使用EDCI及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH , 50°C 0.93 min. (C) 436.3 實例3-68 / 0 n OH \ 5-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-曱酸 Η〇Χχ\-^ S 0H 使用EDCI及 HOBt替代 HATU NaOH 水 溶液， EtOH -50。。 0.97 min. (C) 436.3 147884.doc -106- 201100393
實例3-69 Ο0 5-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-ι-甲基-m-n比口各_ 2-曱酸 NaOH 水 溶液， EtOH -RT 1.05 min. (C) 435.3 實例3-70 y Η〇Ϊ^η\>〇 Η (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-戊酸 0 H〇"Srv〇 NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.10 min. (C) 394.2 實例3-71 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(6-側氧基-1,6-二氮-達。秦-3-叛基)-胺 基]-戊酸 0 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.10 min. (C) 406.1 實例3-72 H〇Y^n^〇h N-((1S，3R)-1-聯苯-4-基 曱基-3-叛基-丁基)-6-化· 基-間苯二甲胺酸 H〇^d〇H NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.10 min. (C) 448.3 實例3-73 〇°〇 Η〇γ^Λν/〇Η 2-((lS,3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-羧基-丁基胺曱 醯基)-嘧啶-4-曱酸 HO 人γΝ·γ^〇Η N^1 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.19 min. (C) 434.1 147884.doc -107- 201100393 實例3-74 4-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-嘧啶-2-曱酸 ΗΟ，^γΝν^"〇Η NaOH 水 溶液， EtOH， RT 0.96 min. (C) 434.3 實例3-75 0° 0 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(4-側氧基-4H- 派鳴-2 -獄基)-胺基]-戍 酸 Η0^ζ) 加中間物2 BC13， DCM. RT 1.21 min. (C) 406.1 實例3-76 H°^CC (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-經基-6·側乳基·6Η~ 派0南-2-徵基)-胺基]-2-甲基-戊酸 Λχ 加中間物2 BC13， DCM. RT 1.13 min. (C) 422.1 實例3-77 OH (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(2-輕基-。密。定-4-幾基)-胺基]-2-曱基-戊酸 0 ΝγΝ OH NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.20 min. (C) 406.2 實例3-78 0 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(l，l,3-三側氧 基-2,3-二鼠-1H-1-苯弁 0 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.10 min. (C) 493.1 147884.doc •108- 201100393
[d]異噻唑-6-羰基)-胺 基]-戊酸 實例3-79 f。 OH 6-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-叛基-丁基胺曱 醯基)-2-羥基-嘧啶-4-曱 酸 0 0 ΝγΝ Cl NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.04 min. (C) 450.3 實例3-80 ^ Ο0 0 〇Η (2民48)-5-聯苯-4-基-4-[(2-羥基曱基-嗔唑-5-羰 基)-胺基]·2-曱基-戍酸 H0/N_^Cl NaOH 水 溶液， THF，RT 1.30 min. (C) 409.4 實例3-81 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(4-輕基-3-硝基-苯曱酸 基胺基)-2-曱基-戊酸 Η〇Λα：; NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.28 min. (C) 449.0 實例3-83 〇 Η 〇<Κ〇Η (S)-1_[((1S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-緩基-丁基 胺曱醯基)-曱基]-啦咯 啶-2_曱酸 HV NaOH 水 溶液， THF，RT 1.05 min. (C) 439.2 實例3-84 o°N ^ f 0 HN^N，kl Η〇γχΛ^ΛΝ·Ν 0 Η (211,43)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-(2-1 Η-四唑-5-基-乙醯基胺基)-戊酸 1 Tnn H0 人 BOP-C1替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 0.70 min. (D) 394.0 147884.doc -109- 201100393 實例3-85 ^ 0° hoy^kVyCF3 0 N^N (2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(6-三氟甲基-嘧 啶-4-羰基)-胺基]-戊酸 0 Η〇\-γ〇Ρ3 N^N NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.38 min. (〇) 458.1 實例3-86 〇 H V〇H cf3 (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(6-羥基-5-(三氟曱基） 菸鹼醯胺基)-2-曱基戊 酸 0 HO 人 V〇 cf3 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.62 min. (B) 473.1 實例3-87 .0° 0 Μ (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(2-側氧基-之义二氫-^-味峻-斗-甲 醯胺基)戊酸 1 H HO\V〇 K 使用EDCI及 HO At替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.50 min. (B) 394.2 實例3-89 。 (2R,4S)-5-(聯苯-4-基)-2-甲基-4-(2-側氧基-2,3-二氫噁唑-4-甲醯胺 基)戊酸 〇 HO\^〇 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.62 min. (B) 395.3 實例3-90 0 S^; 0 (2艮48)-5-(聯苯-4-基)-2-甲基-4-(2-側氧基- 0 實例56-1之水 解產物 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.65 min. (B) 411.2 147884.doc -110· 201100393 ❹
G 2,3-二氫噻唑-5-甲醯胺 基)戊酸 實例3-91 0 (211,48)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二。坐-2-甲醯胺基)戊酸 y 0 實例57-1之水 解產物 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.63 min. (B) 396.2 實例3-92 Ο0 η。於 F (2R,4S)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(2,4,5-三氣-3-羥基苯甲醯胺基)戊酸 F 使用EDCI及 HOAt替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.60 min. (B) 458.1 實例3-93 H〇^KV；h 0 κΛ (211,48)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(5-側乳基_ 4,5-二氫-111-1,2,4-三 唑-3-曱醯胺基)戊酸 〇 HO^f 'NH W~i Η 0 使用EDCI及 HOAt替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.48 min. (B) 395.3 實例3-94 OH (2艮48)-5-(聯笨-4-基)-4-(3-羥基-1H-吡唑-5-曱 醯胺基)-2-甲基戊酸 OH 使用EDCI及 HOAt替代 HATU NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.66 min. (B) 394.3 147884.doc -Ill - 201100393 實例3-95 (211,48)-5-(聯苯-4-基)- 2- 曱基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑- 3- 曱醯胺基)戊酸 Η〇·^γΝΌ Η 0 中間物35 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.83 min. (B) 396.2 實例3-96 Η〇γ^Λν> 〇 〇Η 0 (211,48)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(2-側乳基-2,3-二氫噁唑-5-曱醯胺 基)戊酸 .σ° ο 實例58-1之水 解產物 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.72 min. (B) 395.2 實例3-97 CI (2R,4S)-5-(3'_ 氯聯苯-4-基)-2-甲基-4-(5-側氧 基-4,5-二氫-1,2,4-噁二 唑-3-甲醢胺基)戊酸 ΗΟ^γ·Ν'〇 κΛ 中間物3 5 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.64 min. (B) 430.2 實例3-98 CI 〇 (2R,4S)-5-(3'-氣聯苯-4-基)-2-曱基-4-(5-側氧 基-4,5-二鼠-1，3,4-σ惡二 唑-2·曱醯胺基)戊酸 Cl 0 實例59-1之水 解產物 NaOH 水 溶液， MeOH， RT 1.60 min. (B) 430.1 147884.doc -112- 201100393 實例 3-2 : 1H NMR (400 MHz,丙酮-d6) δ ppm 1.28 (d， J=6.95 Hz, 3H), 1.54-1.70 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.47 (M, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.7 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.80 (d，J=7.83 Hz, 1H)，7.88 (d，J=7.33 Hz, 2H)。 實例 3-3 : 1H NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ ppm 1_36 (d， J=6.95 Hz, 3H), 1.79 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 5H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 4.48 (Μ, 1H), 7.53-7.57 (m, 3H), 7.67 (t, 2H), 7.80 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.33 Hz, 2H)。 實例 3-4 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m5 1H), 2.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.71 (dd, J=8.84 Hz, 8.72 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=5.43 Hz, 5.32 Hz, 1H), 3.72(d, J=5.81 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J=6.32 Hz, 2H), 8.22 (d, J=9.09 Hz, 1H), 8.53 (d, J=6.32 Hz, 2H)。 實例 3-5 : 1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) δ ppm 1.01 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.33 Hz, 7.20 Hz, 1H), 2.73(dd, J=5.81 Hz, 5.61 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.20 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (ms 2H), 7.41 (m, 4H), 147884.doc -113- 201100393 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1H)。 實例 3-6 ·· 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (d， J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.87 (dd, J=5.43 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.57 (d, J=1.01 Hz, 1H)，7.67 (d, J=8.34 Hz，1H)，7.81 (d，J=9.22 Hz, 1H)。 實例 3_9 : 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (d， J=6.95 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.47 (m5 1H), 2.69-2.80 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7_62 d, J=7_45 Hz, 2H), 7.79 (d, J=7_58 Hz, 1H) ° 實例 3-10: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=6.32 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.46 Hz, 1H)。 實例 3-11 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=5.68 Hz, 147884.doc -114- 201100393 5.81 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.52 (t, J=8.08 Hz, 3H), 7.59 (d, J=7.33 Hz，2H)。 實例 3-12 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 2H), 2.95 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), ◎ 7.45 (t, 2H), 7.52 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H)，8.26 (d, J=8.59 Hz，1H)。 實例 3-13 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J-7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d，J=8.08, 2H)，8.43 (d, J=8.84 Hz, 1H)。 實例 3-14 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 〇 (d, J-7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.71 (d, J=3.92 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.92 Hz, 1H)。 實例 3-15 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 147884.doc -115- 201100393 4·01 (m，1H)，6.78 (d, J=8.59 Hz，2H)，7.02 (d，J=8.46 Hz， 2H)，7.25 (d，J=8.08 Hz，2H)，7.33 (t, 1H), 7.43 (t，1H)， 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H)。 實例 3-16 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d5 J=7.07 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.44 (m, 1H)，2.80 (d,J=6.57 Hz，2H)，4.18 (m, 1H)，5.15 (q，2H)， 6.47 (d, J=9.47 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 8H), 7.44 (t, 2H), 7.53 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.87 (m, 1H)，8.01 (d, J=8_46 Hz，1H)。 實例 3-17 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.26 (d, J=8.46 Hz, 1H), 12.04 (s，寬峰，1H)，12.84 (s，寬峰，1H)。 實例 3-18 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1·10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.60 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz，2H), 7.98-8.07 (m, 3H)。 實例 3-19: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 147884.doc -116- 201100393 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.45 (m5 1H), 2.92 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.18-8.26 (m, 3H), 9.02 (d, J=9.22 Hz, 1H)。 實例 3-20 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.83 Hz, 2H), 8.02 (m5 1H), 8.06 (m, 1H), 8.32 (m，lH)，8.57 (d, J=8.46 Hz, 1H)。 實例 3-21 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t， 3H), 1.34 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.71 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (m，3H)。 實例 3-22 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.11 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.34 Hz, 1H) ° 實例 3-23 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.09 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.73-1.83 147884.doc -117- 201100393 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.71 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.34 Hz, 1H)。 實例 3-24 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.88 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.58 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.14 (dd, J=14.02 Hz, 2H)。 實例 3-25 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.20 (d， J=7.07 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.93 (m5 2H), 4.46 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.21 Hz, 8.34 Hz, 2H), 8.60 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.02 (m, 2H)，9.24 (m, 1H)。 實例 3-26 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.86 (d, J=6.69 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), (7.90 m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.74 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.83 (d, J=4.42 Hz, 1H) ° 實例 3-27 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 147884.doc -118- 201100393 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.35 Hz，1H), 8.86 (d, J=4.93 Hz，1H)。 實例 3-28 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.45 (m, 1H)，2.86 (m，2H), 4.25 (m, 1H)，7.29 (d，J=8.21 Hz，2H)， 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H)，7.99 (s，1H), 8.43 (d，J=8.46 Hz, 1H)。 實例 3-29 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz，3H)，1.59 (m，1H)，1.89 (m，1H)，2.45 (m， 1H), 2.85 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.56-7.64 (m, 7H)，8.03 (s, 1H)，8.46 (d，J=8.59 Hz，1H)。 實例 3-30 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.21 Hz，2H)，7.33 (t，1H), 7.43 (m，3H)，7.51 (m，1H)， 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H)，8_01 (s，1H)，8.45 (d，J=8.46 Hz，1H)。 實例 3-31 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.75 (d, 147884.doc -119- 201100393 J=8.72,1H)。 實例 3-32 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1·07 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.85 (dd, J=7.45 Hz, 6.19 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=7.96 Hz, 8.08 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.03 (d, J=9.22 Hz, 1H), 9·51 (s，1H)，12.04 (s, 1H), 14.16 (s, 1H)。 實例 3-33 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J-7.07 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.83 (dd, J=6.06 Hz, 6.06 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=7.83 Hz, 7.96 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.94 (d, J-1.26 Hz, 1.26 Hz, 1H), 8.91 (d, J=9.35 Hz, 1H), 9.03 (d, J=5.05 Hz, 1H), 9.34 (d, J=1.14 Hz, 1H), 12.03 (s，1H)。 實例 3-34 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.81-2.98 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.83 Hz, 2H), 8.07 (d, J=7.45 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H)，8.83 (d，J=9.22 Hz, 1H)，9.10 (m，. 1H)。 實例 3-36 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 147884.doc -120- 201100393 2H), 7.35 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.60 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.20 Hz，2H), 8.87 (d，J=8.49 Hz，1H)。 實例 3-37 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 4.21 (ms 1H), 6.77 (d, J=8；72 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.84 Hz, 2H), 7.99 (d，J=8.46 Hz, 1H)，9.92 (s,寬峰， Ο 1H) ° 實例 3-38 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J-8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.92 (dd, 1H)，7.99 (s, 1H), 8.24 (d，J=8.46 Hz, 1H)。 實例 3-39 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.10 ❹ (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.46 Hz, 1H) ° 實例 3-40 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.14 (d， J=7.07 Hz, 3H), 1.54 (m, 7H), 1.93 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.82 (d, J=7.83 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 147884doc -121· 201100393 (t，J=7.83 Hz，2H)，7.49 (m，2H)，7.56 (m，2H)。 實例 3-41 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53 (m, 7H), 1.96 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.74 (dd, J=7.83 Hz, 7.71 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=6.95 Hz, 6.06 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.42 (t, J=7.83 Hz, 2H)，7.51 (d, J=8.21 Hz，2H), 7.56 (m, 2H)。 實例 3-42 : 1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) δ ppm 1.08 (d， J=7.07 Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.07, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.16 (dd, J-8.21 Hz, 8.21 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=6.19 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=6.95 Hz, 7.83 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.30 (m，3H)，7.41 (m, 2H), 7.52 (m，2H), 7_58 (m，2H)。 實例 3-43 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.09 (d， J=6.95 Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.15 (dd, J=7.96 Hz, 7.96 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=6.44 Hz, 6.32 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H)，7.58 (m，2H)。 實例 3-44 : 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.62 (ddd, J=14.27, 11.12, 3.16 Hz, 1 H) 2.05 (ddd, J=14.27, 11.12, 3.16 Hz, 1 H) 2.51-2.63 (m, 1 H) 2.96 (dd, J=14.20, 5.90 Hz, 2 H) 4.49-4.61 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=8.10, 4.50 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.20, 1.80 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.43 (t, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.56 (t, 147884.doc -122- 201100393 J=8.10 Hz，4 Η) 7.75 (dt, J=8_53，2.15 Hz, 1 Η)。 實例 3-45 : 1H NMR (400 MHz，氯仿 _d) δ ppm 1.17 (d， J=6.82 Hz, 3 H) 1.61-1.79 (m, 1 H) 1.88-2.04 (m, 1 H) 2.46-2.64 (m，1 H) 2.80-2.96 (m，2 H) 4.27-4.40 (m，1 H) 6.53-6.60 (m, 1 H) 6.73 (br. s., 1 H) 7.19-7.38 (m, 6 H) 7.43-7.55 (m，4 H)。 實例 3-46 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d，J=7.07 Hz，3H)，1.60 (m，1H)，1.91 (m，1H)，2.47 (m， 1H), 2.87 (d, J=6.69 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.75 (t, 1H), 8.07 (d, J=8.08 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.83 Hz, 1H), 8.31 (s5 1H), 8.56 (d, J=8.59
Hz，1H)。 實例 3-47 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.0.8 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.28(d, J=8.34, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.05-8.45 (m,寬峰，1H)。 實例 3-48 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.84 Hz, 1H)。 147884.doc -123- 201100393 實例 3-49 : 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.19 (d， J=7.3 Hz, 3 H), 1.67-1.77 (m, 1 H), 1.98-2.09 (m, 1 H), 2.51- 2.63 (m, 4 H), 2.85-2.99 (m5 2 H), 4.35-4.49 (m, 1 H), 7.26-7.34 (m, 3 H), 7.36-7.43 (m5 2 H), 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.54-7.59 (m，2 H)，8·94 (d，J=9.1 Hz, 1 H)。 實例 3-50 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 2H)，4.18 (m，1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t5 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H)，7.81 (d, J=8.59 Hz，1H), 8.00 (s,寬峰， 2H)。 實例3-51:lHNMR(400 MHz,MeOD-d4):δppml.l7 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 6.14-6.16 (m, 1H), 6.79-6.81 (dd, J=1.26 Hz, 1.52 Hz, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 3 Η), 7.3B-7.42 (m, 2H)，7.50-7.52 (m, 2H)，7.55-7.58 (m, 2H)。 實例3-52··lHNMR(400 MHz，MeOD-d4):δppml.l7- 1.19 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.91-2.93 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.68-6.69 (d, J=3.79 Hz, 1H), 6.77-6.78 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 3 H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.51- 7.53 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H)。 實例 3-53 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 147884.doc -124- 201100393 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.41-2.51 (m，1H), 2.80 (AB之A，J=14.5 Hz，1H)，2.81 (AB 之 B, J=14.5 Hz, 1 H) 4.14-4.23 (m, 1H)，7.27 (d，J=8.3 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H) 7.42-7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63-7.65 (m, 2 H) 8.08 (d, J-8.59 Hz, 1H) 8.65 (br s，2 H) 12.04 (br s, 1 H)。 實例 3-54 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.09 (s,寬峰，0.35H), 8.33 (s,寬 峰，0.5H)，8.61-8.81 (m, 2H)，12.04 (s,寬峰，lh)，14.42 (s， 寬峰，0.45 H)，14.88 (s，寬峰，0.35 H)。 實例 3-55 : 1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.19 (d， 1=6.32 Hz, 3 H) 1.63-1.76 (m, 1 H) 1.95-2.08 (m, 1 H) 2.50-2.65 (m, 1 H) 2.83-2.97 (m, 2 H) 4.31-4.46 (m, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.27-7.33 (m, 3 H) 7.40 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.88-7.96 (m, 2 H)。 實例 3-56 : 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1 _ 17 (d， J=6.95 Hz, 3 H) 1.74 (ddd, J=14.24，10.77，3.66 Hz, 1 H) 2.13-2.23 (m, 1 H) 2.58-2.69 (m, 1 H) 2.97-3.02 (m, 2 H) 4.40-4.51 (m, 1 H) 7.22 (d，J=9.09 Hz, 1 H) 7.33-7.48 (m，5 H) 7.56-7.64 (m, 4 H) 7.85 (br· s.，1 H)。 147884.doc -125- 201100393 實例 3-57 : 1H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm 1.09 (d， J=7.07 Hz, 3 H) 1.64-1.69 (m, 2 H) 2.43-2.50 (m, 1 H) 2.86-2.93 (m, 2 H) 4.20-4.35 (m, 1 H) 6.88 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.25-7.34 (m, 4 H) 7.38-7.44 (m, 2 H) 7.50-7.54 (m, 2 Η) 7.56-7.61 (m, 2 H) 8.04 (d，J=1.01 Hz，1 H)。 實例 3-58 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.55 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 8.37 (d, J=9.35 Hz, 1H)。 實例 3-59 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.84 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.34 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.79 (s,寬峰，1H)。 實例 3-60 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.89- 7·91 (d, J=9.09 Hz, 1H), 12.01 (s，ih)。 147884.doc •126- 201100393 實例3-61:lHNMR(400 MHz,DMSO-d6):δppml.06- 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 6.45-6.46 (q, J=2.53 Hz, 4·29 Hz，1H)，6.71-6.73 (q, J=2.27 Hz, 4.45 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 2H), 11.09 (s, 1H), 12.07 (s，1H)。 實例 3-62 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 ❹ (d, 3 H) 1.62 (ddd, J=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1 H) 1.86 (ddd, J-13.77, 9.47, 4.04 Hz, 1 H) 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1 H) 2.73-2.96 (m, 2 H) 4.16-4.31 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30-7.37 (m, 1 H) 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.56 (d5 J=8.34 Hz, 2 H) 7.60-7.69 (m, 2 H) 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=1.01 Hz, 1 H)。 實例 3-63 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 ❹ (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)。 實例 3-64 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1·05 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.58 (ddd, J=13.89, 9.73, 4.17 Hz, 1 H) 1.84 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1 H) 2.29-2.47 (m, 1 H) 147884.doc -127- 201100393 2.67 (dt，J=3.73, 1·80 Hz，0 Η) 2.77-2.94 (m, 2 Η) 4.19 (d， J=6.06 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.30-7.37 (m, 1 H) 7.40-7.47 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.61-7.67 (m, 1 H) 8.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H)。 實例 3-65 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H)5 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.08 Hz, 2H), 8.66 (d, J=8.84 Hz, 1H), 11.66 (s,寬峰，1H)。 實例 3-66 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.59 (ddd, J=14.02, 9.98, 4.55 Hz, 1 H) 1.84 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.04 Hz, 1 H) 2.30-2.47 (m, 1 H) 2.67-2.82 (m, 1 H) 2.89 (dd, J=13.64, 7.58 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.23 (dd, J=9.60, 7.07 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.21-7.39 (m, 3 H) 7.37-7.48 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.60-7.68 (m, 2 H) 7.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8_84 Hz, 1 H)。 實例 3-67 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.81 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz，2H)，7·30 (s，1H)，7.34 (t, 1H)，7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 8.38 147884.doc -128- 201100393 (d，J=8.59 Hz，1H)。 實例 3_68 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.14 (d, J=9.09 Hz, 1H) ° 實例3-69:mNMR(400 MHz，DMSO-d6):δppml·08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.80-2.81 (d, J=7.07 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 6.59-6.60 (d, J=4.04 Hz, 1H), 6.77-6.78 (d, J=4.04 Hz, 1H), 7.28-7.30 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m5 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 4H), 8.12-8.14 (d, J=8.84 Hz, 1H), 12.05 (s，1H)，12.52 (s，1H)。 實例 3-70 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, 3 H) 1.42-1.61 (m, 1 H) 1.86 (ddd, J=13.64, 9.47, 4.17 Hz, 1 H) 2.35-2.46 (m, 2 H) 2.75-2.86 (in, 2 H) 4.18 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.30-7.37 (m, 1 H) 7.40-7.48 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.60-7.67 (m，2 H) 7.97 (d，J=8.59 Hz，1 H)。 實例 3-71 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.56-1.70 (m, 1 H) 1.79-1.92 (m, 1 H) 2.36-2.45 (m, 1 H) 2.74-2.96 (m, 2 H) 4.15-4.29 (m5 1 H) 147884.doc • 129- 201100393 6.90-6.97 (m, 1 Η) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.30-7.37 (m, 1 H) 7.44 (s, 2 H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.63 (s, 2 H) 7.75 (d，J=9.85 Hz, 1 H) 8.24-8.34 (m, 1 H) 12.03 (br. s·, 1 H)。 實例 3-72 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 1H), 6.99-7.01 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.41- 7.46 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.94-7.97 (dd, J=2.27 Hz, 1H), 8.25-8.27 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.31-8.32 (d, J=2.27 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H), 12.02 (s, 1H)。 實例3-73:lHNMR(400 MHz，MeOD-d4)δppml.l9-1.21 (d, J = 7.33 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.98-3.00 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 6 H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.18-8.19 (d, J=4.80 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=4_80, 1H)。 實例 3-74 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.09 (d, J = 7.07 Hz, 3H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.41- 7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.07-8.08 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.94-8.96 (d, J = 9.09 147884.doc -130- 201100393
Hz, 1H), 9.18-9.19 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.58 (s，1H)。 實例 3-75 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·07 (d, 4 H) 1.51-1.69 (m, 1 H) 1.87 (ddd, J=13.83, 9.66, 4.04 Hz, 1 H) 2.43 (ddd, J=9.54, 7.14, 4.55 Hz, 2 H) 2.74-2.92 (m, 2 H) 4.12-4.29 (m, 1 H) 6.42 (dd, J=5.81, 2.53 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.30-7.39 (m, 1 H) 7.39-7.49 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.61- 〇 ^ 7.70 (m, 2 H) 8.22 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 12.07 (br. s.，1 H)。 實例 3-76: 1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 1.62 (s, 1 H) 1.84 (s, 1 H) 2.74-2.81 (m, 1 H) 2.89 (s, 1 H) 4.20 (br. s., 1 H) 6.71 (d, /=7.43 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.30-7.36 (m, 1 H) 7.44 (s, 2 H) 7.57 (d, 7=7.98 Hz, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 8.38 (s，1 H) 10.77 (s，1 H)。 〇 實例3-77:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6):δppml·06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.25-7.27(d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.55-7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.63-8.65 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H), 12.34 (s, 1H)。 147884.doc -131 - 201100393 實例 3-78 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.61 (ddd, J=14.02, 10.11, 4.42 Hz, 1 H) 1.90 (ddd, J=13.71, 9.66, 3.92 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 4.23-4.32 (m, 2 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.32- 7.36 (m, 1 H) 7.40-7.47 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.60-7.67 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.64 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 實例3-79:lHNMR(400 MHz，MeOD-d4):δppml.l6-1.18 (d, J-7.07 Hz, 3H), 1.71-1.78 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 3 H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 8.61-8·63 (d，J=9.53, 1H)。 實例3-80:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6):δppml.05-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31- 7.35 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.63- 7.66 (m, 3H)。 實例 3-81 : 1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J-7.33 Hz, 2H), 7.98 (dd, 147884.doc -132- 201100393 J=8.59及 2.27, 1H), 8.34 (d，J=8.59 Hz，1H), 8.38 (d，J=2.27 Hz, 1H), 11.57 (s,寬峰，1H)。 實例 3-83 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.34-1.46 (m, 1 H) 1.86 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.04 Hz, 2 H) 1.91-2.06 (m, 2 H) 2.26-2.36 (m, 1 H) 2.43 (td, J=4.74, 2.65 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=13.39, 7.33 Hz, 1 H) 2.75-2.85 (m, 1 H) 3.04 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 3.96-4.10 (m, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 7.27 f% ^ (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.35 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.58
Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.61-7.67 (m, 2 H) 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 實例 3-84 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d， J=7.1 Hz, 3 H), 1.33-1.44 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 1 H), 2.39-2.47 (m, 1 H), 2.73 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.91-4.01 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.64 o (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 12.02 (br. s·，1 H)。 實例 3-85 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.67-1.80 (m, 1 H), 1.86-1.97 (m, 1 H), 2.37-2.47 (m, 1 H), 2.86 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1 H), 4.26-4.39 (m, 1 H), 7.26-7.36 (m, 3 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 9.11 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 147884.doc -133- 201100393 9.60 (s，1 Η), 12.01 (br. s·, 1 Η)。 實例 3-86 : 1H NMR (400 MHz,乙腈-ύ?3) δ ppm 1.04 (d， J=6.8 Hz, 3 H), 1.56 (ddd, J=\4A, 10.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.38-2.54 (m, 1 H), 2.68-2.87 (m, 3 H), 4.18-4.35 (m, 1 H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 7.26 (dt, J=1A, 1.6 Hz, 1 H), 7.30-7.39 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.49-7.55 (m, 2 H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.5
Hz, 1 H)。 實例 3-87 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-心）δ ppm 1.07 (d， J=7.3 Hz, 3 H), 1.44 (ddd, /=13.9, 9.9, 4.6 Hz, 1 H), 1.85 (ddd, /=13.6, 9.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.42 (ddd, J=9.3, 7.1, 4.6 Hz, 1 H), 2.78 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.02-4.19 (m, 1 H), 7.00 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.50-7.61 (m, 3 H), 7.61-7.71 (m, 2 H), 10.11 (s，1 H), 10.22 (br· s., 1 H), 12.03 (br. s·，1 H)。 實例 3-89 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.48 (ddd, J=14.0, 10.0, 4.6 Hz, 1 H), 1.87 (ddd, 7=13.8, 9.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.43 (ddd, J=9.4, 7.0, 4.6 Hz, 1 H), 2.72-2.87 (m, 2 H), 3.98-4.22 (m, 1 H), 7.27 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.39-7.50 (m, 2 H), 7.58 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.61-7.71 (m, 3 H), 8.06 (d, /-8.6 Hz, 1 H), 11.12 (s, 1 H)，12.04 (br. s., 1 H)。 實例 3-90 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J=7.3 Hz, 3 H),1.63 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 1.98 147884.doc -134- 201100393 (ddd, J=13.9, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J=9.1, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.22-4.39 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.54-7.61 (m，2H)，7.90 (d, >8.6 Hz, 1H)。 實例 3-91 : 1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.18 (d， /=7.1 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J=14.2, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 1.99 (ddd, /=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.46-2.61 (m, 1H), 2.88 (dd, 2H), 4.28-4.42 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 2H)。 實例 3-92 : 1H NMR (400 MHz，乙腈-ύ?3) δ ppm 1.06 (d， /=7.1 Hz, 3 H) 1.55 (ddd, /=14.2, 10.5, 3.9 Hz, 1 H) 1.86-1.92 (m, 1 H) 2.57 (m, 1 H) 2.73-2.90 (m, 2 H) 4.21-4.37 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 1 H) 6.91 (ddd, J=10.7, 8.5, 6.1 Hz, 1 H) 7.21-7.26 (m, 2 H) 7.31-7.38 (m, 2 H) 7.47 (d，*7=8.1 Hz，2 H) 7.52 (d，/=7.1 Hz, 2 H)。 實例 3-93 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1·12 (d, J=7A Hz, 3 H) 1.49 (ddd, /=14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1 H) 1.99 (ddd, J=\3.9, 10.2, 3.7 Hz, 1 H) 2.43 (ddd, J=10.6, 6.9, 4.0 Hz, 1 H) 2.86 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=13.6, 5.8 Hz, 1 H) 4.24-4.50 (m, 1 H) 7.25-7.34 (m5 3 H) 7.35-7.41 (m，2 H) 7.47 (d，J=8.3 Hz，2 H) 7.52-7.57 (m，2 H)。 實例 3-94 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.08 (d， J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.6 Hz, 1 H) 1.87 147884.doc -135- 201100393 (ddd, J=\3.7, 9.3, 4.0 Hz, 1 H) 2.42 (ddd, J=9.2, 7.1, 4.7 Hz, 1 H) 2.75-2.90 (m, 2 H) 4.13-4.23 (m, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.29-7.36 (m, 1 H) 7.38-7.47 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.61-7.69 (m, 2 H) 7.94 (d, 7=8.6 Hz，1 H) ° 實例 3-95 : 1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.64-1.75 (m, 1 H) 2.00 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1 H) 2.48-2.63 (m, 1 H) 2.86-2.91 (m, 2 H) 4.30-4.40 (m, 1 H) 7.25-7.33 (m, 4 H) 7.37-7.43 (m, 3 H) 7.52 (d，J=8.3 Hz, 2 H) 7.55-7.60 (m，2 H) ° 實例 3-96 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.07 (d， J-7.1 Hz, 3 H) 1.47-1.61 (m, 1 H) 1.75-1.88 (m, 1 H) 2.31-2.45 (m, 1 H) 2.75 (dd, /=13.4, 7.6 Hz, 1 H) 2.83 (dd, /=13.4, 7.6 Hz, 1 H) 4.06-4.24 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.30-7.37 (m, 1 H) 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.57 (d, /=8.3 Hz, 2 H) 7.61-7.71 (m, 2 H) 8.09 (d，J=8.8 Hz，1 H) 11.24 (s，1 H) 12.03 (br. s_, 1 H)。 實例 4-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-((2S,3S)-2,3-二乙醯 氧基-3-叛基-丙酿基胺基）-2 -甲基-戍酸
在室溫下授掉（2R，4S)-4 -胺基-5-聯本-4 -基-2-甲基-戊酸 147884.doc -136- 201100393 苯曱酯鹽酸鹽（100 mg，0.287 mmol)及乙酸（3s,4S)-4-乙醞 氧基-2,5-二側氧基-四氫-β夫喃-3-基酯（〇 431 mmol)於1:1二 氣甲烷/吡啶（1.4 mL)中之溶液24小時。在減壓下移除溶 劑’且所獲得之殘餘物直接用於後續水解反應中。 接著，在1 atm下經10% Pd/€氫化苯甲酯於乙酸乙醋中 之溶液1 8小時。添加曱醇’且經由矽藻土過濾催化劑。在 減壓下移除溶劑，且利用製備型HpLC使用1〇%_1〇〇% MeCN/水（〇· 1 % TFA)之梯度純化殘餘物。；東乾適當溶離 Ο 伤’付到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-((2S，3S)-2,3-二乙醯氧基 _ 3-缓基-丙酿基胺基）-2-甲基-戊酸。HPLC滯留時間〇 95分 鐘（條件A);MS 500·3(M+l);lHNMR(400 ^IHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)，2.39 (m，1H), 2.70 (d，J=6.82 Hz，2H), 4.01 (m，ih)， 5.38 (m, 2H)，7.19 (d，J=8.21 Hz, 2H)，7.34 (t，1H), 7.45 (t, 2H), 7.53 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (d，J=8.72 Hz，1H)。 〇 實例5-1 :合成6-((lS，3R)-i-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺 甲酸基）-4 -側氧基-4 Η -旅喝· 2 -甲酸
向 4-側氧基-4Η-哌喃-2,6-二甲酸（99 mg，0.535 mmol)於 147884.doc -137- 201100393 DMF(10 mL)中之溶液中添加HOBt(98 mg，0.643 mmol)及 EDCI(123 mg，0_643 mmol)，且在室溫下攪拌混合物i0分 鐘。隨後，向其中添加（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-曱 基-戊酸本甲醋鹽酸鹽（200 mg，0.535 mmol)及三乙胺 (0.224 mL，1.61 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物48小時。 添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機相 並\經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且利用製備型 HPLC使用10-100% MeCN/水（0.1% TFA)之梯度純化殘餘 物’溶離出產物6-((lS，3R)-3-苯甲氧基羰基-1_聯苯_4_基曱 基-丁基胺曱醯基）-4-側氧基-4H-旅喃-2-甲酸。MS 540.2 (M+1)。 接著，向6-((lS，3R)-3-苯甲氧基羰基-1-聯苯_4_基曱基_ 丁基胺曱醯基）-4-側氧基-4H-〇底喃-2-甲酸（100 mg，0.1 85 mmol)於二氯曱烷（5 mL)中之溶液中添加BC13(65.1 mg， 0.556 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘。用1 μ HC1 水溶液酸化混合物至pH 2-3 ’且用乙酸乙酯萃取。有機相 用水及鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且 利用製備型HPLC使用10-100% MeCN/水（0.1% TFA)之梯度 純化殘餘物，溶離出產物。凍乾適當溶離份，得到6_ ((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-鲮基-丁基胺甲醯基）_4_側氧 基-4H-哌喃-2-曱酸。MS 450.1 (M+1) ; h-NMR (400 Hz， DMSO-d6); δ ppm 1.07 (d, J=7.〇7 Hz, 3H)，1.59 (m, 1H)， 1.88 (m，1H)，2.45 (m, 1H), 2.84 (d，J=6.69 Hz，2H)，4.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.08 Hz, 147884.doc •138· 201100393 6.57 Hz, 3H), 7.45 (t, J=7.83 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d，J=7.33 Hz，2H), 8.61 (d, J=8.72 Hz，1H)。 實例6-1 :合成（S)-1-((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁 基胺甲醯基）-吡咯啶-2-甲酸
在〇°C下，向二氯曱烷/8%NaHC03水溶液之1:1劇烈攪拌 混合物（30 mL)中添加三光氣（114 mg，0.384 mmol)。在 〇°C下攪拌混合物5分鐘後’添加（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽（4〇〇 mg，1 15 mm〇i)，且繼續 授拌1 5分鐘。分離有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移 除溶劑，得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰醯基_2_曱基-戊 酸乙醋。 接著，向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰醯基-2-曱基-戊酸 乙酯（1.15 mmol)於二氣甲烷（10 mL)中之溶液中添加（s)_吡 咯啶_2-甲酸曱酯（1.15 mmol)及二異丙基乙胺（2.3 mmol)。 在室温下攪拌混合物18小時。用1 M HC1水溶液洗務混合 物’且經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。利用 官柱層析使用己烷/二氯曱烷純化殘餘物，溶離出產物。 接著’向所獲得之殘餘物（0.287 mmol)於乙醇（1〇 mL)中 之溶液令添加1 M NaOH水溶液（2 mL，6.97 mmol)，且在 至溫下搜拌混合物丨8小時。將混合物傾入乙酸乙醋中並用 147884.doc -139- 201100393 1 M HC1水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥有機相，且在減壓下 移除溶劑。利用製備型HPLC使用MeCN/水（0.1% TFA)之梯 度純化殘餘物。凍乾適當溶離份，得到（S)-1-((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基）-吡咯啶-2-曱酸。 HPLC滯留時間 0_97分鐘（條件 A) ; MS 425.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.66-2.83 (m, 2H), 3.84 (m,lH), 6.00 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 〇 (t，2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz，2H)，7·65 (d，J=7_20, 2H)。 使用類似於實例6-1之程序用適當的試劑及條件製備以 下化合物：
實例編號 產物 試劑 水解條件 HPLC- RT(條件） MS (M+l) 實例6-2 Ο0 ο π 1 0 (2艮48)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基甲基-3-曱基-脲 基)-2-曱基-戊酸 丨0 三乙胺替代二 異丙基乙胺 NaOH 水 溶液， a〇H ’ RT 0.94 min. ㈧ 399.3 實例6-3 (21^，48)-5-聯苯-4-基-4-[3-((S)-l-羧基-乙基)-脲 基]-2-曱基-戊酸 Ά。、 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 0.98 min. ㈧ 399.3 實例6-4 ηουχ^λκα〇λ〇η 1-((1S,3R)-1-聯笨-4-基 0 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.15 min. ㈧ 439.3 147884.doc 140· 201100393 甲基-3-羧基·丁基胺甲 醯基)_σ底咬-3-曱酸 實例6-5 0 Η ^γ0Η (2^48)-5-聯苯-4-基-4· (3,3-雙-缓基曱基-脲 基)-2-曱基-戊酸 ΗΝ^ NaOH 水 溶液， EtOH， RT 0.90 min. (A) 443.3 實例6-6 y 1-((1S，3R)-1-聯苯-4·基 甲基-3-羧基-丁基胺甲 醯基)-°比嘻咬-3-曱酸 ΗΝ0^0_ NaOH 水 溶液， EtOH， RT 0.98 min. ㈧ 425.3 實例6-7 (R)-1-((18,311)-1-聯苯-4-基曱基-3-叛基-丁基 胺曱醯基)-吡咯啶-3-曱 酸 ΗΝ0^0_ NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.16 min. (A) 425.2 實例6-8 hoy^S 人 (3)-1-((13,311)-1-聯苯-4-基曱基-3-叛基-丁基 胺曱醯基)-吡咯啶-3-曱 酸 HNCH〇- NaOH 水 溶液， EtOH， 50°C 1.17 min. ㈧ 425.2 實例 6-2 : 1Η NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6) δ ppm 1·02 (d， Ο
G J=6.95 Ηζ，3Η)，1.43 (m，1Η)，1.70 (m，1Η)，2.45 (m, 1Η)， 2.66 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H)，7.65 (d，J=7.20 Hz，2H)。 實例 6-3 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d， 147884.doc -141 - 201100393 J=7.07 Hz, 3H), 1.20 (d, J=7.20, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.77 (m,lH), 4.06 (m, 1H), 5.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8_21 Hz, 2H)，7_65 (d，J=7.20, 2H)。 實例 6-4 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.39-1.58 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 3.79 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.28 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t，2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H)。 實例 6-5 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1·03 (d， J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.78 (m, 2H), 3.83 (m,lH), 3.96 (m, 4H), 6.33 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t，2H)，7.55 (d，J = 8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。 實例 6-6 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.03 (m,lH), 3.20 (m, 1H), 3.26-3.46 (m,3H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=7_96 Hz, 2H), 7_65 (d, J=7.20, 2H)。 實例 6-7 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J=6.95 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 147884.doc -142- 201100393 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.02 (m,lH), 3.20 (m, 1H), 3.26-3.44 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d，J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.20, 2H)。 實例 6-8 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1·04 (d， J=7.07 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.02 3.20 (m, 1H), 3.27-3.46 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 5.94 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7_57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d，J=7.20, 2H)。 實例7-1 :合成（2R，4S)_5-聯苯-4-基-4-(3-羧基甲基-脲 基）-2-曱基-戊酸
向（2R，4S)-4-胺基-5-聯笨-4-基-2-曱基-戊酸乙酯鹽酸鹽 (50 mg，0.161 mmol)及異氰醯基-乙酸乙酯（0.161 mmol)於 DMF(8 mL)中之混合物中添加吡啶（0.161 mmol)，且在室 溫下搜拌混合物1 8小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合 物3次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸鎂乾 燥。在減壓下移除溶劑，得到酯產物。其用於後續水解反 應中。 接著’向所獲得之殘餘物（0.287 mmol)於乙醇（10 mL)中 147884.doc -143· 201100393 之溶液中添加1 M NaOH水溶液（2 mL，6.97 mmol)，且在 室溫下攪拌混合物18小時。將混合物傾入乙酸乙酯中並用 1 M HC1水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥有機相，且在減壓下 移除溶劑。利用製備型HPLC使用MeCN/水（0.1% TFA)之梯 度純化殘餘物。凍乾適當溶離份，得到（S)-1-((1S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-羧基-丁基胺曱醯基）-吡咯啶-2-曱酸。 HPLC 滯留時間 0.91 分鐘（條件 A) ; MS 385.4 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.15 (d, J=7.20 Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (d, J=6.32 Hz, 2H), 3.85 (d, J=1.89Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (m, 3H)，7.42 (m，2H), 7.53 (m, 2H)，7.59 (m, 2H)。 使用類似於實例7-1之程序用適當的試劑及條件製備以 下化合物： 實例編號 產物 ---Ί 試劑 水解條件 HPLC-RT(條件） MS (M+1) 實例7-2 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-羧基-乙基)-脲 基]-2-甲基-戊酸 NaOH 水 落液， EtOH ’ RT ----- 0.98 min. ㈧ 399.4 實例 7-2 : 1H NMR (400 MHz, Me〇D-d4) δ ppm 1.14 (d, J=7.07 Hz, 3H)，1.40 (m, 1H)，1.88 (m，1H)，2.39 ⑴ J—6·44
Hz，2H)，2.55 (m，1H), 2.79 (m, 2H)，3 34 (m，2H)，3.96 (m’ 1H), 7.28 (m，3H), 7_41 (m, 2H), 7.51 (m，2H)，7·58 (m， 2H)。 147884.doc 201100393 實例8-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(化)_1_羧基-乙 基）-脲基]-2-甲基-戊酸
在o°c下，向二氯曱烷/8%NaHC〇3水溶液之1:1劇烈攪拌 混合物（30 mL)中添加三光氣。在〇t：下攪拌混合物5分鐘 後，添加（2R，4S)-4-胺基_5_聯苯_4_基_2_甲基_戊酸乙酯鹽 酸鹽（400 mg，1.15 mm〇i)，且繼續攪拌15分鐘。分離有機 相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到（2R,4s)_ 5-聯苯-4-基-4-異氰醯基-2-甲基-戊酸乙酯。 接著，向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰醯基曱基_戊酸 乙酯（1.15 mmol)於二氣曱烷（10 mL)中之溶液中添加化)_2_ 胺基-丙酸苯甲酯（1.15111111〇1)及二異丙基乙胺（23111111〇丨）。 在室溫下攪拌混合物18小時。用1 M 溶液洗滌混合
物，且經硫酸鈉乾燥有機相，且在減壓下移除溶劑。利用 柱層析使用己烧/ 一氯甲院純化殘餘物，溶離出產物。 接著，在1 atm下經10〇/。Pd/C氫化苯曱酯於乙酸乙酯中 之溶液18小時。添加甲醇，且經由矽藻土過濾催化劑。在 減壓下移除溶劑，且利用製備型HPLC使用1〇%_1〇〇% MeCN/水（0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離 份，得到（2R，4S)-5-聯苯-4_基羧基_乙基卜脲 基]-2-甲基-戊酸。HPLC滯留時間〇.94分鐘（條件a); MS 147884.doc -145- 201100393 399.3 (M+l) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm l.〇3 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.20, 3H), 1.26 (m5 1H), 1.74 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.71 (d, J=6.19 Hz, 2H), 3.78 (m,lH), 4.08 (m, 1H), 5.98 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.07 (d,寬 峰，J=6_44 Hz, 1H)，7.26 (d，J=8.21 Hz，2H), 7.34 (t，1H), 7.45 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.65 (d, J=7.2〇, 2H)。 實例9-1 :合成1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺 甲酿基嗤-3-甲酸
在〇°C下，向二氣甲烷/8%NaHC03水溶液之1:1劇烈攪拌 混合物（6 mL)中添加三光氣（18 mg，〇.〇61 mmol)。在〇。〇 下攪拌混合物5分鐘後’添加（2r，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基- 2-曱基-戊酸苯甲酯鹽酸鹽（75 mg，0.183 mmol)，且繼續 攪拌1 5分鐘。分離有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移 除溶劑’得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰醯基-2-曱基-戊 酸苯甲酯。 接著’向 1Η-° 比唑-3-曱酸（2〇·5 mg，0.183 mmol)於 DMF 1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（〇 〇32 mL，0.183 mmol)。15分鐘後，逐滴添加上述（2R,4S)_5_聯苯_4_基_4_ 異氰醯基-2-曱基-戊酸苯曱酯於dmf(i mL)中之溶液，且 147884.doc -146 - 201100393 在室溫下攪拌混合物18小時。利用製備型HPLC使用10%
MeCN至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化混合物。康乾 適當溶離份’得到l-((lS，3R)-3-苯甲氧基羰基-1-聯苯-4-基 甲基-丁基胺曱醯基）-1Η-π比唾-3-甲酸。 接著，在1 atm 下經 10% Pd/C(40 mg)氫化 l-((lS，3R)-3- 苯甲氧基羰基-1-聯苯-4-基甲基-丁基胺甲醯基）_1H-吡唑_ 3-甲酸（60 mg，0.117 mm〇i)於 Et〇Ac(1〇 mL)中之溶液5小
時。經由矽藻土過濾催化劑，且在減壓下蒸發濾液。利用
製備型 HPLC使用 10% MeCN至 1〇〇% MeCN(〇1% TFA)之梯 度純化殘餘物。凍乾適當溶離份，得到聯苯_4基甲基3-幾基-丁基胺曱醯基比吐小甲酸。册^ 滯留時間0·96分鐘（條杜ΔΛ,0 Λ u汆件 Α)，MS 422.0 (M+l) ; 1Η NMR 〇 (400 MHz，DMSO-d6、x δ PPm 1.09 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.78 (m，1H)，1.88 (m，lm ? , 2-45 (m, in), 2.86 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 6 84 rn τ . •»4 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, ljj) 7 42 , ，Λ3 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d，J=7.〇7 Hz, 2m。 ’ 8·29 (d, J=2.78 Hz, 1H)} 8.58 (d, J=9.09 Hz，1H)。 1 5 使用類似於實例9 只丨jy-1之程序 下化合物： 用適當的試劑及條件製備 以 147884.doc -147- 201100393 實例編號 產物 試劑 水解條件 HPLC-RT(條件） MS (M+l) 實例9-2 Jh〇H ο 1-((1S，3R)-1-聯苯-4-基 甲基-3-羧基-丁基胺曱 驢基)-1H-d比嗤-4-曱酸 使用1H-吡唑-4-曱酸替代1H-11比0圭-3-甲酸 10% Pd/C，1 atm， H2， EtOAc 1.32 min. (A) 422.2 實例 9-2 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.68 (d, J=9.09 Hz, 1H)。 實例10-1 : (2R，4S)·5·聯苯_4_基-4_[(5-胺甲醯基-噻吩_2-羰 基）-胺基]-2-曱基·戊酸
在〇°C下向5-((is，3R)-l-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁 基月女曱醯基）-嘆吩_2-甲酸（115 mg，0.247 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（63 8 mg，〇 494 mmol) ’接著逐滴添加氯甲酸異丁酯（33.7 〇 247 mmol)於THF(〇.i mL)中之溶液。在(TC下攪拌混合物3〇分 鐘’隨後添加氫氧化銨（0·3 mL 14.8 Μ溶液）。使混合物升 147884.doc -148- 201100393 溫至室溫，隨後添加1 M HC1水溶液（3 mL)。在減壓下移 除大部分THF，且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥 有機相，且在減壓下移除溶劑，得到（2R,4S)-5-聯苯-4-基- 4_[(5-胺甲醯基-噻吩-2-羰基）-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯。MS 465.3 (M+1) ° 接著，向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-胺甲醯基-噻吩-2-羰 基）-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯（115 mg，0.248 mmol)於乙醇（8 mL)中之溶液中添加i M Na〇H水溶液（〇 866 mL，〇 866 mmol)，且在50°C下授拌混合物3 5小時。在減壓下移除乙 醇’且向殘餘物中添加水。用1 M HC1水溶液酸化所得溶 液，且過;慮所仔沈殿並用水洗膝。利用製備型Hplc使用 50% MeCN/水純化固體，溶離出產物。凍乾適當溶離份， 得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-胺甲醯基_噻吩_2_羰基）_胺 基]-2-甲基-戊酸。MS 437_2 (M+1); lH_NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6); δ ppm 1.09 (d, J=7.2〇 Hz, 3H), 1.57 (m? 1H)5 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, 1=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, 1=7.33, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.06 (s! 1H)，8.38 (d，J=8.59 Hz, 1H)，12.07 (s，寬峰，1H)。 實例11-1 :合成（2R，4S)-5-聯笨_4_基_2_甲基_4_(31H四唑_ 5-基-丙酸基胺基）-戊酸 147884.doc -149· 201100393
向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-{3-[l-(2-氰基-乙基）_ih-四嗤- 5-基]-丙醯基胺基}-2-曱基-戊酸乙酯（32 mg，〇 〇65 mm〇1) 於一氯甲烧（1 mL)中之溶液中添加DBU(24 mg，0.164 mmol)。攪拌3小時後，再添加DBU(24 mg，0.146 mmol)。 攪拌2小時後，用二氯甲烧稀釋反應混合物，且用飽和 NhCl水溶液洗滌。經NajO4乾燥有機層且濃縮。將殘餘 物溶解於MeOH中並用2 M NaOH水溶液處理。攪拌1小時 後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用1 M HC1水溶液酸 化。用乙酸乙酯萃取混合物’且用鹽水洗滌。經Na2S04乾 燥有機層且濃縮。利用逆相HPLC(0.1%TFA-H2O/MeCN)純 化殘餘物，得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(3-1Η-四 »坐-5-基-丙酿基胺基）-戊酸（14 11^)。11?1^滯留時間1.17分 鐘 〇i^H_C);MS 408.0 (M+1);1HNMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.34 (ddd, J-4.80, 10.11, 14.91Hz, 1H), 1.78 (ddd, J=4.04, 9.60, 13.64Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.07Hz, 2H), 3.03 (dd, J=7.58, 7.58Hz, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.34 (t, J=9.09Hz, 1H), 7.45 (d5 J=7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.34Hz，1H)，11.99 (bs，1H)。 147884.doc .150- 201100393 實例12-1 :合成（2S，4S)-5-聯苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-環己 基-丙醯基胺基）-2-甲基-戊酸
向（S)-2-環己基-丁二酸 1-曱酯（0.144 mmol)於 DMF(5 mL) 中之溶液中添加HATU(0.216 mmol)。在室溫下攪拌混合物 ❹ 10分鐘後’添加（2R，4S)-4 -胺基-5-聯苯-4-基-2-曱基-戊酸 乙酉旨鹽酸鹽（0.144 mmol)及三乙胺（0.359 mmol)，且在室溫 下攪拌混合物1 8小時。將混合物傾入乙酸乙酯中，且用1 M HC1水溶液及鹽水洗滌混合物。經硫酸鎂乾燥有機相， 且在減壓下移除溶劑，得到酯產物，其直接用於後續水解 反應中。 接著，向所獲得之酯產物（0.2 87 mmol)於乙醇（10 mL)中 之溶液中添加1 M NaOH水溶液（2 mL，6.97 mmol)，且在 ❹ 室溫下攪拌混合物18小時。將混合物傾入乙酸乙酯中並用 1 M HC1水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥有機相，且在減壓下 移除溶劑。利用製備型HPLC使用MeCN/水（0.1% TFA)之梯 度純化殘餘物及分離非對映異構體。凍乾適當溶離份，得 到（2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-環己基-丙醯基胺 基）-2-甲基-戊酸。HPLC滯留時間1.21分鐘（條件A) ; MS 466.4 (M+1)。 實例13-1 :合成（2Λ，45)-5-聯苯-4-基-2-甲基·4_[(1丑-四唑· 147884.doc -151 - 201100393 5-羰基）-胺基]-戊酸
用10% Pd/C氫化（2R，4S)-4-[(l-苯曱基-1H-四唑-5-羰基）-胺基]-5-聯苯-4-基-2-曱基-戊酸苯曱酯與（2R，4S)-4-[(2-苯 甲基-2H-四唑-5-羰基）-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯 曱醋（126 mg，0.225 mmol)於MeOH中之混合物6小時。濃 縮反應混合物，且利用逆相HPLC純化，得到（2/?,4«S)-5-聯 苯-4-基-2-曱基-4-[(1//-四唑-5-羰基）-胺基]-戊酸。HPLC滯 留時間 1_16分鐘（條件 D) ; MS 380.0 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=7.20Hz, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.83, 7.83Hz, 2H), 7.55 (d, J=10.23Hz, 2H), 7.61-7.64 (2H，m), 9.16 (d，J=9.09Hz, 1H)，12.03,（s，1H)。 實例14-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯_4-基-2-曱基-4-[(5-三氟甲 147884.doc -152- 201100393 基-[1，3,4】噁二唑_2_羰基）_胺基】_戊酸
在室溫下向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-{2-側氧基_2_ [N’-(2,2,2-三氟-乙醯基肼基]_乙醯基胺基卜戊酸苯甲酯 (177 mg，0.3 19 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加柏傑 〇 士試劑（Burgess reagent)(304 mg，1.274 mm〇1)。反應在微 波中在130 C下進行30分鐘。用鹽水淬滅反應，且用乙酸 乙酯萃取。濃縮合併之有機層且利用逆相hPLC[70%至 85%乙腈-H2〇(含0.1 % TFA)]純化，得到標題化合物之苯曱 酯。將所獲得之苯甲酯中間物溶解於Me〇H(4 mL)中，且 在室溫下用10% Pd/C氫化2〇分鐘。利用逆相HPLC[45%至 70%乙腈-H2〇(含0.1% TFA)]純化反應混合物，得到 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-曱基-4-[(5-三氟曱基-[1，3,4]噁二 〇 唑-2-羰基）-胺基]-戊酸。HPLC滯留時間1.38分鐘（條件 D) ; MS 448 (M+1) ; 1Ή NMR· (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.09 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.60-1.71 (m, 1 H), 1.84-1.95 (m, 1 H), 2.41-2.49 (m, 1 H), 2.80-2.88 (m, /=13.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.92 (dd, /=13.6, 7.8 Hz, 1 H), 4.21-4.34 (m, 1 H), 7.27-7.37 (m, 3 H), 7.44 (t, J=1.1 Hz, 2 H), 7.58 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 7.61-7.66 (m, 2 H), 9.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.05 (br. s·，1 H)。 147884.doc -153- 201100393 實例 15-1 .合成（2R，4S)_5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氣-4-幾基-苯甲醯基胺基）-2-甲基-戊酸
在室溫下向（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-曱基-戊酸乙 酯鹽酸鹽（200 mg’ 0.58 mmol)於 CH2C12(2 mL)及 DMF(2 mL)中之溶液中添加3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸（108 mg，
0.58 mmol) ’ 接著添加τεΑ(0·32 mL，2.3 mmol)及 HATU 262 mg，0.69 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時，且用 飽和NaHC〇3淬滅，且用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌 有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用製備 型矽膠薄層層析板（溶離劑：EtOAc/庚烷=3/2)純化所獲得 之物質，得到 265 mg (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4- 曱氧基_本曱酿基胺基）-2 -甲基-戍酸乙醋。 接著，在氮氣下向（2R，4S)-5-聯笨-4-基-4-(3,5-二氟-4-曱 氧基-本曱酿基胺基）_2_曱基-戊酸乙醋（125 mg，0.260 mmol)於DCM(2.6 mL)中之溶液中緩慢添加BBr3(2.60 mL， 2.60 mmol)。在室溫下攪拌反應18小時。用Me〇H淬滅反 應’用EtOAc稀釋，用HbO及鹽水洗滌，經MgS04乾燥， 且在減壓下濃縮。利用製備型矽膠薄層層析（含7% Me〇H 之DCM)純化所獲得之物質，得到100 mg (2R,4S)-5-聯苯- 147884.doc -154- 201100393 4-基-4-(3,5-二氟_4-羥基-苯甲醯基胺基）-2-甲基-戊酸乙 酯。 接著，在室溫下向(；2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羥 基-本曱醯基胺基）_2_甲基_戊酸乙g旨（3〇 mg，0.064 mmol) 於MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 μ NaOH水溶液（4 mL， 4.0 mmol)。攪拌i小時後，用1 μ HC1水溶液（4 mL，4.0 mmol)淬滅反應。在減壓下濃縮混合物且過濾以移除氯化 納鹽。利用製備型矽膠薄層層析（含7% MeOH之DCM)純化 所獲彳于之殘餘物’得到17.1 mg (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4_ (3,5-二氟-4-羥基-苯甲醯基胺基）_2_曱基_戊酸。111>]^(：：滞留 時間 1.56 分鐘（條件 B) ; ms 440 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ ppm l.19 (d，J=7 〇7 Hz，3 H) i 55 (ddd， J-14.27, 10.74, 3.79 Hz, 1 H) 1.90-1.96 (m, 1 H) 2.54-2.71 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=6.69, 3.16 Hz, 2 H) 4.25-4.43 (m, 1 H) 6.49 (d, J-9.60 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.33-7.42 Q (m，3 H) 7·49 (t，J=7.71 Hz，2 H) 7.61 (d，J=8.34 Hz，2 H) 7.67 (dd，J=8.34, 1.26 Hz，2 H)。 在上述實例巾料之偶合反應之後與水解反應之前製備 以下混合物並分離： 實例編號 產物 偶合反應描述 於以下實例中 HPLC-RT (條件） MS (M+l) 實例16-1 4-((28,411)-1-(聯苯_4-基)_5_乙 氧基-4-甲基-5-側氧基戍_2_其 實例2-3 1.17 min. ㈧ \λν± λ) 484.3 147884.doc -155- 201100393 胺基)-2,2,3,3-四氣-4-側氧基 丁酸 實例17-1 彳。 、。於人、y^H 5-((1 S,3R)-1 -聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁基胺甲醯基)-噻吩-2-曱酸 實例3-14 1.23 min. ㈧ 466.3 實例18-1 5-((lS，3R)-l-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁基胺曱醯基)-呋喃-2-曱酸 實例3-13 1.11 min. ㈧ 450.3 實例19-1 、。γ^ΛΑι〇ΓΑ〇Η ο)ΝΗ: 化((18,311)-卜聯苯-4-基曱基-3_乙氧基羰基-丁基)-5-胺甲醯 基曱氧基-間苯二曱胺酸 實例3-29 1.25 min. ㈧ 533.3 實例20-1 2-((1 S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-丁基胺曱醯基)_ 異終驗酸 實例3-27 1.56 min. (A) 461.2 實例21-1 〇H 4-((1 S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁基胺甲醯基)-°比啶-2-曱酸 實例3-26 1.47 min. ㈧ 461.2 實例22-1 6-((2S,4R)-l-(聯笨-4-基)-5-乙 實例3-32 1.36 min. ㈧ 462.2 147884.doc -156- 201100393 氧基-4_曱基-5-側氧基戍-2-基 胺曱醯基)嘧啶_4-甲酸 實例23-1 0 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羥 基-4-側氧基-4Η-哌喃-2-羰 基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酉旨 實例3-31 1.55 min. (A) 450.2 實例24-1 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(4-羥 基-3-三氟曱基-苯甲醯基胺 基)-2-曱基-戊酸乙酯 實例3-38 1.66 min. (A) 500.3 實例25-1 1 oV^OH 5-((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-丁基胺曱醯基)-1H-吡唑-3-曱酸 實例3-47 1.53 min. (A) 450.0 實例 16-1 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.12 (d，
J=7.07 Hz, 3H), 1.19 (t, J-7.20 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.92 Q (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (dd, J=7.20 Hz, 7.20 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=6.57 Hz, 6.69 Hz, 1H), 4.06 (d, J-7.20 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.41 (t, J=6.69 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=1.01 Hz, 1.26 Hz, 2H), 8.93 (d，J=8.72 Hz，1H)。 實例 18-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.66 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (m, 1H), 7.19 (d, J-3.54 Hz, 1H), 7.28 147884.doc -157- 201100393 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.58 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07, 2H)，8.43 (d，J=8_84 Hz, 1H)。 實例 19-1 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.99 (q5 2H), 4.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 7H), 8.03 (s，1H), 8.47 (d, J = 8.46 Hz，1H)。 實例 20-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.30 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t5 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.77 (d，J=9.35 Hz, 1H)，8.85 (d，J=4.29 Hz, 1H)。 實例 21-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.110 (t, 6H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d，J=7.20 Hz, 2H)，7.92 (m，1H), 8.39 (s，1H), 8.76 (d，J=8_46 Hz, 1H)，8_84 (d, J=4_93 Hz, 1H)。 實例 22-1 : 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.18 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.54 (s9 1H), 8.98 (d，J=9.47 Hz, 1H)，9.42 (s, 1H)。 147884.doc -158- 201100393 實例 23-1 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.20 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.84，1H)。 實例 24-1 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.0.8 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.59, 1H), 7.29(d, J=8.21, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, J-8.46 Hz, 1H)，11.16 (s, 1H)。 實例 25-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.0.8 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (m，1H), 7.18 (s,寬峰，1H)，7.28 (d, J=8.34, 2H), 7.33 (t， 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.25 (d,寬峰，J=8.34 Hz, 1H)。 實例26-1 :合成1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰 基-丁基胺甲酿基）·1Η-吡唑-3-甲酸 147884.doc -159- 201100393
在〇°C下’向二氯甲烷/8%NaHC03水溶液之1:1劇烈攪拌 混合物（8 mL)中添加三光氣（28.4 mg，0.096 mmol)。在 〇°〇下攪拌混合物5分鐘後，添加（211,48)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-曱基-戊酸乙酯鹽酸鹽（1〇〇 mg，0.287 mmol)，且繼續 攪拌1 5分鐘。分離有機相’且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移 除溶劑，得到（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰醯基-2-甲基-戊 酸乙酯。 接著，向1H- °比唑-3-曱酸（32.2 mg，0.287 mmol)’於 DMF(1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（0 05 mL，0.287 mmol)。15分鐘後’逐滴添加上述（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰醯基-2-甲基-戊酸乙酯於DMF(1 mL)中之溶液，且在 室溫下攪拌混合物1 8小時。利用製備型HPLC使用1 0% MeCN至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化混合物。凍乾 適當溶離份，得到標題化合物。HPLC滯留時間1.5分鐘（條 件 A) ; MS 450.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.86 (t, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.98 (q, 2H), 4.11 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J-8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.21 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 2.65 Hz, 1H), 8.58 (d, J=9.22 Hz, 1H), 13.33 (s，寬峰，m)。 147884.doc -160- 201100393 在實例15-1中所述之偶合反應之後與水解反應之前製備 以下化合物並分離：
實例編號 產物 偶合反應描述於 以下實例中 HPLC-RT (條件） MS (M+l) 實例27-1 ^ 〇° 5-((1 S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁基胺曱醯 基)-1Η-吡咯-2-曱酸 實例3-52 1.18 min. (C) 449.4 實例28-1 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(1Η-味°坐-4-徵基)-胺基]-2-曱基-戊酸乙酯 實例3-59 1.33 min. (C) 406.4 實例29-1 OH (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(3-羥 基-異。惡11坐-5-戴基)_胺基]-2-甲基-戊酸乙酯 實例3-65 1.24 min. (C) 423.3 實例30-1 ^°y^hV^0H 2- ((1 S,3R)-1-聯苯-4-基曱基- 3- 乙氧基羰基-丁基胺曱醯 基)-嘧啶-4-曱酸 實例3-73 1.22 min. (C) 462.4 實例31-1 4-((13,311)-1-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁基胺甲醯 基)-嘧啶-2-曱酸 實例3-74 1.18 min. (C) 462.4 147884.doc -161 - 201100393 實例32-1 OH (2R，4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基·戊酸乙酯 實例49-1 1.33 min. (C) 457.3 實例33-1 0 n N-n OH 5-[(lS,3R)-l-(3，-氣-聯苯-4-基 曱基)-3-乙氧基羰基· 丁基胺 曱醯基]-1H-吡唑-3-曱酸 實例49-2 1.29 min. (C) 484.3 實例34-1 5-[(lS,3R)-l-(3'-氣-聯苯-4-基 甲基)-3-乙乳基幾基-丁基胺 甲醯基]-呋喃-2-甲酸 實例49-3 1.23 min. (C) 484.1 實例35-1 (2R，4S)-4-(3-羧基甲基-脲 基)-5-(3’·氣聯苯-4-基)-2-曱 基_戊酸乙酯 實例49-4 1.71 min. (C) 483.0 實例36-1 一 W粉H (2R，4S)-4-(3_ 羧基-2,2,3,3-四 鼠-丙酿基胺基)-5-(3 ^氣-聯 苯-4-基)-2-曱基-戊酸乙S旨 實例49-6 1.60 min. (C) 518.2 實例 27-1 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 1.05- 1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.91-3.99 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 6.73-6.74 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.27- 147884.doc -162- 201100393 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.31-7.35 (J=7.33 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.57-7.59 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.08-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.75 (s, 1H)。 實例28-l:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppml.08-1.12 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (d,寬峰，J=8.34 Hz, 1H), 8.73 (s,寬峰，1H)。 實例 29-1 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.07 Hz, 2H), 8.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 11.67 (s, 1H)。 實例 30-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.12 (m, 6H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.96-4.01 (q, J=7.33 Hz, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 7.26 (s, br, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.94-7.95 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.85-8.88 (d, J=9.09 Hz, 1H), 9.02-9.03 (d，J=4.80 Hz, 1H) ° 147884.doc -163- 201100393 實例 31-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.11 (m, 6H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.92-2.97 (m5 1H), 3.95-4.00 (q, J=7.07 Hz, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.42-7.45 (t, J=8.08 Hz, 2H), 7.56-7.58 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.84-7.88 (s, 1H), 8.77-8.79 (d, J=8.08 Hz, 1H), 9.00(s, 1H)。 實例 32-1: 1H NMR (600 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.07 (d， J=7.06 Hz, 3 H) 1.11 (t, J=7.U Hz, 3 H) 1.59-1.70 (m, 1 H) 1.79-1.90 (m, 1 H) 2.73-2.90 (m, 2 H) 3.98 (d, /=6.79 Hz, 2 H) 4.06-4.19 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.07 Hz, 3 H) 7.70 (s，1 H) 8.68 (d，>8.80 Hz, 1 H) 11.63-11.73 (m，1 H)。 實例 33-1 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (q, 6 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.83 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 2.71-2.95 (m, 2 H) 3.98 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.19 (dd, J=8.97, 6.19 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J-7.96 Hz, 1 H) 7.55-7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.97-8.27 (m，1 H)。 實例34-l:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppml.03-1.14 (m, 6 H) 1.60-1.72 (m, 1 H) 1.85 (ddd, J=13.77, 9.85, 3.92 Hz, 1 H) 2.75-2.94 (m, 2 H) 3.98 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.12-4.26 (m, 1 H) 7.10-7.21 (m, 2 H) 7.29 (d, J = 8.08 Hz, 2 147884.doc -164- 201100393 Η) 7.37-7.42 (m, 1 Η) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J-8.08 Hz, 3 H) 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 實例35-l:lHNMR(400 MHz,DMSO-d6):δppml.07 1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.94-3.99 (q, J=7.07 Hz, 14.05 Hz, 2H), 4.11--4.20 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.07-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.74 (s, 1H)。 實例36-l:lHNMR(400 MHz,DMSO-d6):δppml·05-1.13 (m, 6H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.43- 2.50 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 3H), 7.26- 7.28 (m, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H) 〇 實例37-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯曱 醯基胺基）-2-甲基-戊酸，及 實例38-1 :合成3-[((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基 胺甲醯基）-甲基]-苯曱酸 147884.doc -165- 201100393
向中間物 1(100 mg，0.287 mmol)、中間物 21(57 mg， 0.316 mmol)、EDCI(71.6 mg，0.374 mmol)及 HOBt(50.5 mg，0.374 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加三乙胺⑴6 mg ’ 0.159 mL) ’且在室溫下攪拌混合物18小時。藉由過 濾移除任何不可溶物質，且在減壓下移除溶劑。
接著，將上述殘餘物溶解於EtOH(8 mL)中，且添加1 N
NaOH(l .27 mL，1.27 mmol)。在 50°C 下攪拌混合物 5 小
時’隨後在減麗下移除溶劑。添加水（5 mL)，且用1 N HC1酸化混合物。用EtOAc萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥 有機相。在減壓下移除溶劑’且利用製備型HplC使用1 0% MeCN/水至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物，溶 離出產物（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基曱基-苯甲醯基胺 基）-2-曱基-戊酸，HPLC滞留時間1.02分鐘（條件C) ; MS 446.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.〇7 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (t> 2H), 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.68 (m，2H)，8·22 (d，J = 8.34 Hz, 1H);及 3-[((lS,3R)-l-聯
苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基甲基]_苯甲酸，HPLC 滯留時間 1.03 分鐘（條件 c) ; ms 446.3 (M+l) ; 1H NMR 147884.doc -166- 201100393 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m? 1H), 2.41 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.61 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H) ° 實例37-2:合成（21^，48)-5-聯苯-4-基-4-[(5-缓基甲基-吱喃-2-羰基）-胺基]-2-甲基-戊睃，及 實例38-2 :合成5-[((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基 ® 胺甲醢基）-曱基卜呋喃-2-曱酸
類似於實例37-1及實例3 8-1使用中間物1及22製備標題 化合物。 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基）-胺 〇 基]-2-甲基-戊酸’ HPLC滯留時間1.13分鐘（條件c) ; MS 436.3 (M+l) ； in NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d，J=7.07 Ηζ，3Η)，1.55 (m，1Η)，1·85 (m，1Η)，2.41 (m， 1H), 2.75-2.88 (m5 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m5 1H), 6.39 (d5 J-3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.59 Hz, 1H) ° 5-[((lS，3R)-l-聯苯-4-基曱基_3_羧基_丁基胺甲醯基）_曱 147884.doc -167· 201100393 基]-呋喃-2-曱酸，HPLC滯留時間1 _〇3分鐘（條件C) ; MS 436.3 (M+l) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 6.30 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.56 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.33 Hz, 2H), 8.05 (d，J=8_34 Hz, 1H) 〇 實例38-3 : (2R，4S)-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基）-胺基卜5-(3’ -氣-聯苯-4-基）-2 -甲基-戊酸 類似於實例37-1及實例38-1使用中間物22及3 1製備標題 化合物。
HPLC滯留時間 1.37分鐘（條件 c) ; MS (m+l)=470.0 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm ΐ·〇7 (d，J=7.07 Hz，3H)， 1.55 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.39 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.28 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.69 (m,lH), 8.09 (d, J=8.84 Hz, 1H)。 147884.doc •168- 201100393 實例39-1 :合成6-胺基-2-((lS，3R)-l·聯苯-4-基甲基-3-羧 基-丁基胺甲醯基）-嘧啶-4-甲酸，及 實例40-1 :合成4-胺基-6-((lS,3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-羧 基-丁基胺甲酿基）-嘧啶-2-甲酸
向1，3,5-三嗓-2,4,6-三曱酸三乙醋（】.〇巧.（1：116111.59, 4950, 1994)(2.02 g，6,80 mmol)於DMF( 15 mL)中之攪拌溶 液中添加乳化1-胺基乙亞錄（1·29 g，13.60 mmol)。添加 後，在100°c下加熱混合物18小時，隨後用乙酸乙酯萃取 混合物3次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸 鎮乾燥。在減壓下移除溶劑，且利用急驟層析（庚烷/乙酸 乙酯=3 :1)純化殘餘物，得到6-胺基D密咬_2,4_二曱酸二乙 〇 酯；HpLC滯留時間0.89分鐘（條件C) ; MS 240.3 (Μ+1)。 接著’向6-胺基嘧啶_2,4-二甲酸二乙酯（120 mg，0.50 mmol)於EtOH(3 mL)中之攪拌溶液中添加1 n NaOH(0.5 mL)，且在室溫下攪拌混合物丨8小時。用1 n HCM小心酸化 溶液，且在減壓下移除溶劑，得到4-胺基_6-(乙氡基幾基） 嘧啶-2-甲酸與6-胺基-嘧啶-2,4-二甲酸2-乙酯之混合物。 接著’向中間物1(100 mg，0.321 mmo 1)及上述單醋混合 物於DMF(8 mL)中之溶液中添加HATU(122 mg，0.321 mmol)及二乙胺（0.134 mL，0.963 mmol)，且在室溫下攪掉 147884.doc -169- 201100393 混合物2小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物直接用於下 一反應中。 接著，向上述殘餘物於EtOH(5 mL)中之溶液中添加} N NaOH(3 mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用1 化犯合物，且在減壓下移除溶劑。利用製備型hplc使用 10% MeCN/水至100% MeCN(0.1% TF)之梯度純化殘餘 物’ /谷離出產物6 -胺基-2-((lS,3R)-l -聯苯-4-基曱基-3-叛 基，丁基胺曱醯基）-嘧啶-4-甲酸；HPLC滯留時間丨.03分鐘 (條件（：）；]^8 449.3 (]^+1);旧1^]^11(400 1;11^，01^0- d6) δ ppm 0.97-0.99 (d，J=6.82 Hz, 3H)，1.75-1.79 (m，2H)， 2.45-2.55 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 3 H), 7.41-7·45 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.85-8.88 (d, J=8 84 Hz，1H);及 4-胺基-6-((lS，3R)-l-聯苯-4-基 曱基-3-绫基_ 丁基胺甲醯基）_嘧啶_2-曱酸，HPLC滯留時間 1.13 分鐘（條件 c) ; MS 449.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.09 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.57-1.65 (m，1H)，1.89_1.96 (m，1H)，2.38-2.44 (m，1H)，2.86-2.89 (m, 2H), 4.21-4-30 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 3 H), 7.41-7 45 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 8.78.8>8〇 (d, J=9.35 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。 實例41-1 :合成6-((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰 基-丁基胺甲醢基）_2·羥基-嘧咬甲陵 147884.doc • 170· 201100393
向2-羥基嘧啶-4,6-二甲酸（7111^’〇.39 111111〇1)於〇]^?(10 mL)中之授拌溶液中添加H〇BT(59 mg，〇 39咖叫及叩口 74 mg ’ 0.39 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物1〇分鐘，隨 〇 後添加（2R，4S)-4_胺基_5·聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸 鹽（中間物 1)(120 mg，0.35 mmol)及三乙胺（0.15 nd，1.16 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時後，添加水，且用乙酸 乙酯萃取混合物3次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨 後經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且利用製備型 HPLC使用 10% MeCN/水至 100% MeCN(0.1〇/〇 TFA)之梯度 純化殘餘物’溶離出標題化合物。HPLC滯留時間1.32分鐘 (條件 C) ; MS 478.3 (M+H) ; 1H NMR (400 MHz，DMSO- O d6)： δ ppm 1.05-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.09-1.12 (t5 J=7.07 Hz, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.95-4.01 (q? J=7.〇7 Hz, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H)，7.62-7.64 (m，2H), 8.73-8.76 (d, J=9.35 Hz, 1H)。 實例42-1 :合成6-((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-羧基丁基 胺甲酸基）-2-乙氧基-痛咬-4-甲酸 147884.doc -171- 201100393
向中間物 1(311 mg，1 mmol)及中間物 24(260 mg，1.2 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加HATU(380 mg，1 mmol)及三乙胺（0.418 mL ’ 3 mmol)，且在室溫下授拌混 合物1小時。添加水且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗務有 機相且經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，得到6_ ((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基獄基-丁基胺甲酿基）_2_ 氯-嘧啶-4-曱酸曱酯’其直接用於下一反應中。 接著，向上述產物於EtOH(7 mL)中之溶液中添加1 n NaOH(10 mL)，且在室溫下攪拌混合物18小時。用j N HC1 酸化混合物’且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相且經硫 酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且利用製備型HPLc使用 10〇/〇 MeCN/水至100% MeCN之梯度純化殘餘物，溶離出標 題化合物；HPLC滯留時間1 · 1 5分鐘（條件c) ; MS 478 3 (M+H) ； 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ ppm 1.18^.20 (d，J=7.07 Hz, 3Η)，1.43-1.46 (t，J=7.07 Hz, 3Η)，1.76-1.83 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2 96-2 98 (d，J=6.82 Hz, 2H)，4.42-4.49 (m，1H)，4.55-4.61 (q，j=7.07
Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 3 H), 7.37-7.41 (t, J—7.83 Hz 2H) 7.50-7.52 (d, J = 8.34 Hz，2H), 7.55-7.57 (d，J=7.33 Hz, 2H) 8.11 (s, 1H)，8.58-8.61 (d, J=9.35，1H)。 147884.doc -172- 201100393 實例43-1 :合成6-((lS，3R)-l-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基 胺曱醯基）-2-甲氧基-嘧啶-4-甲酸
向6-((1 S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-3-乙氧基羰基-丁基胺甲 〇 醯基）-2-氣-嘧啶-4-甲酸曱酯（74 mg，0.145 mmol，來自實 例42-1)於THF(5 mL)中之溶液中添加甲醇鈉（47 mg，0 218 mmol)，且在室溫下攪拌混合物a小時。添加水且用 EtO Ac萃取混合物。用鹽水洗滌有機相且經硫酸鎮乾燥。 在減壓下移除溶劑，得到聯笨_4_基曱基-夂乙 氧基羰基-丁基胺曱醯基）_2_曱氧基-嘧啶-4-甲酸曱酯。 接著，向上述二酯於EtOH(3 mL)中之溶液中添加i N NaOH(3 mL)，且在室溫下攪拌混合物18小時。酸化混合 〇 物至pH 3，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相且經硫酸 鎂乾煉。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物；HpLc滯 留時間 1.31 分鐘（條件 c) ; Ms 464 3 (M+H);出 nmr MHz, MeOD-d4)： δ ppm 1.18-1.20 (d5 J=7.07 Hz, 3H), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.96-2.98 (d, J=7.07 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 3 H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 8.12 (s5 lH), 8.63-8.66 (d, J=9.35, 147884.doc -173- 201100393 1H)。 實例44-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯_4_基_4_[(6_胺甲醯基_2_幾 基-鳴咬-4-幾基）-胺基】-2-甲基-戊酸
向7 N氨之甲醇溶液（5 mL)中添加…（（以一幻-卜聯苯_4-基甲基-3-乙氧基羰基-丁基胺曱醯基）_2_氯_嘧啶_4_甲酸曱 酯（120 mg , 0.23 5 mmol，來自實例424)，且在室溫下授 拌混合物20分鐘。在減壓下移除溶劑，得到（2R,4S)_5_聯 苯-4-基-4-[(6-胺甲醯基-2-氣-嘧啶_4_羰基）-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯；HPLC滯留時間ι·5〇分鐘（條件c) ; MS 495.3 (M+H)。 接著’向上述化合物於EtOH(5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(5 mL) ’且在室溫下攪拌混合物18小時。酸化混合 物至pH 3，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相且經硫酸 鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物；HPLC滯 留時間1.08分鐘（條件C);MS 449·3(M+H);1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.07 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.42-7.45 147884.doc -174- 201100393 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.29-8.31 (d，J=9.35 Hz，1H)，12.09 (s, 1H)，13.60 (s, 1H)。 實例45-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-甲氧基-4-側氧 基-4H-哌喃-2-羰基）-胺基】-2-甲基-戊酸
類似於實例41-1，由中間物2及5-羥基-4-側氧基-4H-哌 喃-2-曱酸製備（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羥基-4-側氧基-4H-哌喃-2-羰基）-胺基]-2-曱基-戊酸苯甲酯，HPLC滯留時 間 1.32分鐘（條件 C) ; MS 510.3 (M-1)。 接著，向（2R，4S)-5-聯笨-4-基-4-[(5-羥基-4-側氧基-4H-哌喃-2-羰基）-胺基]-2-曱基-戊酸苯甲酯（54 mg，0.106 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液中添加 K2C03(29.2 mg，0.211 Q mmol)及Mel( 16.5 mg，0.116 mmol)，且在室溫下授拌所得 混合物隔夜。隨後添加冰/水且用EtOAc萃取混合物。用鹽 水洗滌合併之有機相，經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到 (2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-甲氧基-4-側氧基-4H-哌喃-2-羰 基）-胺基]-2-甲基-戊酸苯甲酯，其不經進一步純化即使 用。HPLC滯留時間1.55分鐘（條件C) : MS 526.3 (M+1)。 接著，向（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-曱氧基-4-側氧基_ 4H-哌喃-2-羰基）-胺基]-2-曱基-戍酸苯甲酯於二氯曱烷 147884.doc -175· 201100393 mL)中之溶液中添加BCi3(〇 12 mL丨M二氯甲烷溶液），且 在至溫下攪拌混合物18小時。再添加〇 12 mL Bcl3溶液， 且繼續攪拌5小時。再添加0.12 mL BCh溶液，且繼續攪拌 18小時。用水（2滴）淬滅混合物，且添加DMF(1 mL)。利用 製備型HPLC使用 10% MeCN/水至 1〇〇〇/0 MeCN(0.1% TFA) 之梯度純化溶液，溶離出標題化合物；HpLC滞留時間丨28 分鐘（條件 C) ; MS 436.1 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.87-1.30 (m5 3 H) 1.43-1.74 (m, 1 H) 1.74-1.99 (m, 1 H) 2.71-3.01 (m, 2 H) 3-17 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.97-4.42 (m, 1 H) 6.52-6.94 (m, 1 H) 7.15-7.37 (m, 2 H) 7.44 (t, J=7.71 Hz, 2 H) 7.59-7.71 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.77 (d, /=8.84 Hz, 1 H)。 實例46-1 .合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羥基-1-曱基_4_ 側氧基-1，4-二氫-吡啶_2-羰基）-胺基】-2·甲基-戊酸
向（211，48)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羥基-4-側氧基-411-哌喃-2-
MeCN(0.1% 羰基）-胺基]-2-曱基-戊酸乙酯（實例23_1)(5〇 mg)於水 mL)中之懸浮液中添加甲胺（丨mL 4〇%水溶液），且加熱所 付心合物至回流維持6小時。使混合物處於減壓下，且利 用製備型HPLC使用i〇〇/0 MeCN/水至1〇〇〇/。 147884.doc -176- 201100393 TFA)之梯度純化’溶離出標題化合物；HPLC滯留時間 1.21 分鐘（條件 c) ; MS 435.1 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ ppm 1.12 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.45-1.65 (m, 1 H) 1.82-1.98 (m, 1 H) 2.25-2.38 (m, 1 H) 2.63-2.78 (m, 1 H) 2.79-2.97 (m, 1 H) 4.14-4.32 (m, 1 H) 6.45 (br. s., 1 H) 7.26-7.39 (m, 2 H) 7.45 (t9 /=7.58 Hz, 2 H) 7.55-7.68 (m, 4 H) 8.79 (d, J=9.09 Hz，1 H)。 實例47-1 :合成（2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-【(噠嗪-4-羰 ® 基）-胺基】-戊酸
向噠嗪-4-曱酸（21 mg，0.17 mmol)於DMF(6 mL)中之授 拌溶液中添加HOBT(26 mg，0.17 mmol)及 HBTU(65 mg， 〇 〇·17 mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加 (2R，4S)-4 -胺基-5-聯本-4 -基-2-甲基-戍酸乙醋鹽酸鹽（5〇 mg，〇. 14 mmol)及 DIEA(42 mg，0.56 mmol)。在室溫下授 拌混合物1 8小時後，添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物3 次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。 在減壓下移除溶劑，得到標題化合物；HPLC滯留時間ι.19 分鐘（條件 C) ; MS 390.3 (M+H) ; 1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ ppm 1.08-1.10 (d，J=7.07 Hz，3H)，1.59-1.66 147884.doc •177- 201100393 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.85-2.87 (d, J=6.82 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.91-7.93 (q, J=2.27 Hz, 1H), 8.76-8.78 (d, J=8.59 Hz, 1H), 9.41-9.43 (m, 1H), 9.45-9.46 (m, 1H), 12.09 (s，1H)。 在上述實例中所述之偶合反應之後與水解反應之前製備 以下混合物並分離： 實例編號 產物 試劑 LCMS-RT (條件） MS (M+l) 實例47-2 (2R,4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(2-羥 基異菸鹼醯胺基)-2-甲基戊酸 乙酯 H〇\y〇H 使用EDCI及 HOAt 替代 HATU 1.63 min. ㈧ 433.1 實例47-3 =〇° (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(2,4_ 二氟-3-羥基苯曱醯胺基)-2-曱 基戊酸乙酯 使用EDCI及 HOAt 替代 HATU 1.79 min. ㈧ 468.2 實例47-4 0 π Ν^Ν (2R,4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(6-羥 基嘧啶-4-曱醯胺基)-2-曱基戊 酸乙酯 〇 η〇\"Υ〇Η Ν^Ν 使用EDCI及 HO At 替代 HATU 1.70 min. ㈧ 434.2 147884.doc -178- 201100393 Ο
實例47-5 Λ%: (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-2-甲基_ 4-(5-側氧基-4,5-二氫-1 Κ-ΐ ，2,4-三唑-3-曱醯胺基) 戊酸乙 i旨 0 HO 人γΝ、ΝΗ κΛ 使用EDCI及 HOAt^^HATU 1.85 min. (B) 423.2 實例47-6 .0° (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(5-側氧基·4,5·二氮-1，2,4-口惡 二唑-3_曱醯胺基)戊酸乙酯 Η〇-^γΝ'〇 κΛ 中間物35 1.76 min. (B) 424.3 實例47-7 0° 0 (2R，4S)_5_(聯苯_4_ 基)·2_ 曱基· 4-(5_側氧基·2,5-二氫-1 Η·σΛ 唑-3-甲醯胺基)戊酸乙酯 0 H HO 1 NH 0 使用EDCI及 HOAt 替代HATU 1.61 min. (B) 422.3 實例47-8 =0° F (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(3,5- 二氟-4-曱氧基笨曱醯胺基)-2- 甲基戊酸乙酯 h°V:/ F 1.78 min. (B) 482.4 實例47-9 0° cf3 (2R，4S)-5-(聯苯-4-基)-4-(6-羥 0 HO^Nr^N V〇H cf3 中間物37 1.75 min. (B) 501.2 147884.doc -179- 201100393 基-5-(三氟曱基)菸鹼醯胺基 2-甲基戊酸乙g旨 實例47-10 ° η (2R,4S)-5-(聯苯-4-基)-2-曱基-4-(2-側氧基-2,3 -二氫-1H-咪 嗤-4-甲醯胺基)戊酸乙酯 Η〇/Γ 0 使用EDCI及 HOAtf ^HATU 1.66 min. (Β) 422.3 實例47-11 CI (2R，4S)-5-(3'_ 氣聯苯-4-基)-2-曱基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑·3-甲醯胺基)戊酸 乙酯 ΗΟ^γΝ'〇 中間物35 1.52 min. ㈧ 458.3 實例 47-2 : 1H NMR (400 MHz，氣仿δ ppm 1.11 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.14 (t, J=T.2 Hz, 3 H) 1.64 (ddd, J=14.2, 9.9, 4.2 Hz, 1 H) 1.93 (ddd, J=14.0, 9.5, 4.0 Hz, 1 H) 2.57 (m5 1 H) 2.83 (dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1 H) 2.92 (dd, /=13.7, 6.3 Hz, 1 H) 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.22-4.42 (m, 1 H) 6.45 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.21-7.28 (m, 2 H) 7.33 (t, /=7.6
Hz, 2 H) 7.46 (dd, 7=14.5, 7.7 Hz, 4 H) 12.79 (br. s., 1 H)。 實例 47-3 : 1H NMR (400 MHz,氣仿 d) δ ppm 1.14-1.30 (m, 6 H) 1.55-1.76 (m, 1 H) 1.99-2.17 (m, 1 H) 2.55-2.75 (m, 1 H) 2.88-3.07 (m, 2 H) 4.02-4.22 (m, 2 H) 4.45-4.66 147884.doc -180- 201100393 (m, 1 Η) 6.49-6.69 (m, 1 Η) 6.77-6.94 (m, 1 Η) 7.24-7.36 (m, 3 Η) 7.36-7.47 (m, 2 Η) 7.48-7.65 (m, 5 Η) 8.88 (br. s., 1 H)。 實例 47-4 : 1H NMR (400 MHz,氯仿δ ppm 1.07-1.22 (m, 6 H) 1.80-2.16 (m, 2 H) 2.33-2.55 (m, 1 H) 2.70 (dd, /=13.4, 7.4 Hz, 1 H) 2.80 (dd, /=13.4, 7.4 Hz, 1 H) 3.69-3.87 (m, 1 H) 3.87-4.53 (m, 2 H) 5.46-5.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.25-7.31 (m, 2 H) 7.34-7.40 (m, 3 H) 7.42-7.48 (m, 2 H) 7.48-7.53 (m, 3 H)。 實例 47-5 : 1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.15 (d, /=7.1 Hz, 3 H) 1.19 (t, /=7.1 Hz, 3 H) 1.62-1.75 (m, 1 H) 1.89-2.03 (m, 1 H) 2.50-2.64 (m, 1 H) 2.75-2.95 (m, 2 H) 3.98-4.14 (m, 2 H) 4.20-4.36 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 3 H) 7.36-7.44 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.54-7.59 (m, 2 H)。 實例 47-6 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1·08 (d， J=7A Hz, 3 H) 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.67 (ddd, J=14A, 10.2, 4.3 Hz, 1 H) 1.86 (ddd, J=13.8, 9.9, 3.8 Hz, 1 H) 2.78 (dd, /=13.4, 7.5 Hz, 1 H) 2.85 (dd, /=13.4, 7.5 Hz, 1 H) 3.23-3.46 (m, 1 H) 3.92-4.08 (m, 2 H) 4.08-4.22 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.31-7.38 (m, 1 H) 7.45 (t, J=7.7
Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 9.03 (d, /=8.8 Hz, 1 H) 13.10 (br. s·，1 H)。 實例 47-7 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 0.97 (d， 147884.doc -181 - 201100393 /=7.1 Hz, 3 Η) 1.11 (t, J=7A Hz, 3 H) 1.85 (ddd, J=13.7, 9.7, 3.9 Hz, 1 H) 1.99 (ddd, J=12.4, 8.8, 3.0 Hz, 1 H) 2.09-2.25 (m, 1 H) 2.74-2.86 (m, 2 H) 3.91-4.05 (m, 2 H) 4.08-4.24 (m, 1 H) 5.95 (br s, 1 H) 7.27 (d, /=8.1 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.45 (q, J=7.4 Hz, 2 Η) Ί .55-1.61 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H) 7.95 (d，J=8_6 Hz, 1 H)。 實例 47-8 : 1H NMR (400 MHz,氯仿-ύ〇 δ ppm 1.12 (d, J=1A Hz, 3 H), 1.16 (t, J-7.1 Hz, 3 H), 1.54 (ddd, J=14.3, 10.0，4.3 Hz, 1 H), 1.93 (ddd，J=14-l, 9.6, 4.0 Hz, 1 H)， 2.47-2.64 (m, 1 H), 2.76-2.99 (m, 2 H), 3.65-3.76 (m, 3 H), 4.04 (q, /=7.1 Hz, 2 H), 4.24-4.44 (m, 1 H), 5.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.30-6.43 (m, 2 H), 7.20-7.28 (m, 3 H), 7.34 (t, /=7.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47-7.54 (m, 2 H)。 實例 47-9 : 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1_23 (d, J-7.3 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.68-1.86 (m, 1 H), 1.91-2.04 (m, 1 H), 2.73 (ddd, J=9.1, 7.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 4.35-4.51 (m, 1 H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 7.53-7.65 (m, 4 H), 8.20 (d, /=2.3 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H)。 實例 47-10 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=1A Hz, 3 H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.58 (ddd, ./=14.2, 147884.doc -182- 201100393 10.6, 4.0 Hz, 1 Η), 1.97 (ddd, 7=13.9, 10.2, 3.7 Hz, 1 H), 2.56 (ddd, /=10.5, 7.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.84 (dd, J=6.7, 4.2 Hz, 2 H), 3.96-4.15 (m, 2 H), 4.19-4.37 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.20-7.34 (m, 3 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, /=8.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.72 (d, /=8.8 Hz, 1 H)。 實例 47-11 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.07 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.12 (t, J=1 Λ Hz, 3 H) 1.66 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.4 Hz, 1 H) 1.83 (ddd, J=13.7, 9.9, 3.7 Hz, 1 H) 2.43-2.49 (m, 1 H) 2.77 (dd, /=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.85 (dd, /=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 3.94-4.05 (m, 2 H) 4.07-4.20 (m, 1 H) 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.37-7.43 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59-7.66 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.83 (br. s., 1 H) 13.12 (br· s., 1 H)。 實例49_1 :合成（2R,4S)-5-(3，-氣-聯苯-4-基）-4-[(3-羥基異 噁唑-5-羰基）-胺基]-2-甲基-戊酸，及 實例50-1 :合成（2S，4S)-5-(3’_氯-聯苯-4-基）-4-[(3-羥基-異 n惡唾-5-叛基）-胺基]-2 -甲基-戍酸
向3-羥基-異噁唑-5-曱酸（中間物20)(74.6 mg，0.578 mmol)、HATU(264 mg，0.694 mmol)於DMF(3 mL)中之溶 147884.doc -183 - 201100393 液中添加吡啶（0.14 mL，1.735 mmol)，且在室溫下授拌所 得混合物15分鐘。隨後’添加（s)_4_胺基_5_(3，_氣_聯苯 基）-2-曱基-戊酸乙酯鹽酸鹽（中間物31)(2〇〇 mg，〇.578 mmol)，且在室溫下搜拌混合物2小時。過濾任何不可溶物 質’且利用製備型HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(〇.l% TFA)之梯度純化濾液。藉由用Chirapak IA管 柱進行對掌性HPLC使用庚烷/乙醇（80:20)(0.1% TFA)進一 步純化非對映異構混合物，溶離出各非對映異構體， (2R，4S)-5-(3’_氣-聯苯-4-基）-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基）-胺 基]-2-甲基-戊酸乙酯及（2S，4S)-5-(3，-氣-聯苯-4-基）-4-[(3-經基-異噁唑-5-羰基）-胺基]-2-曱基-戊酸乙酯。 接者’向（2R，4S)-5-(3'_氣-聯苯-4 -基）-4-[(3-經基-異惡 0坐-5-幾基）-胺基]_2_曱基-戊酸乙醋（73 mg，0.16 mmol)於 乙醇（4 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(2 mL)，且在室溫下 擾拌所得混合物2小時。用1 N HC1酸化混合物，且在減壓 下移除溶劑。利用製備型HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化所得殘餘物，得到（2R,4S)-5-(3'_氣-聯苯-4-基）-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基）-胺基]-2-曱 基-戊酸；HPLC滞留時間1.05分鐘（條件C) ; MS 429.1 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.07 (d, 3 Η) 1-58 (ddd, 7=13.89, 9.98, 4.42 Hz, 1 H) 1.87 (ddd, /=13.71, 9-66, 3.92 Hz, 1 H) 2.41 (ddd, /=9.54, 7.14, 4.55 Hz, 1 H) 2.82 (dd, 7=6.69, 3.41 Hz, 2 H) 4.10-4.24 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.28 (d, J-8.34 Hz, 2 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, 147884.doc •184- 201100393 -^=7.83 Hz, 1 Η) 7.58-7.65 (m, 3 Η) 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1 Η) 8.66 (d，J=8.59 Hz，1 H)。 ❹
類似於上述實例，藉由水解（2R，4S)-5-(3’-氯-聯笨-4-基）-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基）-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯製 備第二非對映異構體（2S，4S)-5-(3，-氯-聯苯-4-基）-4-[(3-羥 基-異噁唑-5-羰基）-胺基]-2-曱基-戊酸；HPLC滯留時間 U7 分鐘（條件 C) ; MS 429.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-6?6) δ ppm 1.06 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.55 (ddd, ^=13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1 H) 1.96 (ddd, /=13.83, 10.67, 4.80 Hz, 1 H) 2.32 (ddd, /-9.09, 7.07, 5.05 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 4.17-4.31 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.36-7.43 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56-7.65 (m, 3 H) 7.70 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.68 (d, /=9.09 Hz，1 H) 11.67 (s，1 H)。 使用類似於實例49-1之程序用適當的試劑及條件製備以 下化合物： 實例編號 產物 試劑 水解條件 HPLC-RT(條件） MS (M+l) 實例49-2 5-[(lS，3R)-3Hl-(3'-氣-聯苯_4_基甲基)-丁基 胺甲醯基]-1H-0比°坐-3-甲 酸 NaOH 水 溶液， EtOH ’ RT 1.13 min. (C) 456.3 147884.doc -185- 201100393 實例49-3 1 5-[(lS,3R)-3-羧基-l-(3，-氣-聯苯-4-基曱基)· 丁基 胺曱醯基]•呋喃_2_曱酸 hoVt^oh NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.00 min. (C) 456.1 實例49-4 5-[(lS,3R)-3-羧基 氣-聯苯-4-基曱基)-丁基 胺曱醯基]-1Η-吡咯-2-甲 酸 NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.19 min. (C) 455.3 實例49-5 丫 (2R，4S)-4-(3-羧基曱基-脲基)-5-(3氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戍酸 自實例51-1 NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.18 min. (C) 419.3 實例49-6 岛。H (2R，4S)-4-(3-羧基-2,2,3,3-四氣-丙酿基月安 基)-5-(3’-氯-聯苯-4-基)-2-曱基-戍酸 〇气。丫。 FTTF 吡啶/DCM, RT NaOH 水 溶液， EtOH -RT 1.27 min. (C) 490.1 實例49-7 2-((2S,4R)-4-羧基-1-(3，-氣聯苯-4-基)戍-2-基胺甲 S蠢基)異終驗酸 自實例77-1 NaOH 水 溶液， a〇H ’ RT 1.45 min. (C) 467.2 147884.doc -386 - 201100393 實例49-8 2-((2S，4R)-4-羧基-l-(3，-氣聯本-4-基)戊-2-基胺曱 醯基)嘧啶-4-甲酸 自實例76-1 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.24 min. (C) 468.2 實例49-9 (2R，4S)-5-(3'-氯聯苯-4-基)-2-曱基-4-(2H-四峻-5- 甲醯胺基)戊酸 自實例52-1 NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.26 min. (C) 414.3 實例49-10 HO^^N-VVON 0、Ν (2R，4S)-5-(2',5'·二氯聯 苯-4-基)-4-(3 -經基異°惡 唑-5-曱醯胺基)-2-甲基戊 酸 實例77-1 NaOH 水 溶液， EtOH « RT 1.49 min (C) 463.2 實例 49-2: 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08
(d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.50-1.66 (m, 1 H) 1.78-1.94 (m, 1 H) 2.70-2.93 (m, 2 H) 4.22 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.35-7.41 (m5 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.53-7.64 (m，3 H) 7.69 (t, J=1.89 Hz，1 H) 8.25 (br. s·，1 H)。 實例 49-3 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=7.07 Hz, 3H, 1.54-1.65 (m, 1 H) 1.81-1.93 (m, 1 H) 2.37-2.46 (m, 2 H) 2.85 (dd, J=10.23, 6.95 Hz, 2 H) 4.23 147884.doc -187- 201100393 (br. s., 1 H) 7.16 (d, J-3.54 Hz, 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.34-7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.57-7.65 (m, 3 H) 7.69 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=8.84 Hz，1 H)。 實例 49_4 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1·08 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.83 (d, J-6.57 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 6.72 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.62 (d, J-8.08 Hz, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.34, 1H), 11.89 (s,寬峰，1H)。 實例49-5:lHNMR(400 MHz,DMSO-d6):δppml.03- 1.05 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.21-1.35 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.70-2.71 (m, 2H), 3.67-3.68 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 5.97-6.01 (t, J=8.08 Hz, 1H), 6.12-6.14 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=2.02 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。 實例49-6:lHNMR(400 MHz,DMSO-ί/6):δppml·07_ 1.10 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 3.94-3.99 (q, J=7.07 Hz, 14.05 Hz, 2H), 4.11--4.20 (m, 1H), 6.72-6.73 (d, J=2.27 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz, 147884.doc -188 - 201100393 1H), 8.07-8.10 (d, J=8.34 Hz, 1H), 11.89 (s, 1H), 12.74 (s, 1H)。 實例 49-7 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.07 (d， 3 H) 1.64-1.74 (m, 1 H) 1.84-1.94 (m, 1 H) 2.41 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1 H) 2.80-2.89 (m, 1 H) 2.92-3.01 (m, 1 H) 4.26-4.40 (m, 1 H) 7.30 (d, /=8.08 Hz, 2 H) 7.35-7.40 (m, 1 H) 7.45 (t, /=7.83 Hz, 1 H) 7.52-7.63 (m, 3 H) 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) o 8.33 (s, 1 H) 8.78 (d, /=9.35 Hz, 1 H) 8.85 (d, /-4.80 Hz, 1 H)。 實例49-8:lHNMR(400 MHz，DMSO-ί/6):δppml·08-1.10 (d, J=7.07 Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 4.26-36 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 7.69-7.70 (t, J=2.02 Hz, ❹ 1H), 8.12-8.13 (d, J=5.05 Hz, 1H), 8.87-8.89 (d, J-9.09 Hz, 1H), 9.19-9.21 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H), 13.99 (s, 1H)。 實例 49-9 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1 ·09 (d， J=7.07 Hz, 3 H) 1.68 (ddd, 7=13.96, 10.04, 4.29 Hz, 1 H) 1.90 (ddd, /=13.71, 9.79, 4.04 Hz, 1 H) 2.79-2.96 (m, 2 H) 4.27 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.37-7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56-7.64 (m, 3 H) 7.68 (t, /=1.77 Hz，1 H) 9_24 (br. s.，1 H) 1 1.59-12.34 (m, 1 H)。 147884.doc -189- 201100393 實例49-10:lHNMR(400 MHz,DMSO-d/6)δppml·02-1.13 (m, 3 Η) 1.59 (ddd, 7=13.89, 9.85, 4.55 Hz, 1 H) 1.88 (ddd, 7=13.71, 9.54, 4.04 Hz, 1 H) 2.42 (ddd, J=9.35, 7.07, 4.55 Hz, 1 H) 2.78-2.92 (m, 2 H) 4.13-4.29 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.24-7.32 (m, 2 H) 7.33-7.39 (m, 2 H) 7.41-7.49 (m, 2 H) 7.55-7.62 (m, 1 H) 8.68 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 11.66 (br. s.，1 H)。 使用類似於實例50-1之程序用適當的試劑及條件製備以 下（2S,4S)化合物： 實例編號 產物 試劑 水解條件 HPLC-RT(條件） MS (M+l) 實例50-2 0 oh 5-[(18,38)-3-羧基-1-(3’-氣-聯苯-4-基曱基)-丁基 胺曱醯基]-1H-吡唑-3-曱 酸 ΗΟ Λ // OH ίΓΝ NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.14 min. (C) 456.3 實例50-3 Η0Μ\>λη 5-[(lS,3S)-3-羧基 氣-聯苯-4-基甲基)-丁基 胺曱醯基]-1Η-"比咯-2-曱 酸 NaOH 水 溶液， EtOH > RT 1.15 min. (C) 455.3 實例50-4 Η〇ΐ^^〇Η (2S，4S)-4-(3-羧基-2,2,3,3-四氣-丙酿基胺基)-5-(3: 氣-聯苯-4-基)-2-曱基-戍 酸 〇^°Ν^〇 F F 吡啶/DCM，RT NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.25 min. (C) 490.2 147884.doc -190- 201100393
實例50-5 σ0'01 HOr^iiA^OH 〇 M M 0 (2S,4S)-4-(3-缓基甲基-脲 基)-5-(3'-氣-聯苯·4-基)- 2-曱基-戊酸 自實例51-1 NaOH 水 溶液， EtOH , RT 1.15 min. (C) 419.3 實例50-6 Η〇Ϊ^η^^〇Η 2-((2S，4S)-4-羧基小(3，-氣聯苯-4-基)戍-2-基胺曱 驢基)異終驗酸 0 0 ΗΟ 人 Ν^1 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.31 min. (C) 467.2 實例50-7 Z'： ηο^Λν-Λη 0 4-((2S，4S)-4-羧基-1-(3，-氣聯苯-4-基)戍-2-基胺曱 酿基)哺°定-2-曱酸 0 0 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.25 min. (C) 468.3 實例50-8 夕‘ Η0υ^Λνν 0 ν-ν Η (23,48)-5-(3|-氯聯苯-4-基)-2-甲基-4-(2Η-四唑-5-甲醢胺基)戊酸 自中間物32 NaOH 水 溶液， EtOH， RT 1.30 min. (C) 414.3 實例50-2:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm0.99-1.13 (m, J=7.07, Hz 3 Η) 1.42-1.65 (m，1 Η) 1.86-2.10 (m， 1 H) 2.73-2.96 (m, 2 H) 4.17-4.37 (m, 1 H) 7.28-7.34 (m, 2 H) 7.35-7.42 (m, 1 H) 7.45 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.55-7.64 (m, 3 H) 7.66-7.72 (m, 1 H) 8.10-8.49 (m, 1 H) 12.12 (br. 147884.doc -191 - 201100393 s·, 1 Η) 13.98-14.30 (m, 1 Η)。 實例503:lHNMR(400 MHz,DMSO-d6):δppml·04-1.05 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 4.22-4.31 (m, 1H), 6.72 (d, J=1.77 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.44-7.48 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.10-8.12 (d，J=8.84 Hz，1H), 11.91(s，1H)。 實例50-4:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6):δppml·10-1.12 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.46-7.50 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.70-7.71 (t, J=1.77 Hz, 1H), 9.25-9.28 (d, J=9.09 Hz, 1H)。 實例50-5:lHNMR(400 MHz,DMSO-d6):δppm0.99-1.01(d, J=6.82 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.71-2.74 (m, 2H), 3.68-3.69 (d, J=7.33 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.98-6.01 (m, 1H), 6.07-6.13 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45.7.49 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.69-7.71 (m, 1H)。 實例 50-6 : 1H NMR (400 MHz，DMSO-心）δ ppm 1.08 (d， 3 H) 1.51-1.62 (m, 1 H) 2.01-2.11 (m, 1 H) 2.28-2.36 (m, 1 H) 2.86-2.95 (m, 1 H) 2.95-3.04 (m, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 7.31 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.35-7.41 (m，1 H) 7.45 (t, J=7.96 147884.doc -192- 201100393
Hz, 1 Η) 7.55-7.62 (m, 3 Η) 7.68 (t, 7=1.77 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.78 (d, /=9.60 Hz, 1 H) 8.85 (d，/=5.05 Hz, 1 H)。 實例50-7:lHNMR(400 MHz，DMSO-ί/6):δppml.06-1.08 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 4.31-40 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.42-7.46 (t, J=7.58 Hz, 1H)? 7.58-7.61 (m, 3H), 7.67-7.68 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.10-8.11 (d, J=4.80 Hz, 1H), 8.88-8.90 (d, J=9.85 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=5.05 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H)。 實例 50-8 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1 ·08 (d, 3 H) 1.59 (ddd, /=13.64, 9.60, 3.79 Hz, 1 H) 1.93-2.15 (m, 1 H) 2.28-2.44 (m, 1 H) 2.77-3.00 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.36-7.41 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.55-7.63 (m, 3 H) 7.68 (t, Hz, 1 H) 9.19 (d, «7=9.09 Hz，1 H) 12.13 (br. s·，1 H)。 實例51-1 :合成（2R，4S)-4-(3-羧基甲基-脲基）-5-(3’-氣-聯 苯-4 -基）-2 -甲基-戊酸乙醋
類似於關於實例6-1所述之程序由（S)-4-胺基-5·(3'-氯-聯 147884.doc •193- 201100393 苯-4-基）-2-曱基-戊酸乙酯鹽酸鹽（中間物3 1}及三光氣製備 (S)-5-(3·-氯-聯苯_4·基）-4-異氰醯基_2_曱基-戊酸乙酯。 接著’向2-胺基乙酸第三丁酯（14〇 mg，1.065 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加 〇ΐΕΑ(344 mg，2.66 mmol)。 在至溫下攪拌溶液5分鐘，隨後添加（s)_5_(3，_氯-聯苯_4_ 基）-4-異氰醯基-2'甲基-戊酸乙酯（330 mg，0.887 mmol)。 在室溫下攪拌混合物2小時’隨後在減壓下移除溶劑’得 到（S)-4-(3-第三丁氧基羰基甲基_脲基）_5_(3，_氣_聯苯_4_ 基）-2-甲基-戊酸乙酯，其直接用於下一反應中。 接著，在室溫下攪拌（S)-4_(3_第三丁氧基羰基曱基-脲 基）-5-(3’-氯-聯苯-4-基）-2-甲基·戊酸乙酯（261 mg，591 mmol)於8 mL二氯曱烧/TFA(1:1)中之溶液丄小時。在減壓 下移除溶劑，且利用製備型HPLC使用1〇% MeCN/水至 100% MeCN(〇.1% TFA)之梯度純化殘餘物，且藉由用 Chirapak OD-H管柱進行對掌性HPLC使用庚烷/乙醇 (9〇:Η))(0·1% TFA)進一步純化產物，溶離出標題化合物； HPLC滯留時間 1.48分鐘（條件 c) ; 447 3 (M+1) ; m NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03-1.05 (d, J=7.07 Hz， 3H), 1.08-1.12 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, lH), 2.71-2.76 (m, 2H), 3.66-3.68 (d, J=5.81 Hz, 2H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.95-4.00 (q, 1=7.07 Hz, 14.40 Hz, 2H)5 5.94-5.97 (t, J=5.56 Hz, 1H), 6.07-6.09 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H), 147884.doc •194· 201100393 7.69-7.70 (t, J=1.77 Hz，1H)，12.42 (s，1H)。 實例52-1 .合成（2R，4S)-5-(3’_氣-聯苯-4_基）_2_甲基_4 [(2H-四唑·5·羰基）-胺基]•戊酸乙酯
〇 叫4_甲 氧基-本甲基）-2Η-四。坐-5-曱酸（中間物32)(149 mg ’ 0.636 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加HATU。在 室溫下攪拌混合物15分鐘，隨後添加（S)-4-胺基_5-(3'-氯_ 聯苯-4-基）-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽（中間物3 i)(2〇〇 mg， 〇_578 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。過濾任何不 可溶物質’且利用製備型HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化濾液’得到（S)_5_(3，j_聯苯-4-基）-4-{[2-(4-甲氧基-苯甲基）-2H-四。坐-5-幾基]-胺基}-2-〇 曱基-戊酸乙酯；HPLC滯留時間1 _79分鐘（條件c) ; MS 562.4 (M+1)。
接著，在室溫下攪拌（S)-5-(3’_氣-聯苯-4-基）-4-{[2-(4-甲 氧基-苯甲基）-2H-四唑-5-羰基]-胺基}-2-曱基-戊酸乙酯 (212 mg ’ 0.377 mmol)於 TFA(5 mL)中之溶液 18小時。在減 壓下移除溶劑，且藉由用Chirapak IA管柱進行對掌性 HPLC使用庚烷/乙醇（80:20)(0.1% TFA)純化殘餘物，溶離 出標題化合物；HPLC滯留時間1.59分鐘（條件C) ; MS 147884.doc • 195- 201100393 442.2 (M+l) ; in NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.10 (m, 3 H) 1.10-1.16 (m, 3 H) 1.69-1.79 (m, 1 H) 1.88 (ddd, J=13.89, 9.98, 3.92 Hz, 1 H) 2.77-2.87 (m, 1 H) 2.87- 2.96 (m，1 H) 3.91-4.05 (m, J=l〇.72, 7.14, 7.14, 3.66, 3.66
Hz, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 6.85-6.85 (m, 〇 H) 7.30 (d, J 8.34 Hz, 2 H) 7.37-7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56-7.64 (m, 3 H) 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H)。 實例53_1 ··合成（2R，4S)_5_聯苯_4_基_2甲基_4(ih四唑_5_ 基胺甲酿基）-戊酸乙醋
使用類似於實例52·1中所述之程序用適當的中間物及條 件衣備。使用中間物1及苯曱基_Η_四唑_5_甲醯氣（根據 州6, 29, 538_549製備）替代中間物31及32。 偶合反應B寺，使用Et3N&DCM替代hatu&dmf。脫除保 護基時，使用鈀/碳氫化替代TFA。 HPLC滯留時fs11.36分鐘（條件c);廳4〇8 (m+i);汨 丽 R _MHz，dmso-州 δ (d, 3H，风丨 Hz)，i ι〇 (t, 3H, /=7.3 Hz), 1.75 (ddd, 1H, J=4.2, 10.4, 13.9 Hz) 1.89(ddd,lH, 9.9, 13.9 Hz), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.8^ (dd，1H, JW，13.6 Hz)，2.91 ⑽，m，片山 i3 6 Hz)， 147884.doc -196- 201100393 3.93-4.03 (m，2Η)，4.19-4.31 (m，ιΗ), 7 28 (d，2Η，J=8 3
Hz), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.43 (dd, 2H, J=7.S, 7.8 Hz), 7.56 (d，2H, /=8.1 Hz)，7.62 (d，2H, J=7.i Hz)。 實例54-1 :合成（2R，4S)-M3，·氣聯苯I基）_2_甲基_4_(5•側 氧基-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-甲醢胺基）戍酸
向（2R，4S)-5-(3’-氣聯苯-4-基）-2-甲基 _4_(5_側氧基·4 5_ 二氫-I，2,4-噁二唑-3-甲醯胺基）戊酸乙酯（25 mg，〇 〇55 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加i N Na〇H水溶液（4 mL)。在室溫下攪拌2小時後，用1 N ]9[(：1淬滅粗產物且在 減壓下濃縮以移除MeOH。用EtOAc稀釋粗產物。用鹽水 洗滌有機層，經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用 Ο
RP-HPLC(SimFire C18, H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲 得之殘餘物，並隨後凍乾，得到（2R，4S)-5-(3，-氯聯苯_4_ 基）-2-曱基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-l，2,4-噁二唑_3_甲醯胺 基）戊酸（22 mg)。HPLC滞留時間=1.64分鐘（條件b) ; MS (m+l)=430.2 ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=1A Hz, 3 H) 1.68 (ddd, J=14.3, 10.5, 4.0 Hz, 1 H) 1.99-2.05 (m, 1 H) 2.55 (ddd, J=l〇.2, 6.8, 3.9 Hz, 1 H) 2.80-2.97 (m，2 H) 4.27-4.44 (m，1 H) 7.28-7.35 (m, 3 H) 7.39 (t， 147884.doc -197- 201100393 /=7.8 Hz, 1 Η) 7.49-7.55 (m，3 Η) 7.58 (t，《7=1.9 Hz，1 Η)。 實例55-1 合成（2R，4S)-5-(3，-氣聯苯_4_基）_2_甲基-4_(5_側 氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2_甲醢胺基）戊酸
向（2R，4S)-5-(3’_ 氯聯苯 _4_ 基）_2_ 甲基 _4_(5_ 側氧基 _4,5_ 二氫-1，3,4-噁二唑-2-曱醯胺基）戊酸乙酯（91 mg，〇 198 mmol)於 MeOH(2 mL)中之溶液中添加 1 n NaOH(4 mL，4 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，用i N HC1淬滅粗產物且 在減壓下濃縮以移除MeOH，且用EtOAc稀釋，用鹽水洗 滌有機層，經Na：2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用 RP-HPLC(SimFire C18，H2〇(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲 得之殘餘物，並隨後凍乾，得到（2R，4S)_5_(3，_氯聯苯_4_ 基）-2-甲基_4-(5-側氧基_4,5·二氫-is，4·噁二唑曱醯胺 基）戊酸（62 mg)。HPLC滯留時間=1.60分鐘（條件B) ; Ms (m+l)=430.1 ; 1H NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ ppm i 〇ι 1-12 (d, ,= 7.! Hz, 3 H) 1.60 (ddd, 9.9, 4.3 Hz? J H) 1.85 (ddd，J=13.6, 9.6, 4.0 Hz，1 H) 2.35-2.47 (m，i H) 2 79 (dd, J=13.7, 7.8 Hz, 1 H) 2.86 (dd, 7=13.7, 7.8 Hz, 1 H) 4.11-4.28 (m，1 H) 7.28 (d，J=8.3 Hz，2 H) 7.35-7.43 (m i H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.57-7.65 (m, 3 H) 7.7〇 (tj J=l 8 147884.doc -198- 201100393
Hz，1 Η) 8.84 (d，J=8.8 Hz, 1 Η) 12.05 (br. s·，1 Η) 12.92 (s，1 H)。 實例56-1 :合成（2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-2-甲基-4-(2-側氧 基-2,3-二氫噻唑-5-甲醢胺基）戍酸己g旨
向（2R,4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-甲氧基噻唑-5-甲醯胺基）-2-甲基戊酸乙酯、中間物19(171 mg，0.38 mmol)於二°惡烧 (6 mL)中之溶液中添加4 M HC1之二噁烷溶液（0.25 mL， 1·00 mmol)。在室溫下攪拌粗產物5小時。利用製備型 HPLC使用MeCN/水（0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適 當溶離份，得到（2R,4S)_5_(聯苯-4-基）-2-甲基-4-(2-側氧 Q 基_2,3_二氫噻唑-5-甲醯胺基）戊酸乙酯（57 mg)。HPLC滞 留時間=1.80 分鐘（條件 A)，MS 439.3 (M+1)。1H NMR (400 MHz，氯仿δ ppm 1.17 (d，《7=7.1 Hz, 3 H)，1.23 (t， /=7.2 Hz, 3 H), 1.67 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.5 Hz, 1 H), 1.85-2.03 (m, 1 H), 2.51-2.69 (m, 1 H), 2.77-2.91 (m, 1 H), 2.93-3.05 (m, 1 H), 4.13 (q, /=7.1 Hz, 2 H), 4.26-4.42 (m, 1 H), 5.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.17-7.29 (m, 2 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.42 (t, 7=7.6 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.57 (d, 147884.doc -199- 201100393 J=8.1 Hz, 2 Η) 9.46 (br. s·，1 Η)。 實例 57-1 · (2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-2-甲基-4-(5-側氧基-4,5_ 二氫-1，3,4-噁二唑_2-甲醢胺基）戊酸乙酯
向（2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-肼基-2-側氧基乙醯胺基）_ 2 -甲基戊酸乙酯、中間物24(200 mg，0.50 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液中添加CDI(86 mg，0.53 mmol)。在室溫下授 拌粗產物4小時。加熱粗產物至60^維持3〇分鐘。用水淬 滅此反應’且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機層，經 MgS04乾燥’過濾且濃縮。經由HPLC MeCN/水（0.1% TFA)純化粗殘餘物，得到（2R,4S)-5-(聯苯-4-基）-2-曱基-4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基）戊酸乙酯（69 mg)。HPLC滯留時間=1.79分鐘（條件A)，MS 424.2 (M+1)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.17 (d，J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.66 (ddd, J=14.3, 10.2, 3.8 Hz, 1H), 2.02 (ddd, /=14.2, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 4.03-4.19 (q, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.49-7.60 (m, 4H), 10.5 1 (br· s·，1H) 〇 147884.doc -200- 201100393 實例58-1:合成（2R，4S)-5-(聯苯-4_基）_2_甲基_4 (2側氧基_ 2,3-二氳噁唑-5-甲醯胺基）戊酸乙酯
在室溫下，向（2R，4S)-5-(聯苯_4-基）_4_(2_甲氧基噁唑_5_ 曱醯胺基）-2-甲基戊酸乙酯、中間物2〇(175 mg , 〇 4〇 mmol)於二噁烷（5 mL)中之溶液中添加4 M HC1之二噁烷溶 液（501 pL ’ 2.01 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓 下濃縮反應混合物。利用RP-HPLC^SunFire C18， (0.1 % TFAVCHsCN)純化所獲得之殘餘物，並隨後;東乾， 得到（2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-2 -甲基- 4-(2-側氧基_2,3-二氳惡 °坐-5-曱醯胺基）戊酸乙酯（154 mg)。HPLC滯留時間=ι 89分 鐘（條件8);1^8 423.3 (]^+1)。111\]^尺（400 1^只2，〇1^8〇-d6) δ ppm 1.07 (d, J=7Λ Hz, 3 H) 1.11 (t5 J=7.l Hz, 3 H) 1.61 (ddd, /=14.0, 10.2, 4.3 Hz, 1 H) 1.81 (ddd, J=l3.8, 9.9, 3.9 Hz, 1 H) 2.41-2.50 (m, 1 H) 2.73 (dd, J=13.3? 7.3 Hz, 1 H) 2.83 (dd, 7=13.3, 7.3 Hz, 1 H) 3.99 (q, J=7.i, 2 H) 4.05-4.22 (m, 1 H) 7.26 (d, «7=8.1 Hz, 2 H) 7.30-7.39 (m，1 H) 7.44 (t, ./=7.7 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.64 (d，J=7.1 Hz，2 H) 8.10 (d，J=8.8 Hz，1 H) 11.25 (s， 1 H)。 實例59-1 :合成（211，48)-5-(3’-氣聯苯-4-基）-2-甲基_4_(5_側 147884.doc 201 · 201100393 氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2_甲醯胺基）戊酸乙酯
在室溫下，向OS)-5#-氯聯苯_4_基）_4_(2_耕基_2_側氧 基乙醯胺基）-2-甲基戊酸乙酯、中間物26(542 ，工25 mmol)於 THF(16 mL)中之溶液中添加 CDI(244 mg，i 5〇 mmol)。在室溫下攪拌18小時後，用h2〇及i M HC1淬滅反 應’且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。利用Rp_HPLC(SunFire C18，
H20(0.10/。TFA)/CH3CN)及對掌性 _HPLC(OJ-H，21x250 mm，EtOH(0.1% TFA)/庚烷=30/70)純化所獲得之殘餘物， 得到（2R，4S)-5-(3·-氯聯苯-4-基）-2-甲基-4-(5-側氧基-4,5-二 氫-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基）戊酸乙酯（333 11^)。11?[(：滯 留時間=1.74 分鐘（條件 a) ; MS 458·2 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.07 (d, 7=7.1 Hz, 3 H) 1.12 (t, /=7.1 Hz, 3 H) 1.58-1.74 (m, 1 H) 1.76-1.91 (m, 1 H) 2.45-2.50 (m, 1 H) 2.77 (dd, 7=13.7, 7.9 Hz, 1 H) 2.86 (dd, «7=13.7, 7.9 Hz，1 H) 4.00 (q, */=7.1 Hz，2 H) 4.06-4.22 (m， 1 H) 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.37-7.42 (m, 1 H) 7.47 (t, /=7.8 Hz, 1 H) 7.58-7.66 (m, 3 H) 7.67-7.73 (m, 1 H) 8.86 (d，《7=8.8 Hz, 1 H) 12.95 (s，1 H)。 實例60-1 :合成（2S，4S)-5-(3，-氣聯苯-4-基）-4-(2-乙基噁唑- 147884.doc -202. 201100393 5-甲醯胺基）-2-甲基戊酸 實例61-1 : (2R，4S)-5-(3，-氣聯苯-4-基）-4-(2-乙基噁唑-5_甲 醯胺基）-2-甲基戊酸
向 2-乙基 °惡嗤-5-甲酸（95 mg’ 0.68 mmol)於 DMF(2 mL) 及DCM(2 mL)中之溶液中添加（4S)-4-胺基-5-(3'-氯聯苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽（215 mg，0.56 mmol)、 HATU(321 mg，0_84 mmol)及 ΤΕΑ(392 μί，2.81 mmol)〇 攪拌2小時後，用H20淬滅反應，且用EtOAc稀釋粗產物’ 用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃 縮。利用 RP-HPLC(SunFire C18，Η2Ο(0·1ο/〇 TFA)/CH3CN) 純化所獲得之殘餘物，得到（4S)-5-(3’_氣聯苯-4-基）-4-(2-乙基噁唑-5-甲醢胺基）-2-曱基戊酸乙酯（264 mg)，HPLC滯 留時間=0.71 分鐘（條件 B) ; MS (m+1)=469.3。 接著，向（4S)-5-(3'-氣聯苯-4-基）-4-(2-乙基噁唑-5-曱醯 胺基）-2-曱基戊酸乙酯（264 mg ’ 0.56 mmol)於 MeOH(2 mL) 中之溶液中添加1 N NaOH水溶液（4 mL)。在室溫下攪拌2 小時後，在減壓下濃縮粗產物以移除MeOH且用EtOAc稀 釋，用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。 利用 RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純 147884.doc -203- 201100393 化所獲得之殘餘物，並隨後利用對掌性Hplc(OJ-H，15%
EtOH(0.1% TFA)/庚烧）純化，且隨後;東乾，得到（2s，4S)-5-(3'-氯聯苯-4-基）-4-(2-乙基噁唑-5-甲醯胺基）_2_甲基戊酸 (43 mg)，HPLC滯留時間=1.63分鐘（條件B) ; MS (m+l)=441.2 ； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ. ppm 1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 1.17 (d，/=7.1 Hz，3 H) 1.35 (t， J=l.l Hz, 3 H) 1.69 (ddd, /=14.0, 8.3, 3.9 Hz, 1 H) 2.06 (ddd, /=14.1, 10.8, 5.9 Hz, 1 H) 2.39-2.55 (m, 1 H) 2.85 (q, */=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1 H) 2.95 (dd, 〇 5.8 Hz, 1 H) 4.31-4.52 (m, 1 H) 7.26-7.35 (m, 3 H) 7.38 (t, 7=7.8 Hz, 1 H) 7.46-7.55 (m, 4 H) 7.57 (t, J=1.9
Hz, 1 H),及（2R，4s)-5-(3’_ 氣聯苯 _4_ 基）_4 — (2_ 乙基。惡。坐_5_ 曱醯胺基曱基戊酸（60 mg)，HPLC滯留時間=1.62分鐘 (條件 B) ; MS (m+1)=441 2 ; iH nmr (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d, J=7Λ Hz, 3 H) 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.69 (ddd，^14·1，10·4，4.3 Hz，1 H) 2.01 (ddd，J=14.0, 10.0， 3-8 Hz, 1 H) 2.46-2.63 (m, 1 H) 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2 H) ^ 2.91 (d’ J=71 Hz’ 2 H) 4.30-4.49 (m，1 H) 7.26-7.34 (m, 3 H) 7.38 (t，J=7 8 Hz，j H) 7 46 7 52 (m，3 H) 7 52 ^ h) 7·56 (t’ J=1·9 Hz，1 H) 8.31 (d，*7=9.1 Hz，1 H)。 使用類似於實例60· 1及實例6丨_丨所述之程序經由各種胺 鹽酸鹽中間物與各種羧酸在ΗΑτυτ之醢胺鍵偶合反應製 備以下替乂 耳例。在室溫下在曱醇中在NaOH水溶液條件下繼 續進行乙酯水解。 147884.doc -204. 201100393 實例編號 產物 胺鹽酸鹽 羧酸 HPLC-RT (條件） MS (Μ+1) 實例62-1 (2S，4S)-5-(2’，5，-二 氣聯苯-4-基)-4-(2_ 乙基°惡0圭-5-甲醯 胺基)-2-曱基戊酸 、〇Y"、^NH2(HCI) 0 ηο^Χο^Λ 0 1.71 min (Β) 476.2 實例63-1 ) ho2c^，V^ (2R,4S)-5-(2’,5，-二 氣聯笨-4-基)-4-(2-乙基噁唑-5-甲醯 胺基)-2-甲基戊酸 ^°Y^^KNH2(HC\) 0 Ο 1·69 min (Β) 476.2 實例64-1 F b <f^\ 〇Me h〇2〇^V^ (2S,4S)-4-(2-乙基 噁唑-5-曱醯胺基)-5-(5'-氟-2'-曱氧基 聯苯-4-基)-2-曱基 戊酸 、〇Y^^nh2(hci) 0 ΗΟ^Ο^λ Ο 1.66 min (Β) 455.2 實例65-1 b OMe (2R，4S)-4-(2-乙基 噁唑-5-甲醯胺基)- OMe Y^^NH2(HCI) 0 HOyCh Ο 1.66 min (Β) 455.2 147884.doc -205 - 201100393 5-(5'-氟-2'-曱氧基 聯苯-4-基)-2-甲基 戊酸 實例66-1 (2R,4S)-5-(2',5，-二 氣聯苯-4-基)-2-曱 基-4-(噁峻-5-曱醯 胺基)戊酸 V^°Y^v^VNH2(HCI) 0 ΗΟγ^ο 0 1.77 min (B) 448.0 實例67-1 (2S，4S)-5-(2’,5匕二 氣聯苯-4-基)-2-甲 基-4-(噁唑-5-曱醯 胺基)戊酸 ru°^ \^0 丫人nh2(hc 丨） 0 ΗΟγ^ο 0 1.76 min (B) 448.0 實例68-1 H0^kV；n (2R，4S)-5-(5’_ 氣-2，-氟聯苯-4-基)-2-曱 基-4-(噁唑-5-甲醢 胺基)戊酸 ^°Y^^NH2(HCI) 0 H〇Y^o 0 1.71 min (B) 431.1 實例69-1 H02C^，V，N (2S,4S)-5_(5，-氣-2，-氣聯苯-4-基)-2-曱 基-4-(噁唑-5-曱醯 胺基)戊酸 丫、^nh2(hci) 0 H〇Y^o 0 1.73 min (B) 431.1 實例70-1 CI 〇Λχ〇^ 丫nh2<hc” 0 ΗΟγίο^Λ 0 1.81 min (B) 459.1 147884.doc -206- 201100393 (2S，4S)-5-(5’-氯-2，-氣聯苯-4-基)-4-(2-乙基噁唑-5-曱醯 胺基)-2-甲基戊酸 實例71-1 (2R，4S)-5-(5’_ 氣-2’-氟聯苯-4-基)-4-(2-乙基噁唑-5-甲醯 胺基)-2-曱基戊酸 ^°Y^^NH2(HCI) 0 ΗΟγΧο^Λ 〇 1.80 min (Β) 459.1 實例72-1 0¾ —人乂 B 人 °'N (2S，4S)-5-(2'，5'-二 乳聯苯-4-基)-4-(3-羥基異噁唑-5-甲 醯胺基)-2-曱基戊 酸 、〇Y"、^nh2(hci) 0 0 H〇jVv〇H Ο'Ν 1.45 min (C) 463.2
實例 62-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d， /=6.8 Hz, 3 H) 1.34 (t, J-7.6 Hz, 3 H) 1.71 (ddd, J=14.0, 8.4, 3.9 Hz, 1 H) 2.07 (ddd, /=14.0, 10.7, 5.8 Hz, 1 H) Q 2.41-2.56 (m, 1 H) 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.92 (dd, J=13.6, 8.3 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1 H) 4.37-4.52 (m, 1 H) 7.26-7.35 (m, 6 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7·52 (s, 1 H) 8.30 (d, /=9.3 Hz, 1 H)。 實例 63-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-心）δ ppm 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.57 (ddd, /=13.9, 9.7, 4.2 Hz, 1 H) 1.89 (ddd, J=13.9, 9.5, 4.2 Hz, 1 H) 2.35-2.47 (m, 1 H) 2.80 (q, 7=7.6 Hz, 2 H) 2.84 (d, /=4.0 Hz, 1 147884.doc -207- 201100393 Η) 2.87 (dd, /=13.9, 7.8 Hz, 1 Η) 4.15-4.30 (m, 1 Η) 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.42-7.48 (m, 2 H) 7.55-7.61 (m, 2 H) 8.30 (d, /=8.6 Hz, 1 H) 12.00 (br. s., 1 H)。 實例 64-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d， J-7.1 Hz, 3 H) 1.35 (t, 7=7.6 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J-14.1, 8.4, 4.0 Hz, 1 H) 2.05 (ddd, /=14.1, 10.8, 5.7 Hz, 1 H) 2.41-2.52 (m, 1 H) 2.86 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (dd, J=5.8, 2.8 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J-13.9, 6.6 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.33-4.49 (m, 1 H) 6.94-7.06 (m, 3 H) 7.26 (d, /=8.1 Hz, 2 H) 7.39 (d, J-8.1 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 8.29 (d, J=9Λ Hz, 1 H)。 實例 65-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d, J=1A Hz, 3 H) 1.35 (t, /-7.7 Hz, 3 H) 1.69 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1 H) 2.02 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1 H) 2.49-2.61 (m, 1 H) 2.86 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 2.90 (d, J=1 Λ Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.34-4.46 (m, 1 H) 6.95-7.04 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 8.29 (d, /=8.8 Hz, 1 H)。 實例 66-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d， J=7.1 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J=14.2, 10.3, 4.0 Hz, 1 H) 2.04 (ddd, J=13.9, 9.9, 3.8 Hz, 1 H) 2.47-2.64 (m, 1 H) 2.87-2.93 (m, 7=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 2.97 (dd, /=13.6, 6.3 Hz, 1 H) 4.29-4.56 (m, 1 H) 7.28-7.34 (m, 6 H) 7.44 (d, J=8.6 Hz, 147884.doc -208 - 201100393 1 Η) 7.64 (s, 1 Η) 8.28 (s，1 Η)。 實例 67-1 : 1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d， /=6.8 Hz, 3 H) 1.68-1.74 (m, 1 H) 2.07 (ddd, /=14.0, 10.7, 5.9 Hz, 1 H) 2.42-2.55 (m, 1 H) 2.91 (dd, /=13.6, 8.1 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=13.6, 6.1 Hz, 1 H> 4.37-4.51 (m, 1 H) 7.29-7.35 (m, 6 H) 7.45 (d, J-8.8 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)。 實例 68-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d， ® /=7.3 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J-14.1, 10.4, 4.0 Hz, 1 H) 2.03 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1 H) 2.47-2.66 (m, 1 H) 2.89 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H) 2.95 (dd, 7=13.9, 6.6 Hz, 1 H) 4.33-4.51 (m, 1 H) 7.10-7.20 (m, 1 H) 7.27-7.36 (m, 3 H) 7.38- 7.47 (m，3 H) 7.65 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)。 實例 69-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (d， J=7_l Hz, 3 H) 1.71 (ddd, J=14.0, 8.2, 4.0 Hz, 1 H) 2.07 (ddd, J-14.0, 10.7, 6.1 Hz, 1 H) 2.40-2.59 (m, 1 H) 2.91 (dd，J=13.4, 8.1 Hz，1 H) 2.97 (dd, J=13.6, 6_3 Hz, 1 H) 4.36-4.53 (m, 1 H) 7.09-7.20 (m, 1 H) 7.27-7.36 (m, 3 H) 7.39- 7.47 (m，3 H) 7_65 (s, 1 H) 8.28 (s，1 H)。 實例 70-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d， /=6.8 Hz, 3 H) 1.35 (t, /=7.7 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, J=14.1, 8.3, 3.9 Hz, 1 H) 2.06 (ddd, J=14.0, 10.7, 5.8 Hz, 1 H) 2.40- 2.55 (m, 1 H) 2.85 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.91 (dd, /-13.9, 8.1 Hz, 1 H) 2.96 (dd, /=13.6, 6.3 Hz, 1 H) 4.35- 147884.doc -209- 201100393 4.55 (m, 1 Η) 7.16 (dd, J=10.1, 8.8 Hz, 1 H) 7.27-7.37 (m, 3 H) 7.39-7.47 (m, 3 H) 7.53 (s, 1 H)。 實例 71-1 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d， /=7.3 Hz, 3 H) 1.34 (t, J=1.1 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, /=14.1, 10.4, 4.0 Hz, 1 H) 2.02 (ddd, J=14.0, 10.0, 3.8 Hz, 1 H) 2.46-2.65 (m, 1 H) 2.85 (q, J=1.6 Hz, 2 H) 2.90 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=14.1, 6.6 Hz, 1 H) 4.27-4.52 (m, 1 H) 7.15 (dd, J-10.1, 8.8 Hz, 1 H) 7.26-7.37 (m, 3 H) 7.42 (d, J=9.3 Hz, 3 H) 7.53 (s, 1 H)。 實例 72-1 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.06 (d, 3 H) 1.56 (ddd, J-13.64, 9.47, 3.92 Hz, 1 H) 1.88-2.03 (m, 1 H) 2.33 (ddd, J-9.16, 6.76, 5.05 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 4.25 (dd, J=9.09, 6.57 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.26-7.33 (m, 2 H) 7.33-7.39 (m, 2 H) 7.42-7.49 (m, 2 H) 7.52-7.63 (m, 1 H) 8.62-8.77 (m, 1 H) 11.66 (br. s., 1 H) 11.97-12.31 (m, 1 H)。 實例73-1 :合成（2R，4S)-5-(5’_氟-2’-甲氧基聯苯-4-基）-4-(3-羥基異噁唑-5-甲醯胺基）-2-甲基戊酸乙酯 實例74-1 :合成（2S，4S)-5-(5’_氟-2’-甲氧基聯苯-4-基）-4-(3-羥基異噁唑-5-甲醯胺基）-2-甲基戊酸乙酯
147884.doc -210- 201100393 向3-輕基異β惡嗤-5-甲酸（137 mg，1.06 mmol)於DMF(3 mL)及DCM(3 mL)中之溶液中添加（4S)-4-胺基-5-(5，-氟-2，-甲氧基聯苯-4-基）-2-曱基戊酸乙醋鹽酸鹽（350 mg，0.88 mmol)、HATU(504 mg，1.33 mmol)及 ΤΕΑ(616 μΕ，4.42 mmol)。授拌2小時後，用H20淬滅反應，且用EtOAc稀釋 粗產物，用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾，且在 減壓下濃縮。 利用 RP-HPLC(SunFire C18 ’ H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純 〇 化所獲得之殘餘物，並隨後利用對掌性HPLC(OJ-H，15% £1〇11(0.1°/〇丁卩八)/庚烷）純化’且隨後凍乾，得到（211，43)_5-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基）-4-(3-羥基異噁峻-5-甲醯胺基）_ 2-曱基戊酸乙酯（110 mg)，HPLC滯留時間=1.46分鐘（條件 A) ； MS (m+l)=471.2 ； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.70 (ddd, 14.2，10.7，3.9 Hz, 1 H) 1.98 (ddd, J=14.0，10.4，3.7 Hz ❹ 1 H) 2.49-2.63 (m，1 H) 2.85 (dd，J=13_6, 6.8 Hz, 1 Η) 2·89 (dd, 7=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.02-4.12 (m, 2 H) 4.23-4.42 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.00 (d, J=7.8 Hz, 3 H) 7.24 (d, /=8.1 Hz, 2 H) 7.39 (d5 J=8.3 Hz, 2 H) 8.58 (d, •/=8.8 Hz’ 1 H)，及（2S，4S)-5-(5，-氟-2，-甲氧基聯苯 _4_基）_ 4-(3-羥基異噁唑_5_曱醯胺基）_2_曱基戊酸乙酯（66爪幻。 HPLC滯留時間=i.6〇分鐘（條件a);奶（m+i)=471.2 ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (d, J=7Λ Hz, 3 H) 1.19 (t, J=7.\ Hz, 3 H) 1.70 (ddd, /=14.1, 7.5, 3.9 Hz, 1 H) 147884.doc •211 - 201100393 2.05 (ddd, J=14.0, 10.6, 6.7 Hz, 1 H) 2.43-2.55 (m, 1 H) 2.86 (dd, /=13.6, 7.8 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.97-4.10 (m, 2 H) 4.32-4.43 (m, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 6.97-7.04 (m, 3 H) 7.25 (d, /=8.3 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。 類似於實例73-1及實例74-1使用中間物31或3 1-3製備標 題化合物。 實例編號 產物 試劑/條件 HPLC-RT (條件） MS (M+l) 實例75-1 。^0^ 2-((23,411)-1-(3'-氣聯苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-側 氧基戊-2-基胺甲醯基)嘧 咬-4-甲酸 中間物26 HATU 1.51 min. (C) 496.3 0 0 實例76-1 、〇 丫、^NH 0 ° 0 人 Η0"γ^γ^0Η 1.65 min. (C) 495.3 2-((2S，4R)-l-(3'-氣聯苯-4- 使用EDCI及HOBt替 基)-5-乙氧基-4-甲基-5-側 氧基戊-2-基胺曱醯基)異菸 驗酸 代 HATU 實例77-1 °'N 中間物20 HATU 1.63 min. (C) 491.2 (2艮48)-5-(2'，5'-二氣聯苯-4-基)-4-(3-羥基異噁唑-5-甲醯胺基)-2-曱基戊酸乙酯 147884.doc -212- 201100393 實例78-1 ^°ΥΛ--Λνη 〇 〇^VV〇H 〇-N 中間物20 HATU 1.66 min. (C) 491.2 (2S，4S)-5-(2’，5'-二氣聯苯-4-基)-4-(3-羥基異噁唑-5-曱醯胺基)-2-曱基戊酸乙酯 實例75-l:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppml·08-1.15 (m, 6H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.97-4.02 (q, J=6.95 0 Hz,14.02 Hz, 2H), 4.24-4.33 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.68-7.69 (t, J=1.77 Hz, 1H), 8.08-8.10 (d, J=5.18 Hz, 1H), 8.83-8.85 (d, J=7.33 Hz, 1H), 9.17-9.18 (d, J=4.80 Hz, 1H)。 實例76-l:lHNMR(400 MHz，DMSO-ί/6)δppml.03-1.20 (m, 6 H) 1.70-1.82 (m, 1 H) 1.82-1.91 (m, 1 H) 2.79- 2.87 (m, 1 H) 2.90-2.98 (m, 1 H) 3.92-4.01 (m, 2 H) 4.19- 〇 4.33 (m, 1 H) 7.30 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56-7.63 (m, 3 H) 7.68 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.96 (dd, 7=4.80, 1.52 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.73 (d, J=9.35 Hz，1 H) 8.78 (d，^/=5.05 Hz，1 H) ° 實例77-l:lHNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppml03-1.16 (m, 6 H) 1.65 (ddd, 7=14.02, 10.11, 4.42 Hz, 1 H) 1.86 (ddd, /=13.77, 9.85, 3.92 Hz, 1 H) 2.75-2.93 (m, 2 H) 3.93-4.03 (m, 2 H) 4.09-4.23 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.25-7.32 147884.doc -213- 201100393 (m, 2 Η) 7.33-7.40 (m, 2 Η) 7.41-7.49 (m, 2 Η) 7.54-7.63 (m, 1 Η) 8.69 (d，《7=8.84 Hz，1 Η) 11.71 (br· s.，1 Η) 〇 實例79·1 :合成2H-四唑-5-甲酸（(1S，3R)-1-聯苯-4_基甲基_ 4-甲烷磺醯基胺基-3-甲基-4-側氧基-丁基）_醢胺
在室溫下’向（（1S，3R)-1-聯苯-4-基曱基-4-曱烷磺醯基 胺基-3 -曱基-4-側氧基-丁基）-胺基曱酸第三丁酯（9〇 mg， 0.195 mmol)於DCM(3 ml)中之溶液中添加 TFA(1 ml，12.98 mmol)。在室溫下搜拌反應。濃縮混合物，得到n_ ((2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-曱基-戊醢基）_曱烧石黃醢 胺。接著，在0°C下向此粗產物中添加一半2 -苯曱基-2H-四 。坐-5-曱酿氣（131 mg’ 0.588 mmol)於DCM中之溶液，且接 著添加一半ΤΕΑ(0.109 mL，0.782 mmol)。隨後，在半小
時後，向反應中添加另一半試劑。使反應緩慢升溫至室 溫。用鹽水淬滅反應，且用DcM萃取。用鹽水洗滌合併之 有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。逆相HpLC
[10 min 内 15 至 50% ACN-H2〇(〇.1〇/0 NH4OH)，x-bridge 苯基 官柱]得到2-苯甲基_2H-四唑_5_甲酸（（π)"]-聯苯_4_基 甲基4·甲烷磺醯基胺基·3_甲基_4_側氧基-丁基醯胺。 LC滯留時間=1 5〇分鐘（條件c)，mS (M_i)=545 3。 147884.doc -214- 201100393 接著，在Ha氣球下利用催化劑濕10% Pd/C氫化2-苯甲 基-2H-四唑-5-甲酸（（1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-4-甲烷磺醯 基胺基-3-甲基-4-侧氧基-丁基）-醯胺於MeOH/EtOAc中之溶 液2小時。自反應中濾出催化劑且濃縮。逆相HPLC[ 10 min 内 35 至 80% ACN-H2O(0.1〇/0 TFA)，Sunfire C18 管柱]得到 2H-四唑-5-甲酸（（1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-4-曱烷磺醯基胺 基-3-曱基-4-側氧基-丁基）-酸胺。1H NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ ppm 1.06 (d, 7=7.1 Hz, 2 H), 1.66 (ddd, •/=13.8, 10.9, 3.5 Hz, 1 H)，1.91 (ddd, J=13.7, 10.7, 3.4 Hz， 1 H), 2.54-2.63 (m, 1 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 2.86-2.93 (m5 1 H), 3.24 (s, 3 H), 4.15-4.28 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.55 (d, /=8.3 Hz, 2 H), 7.59-7.65 (m, 2 H), 9.19 (br. s., 1 H), 11.54 (br. s·，1 H)。HPLC 滯留時間=1.24 min(方法 C) ; MS (m+l)=457.1 0 以如下方式製備起始物質或中間物： 中間物1 : (2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙醋
使用WO 2008083967或US 005217996中所述之相同程 序。 中間物2 : (2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯 鹽酸里 147884.doc •215· 201100393
向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基_ 戊酸（使用WO 2008083967中所述之程序製備）（i.〇 g，2.61 mmol)及苯曱基溴（468 mg，2·74 mmol)於 DMF(15 mL)中之 溶液中添加碳酸钟（541 mg，3.91 mmol)，且在室溫下撲拌 混合物2小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗 滌合併之有機層，且經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑， 且利用管柱層析使用庚烷/EtOAc(4:1)純化殘餘油狀物，得 到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基_2_甲基-戊 酸苯曱酯。 接著’向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧基羰基胺基-2-曱基-戊酸苯曱酯於THF(5 mL)中之溶液中添加4 M HC1之 二°惡烧溶液（3 mL)，且在室溫下攪拌溶液1小時。在減壓 下移除溶劑’得到標題化合物。MS 374.4 (M+1)。 中間物3 : (2R，4S)-4-[(l-苯甲基·1H_四唑_5_羰基胺基卜5_ 聯苯-4-基-2·甲基-戊酸苯甲酯及（2R，4S)_4_【(2苯甲基_2H_ 四唑-5_羰基）_胺基卜5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯
147884.doc •216· 201100393 向（2R，4S)-4-胺基_5-(聯苯-4-基）-2-甲基戊酸苯甲酯（92 mg ’ 0.224 mmol)及 Et3N(0.078 mL，0.561 mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液中添加苯甲基-H_四唑_5-甲醯氣（1_及2_苯曱 基異構體之混合物，60 mg，0.269 mmol，根據 1986, 29, 538-549製備）。攪拌 0.5小時後，添 加 Et3N(0.078 mL ’ 0.561 mmol)及酸氯化物（60 mg，0.269 mmol)。攪拌〇_5小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用 ΗζΟ及鹽水洗滌’經NasSO4乾燥且濃縮。利用矽膠管柱層 ^ 析純化殘餘物，得到（2R,4S)-4-[(l-苯曱基-1H-四唑-5-幾 基）-胺基]-5-聯苯-4-基-2 -甲基-戊酸苯甲醋及（2R，4 S )-4-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基）-胺基]-5-聯苯-4-基-2-曱基-戊酸 苯甲酯之混合物。HPLC滯留時間1.71分鐘（條件D) ; MS 560.0 (M+l) ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 5.05 0(d, J=12.38Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.38Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.97 (d, J=9.09Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.08Hz, 2H), 7.27-7.50 (m，15H)，7.55 (d，J=7.07Hz, 2H)。 中間物4 : (2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-{2-側氧基·2-[Ν，- (2,2,2-三氟-乙醯基）-肼基卜乙醯基胺基}-戊酸苯甲酯
147884.doc -217- 201100393 在冰浴下向（2R，4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯 曱酯鹽酸鹽（800 mg，2.142 mmol)於二氯曱烷（30 mL)中之 懸浮液中依次添加乙基乙二醯氯（0.288 mL ’ 2_ 57 mmol)及 三乙胺（〇.657 mL，4.71 mmol)。在冰浴下攪拌混合物5分 鐘，且由鹽水淬滅反應且添加二氯甲烷。用鹽水洗滌合併 之有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 利用急驟層析（矽膠，20%至40%乙酸乙酯/庚烷）純化所獲 得之殘餘物，得到（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(乙氧基乙二醯 基-胺基）-2-曱基-戊酸苯曱酯（830 mg，產率82%)。HPLC 滯留時間1.61分鐘（條件D) ; MS 474.0 (M+1)。 接著，在-20°C下向（2R,4S)-5-聯苯_4_基-4-(乙氧基乙二 醯基-胺基）-2-甲基-戊酸苯曱酯（645 mg，1.362 mmol)於 EtOH(25 mL)中之溶液中添加水合肼（0.066 mL ’ 1.362 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液，且在-20°C至-5°C下攪拌 混合物。3小時後，再添加水合肼，且在-20°C至-5°C下繼 續攪拌反應。過濾懸浮液混合物，收集（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-(肼基乙二醯基-胺基）-2-甲基-戊酸苯曱酯（555 mg ’ 產率89%)。HPLC滯留時間1.44分鐘（條件D) ; MS 460.0 (M+1)。 接著，向（2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(肼基乙二醯基-胺基）-2-曱基-戊酸苯曱酿（200 mg’ 0_435 mmol)於 THF(6 mL)中 之於冰浴中冷卻之溶液中依次添加DIPEA(0.099 mL ’ 0.566 mmol)及三氟乙酸酐（0 080 mL，0.566 mmol)。在室 溫下授拌反應。用鹽水淬滅反應’且用乙酸乙酯萃取。用 147884.doc •218· 201100393 鹽水洗務合併之有播展 、 百機層，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。利用拳賴^ β 心、驟層析（石夕膝，1 %至5% Me〇H/DCM) 純化所獲付之殘餘物，0 π f 。η 、物侍到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4- {2-侧氧基-2·[Ν'-Γ2 ? 7 - # (，2,2-二氟-乙醯基）_肼基]_乙醯基胺基卜 戊酸苯甲酯（177 me、。mdt ^ m < ·*· g) HPLC滯留時間1 .〇 1分鐘（條件E); MS 554.0 (M-1)。 中間物5.反·1，2-環丙燒二甲酸單乙酯
向反_1，2_環丙烷二甲酸二乙酯(110 mg，〇_59 mmol)於乙 醇（3 mL)中之溶液中添加i M Na〇H水溶液（〇 65 〇 μ mmol)，且在至溫下攪拌混合物48小時。向該混合物中添 加0.65 mL 1 M HC1水溶液，且在減壓下移除溶劑，得到標 題化合物。 中間物6 : 5-氣間苯二甲酸單甲醋 〇 〇 Q 、。^Q^oh α 向5-氣間本一曱酸二曱醋（457 mg , 2 mmol)於曱醇（1〇 mL)中之溶液中添加1 μ NaOH水溶液（1.0 mL，0.65 mmol)，且在室溫下授拌混合物1 8小時。在減壓下移除溶 劑’且向殘餘物中添加水。用乙酸乙酯洗滌溶液，且用i M HC1水溶液酸化水相。用乙酸乙酯萃取混合物，且用鹽 水洗滌有機相，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得 147884.doc -219- 201100393 到標題化合物。MS 213.2 (M-l) ; iH-NMR (400 MHz， DMSO-d6); δ ppm 3.91 (s, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 13.71 (s，1H)。 中間物7 : 5-胺甲醯基甲氧基間苯二甲酸單曱酯
向5-羥基間苯二曱酸二曱酯（500 mg，2·38 mmol)及氯乙 醯胺（245 mg，2.62 mmol)於DMF(7 mL)中之混合物中添加 碳酸鉀（986 mg，7· 14 mmol)，且在室溫下授拌混合物2 天。向混合物中添加水，隨後用乙酸乙酯萃取。用水及鹽 水洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥。濃縮有機溶液至四分之一 體積’得到沈澱。過濾固體’用乙酸乙酯洗滌，且在減壓 下乾燥’得到5-胺曱醯基甲氧基間笨二曱酸二曱酯。MS 268.2 (M+1) ; »Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13): δ ppm 3.96 (s, 6H)，4.59 (s，2H), 5.87 (s，寬峰，1H), 6.55 (s,寬峰，ih)， 7.79 (s，2H)，8.37 (s，1H)。 接著，向5-胺甲醯基甲氧基間苯二曱酸二曱酯（371 mg ’ 1.39 mmol)於MeOH(l〇 mL)中之溶液中添加丄M NaOH水溶液（1.39 mL，1.39 mmol) ’且在5〇。〇下攪拌混合 物1 8小時。在減壓下移除溶劑，且向殘餘物中添加水。用 1 M HC1水溶液酸化水溶液，且過濾所得沈澱，用水洗 滌，且在減壓下乾燥，得到5_胺曱醯基甲氧基間苯二甲酸 f SI 〇 MS 254.3 (M+1) ; ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 147884.doc -220- 201100393 δ ppm 3.89 (s，3H)，4.59 (s，2H)，7.43 (s，1H), 7.70 (m 3H)， 8.10 (s，1)，13.38 (s，1H)。 中間物8 :嘧啶-4,6-二甲酸
根據《/· CAern. *Soc. 525 (1959)中所述之程序利用ΚΜη〇4 氧化2,6-二甲基嘧啶製備。 中間物9 : (5-乙基-[1，3,4】噻二唑-2-基）-乙酸
向耕基幾基乙酸乙S旨（1.0 g，6.84 mmol)及二異丙基乙胺 (1.77 g，13.69 mmol)於THF(7 mL)中之混合物中逐滴添加 丙醯氣（633 mg，6.84 mmol)於THF( 2 mL)中之溶液，且在 室溫下攪拌混合物18小時。將混合物傾入乙酸乙酯中，且 用1 M HC1水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，且 在減壓下移除溶劑，得到3-側氧基-3-(Ν'-丙醯基肼基）-丙 酸乙酯。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 1.21 (t，3Η), 1.30 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 8.27 (s，1H)，9.63 (s，1H)。 接著’在50°C下攪拌3-側氧基-3-(N，-丙醯基肼基）-丙酸 乙 S日（600 mg ’ 2.97 mmol)及勞森試劑（Lawesson's reagent)(3.6 g’ 8.90 mm〇l)於 thF(30 mL)中之混合物 18 小 時。在減壓下移除溶劑，且利用管柱層析使用2〇_5〇%庚烷 /EtOAc之梯度純化殘餘物，溶離出產物乙基-[^”噻 147884.doc -221- 201100393 二唾-2-基）-乙酸乙酯。MS 201.2 (M+l) ; h-NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 1.31 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.14 (q, 2H)，4.17 (s，2H)，4.24 (q，2H)。 接著’向（5-乙基-[1，3,4]嘆二唾-2-基）-乙酸乙酯（230 mg，1 · 1 5 mmol)於乙醇（5 mL)中之溶液中添加1 μ NaOH水 溶液（2 mL，2.0 mmol) ’且在室溫下挽拌混合物1 8小時。 用1 M HC1水溶液酸化混合物，且在減壓下移除乙酵。柬 乾剩餘水溶液，得到（5-乙基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-乙酸。 中間物10 : 3-苯磺醯基胺基丙酸
向苯石黃酿氣（500 mg ’ 2.83 mmol)於》比咬（1 〇 mL)中之溶 液中添加3-胺基-丙酸乙g旨（672 mg，8.49 mm ο 1 )，且在室 溫下攪拌混合物1 8小時。將混合物傾入乙酸乙酯中，且用 1 M HC1水溶液及鹽水洗膝。經硫酸鎂乾燥有機相，且在 減壓下移除溶劑。利用管柱層析使用1〇_5〇%庚烷/Et〇Aci 梯度純化殘餘物’得到3 -苯續醯基胺基丙酸乙酯。ms 258.3 (M+l) ； >H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ ppm 1.24 (t, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 5.22 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H)，7.87 (d，J=7.20 Hz，2H)。 接著’向3-苯磺醯基胺基丙酸乙酯（34〇 mg，1.32 mm〇i) 於乙醇（15 mL)中之溶液中添加1 μ NaOH水溶液（4 mL， 4·0 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物4小時。將混合物傾入 水中’且用乙醚萃取。用i M HCi水溶液酸化水相，且柬 147884.doc •222· 201100393 乾溶液，得到3-苯磺醯基胺基丙酸。 中間物11 : 3-(2·甲基-苯并噻唑-6-基）-丙酸 Η〇Ι^α:>- 在微波設備中在1001下加熱6_碘_2_曱基苯并[d]噻唑 (275 mg ’ 1 mmol)、丙烯酸甲酯（1〇3 mg，12 mmol)、二 乙醯氧基鈀（22 mg，0.1 mmol)及三乙胺（304 mg，3 mmol) 〇 於MeCN(8 mL)中之混合物10分鐘。在減壓下移除溶劑， 且利用急驟層析（庚烷：Et〇Ac，純化殘餘物，得到 (E)-3-(2-甲基-苯并噻唑_6_基）_丙烯酸曱g旨。ms 234 3 (M+1) 〇 接著，在1 atm下經 1〇% pd/c(22 mg，1〇%w)氫化⑻_3_ (2-甲基-笨并噻嗤-6-基）_丙稀酸曱酯於乙酸乙酯（丨〇 中 之溶液18小時。經由矽藻土過濾催化劑，且在減壓下移除 洛劑。利用急驟層析（庚烷：Et〇Ac , 2:丨）純化殘餘物，得 Q 到3_(2-甲基苯并噻唑-6-基）·丙酸甲酯。MS 236.3 (M+1) ° 接著，向3-(2-甲基-苯并噻唑_6_基）_丙酸甲酯（15〇 mg， 1.67 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液中添加工M Na〇H水溶液 (5 mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用【μ 水溶液 酉欠化/谷液至pH 3，且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有 機層，經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，且利用 製備型HPLC使用1〇-100%⑽⑶/水⑺1% TFA)之梯度純化 殘餘物，得到3-(2-甲基-苯并噻唑_6_基）_丙酸。 147884.doc -223 - 201100393 中間物12 : 4-(2-甲基-苯并噻唑_6·基）_丁酸 HOr^av 在微波設備中在130°C下加熱6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑 (275 mg，1 mmol)、丁-3-烯酸曱酯（1〇〇 mg，i_2 mmol)、 一乙醯氧基飽（22 mg ’ 〇. 1 mmol)及三乙胺（304 mg，3 mmol)於MeCN(8 mL)中之混合物30分鐘。在減壓下移除溶 劑，且利用急驟層析（庚烷：EtOAc，2:1)純化殘餘物，得 到（E)-4-(2-曱基-苯并噻唑，6_基）_ 丁 -3_烯酸曱酯。ms 248.3 (M+1)。 接著，在 1 atm下經 1〇% pd/C(22 mg，10°/。，濕）氫化（E)-4-(2-甲基-苯并噻唑_6_基丁 _3_烯酸曱酯於tHF(10 mL)中 之溶液48小時。經由矽藻土過濾催化劑，且在減壓下移除 溶劑。利用急驟層析（庚烷·· EtOAc，2:1)純化殘餘物，得 到4-(2-曱基-苯并嗟唑_6_基）_ 丁酸曱酯。ms 250.4 (M+1) 〇 接著’向4-(2-甲基-苯并噻唑_6_基）_丁酸曱酯於Et〇H(4 mL)中之溶液中添加丨M Na〇H水溶液（4 mL)，且在室溫下 攪拌混合物2小時。用1 M HC1水溶液酸化溶液至ΡΗ 2，且 用乙酸乙醋萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥 且過濾。在減壓下移除溶劑，得到4_(2_曱基-苯并噻唑_6_ 基）-丁酸。MS 236.3 (M+1)。 中間物13 : 2-甲基-丁二酸^第三丁酯 147884.doc -224- 201100393
根據J· Org. Chem. 59, 4862 (1994)中所述之程序製備丁 二酸單第三丁酯。 在-78°C 下向 LDA(6.3 mmol ’ 2 Μ己烧溶液）於THF(5 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加丁二酸單第三丁酯（523 mg，3 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。添加後，使混合物缓慢升 溫至-20°C且在-20°C下搜拌30分鐘。再冷卻溶液至_78。〇， 0 且逐滴添加Mel(5 11 mg，3.6 mmol)。使混合物升溫至室溫 且授拌18小時。用水淬滅混合物，且用乙酸乙醋萃取。用 水、鹽水洗滌有機層，經MgS〇4乾燥且過濾。在減壓下移 除溶劑’得到2-曱基-丁二酸1 _第三丁酯。 中間物14 : 1-叛基甲基-環戊燒甲酸苯甲酯 ΗΎ^〇〇 向環戊烧曱酸（1.14 g，1〇 mmol)於DMF(15 mL)中之授 © 摔溶液中添加K2C〇3(2,07 g，1 5 mmol)及苯曱基漠（1 71 g，10 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液18小時。用水淬滅混 合物，且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經 MgSCU乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，且利用急驟層析 (庚烷：EtOAc，10:1)純化殘餘物，得到環戍烧曱酸苯甲 西旨。 接著，在-78°C下向LDA(4 mmol，2 M己烷溶液）於 THF(8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加環戊烷曱酸笨曱酯 147884.doc -225- 201100393 (817 mg ’ 4 mm〇1)於THF(3 mL)中之溶液。添加後在-了代 下攪拌混合物5小時，隨後逐滴添加烯丙基溴（726 mg，6 咖1)。4小時内使混合物升溫至室溫，隨後用飽和 NaHC〇3淬滅反應混合物。添加硫酸鎂（2 g)，且攪拌直至 所有MgS〇4溶解。用乙酸乙_萃取混合物，且用水、鹽水 洗滌有機層，經MgS〇4乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑， 且利用急驟層析（庚烷·· EtOAc，1〇q)純化殘餘物，得到^ 烯丙基-環戊烷甲酸苯甲酯。 接著，用臭氧鼓泡穿過1-烯丙基_環戊烷甲酸苯甲酯於 二氯甲烷（15 mL)中之溶液30分鐘，隨後添加ps_三苯酚膦 (3〇〇 mg)，且在室溫下攪拌混合物5小時。過濾樹脂，且 在減壓下移除溶劑。利用急驟層析（庚烷：Et〇Ac，1〇:1) 純化殘餘物，得到1 -(2-側氧基_乙基）_環戊烷甲酸苯曱酯。 MS 247.3 (M+1)。 接著’向1-(2-側氧基-乙基）_環戊烧甲酸苯甲酯（2〇〇 mg，〇_81 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加氧化銀（π) (201 mg，1.62 mmol)及 1 M NaOH水溶液（1.〇 N，0.81 mL，0.81 mmol)，且在室溫下攪拌懸浮液18小時。用丨M HC1水溶液酸化混合物至pH 3，且用乙酸乙酯萃取。用 水、鹽水洗滌有機層，經MgS04乾燥且過濾。在減壓下移 除溶劑，得到1-羧基甲基-環戊烷曱酸苯甲酯。MS 263.3 (M+1)。 中間物15 : (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-氰基-乙基胺甲醯 基）-丙酿基胺基】-2 -甲基戊酸乙輯 147884.doc •226· 201100393
、〇. 在室溫下’向（2R，4S)-5 -聯苯-4 -基-4-(3 -叛基，丙酿基月安 基）-2-曱基-戊酸乙酯（使用US 005217996中描述之程序製 備）(200 mg，0.486 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加 EDC-HC1(112 mg，0.583 mmol)及 HOAt(79 mg，〇 583 mmol)。挽摔10分鐘後’添加3-胺基丙猜（41 mg，0.583 mmol)及三乙胺（0.081 mL，0.583 mmol)，且授拌隔夜。再 添加 EDC-HC1(66 mg，0.292 mmol)、HOAt(40 mg，0.292 mmol)、胺基丙腈（21 mg，0.292 mmol)及三乙胺（〇_〇8i mL，0.:5 83 mmol)。授拌1小時後，加熱反應混合物至 5 0°C，且攪拌5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用h2〇 及鹽水洗滌。經Na2S04乾燥有機層且濃縮。利用矽膠管柱 層析純化殘餘物，得到（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-氰基-乙基胺曱醯基）-丙醯基胺基]-2-甲基戊酸乙酯。HPLC滞留 時間 1.37 分鐘（條件 B) ; MS 464 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.17 (d，J=7.33Hz，3H)，1.25 (t, J=7.07Hz, 3H), 1.51 (ddd, J=4.29, 0.85, 14.14Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=4.29, 9.60, 13.89Hz, 1H), 2.41-2.59 (m, 5H), 2.58 (t, J=6.57Hz, 2H), 2.83 (d, J=6.57Hz, 2H), 3.45 (ddd, J=2.53, 8.00, 12.0Hz, 2H), 4.14 (ddd, J=2.53, 8.00, 14.01Hz, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 5.64 (d, J=9.09Hz, 1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.34 (t, 147884.doc •227· 201100393 J=7.33Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.83Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.34Hz, 2H), 7.58 (d，J=7.〇7Hz, 2H)。 中間物 16 : (2R，4S)-5_ 聯苯-4_ 基 _4-{3-[l-(2-氰基-乙基）-1H_E9嗤-5-基卜丙醢基胺基卜2_甲基戊酸乙酯
向（2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-[3-(2-氰基-乙基胺甲醯基）-丙 醯基胺基]_2 -甲基戊酸乙酉旨（150 mg，0.324 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加三苯基膦（85 mg，0.3 24 mmol)。授拌 10分鐘後’添加偶氮二甲酸二異丙酯（0 〇63 mL，0.324 mmol)及三曱基矽烷基疊氮化物（〇 〇43 mL，0.324 mmol)。 攪拌混合物8小時，且再添加三苯基膦、偶氮二曱酸二異 丙自曰及二甲基石夕烧基疊氮化物（各0.324 mmol)。授拌隔夜 後’濃縮混合物’且利用石夕膠管柱層析純化，得到 (2R，4S)-5-聯苯-4-基-4-{3-[l-(2-氰基-乙基）-1Η-四唑-5- 基]-丙醯基胺基}-2-甲基-戊酸乙酯。HPLC滯留時間1.42分 鐘（條件 B) ; MS 489 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.11 (d, J=7.07Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.07Hz, 3H), 1.47 (ddd, J=4.29, 10.10, 14.39Hz, 1H), 1.91 (ddd, J=4.04, 9.60, 13.64Hz, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 4H), 3.00 (t, J=6.82Hz, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 4.03-4.22 (m, 3H), 4.50-4.68 (m, 2H), 5.69 (d, J=9.09Hz, 1H)，7.14 (d, 147884.doc -228- 201100393 J=8.08Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.83Hz, 2H)，7.50 (d, J=8.34Hz, 2H)，7.59 (d，J=7,07Hz, 2H)。 中間物17: 1H-吡咯-2,5-二甲酸單甲酯
根據五wr. /· Og. C/^m. 23 97 (1999)中所述之程序由2_。比 咯甲酸曱酯製備。 中間物I8 : 1H-吡咯-2,5_二甲酸單苯甲酯
H0 向 1H』比洛-2-甲酸（1·11 g，10 mm〇i)於 DMF(15 mL)中之 授摔;1容液中添加奴酸卸（2·07 g，15 mmol)及（演曱基）苯 (1_80 g ’ 10.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時後，添 加水，且用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水及鹽水洗蘇合 併之有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且 利用急驟層析（庚烷/乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物，得到1H_ '•比咯-2-甲酸苯甲酯。 接著，在5°C下向1H-吡咯-2-曱酸苯甲酯（2 〇 g，9 94 mmol)於ι，2-二氯乙烷（15 mL)中之攪拌溶液中依次添加 DMF(l.l2 g，15 31 mm〇1)及三氣氧磷$，b n mmol)。添加後，加熱混合物至5〇t：且攪拌丨小時。添加 水’且用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水及鹽水洗滌合併 之有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且利 用急驟層才斤(庚烷’乙酸乙酯=3:”純化殘餘物，得到甲醯 147884.doc -229- 201100393 基· 1 Η-吡咯_2_曱酸苯曱輯；HPLC滯留時間丨.64分鐘（條件 C) ; MS 230.3 (M+1)。 接著，向5-曱醯基-1H-吡咯-2-曱酸苯甲酯（11() g，4 8〇 mmol)於丙酮（100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加高錳酸鉀 (1_52 g，9.60 mmol)於150 mL丙酮/水（1:1)中之溶液，且攪 拌混合物3小時。將混合物傾入200 mL 1〇% NaHShsi n HC1中之溶液中’且用乙酸乙酯萃取混合物3次。用水及鹽 水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除 溶劑’得到標題化合物；HPLC滯留時間0.88分鐘（條件 C) ; MS 244.3 (M-1)。 中間物19:1-曱基_111-咐1洛-2,5-二甲酸單苯甲醋
HO 向5 -曱酿基-1Η-β比p各-2-甲酸苯甲酯（來自中間物μ之製 備）（400 mg，1.75 mmol)於DMF(1 0 mL)中之授拌溶液中添 加碳酸铯（853 mg，2_62 mmol)及 Mel(297 mg，2 09 mmol)。在室溫下搜拌混合物2小時，隨後添加水，且用乙 酸乙酯萃取混合物3次。用水及鹽水洗滌合併之有機層， 隨後經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，得到5_甲醯基_ i _ 甲基-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯；HPLC滯留時間1.26分鐘（條 件 C) ; MS 244.3 (M+1)。 接著，向5-甲醢基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸苯甲酯（4〇〇 mg，1.64 mmol)於丙酮（25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加 面猛酸鉀（520 mg，3.29 mmol)於40 mL丙酮/水（1:1)中之溶 147884.doc -230- 201100393 液’且擾拌混合物3小時。將混合物傾入6〇 mL 1 〇% NaHS〇3於1 N HC1中之溶液中，且用乙酸乙酯萃取混合物 3 -人。用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸鎂乾 燥。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物。HpLc滯留時 間 1.10分鐘（條件 C) ; MS 260.3 (M+H)。 中間物20. 3-經基-異嗔峻_5_甲酸
OH Ο 向3 I基-異噁唑·5_甲酸甲酯(286 mg，2.0 mmol)於甲醇 (7 mL)中之溶液中添加！ N Na〇H(4 〇社，4 〇爪^^)，且 在室溫下攪拌混合物18小時。在減壓下移除溶劑，且向殘 餘物中添加4.G mL 1 Ν Ηα。絲所得溶液，得到產物， 其按原樣用於後續反應中。 中間物21 : 3-羧基甲基苯甲酸 Ο Ο 向3_漠甲基苯甲酸（2.29 g，10 mmol)於甲醇（3〇 mL)中之 溶液中添加氰化鈉（0.49 g，1〇 mm〇1)，且在贼下授拌混 合物2小時。在減壓下移除溶劑，且向殘餘物中添加水。 用乙轉萃取混合⑼，且經硫酸鈉乾燥有機相。在減壓下移 除溶劑，且利用管柱層析使用CH2Cl2作為溶離劑純化殘餘 物’得到3-氰基曱基苯曱酸。 接著，在115。(：下加熱3-氰基甲基苯甲酸（95〇呵，5 42 随〇1)於水（2.5 mL)及硫酸（2.5 mL，d…）中之混合物18 147884.doc -231 - 201100393 小時。冷卻混合物至室溫，且過濾所得沈澱，用水洗滌， 且在減壓下乾燥’得到3 -羧基甲基苯甲酸。 中間物22 : 5-叛基甲基-η夫嚼_2_甲酸
向5-甲氧基羰基曱基-呋喃-2_曱酸甲酯（25〇 ，丨％ mmol)於曱醇（5 mL)中之溶液中添加1 N Na〇H(2.78 mL， 2_78 mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。在減壓下移 除溶劑’且向殘餘物中添加2.78 mL 1 N HC1。凍乾所得溶 液，得到產物，其按原樣用於後續反應中。 中間物23 : 5-曱氧基幾基甲基-咬味_2_甲酸
向中間物22(220 mg，1.29 mmol)於甲醇（8 mL)中之溶液 中添加Amberlyst-15樹脂（50 mg)’且在室溫下授拌混合物 1 8小時。過濾樹脂，且在減壓下移除溶劑，得到產物，其 按原樣用於後續反應中。1H NMR (400 MHz，氣仿j) δ PPm 3.75 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.54 Hz, 1H), 7-29 (d, J=3.54 Hz, 1H), 10.17 (s,寬峰，1H)。 中間物24 : 2-氣-嘧啶-4,6-二甲酸單甲酯
g，32 向2-氣-6-曱基嘧啶-4-曱酸甲酯（3.73 g，20 mmol)於 °惡烧（20 mL)中之擾拌溶液中添加二氧化石西（3 55 147884.doc -232- 201100393 mmol)，且在105°C下加熱混合物12小時。經由矽藻土過濾 懸浮液，且用一 °惡烧充分洗條。在減壓下移除溶劑，得到 2-氯·嘧啶-4,6-二甲酸單甲酯；111>1^(：滯留時間〇65分鐘（條 件 C) ; MS 217_2 (M+1)。 中間物25: 2-幾基-鳴咬·4,6·二甲酸
0Η 接著，向2-氯-嘧啶-4,6-二甲酸單甲酯（12〇 mg，〇 55 mmol)於THF(3 mL)中之攪拌溶液中添加1 N Na〇H(l.l〇 mL) ’且在室溫下攪拌混合物丨8小時。用1 n HC1小心酸化 溶液，且在減壓下移除溶劑，得到2_羥基嘧啶_4,6_二甲 酸。其按原樣用於後續反應中。 中間物26:鳴咬-2,4-二甲暖
HO
OH 向 1，3,5-二。秦-2,4,6-三甲酸三乙酯（j. 〇rg chem. 59, 4950, 1994)(2.02 g，6.80 mmol)於DMF( 15 mL)中之授拌溶 液中添加氣化1-胺基乙亞銨（1.29 g，13.60 mm〇l)。添加 後’在100°C下加熱混合物18小時，隨後用乙酸乙酯萃取 混合物3次。用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸 鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且利用急驟層析（庚烷/乙酸 乙醋=3:1)純化殘餘物’得到6-胺基〇密咬_2,4-二甲酸二乙 醋；HPLC滯留時間〇.89分鐘（條件C) ; MS 240.3 (Μ+1)。 接著，在60°C下向亞硝酸第三丁酯（268 mg，2.34 147884.doc -233 · 201100393 於DMF(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加6_胺基嘧啶-2,4-二 甲酸二乙醋（280 mg，1.17 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶 液’且在60°C下加熱混合物18小時。冷卻混合物至室溫， 且傾入1 N HC1(10 mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物3次， 且用水及鹽水洗滌合併之有機層，隨後經硫酸鎂乾燥。在 減壓下移除溶劑，且利用急驟層析（庚烷/乙酸乙酯=4:1)純 化殘餘物’得到嘧啶-2,4-二曱酸二乙酯。 接著，向嘧啶-2,4-二曱酸二乙酯（130 mg，〇·58 mmol)於
MeOH(3 mL)中之攪拌溶液中添加1 n NaOH(2 mL)，且在 室溫下攪拌混合物3小時。用1 n HC1小心酸化溶液，且在 減壓下移除溶劑，得到嘧啶_2,4-二曱酸。其按原樣用於後 續反應中。 中間物27 : 1H-咪唑-2,4-二曱酸2-甲酯
根據專利申晴案WO 2005/040345中所述之程序製備此中 間物。 中間物28 : 2-氣甲基-噁唑-5_甲酸 0 H〇KCiCa 在室溫下授拌2-氯甲基-噁唑_5_曱酸乙酯（J. Chromatography B, 674, 167, 1995)(190 mg，! mm〇1)A ! N NaOH(2 mL，2 mmol)之混合物3小時，隨後添加i nhci(2 mL , 2 mmol) ’且在減壓下移除溶劑，得到標題化合物， 147884.doc •234· 201100393 其按原樣用於後續反應中。 中間物2 9 · 5 -經基-6 側氧基-6 Η -娘喃_ 2 -甲暖
ΗΟ 根據Nippon Kagaku Zasshi，82, 932 (1961)中所述之程序 製備此中間物。 中間物30 : (E)-(R)-5-(4-溴-苯基）-4-第三丁氧基羰基胺基_ 2-甲基-戊-2-烯酸乙酯
〇 向（R)-3-(4-溴-苯基）-2-第三丁氧基羰基胺基-丙酸（1〇 g，2.91 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添mCs2C〇3(1〇41 g，3.2 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3 ο分鐘。隨後，添 加碘甲烷（1.031 g，7.26 mmol)，且在室溫下攪拌混合物約 72小時。藉由添加1 n HC1調節PH值至5〜6，隨後用EtOAc ❹萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經MgS04乾 燥，過濾且濃縮，得到（R)-3-(4_溴-苯基）_2_第三丁氧基羰 基胺基-丙酸曱酯。HPLC滞留時間i.49分鐘（條件c) ; MS 358.3 (M-1) ° 接著，在-78°C下藉由使用注射泵向（]^_3_(4_溴_苯基）_2_ 第二丁氧基羰基胺基-丙酸甲酯（1〇 g，279 mm〇1)於 DCM(20 mL)中之溶液中緩慢添加DIBAL H(4 85 j 〇 M DCM溶液）。添加完成後，藉由添加Et〇Ac淬滅反應， 147884.doc -235· 201100393 且使混合物升溫至室溫。隨後’添加飽和酒石酸鈉鉀，且 在室溫下攪拌混合物1小時。分離有機相，且用Et〇Ac萃取 水層。用鹽水洗滌合併之有機層’經MgS04乾燥，過滤、且 濃縮，得到[(R)-l-(4-溴-苯甲基）-2-側氧基，乙基]_胺基曱 酸第三丁酯，其直接用於下一反應中。 接著，向[(R)-l-(4-漠-苯甲基）-2-側氧基-乙基]_胺基曱 酸第三丁酯（800 mg ’ 2.438 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液 中添加（亞乙氧羰基）三苯基磷烷（1.767 g，4.88 mmol)，且 在室溫下攪;摔混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，且利用管 柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。 中間物31 : (S)-4-胺基-5-(3，-氣-聯苯-4-基）-2-甲基-戊酸乙 酯鹽酸鹽
•CI 向（R)-5-(4-溴-苯基）_4-第三丁氧基羰基胺基-2-曱基-戊-2-稀酸乙酯（中間物3〇)(2_6 g ’ 6.3 1 mmol)、3-氯笨基蝴酸 (1_085 g，6.94 mm〇i)、pdCl2(dppf).CH2Cl2(0.257 g，0.315 mmol)於DMF(3 0 mL)中之混合物中用氮氣鼓泡l〇分鐘，隨 後添加Na2C〇3(6.3 mL 2 N水溶液）。加熱所得混合物至 100°C維持2小時，隨後冷卻至室溫。添加冰與水之混合 物’且用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機 相’經MSS〇4乾燥，過濾且濃縮，得到（E)-(R)-4-第三丁氧 基羰基胺基-5-(3，-氯-聯苯_4-基）-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯。 147884.doc -236- 201100393 接著，向（E)-(R)-4-第三丁氧基羰基胺基-5-(3’-氣-聯苯-4-基）-2-曱基-戊-2-烯酸乙酯（2.5 g，5.63 mmol)於乙醇（20 mL)中之溶液中添加Pt/C(250 mg)，且在氫氣氛圍（H2氣球） 下攪拌混合物隔夜。經由石夕藻土墊過濾催化劑且濃縮濾 液’得到（S)-4-第二丁乳基幾基胺基- 5- (3^ -氣-聯苯-4-基）_ 2-甲基-戊酸乙酯。 接著’向（S)-4-第二丁氧基幾基胺基-5- (3'-氯-聯苯-4-基）-2-曱基-戊酸乙酯（2.47 g，5.54 mmol)於 DCM( 15 mL)中 之溶液中添加5 mL HC1(4 N二噁烷溶液），且在室溫下攪拌 混合物2小時。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物； HPLC滯留時間 1.48分鐘（條件 C) ; MS 346.2 (M+1)。 根據上述程序使用（E)-(R)-5-(4-溴-苯基）-4-第三丁氧基 羰基胺基-2-曱基-戊-2-烯酸乙酯與相關_酸之鈐木反應、 氫化反應及HC1介導之脫除Boc保護基以得到相應的胺鹽酸 鹽來合成以下中間物。
147884.doc -237- 201100393
向四唾-5-曱酸乙g曰鈉（2 g，12 19咖叫於dmf(8紅）中 之溶液中添加4-曱氧基苯甲基演（3.68g，i8 28 _〇i)，接 著添加三乙胺（5·Η) mL)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜， 隨後添加冰/水。用EtOAc萃取混合物，且用水及鹽水洗滌 合併之有機相，經MgS〇4乾燥，過渡且濃縮。利用管柱層 析純化殘餘物，得到2-(4_甲氧基_苯甲基）_2h_四唾_5_甲酸 乙醋；HPLC滯留時間^分鐘（條件c) ; ms Μ。 (M+1) ° 接著，向2-(4-甲氧基·苯甲基）_2H.四唾_5_甲酸乙醋（i5 g ’ 5.72 mmol)於乙醇（10叫中之溶液中添加丄n他⑽⑽ mL，1〇 mmol)’且在室溫下授拌混合物2小時。在減壓下 移除溶劑’且们N HC1酸化混合物。用⑽心萃取混合 物，且用鹽水洗歸機相，且經MgS〇4乾燥。在減壓下移 除溶劑，得到標題化合物；HPLC滯留時間〇 73分鐘（條件 C) ; MS 233.2 (Μ -1)。 147884.doc •238· 201100393 中間物33 : (S)-l-羧基甲基-吼咯啶-2-甲酸甲酯
向氯乙酸苯甲醋(1.8 g，9.75 mmol)於DCM(50 mL)中之 溶液中添加（S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽（1.51 g，11.70 mmol)、二異丙基乙胺（4.09 mL，23.40 mmol)及峨化四丁 銨（3.60 g，9.75 mmol) ’且在室溫下攪拌所得混合物隔 夜。在減壓下移除溶劑，且利用管柱層析使用2-45% EtOAc/庚烧之梯度純化殘餘物’得到（s)-l-苯曱氧基幾基 曱基比咯咬-2-曱酸甲酯；1H NMR (400 MHz，氯仿§ ppm 1.81-2.05 (m, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3,57-3,69 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.15 (s，2H)，7.36 (m，5H)。 接者，向（S)-l -苯曱氧基獄基曱基- π比略咬_2_曱酸曱酉旨 (2.50 g ’ 9.01 mmol)於曱醇（30 mL)/乙酸乙酯（30 mL)中之 Q 溶液中添加Pd/c(30〇 mg)，且在氫氣氛圍⑻氣球）下攪拌 混合物18小時。經由矽藻土墊過濾催化劑，且在減壓下暴 發渡液，得到標題化合物；HPLC滯留時間0.94分鐘（條件 C) ; MS 188.4 (M+1)。 中間物34 : 5-側氧基-4,5-二氫-1，2,4·噁二唑_3_甲酸乙酯
在室溫下，向2-(羥基胺基）-2-亞胺基乙酸乙酯（2 g 147884.doc -239- 201100393 15.14 mraol)於二噁烷（15.00 mL)中之溶液中添加cdI(2.7 g ’ 16·65 mmol)及 DBU(2.5 ml ’ 16.65 mmol)。在 80°C 下挽 拌1小時後’用1 N HCl淬滅反應，且用EtOAc稀釋粗產 物。用鹽水洗滌有機層’經NajO4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮’得到5 -側氧基-4，5 -二氫-1，2,4 - °惡二唾_ 3 _曱酸乙g旨 (2.4 g)。HPLC 滞留時間=0.72 分鐘（條件 b) ; ms 159 1 (M+1) ° 中間物35 : 5_側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑_3_甲睃
在至溫下向粗產物5 -側氧基- 4,5 -二氮-1，2,4-°惡二唾_3_甲 酸乙酯（2.4 g，15.14 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加 1 M NaOH水溶液（4 mL，4 mmol)。在室溫下撲拌5小時 後’用1 N HC1(5 mL，5 mmol)淬滅反應，在減壓下濃縮 粗產物以移除MeOH。用EtOAc稀釋粗產物，用鹽水洗、、條 有機層，經NasSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到5_側 氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-曱酸（1.9呂）。 中間物36 : 6-甲氧基-5-(三氟甲基）菸鹼酸
在室溫下向6-曱氧基-5-(三氟甲基）菸鹼腈（2 g，9>89 mmol)於EtOH(12 mL)中之溶液中添加5 M Na〇H(u 9 mL，59·4 mmol)。回流粗產物1.5小時。濃縮粗產物以移 147884.doc •240· 201100393 除Et〇He用乙醚及水稀釋粗產物。用乙醚萃取水層。用i N HC1酸化水層，Λ時形成白色沈澱。將此粗產物再溶解 於乙峻中。用鹽水洗條乙趟層，經MgS〇4乾燥，過渡且濃 縮，得到6-甲氧基-5-(三氟甲基）菸鹼酸（l 7g)〇 中間物37:合成6-羥基-5-(三氟甲基）菸鹼睃
ho2c
OH Ο
向TMSC1(0.75 mL，5.88 mmol)於無水MeCN中之溶液中 添加碘化鉀（0_98 g，5·88 mmol)。在室溫下攪拌粗產物1〇 分鐘。向此粗產物中添加6-曱氧基_5_(三氟曱基）菸鹼酸 (1.3 g，5.88 mmol)於 MeCN(2 mL)中之溶液。在 8(rc 下攪 拌粗產物4小時，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮粗產物，且 用乙鍵及1 N HC1稀釋。用水、鹽水洗滌有機層，經
MgS04乾燥’過濾且濃縮。經由RP-HPLC(SunFire C18， Η2〇(0·1% TFA)/CH3CN)純化粗產物’得到6-羥基_5_(三氣 甲基）於驗酸（377 mg)。HPLC滯留時間=〇.85分鐘（條件 B) ; MS 208.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 2 H)。 中間物38 : (2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-甲氧基嘆唾_5_甲酿 胺基）-2-甲基戊酸乙酯 147884.doc -241 - 201100393
mL)中之溶液中添加 HOAt(107 mg，0.58 mmol)、 EDCI(133 mg，0.69 mmol)及 ΤΕΑ(0·48 mL，3.47 mmol)。 在室溫下攪拌粗產物15分鐘。向此粗產物中添加（2R，4S)-4-胺基-5-(聯苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽。在室溫下 攪拌粗產物隔夜。用1 N HC1及水淬滅粗產物，用EtOAc稀 釋。用鹽水洗滌有機層，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。利 用急驟管柱層析使用30% EtOAc/庚烷至70% EtOAc/庚烷純 化殘餘物’得到（2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-曱氧基》塞峻_5_ 曱醯胺基）-2-曱基戊酸乙酯（170 mg)。HPLC滯留時間1.94 分鐘（條件 A) ; MS 453.3 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz,氯 仿δ ppm 1.18 (d，J=7.1 Hz，3 H)，1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.71 (ddd, J=14.0, 9.9, 3.9 Hz, 1 H), 1.88-2.04 (m, 1 H), 2.56-2.73 (m, 1 H), 2.78-2.96 (m, 1 H), 2.96-3.09 (m, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 4.09-4.18 (m, 2 H), 4.30-4.47 (m, 1 H), 6.15 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.53 (d, •/=8.1 Hz，2 H)，7.57 (d，J=7.3 Hz，2 H)。 中間物39 : (2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-甲氧基噁唑_5_甲醯 胺基）-2-甲基戊酸乙酯 147884.doc 242- 201100393
向2-甲氧基噁唑-5-甲酸、中間物22(68 mg，0.47 mmol) 於DMF(2 mL)及DCM(2 mL)中之溶液中添加（2R，4S)-4-胺 基-5-(聯苯-4-基）-2-曱基戊酸乙酯鹽酸鹽（j 5〇 mg，0.43 mmol)、HATU(246 mg ’ 〇·65 mmol)及三乙胺（180 pL， Q i·29 mmo1)。在室溫下攪拌反應2小時後，用h2o淬滅反 應，且用EtOAc稀釋粗產物。用鹽水洗滌有機層，經 NajO4乾燥’過慮且在減壓下濃縮。利用Rp_HpLC (SunFire C18，Η20(〇·1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘 物’並隨後凍乾’得到（2R，4S)-5-(聯笨-4-基）-4-(2-曱氧基 噁唑-5-曱醯胺基）_2_甲基戊酸乙酯（丨75 mg)。HPLC滯留時 間=1·71 分鐘（條件 a) ; MS 437.5 (M+l) ; 1H NMR (400 MHz，氣仿δ ppm 1.20 (d, J=7.1 Hz，3 H) 1.25 (t，*7=7.1 Q Hz, 3 H) 1.65 (ddd, 7=14.3, 10.0, 4.3 Hz, 1 H) 1.96-2.10 (m, 1 H) 2.63 (ddd, J=9.4, 7.1, 4.2 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1 H) 2.99 (dd, /=13.9, 6.3 Hz, 1 H) 4.11 (s, 3 H) 4.12-4.18 (m, 2 H) 4.34-4.54 (m, 1 H) 6.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=8.3 Hz, 2 H) 7.31-7.37 (m, 1 H) 7.40- 7.47 (m, 3 H) 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.59 (dd, /=8.3, 1.26 Hz, 2 H)。 中間物40 : 2-侧氧基_2,3-二氫噁唑-4-甲酸 147884.doc •243- 201100393
根據01<:〇11}^，】.卩.；11〇£{>111&11，尺.\^;1〇11113〇11，]^.(3.;«/· 6>rg. C/zem. 2002, 67, 1102-1108製備此中間物。 中間物41 : 2-甲氧基噁唑-5-甲酸
〇— 向2-氯噁峻-5-甲酸乙酯（5 10 mg，2·90 mmol)於無水 MeCN(10 mL)及無水MeOH(10 mL)中之溶液中添加NaOMe (628 mg ’ 11.62 mmol)。在回流下攪拌粗產物2小時。向此 粗產物中再添加MeOH。再回流粗產物4小時。冷卻粗產 物’隨後濃縮且再溶解於MeOH(10 mL)中。向此粗產物中 添加1 N NaOH(10 ml ’ 10 mmol)。在室溫下攪拌粗產物3 小時。用濃鹽酸淬滅粗產物，調節PH值至由pH試紙顯示 為7。濃縮粗產物以移除Me〇H。用水稀釋粗產物。用濃趟 酸酸化水層，且用EtOAc稀釋。用水、鹽水洗滌有機層， 經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮，得到2_甲氧基噁唑巧、甲酸 (290 mg)。此酸不經進一步純化即使用。Ηριχ滯留時間 = 0.58 分鐘（條件 b) ; MS 144.0 (M+1)。 中間物42 : (2R，4S)_5-(聯苯·4_基）_4_(2_乙氧基·2側氧基乙 醢胺基）-2-甲基戊酸乙酯 土 I47884.doc -244· 201100393
向（2R，4S)-4-胺基-5-(聯苯-4-基）-2-曱基戊酸乙酯鹽酸鹽 (1 g，2.87 mmol)於DMF(l〇 mL)中之溶液中依次添加 TEA(0.42 mL，3·02 mmol)及 2-氣-2-側氧基乙酸乙酯（392 mg，2.87 mmol)。在室溫下攪拌粗產物i小時。向粗產物 0 中再添加0_2 ml 2-氯-2-側氧基乙酸乙酯，接著添加三乙胺 (1_26 mL，9.06 mmol)。用水淬滅粗產物，且用Et〇Ar^ 釋。用鹽水洗滌有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。利 用急驟層析使用30% EtOAc/庚烷至5〇〇/0 EtOAc/庚烧純化粗 產物，得到（2R，4S)-5-(聯笨-4-基）-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙 醯胺基）-2-曱基戊酸乙酯（970 mg)。 中間物43 : (2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-肼基-2-侧氧基乙醯 胺基）-2 -曱基戊酸乙g旨
向（2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺 基）-2-甲基戊酸乙酯（970 mg，2.34 mmol)於無水MeOH(20 mL)中之冷卻至-20°C之攪拌溶液中逐滴添加50 wt%水合肼 (0.15 mL ’ 2.36 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液。2小時内 147884.doc -245- 201100393 使粗產物升溫至室溫’且攪拌隔夜。過濾粗白色沈澱，得 到（2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(2-肼基-2-側氧基乙醯胺基）_2_ 曱基戍酸乙酯（870 mg)。HPLC滞留時間=170分鐘（條件 A) ; MS 398.2 (M+1)。 中間物44 : (4S)_5-(3’_氣聯苯-4-基）-4-(2-乙氧基-2-側氧基 乙醯胺基）-2-甲基戊酸乙酯
在室溫下’向（4S)-4-胺基-5-(3’-氯聯苯-4-基）-2-曱基戊 酸乙酯鹽酸鹽（600 mg’ 1.74 mmol)於DMF(13.1 mL)中之 溶液中添加ΤΕΑ(0.25 mL，1.82 mmol)及2-氯-2-側氧基乙 酸乙酯（0.19 mL，1.74 mmol)。在室溫下攪拌此反應1小時 後’用H2〇淬滅反應，且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機 層，經Na2S〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。利用急驟管柱 層析（溶離劑：庚烷/EtOAc=70:30至50:50)純化所獲得之殘 餘物’付到（4S)-5-(3’ -鼠聯苯-4-基）-4-(2-乙氧基-2 -側氧基 乙醯胺基）-2-曱基戊酸乙酯（637 mg)。HPLC滯留時間= 1.66 分鐘（條件 A) ; MS 446.5 (M+1)。 中間物45 : (4S)-5-(3，-氣聯苯-4-基）-4-(2-肼基-2-侧氧基乙 酿胺基）-2·甲基戊酸乙酯 147884.doc -246- 201100393
在-20°C下，向（4S)-5-(3'_氯聯苯-4-基）-4-(2-乙氧基_2_側 氧基乙酿胺基）-2-曱基戊酸乙酯（637 mg，1.43 mmol)於
MeOH(40 mL)中之溶液中添加 50 wt% 肼（0.09 mL，1.43
mmol)於MeOH( 10 mL)中之溶液。在室溫下搜拌is小時 後，在減壓下濃縮反應混合物，得到（4S)-5-(3'_氣聯苯_4-基）-4-(2-肼基-2-側氧基乙醯胺基）-2-甲基戊酸乙g旨（542 mg)。HPLC滯留時間=1.54分鐘（條件A) ; MS 432.3 (M+1)。 中間物46 : 2-乙烯基噁唑-5-甲酸乙酯
在室溫下’向三丁基（乙烯基）錫烷（1.1 mL，3.83 mmol) 及2-乱°惡峻-5-甲酸乙醋（546 mg，3.11 mmol)於二》惡燒（37 mL)中之溶液中添加 Pd(PPh3)2Cl2(222 mg，〇·32 mm〇1)。在 氮氣下在100°c下攪拌4小時後，冷卻溶液至周圍溫度，且 隨後用H2〇淬滅。用Et0Ac稀釋粗產物，用鹽水洗滌有機 層’經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。利用急驟管柱 層析（溶離劑：庚烷/Et〇Ac=90:10至80:20)純化所獲得之殘 餘物’得到2-乙烯基噁唑_5_甲酸乙酯（47〇 mg)。HPLC滯
留時間=0.39 分鐘（條件 B) ; MS (m+1)=168 2 ; m NMR 147884.doc - 247· 201100393 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t，J=7.1 Hz，3 Η) 4.38 (q， J=7.2 Hz, 2 H) 5.88 (d, 7=11.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, /=17.7 Hz, 1 H) 6.69 (dd，*7=17.6, 11.2 Hz, 1 H) 7.83 (s，1 H)。 中間物47 : 2-乙基噁唑-5-甲酸
在室溫下’向2-乙浠基噁唑-5-曱酸乙酯（47〇 mg，2 81 mmol)於 MeOH(7 mL)中之溶液中添加1〇 wt 〇/〇 pd/c(1〇〇 mg，0.094 mmol)。在室溫下在氫氣球下攪拌i小時後，過 慮粗產物以移除Pd/C。收集渡液且濃縮，得到2_乙基η惡嗤_ 5-甲酸乙酯（470 mg)。HPLC滯留時間=1.09分鐘（條件a); MS (m+l)=170.3 ； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.87 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 4.35 (q，J=7_2 Hz, 2 H) 7.71 (s，1 H)。 接者’向2 -乙基°惡°坐-5-甲酸醋（470 mg，2.81 mmol)於 MeOH(10 mL)中之〉容液中添加 1 N NaOH(6 mL，6 mmol)。 在室溫下授拌1 8小時後，在減壓下濃縮粗產物以移除 MeOH，且用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機層，經Na2S04 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到2-乙基噁唑-5-曱酸（244 mg)。1H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.36 (t，J=7.7 Hz， 3 H) 2.89 (q, J=7.6 Hz，2 H) 5.15 (br· s·，1 H) 7.69 (s.，1 H)。 中間物48 : ((2R，4S)-5-(聯苯-4-基）-4-(第三丁氧基羰基胺 基）-2-甲基戊酸 147884.doc • 248- 201100393
使用WO 2008083967中所述之相同程序。 中間物49 : ((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-4-甲烷磺醯基胺基-3-甲基-4-側氧基-丁基）-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向（2R，4S)-5 -聯苯-4 -基-4-苐二丁氧基幾基胺 基-2-曱基-戊酸（500 mg，1.304 mmol)於 DMF(10 ml)中之 溶液中添加甲基磺醯胺（223 mg，2.347 mmol)、EDC-HC1 (450 mg，2.347 mmol)、1-經基-7-氮雜苯并三 °坐（284 mg， 2.086 mmol) A DIPEA(0.501 ml，2.87 mmol)。在室溫下授 拌反應混合物隔夜。用鹽水淬滅反應，且用EtOAc萃取。 用鹽水洗滌合併之有機層，且經無水硫酸納乾燥，過渡且 濃縮。逆相 HPLC[15 至 60% ACN-H20(0.1°/〇 NH4OH)，10 min，X-bridge苯基管柱]得到（（1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-4-曱烷磺醯基胺基-3-曱基-4-側氧基-丁基）-胺基曱酸第三丁 酯（333 mg，55%)。HPLC滯留時間=1_03分鐘（條件D)，MS (m-l)=495.5，MS (m-55)=405.3，MS (m-99)=361.3。
可見，本發明化合物適用作中性肽鏈内切酶（EC 147884.doc -249- 201100393 3.4.24.11)活性之抑制劑，且因此適用於治療與中性肽鏈内 切酶（EC 3.4.24.11)活性相關之疾病及病狀，諸如本文中所 揭示之疾病。 應瞭解’本發明僅以舉例的方式描述，且在保持在本發 明之範疇及精神内之情況下，可進行修改。 147884.doc -250-

Claims (1)

  1. 201100393 七、申請專利範圍： 1. 一種式（Γ)化合物，
    © 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為Cl.7烧基； R2在每次出現時獨立地為^·7烷基、N〇2、CN、函基、 Cw環烷基、羥基、Cl_7烷氧基、鹵基_Ci 7烷基、 NR R、C：6_10芳基、雜芳基或雜環基；其中尺1)及RC在每 次出現時獨立地為Η或Cm烷基； R3為八七⑴)：^1或A2-R4 ; R4為C6_1G芳基或雜芳基，其可為單環或雙環，且其可視 0 情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、 經基-Cw院基、NRbRc、硝基、Cl.7烷氧基、鹵基、Cw 烧基、鹵基-Cw烷基、C2.7烯基、c6_10芳基、雜芳基、 -CCCOCu烧基、-NHSCOh-Cu烷基、-SOzCu烷基及苯 甲基； R5為Η、鹵基、羥基、Cl-7烷氧基、鹵基、Cl_7烷基或鹵 基-C 1-7院基；且 X 及 X1獨立地為 OH、-O-Cw烷基、-NRbRc、-NHS(0)2- 147884 201100393 Cw烧基、-NHS(0)2-苯曱基或_〇_c6_1〇芳基；其中烷基視 情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代：芳基、雜芳基、雜環基、_C(0)NH2、_c(〇)nh_Ci_6 烷基及烷基）2 ; A為一鍵或為直鏈c i _4伸烧基，其經一或多個獨立地選 自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、〇_乙酸根、C u 烷基及CM環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形 成〔3.7壞燒基；或 A1為直鏈或分支鏈c2_6伸烯基；或 A1為直鏈Cw伸烷基’其中一或多個碳原子經選自〇、 NR之雜原子置換；且Αι視情況經一或多個獨立地選自 由鹵基及匚^7烷基組成之群的取代基取代；其中Ra在每 次出現時獨立地為Η、C〗_7烷基或CH2C(0)0H ;或 A1為C3_7環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基 及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之 群的取代基取代：Cy烷基、C3 7環烷基、鹵基_Ci 7烷 基、羥基、C"烷氧基、鹵基、NRbRC、〇CH2C〇2H及 och2c(o)nh2 ;或 A為-C〗·4伸烷基-Cr丨〇芳基-、_Cl 4伸烷基_雜芳基或_Ci 4 伸烷基-雜環基_，其中A1可在任一方向上；且 A為一鍵或為直鏈或分支鏈ci 7伸烷基，其視情況經一 或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵 基、Cw烷氧基、羥基、〇_乙酸根及c3 7環烷基； η為 0、1、2、3、4或 5 ; 147884 201100393 其中各雜芳基為包含5至1〇個 ^ . ^ ^ ? 反原子及1至5個雜 原子之ί哀原子的單環或雙環芳族環，且 各雜環基為包含4至7個選自碳原子及^_原子< 2. %原子的早環飽和或部分飽和但為非芳族部分基團，宜 中雜芳基或雜環基之各雜原子獨立地選自〇、^S。-如請求項1之化合物，其具有式（1):
    Ο 或其醫樂學上可接受之鹽，其中： 以為。^烷基； R2在每次出現時獨立地為。烧基、叫、CN、_基 鹵基-Cw烷基、 :其中Rb及Rc在每
    C3·7環烧基、羥基、Cl_7烷氧基、 NR R、C6_1()芳基、雜芳基或雜環基 次出現時獨立地為Η或Cw烷基； R3為 AiCCOX1 或 A2_R4 ; R4為C6_1Q芳基或雜芳基，其可為單環或雙環，且其可視 情況經-或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代：羥基、羥基-Cl_?烷基、硝基Ci々烷氧基、鹵基、ci 7 烷基、鹵基-Cm烷基、（：6·1〇芳基、雜芳基、_nhs(〇)2_ Cu烷基、-S02CM烷基及苯曱基； R5為H、i基、經基u氧基、-基虞基或_ 147884 201100393 基-Ci-7烧基；且 X及X1獨立地為OH、-O-Cu烷基或NRbRc、-O-C6.10芳 基；其中烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、 C(0)NH2、CCC^NH-Ck 烷基及 CCC^NCCu 烷基）2 ; A為 鍵或為直鍵C 1 _4伸烧基’其經一或多個獨立地選 自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、〇_乙酸根、Ci7 烧基及Cp環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形 成c3_7環烷基；或 A1為直鏈Cm伸烷基’其中一或多個碳原子經選自〇、 NRa2雜原子置換；其中Αι視情況經一或多個獨立地選 自由iS基及C〗_7烷基組成之群的取代基取代；其中…在 每次出現時獨立地為Η、C"烷基或CH2C(0)0H ;或 A為Cp環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及 雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群 的取代基取代：Cm烷基、c3-7環烷基、鹵基_〇17烷 基、經基、C"烷氧基、鹵基、NRbRc、〇CH2C02H及 och2c(o)nh2 ;或 A為-Ci·4伸烧基 < 丨〇芳基_、_€卜4伸烷基雜芳基-或-Cl」 伸烧基-雜環基其中A1可在任一方向上；且 A2為一鍵或為直鏈或分支鏈ci 7伸烷基；其視情況經一 或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵 基、C!·7燒氧基、羥基、〇_乙酸根及c3.7環烷基； η為 0、1、2、3、4或 5 ; 147884 201100393 其中各雜芳基為包含5至個還6 Ε 7 …個逛自碳原子及1至5個雜 原子之環原子的單環或雙環芳族環，且 各雜環基為包含4至7個選自碳原子及⑴個雜原子之 %原子的早環飽和或部分飽和但為非芳族部分基團，苴 中雜芳基或雜環基之各雜原子獨立地選自。八 3.如請求項1或2之化合物，其中： R1為Cw烷基； R2在每次出現時獨立地^.7烧基、幽基、c3 7環烷基、 羥基、CN7烧氧基、齒基_Ci 7烷基、NRbRC、芳基、 雜芳基或雜環基；其中在每次出現時^地土為H 或c 1 · 7烧基； R3為 Akccox1 或 A2_R4 ; R4為芳基或雜芳基，其可為單環或雙環，且其可視情況 經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 羥基、Cw烷氧基 '齒基、Ci7烷基、函基-^?烷基、 C6-丨〇芳基、雜芳基、_NHS(〇)2_C丨_7烷基、_s〇2 q 7烷基 及苯甲基； 1 R5為Η ;且 X及X1獨立地為OH、-O-Cu烷基或NRbRc ; A為直鏈C! _4伸烧基，其經一或多個獨立地選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵基、〇_乙酸根、Gy燒美及 C3_7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成匚3 7環 烧基；或 A為直鏈C i ·4伸烧基，其中一或多個碳原子經選自〇、 147884 201100393 NRa之雜原子置換；其中Αι視情況經一或多個獨立地選 自由齒基及C!·7烷基組成之群的取代基取代；其中尺3在 每次出現時獨立地為H、Cl_7烷基或ch2C(0)0H ;或 A1為Gw環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及 雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群 的取代基取代：C"烷基、C：3·7環烷基、鹵基_cN7烷 基、羥基、Cu烧氧基、鹵基、NRbRc、〇(：Η2(：02ϋ及 〇CH2C(〇)NH2 ;且 A2為一鍵或為直鏈或分支鏈Ci_7伸烷基；其視情況經一 或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：由 基、Cw烷氧基、羥基、〇_乙酸根&c37環烷基；
    其中各雜芳基為包含5至10個選自碳原子及丨至5個雜 原子之環原子的單環或雙環芳族環，且 各雜環基為包含4至7個選自碳原子及丨至5個雜原子之 環原子的單環飽和或部分飽和但為非芳族部分基團其 中雜芳基或雜環基之各雜原子獨立地選自〇、叫S，或 其醫藥學上可接受之鹽。 4_如請求項1或2之化合物，其具有式π或式IIA:
    IIA 147884 201100393 或其醫藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1或2之化合物，其具有式ΠΙ或式ΙΠΑ :
    X1
    (R2)„ IIIA 其中Υ1、Υ2及Υ3獨立地為Ν、ΝΗ、S、Ο或CH ;或其醫 藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1或2之化合物，其具有式IV或式IVA:
    之鹽 ί) 如清求項1或2之化合物，其具有式V或式VA :
    其中W1、W2、W3及W4獨立地為^^或⑶。，其中各厌6獨立 VA 147884 201100393 地選自Η、Cp烷基、C3-7環烷基、鹵基_Ci 7烷基、羥 基、ci-7 烷氧基、_ 基、>}RbRe、〇CH2C02H 及 〇CH2C(〇)NH2 ;或其醫藥學上可接受之鹽。 8. 如請求項1或2之化合物，其具有式VI或式VIA:
    其中A2為（CH2)P且p為0、1、2或3，或其醫藥學上可接受 之鹽。 9. 如請求項8之化合物，其中a2為一鍵，R4為選自由以下 組成之群的5員環雜芳基：噁唑、吡咯、吡唑、異嚼 唑、二唑、四唑、噁二唑、噁二唑酮、噻唑、異噻唾、 噻吩、咪唑及噻二唑，其中該雜芳基視情況經一或多個 獨立地選自以下之取代基取代：羥基、Ci 7烷基、c丨_7烷 氧基、鹵基、鹵基-Cm烷基及苯曱基；或其醫藥學上可 接受之鹽。 10. 如凊求項！或2之化合物，其中R1為甲基，R2獨立地為鹵 基、ci-7烷基、鹵基-C!_7烷基、羥基及(：〗_7烷氧基， 〇、1或2，且X及X1獨立地為0H或_〇_Ci 7烷基；或其醫 藥學上可接受之鹽。 11 ·如4求項1或2之化合物，其中η為1或2 ; R2為間位氯， 且另—可選R2基團為鹵基、Cm烷基、鹵基_Ci 7烷基、 147884 201100393 經基及c”烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。 12. —種醫藥組合物，其包含 ，、匕3如晴求項丨至丨丨中任一 合物或其醫藥學上可接受 、化 接受之載劑。 之及-或多種醫藥學上可 13. :種”，其包含：如請求項1至u中任一項之化合物 或其醤藥學上可接受之鹽，— 、 及或多種選自以下之治瘆 活性劑：HMG-Co-A還原酶钿別’、 m 、 彳蜊、血管收縮素受體阻 斷劑、血管收縮素轉化酶抑制节,丨 ο 啤仰制劑、鈣通道阻斷劑、内虔 素拮抗劑、腎素抑制劑、利 劓、ApoA-I模擬劑、抗糖 尿病劑、減肥劑、醛固酮受體 體阻斷劑、内皮素受體阻斷 劑、搭固酮合成酶抑制劑、 • J CETP抑制劑及第5型磷酸二 酯酶（PDE5)抑制劑。 14. 如請求項1至1丨中任一項 ^ 項之化合物’或其醫藥學上可接 乂之鹽，其係用作藥物。 • 種如凊求項1至11中任—j苜々儿人 員之化合物或其醫藥學上可 €\ 接受之鹽的用途，盆係用於盔+ * V /、你用於為而要該治療之個體治療盥 中性肽鏈内切酶EC3_4.24.U活性相關之病症或疾病：… .如凊求項15之用途，其中該病症或疾病係選自高灰壓、 、循衣血壓過问、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血 ★周邊血官疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心 :、大絞痛、月功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病 變、非糖尿病性腎病變、腎病症候群、絲球體腎炎、硬 皮病、腎絲球硬化症、原發性腎病蛋白尿、腎血管高血 壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、内皮功能 147884 201100393 異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌 病、至上及室性心律不整、心房纖維顫動（AF)、心臟纖 維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定、心肌梗塞 (MI)、腎纖維化、多囊性腎病（PKD)、肺動脈高血壓、 腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病（Menkres 、 高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早 產、子癇前症、子宮内膜異位、生殖病症、哮喘、阻塞 性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情： 障礙、抑鬱症及精神病狀、癡呆、老年精神錯亂、肥胖 症及胃腸病症、創傷癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能 異常、高腎素血症、囊性纖維化、再狹窄、第2型糖尿 病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、男性 及女性性功能障礙。 17. 18. 19. 如§月來項4之化合物，其中Ri為曱基，R2獨立地^ 基、c】_7烷基、鹵基_Ci·7烷基、羥基及烷氧基，
    0、1或2 ’且X及χΐ獨立地為〇H或_〇_Ci 7烷基；或^ 藥學上可接受之鹽。 / 如請求項8之化合物，其中Rl為甲基，R2獨立地為鹵 基、Cy烷基、顧基_Ci_7烷基、羥基及c】_7烷氧基，打為 〇、1或2，且X及Χι獨立地為〇Η或_〇_Ci_7烷基；或其醫 藥學上可接受之鹽。 如請求項4之化合物，其中η為1或2 ; R2為間位氯，且另 -W基團為自基、c"院基、函基〜炫基、趣基 及Cl·7烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。 147884 10 201100393 復：請：項5之化合物’其中…或2;r、間位氯 〇選反基團為_基、Ci7烧基、齒基.CM烧基 17烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。 I如請求項6之化合物’其中鄭或^為間位氣 :選R2基團為齒基、Ci7烷基、鹵基_Ci·?烷基 w烷氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。 I如請求項7之化合物，其中…或以為間位氯 可璲R2基團為鹵基、C!-7烷基、鹵基-Cm烷基 及C1-7烷氧基；或其醫藥學上可接受之鹽。土 23.如請求項8之化合物’其中…或2;r2為間位氣 —可選R2基團為函基、Cm烷基、函基· 装 τ» ^ I·7祝暴 I·7烧氧基，或其醫藥學上可接受之鹽。 且另 羥基 '且另 •羥基 ’且另 、羥基 ’且另 、羥基 147884 201100393 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    0
    147884.doc
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
ES2602902T3 (es) 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) * 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
WO2012082857A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
SI2651896T1 (sl) * 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
US8449890B2 (en) * 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JP5885832B2 (ja) * 2011-05-31 2016-03-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TW201336839A (zh) 2012-02-15 2013-09-16 Theravance Inc （２ｓ，４ｒ）－５－聯苯－４－基－２－羥甲基－２－甲基－４－［（１ｈ－［１，２，３］三唑－４－羰基）－胺基］－戊酸５－甲基－２－酮基－［１，３］二氧雜環戊烯－４－基甲酯之結晶型
AR089955A1 (es) * 2012-02-15 2014-10-01 Theravance Inc Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
WO2013148768A1 (en) * 2012-03-28 2013-10-03 Theravance, Inc. Crystalline forms of (r)-3-[n-(3'-chlorobiphenyl-4-ylmethyl)-n'-(3-hydroxyisoxazole-5-carbonyl)hydrazino]-2-hydroxypropionic acid isopropyl ester
EP2855464B1 (en) * 2012-05-31 2016-10-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
NZ723772A (en) * 2012-06-08 2017-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN104470521B (zh) * 2012-06-08 2017-04-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
EP2882716B9 (en) 2012-08-08 2018-12-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
MX2015010434A (es) * 2013-02-14 2015-10-05 Novartis Ag Derivados de acido bisfenil-butanoico sustituido como inhibidores de la endopeptidasa neutra (nep), con una mayor eficacia in vivo.
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
SI2964616T1 (sl) * 2013-03-05 2017-08-31 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Zaviralci neprilizina
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
MX2016001021A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Bioconjugados de polipeptidos de apelina sinteticos.
TW201536814A (zh) 2013-07-25 2015-10-01 Novartis Ag 用於治療心臟衰竭之合成環狀多肽
RU2016135057A (ru) 2014-01-30 2018-03-12 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Производные 5-бифенил-4-гетероарилкарбониламинопентановой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
US9593110B2 (en) 2014-01-30 2017-03-14 Theravence Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2015154673A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Zhaoyin Wang Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
WO2016105118A2 (ko) 2014-12-24 2016-06-30 주식회사 엘지생명과학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
BR112017014194A2 (pt) 2015-01-23 2018-01-09 Novartis Ag conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
CN107257785B (zh) 2015-02-11 2020-07-07 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为脑啡肽酶抑制剂的(2s,4r)-5-(5’-氯-2’-氟联苯-4-基)-4-(乙氧基草酰基氨基)-2-羟甲基-2-甲基戊酸
EP3259255B1 (en) * 2015-02-19 2020-10-21 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
CN105523964B (zh) * 2015-12-09 2017-05-24 苏州楚凯药业有限公司 一种抗心衰药物中间体的制备方法
CN108779084A (zh) 2016-03-08 2018-11-09 施万生物制药研发Ip有限责任公司 结晶型(2s,4r)-5-(5′-氯-2′-氟-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(乙氧基甲基)-4-(3-羟基异恶唑-5-甲酰氨基)-2-甲基戊酸和其用途
CN107602399B (zh) * 2016-07-11 2020-09-25 江西东邦药业有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
UY38072A (es) * 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN108586386A (zh) * 2018-05-18 2018-09-28 河南福萌商贸有限公司 一种噻唑羧酸类化学中间体的合成方法
CN108892624B (zh) * 2018-06-20 2020-12-15 重庆威鹏药业有限公司 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
JP2022507958A (ja) 2018-11-27 2022-01-18 ノバルティス アーゲー 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP4003344A4 (en) * 2019-07-31 2023-07-26 Aclaris Therapeutics, Inc. DEUTERED MK2 SIGNALING PATH INHIBITORS AND METHODS FOR THEIR USE
CN115666566A (zh) 2020-03-27 2023-01-31 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 用于免疫病况的治疗的mk2途径抑制剂的口服组合物
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN115806501A (zh) * 2022-12-13 2023-03-17 中国药科大学 N-草酰-d-苯丙氨酸类化合物及其酯类前药、制法、药物组合物和应用

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1182125A (en) 1978-11-25 1985-02-05 Hamao Umezawa Process for producing threo-3-amino-2- hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediates therefor and process for producing them
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
IT1148006B (it) 1980-04-11 1986-11-26 Wellcome Found Ammidi dotate di proprieta' farmaceutiche e loro preparazione
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4610816A (en) 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4721726A (en) 1980-12-18 1988-01-26 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
JPS5865260A (ja) 1981-10-13 1983-04-18 Microbial Chem Res Found ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体および医薬組成物
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0103077B1 (en) 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
DK31784A (da) 1983-01-28 1984-07-29 Schering Corp Phosphorholdige amidforbindelser, farmaceutiske kompositioner indeholdende disse, og fremgangsmaader til forbindelsernes fremstilling
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
EP0136883B1 (en) 1983-10-03 1987-11-25 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60248659A (ja) 1984-05-25 1985-12-09 Microbial Chem Res Found ３−〔ｎ−（メルカプトアシル）〕アミノ−４−アリ−ル酪酸誘導体及びそれを有効成分とする鎮痛剤
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US4743587A (en) 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
FR2597865B1 (fr) 1986-04-29 1990-11-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
FR2605004B1 (fr) 1986-09-25 1989-01-13 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
CA1337400C (en) 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
EP0429537A4 (en) 1988-08-18 1991-08-21 California Biotechnology, Inc. Atrial natriuretic peptide clearance inhibitors
FR2651229B1 (fr) 1989-08-24 1991-12-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
US5407960A (en) 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
US5200426A (en) 1990-08-14 1993-04-06 Board Of Regents, The University Of Texas Inhibitors of neutral endopeptidase/CALLA as chemotherapeutic agents
JPH04149166A (ja) 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
AU660930B2 (en) 1991-06-21 1995-07-13 Novo Nordisk A/S (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid
GB9114006D0 (en) 1991-06-28 1991-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New propionamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2100291T3 (es) 1991-07-30 1997-06-16 Ajinomoto Kk Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos.
EP0533130A1 (de) 1991-09-19 1993-03-24 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
CA2078759C (en) 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5273990A (en) 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
US5250522A (en) 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
JPH06234630A (ja) 1992-12-17 1994-08-23 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤
AU6267894A (en) 1993-03-02 1994-09-26 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5517996A (en) 1994-04-21 1996-05-21 Hitachi Medical Corporation Ultrasonic diagnostic apparatus
IT1270261B (it) 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati peptidici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
CN1055681C (zh) 1994-11-04 2000-08-23 参天制药株式会社 带有羟基的新1,3－二烷基脲衍生物
WO1996018606A1 (fr) 1994-12-14 1996-06-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 1,3-dialkyluree
TW313568B (zh) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5550119A (en) 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
US5710171A (en) 1995-05-24 1998-01-20 Merck & Co., Inc. Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
EP0927156A1 (en) 1996-09-04 1999-07-07 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AU726585B2 (en) 1997-05-29 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
AU1411499A (en) 1997-11-20 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AU1463499A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
ATE267168T1 (de) 1997-11-24 2004-06-15 Merck & Co Inc Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions- inhibitoren
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6169103B1 (en) 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP4070357B2 (ja) 1999-06-03 2008-04-02 花王株式会社 皮膚外用剤
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
US6677341B2 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation (R)-Chiral halogenated substituted heteroaryl benzyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
SK14612002A3 (sk) 2000-04-12 2003-05-02 Novartis Ag Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie
DE60138658D1 (de) 2000-09-29 2009-06-18 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine Amidgruppe zur Behandlung von Malaria
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
CA2472399C (en) 2002-01-17 2012-02-21 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040063761A1 (en) 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
EP1537114B8 (en) 2002-08-07 2007-10-03 Novartis AG Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions
EP1565463B1 (en) 2002-11-18 2008-06-11 Novartis AG Imidazo[1,5a] pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
MXPA05011537A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos aminocaboxilicos sustituidos.
WO2005012270A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic amines, amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1697352B1 (en) 2003-09-24 2012-06-27 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
KR20070007112A (ko) 2004-03-26 2007-01-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
JP2008500998A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 複素環式化合物およびアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用
JP2008500997A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アロマターゼ阻害剤としての二環式の窒素含有複素環
BRPI0510412A (pt) 2004-05-28 2007-10-23 Speedel Experimenta Ag compostos orgánicos
AR049711A1 (es) 2004-07-09 2006-08-30 Speedel Experimenta Ag Compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de la aldosterona sintasa; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades relacionadas con el hiperaldosterismo y por una liberacion excesiva de cortiso
US20070265345A1 (en) 2004-07-27 2007-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel Biphenyl Compounds And Their Use
EP1814869A2 (en) 2004-11-18 2007-08-08 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2006069096A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Pharmacyclics, Inc. Silanol derivatives as inhibitors of histone deacetylase
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2007045663A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
KR20080066776A (ko) 2005-11-08 2008-07-16 노파르티스 아게 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
AR056888A1 (es) 2005-12-09 2007-10-31 Speedel Experimenta Ag Derivados de heterociclil imidazol
WO2007105794A1 (ja) 2006-03-15 2007-09-20 Nec Corporation 分子構造予測システム、方法及びプログラム
EP2009080A4 (en) 2006-04-04 2010-05-26 Taiyo Nippon Sanso Corp PROCESS FOR SEPARATION OF METHANE, METHANE SEPARATOR AND METHANE USE SYSTEM
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
JP2009537521A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー テレフタラメート化合物および組成物、ならびにｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
US20080058535A1 (en) 2006-07-25 2008-03-06 Zhengming Chen Methods and compositions for production, formulation and use of 1 aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
CA2660701A1 (en) 2006-08-25 2008-03-06 Novartis Ag Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
JP2010513482A (ja) 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのイミダゾール類
MX2009006630A (es) 2006-12-18 2009-06-30 Novartis Ag Derivados de 4-imidazolil-1,2,3,4-tetrahidro-quinola y su uso como inhibidores de aldosterona / 11-beta-hidroxilasa.
JP2010513560A (ja) 2006-12-18 2010-04-30 ノバルティス アーゲー １−置換イミダゾール誘導体およびアルドステロン合成阻害剤としてのその使用
RU2530900C2 (ru) 2007-01-12 2014-10-20 Новартис Аг Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
ATE484507T1 (de) 2007-03-29 2010-10-15 Novartis Ag Heterocyclische spiroverbindungen
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CA2723671C (en) 2007-05-10 2018-06-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
SI2217205T1 (sl) 2007-11-06 2015-10-30 Novartis Ag Farmacevtske sestave na podlagi superstruktur zaviralca/blokatorja angiotenzinskih receptorjev (arb) in inhibitorja nevtralne endopeptidaze (nep)
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
EP2070928A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. 7-azaindol-3-ylacrylamides active as kinase inhibitors
PE20091364A1 (es) 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
WO2010011821A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
ES2602902T3 (es) 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
AU2010297892B2 (en) 2009-09-23 2014-02-06 Novartis Ag Process for manufacture of N-acylbphenyl alanine
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
SI2651896T1 (sl) 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors

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