CN103180319A - 氨基脲敏感性胺氧化酶抑制剂 - Google Patents

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爱德华·萨沃里
伊恩·辛普森
玛丽安娜·尼尔森
马丁·哈拉尔德松
埃里克·努德林
托比亚斯·科尔迈斯特
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Abstract

式(I)的化合物是氨基脲敏感性胺氧化酶的抑制剂，其中，R1、A、X和R2如权利要求书中所定义。

Description

氨基脲敏感性胺氧化酶抑制剂
技术领域
本发明涉及作为SSAO活性抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及涉及这些化合物在治疗或预防抑制SSAO活性对其有益的医学病症(例如炎性疾病、免疫病症)以及在抑制肿瘤生长中的用途。
背景技术
氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1，VAP-1)或含铜胺氧化酶(Amone Oxidase，Copper Containing 3，AOC3)所表现的酶活性，所述酶属于含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将二价铜离子和来源于蛋白质的羟基多巴醌(topaquinone，TPQ)辅因子用于根据以下反应的从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨：
R-CH2-NH2+O2→R-CHO+H2O2+NH3
人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如苄胺(Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.1996，28，259-274；Klinman，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，131-137；Matyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology 2004，25(1-2)，303-315)。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90至100kDa的亚基组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜(Morris等，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392；Smith等，J.Exp.Med.1998，188，17-27；Airenne等，Protein Science 2005，14，1964-1974；Jakobsson等，ActaCrystallogr.D Biol.Crystallogr.2005，61(Pt11)，1550-1562)。
在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中已发现SSAO活性(Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Nakos&Gossrau，Folia Histochem.Cytobiol.1994，32，3-10；Yu等，Biochem.Ph armacol.1994，47，1055-1059；Castillo等，Neuroch em.Int.1998，33，415-423；Lyles&Pino，J.Neural.Transm.Suppl.1998，52，239-250；Jaakkola等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572；Salmi&Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216)。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性能(Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；Kurkijarvi等，J.Immunol.1998，161，1549-1557)。最近已表明，人和啮齿类动物的循环中SSAO来源于组织结合形式(
Figure BDA00002139978000021
等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928；Abella等，Diabetologia 2004，47(3)，429-438；Stolen等，Circ.Res.2004，95(1)，50-57)，而在其他哺乳动物中，血浆/血清SSAO也由被称为AOC4的独立基因所编码(Schwelberger，J.Neural.Transm.2007，114(6)，757-762)。
这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号转导和调节中可能有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取(Enrique-Tarancon等，J.Biol.Chem.1998，273，8025-8032；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572)和脂肪细胞分化(Fontana等，Biochem.J.2001，356，769-777；Mercier等，Biochem.J.2001，358，335-342)中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程，其中SSAO充当白细胞的粘着蛋白(Salmi&Jalkanen，Trends Immunol.2001，22，211-216；Salmi&Jalkanen，in″Adhesion Molecules：Functions and Inhibition″K.Ley编辑，2007，第237-251页)，并且还可能在结缔组织基质产生和维持中发挥作用(Langford等，Cardiovasc.Toxicol.2002，2(2)，141-150；Goktiirk等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928)。而且，最近已发现了SSAO与血管发生之间的联系(Noda等，FASEB J.2008，22(8)，2928-2935)，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。
对人类的许多研究已证实，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高(Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Boomsma等，Cardiovasc.Res.1997，33，387-391；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Kurkijarvi等，J.Immunol.1998，161，1549-1557；Boomsma等，DIabetologia 1999，42，233-237；Meszaros等，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1999，24，299-302；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，193-199；Matyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology 2004，25(1-2)，303-315；del MarHernandez等，Neurosci.Lett.2005，384(1-2)，183-187)。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的发展(Callingham等，Prog.BrainRes.1995，106，305-321；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，193-199；Jiang等，Neuropathol ApplNeurobiol.2008，34(2)，194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎症部位的白细胞外渗过程，其中SSAO已表现出在血管内皮上高表达(Salmi等，Immunity 2001，14(3)，265-276；Salmi&Jalkanen，in″Adhesion Molecules：Functions and Inhibition″K.Ley编辑，2007，pp.237-251)。因此，已表明SSAO的抑制剂在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值(Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Salmi等，Immunity 2001，14(3)，265-276；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562)。
SSAO敲除动物的表型表面上是正常的，但是表现出响应于多种炎症刺激而引起的炎症应答明显减少(Stolen等，Immunity 2005，22(1)，105-115)。此外，在多种人类疾病动物模型(如角叉菜胶诱导的爪的炎症、唑酮诱导的结肠炎、脂多糖诱导的肺部炎症、胶原诱导的关节炎、内毒素诱导的葡萄膜炎)的野生型动物中，通过使用抗体和/或小分子拮抗SSAO功能已显示出在减少白细胞浸润、降低疾病表型的严重程度以及降低炎症细胞因子和趋化因子水平方面具有保护作用(Kirton等，Eur.J.Immunol.2005，35(11)，3119-3130；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562；McDonald等，Annual Reports in MedicinalChemistry 2007，42，229-243；Salmi&Jalkanen，in″Adhesion Molecules：Functions and Inhibition″K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251；Noda等，FASEB J.2008，22(4)，1094-1103；Noda等，FASEB J.2008，22(8)，2928-2935)。似乎在具有独立致病机制的多种炎症模型中均提供了这种抗炎保护，而不是仅限于一种具体的疾病或疾病模型。这表明SSAO可能是调节炎症应答的关键节点，因此SSAO抑制剂可能将是针对多种人疾病的有效抗炎药物。
SSAO(VAP-1)在胃癌中上调并且已在人类黑素瘤、肝细胞瘤、和头颈肿瘤的肿瘤脉管系统中被鉴定到(Yoong KF，McNab G，Hubscher SG，Adams DH.(1998)，J Immunol 160，3978-88.；Irjala H，Salmi M，AlanenK，Grenman R，Jalkanen S(2001)，Immunol.166，6937-6943；Forster-Horvath C，Dome B，Paku S，等(2004)，Melanoma Res.14，135-40.)。一个报道(Marttila-Ichihara F，Castermans K，Auvinen K，OudeEgbrink MG，Jalkanen S，Griffioen AW，Salmi M.(2010)，J Immunol.184，3164-3173.)已表明在具有酶失活的VAP-1的小鼠中黑素瘤生长较为缓慢，并且其肿瘤血管数目和直径减少。这些肿瘤的生长减少也表现在髓样抑制细胞浸润的减少(减少60％至70％)。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷对正常组织中血管或淋巴的形成没有影响。
先前已公开了作为SSAO抑制剂的不同结构种类的小分子，例如在WO 02/38153(四氢咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)中，在WO 03/006003(2-二氢茚基肼衍生物)中，在WO 2005/014530(烯丙基肼和羟胺(氨氧基)化合物)中，以及在WO 2007/120528(烯丙基氨基化合物)中。PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中公开了另外的SSAO抑制剂。
这里描述的本发明涉及一类新的SSAO抑制剂，其生物学、药理学和药代动力学特征使得它们适于用作多种人类炎性疾病和免疫病症中的预防剂或治疗剂。这种治疗能力被设计成阻断SSAO酶作用、降低促炎性酶产物(醛、过氧化氢和氨)的水平，同时还降低免疫细胞的粘着能力以及其相应的活化作用和最终外渗。预计该活性对其治疗有益的疾病包括免疫细胞在发病的初始、维持或解决中发挥显著作用的所有疾病，例如多发性硬化、关节炎和血管炎。
发明详述
出乎意料地发现，下式(I)的化合物是SSAO抑制剂。因此其可用于治疗或预防SSAO活性的抑制对其有益的疾病(例如炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫性病症)以及抑制肿瘤生长。
根据本发明，提供了式(I)的化合物或者其可药用盐或N氧化物：
Figure BDA00002139978000041
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5；
A为键；
R2为-B-Q-[R3]n或-B-R3；
其中n＝1、2、3或4
B为键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q为饱和的或部分不饱和的单环3元至7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代(OXO)、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5、-S(O)2R5、苯基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基，并且其中任何苯基或杂芳基残基任选地被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5；
当R2为-B-R3时，R3选自氨基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4A1R4B、-C(O)R5、-NR6S(O)2R5、苯基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基，并且其中任何苯基或杂芳基任选地被一个或更多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5；前提是当R2为-B-R3，B为键并且R3为-C(O)R5时，R5不为氢；
R4A、R4B和R5均独立地选自：氢、C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；或者R4A和R4B与其所连接的氮一起形成环状氨基，例如哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基、吗啉基或高哌啶基(homopiperidinyl)；
R4A1选自C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；或者R4A1和R4B与其所连接的氮一起形成环状氨基，例如哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基、吗啉基或高哌啶基；
R6为氢或C1-4-烷基；以及
X选自式(1-16)的基团，其中标有＊的键与R1A-相连，标有＊＊的键与-R2相连：
Figure BDA00002139978000061
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；以及
W选自H、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基；
预期本发明化合物可以以水合物和溶剂化物形式制备。本文(包括本文权利要求)中所有提及“与本发明有关的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等时包括这些化合物的盐、水合物和溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和化学计算量的一种或更多种可药用溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
本发明的各化合物可以以无定形形式和/或数种多晶型形式存在并且可以以不同晶癖得到。本文(包括本文权利要求)中提及“与本发明有关的化合物”或“本发明化合物”或“本发明化合物”等时不论是无定形形式还是多晶型形式的化合物均包括在内。
因为本发明化合物在其芳环中含有氮原子，所以它们可形成N-氧化物，本发明包括N-氧化物形式的本发明化合物。
定义
除非另有声明或说明，在整个说明书和所附权利要求书中将采用以下定义。
术语“C1-4-烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。对于C1-4-烷基范围的部分，包括其所有的亚组，例如C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基和C3-4-烷基。所述C1-4-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-4-烷氧基”表示与分子中其余部分通过氧原子连接的直链或支链C1-4-烷基。对于C1-4-烷氧基范围的部分，包括其所有的亚组，例如C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基和C3-4-烷氧基。所述C1-4-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“羟基-C1-4-烷基”表示其一个或更多个氢原子被OH替代的直链或支链C1-4-烷基。所述羟基-C1-4-烷基的实例包括羟甲基、2-羟乙基和2，3-二羟丙基。
术语“卤代-C1-4-烷基”表示一个或更多个氢原子被卤素替代的直链或支链C1-4-烷基。所述卤代-C1-4-烷基的实例包括氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和2-氟乙基。
术语“氰基-C1-4-烷基”表示一个或更多个氢原子被氰基替代的直链或支链C1-4-烷基。所述氰基-C1-4-烷基的实例包括氰甲基、2-氰乙基和3-氰丙基。
术语“氨基-C1-4-烷基”表示被氨基取代的直链或支链C1-4-烷基。所述氨基-C1-4-烷基的实例包括氨甲基和2-氨乙基。
术语“C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基”表示如上定义的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被直链或支链C1-4-烷基取代。所述C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基的实例包括甲基氨基乙基和乙基氨基丙基。
术语“二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基”表示如上定义的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被可相同或不同的直链或支链C1-4-烷基双取代。所述二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基的实例包括N，N-二甲基氨基甲基，N-乙基-N-甲基氨基乙基和N，N-二乙基氨基甲基。
术语“C1-4-烷氧基羰基氨基-C1-4-烷基”表示如上定义的氨基-C1-4-烷基，其中氨基被直链或支链C1-4-烷氧基羰基(C1-4-烷氧基-C(O)-)取代。所述C1-4-烷氧基羰基氨基-C1-4-烷基的实例包括甲氧基羰基氨基甲基和叔丁氧基羰基氨基乙基。
术语“杂芳基”和“杂芳环”表示包含5至6个环原子的单环杂芳环，其中环原子中的一个或更多个不是碳，而是例如氮、硫或氧。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、
Figure BDA00002139978000081
唑基、异
Figure BDA00002139978000082
唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基和噻二唑基。
术语“杂环”包括杂芳基，表示具有3至7个环原子、特别是5至6个环原子的单环结构，其中环原子中的一个或更多个不是碳，而是例如氮、硫或氧。杂环基的实例包括上段提到的那些杂芳基，以及哌啶基、吗啉基、高吗啉基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氧代-哌嗪基、二氮杂环庚烷基(diazepinyl)、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和二氢吡咯基。
术语“苯基-C1-4-烷基”指与直链或支链C1-4-烷基直接连接的苯基。所述苯基-C1-4-烷基的实例包括苯甲基(即苄基)、2-苯乙基和2-苯丙基。
术语“杂环-C1-4-烷基”指通过杂环的碳或氮原子与直链或支链C1-4-烷基直接连接的杂环。所述杂环-C1-4-烷基的实例包括哌啶-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基-甲基和哌嗪-4-基甲基。
术语“杂芳基-C1-4-烷基”指通过杂芳基环的碳或氮原子与直链或支链C1-4-烷基直接连接的杂芳基环。所述杂芳基-C1-4-烷基的实例包括吡唑基甲基、噻唑基甲基和吡啶基乙基。
术语“C1-3-亚烷基”表示具有1至3个碳原子的直链或支链的二价饱和烃链。C1-3-亚烷基链可通过链中的一个碳或者通过链中的任意两个碳与剩余的分子以及与基团相连接。C1-3-亚烷基基团包括亚甲基[-CH2-]、1，2-亚乙基[-CH2-CH2-]、1，1-亚乙基[-CH(CH3)-]、1，2-亚丙基[-CH2-CH(CH3)-]和1，3-亚丙基[-CH2-CH2-CH2-]。当提到“C1-3-亚烷基”基团时，包括其所有亚组，例如C1-2-亚烷基和C2-3-亚烷基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯，最优选氟。
“羟基”指-OH基团。
“氰基”指-CN基团。
“氧代”指羰基＝O。
“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可发生但不一定发生，并且该描述包括事件或情形发生的情况和其不发生的情况。
“可药用”意指可用于制备一般来说安全、无毒并且在生物或其他方面没有不利情况的药物组合物，并且其包括可用于兽医用途以及人药物用途。
本文使用的“治疗”包括所述疾病或病症的预防，或者在疾病已出现后对疾病的减轻或消除。
“有效量”指对治疗对象有治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即可通过一些测试或标记物测量)或主观的(即对象给出效果的指示或对效果的感觉)。
“前药”指在生理条件下或者通过溶剂分解作用可转化为本发明之生物活性化合物的化合物。当施用于有此需要的对象时，前药可以是无活性的，但是在体内其可转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物生物体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Silverman，R.B.，The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，第二版，Elsevier Academic Press(2004)，第498-549页)。本发明化合物的前药可以下述方式通过修饰本发明化合物中存在的官能团(例如羟基、氨基或巯基)来制备，所述方式为使得以常规操作或在体内将修饰物切割成本发明母体化合物。前药的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物，或氨基官能团的苯基氨基甲酸酯/盐衍生物。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称还将包括其所有的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物和前药形式。另外，给定的化学式或名称将包括其所有的互变异构和立体异构形式，互变异构体包括烯醇式和酮式。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体可以其纯形式存在，或者作为两种对映异构体的外消旋(均等)或不均等混合物存在。非对映异构体可以其纯形式存在，或者作为非对映异构体的混合物存在。非对映异构体还包括几何异构体，其可以以其纯的顺式或反式形式存在，或者作为其混合物存在。
式(I)的化合物可以以其本身使用，或者合适时可以以其可药用盐(酸或碱加成盐)使用。以下提到的可药用加成盐意指包括所述化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。通过用合适酸处理碱形式可将具有碱性性质的化合物转化为其可药用酸加成盐。示例性的酸包括无机酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸，以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性的碱加成盐形式包括钠盐、钾盐、钙盐和可药用胺盐例如氨、烷基胺、苄星青霉素以及有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸、苯甲酸、抗坏血酸等。示例性碱加成盐形式包括钠盐、钾盐、钙盐和可药用胺盐例如氨、烷基胺、苄星青霉素(benzathine)和氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)。本文使用的术语加成盐还包括所述化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。
基团X
在本发明化合物中，X可选自式1-16基团中的任何一个。
本发明目前优选的实施方案包括X为下述项的实施方案：
式1并且R1、R2、Y、Z和W如上定义，或
式2并且R1、R2、Y、Z和W如上定义，或
式3并且R1、R2、Y和Z如上定义，或
式4并且R1、R2、Y和W如上定义，或
式5并且R1、R2和Y如上定义，或
式6并且R1、R2、Y和Z如上定义。
基团B
在本发明的一个实施方案中，B为键、O、NR4(如NH、NCH3或NCH2CH3)、-C(O)-或C1-3-亚烷基(如亚甲基、亚乙基或亚丙基)。在目前优选的一个实施方案中，B为键、-C(O)-或亚甲基。在另一个优选实施方案中，B为键。
基团Y
在本发明目前优选的一个实施方案中，Y选自氢、羟基、氨基(NH2)、-NHR6(如NHCH3或NHCH2CH3)或-OCH3。在目前优选的另一个实施方案中，Y为H、OH或NH2。在目前优选的一个替代性实施方案中，Y为H。
基团Z
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲氧基、二氟甲氧基或三乙氧基)、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6(如NHCH3或NHCH2CH3)。在本发明目前优选的一个实施方案中，Z为氢或羟基。
基团W
在本发明目前优选的一个实施方案中，W选自H、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基)或卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。在本发明目前优选的另一个实施方案中，W为氢。
基团R1
在本发明的一个实施方案中，R1为苯基或6元杂芳基(如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪)，其任选地被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素(如氯或氟)、氰基、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基(如羟甲基或羟乙基)、氰基-C1-4-烷基(如氰甲基或氰乙基)、氨基-C1-4-烷基(如氨甲基、氨乙基或氨丙基)、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5和-NR6S(O)2R5。
在本发明目前优选的一个实施方案中，R1任选地被一个或更多个选自下列的取代基取代：卤素(如氟或氯)、氰基、羟基、C1-4-烷基(如甲基或乙基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基(如氰甲基或氰乙基)、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B。
在目前优选的另一个实施方案中，R1是杂芳基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其任选地被选自下列的一个或更多个取代基取代：氟、氯和C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在一个替代性实施方案中，R1为苯基，其任选地在对位、间位和邻位中的一处或更多处被一个或更多个选自下列的取代基取代：氢、氟、氯、氰基、羟基、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在目前优选的一个实施方案中，R1是在对位被选自下列的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基、羟基、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)、或氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在目前优选的一个替代性实施方案中，对位取代基选自氟、氯或甲基。
在目前优选的另一个实施方案中，R1是在间位被氢取代的苯基。
在目前优选的又一个实施方案中，R1是在邻位被选自下列的取代基取代的苯基：氢、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在另一个优选实施方案中，R1是在邻位被氢、氟或甲基取代的苯基。
在本发明目前优选的一个实施方案中，R1是单取代、二取代或三取代的苯环，其中邻位、间位和/或对位可以是以上讨论的取代基的任意组合。
在一个优选实施方案中，R1的任选取代基的长度为4个原子或更少，优选3个原子或更少，更优选2个原子或更少。
基团R2
在本发明目前优选的一个实施方案中，R2是-B-Q-[R3]n。n可以是1、2、3或4。在本发明目前优选的另一个实施方案中，n是1或2。
环Q是被R3取代的饱和或部分不饱和的单环3元至7元杂环或C3-7-环烷基环。在目前优选的一个实施方案中，Q是7元饱和的或部分不饱和的7元杂环，例如高吗啉环(homomorpholine ring)或桥联高吗啉环(其中所述桥由亚乙基或亚丙基基团形成)；或者是7元环烷基环，例如环庚烷。
在一个替代性优选实施方案中，Q是5元或6元饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、或包含由亚乙基或亚丙基形成的桥的任意上述环、或者5元或6元环烷基环(例如环戊基或环己基)。
在目前优选的一个实施方案中，R2是-B-Q-[R3]n，其中R3选自氢、卤素(如氟或氯)、氰基、氨基(-NH2)、羟基、氧代(＝O)、C1-4-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、卤代-C1-4-烷基(如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1-4-烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基(如甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基)、羟基-C1-4-烷基(如羟甲基或羟乙基)、氰基-C1-4-烷基(氰甲基或氰乙基)、氨基-C1-4-烷基(氨甲基或氨乙基)、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基(如甲基氨基乙基)、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基(如二甲基氨基乙基)、-NR4AR4B(其中R4A和R4B例如是氢、甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成环氨基(例如哌啶基、哌嗪基或吗啉基))、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5(其中R6例如是氢以及R5例如是甲基、乙基或正丙基或异丙基)、-NR6C(O)NR4AR4B或-C(O)NR4AR4B(其中例如R6是氢，并且R4A和R4B例如是氢、甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成环氨基(例如哌啶基、哌嗪基或吗啉基))、-C(O)R5或-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5、-S(O)2R5(其中例如，R5是氢、甲基、乙基)、苯基-C1-4-烷基(如苄基或苯乙基)、和在其杂芳基部分具有5至6个环原子的杂芳基-C1-4-烷基，并且其中任何苯基或杂芳基任选地被一个或更多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5；
在目前优选的一个替代性实施方案中，R2是-B-R3，其中R3选自氨基(-NH2)、C1-4-烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基(如甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基)、羟基-C1-4-烷基(如羟甲基或羟乙基)、氰基-C1-4-烷基(氰甲基或氰乙基)、氨基-C1-4-烷基(氨甲基或氨乙基)、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基(如甲基氨基乙基)、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基(如二甲基氨基乙基)、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4A1R4B、-C(O)R5、-NR6S(O)2R5、苯基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基，并且其中任何的苯基或杂芳基残基任选地被一个或更多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5，前提是当R2为-B-R3并且B为键且R3为-C(O)R5时，R5不为氢。
在本发明目前优选的一个实施方案中，R4A、R4B、R5和R4A1如上定义。
在本发明目前优选的一个实施方案中，R2选自吗啉(包括吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基)、氧杂环戊烷(oxolane)(如氧杂环戊-3-基(oxolan-3-yl)、氧杂环戊-3-基-甲基(oxolan-3-yl-methyl))、氧杂环己烷(oxane)(如氧杂环己-4-基甲基(oxan-4-ylmethyl)、氧杂环己-4-基(oxan-4-yl))、四氢吡啶基、哌啶(包括哌啶-4-基、哌啶-4-基-甲基)、氧代哌啶、哌嗪(包括哌嗪-1-基、氧代哌嗪或哌嗪-1-基甲基)，上述任意项在环上或在1位环氮上被R3取代。
在目前优选的一个替代性实施方案中，R2选自：
(i)哌啶(包括哌啶-1-基)、吡咯烷(包括吡咯烷-1-基)和环丙基、环丁基、环戊基或环己基，上述任意项在环上被R3取代。
(ii)单取代或二取代的氨基，所述取代基选自C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基，其中在上述任意项中，C1-4烷基部分可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基，并且C1-4烷氧基部分可以是乙氧基或甲氧基。
(iii)C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基或二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基，其中在上述任一项中，C1-4烷基部分可以是甲基、乙基、或正丙基或异丙基，并且C1-4烷氧基部分可以是乙氧基或甲氧基。
(iv)吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、4-甲氧基环己基、4-氨基环己基、4-叔丁氧羰基氨基-环己基、氧杂环戊-3-基、氧杂环戊-3-基甲基、氧杂环己-4-基甲基、氧杂环己-4-基、3，6-二氢氧杂环己-4-基(3，6-dihydrooxan-4-yl)、二甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基、1-羟乙基氨基甲基、哌啶-4-基、1-羟基哌啶-4-基、1-羟基哌啶-4-基甲基、1-羟甲基哌啶-4-基、1-羟乙基哌啶-4-基、1-(3-氰丙基)哌啶-4-基、1-(3-氰乙基)哌啶-4-基、1-(1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(3-氨基丙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-二甲基氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-羟乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基、4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基-甲基、羟甲基、2-羟乙基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、高吗啉-4-基(homomorpholin-4-yl)、2，2-二甲基-吗啉-4-基、3，3-二甲基-吗啉-4-基、哌嗪-2-酮-4-基、哌嗪-2-酮-5-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基-甲基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-氨基羧基哌啶-1-基、3-甲基吗啉-4-基、2-叔丁基吗啉4-基、(2S，6R)-二甲基吗啉-4-基、3-甲氧基羰基吗啉-4-基、1-甲氧基乙基氨基甲基、2-氨基甲基吗啉-4-基、1-甲氧基乙基氨基、1-(3-氨基乙基丙-1-酮)-哌嗪-4-基、3-氨基羧基吗啉-4-基、3-(吗啉-4-羧基)-吗啉-4-基、3-(1-氨基乙基-2-氨基羧基)-吗啉-4-基、吗啉-3-基、吗啉-2-基、1-丁基哌啶-4-基、1-二甲基氨基羧基哌啶-4-基、1-乙氧基羧基哌啶-4-基、1-(4-氨基丁-1-酮)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙氧基羧基)哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-1-哌啶-4-基、甲酰基。
在本发明化合物的任何一个中，R2基团可以是本文所述实施例中任何一个中对应位置的具体R2基团。
本发明目前优选的具体实施方案包括：
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]环己-1-胺
1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-羟乙基-1-酮
2-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
3-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮
4-[3-(4-甲苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]吗啉
4-[3-(4-氯苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]吗啉
3-(4-氯苯基)-1-(氧杂环己-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-醇
3-甲氧基-1-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吡咯烷
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇
1-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
2，2，2-三氟乙酸；4-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
4-[1-(2-氟-4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-2-甲基吗啉
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-3-甲基吗啉
3-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
2，2-二甲基-4-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
4-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-羧酸甲酯
4-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-1，4-氧氮杂环庚烷
4-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮
1-[1-(4-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇
1-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
1-(4-甲苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]吗啉
4-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丁-1-酮
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸2-氨基乙酯
3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶或其可药用盐、或其N-氧化物。
在一方面中，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物。如上定义的化合物可用作SSAO活性的抑制剂。同样地，它们可用于治疗或预防抑制SSAO活性对其有益的病症或疾病。更特别地，它们可用于治疗或预防炎症、炎性疾病、免疫病症或自身免疫性病症，或者抑制肿瘤生长。
尤其是，认为式(I)化合物可用于治疗或预防关节炎(如类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、与肠炎症有关的病症(如克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔兹海默病、血管性痴呆、肺部炎性疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征)、纤维化疾病(包括特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化(硬皮病))、皮肤的炎性疾病(如接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、系统性炎症应答综合征、败血症、肝的炎症和/或自身免疫性病症(如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性病(如中风和缺血再灌注损伤)、以及心肌梗死和/或其并发症。
认为本发明化合物特别地可用于治疗或预防血管炎，其包括但不限于巨细胞性动脉炎、多发性大动脉炎(Takayasu’s arteritis)、结节性多动脉炎、川崎病、韦格纳肉芽肿、丘-斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)、亨-舍紫癜(Henoch-
Figure BDA00002139978000171
purpura)、冷沉球蛋白血症、皮肤白细胞破碎性血管炎和中枢神经系统的原发性血管炎。
还认为本发明化合物特别地可用于治疗类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或过敏性皮炎。
考虑到以上介绍中引用的证据(VAP1在数种癌症(包括胃癌、黑素瘤、肝癌和头颈肿瘤)中上调，并且具有酶失活VAP1的小鼠的黑素瘤生长更加缓慢)，以及考虑到VAP1与血管生成之间的关联，还预期本发明化合物可抗血管生成并因此可用于通过抑制肿瘤生长来治疗癌症。
因此，本发明包括上式(I)的化合物，其用于治疗或预防上述病症和疾病。本发明还包括所述化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病的药物中的用途。本发明还包括治疗或预防这些病症和疾病的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物(包括人)施用有效量的如上定义的化合物。
本文所述的方法包括其中对象被鉴定为需要具体所述之治疗的那些方法。鉴定有此治疗需要的对象可由对象或医疗保健专业人员来做出判断，并且可以是主观的(如意见)或者客观的(如可通过测试或诊断方法测量)。
在另一些方面中，本文的方法包括下述方法，即还包括监测对象对施用治疗之反应的方法。这种监测可包括对对象组织、流体、试样、细胞、蛋白质、化学标记物、遗传材料等进行周期性采样，作为治疗方案的标志物或指标。在另一些方法中，通过评估相关标志物或指标对这种治疗的适合性来预先筛选或鉴定有此治疗需要的对象。
在一个实施方案中，本发明提供了监测治疗进展的方法。所述方法包括以下步骤：在患有本文所述疾病或症状或者对其敏感的对象中测定诊断标志物(Marker)的水平(如通过本文化合物调节的本文所述的任何靶标或细胞类型)或进行诊断测量(如筛选、测定)，其中已向所述对象施用足以治疗疾病或其症状的治疗量的本文化合物。可以将所述方法中测定的标志物水平与健康正常对照中或其他患病患者中标志物的已知水平进行比较，以建立对象的疾病状态。在一些优选实施方案中，在第一水平测定之后的时间点测量对象中标志物的第二水平，并且比较两个水平以监测病程或治疗功效。在某些优选实施方案中，在根据本发明开始治疗之前测定对象中标志物的治疗前水平；可将这种标志物的治疗前水平与治疗开始之后对象中标志物水平进行比较，以确定治疗功效。
在某些方法实施方案中，至少测定一次对象中的标志物水平或标志物活性。将标志物水平与例如之前或之后从相同患者、另一个患者或正常对象中获得的标志物水平的另一个测量值之间进行比较可用于确定本发明的疗法是否具有期望效果，并因此能够根据需要调节剂量水平。可使用本领域已知的或本文所述的任何合适采样/表达测定来进行标志物水平的测定。优选地，首先从对象中取得组织或流体样本。合适样本的实例包括血液、尿、组织、口或颊细胞和包含根部的毛发样本。其他合适样本为本领域技术人员已知的。可以使用本领域已知的任何合适技术对样品中的蛋白质水平和/或mRNA水平(如标志物水平)进行测定，所述技术包括但不限于酶免疫测定、ELISA、放射性标记/测定技术、印迹法/化学发光法、实时PCR等。
组合物
本发明目前优选的一个实施方案为包含式(I)化合物以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
对于临床应用，本发明化合物被配制成用于多种施用方式的药物制剂。应理解，本发明化合物可与生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起施用。本发明药物组合物可通过任何合适的途径施用，优选通过口服、直肠、经鼻、表面(包括口腔和舌下)、舌下、透皮、囊内、经粘膜或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)施用。
另一些制剂可方便地存在于单位剂型(例如片剂和缓释胶囊)和脂质体中，并且其可通过制药领域公知的任何方法进行制备。药物制剂通常通过将活性物质或其可药用盐与常规可药用载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的实例为水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。这些制剂还可包含另外的药物活性剂和常规添加剂，如稳定剂、湿润剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。通常，活性化合物的量为制剂以重量计的0.1％至95％；优选地对于肠胃外应用，为制剂以重量计的0.2％至20％；更优选地对于口服施用而言，为制剂以重量计的1％至50％。
所述制剂还可通过已知方法，如制粒、压片、微囊化、喷雾包衣等进行制备。所述制剂还可通过常规方法制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末、糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型。液体制剂可通过将活性物质溶解或悬于水或其他合适介质中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式进行包衣。为了维持延长时间的治疗上有效的血浆浓度，可将本发明化合物并入缓释制剂中。
具体化合物的剂量水平和给药频率将根据多种因素而不同，所述因素包括所采用的具体化合物的效力、化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合方式、待治疗病症的严重程度以及患者正在进行的治疗。单独或组合剂量施用的日剂量范围例如可以是每千克体重约0.001mg至约100mg，例如每千克体重约0.01mg至约25mg。通常，该剂量是口服的，但是也可选择肠胃外施用。
本发明化合物的制备
上式(I)的化合物可通过常规方法或与其类似的方法进行制备。特别地，通过以下方案可阐明根据本发明实施例的中间体和化合物的制备。本文方案中结构变量的定义与本文所述式相应位置的那些定义相同。
方案1.用于制备式(Ia)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000201
其中W、Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过与酮反应在R2处引入官能团，之后引入R1(例如通过Suzuki反应)，得到式(IIIa/IVa)的化合物；或者通过首先引入R1，之后在R2处引入官能团，其可被修饰以得到替代性的R2(如在(Va)中那样)。式(IIIa)、(IVa)和(Va)的化合物通过标准合成方法可容易地转化为通式(Ia)的化合物。或者，4-氯-3-氨基吡啶(VIa)可与适当的醛环化而得到通式(VIIa)的化合物，之后引入R1(例如通过芳基化反应)。后一途径对于本领域技术人员是已知的，例如在Xu等，Synthesis，24，3981-3987，2008中。
方案2.用于制备式(Ib)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000211
其中W、Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过引入R2(例如通过亲核取代反应)之后引入R1(例如通过Suzuku反应)；或者通过颠倒这些步骤(具有适当的基团保护策略)，可以容易地由溴吲哚(IIb)制备通式(Ib)化合物。
方案3.用于制备式(Ic)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000212
其中Y、Z、R1、R2和R3如式(I)定义；
根据科学文献中已知的标准方法，例如通过通式(IIc)的3-卤代-4-[(吡啶-4-基)羰基化合物与肼环化；或者通过通式(IIIc)的化合物环化得到通式(IVc)的化合物，然后引入R1(例如通过芳基化反应)，可以容易地制备通式(Ic)的化合物。这些方法是本领域技术人员已知的，例如在Verma等，Tet.Lett.，50，383，2009和Zhu等，BioOrg.Med.Chem.Lett.，15，2441-2452，2007中。
方案4.用于制备式(Id)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000221
其中W、Y、R1和R2如式(I)定义；
根据科学文献中已知的标准方法，例如通过7-溴-4-氯代-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(IId)的锂化以及与醛的反应，之后还原并随后引入R1(例如通过芳基化反应)，可以容易地制备通式(Id)的化合物。这些方法是本领域技术人员已知的，例如在WO2008070507和Antilla等，JOC，69，5578，2004中。
方案5.用于制备式(Ie)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000222
其中Y、R1和R2如式(I)定义；
根据科学文献中已知的标准方法，例如通过5-氯嘧啶(IIe)与Weinreb酰胺缩合之后与肼反应，可以容易地制备通式(Ie)的化合物。这些方法是本领域技术人员已知的，例如在WO2003039469和Verma等，Tet.Lett.，50，383，2009中。
方案6.用于制备式(If)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000231
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过吡嗪-2-甲腈与格氏试剂缩合得到胺中间体(IIf)，可以容易地制备通式(If)的化合物。使胺(IIf)官能化，得到通式(IIIf)的酰胺或脲，进而与磷酰氯环化得到通式(If)的化合物。
方案7.用于制备式(Ig)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000232
其中W、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过用CuBr溴化(例如，如Gallou等，Syn.Lett.，2，211-214，2007中所描述的)，随后引入R1(例如通过芳基化反应)和R2(例如通过Buchwald-Hartwig反应)，可以容易地由1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIg)制备通式(Ig)的化合物。
方案8.用于制备式(Ih)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000233
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过1H，2H，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(IIh)的依次烷基化可以容易地制备通式(Ih)的化合物，例如，如WO2008054749中所描述的。
方案9.用于制备式(Ii)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000241
其中W、Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过用CuBr溴化(例如，如Gallou等，Syn.Lett.，2，211-214，2007中所描述的)，随后引入R2(例如通过亲核取代反应)之后引入R1(例如通过Suzuki反应)，或者通过颠倒这些步骤(具有适当的保护基策略)，可以容易地由1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIi)制备通式(Ii)的化合物。
方案10.用于制备式(Ij)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000242
其中W、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过用CuBr溴化(例如，如Gallou等，Syn.Lett.，2，211-214，2007中所描述的)，随后引入R2(例如通过亲核取代反应)之后引入R1(例如通过Suzuki反应)或者通过颠倒这些步骤(具有适当的保护基策略)，可以容易地由1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIj)制备通式(Ii)的化合物。
方案11.用于制备式(Ik)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000251
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(IIk)的化合物与肼环化可以容易地制备通式(Ik)的化合物，例如，如Deeb等，Journal of the Chinese Chemical Society，37(3)，287-94；1990中描述的。
方案12.用于制备式(Il)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000252
其中Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(IIl)的化合物与肼环化可以容易地制备通式(Il)的化合物，例如，如Haider等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic和Bio-Organic Chemistry，1，169-72；1986中描述的。
方案13.用于制备式(Im)化合物的一般合成路线
其中W、Y、R1和R2如式(I)定义；
通过7H-吡咯并[2，3-d]哒嗪(IIm)的依次烷基化/芳基化可以容易地制备通式(Im)的化合物，例如，如WO2009080682中所描述的。
方案14.用于制备式(In)化合物的一般合成路线
Figure BDA00002139978000261
其中Y、Z、R1和R2如式(I)定义；
通过通式(IIn)的化合物与肼环化可以容易地制备通式(In)的化合物，例如，如Filaok等，Journal of Organic Chemistry，73(10)，3900-3906，2008中所描述的。
方案15.用于制备式(Io)化合物的一般合成路线
具体实施方式
Figure BDA00002139978000262
其中Z、R1和R2如式(I)所定义；
通式(Io)的化合物可根据方案15进行制备，例如，如Haider等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic andBio-Organic Chemistry，1，169-72；1986中所描述的。
方案16.制备式(Ip)化合物的一般合成途径。
其中R1和R2如式(I)所定义；
通式(Ip)的化合物可根据方案16进行制备，例如，如WO 2007134828中所描述的。
任选地，式(I)化合物在一种或更多种合成步骤中还可被转化成另一种式(I)化合物。
已使用的缩写如下：
Ac        乙酰基
AcOH      醋酸
          水的/水溶液
Ar        芳基
Boc       叔丁氧羰基
calcd     计算的
cat       催化的
cone      浓缩的/浓的)
d         天
DCE       二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基乙胺
DMA       二甲基乙酰胺
DMF       二甲基甲酰胺
EDC       1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI       电喷雾电离
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
h         小时
HBTU      O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐
HOBT      1-羟基苯并三唑水合物
HPLC      高效液相色谱
HRMS      高分辨质谱
IBX       2-碘酰基苯甲酸
Int        中间体
LDA        二异丙基氨基锂
M          摩尔/升
mCPBA      间氯过苯甲酸
Me         甲基
MeCN       乙腈
MeOH       甲醇
min        分钟
Ms         甲磺酸酯
MS         质谱法(
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NMP        N-甲基吡咯烷酮
Pd2(dba)3  三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Ph         苯基
PhMe       甲苯
r.t.       室温
SCX        强阳离子交换
SM         起始材料
tBuLi      叔丁基锂
tBuOH      叔丁醇
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TsOH       对甲苯磺酸
X-Phos     2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯
实施例和中间体化合物
实验方法
除非有特别说明，否则反应在室温下进行。微波反应用PersonalChemistry/Biotage微波反应器进行，其使用配有铝帽和隔片的反应瓶(process vial)。氢化使用Thales H-Cube进行。制备型快速色谱在Merck硅胶60(230～400目)或使用配置有Strata SI-1二氧化硅giga管的FlashMaster Personal系统进行。反相柱色谱法使用配置有Merck 
Figure BDA00002139978000291
RP-18(40～63μm)柱的Gilson系统(Gilson 321泵和Gilson FC204级分收集器)进行。反相HPLC使用配置有Phenomenex Synergi Hydro RP150mm×10mm柱或YMC ODS-A 100/150mm×20mm柱的带有UV检测器的Gilson系统(UV检测器)或者使用XTerra Prep MS C185μm 19mm×50mm系统进行。在真空下收集、浓缩和干燥最纯的级分。甲磺酸酯中间体由对应的醇以及DCM中的甲磺酰氯和三乙胺制得。纯度分析之前，化合物通常在40℃下于真空干燥箱中干燥。使用以下设备通过HPLC/LCMS进行化合物分析：配置有电喷雾接口的Agilent 1100/1200系列液相色谱仪/质量选择性检测器(MSD)(Single Quadrupole)(1946A/1946C/1956C/6110)；或与Agilent 1100HPLC系统连接的Agilent 1100HPLC系统/Waters ZQ质谱仪，Agilent 1100HPLC系统使用ACE 3 C8柱(50mm×3.0mm，1mL/分钟，梯度为水(+0.1％TFA)中的10％～97％MeCN进行3分钟，215nm～395nm，方法A)或使用Phenomenex Synergi，RP-Hydro柱(150mm×4.6mm，4μm，1.5mL/分钟，30℃，梯度为水(+0.1％TFA)中的5％～100％MeCN(+0.085％TFA)进行7分钟，200nm～300nm，方法B)。精确质量(HRMS)使用与Agilent 1100 HPLC系统连接的Agilent MSD-TOF进行测量(分析期间，通过两个质量检查校准并且当需要时自动校正。在正电喷雾模式中获取谱。所获取的质量范围为m/z 100～1100。使用质量峰的检测图谱)，或者使用配置有Advio TriVersa NanoMate电喷雾离子源的Thermo ScientificLTQ Orbitrap XL(分析期间，通过三个质量检查校准。在正电喷雾模式中得到谱。所得质量范围为m/z 100～2000。在分析前，将样品溶解于DMSO中，得到10mM溶液，之后该溶液进一步用MeOH或MeOH中的10mM NH4OAc稀释至～0.1M溶液)。使用ACD Name 6.0、7.0和10.0对制备的化合物命名。
中间体1
3-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
Figure BDA00002139978000292
将5-吖吲哚(118mg，1.00mmol)和溴化铜(II)(669mg，3.00mmol)与MeCN(10mL)混合并且搅拌1.5小时。向该混合物加入MeOH(12mL)中的2M氨，然后将所得悬液加入至水(40mL)中，接着用EtOAc(2×60mL)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，然后蒸发，得到标题化合物(190mg，32％)。MS(ESI+)m/z＝197，199(M+H)+。
中间体2
3-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000301
向DCM(60mL)中中间体1(1.80g，9.14mmol)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(2.18g，10.0mmol)，接着加入4-二甲氨基吡啶(122mg，1.00mmol)。80分钟后，将该溶液用DCM(20mL)稀释，然后用0.1MHCl(25，10mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，然后蒸发，得到作为亮黄色固体的标题化合物(2.47g，90％)。MS(ESI+)m/z＝299(M+H)+。
中间体3
3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000302
将中间体2(33.0mg，0.10mmol)与80％二甲氧基乙烷水溶液(1mL)、4-氯苯硼酸(23.0mg，0.15mmol)和K2CO3(35.0mg，0.25mmol)混合。加入四-(三苯基膦)钯(0)(6.00mg，0.005mmol)并且将混合物在80℃下搅拌80分钟。冷却后，加入水(0.8mL)和EtOAc(8mL)。将混合物离心并分离有机层。通过快速色谱法(EtOAc/甲苯为1∶3)得到标题化合物(21mg，64％)。C18H17ClN2O2的HRMS(ESI+)计算值为328.0979，测定值为328.0980。
中间体4
3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
Figure BDA00002139978000311
将中间体3(2.20g，6.68mmol)与DCM(20mL)和TFA(10mL，130mmol)混合。3小时后，将混合物蒸发，然后与MeOH(3×)共蒸发。使残余物溶解于EtOAc(80mL)中，然后用10％Na2CO3水溶液(3×20mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(1.48g，97％)。MS(ESI+)m/z＝229，231。
中间体5
4-(3-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000312
将DMF(10mL)中的中间体1(394mg，1.99mmol)、4-[(甲磺酰基)氧代]哌啶-1-羧酸叔丁酯(614mg，2.20mmol)和Cs2CO3(1.30g，4.00mmol)在80℃下加热过夜。将大部分溶剂蒸发，然后通过使用快速色谱法(CHCl3中的3％MeOH)纯化残余物，得到作为米白色固体的标题化合物(260mg，34％)。MS(ESI+)m/z＝380，382(M+H)+。
中间体6
4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将中间体5(38.0mg，0.10mmol)、K2CO3(34.0mg，0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6.00mg，0.005mmol)和3，4-二氯苯基-硼酸(23.0mg，0.12mmol)在1，4-二
Figure BDA00002139978000322
烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的混合物在80℃下加热3小时。使用制备型HPLC纯化粗产物，得到作为白色固体的标题化合物(12mg，27％)。C23H25Cl2N3O2的HRMS(ESI+)计算值为为445.1324，测定值为445.1336。
中间体7
4-{1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000323
将1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.95g，8.05mmol)、4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.70g，8.54mmol)和KOH(0.95g，17.0mmol)的MeOH(10mL)悬液回流加热过夜。将混合物加入至冰水(50mL)中，然后再加入MeOH(50mL)。将所得溶液浓缩至约50mL，然后用DCM/MeOH(9∶1，50mL)萃取三次。合并有机层并浓缩，然后通过快速色谱法(DCM/MeOH为9∶1)纯化残余物，得到作为亮黄色固体的标题化合物(2.21g，92％)。MS(ESI+)m/z＝300(M+H)+。
中间体8
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000331
将中间体7(30.0mg，0.10mmol)、(4-氯苯基)硼酸(16.0mg，0.10mmol)、醋酸铜(II)(18.0mg，0.10mmol)和三乙胺(20.0mg，0.20mmol)的DCM(1mL)悬液搅拌72小时。将混合物浓缩，然后通过使用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.20mg，13％)。MS(ESI+)m/z＝410，412(M+H)+。
中间体9
4-{1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000332
将中间体7(598mg，2.00mmol)和10％Pd/C(催化剂)的EtOH(3mL)和环己烯(1.5mL)悬液在微波反应器中于150℃加热25分钟。使混合物过滤，然后蒸发，得到作为无色油的标题化合物(540mg，89％)。MS(ESI+)m/z＝302(M+H)+。
中间体10
N-(4-{1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000333
将1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.95g，8.05mmol)、(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.82g，8.54mmol)和KOH(0.95g，17.0mmol)的MeOH(10mL)悬液回流加热过夜。将混合物加入至冰水(50mL)中，然后再加入MeOH(50mL)。使所得溶液浓缩至约50mL，然后用DCM/MeOH(9∶1，50mL)萃取3次，接着将有机层合并并浓缩。通过使用快速色谱法(DCM/MeOH为9∶1)纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(1.96g，78％)。MS(ESI+)m/z＝314(M+H)+。
中间体11
N-(4-{1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000341
将中间体10(235mg，0.75mmol)和10％Pd/C(cat)的EtOH(2.5mL)和环己烯(1mL)悬液在微波反应器中140℃下加热20分钟。将混合物过滤，然后浓缩，得到标题化合物的非对映异构体的混合物(229mg，97％)。MS(ESI+)m/z＝316(M+H)+。
中间体12
N-{4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000342
将中间体11(32.0mg，0.10mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)硼酸(17.0mg，0.10mmol)、醋酸铜(II)(18.0mg，0.10mmol)和三乙胺(20.0mg，0.20mmol)的DCM(1mL)悬液搅拌72小时。将混合物浓缩，然后通过使用制备型HPLC纯化，得到标题化合物的非对映异构体的混合物(1.30mg，2.9％)。MS(ESI+)m/z＝440，442(M+H)+。
中间体13
1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA00002139978000351
将1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.18g，10.0mmol)、1-溴-4-氯苯(2.87g，15.0mmol)、碘化铜(铜(I))(95.0mg，0.50mmol)、K3PO4(4.46g，21.0mmol)和反式-环己二胺(250μL，2.00mmol)的1，4-二
Figure BDA00002139978000352
烷(15mL)悬液回流加热5天。将混合物浓缩，然后通过使用快速色谱法(EtOAc)纯化残余物，得到作为亮棕色固体的标题化合物(2.08g，90％)。MS(ESI+)m/z＝229，231(M+H)+。
中间体14
(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲胺
Figure BDA00002139978000353
将吡嗪-2-腈(10.5g，100mmol)在0℃下溶解于PhMe(100mL)中，然后经5分钟分批加入4-氯苯基溴化镁(100ml，Et2O中的1.0M，100mmol)。将反应混合物搅拌6小时，然后加入NaBH4(7.58g，201mmol)和tBuOH(100mL)。使反应混合物升温至60℃保持18小时，然后用1M NaOH水溶液终止反应。水层用EtOAc萃取，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过使用快速色谱法(DCM∶EtOH∶NH3为200∶8∶1至50∶8∶1)纯化残余物，得到作为棕色油的标题化合物(7.46g，34％)。MS(ESI+)m/z＝220.0(M+H)+。
中间体15
(4-甲基苯基)(吡嗪-2-基)甲胺
Figure BDA00002139978000354
与中间体14类似，使用对甲苯甲酰溴化镁替换4-氯苯基溴化镁制得作为粗棕色油的标题化合物(890mg，9％)。
中间体16
N-[(4-甲基苯基)(吡嗪-2-基)甲基]吗啉-4-甲酰胺
Figure BDA00002139978000361
将中间体15(890mg，4.47mmol)和DIPEA(0.93mL，5.36mmol)溶解于DCM(20mL)中。加入4-吗啉羰基氯(0.56mL，4.91mmol)并且将反应混合物搅拌2天。用DCM稀释反应混合物，用1M HCl水溶液和1M Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过使用快速色谱法(DCM中的1％～2％MeOH)纯化粗制品，得到作为黄色胶状物的标题化合物(690，49％mg)。MS(ESI+)m/z＝313.5(M+H)+。
中间体17
N-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]吗啉-4-甲酰胺
Figure BDA00002139978000362
将中间体14(1.83g，8.33mmol)和DIPEA(1.59mL，9.16mmol)溶解于DCM(40mL)中。加入4-吗啉羰基氯(1.05mL，9.16mmol)并且将反应混合物搅拌3天。用DCM稀释反应混合物，用1M HCl水溶液和1M Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为棕色固体的标题化合物(2.55g，92％)。MS(ESI+)m/z＝333.0(M+H)+。
中间体18
1-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-3-甲脲
将N-(2-甲氧基乙基)甲胺(203mg，2.28mmol)在0℃下溶解于DCM(10mL)中，然后加入DIPEA(417μL，2.39mmol)。加入三光气(223mg，0.75mmol)，然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入中间体14(500mg，2.28mmol)和DIPEA(417μL，2.39mmol)的DCM(10mL)溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌64小时。用DCM稀释该反应混合物，用NaHCO3饱和水溶液、NH4Cl饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过使用反相柱色谱法(水中的20％～100％MeOH)纯化残余物，得到粗制标题化合物，在合成实施例37中使用该化合物而不需要进一步纯化。
中间体19
1-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-3，3-二甲基脲
Figure BDA00002139978000372
将中间体14(440mg，2.00mmol)和DIPEA(0.42mL，2.40mmol)溶解于DCM(20mL)中。加入二甲基氨基甲酰氯(0.20mL，2.20mmol)，并且将反应混合物搅拌3天。再加入二甲基氨基甲酰氯(0.10mL，1.10mmol)并且将反应混合物搅拌6小时。用DCM稀释反应混合物，用1MHCl水溶液和1M Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为红色油的粗制标题化合物(510mg，88％)。MS(ESI+)m/z＝291.3(M+H)+。
中间体20
N-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]氧杂环己-4-甲酰胺
将中间体14(490mg，2.23mmol)、四氢吡喃-4-甲酸(319mg，2.45mmol)和DIPEA(0.43mL，2.23mmol)溶解于DMF(10mL)中，然后加入HBTU(930mg，2.45mmol)。将反应混合物搅拌3天，然后真空浓缩。将反应混合物溶解于EtOAc中，用1M HCl水溶液和1M Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为亮棕色胶状物的粗制标题化合物(514mg，69％)。MS(ESI+)m/z＝332.4(M+H)+。
中间体21
N-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-2-(氧杂环己-4-基)乙酰胺
Figure BDA00002139978000382
与中间体20类似，使用四氢吡喃-4-基-乙酸替换四氢吡喃-4-羧酸制备作为粗棕色油的标题化合物(419mg，53％)。MS(ESI+)m/z＝346.1(M+H)+。
中间体22
N-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]氧杂环戊-3-甲酰胺
Figure BDA00002139978000391
与中间体20类似，使用四氢-3-糠酸替换四氢吡喃-4-羧酸制备作为粗棕色油的标题化合物(465mg，61％)。MS(ESI+)m/z＝318.0(M+H)+。
中间体23
N-[(4-氯苯基)(吡嗪-2-基)甲基]-4-甲氧基环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA00002139978000392
与中间体20类似，使用4-甲氧基环己烷羧酸替换四氢吡喃-4-羧酸制备作为粗棕色油(使用时不需要进一步纯化)的标题化合物(523mg)。
中间体24
N-甲氧基-N-甲基氧杂环己-4-甲酰胺
Figure BDA00002139978000393
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.23g，12.7mmol)和N-甲基吗啉(3.80mL，34.5mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后逐滴加入氧杂环己-4-羰基氯(1.71g，11.5mmol)的DCM(20mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后用DCM稀释至200mL，用1M HCl水溶液(2×100mL)、1M Na2CO3水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为黄色油的粗制标题化合物(1.87g，94％)。LCMS(ES+)：174.1(M+H)+。
中间体25
3-氟-4-[(氧杂环己-4-基)羰基]吡啶
Figure BDA00002139978000401
将二异丙胺(1.50ml，10.8mmol)溶解于THF(30mL)中并在氮下冷却至-78℃。逐滴加入nBuLi(4.32mL，己烷中的2.5M，10.8mmol)，然后将所得溶液在-78℃下搅拌10分钟，0℃下搅拌30分钟，接着再冷却至-78℃。经5分钟逐滴加入3-氟-吡啶(0.93mL，10.8mmol)然后将反应混合物搅拌2小时。加入中间体24(1.87g，10.8mmol)的THF(15mL)溶液并使反应混合物升温至室温，搅拌15分钟。用NH4OAC饱和水溶液(10mL)淬灭该反应混合物，然后用EtOAc(200mL)稀释。用水(2×50mL)洗涤有机级分，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为橙色油的粗制标题化合物(1.45g，64％)。LCMS(ES+)：210.1(M+H)+。
中间体26
3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
Figure BDA00002139978000402
将中间体25(255mg，1.22mmol)和一水合肼(134mg，2.68mmol)溶解于NMP(3mL)中，然后将反应混合物在微波中以160℃加热20分钟。通过使用SCX色谱法纯化该反应混合物，得到作为橙色油的标题化合物(245mg，99％)。LCMS(ES+)：204.1(M+H)+。
中间体27
4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]吡啶-3-胺
Figure BDA00002139978000411
将3-氨基-吡啶-4-甲醛(250mg，2.05mmol)溶解于DCM(4mL)和MeOH(4mL)中，然后加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(353mg，2.46mmol)和NaBH(OAc)3(521mg，2.46mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用水(5mL)淬灭，然后在真空中除去溶剂。将残余物溶解于DCM(20mL)中并且用Na2CO3饱和水溶液(5mL)洗涤。水相用DCM(3×20mL)萃取，然后将合并的有机级分干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(246mg，56％)。LCMS(ES+)：214.0(M+H)+。
中间体28～50
与中间体27类似，通过将3-氨基-吡啶-4-甲醛与适当的胺反应来制备中间体28～50；参见如下表1。
表1：吡啶-3-氨基中间体的制备
Figure BDA00002139978000412
Figure BDA00002139978000421
Figure BDA00002139978000441
中间体51
N-[(3-氨基吡啶-4-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000442
将中间体50(293mg，1.62mmol)溶解于DCM(20mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(388mg，1.78mmol)。将反应混合物搅拌2小时，用Na2CO3饱和水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(366mg，81％)。LCMS(ES+)：282.1(M+H)+。
中间体52
3，3-二氟-1-{1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}吡咯烷
将中间体27(246mg，1.15mmol)溶解于AcOH(14mL)中，然后加入NaNO2(79.6mg，1.15mmol)的水(121μL)溶液。将反应混合物搅拌5分钟，然后真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用Na2CO3饱和水溶液(2×10mL)洗涤。使有机相干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(182mg，70％)。LCMS(ES+)：225.0(M+H)+。
中间体53～75
与中间体52类似，通过将中间体29～49和51与NaNO2反应来制备中间体53～75；参见如下表2。
表2：1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基中间体的制备
Figure BDA00002139978000452
Figure BDA00002139978000461
Figure BDA00002139978000471
Figure BDA00002139978000481
中间体76
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000492
将中间体72(400mg，1.32mmol)溶解于DMF(3.6mL)中，然后加入1-氯-4-碘苯(377mg，1.58mmol)、N，N-二甲基乙二胺(28.4μL，0.26mmol)、K3PO4(588mg，2.77mmol)和CuI(25.1mg，0.13mmol)。将反应混合物置于N2下并在微波中于140℃加热20分钟。在真空中除去溶剂，然后使用柱色谱法纯化残余物，得到作为亮黄色胶状物的粗制标题化合物(138mg，25％)。LCMS(ES+)：414.0(M+H)+。
中间体77
N-{1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000501
与中间体76类似，使用中间体73替换中间体72来制备中间体77，得到作为亮黄色固体的粗制标题化合物(5.0％)。LCMS(ES+)：428.0(M+H)+。
中间体78
N-({4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
与中间体76类似，使用中间体74替换中间体72以及用1-甲基-4-碘-苯替换1-氯-4-碘苯来制备中间体78，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(35％)。LCMS(ES+)：424.0(M+H)+。
中间体79
N-(2-甲氧基乙基)-N-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000503
与中间体76类似，使用中间体75替换中间体72来制备中间体79，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(6.9％)。LCMS(ES+)：383.1(M+H)+。
中间体80
乙酸1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基酯
Figure BDA00002139978000511
与中间体76类似，使用中间体58替换中间体72以及用1-甲基-4-碘-苯替换1-氯-4-碘苯来制备中间体80，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(30％)。LCMS(ES+)：351.0(M+H)+。
中间体81
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA00002139978000512
将实施例66(1.00g，2.84mmol)溶解于THF/水(16mL，1∶1)，加入一水氢氧化锂(262mg，6.24mmol)，然后将反应混合物搅拌3小时。在真空中移除THF并将所得水溶液用1M HCl水溶液(～5mL)酸化至pH 1。通过过滤收集沉淀物，然后用水洗涤，得到作为橙色固体的标题化合物(28.3mg，2.7％)。LCMS(ES+)：338.9(M+H)+。HPLC(方法B)：Rf 4.40分钟，纯度97％。
中间体82
N-甲氧基-N-甲基氧杂环戊烷-3-甲酰胺
将四氢-3-糠酸(412μL，4.31mmol)溶解于DMF(18mL)，然后加入HBTU(1.96g，5.17mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(504mg，5.17mmol)和DIPEA(2.25mL，12.9mmol)。使该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用DCM(40mL)稀释，用NH4Cl饱和水溶液(20mL)和Na2CO3饱和水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过使用正相柱色谱法纯化残余物，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(1.11g)。LCMS(ES+)：160.1(M+H)+。
中间体83～85
与中间体82类似，通过将N，O-二甲基羟胺盐酸盐与适当的羧酸反应来制备中间体83～85；参见如下表3。
表3：制备Weinreb酰胺中间体
Figure BDA00002139978000521
Figure BDA00002139978000522
中间体86
(3-氯吡啶-4-基)(氧杂环己-4-基)甲醇
Figure BDA00002139978000531
使镁(86.5mg，3.60mmol)在氮气氛下剧烈搅拌30分钟。加入THF(2mL)和二溴乙烷(2滴)，然后将反应混合物升温至50℃。经5分钟逐滴加入4-溴四氢吡喃(495mg，3.00mmol)的THF(4mL)溶液，然后使反应混合物回流加热2小时。经5分钟逐滴加入3-氯-4-哒嗪醛(170mg，1.20mmol)的THF(4mL)溶液然后使反应混合物回流加热6小时，在室温下搅拌过夜然后回流加热8小时。使该反应混合物冷却至0℃，然后用NH4Cl饱和水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物，然后用EtOAc(3×40mL)萃取水级分。用Na2CO3饱和水溶液(20mL)洗涤合并的有机级分，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过使用正相柱色谱法纯化残余物，得到作为淡黄色胶状物的粗制标题化合物(69.0mg，25％)。LCMS(ES+)：228.2(M+H)+。
中间体87
3-氯-4-[(氧杂环己-4-基)羰基]吡啶
Figure BDA00002139978000532
使中间体86(99.0mg，0.43mmol)和IBX(183mg，0.65mmol)悬浮于DCE(2mL)中，然后将反应混合物在70℃加热过夜。过滤反应混合物并用DCM(50mL)洗涤固体。真空浓缩滤液，得到作为黄色胶状物的粗制标题化合物(109mg)。LCMS(ES+)：226.2(M+H)+。
中间体88
3-氟-4-[(氧杂环戊-3-基)羰基]吡啶
Figure BDA00002139978000533
将二异丙胺(605μL，4.30mmol)溶解于THF(8mL)中并冷却至-78℃。加入nBuLi(1.72mL，己烷中的2.5M，4.30mmol)，然后将所得溶液搅拌10分钟，升温至室温反应30分钟，然后再冷却至-78℃。逐滴加入3-氟-吡啶(370μL，4.30mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。逐滴加入N-甲氧基-N-甲基氧杂环戊烷-3-甲酰胺(685mg，4.30mmol)的THF(4.2mL)溶液并使反应混合物升温至室温，搅拌15分钟。用NH4OAC饱和水溶液(5mL)淬灭该反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过使用正相柱色谱法纯化残余物，得到作为黄色胶状物的标题化合物(61.0mg，10％)。LCMS(ES+)：196.0(M+H)+。
中间体89～93
与中间体88类似，通过将3-氟-吡啶与适当的Weinreb酰胺反应来制备中间体89～93；参见如下表4。
表4：3-氟-4-[(吡啶-4-基)羰基]中间体的制备
Figure BDA00002139978000541
Figure BDA00002139978000551
中间体94
4-[(3-氯吡啶-4-基)(羟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将二异丙胺(1.82mL，12.9mmol)溶解于THF(40mL)中并冷却至-78℃。逐滴加入nBuLi(4.93mL，在己烷中2.5M，12.3mmol)并将溶液升温至室温，搅拌45分钟然后再冷却至-78℃。加入3-氯吡啶(1.40g，12.3mmol)的THF(6mL)溶液并使反应混合物在-78℃下搅拌4小时。加入4-甲酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.89g，13.6mmol)的THF(6mL)溶液并使反应混合物升温至室温，搅拌2小时。用水(60mL)淬灭该反应混合物，然后用DCM(100mL和2×30mL)萃取。使合并的有机级分干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过使用正相柱色谱法纯化残余物，得到作为黄色胶状物的标题化合物(2.94g，73％)。LCMS(ES+)：271.0(M+H-tBu)+。
中间体95
4-[(3-氯吡啶-4-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
中间体95的制备与中间体87类似，使用中间体94替换中间体86制得作为黄色液体的粗制标题化合物(84％)。LCMS(ES+)：269.0(M+H-tBu)+。
中间体96
1-(4-氯苯基)-5-氟-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
Figure BDA00002139978000562
将中间体93(3.09g，13.6mmol)、4-氯苯基肼盐酸盐(2.68g，15.0mmol)和DIPEA(4.73mL，27.2mmol)溶解于DMA(20mL)并使用微波在175℃加热2小时。通过过滤收集沉淀物，用MeOH(2×10mL)洗涤，然后在真空中干燥，得到作为亮黄色固体的标题化合物(974mg，22％)。LCMS(ES+)：332.0(M+H)+。
中间体97
3H，4H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA00002139978000571
将3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(3.00g，15.7mmol)溶解于EtOH(40mL)中。加入甲脒乙酸盐(2.44g，23.5mmol)并将反应混合物在83℃回流加热18小时。使反应混合物冷却至室温并通过过滤收集沉淀物，用EtOH洗涤，然后在真空中干燥，得到作为米黄色固体的标题化合物(1.70g，80％)。LCMS(ES+)：135.9(M+H)+。
中间体98
7-溴-3H，4H，5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将中间体97(1.70g，12.6mmol)和NBS(2.69g，15.1mmol)溶解于DMF(100mL)中并搅拌18小时。用水(50mL)稀释反应混合物并通过过滤收集所得固体，干燥，悬浮于MeOH中，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到作为米黄色固体的标题化合物(2.60g，97％)。LCMS(ES+)：213.9，215.9(M+H)+。
中间体99
7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
Figure BDA00002139978000573
使中间体98(1.30g，6.07mmol)悬浮于POCl3(60mL)中并在115℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后小心地倾倒在冰(300mL)上。用K2CO3使反应混合物碱化，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。使合并的有机级分干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到作为米黄色固体的标题化合物(490mg，35％)。LCMS(ES+)：231.9，233.9，235.9(M+H)+。中间体100
4-氯-7-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
Figure BDA00002139978000581
将中间体99(500mg，2.15mmol)溶解于THF(30mL)中并冷却至-78℃。逐滴加入tBuLi(3.39mL，己烷中的1.9M，6.45mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟。加入氧杂环己-4-酮(1.08g，10.8mmol)的THF(10mL)溶液并使反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至室温。用水(5mL)淬灭反应混合物，然后真空浓缩。通过使用反相柱色谱法纯化残余物，得到作为黄色固体的粗制标题化合物(507mg，100％)。LCMS(ES+)：236.0(M+H)+。
中间体101
7-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
Figure BDA00002139978000582
将中间体100(513mg，2.18mmol)溶解于EtOH(4mL)中，然后加入环己烷(1mL)和5mol％Pd on C(cat)。使用微波将反应混合物在150℃加热30分钟，通过硅藻土过滤，然后用MeOH(100mL)洗涤固体。将滤液真空浓缩，然后通过使用正相柱色谱法纯化残余物，得到作为黄色胶状物的标题化合物(52.0mg，12％)。LCMS(ES+)：204.0(M+H)+。
中间体102
(5-氯嘧啶-4-基)(氧杂环己-4-基)甲酮
Figure BDA00002139978000591
类似于中间体25来制备中间体102，利用5-氯嘧啶代替3-氟-吡啶，得到作为黄色液体的粗制标题化合物(61％)。
LCMS(ES+)：227.0(M+H)+.
中间体103
3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA00002139978000592
将4-氯-3-氨基吡啶(200mg，1.56mmol)溶解在DMA(4mL)中，并且在氮气下加入Pd2(dba)3(71.2mg，0.08mmol)、X-Phos(74.2mg，0.16mmol)、乙酸钾(458mg，4.67mmol)和(四氢-吡喃-4-基)-乙醛(598mg，4.67mmol)。将反应混合物在120℃下加热过夜，冷却至室温并且在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配。将水级分真空浓缩，将残余物溶解在DCM(100mL)中、干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到作为橙色/棕色固体的粗制标题化合物(314mg，99.8％)。LCMS(ES+)：203.1(M+H)+.
中间体104
1-(4-氯苯基)-3-硝基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA00002139978000593
在0℃将中间体13(1.54g，6.74mmol)分批加入硫酸(5.85mL)中。将反应混合物加热至55℃，小心地加入硝酸(0.42mL，69％水溶液，6.40mmol)。将反应混合物在55℃下加热3小时然后冷却至室温，倒入冰水(100mL)中，并且小心地用6M NaOH水溶液中和。通过过滤收集所得沉淀，得到作为褐色固体的粗制标题化合物(1.01g，55％)。
LCMS(ES+)：274.0(M+H)+.
中间体105
1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-胺
Figure BDA00002139978000601
将中间体104(900mg，3.29mmol)溶解在EtOAc/EtOH(130mL，1∶1)，并且在70℃通过利用Thales H-cube的10％Ru/C氢化(0.5mL/min，70bar)。在真空中除去溶剂并且将残余物通过正向柱色谱进行纯化，得到作为褐色胶状物的标题化合物(156mg，20％)
LCMS(ES+)：244.0(M+H)+.
中间体106
3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA00002139978000602
将2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(100mg，0.76mmol)溶解在CHCl3(5mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(179mg，0.79mmol)，并且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(5mL)淬灭，并且在真空中去除CHCl3。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(40mL)与EtOAc(40mL)之间分配。用EtOAc(40mL)萃取水层，并且将合并的有机级分用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到作为乳状固体的标题化合物(179mg，92％)。LCMS(ES+)：258.9(M+H)+
中间体107
3-碘-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000611
将中间体106(317mg，1.23mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(15.0mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(295mg，1.35mmol)并且将反应物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并且将残余物通过柱色谱进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(369mg，84％)。LCMS(ES+)：358.9(M+H)+
中间体108
3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
将中间体107(369mg，1.03mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2h-吡喃(260mg、1.24mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(95.2mg，0.08mmol)和Na2CO3(328mg，3.09mmol)溶解在二噁烷(2mL)和水(2mL)中，将反应混合物在微波下在160℃下加热15分钟。将反应混合物真空浓缩并且将残余物用柱色谱进行纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(161mg，73％)。LCMS(ES+)：215.1(M+H)+
中间体109
N-(2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000621
将实施例10(30.0mg，0.070mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(15.0mg，0.085mmol)、EDC(27.0mg，0.14mmol)、HOBT(19.0mg，0.14mmol)和三乙胺(40.0μL，0.28mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物真空浓缩并且用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(13.5mg，41％)。对于C25H29ClN4O3，HRMS(ESI+)计算值为468.1928，测定值为468.1936。HPLC(方法A)：Rf 1.89分钟，97％纯度。
中间体110
N-(3-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000622
将实施例10(30.0mg，0.070mmol)、N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸(16.0mg，0.085mmol)、EDC(27.0mg，0.14mmol)、HOBT(19.0mg，0.14mmol)和三乙胺(40.0μL，0.28mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物真空浓缩并且用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.5mg，41％)。对于C26H31ClN4O3，HRMS(ESI+)计算值为482.2085，测定值为482.2097。HPLC(方法A)：Rf1.88分钟，99％纯度。
中间体111
1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛
Figure BDA00002139978000623
将中间体13(229mg，1.00mmol)溶解在无水DMF(770μL，10.0mmol)中并且在冰水浴中冷却。在氮气下滴加氯化磷酰(920μL，10.0mmol)并且将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在100℃下加热6小时。冷却之后将反应混合物滴加到10％NaCO3水溶液(30mL)中。将所形成的沉淀通过过滤收集、用水洗涤(3×5mL)并且在真空中干燥，得到作为褐色固体的粗产物(～80％纯度，240mg)。将少量样品(12mg)利用制备型HPLC进行纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(3.80mg，30％)。对于C14H9ClN2O，HRMS(ESI+)计算值为256.0403，测定值为256.0413。HPLC(方法A)：Rf 1.30分钟，100％纯度。
实施例1
3-(4-氯苯基)-1-(氧杂环戊-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
Figure BDA00002139978000631
将中间体4(46.0mg，0.20mmol)、甲基磺酸四氢呋喃-3-基甲酯(54.0mg，0.30mmol)和Cs2CO3(98.0mg，0.30mmol)与DMF(2mL)混合并且加热至80℃过夜。将溶剂蒸发并且将残余物利用快速色谱进行纯化(CH3Cl中的4％MeOH)，得到标题化合物(41.0mg，66％)。对于C18H17ClN2O，HRMS(ESI+)计算值为312.1029，测定值为312.1036。HPLC(方法A)：Rf 1.75分钟，100％纯度。
实施例2
4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000632
将中间体4(46.0mg，0.2mmol)、4-[(甲磺酰基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯(60.0mg，0.30mmol)和Cs2CO3(98.0mg，0.30mmol)与DMF(2mL)混合并且在80℃下加热过夜。将溶剂蒸发并且将残余物利用快速色谱进行纯化(CH3Cl中的3％MeOH)，得到标题化合物(11.0mg，13％)。对于C23H26ClN3O2，HRMS(ESI+)计算值为411.1714，测定值为411.1717。HPLC(方法A)：Rf2.19分钟，98％纯度。
实施例3
3-(4-氯苯基)-1-(氧杂环戊-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
Figure BDA00002139978000641
将中间体4(66.0mg，0.29mmol)、甲基磺酸四氢呋喃-3-基酯(50mg，0.30mmol)和Cs2CO3(98.0mg，0.30mmol)与DMF(2mL)混合并且在80℃下加热过夜。将溶剂蒸发并且将残余物利用快速色谱(CH3Cl中的3％MeOH)然后接制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.5mg，17％)。对于C17H15ClN2O，HRMS(ESI+)计算值为298.0873，测定值为298.0880。HPLC(方法A)：Rf 1.69分钟，100％纯度。
实施例4
3-(4-氯苯基)-1-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
Figure BDA00002139978000642
将中间体4(46.0mg，0.20mmol)、甲基磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(54.0mg，0.30mmol)和Cs2CO3(98.0mg，0.30mmol)与DMF(2mL)混合并且在80℃下加热过夜。将溶剂蒸发并且将残余物利用快速色谱(CH3Cl中的4％MeOH)然后通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.70mg，14％)。对于C18H17ClN2O，HRMS(ESI+)计算值为312.1029，测定值为312.1036。HPLC(方法A)：Rf 1.71分钟，100％纯度。
实施例5
双(2，2，2-三氟乙酸)；4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]哌啶
Figure BDA00002139978000643
将4-[3-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例2；5mg，0.012mmol)与DCM(0.15mL)和TFA(0.05mL)混合并且在室温保持过夜。将溶液浓缩，得到标题化合物(7mg，100％)。对于C18H18ClN3，HRMS(ESI+)计算值为311.1189，测定值为311.1192。HPLC(方法A)：Rf 1.31分钟，100％纯度。
实施例6
4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]哌啶盐酸盐
Figure BDA00002139978000651
将中间体6(11.0mg，0.025mmol)用浓盐酸(0.5mL)在MeOH(2mL)中于在50℃处理30分钟。将溶剂蒸发并且将残余物在真空下干燥过夜，得到作为白色固体的标题化合物(8mg，93％)。对于C18H17Cl2N3，HRMS(ESI+)计算值为345.0800，测定值为345.0802。HPLC(方法A)：Rf 1.42分钟，100％纯度。
实施例7
1-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基]哌啶-1-基}-2-羟基乙-1-酮
Figure BDA00002139978000652
向实施例6(5.00mg，0.013mmol)和羟基乙酸(2.00mg，0.03mmol)在THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的混合物中加入HOBT(4.00mg，0.03mmol)、EDC(5.00mg，0.03mmol)和三乙胺(7.00μL，0.05mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用MeOH稀释。用制备型HPLC进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(4mg，76％)。对于C20H19Cl2N3O2，HRMS(ESI+)计算值为403.0854，测定值为403.0857。HPLC(方法A)：Rf 1.66分钟，99％纯度。
实施例8
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-盐酸盐
Figure BDA00002139978000661
将中间体8(3.50mg，0.0085mmol)在MeOH中的1.25M HCl(1mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物浓缩，溶解在MeOH中，再次浓缩，然后在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(2.70mg，92％)。对于C18H16ClN3，HRMS(ESI+)计算值为309.1033，测定值为309.1035。HPLC(方法A)：Rf 1.19分钟，94％纯度。
实施例9
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000662
将中间体9(497mg，1.65mmol)、1-氯-4-碘苯(472mg，1.98mmol)、碘化铜(I)(94.0mg，0.50mmol)、N，N′二甲基乙二胺(44.0mg，0.50mmol)和K3PO4(595mg，2.80mmol)在甲苯(15mL)中的悬液在110℃下加热72小时。将混合物冷却至室温，用MeOH(15mL)稀释，过滤并且浓缩。将残余物用快速色谱进行纯化(EtOAc)，得到作为黄色固体的标题化合物(606mg，89％)。对于C23H26ClN3O2，HRMS(ESI+)计算值为411.1714，测定值为411.1725。HPLC(方法A)：Rf 2.14分钟，97％纯度。
实施例10
1-(4-氯苯基)-3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶三氟乙酸盐
将实施例9(580mg，1.41mmol)在DCM(10mL)和TFA(6mL)中的悬液搅拌2小时，溶解在MeOH中并且真空浓缩，得到标题化合物(569mg，95％)。对于C18H18ClN3，HRMS(ESI+)计算值为311.1189，测定值为311.1192。HPLC(方法A)：Rf 1.13分钟，97％纯度。
实施例11
N-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000671
将中间体11(32.0mg，0.10mmol)、(4-氯苯基)硼酸(16.0mg，0.10mmol)、乙酸铜(II)(18.0mg，0.10mmol)和三乙胺(20.0mg，0.20mmol)在DCM(1mL)中的悬液搅拌72小时。将混合物浓缩并且用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(6mg，14％)。对于C24H28ClN3O2，HRMS(ESI+)计算值为425.1870，测定值为425.1878。HPLC(方法A)：Rf2.19分钟，99％纯度。
实施例12
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]环己-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002139978000672
将实施例11(3.50mg，0.0082mmol)在MeOH中的1.25M HCl(1mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物浓缩，溶解在MeOH中并且真空浓缩，得到标题化合物的非对应异构体混合物(2.80mg，94％)。对于C19H20ClN3，HRMS(ESI+)计算值为325.1346，测定值为325.1350。HPLC(方法A)：Rf 1.20，1.25分钟，99％纯度。
实施例13
4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]环己-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002139978000681
将中间体12(1.20mg，0.0027mmol)在MeOH中的1.25M HCl(1mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物浓缩，溶解在MeOH中并且真空浓缩，得到标题化合物的非对应异构体混合物(1mg，98％)。对于C20H22ClN3，HRMS(ESI+)计算值为339.1502，测定值为339.1505。HPLC(方法A)：Rf 1.33，1.39分钟，94％纯度。
实施例14
1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(二甲基氨基)乙-1-酮
Figure BDA00002139978000682
将实施例10(30.0mg，0.070mmol)、N，N二甲基甘氨酸(9.00mg，0.085mmol)、EDC(27.0mg，0.14mmol)、HOBT(19.0mg，0.14mmol)和三乙胺(40.0μL，0.28mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物浓缩然后用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(13.0mg，47％)。对于C22H25ClN4O，HRMS(ESI+)计算值为396.1717，测定值为396.1727。HPLC(方法A)：Rf 1.23分钟，99％纯度。
实施例15
1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-羟基乙-1-酮
将实施例10(30.0mg，0.070mmol)、羟基乙酸(6.00mg，0.085mmol)、EDC(27.0mg，0.14mmol)、HOBT(19.0mg，0.14mmol)和三乙胺(40.0μL，0.28mmol)在THF(2mL)和MeOH(0.5mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物真空浓缩然后用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.9mg，46％)。对于C20H20ClN3O2，HRMS(ESI+)计算值为369.1244，测定值为369.1252。HPLC(方法A)：Rf 1.52分钟，98％纯度。
实施例16
2-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-乙-1-酮盐酸盐
Figure BDA00002139978000691
将中间体109(9.50mg，0.020mmol)在MeOH中的1.25M HCl(1.5mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物真空浓缩，溶解在MeOH中并且真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(8mg，97％)。对于C20H21ClN4O，HRMS(ESI+)计算值为368.1404，测定值为368.1401。HPLC(方法A)：Rf 1.24分钟，99％纯度。
实施例17
3-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮盐酸盐
将中间体110(7.50mg，0.018mmol)在MeOH中的1.25M HCl(1.5mL)中的悬液搅拌过夜。将混合物真空浓缩，溶解在MeOH中并且真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(7.10mg，95％)。对于C21H23ClN4O，HRMS(ESI+)计算值为382.1560，测定值为382.1564。HPLC(方法A)：Rf 1.27分钟，98％纯度。
实施例18
2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}乙-1-醇
Figure BDA00002139978000701
将实施例10(25.0mg，0.059mmol)、羟基乙醛(11.0mg，0.18mmol)和NaBH(OAc)3(37.0mg，0.18mmol)在MeOH(1.5mL)中的悬液搅拌过夜并且用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.8mg，71％)。对于C20H22ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为355.1451，测定值为355.1456。HPLC(方法A)：Rf 1.17分钟，99％纯度。
实施例19
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-哌啶
Figure BDA00002139978000702
将实施例10(25.0mg，0.059mmol)、1H-吡唑-3-甲醛(17.0mg，0.18mmol)和NaBH(OAc)3(37.0mg，0.18mmol)在MeOH(1.5mL)中的悬液搅拌过夜并且用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(6.80mg，30％)。对于C22H22ClN5，HRMS(ESI+)计算值为391.1564，测定值为391.1568。HPLC(方法A)：Rf 1.24分钟，100％纯度。
实施例20
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]哌啶
将实施例10(25.0mg，0.059mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(19.0mg，0.18mmol)和NaBH(OAc)3(37.0mg，0.18mmol)在MeOH(1.5mL)中的悬液搅拌过夜并且用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(4.90mg，21％)。对于C23H24ClN5，HRMS(ESI+)计算值为405.1720，测定值为405.1735。HPLC(方法A)：Rf 1.26分钟，100％纯度。
实施例21
3-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丙腈盐酸盐
Figure BDA00002139978000712
将实施例10(25.0mg，0.059mmol)、3-溴丙腈(16.0mg，0.12mmol)和K2CO3(过量)在无水DMF(2mL)中的悬液搅拌过夜。再加入3-溴丙腈(1滴)并且将反应混合物搅拌24小时，然后用制备型HPLC进行纯化。加入MeOH中的1.25M HCl(1.5mL)，将混合物真空浓缩，得到标题化合物(9.80mg，42％)。对于C21H21ClN4，HRMS(ESI+)计算值为364.1455，测定值为364.1459。HPLC(方法A)：Rf 1.28分钟，99％纯度。
实施例22
4-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丁腈盐酸盐
Figure BDA00002139978000713
将实施例10(25.0mg，0.059mmol)、4-溴丁腈(17.0mg，0.12mmol)和K2CO3(过量)在无水DMF(2mL)中的悬液搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并且用制备型HPLC进行纯化。加入MeOH中的1.25M HCl(1.5mL)，将混合物真空浓缩，得到标题化合物(9mg，37％)。对于C22H23ClN4，HRMS(ESI+)计算值为378.1611，测定值为378.1616。HPLC(方法A)：Rf 1.32分钟，99％纯度。
实施例23
[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲醇
Figure BDA00002139978000721
向中间体13(180mg，0.80mmol)中加入水中的乙酸钠(326mg，4.00mmol)、12.3M甲醛(780μL，10.0mmol)和AcOH(2mL)。将混合物回流加热30小时。冷却之后将混合物加入到2M NaOH(30mL)中。将所形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤(4×5mL)并且在真空中干燥。将残余物用制备型纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(60.0mg，29％)。对于C14H11ClN2O，HRMS(ESI+)计算值为258.0560，测定值为258.0570。HPLC(方法A)：Rf 1.29分钟，100％纯度。
实施例24
1-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}-4-甲基哌嗪
Figure BDA00002139978000722
将中间体111(12.8mg，0.05mmol)和1-甲基哌嗪(20.0mg，0.20mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.12mmol)，之后加入AcOH(9.50μL，0.20mmol)。将反应混合物振摇1小时，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(6mg，35％)。对于C19H21ClN4，HRMS(ESI+)计算值为340.1455，测定值为340.1465。HPLC(方法A)：Rf 1.07分钟，94％纯度。
实施例25
4-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]叔丁酯
Figure BDA00002139978000731
将中间体111(15.0mg，0.06mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45.0mg，0.24mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.120mmol)，之后加入AcOH(11.0μL，0.24mmol)。将反应混合物振摇1小时，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(9.60mg，38％)。对于C23H27ClN4O2，HRMS(ESI+)计算值为426.1823，测定值为426.1838。HPLC(方法A)：Rf 1.51分钟，98％纯度。
实施例26
1-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}哌嗪
Figure BDA00002139978000732
将实施例25(7.80mg，0.024mmol)溶解在MeOH(500μL)中，并且加入在乙醚中的2M HCl(1mL)。将混合物在室温保持1.5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在MeOH(1mL)中并且加入在MeOH中的2M氨(1mL)。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为白色固体的标题化合物(4.30mg，55％)。对于C18H19ClN4，HRMS(ESI+)计算值为326.1298，测定值为326.1303。HPLC(方法A)：Rf 1.02分钟，81％纯度。
实施例27
2-(1-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA00002139978000741
将中间体111(15.0mg，0.06mmol)和4-哌啶乙醇(31.0mg，0.24mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入在DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.120mmol)，之后加入AcOH(11.0μL，0.24mmol)。将反应混合物振摇过夜，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(9.80mg，44％)。对于C21H24ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为369.1608，测定值为369.1619。HPLC(方法A)：Rf 1.11分钟，91％纯度。
实施例28
(1-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)甲醇
Figure BDA00002139978000742
将中间体111(15.0mg，0.06mmol)和4-哌啶甲醇(28.0mg，0.24mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入在DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.12mmol)，之后加入AcOH(11.0μL，0.24mmol)。将反应混合物振摇过夜，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(8.10mg，38％)。对于C20H22ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为355.1451，测定值为355.1460。HPLC(方法A)：Rf1.06分钟，98％纯度。
实施例29
4-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}吗啉
Figure BDA00002139978000751
将中间体111(15.0mg，0.06mmol)和吗啉(21.0mg，0.24mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入在DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.12mmol)，之后加入AcOH(11.0μL，0.24mmol)。将反应混合物振摇过夜，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(7.60mg，39％)。对于C18H18ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为327.1138，测定值为327.1153。HPLC(方法A)：Rf1.06分钟，97％纯度。
实施例30
1-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-醇
将中间体111(15.0mg，0.06mmol)和4-羟基哌啶(24.0mg，0.24mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入在DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.12mmol)，之后加入AcOH(11.0μL，0.24mmol)。将反应混合物振摇过夜，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化(Xterra C18，50mM NH4HCO3(pH 10)-CH3CN)然后再次纯化(ACEC8，0.1％TFA-CH3CN)。将合并的酸性级分用2M NaOH(1.5mL)碱化并且用DCM(6mL)萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(3.70mg，18％)。对于C19H20ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为341.1295，测定值为341.1304。HPLC(方法A)：Rf 1.00分钟，100％纯度。
实施例31
2-({[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]甲基}氨基)乙-1-醇
Figure BDA00002139978000761
将中间体111(15.0mg，0.06mmol)和乙醇胺(15.0mg，0.24mmol)在1，2-二氯乙烷(200μL)和DMF(100μL)中的混合物振摇1小时。加入在DMF(100μL)中的NaBH(OAc)3溶液(25.0mg，0.12mmol)，之后加入AcOH(11.0μL，0.24mmol)。将反应混合物振摇过夜，然后用MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)稀释。将溶液用制备型HPLC进行纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(6.50mg，36％)。对于C16H16ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为301.0982，测定值为301.0984。HPLC(方法A)：Rf 1.01分钟，100％纯度。
实施例32
4-[3-(4-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]吗啉
Figure BDA00002139978000762
将中间体16(690mg，2.21mmol)溶解在POCl3(5mL)中，加热至100℃并且保持2小时。将反应混合物倒进冰水(100mL)中，并且小心地用固体Na2CO3碱化至pH～9。将所得混合物用DCM萃取(3×100mL)萃取，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将粗产物用快速色谱进行纯化(DCM中1-2％的MeOH)，并且在EtO Ac/庚烷中重结晶，得到作为橙色固体的标题化合物(162mg)。MS(ES+)m/z＝295.5(M+H)+。HPLC (方法B)：Rf4.62分钟，99.5％纯度。
实施例33至39
通过用中间体17至23与POCl3反应，类似于实施例32地制备实施例33至39。见下表5
Figure BDA00002139978000771
Figure BDA00002139978000772
Figure BDA00002139978000773
实施例40
3-(氧杂环己-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
Figure BDA00002139978000781
将中间体26(245mg，1.21mmol)、碘苯(162μL，1.45mmol)、碘化铜(I)(23.0mg，0.12mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(26.0μL，0.24mmol)和磷酸钾(537mg，2.53mmol)溶解在DMF(5mL)中，在微波中于160℃下加热40分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并且真空浓缩。将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将残余物利用反相HPLC进行纯化，得到作为浅褐色固体的标题化合物(20.5mg，6.1％)。对于C17H17ClN3O，HRMS(ESI+)计算值为280.1444，测定值为280.1442。HPLC(方法B)：Rf4.64分钟，99％纯度。
实施例41-49
通过使中间体26、52至57以及59至71与适当的碘苯或溴苯反应，类似于实施例40地制备实施例41至69。见下表6。
表6：芳基偶联
Figure BDA00002139978000782
Figure BDA00002139978000783
Figure BDA00002139978000791
Figure BDA00002139978000792
Figure BDA00002139978000802
Figure BDA00002139978000811
实施例70
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶
Figure BDA00002139978000812
将中间体76(140mg，0.34mmol)溶解在EtOH中的1.25M HCl(5mL)中并且搅拌过夜。真空除去溶剂，得到黄色胶状物(141mg)。将47mg该物质溶解在水(10mL)中并且用DCM洗涤(2×10mL)。将水相真空浓缩，脱盐(DCM中的K2CO3)并且用反向HPLC进行纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(6.42mg，17％)。对于C16H16ClN5，HRMS(ESI+)计算值为314.1167，测定值为314.1171。HPLC(方法B)：Rf3.81分钟，99％纯度。
实施例71
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-胺
Figure BDA00002139978000821
与实施例70类似地制备实施例71，利用中间体77代替中间体76，得到作为黄色固体的标题化合物(88％)。对于C17H18ClN5，HRMS(ESI+)计算值为328.1323，测定值为328.1326。HPLC(方法B)：Rf3.92分钟，97％纯度。
实施例72
{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-2-基}甲胺
Figure BDA00002139978000822
类似于实施例70地，制备实施例72，利用中间体78代替中间体76，得到作为黄色固体的标题化合物(38％)。对于C18H21N5O，HRMS(ESI+)计算值为324.1819，测定值为324.1823。HPLC(方法B)：Rf3.71分钟，98％纯度。
实施例73
N-(2-甲氧基乙基)-N-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000823
与实施例70相类似地，制备实施例73，利用中间体79代替中间体76，得到作为黄色固体的标题化合物(5.4％)。对于C16H18N4O，HRMS(ESI+)计算值为283.1553，测定值为283.1556。HPLC(方法B)：Rf4.88分钟，99％纯度。
实施例74
1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇
Figure BDA00002139978000831
将中间体80(200mg，0.57mmol)溶解在MeOH(4mL)中，加入K2CO3(315mg，2.28mmol)并且将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并且在DCM(20mL)和水(10mL)之间分配。将有机相用DCM萃取(3×50mL)，将合并的有机级分干燥(MgSO4)并且真空浓缩，得到作为米白色固体的标题化合物(168mg，95％)。对于C18H20N4O，HRMS(ESI+)计算值为309.1710，测定值为309.1713。HPLC：Rf4.40分钟，100％纯度。
实施例75
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-4-(1H-吡唑-3-基甲基)哌嗪
Figure BDA00002139978000832
将实施例70(48.0mg，0.12mmol)溶解在DCM(3mL)中，并且加入1H-吡唑-3-甲醛(14.3mg，0.15mmol)和NaBH(OAc)3(31.6mg，0.15mmol)。将反应混合物搅拌2天。加入DIPAE(43.2μL，0.25mmol)、1H-吡唑-3-甲醛(14.3mg，0.15mmol)和NaBH(OAc)3(31.6mg，0.15mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并且用水(5mL)淬灭。将有机相用饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将残余物用反相HPLC进行纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(13.9mg，28％)。对于C20H20ClN7，HRMS(ESI+)计算值为394.1541，测定值为394.1543。HPLC(方法B)：Rf3.99分钟，97％纯度。
实施例76
N-(3-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002139978000841
将3-叔丁氧羰基氨基丙酸(29.2mg，0.15mmol)溶解在DMF(2mL)中并且加入HBTU(55.3mg，0.15mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入实施例70(47.0mg，0.12mmol)和DIPEA(25.4μL，0.15mmol)。将反应混合物搅拌2小时并且真空浓缩。将残余物用DCM(10mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且真空浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化，得到溶解在EtOH中的1.25M HCl(5mL)中的黄色泡沫(48.0mg)。将反应混合物搅拌过夜并且真空浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中，用DCM洗涤(2×10ML)并且在真空中除去溶剂。将残余物脱盐(DCM中的K2CO3)并且用反相HPLC进行纯化，得到作为黄色胶状物的标题化合物(8.71mg，19％)。对于C19H21ClN6O，HRMS(ESI+)计算值为385.1538，测定值为385.1542。HPLC(方法B)：Rf3.98分钟，97％纯度。
实施例77
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-甲酰胺
Figure BDA00002139978000842
将中间产物81(345mg，0.92mmol)溶解于DMF(4.4mL)中，加入HBTU(419mg，1.10mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入NH4C1(59.1mg，1.10mmol)和DIPEA(401μL，2.76mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并将残余物用DCM(20mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物(1.98mg，0.6％)。HRMS(ESI+)计算值：C18H19N5O2 338.1612，测定值：338.1614。HPLC(方法B)：Rf4.02分钟，纯度97％。
实施例78
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-3-[(吗啉-4-基)羰基]吗啉
将中间产物81(345mg，0.92mmol)溶解于DMF(4.4mL)中，加入HBTU(419mg，1.10mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入吗啉(96.6μL，1.10mmol)和DIPEA(401μL，2.76mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将残余物用DCM(20mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到作为淡黄色胶状物的标题化合物(1.02mg，0.3％)。HRMS(ESI+)计算值：C22H25N5O3 408.2029，测定值：408.2030。HPLC(方法B)：Rf4.27分钟，纯度98％。
实施例79
N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-甲酰胺二盐酸盐
将中间产物81(345mg，0.92mmol)溶解于DMF(4.4mL)中，加入HBTU(419mg，1.10mmol)并将反应混合物搅拌1小时。加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(177mg，1.10mmol)和DIPEA(401μL，2.76mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，并将残余物用DCM(20mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和饱和Na2CO3水溶液(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物并溶解于EtOH(4mL)中的1.25M HCl中。将反应混合物搅拌1小时并真空除去溶剂，得到作为黄色固体的标题化合物(2.12mg，56％)。HRMS(ESI+)计算值：C20H24N6O2381.2034，测定值：381.2038。HPLC(方法B)：Rf 3.57分钟，纯度100％。
实施例80
1-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
Figure BDA00002139978000861
将中间产物87(98.0mg，0.43mmol)和(4-氯-苯基)-肼(171mg，0.96mmol)溶解于NMP(1mL)中，并在微波中于160℃下加热20分钟。加入K2CO3(120mg，0.87mmol)、CuI(4.10mg，0.02mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(4.67mL，0.04mmol)，并将反应混合物在微波中于160℃下加热1小时。通过正相柱色谱以及通过反相柱色谱，采用IsoluteMP-TsOH柱体纯化残余物，得到作为米白色固体的标题化合物(23.0mg，17％)。HRMS(ESI+)计算值：C17H16ClN3O 314.1055，测定值：314.1059。HPLC(方法B)：Rf 4.88分钟，纯度99％。
实施例81-88
类似于实施例80，通过使3-卤代-4-[(吡啶-4-基)羰基]中间产物与适当的芳肼反应来制备实施例81-88。参见下表7。
表7：芳基肼与3-卤代-4-[(吡啶-4-基)羰基]中间体的缩合
Figure BDA00002139978000862
Figure BDA00002139978000872
＊接着用TFA进行Boc脱保护。
实施例89
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-1-(1H-吡唑-3-基甲基)哌啶
将实施例84(75.0mg，0.24mmol)溶解于DCM(10mL)中，并加入1H-吡唑-3-甲醛(55.3mg，0.58mmol)、AcOH(14.4μL，0.25mmol)和NaBH(OAc)3(152mg，0.72mmol)。将反应混合物搅拌18小时，用DCM(20mL)稀释并用水(10mL)淬火。将有机级分用饱和Na2CO3溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(8.14mg，8.6％)。HRMS(ESI+)计算值：C21H21ClN6393.1589，测定值：393.1589。HPLC(方法B)：Rf3.90分钟，纯度99％。
实施例90
1-丁基-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶
Figure BDA00002139978000881
与实施例89类似地制备实施例90，采用正丁醛代替1H-吡唑-3-甲醛，得到作为无色胶状物的标题化合物(6.8％)。HRMS(ESI+)计算值：C21H25ClN4 369.1841，测定值：369.1845。HPLC(方法B)：Rf4.35分钟，纯度99％。
实施例91
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00002139978000882
将实施例84(75.0mg，0.24mmol)溶解于DCM(10mL)中，加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(26.4μL，0.26mmol)和三乙胺(100μL，0.72mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。用DCM(20mL)稀释反应混合物并用水(10mL)淬火。将有机级分用饱和Na2CO3溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(8.17mg，8.9％)。HRMS(ESI+)计算值：C20H22ClN5O 384.1586，测定值：384.1589。HPLC(方法B)：Rf5.17分钟，纯度100％。
实施例92
4-[1-(4-氯苯基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸乙酯
将实施例84(75.0mg，0.24mmol)溶解于DCM(10mL)中，加入氯代(乙氧基)甲酮(27.5μL，0.29mmol)和三乙胺(100μL，0.72mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。用DCM(20mL)稀释反应混合物并用水(10mL)淬火。将有机级分用饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过反相柱色谱纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(12.1mg，13％)。HRMS(ESI+)计算值：C20H21ClN4O2385.1426，测定值：385.1428。HPLC(方法B)：Rf5.61分钟，纯度100％。
实施例93
3-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮二盐酸盐
与实施例76类似地制备实施例93，使用实施例84代替实施例70，得到作为黄色固体的标题化合物(24％)。HRMS(ESI+)计算值：C20H22ClN5O384.1586，测定值：384.1591。HPLC(方法B)：Rf3.91分钟，纯度99％。
实施例94
1-(4-氯苯基)-4-甲氧基-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
Figure BDA00002139978000893
将实施例88(110mg，0.33mmol)溶解于MeOH(5mL)中，加入NaOMe(125mg，2.32mmol)，并用微波将反应混合物在150℃下加热50分钟。再加入NaOMe(125mg，2.32mmol)，并用微波将反应混合物在150℃下加热30分钟，然后倒入10％柠檬酸溶液(50mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机级分，并真空浓缩。通过正相柱色谱纯化残余物，并用MeOH研磨，得到作为浅黄色固体的标题化合物(29.0mg，25％)。HRMS(ESI+)计算值：C18H18ClN3O2 344.1160，测定值：344.1164。HPLC(方法B)：Rf5.45分钟，纯度99％。
实施例95
1-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4-醇
Figure BDA00002139978000901
将实施例88(105mg，0.32mmol)悬于水(5mL)中，并加入KOH(177mg，3.16mmol)。用微波将反应混合物在200℃下加热30分钟，然后倒入10％柠檬酸水溶液(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机级分，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(20.2mg，19％)。HRMS(ESI+)计算值：C17H16ClN3O2330.1004，测定值：330.1001。HPLC(方法B)：Rf5.06分钟，纯度100％。
实施例96
1-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
Figure BDA00002139978000902
将中间产物96(110mg，0.33mmol)溶解于MeOH(2.5mL)中，加入NaOMe(125mg，2.32mmol)，并用微波将反应混合物在150℃下加热2.5小时，然后倒入10％柠檬酸溶液(50mL)中。通过过滤收集沉淀，并通过正相柱色谱纯化以及从MeOH重结晶，得到作为白色固体的标题化合物(36.2mg，32％)。HRMS(ESI+)计算值：C18H18ClN3O2344.1160，测定值：344.1164。HPLC(方法B)：Rf7.52分钟，纯度99％。
实施例97
1-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H，5H，6H-吡啶并[3，4-c]吡啶-5-酮
Figure BDA00002139978000911
将中间产物96(100mg，0.30mmol)悬于水(5mL)中，加入KOH(169mg，3.01mmol)，并用微波将反应混合物在100℃下加热1小时，在150℃下加热30分钟并在200℃下加热30分钟。将反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液(50mL)中，并通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并从EtOH重结晶两次，得到作为浅黄色固体的标题化合物(15.6mg，16％)。HRMS(ESI+)计算值：C17H16ClN3O2330.1004，测定值：330.1000。HPLC(方法B)：Rf 5.74分钟，纯度99％。
实施例98
5-(4-氯苯基)-7-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
将中间产物101(52.0mg，0.26mmol)、4-氯代-碘代苯(73.2mg，0.31mmol)、CuI(14.6mg，0.08mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(8.27μL，0.08mmol)和磷酸钾(92.3mg，0.43mmol)悬于DMF(1.5mL)中，并在回流下于110℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。通过正相柱色谱和反相柱色谱纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(16.1mg，20％)。HRMS(ESI+)计算值：C17H16ClN3O 314.1055，测定值：314.1058。HPLC(方法B)：Rf5.22分钟，纯度99％。
实施例99
1-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡啶并[4，3-d]嘧啶
Figure BDA00002139978000913
将中间产物102(500mg，2.21mmol)和(4-氯苯基)盐酸肼(434mg，2.43mmol)溶解于EtOH(10mL)和AcOH(2mL)中，并搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解于DCM(50mL)中，并用饱和Na2CO3水溶液(50mL)洗涤。用DCM(50mL)萃取水层，并干燥(MgSO4)合并的有机级分，并真空浓缩。将残余物溶解于DMF(10mL)中，并加入Et3N(922μL，6.62mmol)。用微波将反应混合物在150℃下加热30分钟。在真空中除去溶剂并通过正相柱色谱纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物(137mg，20％)。HRMS(ESI+)计算值：C16H15ClN4O 315.1007，测定值：315.1011。HPLC(方法B)：Rf 4.45分钟，纯度100％。
实施例100
1-(4-氟苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA00002139978000921
将中间产物103(156mg，0.77mmol)、1-氟代-4-碘代苯(206mg，0.93mmol)、CuI(14.7mg，0.08mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(16.6μL，0.15mmol)和磷酸钾(344mg，1.62mmol)溶解于DMF(5mL)中，并在微波中于160℃下加热40分钟。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到作为红色胶状物的标题化合物(4.34mg，1.9％)。HRMS(ESI+)计算值：C18H17FN2O 297.1398，测定值：297.1401。HPLC(方法B)：Rf 4.74分钟，纯度100％。
实施例101-103
类似于实施例100，通过使中间产物103与适当的碘代苯或溴代苯反应制备实施例101-103；参见下表8。
表8：芳基偶联
Figure BDA00002139978000922
实施例104
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]吗啉2，2，2-三氟乙酸
Figure BDA00002139978000932
将中间产物105(156mg，0.64mmol)溶解于MeCN(3mL)中，并加入KI(21.3mg，0.13mmol)和二氯乙醚(75.0μL，0.64mmol)。用微波将反应混合物在150℃下加热30分钟。加入NaH(76.8mg，60％在矿物油中，1.92mmol)，并用微波将反应混合物在150℃下加热15分钟。在真空中除去溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物，得到作为棕色固体的标题化合物(5.10mg，1.9％)。HRMS(ESI+)计算值：C17H16ClN3O314.1055，测定值：314.1057。HPLC(方法B)：Rf4.55分钟，纯度97％。
实施例105
2，2，2-三氟乙酸；4-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丁-1-酮
Figure BDA00002139978000933
与实施例17类似地制备实施例105，从实施例10，在Boc去保护步骤之前采用4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁酸代替N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸，得到作为黄色胶状物的标题化合物(12％)。HRMS(ESI+)计算值：C22H25ClN4O 397.1783，测定值：397.1790。HPLC(方法B)：Rf3.84分钟，纯度99％。
实施例106
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸2-氨基乙酯
Figure BDA00002139978000941
将三光气(95.2mg，0.32mmol)溶解于DCM(5mL)中，并加入N-Boc-乙醇胺(155mg，0.96mmol)和DIEPA(167μL，0.96mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌18小时，并加入实施例10(游离碱，200mg，0.64mmol)和DIPEA(167μE，0.96mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，用EtOAc(50mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液(50mL)和1M Na2CO3水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，并将反应混合物搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化。将残余物溶解于1M Na2CO3溶液(20mL)中，并用DCM(3×20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机级分，并真空浓缩，得到作为无色胶状物的标题化合物(10.0mg，3.9％)。HRMS(ESI+)计算值：C21H23CIN4O2 399.1582，测定值：399.1585。HPLC(方法B)：Rf3.92分钟，纯度99％。
实施例107
3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA00002139978000942
在氮气气氛下，将中间产物108(59.0mg，0.28mmol)、4-碘甲苯(72.0mg，0.33mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(5.93μL，0.06mmol)和K3PO4(123mg，0.58mmol)悬于DMF(1mL)中，并加入CuI(5.24mg，0.03mmol)。将反应混合物在微波中于170℃下加热9小时，并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到作为棕色胶状物的标题化合物(10.3mg，12％)。
LCMS(ES+)：305.0(M+H)+.HPLC(方法B)：Rf 5.01分钟，纯度98.5％。
生物学测试
SSAO酶抑制剂的生物学测定
所有的初步测定都是在室温下使用经纯化重组表达人SSAO进行的。基本上如Ohman等(Protein Expression and Purification 46(2006)321-331)中所述制备酶。此外，二级和选择性测定使用从多种组织制得的SSAO或经纯化大鼠重组体SSAO来进行。用苄胺作为底物，通过采用14C标记的底物测量苯甲醛产生或者通过使用辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中的过氧化氢产生来测定酶活性。简而言之，将测试化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中至浓度为10mM。通过在DMSO中进行1∶10的系列稀释来产生7点曲线或通过在DMSO中进行1∶3的系列稀释来产生11点曲线来测定剂量-反应测量值。根据化合物的效价调节最高浓度，然后在反应缓冲液中进行稀释，得到DMSO终浓度≤2％。
过氧化氢检测：
在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，将10-乙酰基-3，7-二羟基吩
Figure BDA00002139978000951
嗪(10-acetyl-3，7-dihydroxyphenoxazine)用过氧化氢氧化产生了试卤灵(resorufin)，试卤灵是一种高效荧光化合物(Zhout和Panchuk-Voloshina.Analytical Biochemistry 253(1997)169-174；
Figure BDA00002139978000952
红色过氧化氢/过氧化物酶测定试剂盒，Invitrogen A22188)。在通过添加HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物启动反应之前，将50mM磷酸钠(pH 7.4)中的酶和化合物在平底微量滴定板中预孵育约15分钟。将苄胺的浓度设定为对应于米氏常数的浓度，其采用标准方法测定。然后在1-2个小时期间，于数个时间点测量荧光密度，在544nm处激发并在590nm处读取发射。对于测定孔中试剂的人SSAO测定终浓度：SSAO酶1μg/ml，苄胺100μM、Amplex试剂20μM、HRP 0.1U/mL和测试化合物的不同浓度。抑制作用测量为与没有抑制剂(仅经稀释的DMSO)相比的信号降低百分数。从所有数据点中减去来自不含SSAO酶的样品的背景信号。将数据拟合为四参数逻辑模型，并采用GraphPad Prism 4或XLfit 4程序计算IC50值。
乙醛检测：
使用14C标记的苄胺测定将SSAO活性并通过测量放射性苯甲醛进行分析。在室温下于白色的96孔透光板(Packard)中，将20μL经稀释测试化合物与20μL SSAO酶一起预孵育约15分钟，同时连续进行搅拌。所有稀释均用PBS进行。通过添加20μL含有[7-14C]苄胺盐酸盐(CFA589，GE Healthcare)的苄胺底物溶液启动反应。如上所述将板孵育1小时，随后通过酸化(10μL 1M HC1)终止反应。然后，向每孔中加入90μL微闪烁-E溶液(Perkin-Elmer)，并将板连续混合15分钟。相分离立即发生并在Topcount闪烁计数器(Perkin-Elmer)中读取活性。在最终的反应孔中，人重组体SSAO浓度为10μg/ml。为了优化灵敏度，与HRP偶联测定相比降低底物浓度，以得到更高级分的放射性产物。在人SSAO测定中，苄胺浓度为40μM(0.2μCi/mL)。如上所述分析数据。
本发明所举例说明的全部化合物对SSAO的IC50值为1-2500nM(参见表9)。
表9：SSAO抑制活性
(A：＜100nM，B：100-500nM，C：500-2500nM)
  化合物   IC50(nM)   化合物   IC50(nM)   化合物   IC50(nM)
  1   C   37   C   73   B
  2   C   38   C   74   A
  3   B   39   C   75   B
  4   B   40   C   76   B
  5   B   41   C   77   C
  6   C   42   B   78   C
  7   C   43   B   79   B
  8   B   44   A   80   B
  9   C   45   C   81   B
  10   B   46   C   82   B
  11   B   47   C   83   B
  12   A   48   B   84   B
  13   B   49   A   85   C
  14   B   50   A   86   C
  15   A   51   C   87   B
  16   A   52   B   88   C
  17   A   53   A   89   B
  18   B   54   A   90   C
  19   B   55   B   91   B
  20   B   56   A   92   B
  21   B   57   A   93   B
  22   B   58   A   94   C
  23   C   59   A   95   B
  24   C   60   A   96   C
  25   C   61   B   97   B
  26   C   62   B   98   B
  27   C   63   A   99   C
  28   B   64   A   100   B
  29   C   65   B   101   A
  30   B   66   A   102   A
  31   C   67   A   103   B
  32   A   68   A   104   A
  33   A   69   B   105   A
  34   B   70   C   106   A
  35   B   71   B   107   A
  36   A   72   B

Claims (43)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA00002139977900011
或者其可药用盐或N-氧化物，
其中
R1是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5以及-NR6S(O)2R5；
A是键；
R2是-B-Q-[R3]n或-B-R3，
其中n＝1、2、3或4；
B是键、O、NR4、-C(O)-或C1-3-亚烷基；
Q是饱和或部分不饱和的单环3-7元杂环或C3-7-环烷基环；
当R2是-B-Q-[R3]n时，R3选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、氧代、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5、-S(O)2R5、苯基-C1-4-烷基以及杂芳基-C1-4-烷基，并且其中任意苯基或杂芳基残基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5；
当R2是-B-R3时，R3选自氨基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4A1R4B、-C(O)R5、-NR6S(O)2R5、苯基-C1-4-烷基和杂芳基-C1-4-烷基，并且其中任意苯基或杂芳基残基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B、-NR6C(O)OR5、-NR6C(O)R5、-NR6C(O)NR4AR4B、-C(O)NR4AR4B、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6S(O)2R5，前提是当R2是-B-R3并且B是键且R3是-C(O)R5时，R5不是氢；
R4A、R4B和R5各自独立地选自氢、C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；或者R4A和R4B与它们所连接的氮一起形成环氨基如哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基、吗啉基或高哌啶基；
R4A1选自C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；或者R4A1和R4B与它们所连接的氮一起形成环氨基如哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基、吗啉基或高哌啶基；
R6是氢或C1-4-烷基；以及
X选自式(1-16)的基团，其中标记有＊的键与R1A-相连，标记有＊＊的键与-R2相连：
Figure FDA00002139977900031
其中Y选自氢、羟基、氨基、-NHR6、-OCH3；
Z选自氢、氟、羟基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷基、CONH2、氰基、SO2NH2、氨基、-NHR6；
W选自H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中X具有式1，并且其中R1、R2、Y、Z和W如权利要求1所定义。
3.权利要求1所述的化合物，其中X具有式2，并且其中R1、R2、Y、Z和W如权利要求1所定义。
4.权利要求1所述的化合物，其中X具有式3，并且其中R1、R2、Y和Z如权利要求1所定义。
5.权利要求1所述的化合物，其中X具有式4，并且其中R1、R2、Y和W如权利要求1所定义。
6.权利要求1所述的化合物，其中X具有式5，并且其中R1、R2和Y如权利要求1所定义。
7.权利要求1所述的化合物，其中X具有式6，并且其中R1、R2、Y和Z如权利要求1所定义。
8.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是-B-R3。
10.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是键、-C(O)-或亚甲基。
11.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是键。
12.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W是氢。
13.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是H、OH或NH2。
14.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是氢。
15.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基、-NR4AR4B。
16.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被选自氟、氯和C1-4-烷基中的一个或更多个取代基取代的杂芳基。
17.权利要求16所述的化合物，其中R1是任选地被选自氟、氯和C1-4-烷基中的一个或更多个取代基取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
18.权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R1是苯基，其任选地在对位、间位和邻位被选自以下的一个或更多个取代基取代：氢、氟、氯、氰基、羟基、C1-4-烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
19.权利要求18所述的化合物，其中R1是在对位被选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、氰基、羟基、C1-4-烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
20.权利要求18所述的化合物，其中所述对位取代基选自氟、氯或甲基。
21.权利要求18所述的化合物，其中R1是在间位被氢取代的苯基。
22.权利要求18所述的化合物，其中R1是在邻位被选自以下的取代基取代的苯基：氢、氟、甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
23.权利要求18所述的化合物，其中R1是在邻位被氢、氟或甲基取代的苯基。
24.除权利要求9以外的前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n，Q是7元饱和或部分不饱和的7元杂环或环烷基环。
25.权利要求24所述的化合物，其中Q是高吗啉环或桥联高吗啉环，其中所述桥由亚乙基或亚丙基形成。
26.除权利要求10以外的权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2是-B-Q-[R3]n，Q是5或6元饱和或者部分不饱和的5或6元杂环或环烷基环。
27.权利要求26所述的化合物，其中Q选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基或包含由亚乙基或亚丙基形成的桥的任意前述环。
28.权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2是吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、氧杂环戊-3-基、氧杂环戊-3-基-甲基，氧杂环己-4-基甲基、氧杂环己-4-基或四氢吡啶基。
29.权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2是哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基-甲基、氧代哌嗪或哌嗪-1-基甲基，以上任意项任选地在环上或者在1位环氮上被R3取代。
30.权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2是哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
31.权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2是吗啉。
32.权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
33.权利要求9所述的化合物，其中R2是单-或二取代的氨基，所述取代基选自C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基或C1-4烷氧基C1-4-烷基。
34.权利要求9所述的化合物，其中R2是C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、氰基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基或二(C1-4-烷基)氨基-C1-4-烷基。
35.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自：吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、4-甲氧基环己基、4-氨基环己基、4-叔丁氧基羰基氨基-环己基、氧杂环戊-3-基、氧杂环戊-3-基甲基、氧杂环己-4-基甲基、氧杂环己-4-基、3，6-二氢氧杂环己-4-基、二甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基、1-羟基乙基氨基甲基、哌啶-4-基、1-羟基哌啶-4-基、1-羟基哌啶-4-基甲基、1-羟基甲基哌啶-4-基、1-羟基乙基哌啶-4-基、1-(3-氰基丙基)哌啶-4-基、1-(3-氰基乙基)哌啶-4-基、1-(1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基-哌啶-4-基、1-(3-氨基丙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-二甲基氨基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(2-羟基乙-1-酮-1-基)哌啶-4-基、1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙-1-酮-1-基)-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基、4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基-甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、高吗啉-4-基、2，2-二甲基-吗啉-4-基、3，3-二甲基-吗啉-4-基、哌嗪-2-酮-4-基、哌嗪-2-酮-5-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基-甲基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-氨基羧基哌啶-1-基、3-甲基吗啉-4-基、2-仲丁基吗啉-4-基、(2S，6R)-二甲基吗啉-4-基、3-甲基氧基羰基吗啉-4-基、1-甲氧基乙基氨基甲基、2-氨基甲基吗啉-4-基、1-甲氧基乙基氨基、1-(3-氨基乙基丙-1-酮)-哌嗪-4-基、3-氨基羧基吗啉-4-基、3-(吗啉-4-羧基)-吗啉-4-基、3-(1-氨基乙基-2-氨基羧基)-吗啉-4-基、吗啉-3-基、吗啉-2-基、1-丁基哌啶-4-基、1-二甲基氨基羧基哌啶-4-基、1-乙氧基羧基哌啶-4-基、1-(4-氨基丁-1-酮)哌啶-4-基、1-(2-氨基乙氧基羧基)哌啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基、甲酰基。
36.权利要求1所述的化合物，其为：
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]环己-1-胺
1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-羟基乙-1-酮
2-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}乙-1-酮
3-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丙-1-酮
4-[3-(4-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]吗啉
4-[3-(4-氯苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]吗啉
3-(4-氯苯基)-1-(氧杂环己-4-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吡咯烷-3-醇
3-甲氧基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吡咯烷
1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇
1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
2，2，2-三氟乙酸；4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
4-[1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-2-甲基吗啉
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-3-甲基吗啉
3-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
2，2-二甲基-4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]吗啉-3-羧酸甲酯
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]-1，4-氧氮杂环庚烷
4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌嗪-2-酮
1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-醇
1-(4-氯苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
1-(4-甲基苯基)-3-(氧杂环己-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]吗啉
4-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}丁-1-酮
4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸2-氨基乙酯
3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶或者它们的可药用盐或N-氧化物。
37.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物，以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂。
38.权利要求1至36中任一项所述的化合物，其用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫病症，或者用于抑制肿瘤生长。
39.权利要求1至36中任一项所述的化合物在生产用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫病症或者用于抑制肿瘤生长的组合物中的用途。
40.一种用于治疗炎症、炎性疾病、免疫或自身免疫病症或者抑制肿瘤生长的方法，其包括向患有所述疾病的对象施用有效量的权利要求1至36中任一项所述的式(I)化合物。
41.权利要求1至36中任一项所述的化合物，或者权利要求39所述的用途，或者权利要求40所述的方法，其中所述炎症或炎性疾病或者免疫或自身免疫病症是关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑膜炎、血管炎、与肠的炎症相关的病症(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病和肠易激综合征)、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、血管性痴呆、肺部炎性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征)、纤维化疾病(包括特发性肺纤维化、心肌纤维化和系统性硬化(硬皮病))、皮肤的炎性疾病(包括接触性皮炎、特应性皮炎和银屑病)、全身性炎症应答综合征、败血症、肝的炎性和/或自身免疫性病症(包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎)、糖尿病(I或II型)和/或其并发症、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括中风和缺血-再灌注损伤)或心肌梗死和/或其并发症。
42.权利要求1至36中任一项所述的化合物，或权利要求39所述的用途，或权利要求40所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病或特应性皮炎。
43.权利要求1至36中任一项所述的化合物，或权利要求39所述的用途，或权利要求40所述的方法，其用于抑制肿瘤生长。
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