KR20130057971A - 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제의 억제제 - Google Patents

세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제의 억제제 Download PDF

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앨리슨 칼리
앨리슨 스튜어드
마이클 히긴바텀
에드워드 사보리
이안 심슨
마리안느 닐슨
마틴 하랄드손
에릭 노드링
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Abstract

화학식(I)의 화합물은 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제의 억제제이다:
Figure pct00159

식 중에서, R1, A, X 및 R2는 청구항에 정의된 바와 같다.

Description

신규 효소 억제제 화합물{NEW ENZYME INHIBITOR COMPOUNDS}
본 발명은 SSAO 활성의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 염증성 질환, 면역질병 및 종양 성장의 억제와 같이 SSAO 활성의 억제가 효과적인 의료 상태의 치료 또는 예방에서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO) 활성은 혈관 접착 단백질-1(VAP-1) 또는 아민 옥시다제, 구리-함유 아민 옥시다제 효소 패밀리(EC.1.4.3.6)에 속하는 구리 함유 3(AOC3)에 의해 발현되는 효소 활성이다. 따라서, SSAO 효소의 억제제는 VAP-1 단백질의 생물학적 기능을 조절할 수 있다. 이 효소 패밀리의 구성원은 세미카르바지드에 의한 억제에 민감성이며 일급 아민을 하기 반응식에 따라서 알데히드, 과산화수소, 및 암모니아로 산화적 탈아미노화하는 반응에서 구리 이온 및 단백질-유도된 토파 퀴논(TPQ) 보조인자를 이용한다:
R-CH2-NH2 + 02 → R-CHO + H2O2 + NH3
인간 SSAO에 대한 공지 기질은 내생성 메틸아민 및 아미노아세톤뿐만 아니라 벤질아민과 같은 일부 생체이물(xenobiotic) 아민을 포함한다[참조: Lyles, Int . J. Biochem . Cell Biol . 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim . Biophys . Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr . Med . Chem . 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. 다른 구리-함유 아민 옥시다제와 유사하게, DNA-서열분석 및 구조 결정은 조직-결합된 인간 SSAO가 단일 N-말단 막 관통 영역에 의해 혈장 막에 고정된 2개의 90-100 kDa 서브유닛으로 이루어진 호모이량체 당단백질이라는 것을 제시한다[참조: Morris et al., J. Biol . Chem . 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp . Med . 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr . 2005, 61(Pt 11), 1550-1562].
SSAO 활성은 혈관 및 비혈관 평활근 조직, 내피, 및 지방조직을 비롯한 다양한 조직에서 발견되었다[참조: Lewinsohn, Braz . J. Med . Biol . Res . 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem . Cytobiol . 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem . Int. 1998, 33,415-423; Lyles & Pino, J. Neural . Transm . Suppl . 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am . J. Pathol . 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp . Ther . 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol . 2001, 22, 211-216]. 또한, SSAO 단백질은 혈장에서 발견되며 이 용해성 형태는 조직-결합된 형태와 유사한 특성을 갖는 것으로 보인다[참조: Yu et al., Biochem . Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol . 1998, 161, 1549-1557]. 순환성 인간 및 설치류 SSAO는 조직-결합된 형태로부터 기인[참조: Goektuerk et al., Am . J. Pathol . 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ . Res . 2004, 95(1), 50-57]하는 반면에, 다른 포유동물에서 혈장/혈청 SSAO는 AOC4라 불리는 별개의 유전자에 의해 코딩된다는 것이 최근 밝혀졌다[참조: Schwelberger, J. Neural. Transm . 2007, 114(6), 757-762].
이러한 풍부한 효소의 정확한 생리학적 역할은 아직 충분히 결정되어 있지 않지만, SSAO 및 그의 반응 생성물은 세포 시그널링 및 조절에서 몇 개의 기능을 가질 수 있을 것으로 보인다. 예컨대, 최근의 발견은 SSAO가 GLUT4-매개된 글루코오스 흡수[참조: Enrique-Tarancon et al., J. Biol . Chem . 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2001, 297, 563-572] 및 지방세포 분화[참조: Fontana et al., Biochem . J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]에서 역할을 함을 제시한다. 또한, SSAO는 염증성 과정에서 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 이때 백혈구에 대한 접착 단백질로서 작용[참조: Salmi & Jalkanen, Trends Immunol . 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules : Functions and Inhibition" K. Ley(Ed.), 2007, pp. 237-251]하며, 결합 조직 매트릭스 발달 및 유지에서 역할을 할 수 있다[참조: Langford et al., Cardiovasc . Toxicol . 2002, 2(2), 141-150; Goertuerk et al., Am. J. Pathol . 2003, 163(5), 1921-1928]. 또한, SSAO와 혈관신생 사이의 결합이 최근 발견[참조: Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]되었고, 이러한 결합을 토대로 SSAO의 억제제가 항-혈관신생 효과를 가질 것으로 예상된다.
인간에서 몇 개 연구는 혈장에서 SSAO 활성은 울혈성 심부전, 당뇨병, 알츠하이머 질병, 및 염증과 같은 상태에서 상승되는 것을 밝혔다[참조: Lewinsohn, Braz. J. Med . Biol . Res . 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc . Res . 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol . Res . 1998, 37, 87-92; Kurkijaervi et al., J. Immunol . 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim . Biophys . Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr . Med . Chem . 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci . Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]. 효소 활성의 이들 변형에 대한 메카니즘은 분명하지 않다. 내생성 아민 옥시다제에 의해 생성된 반응성 알데히드 및 과산화수소가 심혈관 질환, 당뇨 합병증 및 알츠하이머 질병의 진행에 관여하는 것으로 제안되어 있다[참조: Callingham et al., Prog . Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol . Res . 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys . Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol . 2008, 34(2), 194-204]. 또한, SSAO의 효소 활성은 SSAO가 혈관 내피 상에서 강하게 발현되는 것으로 밝혀진 염증 부위에서 백혈구 관외유출 과정에 관여된다[참조: Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules : Functions and Inhibition" K. Ley(Ed.), 2007, pp. 237-251]. 따라서, SSAO의 억제는 당뇨 합병증 및 염증성 질환의 방지에서 치료적 가치를 갖는 것으로 제시되었다[참조: Ekblom, Pharmacol . Res . 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 315(2), 553-562].
SSAO 녹아웃 동물은 표현형으로 명백하게 정상이지만 다양한 염증성 자극에 반응하여 생기는 염증 반응에서 현저한 감소를 나타낸다[참조: Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]. 또한, 항체 및/또는 소분자의 사용에 의한 인간 질병의 다수 동물 모델(예컨대 카라기난-유도된 발 염증, 옥사졸론-유도된 대장염, 지방다당류-유도된 폐 염증, 콜라겐-유도된 관절염, 내독소-유도된 포도막염)의 야생형 동물에서 작용의 길항작용은 백혈구 침윤 감소에서 보호성이어서, 질병 표현형의 심각성을 감소시키고 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준을 감소시킨다[참조: Kirton et al., Eur . J. Immunol . 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley(Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. 이러한 항-염증성 보호는 1개의 특정 질병 또는 질병 모델에 한정되기 보다는 원인 메카니즘과 독립적으로 다양한 염증성 모델에 걸쳐 얻어질 수 있는 것으로 보인다. 이는 SSAO가 염증 반응의 조절에 대한 중요한 교점(key nodal point)일 수 있음을 제시할 것이므로, SSAO 억제제는 다양한 범위의 인간 질병에서 효과적인 항-염증성 약물일 것이다.
SSAO(VAP-1)는 위암에서 상향조절되며 인간 흑색종, 간암 및 머리 및 목 종양의 종양 혈관에서 확인되어 왔다[참조: Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH.(1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre nman R, Jalkanen S(2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al.(2004), Melanoma Res. 14, 135-40]. 1개 보고[참조: Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M.(2010), J Immunol. 184, 3164-3173]는 효소적으로 불활성 VAP-1을 갖는 마우스는 흑색종을 더 느리게 성장시키고, 종양 혈관수 및 직경을 감소시킴을 밝혔다. 이들 종양의 성장 감소는 골수 억제제 세포의 침윤 감소(60-70% 까지)에 반영되었다. VAP-1 결핍은 정상 조직에서 혈관 또는 림프 형성에 대하여 아무런 효과를 갖지 않는다.
상이한 구조 클래스의 소분자는 SSAO 억제제로서 이전에 예컨대 WO 02/38153호(테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘 유도체), WO 03/006003호(2-인다닐히드라진 유도체), WO 2005/014530호(알릴히드라진 및 히드록실아민(아미노옥시) 화합물) 및 WO 2007/120528호(알릴아미노 화합물)에 개시되었다. 부가적 SSAO 억제제는 PCT/EP2009/062011호 및 PCT/EP2009/062018호에 개시되어 있다.
본 발명은 다양한 인간 염증성 질환 및 면역질병에서 예방제 또는 치료제로서 사용하기에 적합하게 만드는 생물학적, 약리학적 및 약물동태학적 특징을 갖는 새로운 클래스의 SSAO 억제제에 관한 것이다. 이 치료능은 SSAO 효소 작용을 차단하여, 면역 세포의 접착능을 감소시키고 그에 따라 이들의 활성 및 최종 관외유출을 감소시키면서 염증유발성(pro-inflammatory) 효소 생성물(알데히드, 과산화수소 및 암모니아)의 수준을 감소시키는 것으로 설계된다. 이러한 활성이 치료적으로 유익할 것으로 예상되는 질병은 면역 세포가 병리학의 개시, 유지 또는 해결에서 유망한 역할을 하는 모든 질병, 예컨대 다발성 경화증, 관절염 및 맥관염을 포함한다.
놀랍게도 하기 화학식(I)의 화합물이 SSAO의 억제제라는 것이 밝혀졌다. 따라서 이들은 SSAO 활성의 억제가 유익한 질병, 예컨대 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질병의 치료 또는 예방 및 종양 성장 억제에 유용하다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 그의 N-옥사이드를 제공한다:
화학식(I)
Figure pct00001
식 중에서,
R1은 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1 -4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, 및 -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며;
A는 결합이며;
R2는 -B-Q-[R3]n 또는 -B-R3 이며;
n = 1, 2, 3, 또는 4이며;
B는 결합, O, NR4, -C(O)- 또는 C1 -3-알킬렌이며;
Q는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 3-7원 헤테로시클릭 또는 C3-7-시클로알킬 고리이며;
R2가 -B-Q-[R3]n이면, R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, 옥소, C1-4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5, -S(0)2R5, 페닐-C1 -4-알킬 및 헤테로아릴-C1 -4-알킬로부터 선택되고, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1-4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
R2가 -B-R3이면, R3은 아미노, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1 -4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4A1R4B, -C(0)R5, -NR6S(0)2R5, 페닐-C1 -4-알킬 및 헤테로아릴-C1 -4-알킬로부터 선택되고, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 단 R2가 -B-R3이고, B가 결합이며 R3이 -C(0)R5이면, R5는 수소가 아니며;
R4A, R4B 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1 -4-알킬)아미노-C1 -4-알킬 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬로부터 선택되거나; 또는 R4A 및 R4B는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 호모피페리디닐기와 같은 시클릭 아미노기를 형성하고;
R4A1은 C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬로부터 선택되거나; 또는 R4A1 및 R4B는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 호모피페리디닐기와 같은 시클릭 아미노기를 형성하고;
R6은 수소 또는 C1 -4-알킬이며;
X는 하기 화학식(1-16)의 라디칼로부터 선택되고, 이때 * 표시된 결합은 R1A-에 부착되고 ** 표시된 결합은 -R2에 부착되며:
Figure pct00002
식 중에서, Y는 수소, 히드록실, 아미노, -NHR6 , -OCH3으로부터 선택되며;
Z는 수소, 플루오르, 히드록실, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알킬, CONH2, 시아노, SO2NH2, 아미노, -NHR6으로부터 선택되고;
W는 H, C1 - 4알킬, 할로-C1 -4-알킬로부터 선택됨.
본 발명의 화합물은 수화물, 및 용매화물 형태로 제조될 수 있을 것으로 기대된다. 특허청구범위를 비롯한 본 명세서에서 "본 발명에 관련된 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명 화합물" 등을 언급하는 것은 그러한 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 것으로 본다. 본 명세서에 사용된 것과 같은 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학양론양의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물일 때 적용된다.
본 발명의 개별 화합물은 비정질 형태 및/또는 몇 개의 다형태로 존재할 수 있고 상이한 결정 특징으로 수득될 수 있다. 특허청구범위를 비롯한 본 명세서에서 "본 발명에 관련된 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명 화합물" 등을 언급하는 것은 비정질 또는 다형태와 상관없이 상기 화합물을 지칭하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 방향족 고리에 질소 원자를 갖기 때문에, 이들은 N-옥사이드를 형성할 수 있고, 본 발명은 이들 N-옥사이드 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
정의
하기 정의는 특별히 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용된다.
용어 "C1 -4-알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기(branched)된 알킬기를 의미한다. C1 -4-알킬 범위의 부분의 경우 C1 -3-알킬, C1 -2-알킬, C2 -4-알킬, C2 -3-알킬 및 C3 -4-알킬과 같은 그의 모든 서브그룹이 고려된다. 상기 C1 -4-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
용어 "C1 -4-알콕시"는 산소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되어 있는 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기를 의미한다. C1 -4-알콕시 범위의 부분의 경우, C1 -3-알콕시, C1 -2-알콕시, C2 -4-알콕시, C2 -3-알콕시 및 C3 -4-알콕시와 같은 그의 모든 서브그룹이 고려된다. 상기 C1 -4-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "히드록시-C1 -4-알킬"은 OH에 의해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 히드록시-C1 -4-알킬의 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 2,3-디히드록시프로필을 포함한다.
용어 "할로-C1 -4-알킬"은 할로겐에 의해 치환된 하나 이상의 수소원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 할로-C1 -4-알킬의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
용어 "시아노-C1 -4-알킬"은 시아노에 의해 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 시아노-C1 -4-알킬의 예는 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함한다.
용어 "아미노-C1 -4-알킬"은 아미노기에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 아미노-C1 -4-알킬기의 예는 아미노메틸 및 2-아미노에틸을 포함한다.
용어 "C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬"은 아미노기가 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 아미노-C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬의 예는 메틸아미노에틸 및 에틸아미노프로필을 포함한다.
용어 "디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬"은 아미노기가 동일하거나 또는 상이할 수 있는 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기에 의해 이치환된 상기 정의한 바와 같은 아미노-C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬의 예는 N,N-디메틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노에틸 및 N,N-디에틸아미노메틸을 의미한다.
용어 "C1 -4-알콕시카보닐아미노-C1 -4-알킬"은 아미노기가 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알콕시카보닐기, C1 -4-알콕시-C(0)-에 의해 치환된 상기 정의한 바와 같은 아미노-C1-4-알킬기를 의미한다. 상기 C1 -4-알콕시카보닐아미노-C1 -4-알킬의 예는 메톡시카보닐아미노메틸 및 tert-부톡시카보닐아미노에틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리"는 하나 이상의 고리 원자가 탄소 이외의 다른 원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소인 5 내지 6개 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐 및 티아디아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릭 고리"는 헤테로아릴을 포함하며, 3 내지 7개 고리 원자, 특히 5 또는 6 개 고리 원자를 갖고, 고리 원자의 하나 이상이 탄소 이외의 원자, 예컨대 질소, 황 또는 산소인 모노시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로시클릭기의 예는 앞의 단락에서 언급한 헤테로아릴기, 및 피페리디닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 아제파닐, 피페라지닐, 옥소-피페라지닐, 디아제피닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 및 디히드로피롤릴 기를 포함한다.
용어 "페닐-C1 -4-알킬"은 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기에 직접 결합된 페닐 기를 지칭한다. 상기 페닐-C1 -4-알킬의 예는 페닐메틸(즉, 벤질), 2-페닐에틸 및 2-페닐프로필을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭-C1 -4-알킬"은 고리의 탄소 또는 질소를 통하여 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기에 직접 결합된 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 상기 헤테로시클릭-C1 -4-알킬의 예는 피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일-메틸 및 피페라진-4-일메틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴-C1 -4-알킬"은 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통하여 직쇄 또는 분기된 C1 -4-알킬기에 직접적으로 결합된 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 상기 헤테로아릴-C1 -4-알킬의 예는 피라졸릴메틸, 티아졸릴메틸 및 피리디닐에틸을 포함한다.
용어 "C1 -3-알킬렌"은 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기된 이가 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 C1 -3-알킬렌 사슬은 사슬 내의 1개 탄소를 통하여 또는 사슬 내의 2개의 탄소를 통하여 분자의 나머지 또는 라디칼 기에 부착될 수 있다. C1 -3-알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌[-CH2-], 1,2-에틸렌[-CH2-CH2-], 1,1-에틸렌[-CH(CH3)-], 1,2-프로필렌[-CH2-CH(CH3)-] 및 1,3-프로필렌[-CH2-CH2-CH2-]을 포함한다. "C1 -3-알킬렌" 라디칼을 지칭할 때, C1 -2-알킬렌 및 C2 -3-알킬렌과 같은 그의 모든 서브그룹이 고려된다.
"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 및 염소, 가장 바람직하게는 플루오르를 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 카보닐기 =0를 지칭한다.
"임의적으로" 또는 "경우에 따라서"는 환경에 따라 후속적으로 기재될 수 있으나 반드시 실시할 필요는 없으며 그러한 기재는 상기와 같은 환경 및 실시되지 않은 예를 포괄하는 것으로 의미된다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로 또는 그 외에도 바람직하며 인간의 약학적 사용뿐만 아니라 수의과적 사용에도 유용한 것을 포함하는 약학적 조성물 제조에서 유용한 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료"는 지시된 질병의 예방 또는 일단 발병되면 그러한 질병의 경감 또는 제거를 포함한다.
"유효량"은 치료된 검체 상에 치료 효과를 제공하는 화합물의 양을 지칭한다. 상기 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능한)이거나 주관적(즉, 검체가 효과를 나타내거나 효과 느낌을 주는)일 수 있다.
"프로드럭"은 생리학적 조건하에서 또는 가용매 분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 프로드럭은 치료를 필요로 하는 검체에 투여될 때에는 불활성일 수 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭은 전형적으로 생체내에서 예컨대 혈액에서 가수분해에 의해 신속하게 전환되어 본 발명의 모(parent) 화합물을 생성한다. 프로드럭 화합물은 통상 포유동물 기관에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(참조: Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press(2004), pp. 498-549). 본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물 내에 존재하는 히드록시, 아미노 또는 머캅토기와 같은 작용기를 통상적인 수법으로 또는 생체 내에서 변형부가 분해되어 본 발명의 모 화합물로 되도록 변형시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 프로드럭의 예는 비제한적으로, 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 숙시네이트 유도체 또는 아미노 작용기의 페닐 카바메이트 유도체를 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통하여, 소정의 화학식 또는 명칭은 그의 모든 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및 프로드럭 형태를 포함하는 것이다. 또한 소정의 화학식 또는 명칭은 그의 모든 토토머 및 입체이성질체 형태를 포함한다. 토토머는 에놀 및 케토 형태를 포함한다. 입체이성질체는 에난티오머 및 부분입체이성질체를 포함한다. 에난티오머는 순수한 형태로 존재하거나, 또는 라세미체(동일) 또는 2개 에난티오머의 비균일 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 그의 순수한 형태로 존재하거나, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 또한 순수한 시스 또는 트랜스 형태로 존재하거나 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있는 기하학적 이성질체를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 그래도 사용되거나, 또는 경우에 따라서는 그의 약학적으로 허용되는 염(산 또는 염기 부가염)으로서 사용될 수 있다. 하기에 언급된 약리학적으로 허용되는 부가염은 상기 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성 비독성 산 및 염기 부가염을 포함하는 것으로 이해된다. 염기성 특성을 갖는 화합물은 상기 염기를 적절한 산과 처리하는 것에 의해 이들의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 젖산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은 유기 산을 포함한다. 예시적 염기 부가염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘염이며, 예컨대, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴과 같은 약학적으로 허용되는 아민, 및 예컨대 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산과의 염이다. 본 명세서에 사용된 용어 부가 염은 상기 화합물이 예컨대 수화물, 알코올레이트 등과 같이 상기 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다.
X 기
본 발명의 화합물에서, X는 화학식 1-16의 라디칼 중의 하나로부터 선택될 수 있다.
현재 본 발명의 바람직한 실시양태는 다음인 포함한다:
X가 화학식(1)이고 R1, R2, Y, Z 및 W는 상기 정의한 바와 같거나; 또는
X가 화학식(2)이고 R1, R2, Y, Z 및 W는 상기 정의한 바와 같거나; 또는
X가 화학식(3)이고 R1, R2, Y, 및 Z는 상기 정의한 바와 같거나; 또는
X가 화학식(4)이고 R1, R2, Y 및 W는 상기 정의한 바와 같거나; 또는
X가 화학식(5)이고 R1, R2, 및 Y는 상기 정의한 바와 같거나; 또는
X가 화학식(6)이고 R1, R2, Y, 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
B 기
본 발명의 실시양태에서, B는 결합, O, NH, NCH3, 또는 NCH2CH3와 같은 NR4, -C(O)- 또는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼과 같은 C1 -3 알킬렌이다. 현재 바람직한 실시양태에서 B는 결합, -C(O)- 또는 메틸렌이다. 다른 바람직한 실시양태에서 B는 결합이다.
Y 기
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서 Y는 수소, 히드록실, 아미노(NH2), NHCH3, NHCH2CH3과 같은 -NHR6, 또는 -OCH3로부터 선택된다. 현재 다른 바람직한 실시양태에서 Y는 H, OH, 또는 NH2이다. 현재 다른 바람직한 실시양태에서 Y는 수소이다.
Z 기
Z는 수소, 플루오르, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1 -4-알콕시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리메톡시와 같은 할로-C1 -4-알킬, CONH2, 시아노, S02NH2, 아미노, NHCH3, NHCH2CH3과 같은 -NHR6으로부터 선택된다. 현재 본 발명의 바람직한 실시양태에서 Z는 수소 또는 히드록실이다.
W 기
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서 W는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 C1 -4-알킬, 또는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1 -4-알킬로부터 선택된다. 현재 다른 바람직한 실시양태에서 W는 수소이다.
R 1 기
본 발명의 일 실시양태에서 R1은 클로로 또는 플루오로와 같은 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1 -4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1 -4-알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록실메틸 또는 히드록실에틸과 같은 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노메틸 또는 시아노에틸과 같은 시아노-C1 -4-알킬, 아미노메틸, 아미노에틸 또는 아미노프로필과 같은 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된, 페닐 또는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진과 같은 6-원 헤테로아릴이다.
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서 R1은 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐, 시아노, 히드록실, 메틸 또는 에틸과 같은 C1 -4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1 -4 알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노메틸 또는 시아노에틸과 같은 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된다.
현재 다른 바람직한 실시양태에서 R1은 플루오로, 클로로, 및 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필과 같은 C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일과 같은 헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1 -4-알킬, 또는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 파라-, 메타- 및 올소-위치의 하나 이상에서 경우에 따라 치환된 페닐이다.
현재 바람직한 실시양태에서 R1은 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1 -4-알킬, 또는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐이다. 현재 다른 바람직한 실시양태에서 상기 파라 치환기는 플루오로, 클로로 또는 메틸로부터 선택된다.
현재 다른 바람직한 실시양태에서 R1은 수소에 의해 메타-위치에서 치환된 페닐이다.
현재 더 바람직한 실시양태에서 R1은 수소, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 올소 위치에서 치환된 페닐이다. 다른 바람직한 실시양태에서 R1은 수소, 플루오로 또는 메틸에 의해 올소 위치에서 치환된 페닐이다.
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서 R1은 올소, 메타 및/또는 파라 위치가 상기 논의한 치환기의 임의 조합일 수 있는 일, 이, 또는 삼치환된 페닐 고리이다.
바람직한 실시양태에서 R1의 임의 치환기는 4개 원자 이하, 바람직하게는 3개 원자 이하, 더욱 바람직하게는 2개 원자 이하의 길이를 가질 수 있다.
R 2 기
본 발명의 현재 바람직한 일개 실시양태에서 R2는 -B-Q-[R3]n이다. n은 1, 2, 3, 또는 4일 수 있다. 현재 다른 바람직한 실시양태에서 n은 1 또는 2이다.
고리 Q는 R3에 의해 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 3-7원 헤테로시클릭 또는 C3 -7-시클로알킬 고리이다. 현재 바람직한 실시양태에서 Q는 호모모르폴린 고리와 같은 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 7-원 헤테로시클릭 고리, 또는 브릿지화(bridged)된 호모모르폴린 고리(상기 브릿지는 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼에 의해 형성됨), 또는 시클로헵탄과 같은 7-원 시클로알킬 고리이다.
다른 바람직한 실시양태에서 Q는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 시클로헥실과 같은 5- 또는 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭이거나, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼에 의해 형성된 브릿지를 포함하는 상술한 고리 중의 하나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 5 또는 6-원 시클로알킬 고리이다.
현재 바람직한 실시양태에서 R2는 -B-Q-[R3]n이고, 이때 R3은 수소, 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐, 시아노, 아미노(-NH2), 히드록실, 옥소(=0), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸과 같은 C1 -4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 할로-C1 -4-알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시와 같은 C1 -4-알콕시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 또는 에톡시에틸과 같은 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시메틸 또는 히드록실에틸과 같은 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노메틸 또는 시아노에틸과 같은 시아노-C1 -4-알킬, 아미노메틸 또는 아미노에틸과 같은 아미노-C1 -4-알킬, 메틸아미노에틸과 같은 C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디메틸아미노에틸과 같은 디(C1-4-알킬)아미노-C1 - 4알킬, -NR4AR4B (이때 R4A 및 R4B는 예컨대 수소, 메틸, 또는 에틸이거나 또는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐과 같은 시클릭 아미노기를 형성함), -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5 (식중, R6은 예컨대 수소이고 R5는 예컨대 메틸, 에틸 또는 n- 또는 이소프로필임), -NR6C(0)NR4AR4B 또는 -C(0)NR4AR4B (식중, R6은 예컨대 수소이고 R4A 및 R4B는 예컨대, 수소, 메틸, 또는 에틸이거나 또는 이들이 부착된 질소 원자와 합쳐져서 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐과 같은 시클릭 아미노기를 형성함), -C(0)R5 또는 -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5, -S(0)2R5 (식중, R5는 예컨대, 수소, 메틸, 에틸, 벤질 또는 페닐에틸과 같은 페닐-C1 -4-알킬, 및 헤테로아릴 부분에 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴-C1 -4-알킬이며, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1- 4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5 로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된다.
현재 다른 바람직한 실시양태에서 R2는 -B-R3이고, R3은 아미노(-NH2), 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시와 같은 C1 -4-알콕시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 또는 에톡시에틸과 같은 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시메틸 또는 히드록실에틸과 같은 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노메틸 또는 시아노에틸과 같은 시아노-C1 -4-알킬, 아미노메틸 또는 아미노에틸과 같은 아미노-C1 -4-알킬, 메틸아미노에틸과 같은 C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디메틸아미노에틸과 같은 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -NR6S(0)2R5, 페닐-C1 - 4알킬 및 헤테로아릴-C1 -4-알킬로부터 선택되며, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 -4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5 로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 단 R2가 -B-R3이고 B는 결합이며 R3이 -C(0)R5이면, R5는 수소가 아니다.
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서 R4A, R4B, R5 및 R4A1은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 현재 바람직한 실시양태에서 R2는 고리 상에서 또는 1-위치 중의 고리 질소 상에서 R3에 의해 치환되는, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일-메틸을 비롯한 모르폴린, 옥솔란-3-일, 옥솔란-3-일-메틸을 비롯한 옥솔란, 옥산-4-일메틸, 옥산-4-일을 비롯한 옥산, 테트라히드로피리디닐, 피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일-메틸을 비롯한 피페리딘, 옥소 피페리딘, 피페라진-1-일을 비롯한 피페라진, 옥소 피페라진, 또는 피페라진-1-일 메틸로부터 선택된다.
현재 다른 바람직한 실시양태에서 R2는 다음으로부터 선택된다:
(i) 고리 상에서 R3에 의해 치환된, 피페리딘-1-일을 비롯한 피페리딘, 피롤리딘-1-일을 비롯한 피롤리딘, 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실.
(ii) 일- 또는 이치환된 아미노기, 상기 치환기는 C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬로부터 선택되며, 상기 내용에서 C1 -4 알킬 부분은 메틸, 에틸 또는 n-프로필 또는 이소프로필일 수 있고 C1 -4 알콕시 부분은 에톡시 또는 메톡시일 수 있다.
(iii) C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬 또는 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬기, 상기 내용에서 C1 -4 알킬 부분은 메틸, 에틸 또는 n-프로필 또는 이소프로필일 수 있고 C1 -4 알콕시 부분은 에톡시 또는 메톡시일 수 있다.
(iv) 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일-메틸, 4-메톡시시클로헥실, 4-아미노시클로헥실, 4-tert-부톡시카보닐아미노-시클로헥실, 옥솔란-3-일, 옥솔란-3-일메틸, 옥산-4-일메틸, 옥산-4-일, 3,6-디히드로옥산-4-일, 디메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아미노, 1-히드록시에틸아미노메틸, 피페리딘-4-일, 1-히드록시피페리딘-4-일, 1-히드록시피페리딘-4-일메틸, 1-히드록시메틸피페리딘-4-일, 1-히드록시에틸피페리딘-4-일, 1-(3-시아노프로필) 피페리딘-4-일, 1-(3-시아노에틸) 피페리딘-4-일, 1-(1H-피라졸-4-일)메틸-피페리딘-4-일, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸-피페리딘-4-일, 1-(3-아미노프로판-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(2-아미노에탄-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(2-디메틸아미노에탄-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에탄-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판-1-온-1-일)-피페리딘-4-일, 1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에탄-1-온-1-일)-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일-메틸, 4-메틸피페라진-1-일-메틸, 4-메톡시카보닐-피페라진-1-일-메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 호모모르폴린-4-일, 2,2-디메틸-모르폴린-4-일, 3,3-디메틸-모르폴린-4-일, 피페라진-2-온-4-일, 피페라진-2-온-5-일, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일-메틸, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-아미노카르복시피페리딘-1-일, 3-메틸모르폴린-4-일, 2-sec-부틸모르폴린-4-일, (2S,6R)-디메틸 모르폴린-4-일, 3-메틸옥시카보닐모르폴린-4-일, 1-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노메틸모르폴린-4-일, 1-메톡시에틸아미노, 1-(3-아미노에틸프로판-1-온)-피페라진-4-일, 3-아미노카르복실모르폴린-4-일, 3-(모르폴린-4-카르복시)-모르폴린-4-일, 3-(1-아미노에틸-2-아미노카르복시)-모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-2-일, 1-부틸피페리딘-4-일, 1-디메틸아미노카르복시피페리딘-4-일, 1-에톡시카르복시피페리딘-4-일, 1-(4-아미노부탄-1-온)피페리딘-4-일, 1-(2-아미노에톡시카르복시)피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 포밀.
본 발명의 화합물에서, R2 기는 본 명세서에 기재된 예 중의 상응하는 위치의 특정 R2 기 중의 하나일 수 있다.
본 발명의 현재 특히 바람직한 실시양태는 다음을 포함한다:
4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]시클로헥산-1-아민
1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-2-히드록시에탄-1-온
2-아미노-1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-온
3-아미노-1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}프로판-1-온
4-[3-(4-메틸페닐)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]모르폴린
4-[3-(4-클로로페닐)이미다조[l,5-a]피라진-1-일]모르폴린
3-(4-클로로페닐)-1-(옥산-4-일)이미다조[1,5-a]피라진
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
1-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피롤리딘-3-올
3-메톡시-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피롤리딘
1-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페리딘-4-올
1-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복사미드
4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
2,2,2-트리플루오로아세트산; 4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
4-[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-2-메틸모르폴린
4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-3-메틸모르폴린
3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-8-옥사-3-아자비시클로 [3.2.1] 옥탄
2,2-디메틸-4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
메틸 4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일] 모르폴린-3-카르복실레이트
4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-1,4-옥사제판
4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페라진-2-온
1-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페리딘-4-올
1-(4-클로로페닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
1-(4-메틸페닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]모르폴린
4-아미노-1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}부탄-1-온
2-아미노에틸 4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 N-옥사이드.
일 요지에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 정의된 바와 같은 화합물은 SSAO 활성의 억제제로서 유용하다. 따라서, 이들은 SSAO 활성 억제가 효과적인 상태 및 질병의 치료 또는 예방에서 유용하다. 더욱 자세하게는, 이들은 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질병의 치료 또는 예방, 또는 종양 성장의 억제에 유용하다.
특히, 화학식(I)의 화합물은 관절염(류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성 관절염과 같은), 활액막염, 맥관염, 장 염증과 관련된 상태(크론씨 질병, 궤양성 대장염, 염증성 대장 질병 및 과민성 대장 증후군과 같은), 죽상경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 혈관성 치매, 폐 염증성 질환(천식, 만성 폐색성 폐 질환 및 급성 호흡기성 스트레스 증후군과 같은), 섬유성 질환(특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증 및 전신성 경화증(피부경화증) 포함), 피부의 염증성 질환(접촉 피부염, 아토피 피부염 및 건선과 같은), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 간의 염증성 및/또는 자가면역 상태(자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화, 알코올성 간 질환, 경화 담관염, 및 자가면역 담관염과 같은), 당뇨병(I형 또는 II형) 및/또는 그의 합병증, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 허혈성 질환(중풍 및 허혈 재관류 손상과 같은), 및 심근경색 및/또는 그의 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 거대세포 동맥염, 타카야수 동맥염, 결절성 다발성 동맥염, 카와사키 질환, 베게너 육아종증, 처르그-스트라우스 증후군, 현미경적 다발혈관염, 헤노흐-숀라인 자반증, 한랭글로불린혈증, 표피 백혈구파쇄성 혈관염 및 중앙 신경계의 원발 혈관염을 비롯한 맥관염의 치료에 특히 유용하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환 또는 아토피 피부염의 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다.
상기 도입부에서 인용된 증거의 측면에서, VAP1은 위암, 흑색종, 간암과 머리 및 목 종양을 비롯한 몇 가지 암에서 상향 조절되며 효소적 불활성 VAP-1를 갖는 마우스는 더욱 느리게 흑색종을 성장시키며 VAP1과 혈관신생 사이의 연관성 측면에서 본 발명의 화합물은 항-혈관신생성이므로 종양 성장 억제에 의해 암 치료에 유용할 것이라고 기대된다.
따라서 본 발명은 상술한 상태 및 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 상술한 상태 및 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는데 있어서 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에 상기 정의된 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 상태 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법도 포함한다.
본 명세서에 상세하게 기재된 방법은 검체가 특정 기재된 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 것을 포함한다. 그러한 치료를 필요로 하는 검체를 확인하는 것은 검체 또는 건강 전문가의 판단으로 실시하며 주관적(예컨대 의견)이거나 또는 객관적(예컨대 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능한)일 수 있다.
다른 요지에서, 본 명세서에서의 방법은 치료 투여에 대한 검체 반응을 모니터링하는 것을 더 포함한다. 이러한 모니터링은 검체 조직, 유체, 시편, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전자 물질 등을 치료 처방의 마커 또는 지표로서 주기적으로 샘플링하는 것을 포함할 수 있다. 다른 방법에서, 검체는 그러한 치료에 대한 적합성을 나타내는 관련 마커 또는 표지를 평가하는 것에 의해 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 미리 스크리닝되거나 또는 확인된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 이 방법은 진단성 마커(Marker)(예컨대 본 발명의 화합물에 의해 조절되는 것으로 상세히 기재된 임의의 표적 또는 세포 유형)의 수준을 측정하는 단계 또는 본 명세서에 상세하게 기재된 질병 또는 증후에 걸려 있는 또는 걸리기 쉬운 검체에서 진단 측정(예컨대 스크린, 에세이)하는 단계를 포함하며, 상기 검체는 질병 또는 그 증상을 치료하기에 충분한 치료량의 본 발명의 화합물을 투여받는다. 상기 방법에 측정된 마커의 양은 건강한 정상 대조군 또는 다른 발병 환자에서 마커의 공지 양과 비교하여 환자의 질병 상태를 확인할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 검체에서 마커의 제2 수준은 제1 수준을 측정한 이후의 시점에서 측정되며, 이들 2개 수준을 비교하여 질병의 진행 또는 치료의 효능을 모니터링한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 검체 중의 마커의 예비치료 수준은 본 발명에 따른 초기 치료 이전에 결정된다; 이러한 마커의 예비치료 수준은 치료가 시작된 후 검체에서 마커의 수준과 비교하여 치료의 효능을 결정할 수 있다.
특정의 방법 실시양태에서, 검체 중의 마커의 수준 또는 마커 활성은 적어도 1회 측정된다. 마커 수준을 예컨대 동일 환자, 다른 환자 또는 정상 검체로부터 이전 또는 이후에 얻어진 마커 수준의 다른 측정과 대조하는 것은 본 발명에 따른 요법이 소망하는 효과를 갖는지 여부를 결정하는데 유용할 수 있으므로, 투여량 수준을 적절히 조절할 수 있게 해준다. 마커 수준의 결정은 당해 분야에 공지되거나 또는 본 명세서에 기재된 적합한 샘플링/발현 에세이 방법을 이용하여 실시될 수 있다. 바람직하게는 조직 또는 유체 샘플은 검체로부터 먼저 제거된다. 적합한 샘플의 예는 혈액, 요, 조직, 구강 세포 또는 뺨 세포, 및 모근을 함유하는 모발 샘플을 포함한다. 다른 적합한 샘플은 당업자에게 공지되어 있다. 샘플 중의 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예컨대 마커 수준)의 결정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 기술을 이용하여 실시될 수 있으며, 비제한적으로 효소 면역분석법, ELISA, 방사능표지/에세이 수법, 블로팅/화학발광 방법, 실시간 PCR 등을 포함한다.
조성물
본 발명의 현재 바람직한 실시양태는 화학식(I)의 화합물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
임상적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 투여 방법을 위한 약학적 제형으로 제형화된다. 본 발명의 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 투여될 수 있는 것으로 본다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의 경로에 의해, 바람직하게는 경구, 직장, 경비, 국소(볼 및 설하 포함), 설하, 경피, 척추강내, 경점막 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 투여 포함)적으로 투여될 수 있다.
다른 제형은 단일 투여 형태, 예컨대 정제 및 서방성 캡슐 및 리포좀으로 현재 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적 제형은 통상 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 통상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것에 의해 제조한다. 부형제의 예는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 녹말, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 칼슘 수소 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 이산화 실리콘 등이다. 이러한 제형은 또한 다른 약리학적 활성제 및 통상의 첨가제, 예컨대 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미제, 완충액 등을 함유할 수 있다. 통상, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구 용도의 경우 제제의 0.2 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 경구 투여의 경우 제제의 1 내지 50 중량%이다.
상기 제형은 과립화, 압축, 미세캡슐화, 분무 코팅 등과 같은 공지 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 상기 제형은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌약 또는 주사제의 투여 형태로 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 액체 제형은 활성 성분을 물 또는 다른 적합한 부형제에 용해 또는 현탁시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상의 방식으로 코팅될 수 있다. 연장된 시간 동안 치료 효과적 혈장 농도를 유지하기 위하여, 본 발명의 혼합물은 지연 방출 제형으로 혼입될 수 있다.
특정 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 적용된 특정 화합물의 효능, 대사 안정성 및 상기 화합물의 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 영양, 투여 형태 및 시간, 분비 속도, 약물 조합, 처리할 상태의 심각성, 환자가 현재받고 있는 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 매일 투여량은 예컨대 약 0.001 mg 내지 약 100 mg/kg 체중 범위일 수 있고, 예컨대 매회 약 0.01 mg 내지 약 25 mg로 단일 투여 또는 다수회 투여될 수 있다. 보통, 이러한 투여량은 경구 투여량이지만, 비경구적 투여도 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
상기 화학식(I)의 화합물은 통상의 방법에 의해 또는 통상의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 중간체 및 화합물의 제조는 하기 도식으로 예시될 수 있다. 도식에서 구조 중의 변수의 정의는 본 명세서에 기술된 화학식 중의 상응하는 위치에 상응한다.
도식 1. 화학식(Ia)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00003
식 중에서, W,Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(Ia)의 화합물은 R2에서 작용기를 도입하기 위하여 케톤과의 반응에 이어 R1의 도입(예컨대 스즈키 반응에 의해)에 의해 화학식(IIIa/IVa)의 화합물을 생성하거나, 또는 R1을 먼저 도입한 다음 R2에서 작용기를 도입하여 변형되어 (Va) 중에서와 같이 다른 R2를 생성하는 것에 의해 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(IIa)으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 화학식(IIIa), (IVa) 및 (Va)의 화합물은 표준 합성 방법에 의해 화학식(Ia)의 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 다르게는, 4-클로로-3-아미노피리딘(VIa)은 적절한 알데히드에 의해 고리화되어 화학식(VIIa)의 화합물을 생성한 다음 R1(예컨대 아릴화 반응에 의해)을 도입한다. 후자의 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예컨대 Xu et al., Synthesis, 24, 3981-3987, 2008에 공지되어 있다.
도식 2. 화학식(Ib)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00004
식 중에서, W, Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(Ib)의 화합물은 R2를 도입(예컨대 친핵성 치환에 의해)한 다음 R1을 도입(예컨대 스즈키 반응에 의해)하는 것에 의해, 또는 이들 단계를 반대로(적절한 보호기 전략에 의해)하는 것에 의해 브로모인돌(IIb)로부터 용이하게 제조될 수 있다.
도식 3. 화학식(Ic)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00005
식 중에서, Y, Z, R1, R2 및 R3은 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(Ic)의 화합물은 과학 문헌에 공지된 표준 방법에 따라, 예컨대 화학식(IIc)의 3-할로-4-[(피리딘-4-일)카보닐 화합물을 히드라진에 의해 고리화하는 것에 의해, 또는 화학식(IIIc)의 화합물을 고리화하여 화학식(IVc)의 화합물을 생성한 다음 R1을 도입(예컨대 아릴화 반응에 의해)하는 것에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예컨대 Verma et al, Tet. Lett., 50, 383, 2009 및 Zhu et al., BioOrg. Med. Chem. Lett., 15, 2441-2452, 2007에 알려져 있다.
도식 4. 화학식(Id)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00006
식 중에서, W, Y, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(Id)의 화합물은 7-브로모-4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘(IId)의 리튬치환(lithiation) 및 알데히드와의 반응에 이어, 환원한 다음 R1을 도입(예컨대 아릴화 반응에 의해)하는 것에 의해 과학 문헌에 공지된 표준 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예컨대 WO2008070507호 및 Antilla et al., JOC, 69, 5578, 2004에 공지되어 있다.
도식 5. 화학식(Ie)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00007
식 중에서, Y, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(Ie)의 화합물은 과학 문헌에 공지된 표준 방법에 따라, 예컨대 5-클로로피리미딘(IIe)을 와인랩 아미드와 축합한 다음 히드라진과 반응시키는 것에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예컨대 WO2003039469호 및 Verma et al, Tet. Lett., 50, 383, 2009호에 공지되어 있다.
도식 6. 화학식(If)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00008
식 중에서, Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(If)의 화합물은 피라진-2-카보니트릴을 그리냐드 시약과 축합시켜 아민 중간체(IIf)를 생성하는 것에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 화학식(IIIf)의 아미드 또는 요소를 생성하기 위한 화학식(IIf)의 작용화 및 옥시염화인에 의한 고리화는 하기 화학식(If)의 화합물을 생성한다.
도식 7. 화학식(Ig)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00009
식 중에서, W, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
화학식(Ig)의 화합물은 CuBr을 사용한 브롬화(예컨대, Gallou et al., Syn. Lett., 2, 211-214, 2007에 기재된 바와 같음)에 이어 R1의 도입(예컨대 아릴화 반응에 의해) 및 R2의 도입(예컨대 부흐발트-하르트비히 반응)에 의해 1H-피롤로[2,3-d]피리다진(IIg)으로부터 제조될 수 있다.
도식 8. 화학식(Ih)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00010
식 중에서, Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Ih)의 화합물은, 예컨대 WO2008054749호에 기재된 바와 같이, 1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온(IIh)의 연속적 알킬화반응에 의해 제조될 수 있다.
도식 9. 화학식(Ii)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00011
식 중에서, W, Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Ii)의 화합물은 CuBr를 사용한 브롬화(예컨대, Gallou et al., Syn. Lett., 2, 211-214, 2007에 기재된 바와 같이)에 이어 R2를 도입(예컨대 친핵성 치환에 의해)한 다음 R1을 도입(예컨대 스즈키 반응에 의해)하는 것에 의해, 또는 이들 단계를 반대로 하는 것에 의해(적절한 보호기 전략에 의해) 1H-피롤로[2,3-d]피리다진(IIi)으로부터 제조될 수 있다.
도식 10. 화학식(Ij)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00012
식 중에서, W, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Ij)의 화합물은 CuBr를 사용한 브롬화(예컨대, Gallou et al., Syn. Lett., 2, 211-214, 2007에 기재된 바와 같이)에 이어 R2를 도입(예컨대 친핵성 치환에 의해)한 다음 R1을 도입(예컨대 스즈키 반응에 의해)하는 것에 의해, 또는 이들 단계를 반대로 하는 것에 의해(적절한 보호기 전략에 의해) 1H-피롤로[2,3-d]피리다진(IIj)으로부터 제조될 수 있다.
도식 11. 화학식(Ik)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00013
식 중에서, Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Ik)의 화합물은 예컨대, Deeb et al., Journal of the Chinese Chemical Society, 37(3), 287-94; 1990에 기재된 바와 같이, 화학식(IIk)의 화합물을 히드라진에 의해 고리화하는 것에 의해 제조될 수 있다.
도식 12. 화학식(Il)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00014
식 중에서, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Il)의 화합물은 예컨대, Haider et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry, 1 , 169-72; 1986호에 기재된 바와 같이 화학식(IIl)의 화합물을 히드라진에 의해 고리화하는 것에 의해 제조될 수 있다.
도식 13. 화학식(Im)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00015
식 중에서, W, Y, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Im)의 화합물은, 예컨대 WO2009080682호에 기재된 바와 같이, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(IIm)을 연속적으로 알킬화/아릴화하는 것에 의해 제조될 수 있다.
도식 14. 화학식(In)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00016
식 중에서, Y, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(In)의 화합물은 예컨대, Filaok et al., Journal of Organic Chemistry, 73(10), 3900-3906, 2008에 기재된 바와 같이 화학식(IIn)의 화합물을 히드라진에 의해 고리화하는 것에 의해 제조될 수 있다.
도식 15. 화학식(Io)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00017
식 중에서, Z, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Io)의 화합물은 예컨대 Haider et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1, 169-72; 1986에 기재된 바와 같이 도식 15에 따라 제조될 수 있다.
도식 16. 화학식(Ip)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로
Figure pct00018
식 중에서, R1 및 R2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
화학식(Ip)의 화합물은 예컨대 WO 2007134828호에 기재된 바와 같이 도식 16에 따라 제조될 수 있다.
경우에 따라, 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 합성 단계로 화학식(I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
하기 약어가 사용되었다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq 수성
Ar 아릴
Boc tert-부톡시카보닐
calcd 계산치
cat 촉매
conc 농축
d 일(day)
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸 아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드
ESI 정전 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-
포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량분광계
IBX 2-요독시벤조산
Int 중간체
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰
mCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
Ms 메탄설포네이트
MS 질량 분광계
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로히드리드
NMP N-메틸피롤리돈
Pd2(dba)3 트리스(다벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Ph 페닐
PhMe 톨루엔
r.t. 실온
SCX 강한 양이온 교환
SM 출발 물질
tBuLi tert-부틸리튬
tBuOH tert-부탄올
TEA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TsOH p-톨루엔설폰산
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 및 중간체 화합물
실험 방법
반응은 특별히 명시하지 않는 한 실온에서 실시하였다. 알루미늄 캡 및 격막을 구비한 공정 바이얼을 사용하여 Personal Chemistry/Biotage의 마이크로웨이브 반응기(microwave reactor)에 의해 마이크로웨이브 반응을 실시하였다. 수소화반응은 Thales H-Cube를 사용하여 실시하였다. 분취(preparative) 플래쉬 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230-400 메쉬) 상에서 실시하거나 또는 Strata SI-1 실리카 기가튜브를 구비한 플래쉬 마스터 퍼스날 시스템(Flash Master Personal system)을 이용하여 실시하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피는 Merck LiChroprep® RP-18(40-63 ㎛) 컬럼을 구비한 길슨 시스템(길슨 321 펌프 및 길슨 FC204 분획 수집기) 상에서 실시하였다. 역상 HPLC는 Phenomenex Synergi Hydro RP 150 x 10 mm, 또는 YMC ODS-A 100/150 x 20 mm 컬럼을 구비한 UV 검출기를 갖는 길슨 시스템 상에서, 또는 XTerra Prep MS C18 5 ㎛ 19 x 50 mm 시스템 상에서 실시하였다. 가장 순수한 분획을 수집하여, 농축시키고 진공하에서 건조시켰다. 메탄설포네이트 중간체는 DCM 중에서 상응하는 알코올 및 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로부터 제조하였다. 화합물은 전형적으로 순도 분석 이전에 40℃의 오븐 진공에서 건조되었다. 화합물 분석은 정전분무 인터페이스(interface)를 구비한 Agilent 1100/1200 씨리즈 액체 크로마토그래피/질량 선택적 검출기(MSD)(Single Quadrupole)(1946A/1946C/1956C/6110)를 사용하거나 또는 ACE 3 C8 컬럼(50 x 3.0 mm, 1 mL/분, 3분간에 걸쳐 물 중에서 구배 10-97% MeCN(+0.1% TFA), 215-395 nm, 방법 A) 또는 Phenomenex Synergi, RP-Hydro 컬럼(150 x 4.6 mm, 4 ㎛ 1.5 mL/분, 30℃, 7분간에 걸쳐 물 중에서 구배 5-100% MeCN(+0.085% TFA)(+0.1% TFA), 200-300 nm, 방법 B)을 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템에 접속된 Agilent 1100 HPLC 시스템/Waters ZQ 질량 분광계를 사용하여 HPLC/LCMS에 의해 실시하였다. 정확한 질량(HRMS)은 Agilent 1100 HPLC 시스템에 접속된 Agilent MSD-TOF(분석하는 동안 검량은 2개 질량에 의해 확인되었고 필요할 때 자동적으로 보정하였다. 스펙트럼은 양성 정전분무 모드로 얻었다. 얻어진 질량 범위는 m/z 100-1100이었다. 질량 피크의 프로파일 검출을 이용하였다)를 사용하거나, 또는 Advio TriVersa NanoMate 정전분무 이온 소스를 구비한 Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL(분석하는 동안 검량은 3개 질량에 의해 확인되었다. 스펙트럼은 양성 정전분무 모드로 얻었다. 얻어진 질량 범위는 m/z 100-2000이었다. 샘플을 DMSO에 용해시켜 10 mM 용액을 얻었고, 이어 분석하기 전에 MeOH 또는 MeOH 중의 1O mM NH4OAc에 의해 더 희석되어 ~0.1M 용액을 얻었다)를 사용하여 측정하였다. 제조된 화합물은 ACD 명칭 6.0, 7.0 또는 10.0을 이용하여 명명되었다.
중간체 1
3- 브로모 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00019
5-아자인돌(118 mg, 1.00 mmol) 및 브롬화 구리(II)(669 mg, 3.00 mmol)를 MeCN(10 mL)과 반응시키고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 MeOH 중의 2M 암모니아(12 mL)를 부가하고 생성한 현탁액을 물(40 mL)에 부가하고 EtOAc(2 x 60 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 모으고 염수에 의해 세척하며 증발시켜 표제 화합물(190 mg, 32%)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 197, 199(M+H)+.
중간체 2
tert -부틸 3- 브로모 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00020
DCM(60 mL) 중의 중간체 1(1.80 g, 9.14 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트(2.18 g, 10.0 mmol)를 부가한 다음 4-디메틸아미노피리딘(122 mg, 1.00 mmol)을 부가하였다. 80분 후 상기 용액을 DCM(20 mL)에 의해 희석시키고 0.1M HCl(25, 10 mL) 및 염수에 의해 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04), 여과하며 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체(2.47 g, 90%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 299(M+H)+.
중간체 3
tert -부틸 3-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00021
중간체 2(33.0 mg, 0.10 mmol)를 80% 수성 디메톡시에탄(1 mL), 4-클로로페닐보론산(23.0 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3(35.0 mg, 0.25 mmol)와 혼합하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.00 mg, 0.005 mmol)을 부가하고 그 혼합물을 80℃에서 80분간 교반하였다. 냉각 후, 물(0.8 mL) 및 EtOAc(8 mL)를 부가하였다. 이 혼합물을 농축시키고 유기층을 분리하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:3 EtO Ac/톨루엔)에 의해 표제 화합물(21 mg, 64%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H17ClN202에 대한 계산치 328.0979, 실측치 328.0980.
중간체 4
3-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00022
중간체 3(2.20 g, 6.68 mmol)을 DCM(20 mL) 및 TFA(10 mL, 130 mmol)와 혼합하였다. 3시간 후 상기 혼합물을 증발시킨 다음 MeOH(3x)와 함께 공동증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(80 mL)에 용해시키고 10% 수성 Na2C03(3 x 20 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2S04) 및 농축시켜 표제 화합물(1.48 g, 97%)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 229, 231.
중간체 5
tert -부틸 4-(3- 브로모 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00023
중간체 1(394 mg, 1.99 mmol), tert-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(614 mg, 2.20 mmol) 및 Cs2C03(1.30 g, 4.00 mmol)를 DMF(10 mL) 중, 80℃에서 철야로 가열하였다. 대부분의 용매를 증발시키고 그 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3 중의 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(260 mg, 34%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 380, 382(M+H)+.
중간체 6
tert -부틸 4-[3-(3,4- 디클로로페닐 )- 1H - 피롤로 [3,2-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르 복실레 이트
Figure pct00024
1,4-디옥산(0.8 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 중간체 5(38.0 mg, 0.10 mmol), K2CO3(34.0 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.00 mg, 0.005 mmol) 및 3,4-디클로로페닐보론산(23.0 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 80℃ 에서 3시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(12 mg, 27%)로서 수득하였다. HRMS(ESI+) C23H25Cl2N302에 대한 계산치 445.1324, 실측치 445.1336.
중간체 7
tert -부틸 4-{1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일}-l,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00025
1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.95 g, 8.05 mmol), tert-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트(1.70 g, 8.54 mmol) 및 KOH(0.95 g, 17.0 mmol)가 MeOH(10 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 환류 가열하였다. 이 혼합물을 빙수(50 mL)에 부가한 다음 MeOH(50 mL)를 부가하였다. 생성한 용액을 약 50 mL로 농축시킨 다음 DCM/MeOH(9:1, 50 mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기층을 모으고 농축하며 그 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(9:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(2.21 g, 92%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 300(M+H)+.
중간체 8
tert -부틸 4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]-l,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00026
중간체 7(30.0 mg, 0.10 mmol), (4-클로로페닐)보론산(16.0 mg, 0.10 mmol), 구리(II) 아세테이트(18.0 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(20.0 mg, 0.20 mmol)이 DCM(1 mL)에 현탁된 현탁액을 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시킨 다음 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.20 mg, 13%)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 410, 412(M+H)+.
중간체 9
tert -부틸 4-{ 1H - 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일}피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00027
중간체 7(598 mg, 2.00 mmol) 및 10% Pd/C(cat)가 EtOH(3 mL) 및 시클로헥산(1.5 mL)에 현탁된 현탁액을 150℃, 마이크로웨이브 반응기에서 25분간 가열하였다. 이 혼합물을 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일(540 mg, 89%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 302(M+H)+.
중간체 10
tert -부틸 N-(4-{1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일} 시클로헥스 -3-엔-1-일) 카바메이트
Figure pct00028
1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.95 g, 8.05 mmol), tert-부틸(4-옥소시클로헥실)카바메이트(1.82 g, 8.54 mmol) 및 KOH(0.95 g, 17.0 mmol)가 MeOH(10 mL) 에 현탁된 현탁액을 철야로 환류 가열하였다. 이 용액을 빙수(50 mL)에 부가한 다음 MeOH(50 mL)를 부가하였다. 생성한 용액을 약 50 mL로 농축시키고 DCM/MeOH(9:1, 50 mL)에 의해 3회 추출하고 유기층을 모아서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(9:1 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.96 g, 78%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 314(M+H)+.
중간체 11
tert -부틸 N-(4-{1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일} 시클로헥실 ) 카바메이트
Figure pct00029
중간체 10(235 mg, 0.75 mmol) 및 10% Pd/C(cat)가 EtOH(2.5 mL) 및 시클로헥산(1 mL)에 현탁된 현탁액을 140℃, 마이크로웨이브 반응기에서 20분간 가열하였다. 이 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(229 mg, 97%)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 316(M+H)+.
중간체 12
tert -부틸 N-{4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]- 시클로헥실 } 카바메이트
Figure pct00030
중간체 11(32.0 mg, 0.10 mmol), (4-클로로-2-메틸페닐)보론산(17.0 mg, 0.10 mmol), 구리(II) 아세테이트(18.0 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(20.0 mg, 0.20 mmol)이 DCM(1 mL)에 현탁된 현탁액을 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축한 다음 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(1.30 mg, 2.9%)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 440, 442(M+H)+.
중간체 13
1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00031
1H-피롤로[2,3-c]피리딘(1.18 g, 10.0 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠(2.87 g, 15.0 mmol), 요오드화 구리(I)(95.0 mg, 0.50 mmol), K3PO4(4.46 g, 21.0 mmol) 및 트랜스-디아미노시클로헥산(250 μL, 2.00 mmol)이 1,4-디옥산(15 mL)에 현탁된 현탁액을 5일 동안 환류되도록 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(2.08 g, 90%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 229, 231(M+H)+.
중간체 14
(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메탄아민
Figure pct00032
피라진-2-카보니트릴(10.5 g, 100 mmol)을 0℃에서 PhMe(100 mL)에 용해시키고 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(100 ml, Et20 중의 1.0M, 100 mmol)를 5분간에 걸쳐 조금씩 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고 NaBH4(7.58 g, 201 mmol) 및 tBuOH(100 mL)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 승온시키고 1M NaOH 수용액에 의해 급랭시켰다. 수성층은 EtOAc에 의해 추출하고 모아진 유기층을 건조(MgS04)시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM:EtOH:NH3 200:8:1 내지 50:8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(7.46 g, 34%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 220.0(M+H)+.
중간체 15
(4- 메틸페닐 )(피라진-2-일) 메탄아민
Figure pct00033
4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드 대신 p-톨루일 마그네슘 브로마이드를 사용하여 중간체 14와 유사하게 표제 화합물을 조 갈색 오일(890 mg, 9%)로서 제조하였다.
중간체 16
N-[(4- 메틸페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00034
중간체 15(890 mg, 4.47 mmol) 및 DIPEA(0.93 mL, 5.36 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 4-모르폴린카보닐 클로라이드(0.56 mL, 4.91 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1M 수성 HCl 및 1M 수성 Na2CO3에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 1-2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고무(690, 49% mg)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 313.5(M+H)+.
중간체 17
N-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]모르폴린-4-카르복사미드
Figure pct00035
중간체 14(1.83 g, 8.33 mmol) 및 DIPEA(1.59 mL, 9.16 mmol)를 DCM(40 mL)에 용해시켰다. 4-모르폴린카보닐 클로라이드(1.05 mL, 9.16 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1M 수성 HCl 및 1M 수성 Na2C03에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 고체(2.55 g, 92%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 333.0(M+H)+.
중간체 18
1-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]-3-(2- 메톡시에틸 )-3- 메틸우레아
Figure pct00036
N-(2-메톡시에틸)메틸아민(203 mg, 2.28 mmol)을 0℃에서 DCM(10 mL)에 용해시키고 DIPEA(417 ㎕, 2.39 mmol)를 부가하였다. 트리포스겐(223 mg, 0.75 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM(10 mL)에 중간체 14(500 mg, 2.28 mmol) 및 DIPEA(417 ㎕, 2.39 mmol)가 용해된 용액을 부가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHC03, 포화 수성 NH4Cl 및 염수에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(물 중의 20-100% MeOH)에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 얻으며, 이것은 추가의 정제 없이 실시예 37의 합성에 사용되었다.
중간체 19
1-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]-3,3- 디메틸우레아
Figure pct00037
중간체 14(440 mg, 2.00 mmol) 및 DIPEA(0.42 mL, 2.40 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 디메틸카바밀 클로라이드(0.20 mL, 2.20 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 또한, 디메틸카바밀 클로라이드(0.10 mL, 1.10 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM에 의해 희석시키고, 1M 수성 HCl 및 1M 수성 Na2C03으로 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 적색 오일(510 mg, 88%)로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 291.3(M+H)+.
중간체 20
N-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]옥산-4- 카르복사미드
Figure pct00038
중간체 14(490 mg, 2.23 mmol), 테트라히드로피란-4-카르복시산(319 mg, 2.45 mmol) 및 DIPEA(0.43 mL, 2.23 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고 HBTU(930 mg, 2.45 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 3일간 교반하고 진공에서 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 1M 수성 HCl 및 1M 수성 Na2C03으로 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 연갈색 고무(514 mg, 69%)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 332.4(M+H)+.
중간체 21
N-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]-2-(옥산-4-일) 아세트아미드
Figure pct00039
테트라히드로피란-4-카르복시산 대신 테트라히드로피란-4-일-아세트산을 사용하여 중간체 20과 유사하게 표제 화합물을 조 갈색 오일(419 mg, 53%)로 제조하였다. MS(ESI+) m/z = 346.1(M+H)+.
중간체 22
N-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸 ]옥솔란-3- 카르복사미드
Figure pct00040
테트라히드로피란-4-카르복시산 대신 테트라히드로-3-푸로산을 사용하여 중간체 20과 유사하게 표제 화합물을 조 갈색 오일(465 mg, 61%)로서 제조하였다. MS(ESI+) m/z = 318.0(M+H)+.
중간체 23
N-[(4- 클로로페닐 )(피라진-2-일) 메틸]- 4- 메톡시시클로헥산 -1- 카르복사미드
Figure pct00041
테트라히드로피란-4-카르복시산 대신 4-메톡시시클로헥산카르복시산을 사용하여 중간체 20과 유사하게 표제 화합물(523 mg)을 조 갈색 오일로서 제조하였고, 이는 더 이상 정제 없이 사용되었다.
중간체 24
N- 메톡시 -N- 메틸옥산 -4- 카르복사미드
Figure pct00042
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.23 g, 12.7 mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.80 mL, 34.5 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고 옥산-4-카보닐 클로리드(1.71 g, 11.5 mmol)가 DCM(20 mL)에 용해된 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일간 교반한 다음, DCM에 의해 200 mL까지 희석시키고, 1M 수성 HCl(2 x 100 mL), 1M 수성 Na2C03(100 mL) 및 물(100 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일(1.87 g, 94%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 174.1(M+H)+.
중간체 25
3- 플루오로 -4-[(옥산-4-일) 카보닐 ]피리딘
Figure pct00043
디이소프로필아민(1.50 ml, 10.8 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고 질소하에서 -78℃로 냉각하였다. nBuLi(4.32 mL, 헥산 중 2.5M, 10.8 mmol)을 적가하고 생성한 용액을 -78℃에서 10분간, 0℃에서 30분간 교반한 다음 -78℃로 다시 냉각하였다. 3-플루오로-피리딘(0.93 mL, 10.8 mmol)을 5분간에 걸쳐 적가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 중간체 24(1.87 g, 10.8 mmol)가 THF(15 mL)에 용해된 용액을 부가하고 상기 반응 혼합물을 실온까지 방치하고 15분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4OAc(10 mL)에 의해 급랭시키고 EtOAc(200 mL)에 의해 희석시켰다. 유기 분획을 물(2 x 50 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 오렌지색 오일(1.45 g, 64%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 210.1(M+H)+.
중간체 26
3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00044
중간체 25(255 mg, 1.22 mmol) 및 히드라진 일수염(134 mg, 2.68 mmol)을 NMP(3 mL)에 용해시키고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브(microwave) 내 160℃에서 20분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 SCX 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(245 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 204.1(M+H)+.
중간체 27
4-[(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일) 메틸 ]피리딘-3-아민
Figure pct00045
3-아미노-피리딘-4-카르브알데히드(250 mg, 2.05 mmol)를 DCM(4 mL) 및 MeOH(4 mL)에 용해시키고, 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드(353 mg, 2.46 mmol) 및 NaBH(OAc)3(521 mg, 2.46 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물(5 mL)에 의해 급랭시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(20 mL)에 용해시키고 포화 수성 Na2C03(5 mL)에 의해 세척하였다. 수성상을 DCM(3 x 20 mL)에 의해 추출하고 모아진 유기 분획을 건조 (MgS04)시키고 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고무(246 mg, 56%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 214.0(M+H)+.
중간체 28-50
중간체 28-50은 3-아미노-피리딘-4-카르브알데히드를 적절한 아민과 반응시켜 중간체 27과 유사하게 제조하였다; 하기 표 1 참조.
표 1: 피리딘-3-아미노 중간체의 제조
Figure pct00046

Figure pct00047

Figure pct00048
중간체 51
tert -부틸 N-[(3- 아미노피리딘 -4-일) 메틸 ]-N-(2- 메톡시에틸 ) 카바메이트
Figure pct00049
중간체 50(293 mg, 1.62 mmol)을 DCM(20mL)에 용해시키고 디-tert-부틸 디카보네이트(388 mg, 1.78 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2C03(20 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgSO4)시키며 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고무(366 mg, 81%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 282.1(M+H)+.
중간체 52
3,3- 디플루오로 -1-{1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일} 피롤리딘
Figure pct00050
중간체 27(246 mg, 1.15 mmol)을 AcOH(14 mL)에 용해시키고, NaN02(79.6 mg, 1.15 mmol)를 물(121 μL)에 용해시킨 용액을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분간 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 포화 수성 Na2CO3(2 x 10 mL)에 의해 세척하였다. 유기층을 건조 (MgS04)시키고 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고무(182 mg, 70%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 225.0(M+H)+.
중간체 53-75
중간체 29-49 및 51을 NaNO2와 반응시키는 것에 의해 중간체 52와 유사하게 중간체 53-75를 제조하였다; 하기 표 2 참조.

표 2: 1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일 중간체의 제조
Figure pct00051
Figure pct00052

Figure pct00053

Figure pct00054
중간체 76
tert -부틸 4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00055
중간체 72(400 mg, 1.32 mmol)를 DMF(3.6 mL)에 용해시키고 1-클로로-4-요도벤젠(377 mg, 1.58 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(28.4 μL, 0.26 mmol), K3PO4(588 mg, 2.77 mmol) 및 CuI(25.1 mg, 0.13 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 하에 두고 마이크로웨이브 내 140℃에서 20분간 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 그 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 연황색 고무(138 mg, 25%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 414.0(M+H)+.
중간체 77
tert -부틸 N-{1-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘-4-일} 카바메이트
Figure pct00056
중간체 77은 중간체 72 대신 중간체 73을 사용하여 중간체 76과 유사하게 제조하여 조 표제 화합물을 연황색 고체(5.0%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 428.0(M+H)+.
중간체 78
tert -부틸 N-({4-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]모르폴린-2-일} 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00057
중간체 78은 중간체 72 대신 중간체 74를 그리고 1-클로로-4-요도벤젠 대신 1-메틸-4-요도-벤젠을 사용하여 중간체 76과 유사하게 제조하여 조 표제 화합물을 황색 고무(35%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 424.0(M+H)+.
중간체 79
tert -부틸 N-(2- 메톡시에틸 )-N-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일] 카바메이트
Figure pct00058
중간체 79는 중간체 72 대신 중간체 75를 사용하여 중간체 76과 유사하게 제조하여 조 표제 화합물을 황색 고무(6.9%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 383.1(M+H)+.
중간체 80
1-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘-4-일 아세테이트
Figure pct00059
중간체 80은 중간체 72 대신 중간체 58을 그리고 1-클로로-4-요도벤젠 대신 1-메틸-4-요도-벤젠을 사용하여 중간체 76과 유사하게 제조하여 조 표제 화합물을 황색 고무(30%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 351.0(M+H)+.
중간체 81
4-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]모르폴린-3- 카르복시산 히드로클로라이드
Figure pct00060
실시예 66(1.00 g, 2.84 mmol)을 THF/물(16 mL, 1:1)에 용해시키고, 수산화 리튬 일수염(262 mg, 6.24 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 THF를 제거하고 생성한 수용액은 1M 수성 HCl(~5 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 석출물은 여과에 의해 수집하고 물에 의해 세척하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(28.3 mg, 2.7%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 338.9(M+H)+. HPLC(방법 B): Rf 4.40 분, 97% 순도.
중간체 82
N- 메톡시 -N- 메틸옥솔란 -3- 카르복사미드
Figure pct00061
테트라히드로-3-푸로산(412 μL, 4.31 mmol)을 DMF(18 mL)에 용해시키고 HBTU(1.96 g, 5.17 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(504 mg, 5.17 mmol) 및 DIPEA(2.25 mL, 12.9 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하고 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물은 DCM(40 mL)에 의해 희석시키고 포화 수성 NH4Cl(20 mL) 및 포화 수성 Na2C03(20 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgSO4)시키며 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 황색 고무(1.11 g)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 160.1(M+H)+.
중간체 83-85
N,0-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 적절한 카르복시산과 반응시켜 중간체 82와 유사하게 중간체 83-85를 제조하였다; 하기 표 3 참조.
표 3: 와인랩 아미드 중간체의 제조
Figure pct00062
중간체 86
(3- 클로로피리딘 -4-일)(옥산-4-일)메탄올
Figure pct00063
마그네슘(86.5 mg, 3.60 mmol)을 질소하에서 30분간 세게 교반하였다. THF(2 mL) 및 디브로모에탄(2 방울)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 50℃로 승온하였다. 4-브로모테트라히드로피란(495 mg, 3.00 mmol)이 THF(4 mL)에 용해된 용액을 5분간에 걸쳐 적가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 3-클로로-4-피리드알데히드(170 mg, 1.20 mmol)가 THF(4 mL)에 용해된 용액을 5분간에 걸쳐 적가하고 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 실온에서 철야로 교반하며 8시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(10 mL)에 의해 급랭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)에 의해 희석시키고 그 수성 분획을 EtOAc(3 x 40 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 분획을 포화 수성 Na2C03(20 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 담황색 고무(69.0 mg, 25%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 228.2(M+H)+.
중간체 87
3- 클로로 -4-[(옥산-4-일) 카보닐 ]피리딘
Figure pct00064
중간체 86(99.0 mg, 0.43 mmol) 및 IBX(183 mg, 0.65 mmol)를 DCE(2 mL)에 현탁시키고 상기 반응 혼합물을 70℃에서 철야로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 고체는 DCM(50 mL)에 의해 세척하였다. 상기 여액은 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고무(109 mg)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 226.2(M+H)+.
중간체 88
3- 플루오로 -4-[( 옥솔란 -3-일) 카보닐 ]피리딘
Figure pct00065
디이소프로필아민(605 μL, 4.30 mmol)을 THF(8 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. nBuLi(1.72 mL, 헥산 중의 2.5M, 4.30 mmol)를 부가하고 생성한 용액을 10분간 교반하며, 30분간 실온으로 승온시킨 다음 -78℃로 다시 냉각하였다. 3-플루오로-피리딘(370 μL, 4.30 mmol)을 적가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. N-메톡시-N-메틸옥솔란-3-카르복사미드(685 mg, 4.30 mmol)가 THF(4.2 mL)에 용해된 용액을 적가하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 15분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4OAc(5 mL)에 의해 급랭시키고, EtOAc(50 mL)에 의해 희석시키고, 물(2 x 25 mL)에 의해 세척하며, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고무(61.0 mg, 10%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 196.0(M+H)+.
중간체 89-93
중간체 89-93은 3-플루오로-피리딘을 적절한 와인랩 아미드와 반응시키는 것에 의해 중간체 88과 유사하게 제조하였다; 하기 표 4 참조.
표 4: 3- 플루오로 -4-[(피리딘-4-일) 카보닐 ] 중간체의 제조
Figure pct00066
중간체 94
tert -부틸 4-[(3- 클로로피리딘 -4-일)(히드록시) 메틸 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00067
디이소프로필아민(1.82 mL, 12.9 mmol)을 THF(40 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. nBuLi(4.93 mL, 헥산 중의 2.5M, 12.3 mmol)를 적가하고 상기 용액을 슬온으로 승온시킨 다음, 45분간 교반하고 -78℃로 다시 냉각하였다. 3-클로로피리딘(1.40 g, 12.3 mmol)이 THF(6 mL)에 용해된 용액을 부가하고 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카르복실레이트(2.89 g, 13.6 mmol)가 THF(6 mL)에 용해된 용액을 부가하고 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(60 mL)에 의해 급랭시키고 DCM(100 mL 및 2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.94 g, 73%)을 황색 고무로서 수득하였다. LCMS(ES+): 271.0(M+H-tBu)+.
중간체 95
tert -부틸 4-[(3- 클로로피리딘 -4-일) 카보닐 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00068
중간체 95는 중간체 86 대신 중간체 94를 사용하여 중간체 87과 유사하게 제조하여 조 표제 화합물을 황색 액체(84%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 269.0(M+H-tBu)+.
중간체 96
1-(4- 클로로페닐 )-5- 플루오로 -3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00069
중간체 93(3.09 g, 13.6 mmol), 4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(2.68 g, 15.0 mmol) 및 DIPEA(4.73 mL, 27.2 mmol)를 DMA(20 mL)에 용해시키고 마이크로웨이브 내 175℃에서 2시간 동안 가열하였다. 석출물은 여과에 의해 수집하고, MeOH(2 x 10 mL)에 의해 세척하며 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(974 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 332.0(M+H)+.
중간체 97
3H,4H,5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
Figure pct00070
에틸 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(3.00 g, 15.7 mmol)를 EtOH(40 mL)에 용해시켰다. 포름아미딘 아세트산 염(2.44 g, 23.5 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 환류하 83℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 석출물을 여과에 의해 수집하였고, EtOH에 의해 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(1.70 g, 80%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 135.9(M+H)+.
중간체 98
7- 브로모 -3H,4H,5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
Figure pct00071
중간체 97(1.70 g, 12.6 mmol) 및 NBS(2.69 g, 15.1 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해시키고 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50 mL)에 의해 희석시키고 생성한 고체는 여과에 의해 수집하고, 건조하고, MeOH에 현탁시키며 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(2.60 g, 97%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 213.9, 215.9(M+H)+.
중간체 99
7- 브로모 -4- 클로로 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00072
중간체 98(1.30 g, 6.07 mmol)을 POCl3(60 mL)에 현탁시키고 115℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음(300 mL) 위로 조심스럽게 부었다. 상기 반응 혼합물을 K2CO3에 의해 염기성화시키고 EtOAc(3 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(490 mg, 35%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 231.9, 233.9, 235.9(M+H)+.
중간체 100
4- 클로로 -7-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00073
중간체 99(500 mg, 2.15 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. tBuLi(3.39 mL, 펜탄 중의 1.9M, 6.45 mmol)를 적가하고 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 옥산-4-온(1.08 g, 10.8 mmol)이 THF(10 mL)에 용해된 용액을 부가하고 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 물(5 mL)에 의해 급랭시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 표제 화합물을 황색 고체(507 mg, 100%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 236.0(M+H)+.
중간체 101
7-(옥산-4-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00074
중간체 100(513 mg, 2.18 mmol)을 EtOH(4 mL)에 용해시키고 시클로헥산(1 mL) 및 5 몰% Pd/C(cat)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브를 사용하여 30분간 가열하고, 셀라이트를 통하여 여과하고 고형분을 MeOH(100 mL)에 의해 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 그 잔류물은 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 황색 고무(52.0 mg, 12%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 204.0(M+H)+.
중간체 102
(5- 클로로피리미딘 -4-일)(옥산-4-일) 메타논
Figure pct00075
중간체 102는 3-플루오로-피리딘 대신 5-클로로피리미딘을 사용하여 중간체 25와 유사하게 제조하여 조 표제 화합물을 황색 액체(61%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 227.0(M+H)+.
중간체 103
3-(옥산-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00076
4-클로로-3-아미노피리딘(200 mg, 1.56 mmol)을 DMA(4 mL)에 용해시키고 Pd2(dba)3(71.2 mg, 0.08 mmol), X-Phos(74.2 mg, 0.16 mmol), 칼륨 아세테이트(458 mg, 4.67 mmol) 및 (테트라히드로-피란-4-일)-아세트알데히드(598 mg, 4.67 mmol)를 질소하에서 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 철야로 가열하고, 실온으로 냉각하고 물(100 mL)과 DCM(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 분획을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 오렌지/갈색 고체(314 mg, 99.8%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 203.1(M+H)+.
중간체 104
1-(4- 클로로페닐 )-3-니트로-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00077
중간체 13(1.54 g, 6.74 mmol)을 0℃에서 황산(5.85 mL)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 질산(0.42 mL, 69% 수용액, 6.40 mmol)을 조심스럽게 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 빙수(100 mL)에 부가하고 6M 수성 NaOH에 의해 조심스럽게 중화시켰다. 생성한 석출물은 여과에 의해 수집하여 조 표제 화합물을 갈색 고체(1.01 g, 55%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 274.0(M+H)+.
중간체 105
1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-아민
Figure pct00078
중간체 104(900 mg, 3.29 mmol)를 EtOAc/EtOH(130 mL, 1:1)에 용해시키고 10% Ru/C 상, 70℃에서 Thales H-cube(0.5 mL/분, 70 bar)를 사용하여 수소화시켰다. 용매는 진공에서 제거하고 그 잔류물은 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고무(156 mg, 20%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 244.0(M+H)+.
중간체 106
3-요도-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00079
2-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(100 mg, 0.76 mmol)을 CHCl3(5 mL)에 용해시키고, N-요도숙신이미드(179 mg, 0.79 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 수성 나트륨 티오설페이트(5 mL)에 의해 급랭시키고 CHCl3은 진공에서 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(40 mL)와 EtOAc(40 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(40 mL)에 의해 추출하고, 모아진 유기 분획을 포화 수성 NaHC03(50 mL) 및 염수(50 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 크림색 고체(179 mg, 92%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 258.9(M+H)+.
중간체 107
tert -부틸 3- 요도 -2- 메틸 - 1H - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00080
중간체 106(317 mg, 1.23 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘(15.0 mg, 0.12 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(295 mg, 1.35 mmol)를 부가하고 반응을 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(369 mg, 84%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 358.9(M+H)+.
중간체 108
3-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00081
중간체 107(369 mg, 1.03 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2h-피란(260 mg, 1.24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(95.2 mg, 0.08 mmol) 및 Na2CO3(328 mg, 3.09 mmol)를 디옥산(2 mL)과 물(2 mL)에 용해시키고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 160℃에서 15분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(161 mg, 73%)로서 수득하였다. LCMS(ES+): 215.1(M+H)+.
중간체 109
tert -부틸 N-(2-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}-2- 옥소에틸 ) 카바메이트
Figure pct00082
실시예 10(30.0 mg, 0.070 mmol), N-(tert-부톡시카보닐)글리신(15.0 mg, 0.085 mmol), EDC(27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT(19.0 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(40.0 μL, 0.28 mmol)이 THF(2 mL)와 MeOH(0.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(13.5 mg, 41%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C25H29ClN4O3 에 대한 계산치 468.1928, 실측치 468.1936. HPLC(방법 A): Rf 1.89 분, 97% 순도.
중간체 110
tert -부틸 N-(3-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}-3- 옥소프로필 ) 카바메이트
Figure pct00083
실시예 10(30.0 mg, 0.070 mmol), N-(tert-부톡시카보닐)-β-알라닌(16.0 mg, 0.085 mmol), EDC(27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT(19.0 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(40.0 μL, 0.28 mmol)이 THF(2 mL)와 MeOH(0.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(11.5 mg, 41%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C26H31ClN4O3에 대한 계산치 482.2085, 실측치 482.2097. HPLC(방법 A): Rf 1.88 분, 99% 순도.
중간체 111
1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3- 카르브알데히드
Figure pct00084
중간체 13(229 mg, 1.00 mmol)을 무수 DMF(770 μL, 10.0 mmol)에 용해시키고 얼음조(ice-bath)에서 냉각하였다. 포스포릴 클로라이드(920 μL, 10.0 mmol)를 질소하에서 적가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각한 후 상기 반응 혼합물을 10% 수성 Na2CO3(30 mL)에 적가하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 5 mL)에 의해 세척하며 진공하에서 건조시켜 조 생성물(-80% 순도)을 갈색 고체(240 mg)로서 수득하였다. 소량의 샘플(12 mg)은 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(3.80 mg, 30%)로서 수득하였다. HRMS(ESI+) C14H9ClN20에 대한 계산치 256.0403, 실측치 256.0413. HPLC(방법 A): Rf 1.30 분, 100% 순도.
실시예 1
3-(4- 클로로페닐 )-1-( 옥솔란 -3- 일메틸 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00085
중간체 4(46.0 mg, 0.20 mmol), 테트라히드로푸란-3-일메틸 메탄설포네이트(54.0 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(98.0 mg, 0.30 mmol)를 DMF(2 mL)와 혼합하고 80℃에서 철야로 가열하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH3Cl 중의 4% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(41.0 mg, 66%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H17ClN20에 대한 계산치 312.1029, 실측치 312.1036. HPLC(방법 A): Rf 1.75 분, 100% 순도.
실시예 2
tert -부틸 4-[3-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일]피페리딘-1- 카 르 복실레이트
Figure pct00086
중간체 4(46.0 mg, 0.2 mmol), tert-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(60.0 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(98.0 mg, 0.30 mmol)를 DMF(2 mL)와 혼합하고 80℃에서 철야로 가열하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH3Cl 중의 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.0 mg, 13%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C23H26ClN302에 대한 계산치 411.1714, 실측치 411.1717. HPLC(방법 A): Rf 2.19 분, 98% 순도.
실시예 3
3-(4- 클로로페닐 )-1-( 옥솔란 -3-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00087
중간체 4(66.0 mg, 0.29 mmol), 테트라히드로푸란-3-일 메탄설포네이트(50.0 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(98.0 mg, 0.30 mmol)를 DMF(2 mL)와 혼합하고 80℃에서 철야로 가열하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH3Cl 중의 3% MeOH)에 의해 정제한 다음 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.5 mg, 17%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H15ClN20에 대한 계산치 298.0873, 실측치 298.0880. HPLC(방법 A): Rf 1.69 분, 100% 순도.
실시예 4
3-(4- 클로로페닐 )-1-(옥산-4-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00088
중간체 4(46.0 mg, 0.20 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(54.0 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(98.0 mg, 0.30 mmol)를 DMF(2 mL)와 함께 혼합하고 80℃에서 철야로 가열하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH3Cl 중의 4% MeOH)에 의해 정제한 다음 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.70 mg, 14%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H17ClN20에 대한 계산치 312.1029, 실측치 312.1036. HPLC(방법 A): Rf 1.71 분, 100% 순도.
실시예 5
비스 (2,2,2- 트리플루오로아세트산 ); 4-[3-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일]피페리딘
Figure pct00089
tert-부틸 4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 2; 5 mg, 0.012 mmol)를 DCM(0.15 mL) 및 TFA(0.05 mL)와 혼합하였고 실온에서 철야로 유지시켰다. 이 용액을 농축시켜 표제 화합물(7 mg, 100%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H18ClN3에 대한 계산치 311.1189, 실측치 311.1192. HPLC(방법 A): Rf 1.31 분, 100% 순도.
실시예 6
4-[3-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일]피페리딘 히드로클로라이드
Figure pct00090
중간체 6(11.0 mg, 0.025 mmol)을 50℃에서 30분간 MeOH(2 mL) 중의 진한 HCl(0.5 mL)로 처리하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 진공하에서 철야로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(8 mg, 93%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H17Cl2N3에 대한 계산치 345.0800, 실측치 345.0802. HPLC(방법 A): Rf 1.42 분, 100% 순도.
실시예 7
1-{4-[3-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -1-일]피페리딘-1-일}-2-히 드록시에 탄-1-온
Figure pct00091
THF(1 mL) 및 MeOH(0.5 mL)에 실시예 6(5.00 mg, 0.013 mmol) 및 히드록시아세트산(2.00 mg, 0.03 mmol)이 혼합된 혼합물에 HOBT(4.00 mg, 0.03 mmol), EDC(5.00 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민(7.00 μL, 0.05 mmol)을 부가하였다. 이 혼합물을 철야로 교반한 다음 MeOH에 의해 희석시켰다. 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4 mg, 76%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H19Cl2N302에 대한 계산치 403.0854, 실측치 403.0857. HPLC(방법 A): Rf 1.66 분, 99% 순도.
실시예 8
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]- 히드로클로라이드
Figure pct00092
중간체 8(3.50 mg, 0.0085 mmol)이 MeOH(1 mL) 중의 1.25M HCl에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, MeOH에 용해시키며, 다시 농축시킨 다음 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(2.70 mg, 92%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H16ClN3에 대한 계산치 309.1033, 실측치 309.1035. HPLC(방법 A): Rf 1.19 분, 94% 순도.
실시예 9
tert -부틸 4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1- 카 르 복실레이트
Figure pct00093
중간체 9(497 mg, 1.65 mmol), 1-클로로-4-요도벤젠(472 mg, 1.98 mmol), 요오드화 구리(I)(94.0 mg, 0.50 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(44.0 mg, 0.50 mmol) 및 K3PO4(595 mg, 2.80 mmol)가 톨루엔(15 mL)에 현탁된 현탁액을 110℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH(15 mL)에 의해 희석시키고, 여과하며 농축시켰다. 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(606 mg, 89%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C23H26ClN302에 대한 계산치 411.1714, 실측치 411.1725. HPLC(방법 A): Rf 2.14 분, 97% 순도.
실시예 10
1-(4- 클로로페닐 )-3-피페리딘-4-일-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure pct00094
DCM(10 mL) 및 TFA(6 mL)에 실시예 9(580 mg, 1.41 mmol)가 현탁된 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 농축시키며, MeOH에 용해시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(569 mg, 95%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H18ClN3에 대한 계산치 311.1189, 실측치 311.1192. HPLC(방법 A): Rf 1.13 분, 97% 순도.
실시예 11
tert -부틸 N-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 시클로헥실 }- 카바메이트
Figure pct00095
중간체 11(32.0 mg, 0.10 mmol), (4-클로로페닐)보론산(16.0 mg, 0.10 mmol), 구리(II) 아세테이트(18.0 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민(20.0 mg, 0.20 mmol)이 DCM(1 mL)에 현탁된 현탁액을 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6 mg, 14%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C24H28ClN3O2에 대한 계산치 425.1870, 실측치 425.1878. HPLC(방법 A): Rf 2.19 분, 99% 순도.
실시예 12
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00096
실시예 11(3.50 mg, 0.0082 mmol)이 MeOH(1 mL) 중의 1.25M HCl에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, MeOH에 용해시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(2.80 mg, 94%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C19H20ClN3에 대한 계산치 325.1346, 실측치 325.1350. HPLC(방법 A): Rf 1.20, 1.25 분, 99% 순도.
실시예 13
4-[1-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드
Figure pct00097
중간체 12(1.20 mg, 0.0027 mmol)가 MeOH(1 mL) 중의 1.25M HCl에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, MeOH에 용해시키며 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(1 mg, 98%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H22ClN3에 대한 계산치 339.1502, 실측치 339.1505. HPLC(방법 A): Rf 1.33, 1.39 분, 94% 순도.
실시예 14
1-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}-2-(디메틸-아미노)에탄-1-온
Figure pct00098
실시예 10(30.0 mg, 0.070 mmol), N,N-디메틸글리신(9.00 mg, 0.085 mmol), EDC(27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT(19.0 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(40.0 μL, 0.28 mmol)이 THF(2 mL) 및 MeOH(0.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 농축시킨 다음 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(13.0 mg, 47%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C22H25ClN40에 대한 계산치 396.1717, 실측치 396.1727. HPLC(방법 A): Rf 1.23 분, 99% 순도.
실시예 15
1-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}-2- 히드록시에탄 -1-온
Figure pct00099
실시예 10(30.0 mg, 0.070 mmol), 히드록시아세트산(6.00 mg, 0.085 mmol), EDC(27.0 mg, 0.14 mmol), HOBT(19.0 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(40.0 μL, 0.28 mmol)이 THF(2 mL) 및 MeOH(0.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(11.9 mg, 46%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H20ClN3O2에 대한 계산치 369.1244, 실측치 369.1252. HPLC(방법 A): Rf 1.52 분, 98% 순도.
실시예 16
2-아미노-1-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}-에탄-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00100
중간체 109(9.50 mg, 0.020 mmol)가 MeOH(1.5 mL) 중의1.25M HCl에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH에 용해시키며, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(8 mg, 97%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H21ClN40에 대한 계산치 368.1404, 실측치 368.1401. HPLC(방법 A): Rf 1.24 분, 99% 순도.
실시예 17
3-아미노-1-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}프로판-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00101
중간체 110(7.50 mg, 0.018 mmol)이 MeOH(1.5 mL) 중의 1.25M HCl에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH에 용해시키며 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(7.10 mg, 95%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C21H23ClN40에 대한 계산치 382.1560, 실측치 382.1564. HPLC(방법 A): Rf 1.27 분, 98% 순도.
실시예 18
2-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올
Figure pct00102
실시예 10(25.0 mg, 0.059 mmol), 히드록시아세트알데히드(11.0 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(37.0 mg, 0.18 mmol)가 MeOH(1.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.8 mg, 71%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H22ClN30에 대한 계산치 355.1451, 실측치 355.1456. HPLC(방법 A): Rf 1.17 분, 99% 순도.
실시예 19
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]-1-(1H- 피라졸 -3- 일메틸 )-피페리딘
Figure pct00103
실시예 10(25.0 mg, 0.059 mmol), 1H-피라졸-3-카르브알데히드(17.0 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(37.0 mg, 0.18 mmol)가 MeOH(1.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6.80 mg, 30%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C22H22ClN5에 대한 계산치 391.1564, 실측치 391.1568. HPLC(방법 A): Rf 1.24 분, 100% 순도.
실시예 20
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]-1-[(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 메틸 ]피페리딘
Figure pct00104
실시예 10(25.0 mg, 0.059 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드(19.0 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(37.0 mg, 0.18 mmol)가 MeOH(1.5 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하고 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.90 mg, 21%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C23H24ClN5에 대한 계산치 405.1720, 실측치 405.1735. HPLC(방법 A): Rf 1.26 분, 100% 순도.
실시예 21
3-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일} 프로판니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00105
실시예 10(25.0 mg, 0.059 mmol), 3-브로모프로피오니트릴(16.0 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3(과량)가 무수 DMF(2 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 또한 3-브로모프로피오니트릴(1 방울)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 다음 분취 HPLC에 의해 정제하였다. MeOH(1.5 mL) 중의 1.25M HCl을 부가하고 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(9.80 mg, 42%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C21H21ClN4에 대한 계산치 364.1455, 실측치 364.1459. HPLC(방법 A): Rf 1.28 분, 99% 순도.
실시예 22
4-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}부탄니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00106
실시예 10(25.0 mg, 0.059 mmol), 4-브로모부티로니트릴(17.0 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3(과량)가 무수 DMF(2 mL)에 현탁된 현탁액을 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 분취 HPLC에 의해 정제하였다. MeOH(1.5 mL) 중의 1.25M HCl을 부가하고 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(9 mg, 37%)을 수득하였다. HRMS(ESI+) C22H23ClN4에 대한 계산치 378.1611, 실측치 378.1616. HPLC(방법 A): Rf 1.32 분, 99% 순도.
실시예 23
[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]메탄올
Figure pct00107
나트륨 아세테이트(326 mg, 4.00 mmol), 물중의 12.3M 포름알데히드(780 μL, 10.0 mmol) 및 AcOH(2 mL)를 중간체 13(180 mg, 0.80 mmol)에 부가하였다. 상기 혼합물을 30시간 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후 상기 혼합물을 2M NaOH(30mL)에 부가하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물(4 x 5 mL)에 의해 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(60.0 mg, 29%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C14H11ClN20에 대한 계산치 258.0560, 실측치 258.0570. HPLC(방법 A): Rf 1.29분, 100% 순도.
실시예 24
1-{[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }-4- 메틸피페라진
Figure pct00108
1,2-디클로로에탄(200 μL) 및 DMF(100 μL)에 중간체 111(12.8 mg, 0.05 mmol) 및 1-메틸피페라진(20.0 mg, 0.20 mmol)이 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. DMF(100 μL) 중의 NaBH(OAc)3(25.0 mg, 0.12 mmol)의 용액을 부가한 다음 AcOH(9.50 μL, 0.20 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 상기 용액을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(6 mg, 35%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C19H21ClN4에 대한 계산치 340.1455, 실측치 340.1465. HPLC(방법 A): Rf 1.07분, 94% 순도.
실시예 25
tert -부틸 4-{[1-(4- 클로로페닐 )- 1H - 피롤로[2,3-c]피리딘 -3- 일 ]
Figure pct00109
1,2-디클로로에탄(200 μL) 및 DMF(100 μL)에 중간체 111(15.0 mg, 0.06 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(45.0 mg, 0.24 mmol)가 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. NaBH(OAc)3(25.0 mg, 0.120 mmol)가 DMF(100 μL)에 용해된 용액을 부가한 다음 AcOH(11.0 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 상기 용액을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(9.60 mg, 38%)를 수득하였다. HRMS(ESI+) C23H27ClN402에 대한 계산치 426.1823, 실측치 426.1838. HPLC(방법 A): Rf 1.51 분, 98% 순도.
실시예 26
1-{[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }피페라진
Figure pct00110
실시예 25(7.80 mg, 0.024 mmol)를 MeOH(500 μL)에 용해시키고 디에틸 에테르(1 mL) 중의 2M HCl를 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고 MeOH(1 mL) 중의 2M 암모니아를 부가하였다. 상기 용액을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.30 mg, 55%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H19ClN4에 대한 계산치 326.1298, 실측치 326.1303. HPLC(방법 A): Rf 1.02 분, 81% 순도.
실시예 27
2-(1-{[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }피페리딘-4-일)에탄-1-올
Figure pct00111
1,2-디클로로에탄(200 μL) 및 DMF(100 μL)에 중간체 111(15.0 mg, 0.06 mmol) 및 4-피페리딘 에탄올(31.0 mg, 0.24 mmol)이 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. NaBH(OAc)3(25.0 mg, 0.12 mmol)가 DMF(100 μL)에 용해된 용액을 부가한 다음 AcOH(11.0 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 교반한 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 상기 용액을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(9.80 mg, 44%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C21H24ClN30에 대한 계산치 369.1608, 실측치 369.1619. HPLC(방법 A): Rf 1.11 분, 91% 순도.
실시예 28
(1-{[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }피페리딘-4-일)메탄올
1,2-디클로로에탄(200 μL) 및 DMF(100 μL)에 중간체 111(15.0 mg, 0.06 mmol) 및 4-피페리딘메탄올(28.0 mg, 0.24 mmol)이 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. NaBH(OAc)3(25.0 mg, 0.12 mmol)이 DMF(100 μL)에 용해된 용액을 부가한 다음 AcOH(11.0 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 진탕시킨 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 이 용액을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(8.10 mg, 38%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H22ClN3O에 대한 계산치 355.1451, 실측치 355.1460. HPLC(방법 A): Rf 1.06 분, 98% 순도.
실시예 29
4-{[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }모르폴린
Figure pct00113
중간체 111(15.0 mg, 0.06 mmol) 및 모르폴린(21.0 mg, 0.24 mmol)이 1,2-디클로로에탄(200 μL)과 DMF(100 μL)에서 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. NaBH(OAc)3(25.0 mg, 0.12 mmol)가 DMF(100 μL)에 용해된 용액을 부가한 다음 AcOH(11.0 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 진탕한 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 상기 용액을 분취 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 연황색 고체(7.60 mg, 39%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H18ClN30에 대한 계산치 327.1138, 실측치 327.1153. HPLC(방법 A): Rf 1.06 분, 97% 순도.
실시예 30
1-{[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }피페리딘-4-올
Figure pct00114
중간체 111(15.0 mg, 0.06 mmol) 및 4-히드록시피페리딘(24.0 mg, 0.24 mmol)이 1,2-디클로로에탄(200 μL)과 DMF(100 μL)에서 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. NaBH(OAc)3(25.0 mg, 0.12 mmol)가 DMF(100 μL)에 용해된 용액을 부가한 다음 AcOH(11.0 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 진탕시킨 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 이 용액을 분취 HPLC(Xterra C18, 50 mM NH4HCO3(pH 10) - CH3CN)에 의해 정제한 다음 다시 정제( ACE C8, 0.1% TFA - CH3CN)하였다. 모아진 산성 분획은 2M NaOH(1.5 mL)에 의해 염기성화시키고 DCM(6 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.70 mg, 18%)로서 수득하였다. HRMS(ESI+) C19H20ClN3O에 대한 계산치 341.1295, 실측치 341.1304. HPLC(방법 A): Rf 1.00 분, 100% 순도.
실시예 31
2-({[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일] 메틸 }아미노)에탄-1-올
Figure pct00115
중간체 111(15.0 mg, 0.06 mmol) 및 에탄올아민(15.0 mg, 0.24 mmol)이 1,2-디클로로에탄(200 μL) 및 DMF(100 μL)에서 혼합된 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. NaBH(OAc)3 (25.0 mg, 0.12 mmol)이 DMF(100 μL)에 용해된 용액을 부가한 다음 AcOH(11.0 μL, 0.24 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 철야로 진탕시킨 다음 MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)에 의해 희석시켰다. 상기 용액을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(6.50 mg, 36%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C16H16ClN30에 대한 계산치 301.0982, 실측치 301.0984. HPLC(방법 A): Rf 1.01 분, 100% 순도.
실시예 32
4-[3-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,5-a]피라진-1-일]모르폴린
Figure pct00116
중간체 16(690 mg, 2.21 mmol)을 POCl3(5 mL)에 용해시키고 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음/물(100 mL)에 붓고 고체 Na2C03을 사용하여 조심스럽게 pH ~9로 염기성화시켰다. 생성한 용액은 DCM(3 x 100 mL)에 의해 추출하고 모아진 유기 분획은 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중의 1-2% MeOH)에 의해 정제하고 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(162 mg)로 수득하였다. MS(ESI+) m/z = 295.5(M+H)+. HPLC(방법 B): Rf 4.62 분, 99.5% 순도.
실시예 33-39
중간체 17-23을 POCl3과 반응시키는 것에 의해 실시예 32와 유사하게 실시예 33-39를 제조하였다; 하기 표 5 참조.
표 5: POCl 3 고리화
Figure pct00117

Figure pct00118
실시예 40
3-(옥산-4-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00119
중간체 26(245 mg, 1.21 mmol), 요도벤젠(162 μL, 1.45 mmol), 요오드화 구리(I)(23.0 mg, 0.12 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(26.0 μL, 0.24 mmol) 및 칼륨 포스페이트(537 mg, 2.53 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고 마이크로웨이브 내 160℃에서 40분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03(100 mL), 물(100 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20.5 mg, 6.1%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H17N30에 대한 계산치 280.1444, 실측치280.1442. HPLC(방법 B): Rf 4.64 분, 99% 순도.
실시예 41-69
중간체 26, 52-57 및 59-71을 적합한 요도벤젠 또는 브로모벤젠과 반응시키는 것에 의해 실시예 40과 유사하게 실시예 41-69를 제조하였다; 하기 표 6 참조.
표 6: 아릴 커플링
Figure pct00120
Figure pct00121

Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 70
1-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페라진
Figure pct00126
중간체 76(140 mg, 0.34 mmol)을 EtOH(5 mL) 중의 1.25M HCl에 용해시키고 철야로 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하여 황색 고무(141 mg)를 얻었다. 47 mg의 상기 물질을 물(10 mL)에 용해시키고 DCM(2 x 10 mL)에 의해 세척하였다. 수성상을 진공에서 농축시키고, 탈염(DCM 중의 K2CO3)시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(6.42 mg, 17%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C16H16ClN5에 대한 계산치 314.1167, 실측치 314.1171. HPLC(방법 B): Rf 3.81 분, 99% 순도.
실시예 71
1-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘-4-아민
Figure pct00127
중간체 76 대신 중간체 77을 사용하여 실시예 70과 유사하게 실시예 71을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(88%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H18ClN5에 대한 계산치 328.1323, 실측치 328.1326. HPLC(방법 B): Rf 3.92 분, 97% 순도.
실시예 72
{4-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]모르폴린-2-일} 메탄아민
Figure pct00128
중간체 76 대신 중간체 78을 사용하여 실시예 70과 유사하게 실시예 72를 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(38%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H21N50에 대한 계산치 324.1819, 실측치 324.1823. HPLC(방법 B): Rf 3.71 분, 98% 순도.
실시예 73
tert -부틸 N-(2- 메톡시에틸 )-N-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일] 카바메이트
Figure pct00129
중간체 76 대신 중간체 79를 사용하여 실시예 70과 유사하게 실시예 73을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(5.4%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C16H18N40에 대한 계산치 283.1553, 실측치 283.1556. HPLC(방법 B): Rf 4.88 분, 99% 순도.
실시예 74
1-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘-4-올
Figure pct00130
중간체 80(200 mg, 0.57 mmol)을 MeOH(4 mL)에 용해시키고, K2CO3(315 mg, 2.28 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 DCM(20 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 DCM(3 x 50 mL)에 의해 세척하고 모아진 유기 분획은 건조(MgSO4)시키며 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(168 mg, 95%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H20N4O에 대한 계산치 309.1710, 실측치 309.1713. HPLC: Rf 4.40 분, 100% 순도.
실시예 75
1-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]-4-(1H- 피라졸 -3- 일메틸 )피페라진
Figure pct00131
실시예 70(48.0 mg, 0.12 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시키고 1H-피라졸-3-카르브알데히드(14.3 mg, 0.15 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (31.6 mg, 0.15 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일간 교반하였다. DIPEA(43.2 μL, 0.25 mmol), 1H-피라졸-3-카르브알데히드(14.3 mg, 0.15 mmol) 및 NaBH(OAc)3(31.6 mg, 0.15 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL)에 의해 희석시키고 물(5 mL)에 의해 급랭시켰다. 유기 분획을 포화 수성 Na2C03(10 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(13.9 mg, 28%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H20ClN7에 대한 계산치 394.1541, 실측치 394.1543. HPLC(방법 B): Rf 3.99 분, 97% 순도.
실시예 76
tert -부틸 N-(3-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페라진-1-일}-3- 옥소프로필 ) 카바메이트
Figure pct00132
3-tert-부톡시카보닐아미노프로피온산(29.2 mg, 0.15 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고 HBTU(55.3 mg, 0.15 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 실시예 70(40.7 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(25.4 μL, 0.15 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 의해 희석시키고 포화 수성 NH4Cl(5 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 기포(48.0 mg)를 얻으며, 이를 EtOH(5 mL) 중의 1.25M HCl에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, DCM(2 x 10 mL)에 의해 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 탈염(DCM 중의 K2CO3)시키고 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고무(8.71 mg, 19%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C19H21ClN60에 대한 계산치 385.1538, 실측치 385.1542. HPLC(방법 B): Rf 3.98 분, 97% 순도.
실시예 77
4-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]모르폴린-3- 카르복사미드
Figure pct00133
중간체 81(345 mg, 0.92 mmol)을 DMF(4.4 mL)에 용해시키고, HBTU(419 mg, 1.10 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl(59.1 mg, 1.10 mmol) 및 DIPEA(401 μL, 2.76 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물은 DCM(20 mL)에 의해 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(5 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5 mL)에 의해 세척하며, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(1.98 mg, 0.6%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H19N502에 대한 계산치 338.1612, 실측치338.1614. HPLC(방법 B): Rf 4.02 분, 97% 순도.
실시예 78
4-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]-3-[(모르폴린-4-일) 카보닐 ]모르폴린
Figure pct00134
중간체 81(345 mg, 0.92 mmol)을 DMF(4.4 mL)에 용해시키고, HBTU(419 mg, 1.10 mmol)를 부가하며 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 모르폴린(96.6 μL, 1.10 mmol) 및 DIPEA(401 μL, 2.76 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물은 DCM(20 mL)에 의해 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(5 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (5 mL)에 의해 세척하며, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 고무(1.02 mg, 0.3%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C22H25N503에 대한 계산치 408.2029, 실측치 408.2030. HPLC(방법 B): Rf 4.27 분, 98% 순도.
실시예 79
N-(2- 아미노에틸 )-4-[1-(4- 메틸페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]모르폴린-3- 카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00135
중간체 81(345 mg, 0.92 mmol)을 DMF(4.4 mL)에 용해시키고, HBTU(419 mg, 1.10 mmol)를 부가하며 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(177 mg, 1.10 mmol) 및 DIPEA(401 μL, 2.76 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 철야로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 DCM(20 mL)에 의해 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(5 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하며 EtOH(4 mL) 중의 1.25M HCl에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 용매는 진공에서 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(2.12 mg, 56 %)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H24N6O2에 대한 계산치 381.2034, 실측치 381.2038. HPLC(방법 B): Rf 3.57 분, 100% 순도.
실시예 80
1-(4- 클로로페닐 )-3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00136
중간체 87(98.0 mg, 0.43 mmol) 및 (4-클로로-페닐)-히드라진(171 mg, 0.96 mmol)을 NMP(1 mL)에 용해시키고 마이크로웨이브 내 160℃에서 20분간 가열하였다. K2CO3(120 mg, 0.87 mmol), CuI(4.10 mg, 0.02 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(4.67 mL, 0.04 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 잔류물은 Isolute MP-TsOH 카트리지를 사용하여 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 그리고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색을 띠는 고체(23.0 mg, 17%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H16ClN30에 대한 계산치 314.1055, 실측치 314.1059. HPLC(방법 B): Rf 4.88 분, 99% 순도.
실시예 81-88
3-할로-4-[(피리딘-4-일)카보닐] 중간체를 적합한 아릴히드라진과 반응시키는 것에 의해 실시예 80과 유사하게 실시예 81-88을 제조하였다; 하기 표 7 참조.
표 7: 아릴히드라진과 3-할로-4-[(피리딘-4-일) 카보닐 ] 중간체의 축합
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 89
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]-1-(1H- 피라졸 -3- 일메틸 )피페리딘
Figure pct00139
실시예 84(75.0 mg, 0.24 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 1H-피라졸-3-카르브알데히드(55.3 mg, 0.58 mmol), AcOH(14.4 μL, 0.25 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (152 mg, 0.72 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, DCM(20 mL)에 의해 희석시키고 물(10 mL)에 의해 급랭시켰다. 유기 분획을 포화 수성 Na2CO3(10 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8.14 mg, 8.6%)로서 수득하였다. HRMS(ESI+) C21H21ClN6에 대한 계산치 393.1589, 실측치 393.1589. HPLC(방법 B): Rf 3.90 분, 99% 순도.
실시예 90
1-부틸-4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘
Figure pct00140
1H-피라졸-3-카르브알데히드 대신 부탄알을 사용하여 실시예 89과 유사하게 실시예 90을 제조하여 표제 화합물을 무색 고무(6.8%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C21H25ClN4에 대한 계산치 369.1841, 실측치 369.1845. HPLC(방법 B): Rf 4.35 분, 99% 순도.
실시예 91
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]-N,N-디메틸피페리딘-1-카르 복사미 드
Figure pct00141
실시예 84(75.0 mg, 0.24 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸카바모일 클로라이드(26.4 μL, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(100 μL, 0.72 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(20 mL)에 의해 희석시키고 물(10 mL)에 의해 급랭시켰다. 유기 분획을 포화 수성 Na2C03(10 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8.17 mg, 8.9%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H22ClN50에 대한 계산치 384.1586, 실측치 384.1589. HPLC(방법 B): Rf 5.17 분, 100% 순도.
실시예 92
에틸 4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00142
실시예 84(75.0 mg, 0.24 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 클로로(에톡시)메타논(27.5 μL, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민(100 μL, 0.72 mmol)을 부가하고 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(20 mL)에 의해 희석시키고 물(10 mL)에 의해 급랭시켰다. 유기 분획을 포화 수성 Na2CO3(10 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(12.1 mg, 13%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H21ClN4O2에 대한 계산치 385.1426, 실측치 385.1428. HPLC(방법 B): Rf 5.61 분, 100% 순도.
실시예 93
3-아미노-1-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}프로판-1-온 디히드로클로라이드
Figure pct00143
실시예 70 대신 실시예 84를 사용하여 실시예 76과 유사하게 실시예 93을 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(24%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C20H22ClN5O에 대한 계산치 384.1586, 실측치 384.1591. HPLC(방법 B): Rf 3.91 분, 99% 순도.
실시예 94
1-(4- 클로로페닐 )-4- 메톡시 -3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00144
실시예 88(110 mg, 0.33 mmol)을 MeOH(5mL)에 용해시키고, NaOMe(125 mg, 2.32 mmol)를 부가하며 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 50분간 가열하였다. 또한 NaOMe(125 mg, 2.32 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 30분간 가열한 다음 10% 수성 시트르산(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 분획은 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 MeOH에 의해 분말화하여 표제 화합물을 연황색 고체(29.0 mg, 25%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H18ClN302에 대한 계산치 344.1160, 실측치 344.1164. HPLC(방법 B): Rf 5.45 분, 99% 순도.
실시예 95
1-(4- 클로로페닐 )-3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -4-올
Figure pct00145
실시예 88(105 mg, 0.32 mmol)을 물(5 mL)에 현탁시키고 KOH(177 mg, 3.16 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 200℃에서 30분간 가열한 다음 10% 수성 시트르산(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 분획은 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(20.2 mg, 19%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H16ClN302에 대한 계산치 330.1004, 실측치 330.1001. HPLC(방법 B): Rf 5.06 분, 100 % 순도.
실시예 96
1-(4- 클로로페닐 )-5- 메톡시 -3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00146
중간체 96(110 mg, 0.33 mmol)을 MeOH(2.5 mL)에 용해시키고, NaOMe(125 mg, 2.32 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃ 에서 2.5 시간 동안 가열한 다음 10% 시트르산 용액(50 mL)에 부었다. 석출물을 여과에 의해 수집하고 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(36.2 mg, 32%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H18ClN302에 대한 계산치 344.1160, 실측치 344.1164. HPLC(방법 B): Rf 7.52 분, 99% 순도.
실시예 97
1-(4- 클로로페닐 )-3-(옥산-4-일)-1H,5H,6H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-온
Figure pct00147
중간체 96(100 mg, 0.30 mmol)을 물(5 mL)에 현탁시키고, KOH(169 mg, 3.01 mmol)를 부가하며 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃에서 1시간, 150℃에서 30분간 그리고 200℃에서 30분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산(50 mL)에 붓고 석출물을 여과에 의해 수집하며 물에 의해 세척하고 EtOH에 의해 2회 재결정화하여 표제 화합물을 연황색 고체(15.6 mg, 16%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H16ClN302에 대한 계산치 330.1004, 실측치 330.1000. HPLC(방법 B): Rf 5.74 분, 99% 순도.
실시예 98
5-(4- 클로로페닐 )-7-(옥산-4-일)-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00148
중간체 101(52.0 mg, 0.26 mmol), 4-클로로-요도벤젠(73.2 mg, 0.31 mmol), CuI(14.6 mg, 0.08 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(8.27 μL, 0.08 mmol) 및 칼륨 포스페이트(92.3 mg, 0.43 mmol)를 DMF(1.5 mL)에 현탁시키고 환류하 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피 및 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(16.1 mg, 20%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H16ClN30에 대한 계산치 314.1055, 실측치 314.1058. HPLC(방법 B): Rf 5.22 분, 99% 순도.
실시예 99
1-(4- 클로로페닐 )-3-(옥산-4-일)-1H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘
Figure pct00149
중간체 102(500 mg, 2.21 mmol) 및 (4-클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드(434 mg, 2.43 mmol)를 EtOH(10 mL) 및 AcOH(2 mL)에 용해시키고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 DCM(50 mL)에 용해시키고 포화 수성 Na2C03(50 mL)에 의해 세척하였다. 수성층은 DCM(50 mL)에 의해 추출하고 모아진 유기 분획은 건조(MgS04)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF(10 mL)에 용해시키고 Et3N(922 μL, 6.62 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 정상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(137 mg, 20%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C16H15ClN40에 대한 계산치 315.1007, 실측치 315.1011. HPLC(방법 B): Rf 4.45 분, 100% 순도.
실시예 100
1-(4- 플루오로페닐 )-3-(옥산-4-일)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00150
중간체 103(156 mg, 0.77 mmol), 1-플루오로-4-요도벤젠(206 mg, 0.93 mmol), CuI(14.7 mg, 0.08 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(16.6 μL, 0.15 mmol) 및 칼륨 포스페이트(344 mg, 1.62 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고 마이크로웨이브내 160℃에서 40분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하며 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03(100 mL), 물(100 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgS04)시키며 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 고무(4.34 mg, 1.9%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C18H17FN20에 대한 계산치 297.1398, 실측치 297.1401. HPLC(방법 B): Rf 4.74 분, 100% 순도.
실시예 101-103
중간체 103을 적합한 요도벤젠 또는 브로모벤젠과 반응시키는 것에 의해 실시예 100과 유사하게 실시예 101-103을 제조하였다; 하기 표 8 참조.
표 8: 아릴 커플링
Figure pct00151

실시예 104
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]모르폴린 2,2,2- 트리플루오로아세트산
Figure pct00152
중간체 105(156 mg, 0.64 mmol)를 MeCN(3mL)에 용해시키고 KI(21.3 mg, 0.13 mmol) 및 디클로로디에틸 에테르(75.0 μL, 0.64 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 30분간 가열하였다. NaH(76.8 mg, 무기오일 중의 60%, 1.92 mmol)를 부가하고 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 15분간 가열하였다. 용매는 진공에서 제거하고 잔류물은 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(5.10 mg, 1.9%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C17H16ClN30에 대한 계산치 314.1055, 실측치 314.1057. HPLC(방법 B): Rf 4.55 분, 97% 순도.
실시예 105
2,2,2- 트리플루오로아세트산 ; 4-아미노-1-{4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -3-일]피페리딘-1-일}부탄-1-온
Figure pct00153
Boc 탈보호 단계 이전에 N-(tert-부톡시카보닐)-β-알라닌 대신 4-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}부탄산을 사용하여 실시예 10으로부터 실시예 17과 유사하게 실시예 105를 제조하여 표제 화합물을 황색 고무(12%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C22H25ClN4O에 대한 계산치 397.1783, 실측치 397.1790. HPLC(방법 B): Rf 3.84 분, 99% 순도.
실시예 106
2-아미노에틸 4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00154
트리포스겐(95.2 mg, 0.32 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 또 N-Boc-에탄올아민(155 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA(167 μL, 0.96 mmol)이 DCM(1 mL)에 용해된 용액을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 또 실시예 10(유리 염기, 200 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(167 μΕ, 0.96 mmol)가 DCM(1 mL)에 용해된 용액을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)에 의해 희석시키고, 10% 수성 시트르산(50 mL) 및 1M 수성 Na2C03(50 mL)에 의해 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 또 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)에 용해시키고, TFA(1 mL)를 부가하며 또 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 또 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 잔류물을 1M 수성 Na2CO3(20 mL)에 의해 세척하고 또 DCM(3 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기 분획은 건조(MgS04)시키고 또 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 고무(10.0 mg, 3.9%)로 수득하였다. HRMS(ESI+) C21H23ClN4O2에 대한 계산치 399.1582, 실측치 399.1585. HPLC(방법 B): Rf 3.92 분, 99% 순도.
실시예 107
3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00155
중간체 108(59.0 mg, 0.28 mmol), 4-요도톨루엔(72.0 mg, 0.33 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(5.93 μL, 0.06 mmol) 및 K3PO4(123 mg, 0.58 mmol)를 질소하에서 DMF(1 mL)에 현탁시키고 또 CuI(5.24 mg, 0.03 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 170℃에서 9시간 동안 가열하고 또 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고무(10.3 mg, 12%)로 수득하였다. LCMS(ES+): 305.0(M+H)+. HPLC(방법 B): Rf 5.01 분, 98.5% 순도.
생물학적 시험
SSAO 효소 억제제의 생물학적 에세이
모든 일차 에세이는 재조합적으로 발현된 정제된 인간 SSAO를 사용하여 실온에서 실시하였다. 효소는 주로 Oehman et al.(Protein Expression and Purification 46(2006) 321-331)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한, 2차 에세이 및 선택성 에세이는 다양한 조직으로부터 제조된 SSAO 또는 정제된 래트 재조합 SSAO를 사용하여 실시하였다. 효소 활성은 14C-라벨링된 기질을 사용한 벤즈알데히드 생산을 측정하거나, 또는 HRP(horseradish peroxidise) 커플링된 반응에서 과산화수소의 생산을 이용하는 것에 의해, 벤질아민을 기질로 사용하여 에세이된다. 간단히 말해, 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 10 mM 농도로 용해시켰다. 투여량-반응 측정은 DMSO에서 1:10 연속 희석(serial dilution)을 만들어 7점 곡선을 생성하게 하거나 또는 DMSO에서 1:3 연속 희석을 만들어 11점 곡선을 생성하게 함으로써 에세이하였다. 상부 농도는 화합물의 효능에 따라서 조절되었고 이어 반응 완충액에서 희석에 의해 ≤2%의 최종 DMSO 농도를 얻었다.
과산화수소 검출:
HRP 커플링된 반응에서, 10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진의 과산화수소 산화는 고도의 형광성 화합물인 레조루핀을 생성하였다(Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253(1997) 169-174; Amplex® Red Hydrogen Peroxide/peroxidise Assay kit, Invitrogen A22188). 50 mM 나트륨 포스페이트, pH 7.4 중의 효소 및 화합물은 HRP, 벤질아민 및 Amplex 시약의 혼합물을 부가하는 것에 의해 반응을 개시하기 전에 약 15분간 평탄한 바닥의 마이크로티터 플레이트에서 예비배양하도록 설정되었다. 벤질아민 농도는 표준 방법을 이용하여 측정된 마이클 상수에 상응하는 농도에 고정시켰다. 형광 세기는 544 nm에서 여기하여 590 nm에서 방출을 판독하는 1-2시간 동안 몇 개의 시점에서 측정되었다. 인간 SSAO 에세이의 경우 에세이 웰에서 시약의 최종 농도는 다음과 같았다: SSAO 효소 1 ㎍/ml, 벤질아민 100 μΜ, Amplex 시약 20 μΜ, HRP 0.1 U/mL 및 다양한 농도의 시험 화합물. 억제는 억제제 없이 대조용과 비교하여 신호의 % 감소로서 측정하였다(오직 희석된 DMSO). SSAO 효소를 함유하는 샘플로부터 얻은 배경 신호는 모든 데이터 지점으로부터 차감되었다. 데이터는 4개 변수 로지스틱 모델(logistic model)에 고정되었고 또 IC50 값은 GraphPad Prism 4 또는 XLfit 4 프로그램을 사용하여 산출하였다.
알데히드 검출:
SSAO 활성은 14C-라벨링된 벤질아민을 사용하여 에세이하였고 또 방사능 벤즈알데히드를 측정하는 것에 의해 분석하였다. 백색의 96-웰 옵티플레이트(패커드 제조)에서, 20 μL의 희석된 시험 화합물을 약 15분 동안 연속적으로 진탕하면서 20 μL SSAO 효소와 함께 실온에서 예비 배양하였다. 모든 희석은 PBS에 의해 실시하였다. 상기 반응은 [7-14C] 벤질아민 히드로클로라이드(CFA589, GE Healthcare)를 함유하는 20 μL의 벤질아민 기질 용액을 부가하는 것에 의해 개시되었다. 상기 플레이트를 상기 기재한 바와 같이 1시간 동안 배양하고, 그후 산성화(10 μL 1M HCl)시키는 것에 의해 중지시켰다. 이어 90 μL Micro Scint-E 용액(Perkin-Elmer)을 각 웰에 부가하고 상기 플레이트는 15분간 연속적으로 혼합하였다. 즉시 상 분리가 생겼고 활성은 탑카운트 신틸레이션 카운터(Topcount scintillation counter)(퍼킨-엘머 제조)에서 판독하였다. 최종 반응 웰에서, 인간 재조합 SSAO 농도는 10 μg/ml이었다. 감도를 최적화하기 위하여, 기질 농도는 방사능 생성물의 더 많은 분획을 얻도록 HRP 커플링된 에세이에 비교하여 감소되었다. 인간 SSAO 에세이에서, 벤질아민 농도는 40 μΜ(0.2 μCi/mL)이었다. 데이터는 상기와 같이 분석하였다.
본 발명의 예시된 모든 화합물은 SSAO에서 1-2500 nM의 IC50 값을 가졌다(표 9 참조).
표 9: SSAO 억제 활성
Figure pct00156

Claims (43)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00157

    식 중에서,
    R1은 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1-4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1 -4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, 및 -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이며;
    A는 결합이며;
    R2는 -B-Q-[R3]n 또는 -B-R3 이며;
    n = 1, 2, 3, 또는 4이며;
    B는 결합, O, NR4, -C(O)- 또는 C1 -3-알킬렌이며;
    Q는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 3-7원 헤테로시클릭 또는 C3 -7-시클로알킬 고리이며;
    R2가 -B-Q-[R3]n이면, R3은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록실, 옥소, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1-4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5, -S(0)2R5, 페닐-C1 -4-알킬 및 헤테로아릴-C1 -4-알킬로부터 선택되고, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R2가 -B-R3이면, R3은 아미노, C1 -4-알콕시, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4AR4B, -C(0)NR4A1R4B, -C(0)R5, -NR6S(0)2R5, 페닐-C1 -4-알킬 및 헤테로아릴-C1 -4-알킬로부터 선택되고, 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, C1 -4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B, -NR6C(0)OR5, -NR6C(0)R5, -NR6C(0)NR4A1R4B, -C(0)NR4AR4B, -C(0)R5, -C(0)OR5, -NR6S(0)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며, 단 R2가 -B-R3이고, B가 결합이며 R3이 -C(0)R5이면, R5는 수소가 아니며;
    R4A, R4B 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 할로-C1-4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1 -4-알킬)아미노-C1 -4-알킬 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬로부터 선택되거나; 또는 R4A 및 R4B는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 호모피페리디닐기와 같은 시클릭 아미노기를 형성하고;
    R4A1은 C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬 또는 C1 - 4알콕시-C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R4A1 및 R4B는 이들이 부착된 질소와 합쳐져서 피페리디닐, 피페라지닐, N-치환된 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 호모피페리디닐기와 같은 시클릭 아미노기를 형성하고;
    R6은 수소 또는 C1 -4-알킬이며;
    X는 하기 화학식(1-16)의 라디칼로부터 선택되고, 이때 * 표시된 결합은 R1A-에 부착되고, ** 표시된 결합은 -R2에 부착되며:
    Figure pct00158

    식 중에서, Y는 수소, 히드록실, 아미노, -NHR6, -OCH3으로부터 선택되며;
    Z는 수소, 플루오르, 히드록실, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알킬, CONH2, 시아노, SO2NH2, 아미노, -NHR6으로부터 선택되고;
    W는 H, C1 - 4알킬, 할로-C1 -4-알킬로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, X가 화학식(1)을 갖고 R1, R2, Y, Z 및 W는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 화학식(2)를 갖고 R1, R2, Y, Z 및 W는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 화학식(3)을 갖고 R1, R2, Y, 및 Z는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 화학식(4)를 갖고 R1, R2, Y 및 W는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 화학식(5)를 갖고 R1, R2, 및 Y는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 화학식(6)을 갖고 R1, R2, Y, 및 Z는 제1항에 정의한 바와 같은 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -B-Q-[R3]n인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -B-R3인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가 결합, -C(O)- 또는 메틸렌인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 결합인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, W가 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 H, OH, 또는 NH2인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 수소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 시아노, 히드록실, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4 알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬, -NR4AR4B로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로, 및 C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로, 및 C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일인 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록실, C1 -4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 파라, 메타 및 올소 위치에서 경우에 따라 치환된 페닐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1은 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록실, C1 -4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 파라 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 파라 치환기는 플루오로, 클로로 또는 메틸로부터 선택되는 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R1은 수소에 의해 메타 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, R1은 수소, 플루오로, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 올소 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, R1은 수소, 플루오로 또는 메틸에 의해 올소 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제1항 내지 제8항, 및 제10항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -B-Q-[R3]n이고, Q는 7-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 7-원 헤테로시클릭 또는 시클로알킬 고리인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, Q는 호모모르폴린 고리, 또는 브릿지화된 호모모르폴린 고리이며, 상기 브릿지는 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼에 의해 형성되는 화합물.
  26. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -B-Q-[R3]n이고, Q는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭 또는 시클로알킬 고리인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Q는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 시클로헥실, 또는 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼에 의해 형성된 브릿지를 포함하는 상술한 고리 중의 어느 것으로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일-메틸, 옥솔란-3-일, 옥솔란-3-일-메틸, 옥산-4-일메틸, 옥산-4-일, 또는 테트라히드로피리디닐인 화합물.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는, 고리 상 또는 1-위치 중의 고리 질소 상에서 R3에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일-메틸, 옥소피페라진, 또는 피페라진-1-일 메틸인 화합물.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일인 화합물.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 모르폴린인 화합물.
  32. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실인 화합물.
  33. 제9항에 있어서, R2는 일- 또는 이치환된 아미노기이고, 상기 치환기는 C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 히드록시-C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬, 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬 또는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬로부터 선택되는 화합물.
  34. 제9항에 있어서, R2는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, 히드록시-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬 또는 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬기인 화합물.
  35. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일-메틸, 4-메톡시시클로헥실, 4-아미노시클로헥실, 4-tert-부톡시카보닐아미노-시클로헥실, 옥솔란-3-일, 옥솔란-3-일메틸, 옥산-4-일메틸, 옥산-4-일, 3,6-디히드로옥산-4-일, 디메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아미노, 1-히드록시에틸아미노메틸, 피페리딘-4-일, 1-히드록시피페리딘-4-일, 1-히드록시피페리딘-4-일메틸, 1-히드록시메틸피페리딘-4-일, 1-히드록시에틸피페리딘-4-일, 1-(3-시아노프로필) 피페리딘-4-일, 1-(3-시아노에틸) 피페리딘-4-일, 1-(1H-피라졸-4-일)메틸-피페리딘-4-일, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸-피페리딘-4-일, 1-(3-아미노프로판-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(2-아미노에탄-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(2-디메틸아미노에탄-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에탄-1-온-1-일)피페리딘-4-일, 1-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판-1-온-1-일)-피페리딘-4-일, 1-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에탄-1-온-1-일)-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페라진-1-일-메틸, 4-메틸피페라진-1-일-메틸, 4-메톡시카보닐-피페라진-1-일-메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 호모모르폴린-4-일, 2,2-디메틸-모르폴린-4-일, 3,3-디메틸-모르폴린-4-일, 피페라진-2-온-4-일, 피페라진-2-온-5-일, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일-메틸, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-히드록시피페리딘-1-일, 4-아미노카르복시피페리딘-1-일, 3-메틸모르폴린-4-일, 2-sec-부틸모르폴린 4-일, (2S,6R)-디메틸 모르폴린-4-일, 3-메틸옥시카보닐모르폴린-4-일, 1-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노메틸모르폴린-4-일, 1-메톡시에틸아미노, 1-(3-아미노에틸프로판-1-온)-피페라진-4-일, 3-아미노카르복실모르폴린-4-일, 3-(모르폴린-4-카르복시)-모르폴린-4-일, 3-(1-아미노에틸-2-아미노카르복시)-모르폴린-4-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-2-일, 1-부틸피페리딘-4-일, 1-디메틸아미노카르복시피페리딘-4-일, 1-에톡시카르복시피페리딘-4-일, 1-(4-아미노부탄-1-온)피페리딘-4-일, 1-(2-아미노에톡시카르복시)피페리딘-4-일, 1-tert-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 포밀로부터 선택되는 화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]시클로헥산-1-아민
    1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-2-히드록시에탄-1-온
    2-아미노-1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-온
    3-아미노-1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}프로판-1-온
    4-[3-(4-메틸페닐)이미다조[1,5-a]피라진-1-일]모르폴린
    4-[3-(4-클로로페닐)이미다조[l,5-a]피라진-1-일]모르폴린
    3-(4-클로로페닐)-1-(옥산-4-일)이미다조[1,5-a]피라진
    1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
    1-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피롤리딘-3-올
    3-메톡시-1-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피롤리딘
    1-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페리딘-4-올
    1-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복사미드
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
    2,2,2-트리플루오로아세트산; 4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
    4-[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-2-메틸모르폴린
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-3-메틸모르폴린
    3-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-8-옥사-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄
    2,2-디메틸-4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]모르폴린
    메틸 4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일] 모르폴린-3-카르복실레이트
    4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]-1,4-옥사제판
    4-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페라진-2-온
    1-[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일]피페리딘-4-올
    1-(4-클로로페닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
    1-(4-메틸페닐)-3-(옥산-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]모르폴린
    4-아미노-1-{4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}부탄-1-온
    2-아미노에틸 4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
    3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
    또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 N-옥사이드인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역질병의 치료 또는 예방, 또는 종양 성장의 억제에 사용하기 위한 화합물.
  39. 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역질병의 치료 또는 예방용, 또는 종양 성장의 억제용 조성물 제조에서 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역질병을 치료하거나 또는 종양 성장을 억제시키는 방법.
  41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제39항에 기재된 용도 또는 제40항에 기재된 방법에 있어서, 상기 염증 또는 염증성 질환 또는 면역 또는 자가면역질병은 관절염(류마티스 관절염, 청소년 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성 관절염 포함), 활액막염, 맥관염, 장 염증과 관련된 상태(크론씨 질병, 궤양성 대장염, 염증성 대장 질병 및 과민성 대장 증후군 포함), 죽상경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머 질병, 혈관성 치매, 폐 염증성 질환(천식, 만성 폐색성 폐 질환 및 급성 호흡기성 스트레스 증후군 포함), 섬유성 질환(특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증 및 전신성 경화증(피부경화증) 포함), 피부의 염증성 질환(접촉 피부염, 아토피 피부염 및 건선 포함), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 간의 염증성 및/또는 자가면역 상태(자가면역 간염, 원발 쓸개관 간경화, 알코올성 간 질환, 경화 담관염, 및 자가면역 담관염 포함), 당뇨병(I형 또는 II형) 및/또는 그의 합병증, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 허혈성 질환(중풍 및 허혈 재관류 손상 포함), 및 심근경색 및/또는 그의 합병증인 화합물, 용도 또는 방법.
  42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 제39항에 기재된 용도 또는 제40항에 기재된 방법에 있어서, 상기 염증성 질환은 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환 또는 아토피 피부염인 화합물, 용도 또는 방법.
  43. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 제39항에 기재된 용도 또는 제40항에 기재된 방법에 있어서, 종양 성장을 억제하기 위한 화합물, 용도 또는 방법.
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