BR112015023142B1 - Moduladores do p2x7, seu uso, processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents
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Abstract
MODULADORES DO P2X7, SEU USO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb). A invenção refere-se também às composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb). Os métodos para fazer e usar os compostos das fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) também estão dentro do escopo da invenção.
Description
[001] Esse pedido reivindica prioridade do pedido U.S. No. 61/786.260, depositado em 14 de março de 2013.
[002] A presente invenção refere-se aos compostos com propriedades de modulação do P2X7, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, processos químicos para a preparação desses compostos e o uso dos mesmos no tratamento de doenças associadas com a atividade do receptor do P2X7 em animais, particularmente em seres humanos.
[003] O receptor do P2X7 é um canal iônico regulado por ligante e está presente em vários tipos celulares, em grande parte por aqueles conhecidos como estando envolvidos no processo inflamatório e/ou imunológico, especificamente macrófagos e monócitos na periferia e, predominantemente nas células da glia (micróglia e astrócitos) do SNC. (Duan e Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et al., FASEB J 2009, 24, 337-345; Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359). A ativação do receptor do P2X7 por nucleotídeos extracelu- lares, particularmente trifosfato de adenosina, leva à liberação das ci- tocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-18 (Muller, et. Al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44, 456-464), formação de células gigantes (ma- crófagos/células microgliais), desgranulação (mastócitos) e descama- ção de L-selectina (linfócitos) (Ferrari et al., J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883; Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333359). Os receptores do P2X7 também estão localizados nas células apresentadoras de antígeno (queratinócitos, células acinares salivares (células da parótida)), hepatócitos, eritrócitos, células eritroleucêmicas, monócitos, fibroblastos, células da medula óssea, neurônios e células mesangiais renais.
[004] A importância do P2X7 no sistema nervoso surge principalmente a partir de experimentos usando camundongos nocaute para P2X7. Esses camundongos demonstram a função do P2X7 no desenvolvimento e manutenção da dor, uma vez que esses camundongos foram protegidos do desenvolvimento da dor inflamatória induzida por adjuvante e da dor neuropática induzida por ligação nervosa parcial (Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Além disso, os camundongos nocaute P2X7 também apresentam um fenótipo antidepressivo baseado na imobilidade reduzida nos testes de nado forçado e de suspensão da cauda (Basso et al, Behav. Brain Res. 2009, 198, 8390.). Além disso, a via do P2X7 está ligada à liberação da citocina pró- inflamatória, IL-1β, que estava ligada ao desencadeamento de transtornos de humor em humanos (Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264; Capuron e Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238). Além disso, em modelos de murino da doença de Alzheimer, o P2X7 foi suprarregulado ao redor das placas amiloides, indicando também uma função desse alvo em tal patologia (Parvathenani et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317).
[0005] Tendo em vista a importância clínica do P2X7, a identificação dos compostos que modulam a função do receptor do P2X7 representa uma via atraente para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Tais compostos são fornecidos na presente invenção.
[005] A invenção está direcionada para as modalidades preferenciais e gerais definidas, respectivamente, pelas reivindicações independente e dependente em anexo a este documento, que estão aqui incorporadas a título de referência. Um aspecto desta invenção se refere a compostos de fórmula (I): em que R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por zero a quatro grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-C3, hidroxila, per-haloalquila e alcó- xi; Rj é independentemente selecionado de H ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por de um a três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por de zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, alquila OC1-C3, N(C1-C3alquila)2 ouNC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi, per- haloalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I).
[006] Outro aspecto da presente invenção diz respeito aos com- postos de fórmula (Ia): em que: R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por zero a quatro grupos selecionados a partir de: halo, alquila C1-C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é selecionado de: H, halo, alquila C1-C3 ou alcó- xi; Rj é selecionado de H, alquila C1-C3 opcionalmente substituída por halo, OH ou alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila, opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per- haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, O-alquila C1-C3, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, O-alquila C1-C3, N(alquila C1-C3)2, NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por de zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (Ia).
[007] Outro aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (IIa e IIb): em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila; R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo e alquila C1-C3; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é halo ou alquila C1-C3; Rj é H ou alquila C1-C3; em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte halo ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IIa e IIb).
[008] Modalidades adicionais são fornecidas por sais farmaceuti- camente aceitáveis de compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), profár- macos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb).
[009] Em certas modalidades, os compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) são compostos selecionados a partir das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.
[0010] Em outro aspecto, a invenção refere-se às composições farmacêuticas para tratar uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do receptor do P2X7, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos com-postos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), profármacos farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) e me- tabólitos farmaceuticamente ativos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb)
[0011] Composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem compreender, adicionalmente, um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
[0012] Em um outro aspecto, as modalidades químicas da presente invenção são úteis como moduladores do receptor do P2X7. Dessa maneira, a invenção refere-se a um método para a modulação da ati-vidade do receptor do P2X7, incluindo quando tal receptor está em um indivíduo, compreendendo expor o receptor do P2X7 a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), sais farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) e metabólitos farmaceuticamente ativos de Fórmulas (I, Ia, IIa e Iib).
[0013] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que tenha sido diagnos-ticado com uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado pela atividade do receptor do P2X7, compreendendo administrar ao indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) e metabólitos farmaceuti- camente ativos dos compostos de Fórmulas (I, Ia, IIa e Iib). Modalidades adicionais de métodos de tratamento são apresentadas na descrição detalhada.
[0014] Em outro aspecto, o método de estudo dos compostos iso- topicamente marcados em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H)), técnicas de detecção ou formação de imagens [como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de fár- maco ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo dos pacientes. Por exemplo, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT.
[0015] Um dos objetivos da presente invenção é superar ou aliviar pelo menos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou da técnica anterior, ou obter uma alternativa útil às mesmas.
[0016] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.
[0017] Modalidades adicionais dessa invenção incluem métodos de fazer compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) e metabólitos farmaceuticamente ativos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb).
[0018] Figura 1. Padrão de difração de raios-x em pó para a (R)- (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Exemplos 158 e 344)
[0019] Figura 2. Padrão de difração de raios-x em pó para a (S)-(3- flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Exemplo 228)
[0020] Composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I): em que R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por zero a quatro grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-C3, hidroxila, per-haloalquila e alcó- xi; Rj é independentemente selecionado de H ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por de um a três substituintes de halo, um substituinte OH ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, -C(O)Re ou fenila, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por de zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, alquila OC1-C3, N(C1-C3alquila)2 ouNC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi, per-ha- loalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I).
[0021] Outro aspecto da presente invenção diz respeito aos com- postos de fórmula (Ia): em que: R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por de zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; e (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é selecionado de: H, halo, alquila C1-C3 ou alcóxi; Rj é selecionado de H, alquila C1-C3; em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por halo, OH ou alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila; em que a fenila é opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi,per-haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, O-alquila C1-C3, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, O-alquila C1-C3, N(alquila C1-C3)2, NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; e R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por de zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é selecionado do grupo consistindo em: sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (Ia).
[0022] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é fenila opcionalmente substituída por zero a quatro grupos selecionados de: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila ou per-haloalcóxi.
[0023] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é fenila, opcionalmente substituída por de um a três grupos selecionados de: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila ou per-haloalcóxi.
[0024] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é fenila opcionalmente substituída por de um a dois grupos selecionados de: halo ou per-halo- alquila.
[0025] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é heteroarila, selecionado do grupo consistindo em:
[0026] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é heteroarila, selecionado do grupo consistindo em:
[0027] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é heteroarila, selecionado do grupo consistindo em:
[0028] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0029] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0030] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0031] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0032] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0033] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0034] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0035] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é:
[0036] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N.
[0037] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é CR2.
[0038] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H, per- haloalquila ou alquila C1-C3 inferior.
[0039] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H ou alquila C1C3 inferior.
[0040] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H.
[0041] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é fenila opcionalmente substituída por halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila ou per-haloalcóxi.
[0042] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é fenila, opcionalmente substituída por halo, alquila C1-C3, alcóxi ou per-haloalquila.
[0043] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é fenila opcionalmente substituída por halo.
[0044] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C4.
[0045] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é H ou C1-C4 alquila.
[0046] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é H.
[0047] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é alquila C1-C4.
[0048] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é alquila C1-C3.
[0049] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é alquila C1-C2.
[0050] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é CH3.
[0051] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 e R5 são H.
[0052] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 e R5 são alquila C1-C3.
[0053] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 é H e R5 é alquila C1-C3.
[0054] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 é alquila C1-C3 e R5 é H.
[0055] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 e R5 são CH3.
[0056] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 é H e R5 é CH3.
[0057] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 é CH3 e R5 é H.
[0058] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é fenila opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per- haloalcóxi;
[0059] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é fenila opcionalmente substituída por dois a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per- haloalcóxi;
[0060] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é fenila e Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila.
[0061] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é fenila e Rm é halo na posição orto, e Rm é per-haloalquila na posição meta.
[0062] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é fenila e Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
[0063] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0064] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0065] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0066] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0067] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é CR2, R3 é CH3, R2, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0068] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R4 são H, R5 é CH3, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0069] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R4 são H, R5 é CH3, R8 é 4-piridila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0070] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em:
[0071] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em:
[0072] [0066] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R1 é heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em:
[0073] [0067] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que, R1 é
[0068] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia) em que, R1 é
[0069] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que, R8 é fenila.
[0070] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
[0071] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é piridila, opcionalmente substituída por de zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1C3, hidroxila, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi.
[0072] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é 2-piridila, 3-piridila ou 4- piridila, opcionalmente substituída por de um a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, per-haloalquila e per-haloalcóxi.
[0073] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R8 é 4-piridila opcionalmente substituída por de um a três substituintes Rm, em que Rm é indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, per-halo- alquila e per-haloalcóxi.
[0074] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N.
[0075] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H.
[0076] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R3 é CH3.
[0077] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 e R5 são CH3.
[0078] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 é H e R5 é CH3.
[0079] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que R4 é CH3 e R5 é H.
[0080] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0081] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0082] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0083] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0084] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X is CR2, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0085] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0086] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é 4-piridila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
[0087] Outro aspecto da invenção compreende os compostos de fórmula IIa ou IIb: em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila; R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo e alquila C1-C3; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é halo ou alquila C1-C3; Rj é H ou alquila C1-C3; em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte halo ou um substituinte alcóxi;e n é um número inteiro de 0 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IIa e IIb).
[0088] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e IIb, em que R8 é fenila opcionalmente substituída por de dois a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per- haloalcóxi.
[0089] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e IIb, em que R8 é fenila e Rm é selecionado do grupo consistindo em:halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila.
[0090] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que R8 é fenila, Rm é halo na posição orto e Rm é per-haloalquila na posição meta.
[0091] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
[0092] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que, R3 é H e R4 é CH3.
[0093] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que, R3 é CH3 e R4 é H.
[0094] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que, R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados de: halo ou alquila C1-C3,
[0095] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e IIb, em que R7 é heteroarila selecionada do grupo consistindo em:
[0096] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e Iib, em que: em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila; R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo e alquila C1-C3; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é halo ou alquila C1-C3; Rj é H ou alquila C1-C3; em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte halo ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IIa e IIb).
[0097] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e Iib, em que R8 é fenila opcionalmente substituída por dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila.
[0098] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e IIb, em que R8 é fenila opcionalmente substituída por dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo consistindo em halo e per-haloalquila.
[0099] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e Iib, em que R8 é fenila substituída por dois grupos Rm, em que Rm é halo na posição orto e Rm é per-haloalquila na posição meta.
[00100] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e IIb, em que R8 é fenila substituída por dois grupos Rm, em que Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
[00101] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que, R3 é H e R4 é CH3.
[00102] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que, R3 é CH3 e R4 é H.
[00103] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmulas IIa e IIb, em que R7 é fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halo e alquila C1-C3.
[00104] Uma modalidade adicional da invenção são os compostos de fórmula IIa e IIb, em que R7 é heteroarila selecionada independentemente do grupo consistindo em:
[00105] Uma modalidade adicional da invenção é um composto se-lecionado do grupo consistindo naqueles apresentados na tabela 1:Tabela 1. Compostos de fórmulas (I, Ia, IIa ou IIb)
[00106] Uma modalidade adicional da invenção é um composto se-lecionado do grupo apresentado na tabela 1A:Tabela 1A. Compostos de fórmulas (I, Ia, IIa ou IIb)
[0104] Uma modalidade adicional da invenção é um composto selecionado do grupo apresentado na tabela 1B.
[00107] Uma modalidade adicional da invenção é um composto se-lecionado do grupo apresentado na tabela 1C.Tabela 1C. Compostos selecionados de fórmulas (IIa ou IIb)
[00108] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade efetiva de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos de fórmula I: em que R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por zero a quatro grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, alcóxi,per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-C3, hidroxila, per-haloalquila e alcó- xi; Rj é independentemente selecionado de H ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por de um a três substituintes de halo, um substituinte OH ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por de zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, alquila OC1-C3, N(C1-C3alquila)2 ouNC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi, per- haloalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I);e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00109] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto se-lecionado dentre os compostos de Fórmula Ia: em que; R1 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a quatro grupos selecionados do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; e (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é selecionado do grupo consistindo em: H, halo, alquila C1- C3 e alcóxi; Rj é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por halo, OH e alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila, opcionalmente substituída por zero a dois grupos selecionados de: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per- haloalcóxi; Ri é OH, O-alquila C1-C3, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, O-alquila C1-C3, N(alquila C1-C3)2, NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; e R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por de zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi,per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é selecionado do grupo consistindo em: sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (Ia); e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00110] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto se-lecionado a partir dos compostos de fórmula (IIa e IIb): em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila; R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em ha lo e alquila C1-C3; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é halo ou alquila C1-C3; Rj é H ou alquila C1-C3; em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte halo ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IIa e IIb); e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00111] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto nas Tabelas 1, 1A e 1B, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00112] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado pela ativi-dade do receptor do P2X7, que compreende a administração ao indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos de fórmula (I): em que R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por zero a quatro grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-C3, hidroxila, per-haloalquila e alcóxi; Rj é independentemente selecionado de H ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por de um a três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcóxi; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por de zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo con-sistindo em halo, alquila C1-C3, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, alquila OC1-C3, N(C1-C3alquila)2 ouNC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi, per-ha- loalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I).
[00113] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado pela ativi-dade do receptor do P2X7, que compreende a administração ao indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos de fór- mula (Ia): em que: R1 é (a) fenila, opcionalmente substituída por de zero a quatro grupos selecionados do grupo consistindo em: halo, alquila C1C4, alcóxi, per-haloalquila e per-haloalcóxi; e (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é selecionado do grupo consistindo em: H, halo, alquila C1C3 e alcóxi; Rj é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por halo, OH e alcóxi; e n é de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquila ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, per-haloalquila, alquila C1-C4, alcalcóxi, CH2Ri, - C(O)Re ou fenila, opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi, per- haloalquila e per-haloalcóxi; Ri é OH, O-alquila C1-C3, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, O-alquila C1-C3, N(alquila C1-C3)2, ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; e R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por de zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3, alcóxi,per-haloalquila e per-haloalcóxi; ou R8 é selecionado do grupo consistindo em sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (Ia)
[00114] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado pela ativi-dade do receptor do P2X7, que compreende a administração ao indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos de fórmula (IIa e IIb): em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila C1-C3 e per-haloalquila; R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo e alquila C1-C3; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é halo ou alquila C1-C3; Rj é H ou alquila C1-C3; em que a alquila C1-C3 é opcional-mente é substituída por um substituinte halo ou um substituinte alcóxi; n é um número inteiro de 0 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IIa e IIb).
[00115] Em modalidades preferenciais do método da invenção, a doença, o distúrbio ou a condição clínica é selecionado dentre: doenças do sistema autoimune e inflamatório, tais como: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque séptico, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma moderada a grave, asma resistente aos esteroides, fi-brose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica e hiper-responsividade das vias respiratórias; doenças do sis-tema nervoso e neuroimune, como estados de dor aguda e crônica da dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea (dor induzida por opioide, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombar, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia) (Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661) e doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do SNC, como transtornos de humor (depressão maior, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar, depressão acompanhada de ansiedade, ansiedade) (Friedle, SA, et. al., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2010, 5, 35-45, Romagnoli, R, et. al., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661), cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla (Sharp AJ, et.al., J Neuroinflammation. 8 de agosto de 2008;5: 33, Oyanguren-Desez O, et. al., Cell Calcium. novembro de 2011; 50(5):468-72, Grygorowicz T, et. al., Neurochem Int. dezembro de 2010; 57(7): 823-9), ataques de epilepsia (Engel T, et. al., FASEB J.;Abril de 2012; 26(4): 1616-28, Kim JE, et. al. Neurol Res. novembro de 2009; 31(9): 982-8, Avignone E, et.al., J Neurosci. 10 de setembro de 2008; 28(37): 9133-44), doença de Parkinson (Marcellino D, et. al., J Neural Transm. junho de 2010; 117(6): 681-7), esquizofrenia, doença de Alzheimer (Diaz-Hernandez JI, et. al., Neurobiol Aging. agosto de 2012; 33(8): 1816-28, Delarasse C, J Biol Chem. 28 de janeiro de 2011; 286(4): 2596-606, Sanz JM, et. al., J Immunol. 1° de abril de 2009 ;182(7): 4378-85), doença de Huntington (Díaz-Hernández M, et. Al., FASEB J.;junho de 2009; 23(6): 1893-906), autismo, lesão da medula espinhal e isquemia cerebral/lesão cerebral traumática (Chu K, et. al., J Neuroinflammation. 18 de abril de 2012; 9:69, Arbeloa J, et. al, Neurobiol Dis. março de 2012; 45(3): 954-61).
[00116] O antagonismo do P2X7 também pode ser benéfico em vários distúrbios relacionados ao estresse. Além disso, a intervenção do P2X7 pode ser benéfica nas doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrintestinal e urogenital, como o diabetes (Arterioscler Thromb Vasc Biol. julho de 2004; 24(7):1240-5, J Cell Physiol. janeiro de 2013; 228(1):120-9), trombose (Furlan-Freguia C, et. al., J Clin Invest. julho de 2011; 121(7): 2932-44), síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, cardiopatia isquêmica, hipertensão (Ji X, et. al., Am J Physiol Renal Physiol. outubro de 2012; 303(8):F1207-15), enfarte do miocárdio e a disfunção do trato urinário inferior, como incontinência. O antagonismo do P2X7 também pode apresentar uma nova estratégia terapêutica para distúrbios esqueléticos, a saber, osteoporo- se/osteopetrose, e também pode modular a função secretora das glândulas exócrinas. Também supõe-se que o bloqueio do P2X7 pode ser igualmente benéfico para o glaucoma, cistite intersticial (Martins JP, et. al., Br J Pharmacol. janeiro de 2012;165(1): 183-96) e para a síndrome do trato urinário inferior( Br J Pharmacol. janeiro de 2012; 165(1): 183-96), IBD/IBS (J Immunol. 1 de agosto de 2011; 187(3): 1467-74. EPub 22 de junho de 2011), sono, RA/OA, tos- se/DPOC/asma, doença cardiovascular, GN, obstrução uretral, diabetes mellitus, hipertensão, sepsia, isquemia, esclerose lateral amiotrófi- ca, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose, doença do rim policístico e enxaqueca.
[00117] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição clínica mediada pela atividade do receptor do P2X7, em que a doença, o distúrbio ou a condição clínica é se-lecionado do grupo consistindo em: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque séptico, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma moderada a grave, asma resistente aos esteroides, fibrose pul- monar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica e hiper-responsividade das vias respiratórias; doenças do sistema nervoso e neuroimune, como estados de dor aguda e crônica da dor neu- ropática, dor inflamatória, dor espontânea (dor induzida por opioide, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombar, dor neuropá- tica induzida por quimioterapia, fibromialgia); doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital, como diabetes, diabetes mellitus, trombose, síndrome do intestino irritável, doença do intestino irritável, doença de Crohn, cardiopatia isquêmica, isque- mia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio e disfunção do trato urinário inferior como incontinência, síndrome do trato urinário inferior, doença do rim policístico, glomerulonefrite, distúrbios esqueléticos, como osteoporose/osteopetrose: e glaucoma, cistite in-tersticial, tosse, obstrução uretral, sepsia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose e enxaqueca.
[00118] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição clínica mediada pela atividade do receptor do P2X7, em que a doença, o distúrbio ou a condição clínica é a depressão resistente ao tratamento.
[00119] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.
[00120] A invenção pode ser compreendida mais completamente por referência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos na conclusão. Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência.
[00121] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "con- tendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não limitador.
[00122] O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que pode, também, ser estruturalmente representada pelo símbolo "/"), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila (tBu), pentila, isopentila, ter-pentila, hexila, isoexila e grupos que, à luz da técnica e dos en-sinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados. O termo alquila C1-C3, como usado na presente invenção, refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 3 átomos de carbono na ca- deia.O termo alquila C1-C4 como usado na presente invenção- refere- se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia.
[00123] O termo "alcóxi" inclui um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com um oxigênio terminal ligando o grupo alquila ao restante da molécula. Alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t- butóxi, pentóxi e assim por diante.
[00124] O termo "alcalcóxi" refere-se ao grupo alquila-O-alquila, onde a alquila é definida acima. Tais grupos incluem metilenomeóxi (- CH2OCH3) e etilenometóxi (-CH2CH2OCH3).
[00125] Os termos "hidroxila" e "hidróxi" referem-se a um grupo - OH.
[00126] O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturado tendo de 3 a 6 átomos no anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:
[00127] O termo "cicloalquila C3-C4", como usado na presente in- venção, refere-se a um carbociclo saturado com de 3 a 4 átomos do anel.
[00128] Uma "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel monocíclica que é saturada e tem de 4 a 6 átomos de anel por estrutura de anel selecionada a partir de átomos de carbono e um átomo de nitrogênio. As entidades ilustrativas, sob a forma de porções adequa-damente ligadas, incluem:
[00129] O termo "arila" refere-se a um carbociclo aromático mono- cíclico (estrutura de anel tendo átomos de anel que são todos carbono) que tem 6 átomos por anel. (Os átomos de carbono nos grupos arila apresentam hibridização sp2.)
[00131] O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo monocícli- co ou bicíclico (estrutura de anel com átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 9 átomos de anel por heteroci- clo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:
[00132] Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarila, cicloalquila, arila e heterocicloalquila listados ou ilustrados acima não são exaustivas, e que espécies adicionais no es- copo desses termos definidos também podem ser selecionadas.
[00133] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.
[00134] O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[00135] O termo "per-haloalquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. Exemplos de grupos per-haloalquila incluem trifluormetila (CF3), difluormetila (CF2H), monofluormetila (CH2F), pentafluoretila (CF2CF3), tetrafluoreti- la (CHFCF3), monofluoretila (CH2CH2F), trifluoretila (CH2CF3), tetrafluo- rtrifluormetiletila (-CF(CF3)2) e grupos que, à luz do versado na técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados.
[00136] O termo "per-haloalquila" refere-se a um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. Exemplos de grupos per-haloalcóxi incluem trifluormetóxi (OCF3), difluorme- tóxi (OCF2H), monofluormetóxi (OCH2F), monofluoroetóxi(OCH2CH2F), pentafluoretóxi (OCF2CF3), tetrafluoretóxi (OCHFCF3), trifluoretóxi (OCH2CF3), tetrafluortrifluormetiletóxi (OCH2CF3) e grupos que, conhe-cidos pelo versado na técnica e dos ensinamentos fornecidos na presente invenção, poderiam ser considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.
[00137] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção es-pecificados apresenta um ou mais substituintes. O termo "não substitu-ído" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer subs- tituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substi- tuintes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência. Nos casos em que uma por- ção ou grupo especificado não é expressamente observado como sendo opcionalmente substituído ou substituído por qualquer substi- tuinte especificado, compreende-se que esse tipo de porção ou grupo se destina a ser não substituído.
[00138] Os termos "para", "meta", e "orto" têm os significados conforme compreendido na técnica. Deste modo, por exemplo, um grupo fenila totalmente substituído tem substituintes em ambas as posições "orto" (o) adjacentes ao ponto de ligação do anel de fenila, ambas as posições "meta" (m) e na posição "para" (p) no ponto de fixação.Para esclarecer adicionalmente a posição dos substituintes no anel fenila, as 2 posições orto diferentes serão designadas como orto e orto' e as 2 posições meta diferentes como a posição meta e meta', como ilustrado abaixo.
[00139] Ao se referir aos substituintes em um grupo piridila, os termos "para", "meta" e "orto" referem-se à ligação de um substituinte em relação ao ponto de ligação do anel piridila. Por exemplo, a estrutura abaixo é descrita como 4-piridila, com o substituinte X na posição orto e o substituinte Y na posição meta:
[00140] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de. Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real for-necido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específicas. As concentrações que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado em contrário.
[00141] Os termos solução "tamponada" ou solução "tampão" são usados de modo intercambiável na presente invenção, de acordo com o significado padrão dos mesmos. As soluções tamponadas são usadas para controlar o pH de um meio, e sua escolha, uso e função são conhecidos aos versados na técnica. Consulte, por exemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand’s Enciclopedia of Chemistry, página 261, 5a edição (2005), que descreve, entre outros, soluções tampão e como as concentrações dos constituintes de tampão se referem ao pH do tampão.Por exemplo, uma solução tampão é obtida pela adição de MgSO4 e NaHCO3 a uma solução em uma razão 10:1, em peso, para manter o pH da solução a cerca de 7,5.
[00142] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isôme- ros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destinam a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméri- cas, um ou mais formas atropisoméricas e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropi- sômeros.
[00143] Também deve ser compreendido que os compostos que possuem a mesma fórmula molecular, mas que diferem em termos de natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou do arranjo dos seus átomos no espaço são denominados "isômeros." Isômeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados "es- tereoisômeros."
[00144] Os estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro são chamados de "diastereoisômeros" e aqueles que não são imagens especulares sobreponíveis um do outro são denominados "enantiômeros." Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, ele se liga a quatro grupos diferentes, e um par de enan- tiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela con-figuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela forma pela qual a molécula gira o plano da luz polarizada e é designado como dextró- giro ou levógiro (ou seja, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual, ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada "mistura racêmica".
[00145] "Tautômeros" refere-se aos compostos que são formas in- tercambiáveis de uma estrutura particular composta, e que variam no deslocamento dos átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estru-turas podem estar em equilíbrio através do movimento dos elétrons π e um átomo (geralmente H). Por exemplo, os enóis e as cetonas são tautômeros porque eles são rapidamente interconvertidos por trata- mento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo é o das formas aci- e nitro- do fenilnitrometano, que são, semelhantemente, formados pelo tratamento com ácido ou base.
[00146] As formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reatividade química e atividade biológica ideais de um composto de interesse.
[00147] Os compostos da invenção também podem existir como "rotâmeros", ou seja, isômeros conformacionais que ocorrem quando a rotação levando a diferentes conformações é impedida, resultando em uma barreira de energia rotacional a ser superada para converter de um isômero conformacional no outro.
[00148] Os compostos dessa invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos, portanto, podem ser produzidos como estereoisômeros individuais (R) ou (S) ou como misturas dos mesmos.
[00149] Salvo indicação em contrário, a descrição ou o nome de um composto particular no relatório descritivo e nas reivindicações destina-se a incluir os enantiômeros individuais e as misturas, racêmicas ou não, dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereoquími- ca e a separação dos estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[00150] Certos exemplos contêm estruturas químicas que são re-presentadas como um enantiômero absoluto, mas destinam-se a indicar o material de enantiopuro que é de configuração desconhecida. Nesses casos, (R*) ou (S*) é usado no nome para indicar que a este- reoquímica absoluta do estereocentro correspondente é desconhecida. Assim, um composto designado como (R*) refere-se a um composto enantiopuro com uma configuração absoluta (R) ou (S). Nos casos em que a estereoquímica absoluta foi confirmada, as estruturas são nomeadas usando (R) e (S).
[00151] Os símbolos são usados como significando o mesmo arranjo espacial nas estruturas químicas mostradas nesse documento. De maneira análoga, os símbolos llllllllllll e mill são usados como significando a mesma disposição espacial nas estruturas químicas mostradas no presente documento.
[00152] Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas. Certos compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) podem ser obtidos como solvatos. Os solvatos incluem os formados a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em algumas modalidades, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Além disso, certas formas cristalinas dos compostos de fórmula (I, Ia, IIa e Iib), ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos de fórmula (I, Ia, IIa e Iib), podem ser obtidas como cocristais. Em certas modalidades da invenção, os compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) foram obtidos em uma forma cristalina. Em outras modalidades, as formas cristalinas dos compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) apresentavam natureza cúbica. Em certas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas (I, Ia, IIa e IIb) foram obtidos em uma forma cristalina. Em ainda outras modalidades, os compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) foram obtidos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica ou como uma forma amorfa. Em outras modalidades, os compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) se convertem em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.
[00153] Referência a um composto, na presente invenção, repre- senta uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente citada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando nomeado. Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R- COOH(s) refere-se ao composto sólido, já que ele poderia estar por exemplo, em um tablete ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) refere-se à forma não dissociada do composto em um solvente; e R-COO-(sol) refere-se à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R-COOH, a partir de um sal do mesmo, ou a partir de qualquer outra entidade que gere R-COO- mediante dissociação no meio sendo con- siderado.Em outro exemplo, uma expressão como "expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma, ou às formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que essa exposição ocorre. Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre. Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso" de acordo com seu significado convencional em química e bioquímica.Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não tem intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é me-ramente uma ilustração. Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desprotona- ção. Não são fornecidos na presente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transformações em um dado meio são conhecidas pelo versado na técnica.
[00154] Em outro exemplo, um composto zwiteriônico é abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwi- teríon, ainda que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwiteriônica. Termos como zwiteríon, zwiteríons, e seu(s) com- posto(s) zwiteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos. Nesse sentido, o nome zwiteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo Dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI, ou Chemical Entities of Bio-logical Interest) de entidades moleculares. Como é geralmente bem conhecido, um zwiteríon ou composto zwiteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto. Às vezes, esses compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado. Como um exemplo específico, ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwiteríon +H3NCH2COO-. Os zwiteríons, compostos zwiteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria apreciado pelos elementos versados na técnica, em qualquer caso. Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwiteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui. Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção. Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.
[00155] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não identificadas como formas isotopicamen- te identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17 O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I, r respectivamente. Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagens [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios distribuição de fármaco ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto identifica- do como 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode render certas vantagens te-rapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente identificados dessa invenção e os pró- fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível, por um reagente não isotopicamente marcado.
[00156] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a seleção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fórmula, exceto onde especificado em contrário.
[00157] De acordo com as considerações interpretativas anteriormente mencionadas quanto a atribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita na presente invenção a um conjunto implica, quando for quimicamente significativo e exceto onde indicado em contrário, referência independente a modalidades desse conjunto, e faz referência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamente referenciado.
[00158] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I, Ia, IIa e Iib), de preferência aqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados na presente invenção, e métodos de tratamento com o uso de tais sais.
[00159] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou passível de aprovação por um órgão fiscalizador do governo federal ou estadual, ou órgão correspondente em outros países além dos Estados Unidos, ou que é mencionado na farmacopeia dos Estados Unidos ou em outra farmacopeia reconhecida de modo geral para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.
[00160] Um "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar um sal de um ácido livre ou base de compostos representados pela fórmula (I, Ia, IIa e IIb) que são atóxicos, biologicamente tolerável ou, de outro modo, biologicamente adequados para administração para o indivíduo. Ele deve possuir a atividade farmacológica desejada do composto original. Consulte, para uma referência geral, G.S. Pau- lekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurich, Suiça, 2002. Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis são aqueles farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas. Um composto de Fórmula (I, IIa ou Iib) pode ter um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagem com inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[00161] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono- hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, capri- latos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propio- latos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clo- robenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, me- toxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, gli- colatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
[00162] Quando os compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb) contêm um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmi- co, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiôni- co, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naf- toico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfô- nico e qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresen-tadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e mis-turas dos mesmos que sejam vistos como equivalentes ou como subs-titutos aceitáveis, à luz da técnica nesta tecnologia.
[00163] A invenção pode ser compreendida mais completamente por referência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos na conclusão. Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência.
[00164] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não limitador.
[00165] Um ácido é, como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquer mistura compatível de bases como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina e ar- ginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[00166] A invenção refere-se também aos profármacos farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de fórmula (I, Ia, IIa e IIb), bem como aos métodos para tratamento empregando tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "profármaco" significa um pre-cursor de um composto designado que, seguindo a administração a um indivíduo, produz o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, como a solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco que, quando colo- cado em pH fisiológico, é convertido no composto de Fórmula (I, IIa ou IIb)). Uma "profármaco farmaceuticamente aceitável" é uma profárma- co que é não tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, biolo-gicamente adequada para administração ao indivíduo. Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de pró- fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[00167] Exemplos de profármacos incluem compostos com um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeos com dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, cova- lentemente unidos através de uma ligação amida ou éster a um grupo livre amino, hidroxila ou de ácido carboxílico de um composto de Fórmula (I, IIa ou IIb). Os exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por símbolos com três letras, bem como 4-hidróxi prolina, hidróxi lisina, demosina, isodemosina, 3-metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona.
[00168] Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, mediante a derivatização dos grupos carboxila livres de es-truturas de fórmula (I, Ia, IIa e IIb), como amidas ou ésteres alquílicos. Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, alquilami- nas primárias C1-6 e di(alquil C1-6) aminas secundárias. As aminas se-cundárias incluem porções de anel de heterocicloalquila ou de hetero- arila com 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas deri-vadas de amônia, C1-3 alquil aminas primárias, e di(C1-2 alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de alquila C1-7, de cicloalquila C5-7, de fenila e fenil(alquila C1-6). Os ésteres preferenciais incluem ésteres metílicos. Os pró-fármacos podem também ser prepa-rados mediante a derivatização de grupos hidróxi livres com o uso de grupos incluindo hemi-succinatos, ésteres de fosfato, dimetilamino acetatos e fosforilóxi metiloxicarbonilas, de acordo com procedimentos como aqueles descritos em Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115-130. Derivados de carbamato de grupos hidroxila e amino também dão profármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidroxila também podem dar profármacos. A derivatização de grupos hidróxi como éteres (aciló- xi)metílicos e (acilóxi)etílicos, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído por uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também é útil para resultar em profármacos. Os profármacos desse tipo podem ser preparados conforme descrito em Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 1018. Aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sul- fonamidas ou fosfonamindas. Todos essas porções de profármaco podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.
[00169] A presente invenção refere-se também aos metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmula (I, Ia, IIa e IIb), os quais também podem ser usados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacolo- gicamente ativo do metabolismo, no corpo, de um composto de fórmula (I, IIa ou IIb), ou um sal do mesmo. As profármacos e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinadas (determinados) com o uso de técnicas rotineiras conhecidas ou disponíveis na técnica. Consulte, por exemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 20112016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Deve lopment (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[00170] Os compostos da Fórmula (I, Ia, IIa e IIb) e seus sais far- maceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos farmaceuticamente ativos da presente invenção são úteis como moduladores do receptor do P2X7, nos métodos da invenção. Como tais moduladores, os compostos podem atuar como antagonistas, agonistas ou agonistas inversos. O termo "moduladores" incluem ambos inibidores e ativadores, em que "inibidores" se referem a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou infrar- regulam a expressão ou atividade do receptor do P2X7, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam ou su- prarregulam a expressão ou atividade de receptor do P2X7.
[00171] O termo "tratar", "tratamento" ou "tratando" para uso na presente invenção refere-se à administração de um agente ativo ou uma composição da invenção a um indivíduo, com o propósito de obter um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade do receptor do P2X7. Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a gravidade de ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sintomas desta doença, distúrbio ou condição mediada pela modulação da atividade do receptor do P2X7. O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífero que precise desse tratamento, como um humano.
[00172] Por conseguinte, a invenção refere-se aos métodos de uso dos compostos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, um distúrbio, ou uma condição mediada pela atividade do receptor do P2X7, como: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque séptico, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma moderada a grave, asma resistente aos esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e hiper-responsividade das vias respiratórias; doenças do sistema nervoso e neuroimune, como estados de dor aguda e crônica da dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea (dor induzida por opioide, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombar, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia); doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrintestinal e urogenital, como diabetes, diabetes mellitus, trombose, síndrome do intestino irritável, IBD, doença de Crohn, cardiopatia isquêmica, isquemia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio e disfunção do trato urinário inferior como incontinência, síndrome do trato urinário inferior, doença do rim policístico, glomerulonefrite, (GN); distúrbios esqueléticos, como osteoporose/osteopetrose: e glaucoma, cistite intersticial, tosse, obstrução uretral, sepsia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose e enxaqueca.
[00173] Nos métodos de tratamento de acordo com a presente invenção, uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a presente invenção é administrada a um indivíduo padecendo de, ou diagnosticado com, esse tipo de doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para produzir de modo geral o benefício terapêutico ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, o distúrbio ou a condição designados. As quantidades eficazes ou doses dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de aplicação de fárma- cos, a farmacocinética do composto, a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia anterior ou corrente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento. Um exemplo de dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg de peso corporal do indivíduo, por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, duas, três ou quatro vezes ao dia). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou de cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.
[00174] Uma vez ocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento pre-ventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, podem ser reduzidos como uma função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado. É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sintomas.
[00175] Além disso, os agentes ativos da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Os ingredientes ativos adicionais podem ser co- administrados separadamente com um agente ativo dos compostos das tabelas 1, 1A ou 1B, ou incluídos com tal agente em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade exemplificadora, os ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento das condições, distúrbios ou doenças mediadas pela atividade do P2X7, como outro modulador do P2X7 ou um composto ativo contra outro alvo associado à condição, distúrbio ou doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, pela inclusão na combinação de um composto que intensifica a potência ou efetividade de um agente ativo de acordo com a invenção), diminui um ou mais efeitos colaterais, ou diminui a dose necessária do agente ativo de acordo com a invenção.
[00176] Os agentes ativos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para for-mular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição far-macêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.
[00177] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequada para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionado a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usado como um veículo, carreador ou dilu- ente para facilitar administração de um agente e que é compatível com isto. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.
[00178] As formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos pode ser preparada com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que venham a se tornar disponíveis aos versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos da invenção por uma rota de liberação adequada, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular, ou por inalação.
[00179] A preparação pode estar sob a forma de tabletes, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou ad-ministração oral.
[00180] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de tabletes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições para via oral, os compostos podem ser formulados para resultar em uma dosagem de, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente. Por exemplo, uma dosagem diária total de cerca de 5 mg a 5 g diariamente pode ser realizada pela dosagem uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes por dia.
[00181] Os tabletes de uso oral podem incluir um composto de acordo com a presente invenção misturado a excipientes farmaceuti- camente aceitáveis como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metilcelulose, es- tearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de excipi- entes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose mi- crocristalina e ácido algínico são agentes de desintegração adequados. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso seja desejado, os tabletes podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou dies- taerato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
[00182] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura ou macia. Para preparar cápsulas de gelatina dura, com-postos da invenção podem ser misturados a um diluente sólido, se- missólido ou líquido. As cápsulas de gelatina macia podem ser prepa-radas mediante a misturação do composto da presente invenção com água, um óleo, como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietilenoglicol 400, ou propilenoglicol.
[00183] Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser lio- filizados ou apresentados sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Estas composições líquidas podem, opcionalmente, conter: excipientes far- maceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou de propila ou ácido sórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes.
[00184] Os agentes ativos da preste invenção podem, também, ser administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório. Para uso parenteral, inclusive pelas vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os compostos da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade adequados, ou em óleo pa- renteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Estas formas serão apresentadas sob a forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma for-mulação injetável. As doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1.000 μg/kg/minuto de composto, misturado a um veículo farmacêutico ao longo de um período na faixa de vários minutos a vários dias.
[00185] Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Um outro modo de administrar os compostos da invenção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se aplicação transdérmica.
[00186] Os compostos da presente invenção podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado.
[00187] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção serão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam levados através dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que possa ser carreado através dos esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Exceto onde especificado em contrário, as variáveis são como definido acima em referência à Fórmula (I, IIa e IIb). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas empregando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações podem, também, ser conduzidas em recipiente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do solvente.
[00188] O grupo PG representa um grupo de proteção. Um versado na técnica selecionará o grupo de proteção adequado compatível com as reações desejadas. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso dos métodos conhecidos da técnica. Alternativamente, pode ser necessário utilizar, no lugar do substituinte final desejado, um grupo adequado que pode ser conduzido através do esquema de reação e substituído conforme for adequado com o substituinte desejado. Tais compostos, precursores ou pró-fármacos também estão dentro do escopo da invenção. Exemplos de grupos de proteção preferenciais incluem; grupos carbamatos, de benzila e benzila substituída. Grupos protetores especialmente preferenciais são; terc-butiloxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, alfa- cloroetoxicarbonila, benzila, 4-nitrobenzila e difenilmetila.
[00189] O heterociclo IA é convertido no composto IIIA através do acoplamento com haleto de arila IIA, usando óxido de cobre, 8- hidroxiquiniolona ou 4,7-dimetoxi[1,10]-fenantrolina, CsCO3 em um solvente como DMSO ou butironitrila. Essa reação é aquecida de um dia para o outro a 110°C ou aquecida em um reator d e micro-ondas durante 1 hora a 140°C.
[00190] O composto IIIA é convertido na amina IVA, onde PG = H pelo tratamento inicial com um agente de alquilação, como o brometo de benzila, em um solvente, como DCM ou DMF, seguido pela redução com um agente redutor, como NaBH4 em um solvente como MeOH, EtOH ou isopropanol.O tratamento final com cloroformiato de cloroetila fornece a amina IVA, onde PG = H.
[00191] O composto IIIA também é convertido no VA pelo tratamento inicial com cloreto de ácido VIA, onde Q = Cl, em um solvente como DCM ou DMF. O tratamento subsequente com um reagente de Grignard, como R3MgBr ou R4MgBr, seguido por redução com gás hidrogênio e um catalisador de metal, como Pd/C ou Pt/C, fornece VA. Se, no entanto, não for realizada essa redução final, obtém-se o composto parcialmente reduzido, 4,5-di-hidro-[4,5,c]piridina (composto não mostrado).
[00192] O composto IIIA também é convertido no composto IVA passando uma solução de IIIA através um cartucho catalisador PtO2 em um aparelho de hidrogenação H-Cube a 7 MPa (70 bar) e a 1 mL/min.
[00193] O composto IVA, onde PG = H, é convertido no composto VA por tratamento com o composto VIA, onde Q = OH usando condições de acoplamento de amida, como HATU, DIPEA em um solvente, como DCM ou DMF.
[00194] Um versado na técnica também compreenderá que, quando R1 é um grupo 3-pirazolo ou um grupo 5-pirazolo, o nitrogênio N1 pode ser não substituído, substituído ou pode reagir com um grupo de pro- teção.Esse nitrogênio pode ser submetido a condições padrão para convertê-lo de um dos estados acima mencionados em outro.Esquema 2
[00195] Alternativamente IIIA, por exemplo IIIA-1, como mostrado no esquema 2, é preparado através de uma série de etapas, começando com a adição de Pd(OAc)2 ao BINAP em tolueno, seguido pela adição dos seguintes reagentes: uma cloronitropiridina (VIIA), um composto amino, como uma aminopiridina (R1-NH2) e uma base, como K2CO3, NaH ou NaOtBu K em um solvente como tolueno, THF ou DMSO.O aquecimento durante aproximadamente 2 horas a 110°C em um recipiente selado fornece o composto VIIIA.
[00196] A redução do VIIIA usando condições de hidrogenação catalítica do gás hidrogênio e um catalisador de metal, como Pd-C a 10% em um solvente, como MeOH ou EtOH, fornece o composto diamina IXA. Alternativamente, essa redução é realizada usando Zn em HOAC ou usando uma combinação de Pd/C em um solvente, como NH3 em MeOH.O triazol IIIA-1 é, em seguida, formado por tratamento da diamina IXA em THF e HOAc com t-butilnitrila ou nitrito de isoamila a 100°C durante 90 minutos.Esquema 3
[00197] Através de uma série de etapas análogas às indicadas no esquema I, o composto XA é convertido no análogo XIA.Esquema 4
[00198] O composto XIIIA é preparado pelo tratamento de uma mistura do composto XIIA, histamina e benzaldeído em um solvente como MeOH ou EtOH, com um agente redutor como NaBH4 para fornecer N-benzil-2-(1H-imidazol-5-il)etanamina (composto não mostrado). A esse composto em água a 0°C, adiciona-se KOH seguid o de acetalde- ído. Depois de aproximadamente seis horas a 80°C, s eguido de um tratamento com ácido, o composto XIIIA, PG = Bn, é isolado. O derivado trifluormetila XIVA também é preparada a partir do composto XIIA. A uma solução do composto XIIA em um solvente, como água, a uma temperatura de cerca de 0°C, adiciona-se uma base, como KOH, juntamente com trifluoracetaldeído. Após aquecer a uma temperatura de cerca de 80°C durante cerca de 6 horas e acidificar , o composto XIVA é isolado.Esquema 5
[00199] O composto XVA é preparado a partir de 4-etil 3- oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila mediante a adição de metil-hidrazina em EtOH. O aquecimento até cerca de 80°C de um dia para o outro, seguido pelo tratamento com di-isopropiletilamina e N- feniltrifluormetanossulfonato em DCM fornece o composto XVA, onde PG = BOC. Esse composto é, então, convertido no composto XVIA pela adição do éster de pinacol do ácido borônico adequado, carbonato de césio, cloreto de cobre, acetato de paládio e 1,1'-bis(difenilfos- fino) ferroceno em DMF. O composto XVI é, em seguida, convertido no composto pirazol XVII através da remoção padrão do grupo protetor de nitrogênio (PG) e o acoplamento ao composto VIA, conforme descrito no esquema 1.Esquema 6
[00200] O composto XVIIIA é preparado a partir da 4,5,6,7-tetra- hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina comercialmente disponível e do composto VIA, conforme descrito no esquema 1. Esse composto é, em seguida, convertido no composto iodo XIXA após o tratamento com N- iodossuccinimida em DMF. Este pirazol é, em seguida, protegido como o seu éter THP após tratamento com 3,4-di-hidropirano e ácido para- toluenossulfônico. Os éteres THP são representados na presente in-venção como um composto XXA, uma mistura de regioisômeros, e são transformados no composto XXIA usando as mesmas condições des-critas no esquema 5 para a conversão do XVA no XVIA, seguido pela desproteção do THP usando TFA em DCM.Esquema 7
[00201] O composto XXIIA, onde T = Br, é preparado através da reação de 2-bromofenol e de uma base, como NaH, em um solvente como THF, seguido pelo tratamento com 1-bromo-2-fluoretano. Esse composto é, então, convertido em 2-(2-fluoretóxi)anilina, composto XXIIA, onde T = NH2, pelo tratamento do composto bromo XXIIA, onde T = Br, com benzofenonaimina, NaOtBu, BINAP, Pd2(dba)3, em um solvente como tolueno a 120°C durante cerca de 3 horas. Esse composto é, em seguida, convertido no composto XXIIIA, onde U = NO2, usando condições análogas àquelas descritas no esquema 2 para a conversão de VIIA no VIIIA. Posteriormente XXIIIA, onde U = NO2, é convertido em XXIIIA, onde U = NH2, conforme descrito no esquema 2 para a conversão de VIIIA em IXA.Esquema 8
[00202] O composto XXIVA é feito a partir da reação de but-2-in-2- amina e do composto VIA, onde Q é Cl na presença de uma base, como TEA e em um solvente, como THF. Alternativamente o composto VIA, onde Q é OH, é usado utilizando as condições descritas no Esquema I para a conversão do composto IVA, onde PG é H, no composto VA.
[00203] O composto XXVA composto é preparado pela reação do composto XXIVA, uma fonte de azida, como 2-azido-5-fluorpirimidina, tetrazolo[1,5-a]pirimidina, fenilazida, uma alquilazida, uma azida aro-mática, uma azida heteroaromática, um agente alquilante (XXIVaa, onde P representa a substituição da olefina) com exemplos específicos, como o brometo de alila, iodeto de alila, (E)-1-bromobut-2-eno, 3- bromo-2-metilprop-1-eno, 1-bromo-3-metilbut-2-eno, (E)-(3-bromoprop- 1-en-1-il)benzeno, 2-(bromometil)acrilato de etila ou 3-bromociclo-hex- 1-eno, uma base tal como Cs2CO3, TEA ou base de Hunig, um sal de cobre (I), tal como (CuOTf)2, CuI ou CuBr, usado em condições este- quiométricas ou em quantidades subestequiométricas, a uma temperatura entre -78°C e a temperatura ambiente, em um solvente como THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc ou DMF.
[00204] composto XXVIA é preparado através de uma ozonólise do composto XXVA em um solvente, como MeOH, CH2Cl2 ou THF a uma temperatura de -78°C, seguido pela redução com um agente redutor, como NaBH4, Pd/C e H2, Zn/H2O, borano-THF e borano-piridina.
[00205] O composto XXVIIA é preparado pela conversão do grupo hidroxila do composto XXVIA em um grupo de saída (designado como LG) pelo tratamento com um agente como um cloreto de sulfonila, como cloreto de tosila ou cloreto de mesila, em um solvente orgânico, como THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, EtOAc ou DMF, na presença de uma base como TEA, base de Hunig ou piridina, com um catalisador de acilação como dimetilaminopiridina.
[00206] O composto XXVIIA é, e, seguida, convertido no composto VA por meio do tratamento com uma base, como NaH, em um solvente como THF, com aquecimento até uma temperatura de cerca de 60°C durante cerca de 3 horas.
[00207] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.
[00208] Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta) sob uma atmosfera de nitrogênio. Nos casos em que as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem sobre um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram executadas em um instrumento Biotage Initiator ou CEM Discover. As hidrogenações do H-cube foram realizadas passando o solvente contendo o reagente por um cartucho catalisador em um aparelho de hi- drogenação H-cube, a uma pressão de 1,5 a 10 MPa (15 a 100 bar) e a uma vazão de 1 a 30 mL/min.
[00209] A cromatografia em coluna de sílica-gel de fase normal (sgc) foi realizada em sílica-gel (SiO2) usando cartuchos pré-empa- cotados, eluido com NH3 2M/MeOH em CH2Cl2, a menos que seja indicado de outra forma.
[00210] A cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (HPLC) foi realizada em um HPLC Agilent com uma coluna Xterra Prep RP 18 (de 5 μm, 30 x 100 mm ou 50 X 150 mm) e um gradiente de 10 a 99% de acetonitrila/água (NH4OH 20 mM) durante 12 a 18 min, e uma vazão de 30 ou 80 mL/min, a menos que seja indicado de outra forma.
[00211] A cromatografia líquida de alta eficiência preparativa super- crítica (SFC) foi realizada em um sistema SFC preparativo JASCO, em um sistema APS 1010 da Berger instruments ou em um SFC-PICLAB- PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, França). As separações foram realizadas entre 10 e 15 MPa (100-150 bar), com uma vazão variando entre 40 e 60 mL/min. As colunas usadas foram aquecidas a 35 a 40°C.
[00212] Espectros de massa (EM) foram obtidos em um equipamento Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por electrospray (ESI) em modo positivo, exceto onde indicado em contrário. A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.
[00213] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H RMN abaixo é: deslocamento químico em ppm em direção ao campo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).
[00214] Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA, EUA) ou ACD/Name Versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontário, Canadá).Intermediário 1: 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina
[00215] Uma solução de 5-azabenzimidazol (1,00 g, 8,40 mmol), 2- bromo-5-fluorpiridina (1,48 g, 8,40 mmol), óxido de cobre (I) oxida (0,13 g, 0,84 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,24 g, 1,68 mmol), e Cs2CO3 (5,47 g, 16,8 mmol) em DMSO (4 mL) foi irradiada em um aparelho de micro-ondas durante 1 hora a 140°C. A reação foi di luída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (75 mL x 3).As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,45 g, 25%). MS (ESI): massa calculada para C11H7FN4, 214,07; m/z encontrado 215,1 [M+H]+.Intermediário 2: 1-fenil-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00216] O intermediário 2 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo 2-bromobenzeno por 2-bromo-5-fluorpi- ridina. MS (ESI): massa calculada para C12H9N3, 197,07; m/z encontrado 198,1 [M+H]+.Intermediário 3: 1-(piridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00217] O intermediário 3 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo 2-bromopiridina por 2-bromo-5-fluorpiridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196,07;m/z encontrado, 197,1 [M+H]+.Intermediário 4: 1-(Pirazin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina
[00218] O intermediário 4 foi preparado de maneira análoga ao in- termediário 1, substituindo 2-bromopirazina por 2-bromo-5-fluorpiri- dina. MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 198,07; m/z encontrado, 199,1 [M+H]+.Intermediário 5: 1-(pirimidin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00219] O intermediário 5 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo 2-bromopiridina por 2-bromo-5-fluorpiridina. MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 198,07; m/z encontrado, 199,1 [M+H]+.Intermediário 6: 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00220] O intermediário 6 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo 2-bromo-5-fluorpirimidina MS (ESI): massa calculada para C10H6FN5, 215,06; por 2-bromo-5-fluorpiridina. m/z en-contrado 216,1 [M+H]+.Intermediário 7: 1-(4-fluorfenil)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00221] O intermediário 7 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo 1-bromo-4-fluorbenzeno por 2-bromo-5- fluorpiridina. MS (ESI): massa calculada para C12H8FN3, 213,07; m/z encontrado 214,1 [M+H]+.Intermediário 8: 1 -(3-fluorpiridin-2-il)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00222] O intermediário 8 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo 2-bromo-3-fluorpiridina por 2-bromo-5-fluor- piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H7FN4, 214,07;m/z encon-trado 215,1 [M+H]+.Intermediário 9: 1-(3,5-difluorfenil)-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00223] O intermediário 9 foi preparado de maneira análoga ao in-termediário 1, substituindo bromo-3,4-difluorbenzeno por 2-bromo-5- fluorpiridina. MS (ESI): massa calculada para C11H7FN3, 231,06; m/z encontrado 232,1 [M+H]+.Intermediário 10: 3-(piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00224] O intermediário 10 foi preparado de maneira análoga ao intermediário 1, substituindo 2-bromopiridina por 2-bromo-5-fluor- piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196,07; m/z encontrado 197,1 [M+H]+.Intermediário 11: 5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ] piridina.
[00225] Etapa A. N-benzil-2-(1H-imidazol-5-il)etanamina. Uma solução de histamina (base livre) (1,00 g, 9,0 mmol) e benzaldeído (0,91 mL, 9.0 mmol) em MeOH (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A esta solução foi adicionado lentamente NaBH4 (0,21 g, 5,4 mmol). Deixou-se que a reação fosse agitada durante 3 h, resfriada com uma quantidade mínima de H2O e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOH e filtrado através de Celite©. O solvente foi concentrado para produzir o produto título (1,50 g, 83%). MS (ESI): massa calculada para C12H15N3, 201,1; m/z encontrado, 202,2 [M+H]+.
[00226] Etapa B. 5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5- c]piridina. Uma suspensão de N-benzil-2-(1H-imidazol-5-il)etanamina (0,20 g, 1,0 mmol) em H2O (5 mL) foi resfriada em banho de gelo.A essa suspensão foi adicionado KOH sólido (85%) (0,112 g, 2,0 mmol) seguido por acetaldeído (0,11 mL, 2,0 mmol). Deixou-se que a reação aquecesse até a temperatura ambiente e foi aquecida até 80°C. Após 6 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, acidificada usando HCl 6N e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH e filtrado através de Celite©. O solvente foi evaporado para produzir o produto título como o sal de HCl. O sal foi, em seguida, tratado com NaOH 3N e extraído com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,09 g, 40%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 7,37 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,59 (t, J = 19,1 Hz, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,74 - 2,47 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C14H17N3, 227,1; m/z encontrado 228,2 [M+H]+.Intermediário 12: Cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla.
[00227] A uma suspensão de ácido 2-cloro- 3-(trifluormetil)benzoico (15 g, 67 mmol) e DMF catalítico (0,06 mL, 0,67 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (6,8 mL, 80 mmol) gota a gota. A reação foi deixada sob agitação (borbulhamento vigoroso) durante 4 h e foi concentrada até um sólido oleoso, que se tornou sólido depois de secar de um dia para o outro sob alto vácuo.Intermediário 13: Cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoíla.
[00228] O intermediário 13 foi preparado de maneira similar ao in-termediário 12, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico.Intermediário 14: Cloreto de 2,3-diclorobenzoíla
[00229] O intermediário 14 foi preparado de maneira similar ao in-termediário 12, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2- cloro-3-(trifluormetil)benzoico.Exemplo 1. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.Etapa A: 5-Benzil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c] piridina.
[00230] A uma solução do intermediário 3 (0,20 g, 1,02 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado brometo de benzila (0,12 g, 1,02 mmol). Deixou-se que a reação fosse agitada durante 4 h e, em seguida, ela foi concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (10 mL) e NaBH4 (0,05 g, 1,4 mmol) foi adicionado lentamente. Após 5 h, a reação foi resfriada com uma pequena quantidade de água e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,20 mg, 68%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,76 - 8,66 (m, 1H), 8,55 - 8,39 (m, 2H), 8,14 - 8,03 (m, 1H), 7,32 (ddt, J = 22,0, 11,6, 7,5 Hz, 6H), 3,89 (s, 1H), 3,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,83 (tt, J = 26,6, 5,6 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C18H18N4, 290,2; m/z encontrado 291,2 [M+H]+.Etapa B. 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00231] A uma solução de 5-benzil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,13 g, 0,45 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (0,10 mL, 0,90 mmoL). A reação foi deixada sob agitação durante 15 min. e, em seguida, ela foi aquecida até o refluxo durante 4 h. A reação foi resfriada, concentrada, dissolvida em MeOH e aquecida novamente a 60°C durante 1 h. A reação foi concentrada e o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (0,075 g, 83%). MS (ESI): massa calculada para C11H12N4, 200,1;m/z encontrado, 201,2 [M+H]+.Etapa C. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00232] Uma solução de 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imida- zo [4,5-c]piridina (0,050 g, 0,25 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluormetil- benzoico (0,056 g, 0,25 mmol), HATU (0,10 g, 0,26 mmol, e DIPEA (0,09 mL, 0,50 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL).As camadas orgânicas foram combinadas, secas com (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (22 mg, 22%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,71 (m, 2H), 7,58 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 5,12 - 4,78 (m, 1H), 4,51 - 4,19 (m, 2H), 3,97 (ddd, J = 13,4, 12,7, 9,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 2,82 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z encontrado 407,1 [M+H]+.Exemplo 2. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-imida- zo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00233] O exemplo 2 foi feito de maneira semelhante ao exemplo 1, substituindo o intermediário 2 pelo intermediário 3 na etapa A.
[00234] MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF3N3O, 405,1;m/z encontrado, 406,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,56 - 7,39 (m, 5H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 3,93 (ddd, J = 12,8, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 2,76-2,55 (m, 1H).Exemplo 3. (2,3-Diclorofenil)(1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ] piri- din-5(4H)-il)metanona;
[00235] O exemplo 3 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-3-trifluor- metilbenzoico na Etapa C e substituindo o intermediário 2 pelo inter- mediário 3 na etapa A.
[00236] MS (ESI): massa calculada para C19H15Cl2N3O, 371,1;m/z encontrado, 372,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,56 - 7,39 (m, 4H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 4,96 - 4,90 (m, 1H), 4,46 - 4,20 (m, 2H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,60 - 3,43 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 20,9, 15,5, 6,8 Hz, 1H).Exemplo 4. (2,3-Diclorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ] piridin-5(4H)-il)metanona.
[00237] O exemplo 4 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-3-trifluor- metilbenzoico na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2N4O, 406,1; m/z encontrado 407,1 [M+H]+.Exemplo 5. (1-(1 H-Pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin- 5(4H)-il)(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)metanona.
[00238] O exemplo 5 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo a 1-(1H-pirazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina pelo inter-mediário 3 no exemplo 1, na etapa A.
[00239] MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5O, 395,0;m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,98 - 11,66 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,8, 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 6,28 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 5,09 - 4,78 (m, 1H), 4,46 - 4,24 (m, 2H), 4,03 (ddd, J = 12,7, 6,9, 5,3 Hz, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 1H), 3,17 - 3,02 (m, 2H), 2,98 - 2,76 (m, 1H). Exemplo 6. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00240] O exemplo 6 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o intermediário 4 pelo intermediário 3 na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5O, 407.1;m/z encontrado, 408,2 [M+H]+.Exemplo 7. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3,5-difluorfenil)-6,7-di-hi- dro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00241] O exemplo 7 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o intermediário 9 pelo intermediário 3 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 4H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 4,885,07 - 4,71 (m, 3H), 3,58 3,59 - 3,57(m, 3H).MS (ESI): massa calculada para C20H13ClF5N3O, 441,07; m/z encontrado 442,2 [M+H]+.Exemplo 8. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00242] O exemplo 8 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o intermediário 10 pelo intermediário 3 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,54 (dd, J = 4,8, 1,0 Hz, 1H), 8,04 - 7,74 (m, 3H), 7,53 - 7,26 (m, 4H), 5,53 - 5,01 (m, 2H), 3,67 - 3,48 (m, 2H), 3,00 - 2,61 (m, 2H).MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF3N4O, 406,08; m/z encontrado 407,1 [M+H]+. Exemplo 9. (2,3-Diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo [4,5-c ] piridin-5(4H)-il)metanona.
[00243] O exemplo 9 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-3- trifluormetilbenzoico na etapa C. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,49 (m, 1H), 8,05 - 7,84 (m, 2H), 7,57 - 7,18 (m, 5H), 5,41 - 5,05 (m, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 2,99 - 2,64 (m, 2H).MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2N4O, 372,05; m/z encontrado 373,1 [M+H]+. Exemplo 10. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro- 3H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00244] O exemplo 10 foi feito de maneira análoga ao exemplo 1, substituindo o intermediário 10 pelo intermediário 3 na etapa A.
[00245] MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5O, 407,1;m/z encontrado, 408,2 [M+H]+. Exemplo 11. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.Etapa A. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona,
[00246] A uma solução do intermediário 1 (0,70 g, 3,27 mmol) em THF (20 mL) foi gotejado o intermediário 12 (0,87 g, 3,60 mmol). A reação foi agitada durante 1h e, em seguida, ela foi resfriada até -78°C. Foi adicionada à solução resfriada uma solução de MeMgBr 3M em Et2O (1,31 mL, 3,92 mmoL) e deixou-se que a reação atingisse a temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, suprimida com NaOH 1N (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas. A cromatogra- fia do resíduo resultante (SiO2; O MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (770 mg, 54%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 - 8,34 (m, 1H), 7,92 - 7,73 (m, 2H), 7,70 - 7,33 (m, 4H), 6,08 (dtd, J = 19,7, 11,7, 8,0 Hz, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C20H13ClF4N4O, 436,07; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+.Etapa B. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00247] A uma solução de (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluor- piridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (0,80 g, 1,83 mmol) em EtOH desgaseificado (25 mL) (foi adicionado 10% de paládio em carbono (0,20 g, 0,19 mmol). A reação foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e submetida a agitação durante 48h. A reação foi diluída com DCM e filtrada através de um bloco de Celite ©. O solvente foi concentrado e a cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (500 mg, 62%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 - 8,30 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 18,2, 10,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 5,81 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,61 - 3,31 (m, 1H), 3,08 - 2,69 (m, 1H), 1,63 - 145 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF4N4O, 438,08; m/z encontrado 439,1 [M+H]+.Exemplo 12. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00248] O exemplo 12 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 2 pelo intermediário 1 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,39 (m, 5H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 5,83 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 12,3, 10,6 Hz, 1H), 4,19 - 3,99 (m, 1H), 3,61 - 2,93 (m, 1H), 2,75 - 2,35 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m , 3H). MS (ESI): massa calculada para C21H17ClF3N3O, 419,08; MS (ESI): massa calculada para C21H17ClF3N3O, 419,08; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+.Exemplo 13. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00249] O exemplo 13 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 4 pelo intermediário 1 na etapa A.
[00250] MS (ESI): massa calculada para C19H15ClF3N5O, 421,1;m/z encontrado, 422,1 [M+H]+. Exemplo 14. (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00251] O exemplo 14 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 13 pelo intermediário 12 na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N5O, 405.12;m/z encontrado 406,1 [M+H]+.Exemplo 15. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-etil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00252] O exemplo 15 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o EtMgBr pelo MeMgBr e substituindo o intermediário 4 pelo intermediário 1 na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C20H17ClF3N5O, 435,11; m/z encontrado 436,1 [M+H]+.Exemplo 16. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-isopropil-1-(pirazin-2-il)- 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00253] O exemplo 16 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o iPrMgBr pelo MeMgBr e substituindo o intermediário 14 pelo intermediário 1 na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C21H19ClF3N5O, 449,11;m/z encontrado 450,1 [M+H]+. Exemplo 17. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00254] O exemplo 17 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 3 pelo intermediário 1 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 - 8,44 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 10,8, 8,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,24 (m, 2H), 5,91 - 5,72 (m, 1H), 5,20 - 4,58 (m, 1H), 3,63 - 3,29 (m, 1H), 3,29 - 2,76 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 3H).MS (ESI): massa calculada para C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z encontrado 421,1 [M+H]+.Exemplo 18. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00255] O exemplo 18 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 7 pelo intermediário 1 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 5,94 - 5,47 (m, 1H), 5,07 - 4,59 (m, 1H), 4,10 - 3,73 (m, 1H), 3,59 - 2,81 (m, 1H), 2,74 - 2,23 (m, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 3H).MS (ESI): massa calculada para C21H16ClF4N3O, 437,1; m/z encontrado 438,1 [M+H]+. Exemplo 19. (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00256] O exemplo 19 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 3 pelo intermediário 1 e o intermediário 13 pelo intermediário 12 na etapa A. RMN 1H (500 MH, CDCl3) δ 8,53 (dd, J = 12,7, 11,7 Hz, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H) , 7,92 - 7,80 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,40 - 7,27 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,10 - 4,56 (m, 1H), 3,75 - 3,31 (m, 1H), 3,31 - 2,76 (m, 2H), 1,83 - 1,38 (m, 3H).MS (ESI): massa calculada para C20H16F4N4O, 404,13; m/z encontrado 405,2 [M+H]+.Exemplo 20. (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00257] O exemplo 20 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 11, substituindo o intermediário 7 pelo intermediário 1 e o intermediário 13 pelo intermediário 12 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 - 7,66 (m, 1H) , 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 5,73 (br s, 1H), 5,16 - 4,53 (m, 1H), 3,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,67 - 2,09 (m, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 3H).MS (ESI): massa calculada para C21H16F5N3O, 421,12; m/z encontrado 422,2 [M+H]+.Exemplo 21. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00258] O exemplo 21 foi preparado de maneira análoga à descrita para o exemplo 11, substituindo o intermediário 8 pelo intermediário 1 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,43 - 8,28 (m, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H) , 7,81 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,29 (m, 3H), 5,82 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 4,76 - 4,37 (m, 1H), 3,63 - 2,62 (m, 2H), 1,86 - 1,55 (m, 3H).MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF4N4O, 438,09; m/z encontrado 439,2 [M+H]+. Exemplo 22. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00259] O exemplo 22 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 11, substituindo o intermediário 6 pelo intermediário 1 na Etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 - 8,38 (m, 3H), 7,82 - 7,70 (m, 1H), 7,58 - 7,32 (m, 2H), 5,90 - 5,60 (m, 1H), 5,19 - 4,54 (m, 1H), 3,66 - 2,82 (m, 3H), 1,81 - 1,29 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,12;MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,12; m/z encontrado 440,2 [M+H]+.Exemplo 23. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00260] O exemplo 23 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 11, substituindo o intermediário 5 pelo intermediário 1 na etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 - 8,49 (m, 3H), 7,76 (dt, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 17,7, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 5,91 - 5,67 (m, 1H), 5,16 - 4,55 (m, 1H), 3,60 - 2,87 (m, 3H), 1,72 - 1,56 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z encontrado 422,2 [M+H]+. Exemplo 24. 5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxilato de etila.
[00261] Etapa A. 4-etil 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4,5 (4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila A uma solução de 4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato dicloridrato de etila (1,00 g, 3,73 mmol) e Et3N (1,04 mL, 7,46 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,90 g, 4,11 mmol). A reação foi deixada sob agitação durante 4 h e foi concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,80 mg, 72%). MS (ESI): massa calculada para C14H21N3O4, 295,2; m/z encontrado 296,2 [M+H]+.
[00262] Etapa B. 4-etil 1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ] piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila. Uma solução de 4-etil 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc- butila (0,50 g, 1,69 mmol), 2-bromopiridina (0,27 g, 1,69 mmol), óxido de cobre (I) (0,03 g, 0,17 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,05 g, 0,34 mmol) e Cs2CO3 (1,10 g, 3,39 mmol) em DMSO (2 mL)foi irradiada em um aparelho de micro-ondas durante 1 hora a 140°C. A reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (75 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e con-centradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,25 g, 40%). MS (ESI): massa calculada para C19H24N4O4, 372,2; m/z encontrado 273,2 [M+H- BOC]+.
[00263] Etapa C. 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5- c]piridina-4-carboxilato de etila. A uma solução de 4-etil 1-(piridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc- butila (0,20 g, 0,54 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado HCl 1N em éter (1,08 mL, 1,08 mmol). Deixou-se que a reação fosse agitada durante 14 h e concentrou para produzir o produto desejado, como o sal de HCl (0,12 g, 72%). MS (ESI): massa calculada para C14H16N4O2, 272,1; m/z encontrado 273,2 [M+H]+.
[00264] Etapa D. 5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-1-(piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila. Uma mistura de cloridrato de 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo [4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila (0,050 g, 0,18 mmol), ácido 2- cloro-3-trifluormetilbenzoico (0,045 g, 0,20 mmol), HATU (0,077 g, 0,20 mmol) e DIPEA (0,035 mL, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL).As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (26 mg, 30%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 - 8,45 (m, 1H), 8,10 - 7,98 (m, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,28 (m, 3H), 6,23 (dd, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 5,25 - 5,00 (m, 1H), 4,48 - 4,06 (m, 2H), 4,01 - 3,60 (m, 3H), 3,50 - 2,85 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H18ClF3N4O3, 478,1; m/z encontrado 479,2 [M+H]+.Exemplo 25. 5-(2,3-diclorobenzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxilato de etila.
[00265] O exemplo 25 foi preparado de forma análoga à descrita no exemplo 24, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2- cloro-3-trifluormetilbenzoico na etapa D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 - 8,46 (m, 1H), 8,03 - 7,82 (m, 3H), 7,61 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,18 (m, 3H), 6,24 - 6,12 (m, 1H), 5,23 - 4,99 (m, 1H), 4,44 - 4,03 (m, 1H), 4,00 - 3,67 (m, 2H), 3,51 - 3,00 (m, 2H) 1,35 - 1,25 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C21H18Cl2N4O, 444,1; m/z encontrado 445,2 [M+H]+. Exemplo 26. 5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxilato de etila.
[00266] O exemplo 26 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 24, substituindo o bromobenzeno pela 2-bromopiridina na etapa B. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 4H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,26 - 4,97 (m, 1H), 4,50 - 3,38 (m, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 1H), 2,77 - 2,42 (m, 2H), 1,38 (ddd, J = 18,6, 13,6, 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C23H19ClF3N3O3, 477,1; m/z encontrado 478,2 [M+H]+.Exemplo 27. 5-(2,3-diclorobenzoil)-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imi- dazo[4,5-c ]piridina-4-carboxilato de etila.
[00267] O exemplo 27 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 24, substituindo o bromobenzeno pela 2-bromopiridina na Etapa B e ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil) benzoico na etapa D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,68 - 7,63 (m, 1H) , 7,56 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,24 (m, 4H), 5,37 - 4,99 (m, 1H), 4,47 - 3,60 (m, 3H), 3,07 - 2,41 (m, 2H), 2,11 - 1,13 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C22H19Cl2N3O3, 443,1; m/z encontrado 444,1 [M+H]+. Exemplo 28: 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxilato de etila.
[00268] O exemplo 28 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 24, substituindo a 2-bromopirazina pela 2-bromopiridina na Etapa B. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,83 - 8,42 (m, 2H), 8,24 - 8,00 (m, 1H), 7,84 - 7,36 (m, 3H), 6,49 - 6,17 (m, 1H), 4,48 - 3,47 (m, 4H), 3,52 - 2,66 (m, 2H), 1,86 - 1,13 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C21H17ClF3N5O3, 479,1; m/z encontrado 480,1 [M+H]+. Exemplo 29. 5-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxilato de etila.
[00269] O exemplo 29 foi preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 24, substituindo a 2-bromopirazina pela 2-bromopiridina na etapa B e o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluor- metil) benzoico na Etapa D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,84 - 8,42 (m, 2H), 8,18 - 8,02 (m, 1H), 7,84 - 7,39 (m, 3H), 6,44 - 6,16 (m, 1H), 4,51 - 3,60 (m, 4H), 3,55 - 2,69 (m, 2H), 1,89 - 1,18 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C20H17Cl2N5O3, 445,1; m/z encontrado 446,1 [M+H]+. Exemplo 30. (5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-4-il)metanol.
[00270] A uma solução do exemplo 26 (0,10 g, 0,21 mmol) em THF (10 mL) a 78°C foi adicionado boro-hidreto de lítio (0,02 g, 1,08 mmol). Após 14 h, a reação foi suprimida com NaOH 1N e extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,07 g, 76%). MS (ESI): massa calculada para C21H17ClF3N3O2, 435,1; m/z encontrado 436,1 [M+H]+. Exemplo 31. 1-(5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina.
[00271] Etapa A. sulfocloridato de (5-(2-cloro-3-(trifluormetil) ben- zoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) me- tila. Uma solução de (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-(hidroximetil)-1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona - 0,10 g, 0,23 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,27 mg, 0,23 mmol), e Et3N (0,32 mL, 0,23 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada durante 1h. A reação foi diluída com H2O e extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,04 g, 30%). MS (ESI): massa calculada para C21H18ClF3N4O4S, 514,1; m/z encontrado 515,1 [M+H]+.
[00272] Etapa B. 1 -(5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piri- din-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-4-il)-N,N-dimetilme- tanamina. Uma solução de (5-(2-cloro-3-(trifluormetil) benzoil)-1-(pi- ridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil sulfoclo- ridato (0,05 g, 0,097 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,016 g, 0,19 mmol), e Na2CO3 (0,021 g, 0,19 mmol) em CH3CN foi irradiada em um micro-ondas a 100°C durante 1 h. A reação foi arrefecida e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,02 g, 44%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,54 - 8,51 (m, 1H), 8,10 - 7,62 (m, 4H), 7,58 - 7,28 (m, 3H), 5,30 (s, 1H), 4,00 - 3,42 (m, 2H), 3,35 - 2,77 (m, 2H), 2,77 - 2,40 (m, 2H), 2,09 -2,03 (m, 6 H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClF3N5O, 463,1; m/z encontrado, m/z encontrado 464,2 [M+H]+. Exemplo 32. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-(fluormetil)-1-(piridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00273] MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF4N4O, 438,09; m/z encontrado 439,1 [M+H]+. Exemplo 33. Ácido 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxílico.
[00274] Uma solução do exemplo 24 (0,10 g, 0,21 mmol) e KOH (0,012 g, 0,21 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a 80°C. Após 4 h, a reação foi concentrada para produzir o produto título como o sal de potássio (0,07 g, 70%). MS (ESI): massa calculada para C20H14ClF3N4O3, 450,07; m/z encontrado, 451,1 [M+H]+.Exemplo 34. 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-N,N-dimetil-1-piri- din-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina-4-carboxamida.
[00275] Uma solução de ácido 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil] car- bonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-car- boxílico (0,05 g, 0,10 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,01 g, 0,10 mmol), HATU (0,04 g, 0,11 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtO- Ac (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (26 mg, 53%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,60 - 8,35 (m, 1H), 8,09 - 7,69 (m, 3H), 7,65 - 7,27 (m, 4H), 6,64 - 6,46 (m, 1H), 4,17 (tt, J = 19,0, 5,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,53 (m, 3H), 3,33 - 2,85 (m, 6H). MS (ESI): massa calculada para C22H19ClF3N5O2, 477,12; m/z encontrado, 478,1 [M+H]+.Exemplo 35. 4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil] carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00276] O exemplo 35 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 34, substituindo cloridrato de azetidina por cloridrato de dimetilami- na. MS (ESI): massa calculada para C23H19ClF3N5O2, 489,118; m/z encontrado, 490. 2 [M+H]+.Intermediário 233. (1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin- 4-il)metanol.
[00277] Etapa A: 4-etil 1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina- 4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila. Uma solução de 4-etil 6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (0,65 g, 2,20 mmol), iodobenzeno (0,45 g, 2,20 mmol), óxido de cobre (I) (0,03 g, 0,22 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,06 g, 0,44 mmol) e Cs2CO3 (1,40 g, 4,40 mmol) em DMSO (2 mL) foi irradiada em um aparelho de micro-ondas durante 1 hora a 140°C. A reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (75 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,41 g, 50%). MS (ESI): massa calculada para C20H25N3O4, 371,2; m/z encontrado 272,2 [M+H- BOC]+.
[00278] Etapa B. 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridi- na-4-carboxilato de etila. A uma solução de 4-etil 1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (0,40 g, 1,07 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada solução de HCl 1N em éter (1,2 mL, 1,20 mmol). Deixou-se que a reação fosse agitada durante 14 h e a mesma foi concentrada para produzir o produto desejado, como o sal de HCl (0,320 g, 96%). MS (ESI): massa calculada para C15H17N3O2, 271,13; m/z encontrado 272,2 [M+H-BOC]+.
[00279] Etapa C. (1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin- 4-il)metanol A uma solução de 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila (0,10 g, 0,37 mmol) em THF (10 mL) a 78°C foi adicionado LiAlH 4 (1M em THF) (1,1 mL, 1,10 mmol). Após 14 h, a reação foi suprimida com NaOH 1N, sal de Rochelle, e foi extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromato- grafia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,06 g, 71%). MS (ESI): massa calculada para C13H15N3O, 229,12; m/z encontrado 230,1 [M+H]+. Intermediário 504. 4-etil 1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5- c ]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila.
[00280] O intermediário 504 foi preparado de maneira similar ao in-termediário 233, substituindo 2-bromopiridina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H24N4O4, 372,18; m/z encontrado 373,2 [M+H]+.Exemplo 36. (5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil 2-cloro-3-(trifluormetil) ben- zoato.
[00281] Uma solução do intermediário 233. (0,050 g, 0,22 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluormetilbenzoico (0,054 g, 0,24 mmol), HATU (0,091 g, 0,24 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (30 mg, 21%). MS (ESI): massa calculada para C29H19Cl2F6N3O3, 641,07; m/z encontrado, 642,1 [M+H]+.Exemplo 37. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.Etapa 1: 2-metil-1-fenil-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina
[00282] A uma solução de N4-fenilpiridina-3,4-diamina (8,08 g, 43,7 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,379 g, 2,2 mmol) foi adicionado ortoformiato de trimetila (83 mL, 655 mmol). A solução foi aquecida até 80°C durante 4h, após o que ela foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A cromatografia flash (éter de petróleo:acetato de etila 1:1) forneceu o produto como um sólido amarelo pálido (4,7 g, 75%).Etapa 2: 2-metil-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina
[00283] A uma solução de 2-metil-1-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (1,05 g, 5 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi acrescentado brometo de benzila (3,0 mL, 25 mmol). A solução foi aquecida em temperatura ambiente durante 4 h, após o que ela foi concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e a ele 20% de Pd(OH)2/C (0,24 g) foi adicionado. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio du- rante 3 h em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido branco (0,60 g, 56% em 2 etapas).Etapa 3: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00284] A uma solução de 2-metil-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo [4,5-c]piridina (114 mg, 0,51 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluorme- tilcarboxílico (90 mg, 0,42 mmol) e HATU (319 mg, 0,84 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado Net3 (0,16 mL, 1,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, depois do que a reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC básico para produzir o produto como um sólido branco (100 mg, 55%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03-7,89 (m, 1H), 7,80-7,54 (m, 7H), 5,06-4,27 (m, 2H), 4,14-3,38 (m, 2H), 2,63-2,32 (m, 5H). MS (ESI): massa calculada para C21H17ClF3N3O, 419,10; m/z encontrado, 420,0 [M+H]+.Exemplo 38. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -fenil-2-(trifluormetil)-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00285] Etapa A: 1-fenil-2-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imi- dazo [4,5-c ]piridina 1-fenil-2-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imida- zo [4,5-c]piridina. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, etapa 2, substituindo a 1-fenil-2-(trifluormetil)-1H- imidazo[4,5-c]piridina pela 1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
[00286] Etapa B: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-fenil-2-(trifluormetil)- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona foi preparada de maneira análoga ao exemplo 65, usando a 1-fenil-2-(trifluormetil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C21H14ClF6N3O, 473,1; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,40 (ddd, J = 3,8, 2,6, 1,1 Hz, 3H), 7,32 - 7,27 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 4,02 - 3,90 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,18 - 3,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,46 - 2,30 (ddt, J = 7,0, 5,6, 1,3 Hz, 2H).Exemplo 39. 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-(trifluormetil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00287] Etapa A. Cloridrato de 4-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina. Uma suspensão de dicloridrato de histamina (1,0 g, 5,3 mmol) em H2O (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo. A essa suspensão foi adicionado KOH sólido (85%) (0,9 g, 16 mmol) seguido por trifluoracetaldeído hidratado (0,5 g, 5,3 mmol). Deixou-se que a reação aquecesse até a temperatura ambiente e foi aquecida até 80°C. Após 6h, a reação foi resfriada até a tem peratura ambiente, acidificada usando HCl 6N e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH quente e filtrado através de Celite©. O solvente foi evaporado para produzir o produto como o sal de HCl. Este foi purificado por dissolução em mínima quantidade de água e foi carregando em sílica (SiO2; MeOH (NH3):DCM) para produzir o composto do título (0,6 g, 45%).
[00288] Etapa B. (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-(trifluormetil)-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. Uma solução de clo- ridrato de 4-(trifluormetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,10 g, 0,44 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluormetilbenzoico (0,10 g, 0,44 mmol), HATU (0,18 g, 0,48 mmol e DIPEA (0,19 mL, 1,1 mmol) em DMF foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas A cro- matografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0.06 g, 34%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,02 - 7,94 (m, 1H), 7,80 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,95 (s, 4H). MS (ESI): massa calculada para C15H10ClF6N3O, 397,042; m/z encontrado 398,1 [M+H]+.Exemplo 40. (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00289] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 11, realizada usando CHIRALCEL OD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,29 min). MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+.Exemplo 41. (4S*)-5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00290] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 11 realizada usando CHIRALCEL OD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 2,81 min). MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,3[M+H]+.Exemplo 42. (4R*)-5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00291] O exemplo 42 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40, usando o exemplo 19 como material de partida. Purificação pelo sistema LC prep. Gilson-fase estacionária Lux, com 5 um de amilo- se-2, 30 mm x 250 mm; fase móvel de EtOH 20% + TEA 0,2%, hexa- nos 80%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,60 - 8,45 (m, 1H), 7,99 (t, J = 17,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,75 - 7,46 (m, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 5,79 (s, 1H), 5,09 - 4,59 (m, 1H), 3,73 - 3,37 (m, 1H), 3,37 - 2,84 (m, 2H), 1,85 - 1,44 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C20H16F4N4O, 404,1; m/z encontrado 405,2 [M+H]+.Exemplo 43. (4S*)-5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00292] O exemplo 43 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40 usando o exemplo 19 como material de partida. Purificação pelo sistema LC prep. Gilson-fase estacionária Lux, com 5 um de amilose- 2, 30 mm x 250 mm; fase móvel de EtOH 20% + TEA 0,2%, hexanos 80%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,46 (m, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 1H), 7,74 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,14 - 4,53 (m, 1H), 3,76 - 3,34 (m, 1H), 3,31 - 2,82 (m, 2H), 1,68 - 1,33 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C20H16F4N4O, 404,126; m/z encontrado 405,2 [M+H]+.Exemplo 44. (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00293] O exemplo 44 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40 usando o exemplo 17 como material de partida. Purificação pelo sistema SFC prep. JASCO-fase estacionária Chiralpak OD 5um, 21 mm x 250 mm; fase móvel IPA 10% + IPamina 0,2%. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,45 (m, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,28 (m, 4H), 5,86 - 5,79 (m, 1H), 4,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,12 - 3,92 (m, 1H), 3,34 - 2,80 (m, 2H), 1,69 - 1,44 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C20H16ClF3N4O, 420,10; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.Exemplo 45. (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1 - piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00294] O exemplo 45 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40 usando o exemplo 17 como material de partida. Purificação pelo sistema SFC prep. JASCO-fase estacionária Chiralpak OD 5 um, 21 mm x 250 mm; fase móvel IPA 10% + IPamina 0,2%, CO2 90%. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,59 - 8,45 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (m 1H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,28 (m, 4H), 5,90 - 5,74 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 4,78 - 4,45 (m, 1H), 4,03 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,62 - 2,79 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C20H16ClF3N4O, 420,10; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.Exemplo 46. (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4- fluorfenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00295] O exemplo 46 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40 usando o exemplo 18 como material de partida. Purificação pelo sistema LC prep. Gilson-fase estacionária Chiralpak AD-H 5 μm, 21 mm x 250 mm; fase móvel EtOH 10% + TEA 0,2%, hexanos 90%. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 5,89 - 5,78 (m, 1H), 5,07 (dt, J = 12,3, 6,0 Hz, 1H), 4,77 - 4,39 (m, 1H), 3,62 - 2,86 (m, 1H), 2,77 - 2,28 (m, 1H), 1,80 - 1,10 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C21H16ClF4N3O, 437,10; m/z encontrado 438,1 [M+H]+. Exemplo 47. (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluor-fenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00296] O exemplo 47 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40 usando o exemplo 18 como material de partida. Purificação pelo sistema LC prep. Gilson-fase estacionária Chiralpak AD-H 5 μm, 21 mm x 250 mm; fase móvel EtOH 10% + TEA 0,2%, hexanos 90%. MS (ESI): massa calculada para C21H16ClF4N3O m/z encontrado 438,1 [M+H]+.Exemplo 48: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hi- dro-3H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00297] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, etapa C, substituindo 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c] pirdina por 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C14H11ClF3N3O, 329,0; m/z encontrado, 330,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,73 ( m, 1H), 7,57 (s, 0,5H), 7,53 - 7,39 (m, 2,5H), 5,02 - 4,71 (m, 1H), 4,39 - 4,19 (m, 1,5H), 3,99 (dt, J = 12,6, 6,0 Hz, 0,5H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 2,84 (td, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 1H).Exemplo 49: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.Etapa A: 1-fenil-4,5-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00298] Uma solução de intermediário 2 (196 mg, 1,00 mmol) em AcOH (25 mL) passou por um cartucho catalisador de Pt2O em um aparelho de hidrogenação H-cube a uma pressão de 8 MPa (80 bar) e uma vazão de 1 mL/min a 100°C. A reação ocorreu em loop pelo apa- relho durante 5 h. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada em 16 g de uma coluna SiO2 com 0 a 10% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir o composto desejado (35 mg, 17%). MS (ESI): massa calculada para C12H11N3, 197,1; m/z encontrado, 198,2 [M+H]+.Etapa B: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00299] A uma solução do produto do exemplo 49, Etapa A (5,5 mg, 0,028 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TEA (11 μL, 0,084 mmol), ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (7 mg, 0,031 mmol) e HATU (13 mg, 0,033 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada em uma coluna de 4 g de SiO2 com 0 a 3% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir o composto desejado (9,9 mg, 87%). MS (ESI): massa calculada para C20H13ClF3N3O, 403,1; m/z encontrado, 404,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,09 (m 1H), 7,94-7,84 (m, 1H), 7,76 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,22 (m, 4H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,95 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 50: 5-[(2,2-Diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.Etapa A: 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00300] Uma solução de intermediário 2 (111 mg, 0,569 mmol) em AcOH (15 mL) passou por um cartucho catalisador de Rh/C em um aparelho de hidrogenação H-cube a uma pressão de 8 MPa (80 bar) e uma vazão de 1 mL/min a 100°C. A reação ocorreu em loop no aparelho durante 2 h. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada em uma coluna de 12 g de SiO2 com de 0 a 10% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir o composto desejado (90 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C12H13N3, 199,3; m/z encontrado, 200,2 [M+H]+. Etapa B: 5-[(2,2-Diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00301] A uma solução do produto do exemplo 50, Etapa A (28 mg, 0.141 mmol) e TEA (23 μL, 0,169 mmol) em CHCl3 (1 mL) resfriado até 0 oC foi adicionado cloreto de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-carbonila (34 mg, 0,155 mmol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional bruta foi purificada em uma coluna de 12 g de SiO2 com 0 a 4% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir o composto desejado (43 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C20H15F2N3O3, 383,1; m/z encontrado, 384,0 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 - 7,39 (m, 4H), 7,36 - 7,09 (m, 5H), 4,88 (s, 1H), 4,58 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,86 - 2,74 (m, 3H).Exemplo 51: 5-(2,3-Di-hidro-1-benzofuran-7-ilcarbonil)-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00302] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo cloreto de 2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- carbonila por cloreto de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4-carbonila. MS (ESI): massa calculada para C21H19N3O2, 345,1; m/z encontrado, 346,3 [M+H]+.Exemplo 52: 5-[(2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)carbonil]-1- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c Ipiridina.
[00303] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, substituindo o cloreto de 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1- benzofuran-7-carbonila por cloreto de 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-4- carbonila. MS (ESI): massa calculada para C23H23N3O2, 373,2; m/z en-contrado, 374,3 [M+H]+.Exemplo 53: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-1 -fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina.Etapa A: 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00304] Uma solução de histamina (500 mg, 4,5 mmol) e acetona (3,3 mL, 45 mmol) em AcOH (3 mL) foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada em uma coluna de 16 g de SiO2 com 0 a 80% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir o composto desejado (543 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C8H13N3, 151,1; m/z encontrado, 152,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (s, 1H), 3,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H).Etapa B: 4,4-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina
[00305] O composto de título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 15, Etapa 1, substituindo o produto do Exemplo 53, Etapa A pela 1H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-C]-piridina. MS (ESI): massa calculada para C H17N3, 227,1; m/z encontrado, 228,1 [M+H]+.Etapa C: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00306] A uma solução do produto do Exemplo 53, Etapa B (59 mg, 0,26 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado o intermediário 12 (63 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (89 mg, 0,65 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional bru- ta foi filtrada e concentrada e, em seguida, purificada em uma coluna de 12 g de SiO2 com 0 a 4% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir o composto desejado (55 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada para C22H19ClF3N3O, 433,1; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 5,3, 3,3 Hz, 2H), 3,53-3,38 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,01 (d, J = 6,3 Hz, 6H).Exemplo 54: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00307] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 4 por 1-pirazin-2-il-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H11ClF3N5O, 405,1; m/z encontrado 406,1 [M+H]+.Exemplo 55: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-etil-1 -pirazin-2- il-4,5-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00308] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 4 por 1-pirazin-2-il-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e EtMgBr por MeMgBr. MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF3N5O, 433,1; m/z encontrado, 434,2 [M+H]+.Exemplo 56: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin- 2-il-4,5-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00309] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 4 por 1-pirazin-2-il-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C19H13ClF3N5O, 419,1; m/z encontrado, 420,0 [M+H]+.Exemplo 57: 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-2-(trifluor-metil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00310] MS (ESI): massa calculada para C21H14F7N3O, 457,1; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+.Exemplo 58: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-fenil-2-(trifluormetil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00311] MS (ESI): massa calculada para C20H14Cl2F3N3O, 439,0; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,44 (m, 3H), 7,37 - 7,17 (m, 3H), 5,04 - 4,83 (m, 1H), 4,49 - 4,26 (m, 1H), 4,22 (dt, J = 13,1, 5,5 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,44 (m, 1H), 2,59 (td, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 2,54 - 2,42 (m, 1H), 2,42 - 2,29 (m, 1H)Exemplo 59: 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-( 1 H-pirazol-5- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00312] O exemplo 59 foi preparado em analogia ao exemplo 5. MS (ESI): massa calculada para C17H13F4N5O, 379,1; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,74 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (dt, J = 10,9, 7,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,20 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H).Exemplo 60: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-( 1 H-pirazol-5-il)-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00313] O exemplo 60 foi preparado em analogia ao exemplo 5. MS (ESI): massa calculada para C16H13Cl2N5O, 361,0; m/z encontrado, 362,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,18 - 11,79 (m, 1H), 7,98 - 7,85 (s, 0,4H), 7,88 - 7,76 (s, 0,6H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (ddd, J = 7,9, 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 3H), 6,32 - 6,23 (dd, J = 10,6, 2,4 Hz, 1H), 5,05 - 4,78 (ddt, J = 68,4, 16,2, 1,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,49 (td, J = 6,2, 5,6, 3,8 Hz, 1H), 3,15 - 2,99 (dt, J = 7,5, 4,1 Hz, 1H), 2,97 - 2,73 (m, 1H).Exemplo 61: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.Etapa 1, Intermediário 15: 1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00314] Uma solução de 1H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-C]-piridina (200 mg, 1,7 mmol), iodobenzeno (407 mg, 2,0 mmol), Cs2CO3, (1,08 g, 3,3 mmol), óxido de cobre (I) (17 mg, 0,12 mmol), 4,7-dimetóxi-[1,10]- fenantrolina (84 mg, 0,35 mmol), PEG 400 (0,3 ml) foi combinada com butironitrila (3 mL) e aquecida a 110°C de um dia p ara o outro. A reação foi diluída com CHCl3, filtrada através de Celite© e, em seguida, concentrada e purificada em 16 g de SiO2 com 0 a 3,5% de NH3/MeOH em CH2Cl2 para produzir 52 mg (16%) de 1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196,1; m/z encontrado, 197,1 [M+H]+. RMN 1H δ (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,72 - 7,62 (m, 3H), 7,62 - 7,52 (m, 1H).Etapa 2, Intermediário 16: 1-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] tria- zolo[4,5-c ]piridina.
[00315] Uma solução de 1-fenil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (61 mg, 0,31 mmol) em MeOH (15 ml) passou através de um cartucho catalisador de PtO2 em um aparelho de hidrogenação H-cube a uma pressão de 7 MPa (70 bar) e a uma vazão de 1 mL/min. A reação foi concentrada e a mistura reacional bruta foi purificada em uma coluna de 12 g de SiO2 com 0 a 8% de NH3/MeOH CH2Cl2 para produzir 35 mg (56%) de 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H12N4, 200,2; m/z encontrado, 201,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 2H), 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H).Etapa 3, Exemplo 61: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00315] Uma solução de 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3] triazo- lo [4,5-c]piridina (17 mg, 0,085 mmol) e ácido 2-cloro-3-(trifluor- metil)benzoico (21 mg, 0,093 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com Et3N (35 μL 0,25 mmol) seguido por HATU (38 mg, 0,1 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, em seguida, ela foi concentrada até o volume mínimo e foi purificada em 16 g de SiO2 com 0 a 3,5% de NH3 em MeOH / CH2Cl2 para produzir 32 mg (91%) de 5-{[2-cloro-3- (trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridina. MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,62 - 7,43 (m, 7H), 5,11 (q, J = 16,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,45 (m, 1H), 4,32 (dt, J = 13,2, 5,4 Hz, 0,5H), 4,05 - 3,95 (m, 0,5H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,01 - 2,76 (m, 1H).Exemplo 62: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00316] Uma solução de 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3] triazo- lo [4,5-c]piridina (17 mg, 0,085 mmol) e ácido 2,3-diclorobenzoico (18 mg, 0,093 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com Et3N (35 μL, 0,25 mmol) seguido por HATU (38 mg, 0,1 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, em seguida, ela foi concentrada até o volume mínimo e purificada em 16 g de SiO2 com 0 a 3,5% de NH3 em MeOH / CH2Cl2 para produzir 24 mg (75%) de 5-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-1- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2N4O, 372,0; m/z encontrado 373,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,42 (m, 5H), 7,38 - 7,17 (m, 2H), 5,23 - 4,88 (m, 1H), 4,54 (q, J = 15,7 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 13,2, 5,5 Hz, 1,0H), 4,10 - 4,00 (m, 1,0H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 3,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,00 - 2,74 (m, 1H).Exemplo 63: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.Etapa 1, Intermediário 17: N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina.
[00317] Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,042 mmol) e BINAP (26 mg, 0,042 mmol) foram combinados em tolueno (1 ml) e agitados em temperatura ambiente durante 10 minutos. Essa mistura foi, em seguida, adicionada a um recipiente selado que continha 4-cloro-3-nitropiridina (172 mg 1,0 mmol), 2-aminopiridina (100 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (160 mg, 1,2 mmol) em tolueno (2 mL). A reação foi aquecida até 110°C durante 2 h. A reação foi filtrada a quente e a torta de filtração filtro lavada com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados e purificados em 16 g de SiO2 com 0 a 40% de EtOAc/hexanos. MS (ESI): massa calculada para C10H8N4O2, 216,0; m/z encontrado, 217,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 7,4, 5,0, 0,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H).Etapa 2, Intermediário 18: N-4-piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina.
[00318] Uma solução de N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina (195 mg, 0,9 mmol) em EtOH (15 mL) foi tratada com Pd-C a 10% (10 mg) e, em seguida, colocada sob uma atmosfera de H2 e foi agitada durante 4 h. A reação foi filtrada através de Celite© e concentrado até formar um sólido amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para C10H10N4, 186,1; m/z encontrado, 187,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,28 (ddd, J = 5,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 3,52 (s, 2H).Etapa 3, Intermediário 19: 1-piridin-2-il-1 H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c ]piridina.
[00319] N-4-piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina (100 mg, 0,54 mmol) em THF (5 mL) e HOAc (0,034 ml, 0,59 mmol) foi tratado com nitrito de t- butila (0,11 mL, 0,81 mmol) e foi aquecido a 100°C por 90 minutos. A reação foi resfriada até 23°C e um sólido precipito u. A mistura reacio- nal foi aquecida para dissolver o sólido e filtrada, e o filtrado foi parcialmente concentrado. Um sólido foi isolado (55 mg, 52%), em seguida, o filtrado foi concentrado para fornecer uma coleta adicional de produto (57 mg, 54%). MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 197,1; m/z encontrado, 198,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,65 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 8,3, 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,0 Hz, 1H). Etapa 4, intermediário 20: 1-(Piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridina,
[00320] 1-(Piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina, 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina (23 mg, 0,12 mmol) em HOAc (14 mL) foi hidrogenado a 5 MPa (50 bar) usando Rh/C como catalisador no aparelho H-cube com uma vazão de 1 mL/min e circulou em loop com a reciclagem do produto durante 2 h. A reação foi concentrada e, em seguida, parcialmente purificada em 12 g de SiO2 com 0 a 10% de NH3 MeOH/ CH2Cl2. Isto foi usado sem purificação adicional na reação seguinte. MS (ESI): massa calculada para C10H11N5, 201,2; m/z encontrado, 202,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (ddd, J = 4,9, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 4,12 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,31 - 3,12 (m, 4H).Etapa 5, Exemplo 63: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00321] Uma solução de 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina (13 mg, 0,065 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil (19 mg, 0,078 mmol) se-guido por Et3N (0,013 mL, 0,097 mmol). Após 5 min, a reação foi diluí- da com CH2Cl2 e a porção orgânica foi lavada com NaHCO3. A porção orgânica foi, em seguida, seca em Na2SO4, concentrada e purificada em 4 g de SiO2 para produzir 20 mg (75%) de: 5-{[2-cloro-3- (trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5O, 407,1; m/z encontrado, 408,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dddd, J = 32,1, 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (ddt, J = 17,3, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (ddt, J = 8,4, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 6,6, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,35 (dddd, J = 12,3, 7,5, 4,9, 1,0 Hz, 1H), 5,25 - 4,96 (m, 1H), 4,35 (dt, J = 13,3, 5,4 Hz, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 1H).
[00322] Os intermediários 21 a 30 foram produzidos de maneira análoga ao intermediário 17, substituindo a arila ou a heteroarilamina apropriada por N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina e a halonitropiridina apropriada por 4-cloro-3-nitropiridina, na síntese do intermediário 17.Intermediário 21: N-(3-Nitropiridin-4-il)pirazin-2-amina.
[00323] MS (ESI): massa calculada para C9H7N5O2, 217.1; m/z en-contrado, 218,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,57 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (d,J = 1,3 Hz, 1H), 8,38 - 8,30 (m, 2H).Intermediário 22: N-(4-fluorfenil)-3-nitropiridin-4-amina.
[00324] MS (ESI): massa calculada para C11H8FN3O2, 233,0; m/z encontrado, M/Z = 234,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 9,79 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50-7,23 (m, 4H), 6,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H).Intermediário 23: 3-nitro-N-fenilpiridin-4-amina.
[00325] MS (ESI): massa calculada para C11H9N3O2, 215,1; m/z en-contrado, M/Z = 216,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,66 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H).Intermediário 24: N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-3-amina.
[00321] MS (ESI): massa calculada para C10H8N4O2, 216,1; m/z en-contrado, M/Z = 217,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,87 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H) Intermediário 25: 3-flúor-N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina.
[00326] MS (ESI): massa calculada para C10H7FN4O2, 234,1; m/z encontrado, M/Z = 235,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,78 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,09 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 3,6 Hz, 1H). Intermediário 26: 3-nitro-N-1 H-pirazol-5-ilpiridin-4-amina.
[00327] MS (ESI): massa calculada para C8H7N5O2, 205,1; m/z en-contrado, M/Z = 206,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,74 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 7,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H).Intermediário 27: N-(3-Nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amina.
[00328] MS (ESI): massa calculada para C9H7N5O2, 217,1; m/z en-contrado, M/Z = 218,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 9,659,62 (m, 2H), 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,73-8,67 (m, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H). Intermediário 28: N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)-5-fluorpirimidin-2- amina.
[00329] MS (ESI): massa calculada para C10H7ClFN5O2, 283,1; m/z encontrado, M/Z = 284,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). Intermediário 29: 5-flúor-N-(3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amina.
[00330] MS (ESI): massa calculada para C9H6FN5O2, 235,1; m/z encontrado, 236,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,84 - 10,79 (s, 1H), 9,44 - 9,35 (s, 1H), 9,00 - 8,92 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,65 - 8,58 (dd, J = 6,1, 0,7 Hz, 1H), 8,55 - 8,47 (s, 2H).Intermediário 30: 5-flúor-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina.
[00331] MS (ESI): massa calculada para C11H9FN4O2, 248,071; m/z encontrado, 249,1 [M+H]+.
[00332] Os intermediários 32 a 39 foram feitos de maneira análoga ao intermediário 18, substituindo os intermediários 21 a 30 por N-(3- nitropiridin-4-il)piridin-2-amina na síntese do intermediário 18. Intermediário 32: N-4-pirazin-2-ilpiridina-3,4-diamina.
[00333] MS (ESI): massa calculada para C9H9N5, 187,1; m/z encontrado, 188,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H).Intermediário 33: N-4-piridin-3-ilpiridina-3,4-diamina,
[00334] MS (ESI): massa calculada para C10H10N4, 186,1; m/z en-contrado, M/Z = 187,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H).Intermediário 34: N-4-(4-fluorfenil)piridina-3,4-diamina.
[00335] MS (ESI): massa calculada para C11H10FN3, 203,1; m/z en-contrado, M/Z = 204,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19-7,05 (m, 4H), 6,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H).Intermediário 35: N-4-(3-Fluorpiridin-2-il)piridina-3,4-diamina.
[00336] MS (ESI): massa calculada para C10H9FN4, 204,1; m/z en-contrado, M/Z = 205,2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,087,96 (m, 2H), 7,83 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 7,49 (ddd, J = 11,2, 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,3, 4,9, 3,6 Hz, 1H).Intermediário 36: N-4-1H-pirazol-5-ilpiridina-3,4-diamina.
[00337] MS (ESI): massa calculada para C8H9N5, 175,1; m/z encontrado, M/Z = 176,2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 12,41 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81-7,63 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 5,45 (s, 2H).Intermediário 37: N-4-Pirimidin-2-ilpiridina-3,4-diamina.
[00338] MS (ESI): massa calculada para C9H9N5, 187,1; m/z encontrado, M/Z = 188,2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H).Intermediário 38: N-4-(5-fluorpirimidin-2-il)piridina-3,4-diamina.
[00339] MS (ESI): massa calculada para C9H8FN5, 205,1; m/z en-contrado, 206,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,37 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 8,21 - 8,12 (m, 2H), 8,01(d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,43 - 3,38 (s, 2H).Intermediário 39: N-4-(5-Fluorpiridin-2-il)-2-metilpiridina-3,4-diamina.
[00340] MS (ESI): massa calculada para C11H11FN4, 218,1; m/z en-contrado, 219,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
[00341] Os intermediários 40 a 47 foram preparados de maneira análoga ao intermediário 19, substituindo os intermediários 32 a 39 por N-4-piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina na síntese do intermediário 19.Intermediário 40: 1 -pirazin-2-il-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00316] MS (ESI): massa calculada para C9H6N6, 198,1; m/z encontrado, 199,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H). Intermediário 41: 1 -piridin-3-il-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00317] MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 197,1; m/z encontrado, M/Z = 198,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,61 (s, 1H), 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43-8,31 (m, 1H), 8,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H). Intermediário 42: 1 -(4-Fluorfenil)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00318] MS (ESI): massa calculada para C11H7FN4, 214,1; m/z ligado, M/Z = 215,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): 9,60 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H).Intermediário 43: 1-(3-fluorpiridin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00319] MS (ESI): massa calculada para C10H6FN5, 215,1;. m/z encontrado, M/Z = 216,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 9,50 (d,J = 1,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 5,9, 1,0 Hz, 1H), 8,10-7,99 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H).Intermediário 44: 1 -pirimidin-2-il-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00320] MS (ESI): massa calculada para C9H6N6, 198,1; m/z encontrado, M/Z = 199,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 10,10 (s, 1H), 9,17-9,07 (m, 3H), 8,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 4,9 Hz, 1H).Intermediário 45: 1 -(3-fluorpiridin-2-il)-6-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina,
[00321] MS (ESI): massa calculada para C11H8FN5, 229,1; m/z en-contrado, M/Z = 230.2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,48 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,29-8,17 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,817,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H).Intermediário 46: 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ] piridi- na.
[00322] MS (ESI): massa calculada para C9H5FN6, 216,1; m/z en-contrado, 217,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H). Intermediário 47: 1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina.
[00323] MS (ESI): massa calculada para C11H8FN5, 229,1; m/z en-contrado, 230,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,34 (ddd, J = 9,1, 3,8, 0,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 9,0, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H). Intermediário 48: 1-(1 H-pirazol-5-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00324] MS (ESI): massa calculada para C10H10N4, 186,1; m/z en-contrado, M/Z = 187,1 [M+H]+, RMN 1H δ 13,42 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H).Intermediário 49: 3-( 1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-1 H-pirazol-1 - carboxilato de terc-butila.
[00325] Uma solução de 1-(1H-pirazol-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina (1,3 g, 7,0 mmol) em DCM (40 ml) foi tratada com di-terc-butil- dicarbonato (1,7 g, 7,7 mmol) e foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada e purificada em 40 g de SiO2 com 0 a 70% de EtOAc/hexanos. MS (ESI): massa calculada para C13H14N6O2, 286,2; m/z encontrado, 287,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,72 (s, 9H). Intermediário 50: 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridina.
[00326] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, substituindo o intermediário 44 por 1-piridin-2-il-1H- [1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina e PtO2 por Rh/C. MS (ESI): massa calculada para C9H10N6, 202,2; m/z encontrado, 203,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO): δ 9,17 (s, 2H), 9,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 1,3 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H). Intermediário 51: 1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]- triazolo[4,5-c ]piridina. -
[00327] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, substituindo o intermediário 46 por 1-piridin-2-il-1H- [1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina e PtO2 por Rh/C. MS (ESI): massa calculada para C9H9N6, 220,2; m/z encontrado, 221,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 2H), 4,13 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,23 - 3,11 (m, 2H).Intermediário 52: 1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00328] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, substituindo o intermediário 47 por 1-piridin-2-il-1H- [1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H12 FN5, 233,2; m/z encontrado, 234,1 [M+H]+.Exemplo 64: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpirimi- din-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00329] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, Etapa 5, substituindo o intermediário 51 por 1-(piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C17H11ClF4N6O, 426,1; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 5,20 - 5,02 (m, 1H), 4,64 - 4,42 (m, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 0,5H), 4,14 - 4,02 (m, 0,5H), 3,67 - 3,13 (m, 3H).Exemplo 65: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00330] Uma solução de 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina (97 mg, 0,48 mmol), ácido 2-cloro-3-tri- fluormetilbenzoico (118 mg, 0,53 mmol) e Et3N (0,1 ml, 0,72 mmol) em DMF (2,5 mL) foi tratada com HATU (219 mg, 0,58 mmol) e agitada durante 3h. A mistura reacional foi, em seguida, concentrada e purificada em sílica-gel com 0 a 4% NH3 MeOH / CH2Cl2, seguido por 50 a 100% de EA/hexanos. MS (ESI): massa calculada para C17H12ClF3N6O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 - 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,88 - 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (dt, J = 11,5, 4,8 Hz, 1H), 5,24 - 5,01 (m, 1H), 4,65 - 4,46 (m, 1H), 4,38 - 4,26 (dt, J = 13,4, 5,5 Hz, 0,5H), 4,13 - 4,00 (ddd, J = 13,4, 6,9, 5,4 Hz, 0,5H), 3,68 - 3,50 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (dt, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,16 (m, 1H).Exemplo 66: 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00331] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 65, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)-benzoico pelo ácido 2-cloro-3-trifluormetilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C17H12F4N6O, 392,1; m/z encontrado, 393,1 [M+H]+.Exemplo 67: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00332] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 65, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2- cloro-3-(trifluormetil)-benzoico. MS (ESI): massa calculada para C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (dd, J = 15,2, 4,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,0, 5,7, 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 10,9, 4,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 3H), 5,20 - 5,01 (m, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 4,27 - 4,03 (m, 1H), 3,68 - 3,51 (m, 1H), 3,50 - 3,12 (m, 1H), 3,42 - 3,16 (m, 1H).Exemplo 68: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-( 1 H-pirazol-5- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.Etapa A: 1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina
[00333] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, substituindo o intermediário 48 por 1-piridin-2-il-1H- [1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina e PtO2 por Rh/C. MS (ESI): massa calculada para C8H10N6, 190,1; m/z encontrado, 191,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 3,15 - 2,96 (m, 4H).Etapa B: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-( 1 H-pirazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00334] O composto de título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 65, substituindo o produto do Exemplo 68, Etapa A por 1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C16H12ClF3N6O, 396,1; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+.Exemplo 69: 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5, 6,7-tetra-hidro-l H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.Etapa A: 1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pi- ridina
[00335] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, substituindo o intermediário 40 por 1-Piridin-2-il-1H- [1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina e PtO2 por Rh/C. MS (ESI): massa calculada para C9H10N6, 202,1; m/z encontrado, 203,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 4H).Etapa B: 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00336] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 65, substituindo o produto do exemplo 69, Etapa A por 1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)- benzoico e DCM por DMF. MS (ESI): massa calculada para C17H12F4N6O, 392,1; m/z encontrado, 393,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (dd, J = 15,7, 1,4 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 7,3, 2,5Hz, 1H), 8,52-8,45(m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H),7,38 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 1,88 - 1,71 (s, 1H).Exemplo 70: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00337] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 65, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2- cloro-3-(trifluormetil)-benzoico e DCM por DMF. MS (ESI): massa calculada para C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (ddd, J = 11,3, 1,4, 0,5 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 10,9, 2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,52-8,41 (m, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,0, 3,1, 1,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,17 (m, 2H), 5,19 - 5,01 (m, 1H), 4,64 - 4,40 (m, 1H), 4,28 - 4,00 (m, 1H), 3,69 - 3,50 (m, 1H), 3,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H). Exemplo 71: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpiridin- 2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00338] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, Etapa 5, substituindo o intermediário 52 por 1-(piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e DCM por THF. MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.Exemplo 72: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin- 2-il-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00339] Uma suspensão de 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (2,5 mL) foi tratada com cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla (135 mg, 0,56 mmol) e a reação foi agitada durante 10 min a 23°C. A reação foi resfria da até -50°C e tratada com MeMgBr (solução 3,0 M em Et2O, 0,18 mL, 0,56 mmol) e reação foi lentamente aquecida a 23°C durante 30 minutos. Solução saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura reacional, a qual foi, em seguida, extraída com EtOAc e purificada em 16 g de SiO2 com de 0 a 50% de acetato de etila/hexanos para fornecer 174 mg (82%) de 5-{[2- cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H12ClF3N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,64 - 9,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 - 8,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 - 8,38 (ddd, J = 6,8, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,78 (dt, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,38 (m, 2H), 6,69 - 6,54 (m, 1H), 6,44 - 6,22 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 4H).Exemplo 73: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00340] Uma suspensão de 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}- 4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (150 mg, 0,36 mmol) em MeOH (3,0 mL) e THF (1,0 mL) foi tratada com Pd- C a 10% (30 mg), colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite© e purificada em 12 g de SiO2 com de 0 a 70% de EA/DCM. MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.Exemplo 74: (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00341] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 73 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de um único enantiômero, com tempo de retenção de 2,57 min). MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.Exemplo 75: (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00342] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 73 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de um único enantiômero, com tempo de retenção de 3,30 min). MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.
[00343] Os exemplos 76 a 88 foram preparados de maneira análoga aos exemplos 72 e 73, substituindo o reagente de Grignard adequado por MeMgBr.Exemplo 76: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-fenil-1-pirazin- 2-il-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00316] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72, substituindo o PhMgBr por MeMgBr. MS (ESI): massa calculada para C23H14ClF3N6O, 482,1; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+.Exemplo 77: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-fenil-1-pirazin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00317] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73, substituindo o exemplo 76 por 5-{[2-cloro-3-(trifluor- metil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C23H16ClF3N6O, 484,1; m/z encontrado, 485,2 [M+H]+.Exemplo 78: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00318] O composto do título foi obtido como um subproduto da reação realizada para gerar o exemplo 77. MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. Exemplo 79: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-piri-midin-2-il-4,5-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00319] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72 substituindo o intermediário 44 por 1-pirazin-2-il-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H12ClF3N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.Exemplo 80: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-piri- midin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00320] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73, substituindo o exemplo 79 por 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil) fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.Exemplo 81: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorfenil)-4- metil-4,5-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00321] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72 substituindo o intermediário 42 por 1-pirazin-2-il-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C20H13ClF4N4O, 436,1; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (ddd, J = 7,3, 4,6, 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,41 (m, 3H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 6,39 - 6,20 (m, 2H), 5,79 - 5,70 (m, 1H), 1,67 - 1,54 (m, 3H).Exemplo 82: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiridin- 2-il)-4-metil-4,5-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00322] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72 substituindo o intermediário 43 por 1-pirazin-2-il-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C19H12ClF4N5O, 437,1; m/z encontrado 438,1 [M+H]+.Exemplo 83: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorfenil)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00323] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73, substituindo o exemplo 81 por 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil) fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina. MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+.Exemplo 84: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiridin- 2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00324] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73, substituindo o exemplo 82 por 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil) fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,0; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.Exemplo 85: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-( 1H- pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00325] Uma solução do intermediário 232 (480 mg, 0,94 mmol) em 4,0 ml de ácido fórmico) foi tratada com HCl 6,0 N (0,31 mL, 1,9 mmol) e agitada durante 16 h. As seguintes ações foram realizadas três vezes: MeOH foi adicionado e rotaevaporado até a mistura reacional bruta para produzir o produto desejado. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral em uma coluna (CHIRALPAK AD-H 5 μm, de 250 x 20 mm). Fase móvel (70% de CO2, 30% de EtOH) para produzir os exemplos 133 e 134. MS (ESI) massa calculada C22H22ClF3N6O3, 410,09; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. MS (ESI): massa calculada para C17H14ClF3N6O, 410,1; m/z ligado, 411,1 [M+H]+.Exemplo 86: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-( 1H- pirazol-3-il)-4,5-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00326] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, Etapa 3. MS (ESI): massa calculada para C17H12ClF3N6O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+.Exemplo 87: (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00327] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 80 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de um único enantiômero, com tempo de retenção de 2,85 min. MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 422,8 [M+H]+.Exemplo 88: (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00328] O composto do título, de configuração absoluta desconheN Ncida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 80 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de um único enantiômero, com tempo de retenção de 3,57 min. MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 422,8 [M+H]+.Exemplo 89: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5- di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00329] Uma solução de 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridi- na (intermediário 40) (50 mg, 0,25 mmol) em THF (2,0 mL) foi tratada com cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla (67 mg, 0,28 mmol) e foi agitada durante 5 minutos. A reação foi tratada com éster de Hantzsch (269 mg, 1,0 mmol) e aquecida até 80°C, em um tubo vedado durante 90 min. A reação foi concentrada e purificada em 16 g de SiO2 com 0 a 50% de EtOAc/hexanos para produzir 87 mg (85% de rendimento) MS (ESI): massa calculada para C17H10ClF3N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+.Exemplo 90: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5- di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00330] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 89, substituindo o intermediário 19 pelo intermediário 40. MS (ESI): massa calculada para C18H11ClF3N5O, 405,1; m/z encontrado 406,1 [M+H]+.Exemplo 91: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00331] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73, substituindo o exemplo 89 por 5-{[2-cloro-3- (trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C17H12ClF3N6O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+.Exemplo 92: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.Intermediário 53: 2-metil-3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila
[00332] Etapa A: 2-metil-3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5-di-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-etil 3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (5,0 g, 18,4 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada metil-hidrazina (1,07 mL, 20,3 mmol). A solução foi deixada sob agitação de um dia para o outro a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação fo i resfriada até a temperatura ambiente e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 40 mL de CH2Cl2 e di-isopropiletilamina (3,5 mL, 20,3 mmol) e N-feniltrifluormetanossulfonato (7,32 g, 20,3 mmol) foram adicionados. Deixou-se que a solução fosse agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado, como um óleo incolor (4,67 g, 79%). MS (ESI) massa calculada C13H18F3N3O5S, 385,1; m/z encontrado, 386,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,53 - 4,45 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 6H). Intermediário 54: 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4- c ]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila
[00333] Etapa B: 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4- c ]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2-metil-3- (((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,60 mmol) em DMF (25 mL) foi adici- onado éster de pinacol do ácido piridina-2-borônico (1,33 g, 6,49 mmol), carbonato de césio (3,42 g, 10,38 mmol), cloreto de cobre (257 mg, 0,259 mmol), acetato de paládio (29 mg, 0,130 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (145 mg 0,259 mmol). A reação foi agitada a 100°C de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2. A reação foi vertida em água gelada e extraída com CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 anidro, filtradas e evaporadas. A cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto desejado (145 mg, 17%). MS (ESI) massa calculada C17H22N4O2, 314,2; m/z encontrado, 315,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,70 (m, 0,5H), 7,80 - 7,76 (m, 0,5H), 7,40 -7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 4,66 - 4,44 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 2H), 2,73-2,55 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 9H).
[00334] Etapa C: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)- carboxilato de terc-butila (135 mg, 0,429 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,43 mL, 1,72 mmol). Deixou-se que a reação fosse agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, 1 mL de MeOH foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada até formar uma goma amarela. Ela foi combinada com o ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (155 mg, 0,690 mmol), BOP (305 mg, 0,690 mmol) e trietilamina (0,37 mL, 2,65 mmol). Após agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, a reação foi filtrada e purificada por HPLC (sistema de prepara ção da Agilent, coluna da Waters XBridge C18, de 5m, 50 x 100 mm, de 5 a 99% de MeOH/NH4OH 20 nM, durante 18 min a 80 mL/min). O produto desejado foi isolado como um sólido branco (56 mg, 31%). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 - 8,69 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 2H), 7,54 - 7,34 (m, 3H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 5,09 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,90 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,46 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,36 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,24 (dt, J = 12,8, 5,4 Hz, 0,5H), 4,10 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 0,5H), 3,52-3,41 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,80-2,61 (m, 1H).Exemplo 93: Sal de 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-piridin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina-TFA.
[00335] A um frasco contendo 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil] car- bonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (17 mg, 0,040 mmol) foi adicionado cloreto de piridínio (215 mg, 1,86 mmol). O frasco foi esguichado com N2 e aquecido até 170°C durante 30 min. Foi adicionado à reação EtOAc e NaOH 1 M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC ácida. O produto foi isolado como um óleo de cor laranja (8 mg, 38%). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,70 - 8,66 (m, 1H), 8,41 - 8,34 (m, 1H), 8,05 (dd, J = 13,1, 8,2 Hz, 1H), 7,93 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,61 (m, 3H), 5,10 - 5,06 (m, 0,7H), 4,97 - 4,93 (m, 0,7H), 4,48 (s, 0,7H), 4,32 - 2,27 (m, 0,3H), 4,04 - 3,97 (m, 0,3H), 3,66 - 3,54 (m, 1,3H), 3,14-3,09 (m,0,7H), 3,04 - 2,88 (m, 1,3H) Exemplo 94: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(5-fluorpiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.Intermediário 55: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(5-fluorpi- ridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00336] Etapa A: 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-te- tra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 4,5,6,7-tetra- hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,01 g, 5,15 mmol) em DMF (17 mL) foi adicionado ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (2,31 g, 10,30 mmol), base de Hunig (3,55 mL, 20,60 mmol) e HATU (2,31 g, 10,30 mmol). A solução foi deixada sob agitação durante 30 min em temperatura ambiente e foi, em seguida, vertida em água gelada (300 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração por sucção e deixou-se que secasse ao ar. O sólido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos). As frações de produto foram concentradas até formar um sólido branco, que foi dissolvido em eta- nol (20 mL) e NaOH 1M (20 mL), e foram agitadas a 80°C durante 1h. Água (50 mL) e CH2Cl2 (50 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até produzir um óleo (1,37 g, 81%). MS (ESI) massa calculada C14H11ClF3N3O, 329,1; m/z encontrado, 330,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (br s, 1H), 5,11 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,85 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,46 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H), 4,36 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H), 4,22 - 4,18 (m, 0,5H), 3,94 - 3,88 (m, 0,5H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H).Intermediário 56: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-iodo-4,5,6, 7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
[00337] Etapa B: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-iodo- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 6-{[2- Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina (63 mg, 0,191 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado N- iodosuccinimida (47 mg, 0,210 mmol). Permitiu-se que a reação fosse agitada por 2 h em temperatura ambiente e então foi colocada em água gelada (10 mL). O produto foi extraído com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas à secagem sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0-50% acetato de etila/hexanos) fornecia o produto desejado (48 mg, 55%). MS (ESI) massa calculada C14H10ClF3IN3O, 454,95; m/z encontrado, 455,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (br s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 5,13 (d, J = 16,7 Hz, 0.6H), 4,82 (d, J = 16,7 Hz, 0.6H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 0,4H), 4,37 (d, J = 16,0 Hz, 0,4H),4.27 - 4,19 (m, 0,4H), 3,95 - 3,85 (m, 0,4H), 3,45 - 3.50 (m, 1,2H), 2,62 - 2,66 (m, 0,8H), 2,51 (m, 0,6H), 2,46 - 2,37 (m, 0.6H).Intermediário 57: 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-iodo-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridinaEtapa C: 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-iodo-1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina / 6-{[2-cloro- 3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-iodo-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00338] A uma solução de 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}- 3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (40 mg, 0,09 mmol) em dicloroetano (1 mL) foi adicionado 3,4-di-hidropirano (24 mL, 0,26 mmol) e ácido para-toluenossulfônico (2 mg, 0,009 mmol). Após agitar durante 4 h em temperatura ambiente, a reação foi diluída com CH2Cl2 e foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) for-neceu o produto desejado como uma mistura de regioisômeros (45 mg, 95%). MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3IN3O2, 539,0; m/z en-contrado, 540,0 [M+H]+.Exemplo 94: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(5-fluorpiridin- 2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00339] A uma solução de 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}- 3-iodo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (uma mistura dos regioisômeros) (81 mg, 0,15 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado éster de pinacol do ácido 5-fluorpiridina-2- borônico (84 mg, 0,38 mmol), carbonato de césio (198 mg, 0,600 mmol), cloreto de cobre (15 mg, 0,15 mmol), acetato de paládio (2 mg, 0,008 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg, 0,150 mmol). A reação foi agitada a 85°C de um dia para o outro so b uma atmosfera de N2. A reação foi diluída com água e solução aquosa de carbonato de sódio (5%) e foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC (sistema prep. Agilent, coluna Waters XBridge, C18, de 5μm, 30 x 100 mm, de 5 a 99% de MeOH/NH4OH 20 nM durante 18 min a 4 a 30 mL/min). As frações de produto foram concentradas sob vácuo e foram, em seguida, dissolvidas em CH2Cl2 (1 mL). (Desproteção com THP) Foram adicionados à solução trietilsilano (0,011 mL, 0,0737 mmol) e TFA (0,236 mL, 0,059 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e foi, em seguida, concentrada sob vácuo. A cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto desejado como um óleo incolor (4 mg, 6%). MS (ESI) massa calculada C19H13ClF4N4O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 - 8,47 (m, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 4H), 5,13 (d, J = 16,5 Hz, 0,5H), 4,93 (d, J = 16,5 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,40 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H), 4,34 - 4,25 (m, 0,5H), 4,07 - 3,98 (m, 0,5H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,08 - 3,03 (m, 1H), 3,01 - 2,94 (m, 0,5H), 2,88 - 2,78 (m, 0,5H).Exemplo 95: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(5-fluorpiridin- 3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00340] A uma solução de 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}- 3-iodo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridina (90 mg, 0,167 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado ácido 5-fluorpiridina-3-borônico (70 mg, 0,50 mmol), fosfato de potássio (106 mg, 0,50 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropalá- dio (I-HI) (18 mg, 0,025 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (6 mg, 0,010 mmol). A reação foi agitada a 100 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2. A reação foi filtrada através de Celite© e o Celi- te © foi lavado com EtOAc. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC (sistema preparativo Agilent, Waters XBridge, coluna C18, 5μm, de 30 x 100 mm, de 599% MeOH/20 mM NH4OH durante 18 min a 30 mL/min), seguido por desproteção de THP, conforme descrito no exemplo 94, para produzir o produto desejado (30 mg, 42%). MS (ESI) massa calculada C19H13ClF4N4O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,48 - 8,39 (m, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 5,15 (d, J = 16,6 Hz, 0,7H), 4,88 (d, J = 16,6 Hz, 0,7H), 4,50 (d, J = 15,9 Hz, 0,3H), 4,39 (d, J = 15,9 Hz, 0,3H), 4,25 (dt, J = 12,8, 5,5 Hz, 0,3H), 4,04 - 3,95 (m, 0,3H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 1,4H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 2,92 - 2,73 (m, 1,3H).Exemplo 96: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-piridin-3-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.Esse composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 95. MS (ESI) massa calculada C19H14ClF3N4O, 406,1; m/z encontrado 407,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,87 - 8,83 (m, 1H), 8,64 - 8,57 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 3H), 5,15 (d, J = 16,6 Hz, 0,6H), 4,89 (d, J = 16,6 Hz, 0,6H), 4,51 (d, J = 15,9 Hz, 0,4H), 4,40 (d, J = 15,9 Hz, 0,4H), 4,27 (dt, J = 13,0, 5,4 Hz, 0,4H), 4,01 - 3,91 (m, 0,4H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 1,2H), 2,98 (t, J = 5,8 Hz, 0,8H), 2,91 - 2,71 (m, 1,2H).Exemplo 97: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00341] A uma solução de 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}- 3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (intermediário 57) (47 mg, 0,103 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado 2- tributilestanilpirazina (0,041 mL, 0,124 mmol), cloreto de lítio (4 mg, 0,103 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (119 mg, 0,103 mmol). A reação foi deixada sob agitação de um dia para o outro a 110 °C e durante mais 3 h em um reator de micro-ondas, a 170 °C. A reação foi diluída com água e EtOAc e fluoreto de potássio 50% em Celi- te© (1g) foi adicionado. Após agitar durante 1h, a solução foi filtrada e as camadas do filtrado foram separadas. A camada orgânica foi con-centrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (sistema pre-parativo Agilent, coluna Waters XBridge, C18, 5 μm, de 30 x 100 mm, com de 5 a 99% de MeOH/NH4OH 20 mM durante 18 min a 30 mL/min) para produzir o produto desejado. (3 mg, 8%). MS (ESI) massa calculada C18H13ClF3N5O, 407,1; m/z encontrado, 408,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,88 (br s, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 3H), 5,20 - 5,13 (m, 0,5H), 4,95 - 4,87 (m, 0,5H), 4,52 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,34 - 4,27 (m, 0,5H), 4,10 - 3,97 (m, 0,5H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,16 - 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H).Exemplo 98: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00342] Esse composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 97, substituindo o iodeto de cobre no lugar do cloreto de lítio. MS (ESI) massa calculada C18H13ClF3N5O, 407,08; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 11,13 (br s, 1H), 8,76 (dd, J = 14,9, 4,9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 11,3, 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 5,19 (d, J = 16,4 Hz, 0,5H), 4,90 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,32 - 4,22 (m, 0,5H), 4,01 - 3,94 (m, 0,5H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,32 - 3,09 (m, 1,5H), 3,04 - 2,92 (m, 0,5H).Intermediário 58: 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina
[00343] Etapa A: 3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina- 6(7H)-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 4-etil 3-oxopipe- ridino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (5,0 g, 18,43 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (1,04 g, 20,27 mmol) usando uma seringa. A solução resultante foi aquecida a 80°C e agitada de um dia para o outro. Um precipitado branco se formou após agitar de um dia para o outro. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente decantou da mistura reacional, os sólidos foram secos sob vácuo para produzir o produto desejado (3,8 g, 86%). MS (ESI) massa calculada C11H17N3O3, 239,2; m/z encontrado, 240,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, MeOD) δ 4,40 (s, 2H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 2,40 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa B: 3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piri- dina-6(7H)-carboxilato de terc-butila
[00344] 3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (3,8 g, 15,88 mmol ) foi dissolvido em 60 mL de CH2Cl2 e di-isopropiletilamina (6,0 mL, 34,93 mmol) e N- feniltrifluormetanossulfonato (6,3 g, 17,46 mmol) foram adicionados. A solução foi mantida sob agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (2,38 g, 40%). MS (ESI) massa calculada C12H16F3N3O5S, 371,3; m/z encontrado, 372,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,56 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 10,8 Hz, 9H).Etapa C: 3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5- di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila [0395] 3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de ter-butila (2,09 g, 5,63 mmol) foi dissol-vido em THF (30 mL), e NaH (60%) (292,64 mg, 7,32 mmol) foi adicio-nado. A solução resultante foi deixada sob agitação durante 1 hora. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (1,32 mL, 7,32 mmol) foi, em se-guida, adicionado, e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, resfriada até 0°C e suprimida com NH 4Cl. Após o resfriamento, um precipitado branco se formou e foi redissolvido com a adição de água. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 20% de acetato de eti- la/hexanos) para produzir o produto desejado (590 mg, 21%). O produto não era ativo para UV, mas foi corado com KMnO4. MS (ESI) massa calculada C18H30F3N3O6SSi, 501,6; m/z encontrado, 502,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,30 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 2,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,94 - 0,87 (m, 11H).Etapa D: 3-fenil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo [3,4-c ] piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila
[00345] A uma solução de 3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-1-((2-(trime- tilsilil)etóxi)metil)-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxi- lato de terc-butila (440 mg, 0,88 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi adi-cionado ácido fenilborônico (331 mg, 2,63 mmol), fosfato de potássio (559 mg, 2,63 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio (II) (32 mg, 0,05 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (10 mg, 0,02 mmol). A reação foi agitada a 160°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite© e lavada com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem com MgSO4 anidro, foram filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (0 a 25% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (298 mg, 79%). MS (ESI) massa calculada C23H35N3O3Si 429,7; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+.Etapa E: 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00346] 3-fenil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (298 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) com TFA (0,5 mL, 6,98 mmol) e foi deixado sob agitação sob pressão de N2 em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre Na2CO3 2M e DCM, em seguida, ele foi extraído com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e foram concentradas. O produto resultante foi usado como na etapa seguinte.Intermediário 59: Cloridrato de 3-(4-fluorfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e cloridrato de 3-(4-fluorfenil)-1-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00347] A uma mistura de 2-metil-3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5- di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila e 3- metil-3-(((trifluormetil)sulfonil)óxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridi- na-6(7H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,60 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi adicionado ácido 4-fluorfenilborônico (1,09 g, 7,79 mmol), fosfato de potássio (1,65 g, 7,79 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce- nodicloropaládio (II) (287 mg, 0,4 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino) ferro- ceno (87 mg, 0,15 mmol). A reação foi agitada a 160°C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite© e lavada com acetato de eti- la. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado, como uma mistura de regioisômeros (520 mg, 60%). O produto foi, em seguida, convertido no sal de HCl análogo com HCl 4 M em dioxano. MS (ESI) massa calculada C18H22FN3O2 331,4; m/z encontrado, 332,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,50 (d, J = 9,9 Hz, 9H).Intermediário 60: Cloridrato de 2-metil-3-(piridin-3-il)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e cloridrato de 1-metil-3-(piridin-3-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00348] Preparado de maneira análoga ao descrito para o intermediário 59 usando ácido piridina-3-borônico para produzir o produto desejado como uma mistura de regioisômeros (417 mg, 98%) que foi purificada através de cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos). O produto foi, em seguida, convertido no sal de HCl análogo com HCl 4 M em dioxano. MS (ESI) massa calculada C17H22N4O2 314,4; m/z encontrado, 315,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 3,85 - 3,80 (m, 3H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 1,52 - 1,48 (m, 9H).Intermediário 61: Cloridrato de 2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina e cloridrato de 1-metil-3-(pirimidin-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00349] Preparado de modo análogo ao descrito para o intermediário 59 usando ácido pirimidino-5-borônico para produzir o produto desejado como uma mistura de regioisômeros (407 mg, 99%), que foi purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de NH3 2M/metanol em DCM). O produto foi, em seguida, convertido no sal de HCl análogo com HCl 4 M em dioxano. MS (ESI) massa calculada C16H21N5O2 315,4; m/z encontrado, 316,2 [M+H]+.Exemplo 99: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1 H-pira- zolo [3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona.
[00350] A uma solução do intermediário 58 (433 mg, 1,38 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (310,3 mg, 1,38 mmol), trietilamina (1,15 mL, 8,29 mmol) e BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). Deixou-se que a solução fosse agitada de um dia para o outro. Após diluição com água, a mistura foi extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC básica (0 a 99% de acetonitrila). (356 mg, 56%). MS (ESI): massa calculada para C20H15ClF3N3O, 405,81; m/z encontrado, 406,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3): 7,76 (ddd, J = 12,1, 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,33 (m, 7H), 5,17 - 4,97 (m, 1H), 4,52 - 4,33 (m, 1H), 4,28 (dt, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H).Exemplo 100: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00351] Preparado de maneira análoga à descrita para o Exemplo 99 usando ácido 2,3-diclorobenzoico ao invés de ácido 2-cloro-3- (trifluormetil)benzoico para produzir o produto desejado. MS (ESI): massa calculada para C19H15Cl2N3O, 372,26; m/z encontrado 373,2 [M+H]+. RMN 7,59 - 7,55 - 7,20 (m, 8H), 5,17 - 4,86 (m, 1H), 4,55 - 4,34 (m, 1H), 4,26 - 3,89 (m, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,91 - 2,68 (m, 2H). Exemplo 101: 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina - 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-2-metil-3- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina (1:1).
[00352] A uma solução de 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-3-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (35 mg, 0,09 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado NaH (60%) (5 mg, 0,1 mmol). Deixou-se que a reação fosse agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, iodometano (0,005 mL, 0,09 mmol) foi adicionado. Deixou-se que a mistura reacional fosse agitada durante 2 horas. Após o desenvolvimento aquoso, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas em um resíduo amarelo que foi purificado através de HPLC básica (0 a 99% de acetonitrila/água (NH4OH)) para produzir o produto desejado 924 mg, 33%). MS (ESI): massa calculada para C20H17Cl2N3O, 386,28; m/z encontrado, 387,2 [M+H]+.Exemplo 102: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00353] O produto desejado foi obtido por meio de separação por SFC do Exemplo 101. MS (ESI): massa calculada para C20H17Cl2N3O, 386,28; m/z encontrado, 387,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,52 - 7,20 (m, 8H), 5,14 - 4,76 (m, 1H), 4,57 - 4,19 (m, 1H), 4,19 - 3,86 (m, 1H), 3,84 - 2,78 (m, 3H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,65 - 2,46 (m, 1H). Exemplo 103: 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00354] O produto desejado foi obtido por separação por SFC do Exemplo 101. MS (ESI): massa calculada para C20H17Cl2N3O, 386,28; m/z encontrado, 387,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 5,03 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 1H). Exemplo 104: 6-[(2,3-Dicloropiridin-4-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00355] Preparou-se de maneira análoga ao exemplo 99, usando ácido 2,3-dicloropiridina-4-carboxílico para produzir o produto desejado MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2N4O, 373,24; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 18,2, 4,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 5,01 - 4,95 (m, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 4,23 - 3,90 (m, 1H), 3,57 - 3,39 (m, 1H), 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 1H).Exemplo 105: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorfenil)- 2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00356] A uma solução do intermediário 59 (200 mg, 0,74 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico (167 mg, 0,74 mmol), trietilamina (0,62 mL, 4,48 mmol) e BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). Deixou-se que a solução fosse agitada de um dia para o outro. A reação foi em seguida, purificada com água e extraída com DCM três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas. A mistura resultante de regioisômeros foi purificada por HPLC básica (0 a 99% de acetonitrila), em seguida, por SFC para obter o produto desejado (31 mg, 9%) MS (ESI): massa calculada para C21H16ClF4N3O, 437,83; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 14,5, 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 5,01 - 4,95 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,27 - 3,84 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,62 - 2,43 (m, 1H). Exemplo 106: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorfenil)- 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00357] O produto desejado (2,6 mg, 1%) foi obtido por separação por SFC do exemplo 105. MS (ESI): massa calculada para C21H16ClF4N3O, 437,83; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 5,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,95 - 2,67 (m, 2H).Exemplo 107: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin- 3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00358] Preparou-se de maneira análoga ao exemplo 105 usando o intermediário 60. A mistura resultante de regioisômeros foi purificada por HPLC básica (0 a 99% de acetonitrila), em seguida, por SFC para obter o produto desejado (60,4 mg, 24%) MS (ESI): massa calculada para C20H16ClF3N4O, 420,82; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 - 8,54 (m, 2H), 7,75 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 2H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,26 - 3,88 (m, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 3H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,66 - 2,46 (m, 1H).Exemplo 108: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-metil-3-piridin- 3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00359] O produto desejado (33.6 mg, 13%) foi obtido por separação por SFC do exemplo 107. MS (ESI): massa calculada para C20H16ClF3N4O, 420,82; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,93 - 8,87 (m, 1H), 8,55 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 5,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,03 - 2,67 (m, 2H).Exemplo 109: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorfenil)-1-metil-4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00360] Preparado de maneira análoga ao exemplo 99 usando ácido 2,3-diclorobenzoico ao invés do ácido 2-cloro-3-(trifluormetil) ben- zoico e o intermediário 59 ao invés do intermediário 58 intermediário para produzir o produto desejado. MS (ESI): massa calculada para C20H16Cl2FN3O, 404,27; m/z encontrado 405,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 5,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,96 - 2,66 (m, 2H).Exemplo 110: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorfenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00361] A um frasco contendo 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil] car- bonil}-3-(4-fluorfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c] piri- dina (50 mg, 0,11 mmol) foi adicionado cloreto de piridínio (270 mg, 2,30 mmol). O frasco foi esguichado com N2 e aquecido até 170°C durante 30 min em um reator de micro-ondas. Adicionou-se à reação EtOAc e NaOH 1M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC (sistema preparativo Gilson, coluna inertsil ODS-3, C18, 3 μm de 30 x 100 mm a 45°C, com gradiente de 5 a 70% de água/MeC N com TFA 0,05% durante 7 min, com vazão de 80 mL/min). O produto foi isolado como um óleo de cor laranja (9 mg, 19%) MS (ESI): massa calculada para C20H14ClF4N3O, 423,8; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 - 7,69 (m, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 4H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,48 - 4,39 (m, 1H), 4,30 - 3,87 (m, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,94 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,86 - 2,65 (m, 1H).Exemplo 111: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00362] Foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 107, usando ácido 2,3-diclorobenzoico para produzir o produto desejado (52,6 mg 22%) MS (ESI): massa calculada para C19H16Cl2N4O, 387,27; m/z encontrado, 388,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (ddd, J = 11,6, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (ddt, J = 9,6, 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 12,8, 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 - 4,82 (m, 1H), 4,58 - 4,20 (m, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 3H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,46 (m, 1H).Exemplo 112: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00363] Foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 107, usando ácido 2,3-diclorobenzoico para produzir o produto desejado (31,2 mg, 13%) via separação por SFC. MS (ESI): massa calculada para C19H16Cl2N4O, 387,27; m/z encontrado, 388,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 5,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,55 - 3,49 (m, 3H), 2,99 - 2,70 (m, 2H). Exemplo 113: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piri- midin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00364] Etapa A: 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3- pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Ele foi pre-parado de maneira análoga ao exemplo 105 usando o intermediário 61. O resíduo resultante foi purificado por HPLC básica (0 a 99% de acetonitrila) e, em seguida, por SFC para obter o produto desejado. MS (ESI): massa calculada para C19H15ClF3N5O, 421,81; m/z encontrado 422,2 [M+H]+.Exemplo 114: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[0416] Preparou-se de maneira análoga ao exemplo 110, usando 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorfenil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina para produzir o produto desejado (22,1 mg, 10%) MS (ESI): massa calculada para C19H14Cl2FN3O, 390,25; m/z encontrado, 391,2[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,15 - 4,77 (m, 1H), 4,58 - 4,33 (m 1H), 4,27 - 3,88 (m, 1H), 3,57 - 3,42 (m, 1H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,86 - 2,64 (m, 1H).Exemplo 115: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridina.
[00365] Foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 110, usando ácido 6-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5, 6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina para produzir o produto desejado (52,6 mg 22%) MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2N4O, 373,24; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (dd, J = 21,7, 5,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,45 (m, 2H), 7,35 - 7,19 (m, 3H), 5,18 - 4,80 (m, 1H), 4,62 - 4,27 (m 1H), 4,23 - 3,96 (m, 1H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,95 - 2,75 (m, 1H).Exemplo 116: 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-piridin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridinaIntermediário 62: N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina ci
[00366] Etapa A: N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina. A uma solução de 2-aminopiridina (361 mg, 3,72 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio 60% (164 mg, 4,09 mmol). Após agitar durante 2 h em temperatura ambiente, 2,4-dicloro-6-metil-3- nitropiridina (864 mg, 4,09 mmol) foi adicionada. Após agitar durante 3,5 h em temperatura ambiente, uma solução saturada de NH4Cl (30 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto desejado (366 mg, 37%). MS (ESI) massa calculada C11H9ClN4O2, 264,04; m/z encontrado, 265,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (br s, 1H), 8,39 (ddd, J = 5,0, 1,9, 0,7, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,9, 1H), 7,07 (ddd, J = 7,4, 5,0, 0,9, 1H), 6,93 (dt, J = 8,2, 0,8, 1H), 2,53 (s, 3H).Intermediário 62b: Etapa B: 6-metil-N4-(piridin-2-il)piridina-3,4-diamina.
[00367] Etapa B: 6-Metil-N4-(piridin-2-il)piridina-3,4-diamina. A uma solução de N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina (860 mg, 3,25 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado pó de zinco (2,12 g, 32,49 mmol) e ácido acético (0,93 mL, 16,25 mmol). A reação foi aquecida sob refluxo e agitada durante 2 h, período após o qual HCl 4M em dioxano foi adicionado (4,0 mL, 16,0 mmol). Após agitação sob refluxo de um dia para o outro, o zinco foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e IPA (10 mL), e Na2CO3 5% (aq) foi adicionado até o pH 11 ser obtido. A camada orgânica foi separada. NaCl sólido foi adicionado à camada aquosa para saturá-la e, em seguida, ele foi extraído com IPA 20%/CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até formar um óleo (550 mg, 85%). MS (ESI) massa calculada C11H12N4, 200,11; m/z encontrado, 201,1 [M+H]+.Intermediário 63: 6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazol[4,5-c ]piridina.
[00368] Etapa C: 6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridi- na. A uma solução de 6-metil-N4-(piridin-2-il)piridina-3,4-diamina (550 mg, 2,7 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado ácido acético (0,17 mL, 6,49 mmol) e nitrito de terc-butila 90,54 mL, 4,12 mmol). A reação foi, em seguida, aquecida até o refluxo e foi agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (0 a 10% [NH3 2M em MeOH]/CH2Cl2) para produzir o produto desejado como uma goma amarela (408 mg, 70%). MS (ESI) massa calculada C11H9N5, 211,09; m/z encontrado, 212,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,44 (d, J = 0,9, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 - 8,23 m, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 2,80 (s, 3H). Intermediário 64: 6-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazol[4,5-c ]piridina.
[00369] Etapa D: 6-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazol[4,5-c]piridina. Uma solução de 6-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-[1,2,3] triazol[4,5-c]piridina (530 mg, 1,932 mmol) em ácido acético (100 mL) passou por um cartucho de Rh/C usando um aparelho de hidrogena- ção HCube® em 9 Mpa [90 bar), 90 °C e 1 mL/min. O ácido acético foi concentrado e ao resíduo foi adicionado NaOH 1N até pH 12. A camada aquosa foi extraída com IPA 20%/CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até formar um sólido marrom claro (243 mg, 58%). MS (ESI) massa calculada C11H13N5, 215,12; m/z encontrado 216,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, MeOD) δ 8,57 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 7,2, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 2H), 3,35 - 3,40 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa E: 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00370] A Etapa E foi realizada a partir de 6-metil-1-(piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, usando as condições descritas no exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C19H15CIF3N5O, 421,09; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.Exemplo 117: (2-Cloro-4-fluorfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00371] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o intermediário 20 por 1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o ácido 2-cloro-4-fluorbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico MS (ESI) massa calculada C17H13ClFN5O, 357,1; m/z encontrado, 358,0 [M+H]+. Exemplo 118: 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-(S*)-6-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazol[4,5-c ]piridina
[00372] O exemplo 118 e o exemplo 119 foram preparados pela se-paração dos enantiômeros do exemplo 116, usando uma (coluna Chi- ralcel OD-H). MS (ESI) massa calculada C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.Exemplo 119: 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-(R*)-6-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazol[4,5-c ]piridina
[00373] O exemplo 118 e o exemplo 119 foram preparados pela se-paração dos enantiômeros do exemplo 117 usando uma (coluna Chi- ralcel OD-H). MS (ESI) massa calculada C19H15ClF3N5O, 421,09; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+ Exemplo 120: 5-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazol[4,5-c ]piridina
[00374] O exemplo 120 foi preparado a partir de 6-metil-1-(piridin-2- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridina e ácido 2,3- diclorobenzoico usando as condições descritas no exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C18H15Cl2N5O, 387,07; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+. Exemplo 121: 5-[(2,3-dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-6-metil-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazol[4,5-c ]piridina
[0427] O exemplo 121 foi preparado a partir de 6-metil-1-(piridin-2- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazol[4,5-c]piridina e ácido 2,3-dicloro- 4-fluorbenzoico usando as condições descritas no exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O, 405,06; m/z encontrado 406,1 [M+H]+. Exemplo 122: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiridin- 2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00375] O exemplo 122 foi preparado por meio da rota descrita no exemplo 116, a partir de 2-amino-3-fluorpiridina ao invés de 2- aminopiridina (na etapa A). As etapas posteriores foram realizadas de maneira análoga àquelas descritas nas etapas B a D. MS (ESI) massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,08; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. Exemplo 123: (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00376] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o intermediário 20 por 1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e ácido 2-flúor-3-(trifluormetil) benzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C18H13F4N5O, 391,1; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+. Exemplo 124: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(2-metoxifenil)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00377] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. O material de partida foi obtido de acordo com o procedimento usado para obter o intermediário 20, onde na etapa 1, o intermediário 17 o-anisidina foi substituído por 2- aminopiridina. MS (ESI) massa calculada C20H16F4N4O2, 420,1; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. Exemplo 125: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(2-metoxifenil)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00378] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61. O material de partida foi obtido de acordo com o procedi-mento usado para obter o intermediário 20, onde na etapa 1, o inter-mediário 17 o-anisidina foi substituído por 2-aminopiridina. MS (ESI) massa calculada C20H16ClF3N4O2, 436,1; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. Exemplo 126: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(2-(2-fluoretóxi)fenil)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: 1-bromo-2-(2-fluoretóxi)benzeno.
[00379] A uma solução de 2-bromofenol (1,0 g, 5,8 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (60%) (462 mg, 11,6 mmol). A mistura re- acional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e, em seguida, 1-bromo-2-fluoretano (1,5 g, 11,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi irradiada em um reator de micro-ondas a 130°C durante 40 min. A mistura bruta foi resfriada com H2O e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (0 a 20% de DCM em heptano) para produzir o composto desejado como um óleo incolor (800 mg, 63%). Etapa 2: 2-(2-fluoretóxi)aniline
[00380] A uma solução do produto do exemplo 126, a etapa 1 (800 mg, 3,65, mmol) em tolueno desoxigenado (15 mL) foi adicionado Na- OtBu (498 mg, 5,2 mmol), BINAP (364 mg, 0,58 mmol) Pd2(dba) 3 (217 mg, 0,24 mmol) e benzofenonaimina (0,8 mL, 4,7 mmol). A mistura re- acional foi aquecida a 120°C durante 3 h. A mistura bruta foi, em se-guida, lavada com DCM e a camada aquosa foi alcalinizada com solução saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos com (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (0 a 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (566 mg, 90%). MS (ESI) massa calculada C8H10FNO, 155,1; m/z encontrado, 156,1 [M+H]+. Etapa 3: N-(2-(2-fluoretóxi)fenil)-3-nitropiridin-4-amina
[00381] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 17, etapa 1, substituindo o produto do exemplo 126, etapa 2, por 2-aminopiridina. MS (ESI) massa calculada C13H12FN3O3, 277,1; m/z encontrado, 278,2 [M+H]+. Etapa 4: N4-(2-(2-fluoretóxi)fenil)piridina-3,4-diamina
[00382] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 18, etapa 2, substituindo o produto do exemplo 126, etapa 3, por N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina. MS (ESI) massa calculada C13H14FN3O, 247,1; m/z encontrado, 248,1 [M+H]+.Etapa 5: 1-(2-(2-fluoretóxi)fenil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00383] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 19, etapa 3, substituindo o produto do exemplo 126, etapa 4 por N-4-piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina. MS (ESI) massa calculada C13H11FN4O, 258,1; m/z encontrado, 259,2 [M+H]+. Etapa 6: 1-(2-(2-fluoretóxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridina
[00384] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, etapa 4, substituindo o produto do exemplo 126, etapa 5, por 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C13H15FN4O, 262,1; m/z encontrado, 263,2 [M+H]+. Etapa 7: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00385] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o produto do exemplo 126, Etapa 6, por 1- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O2, 468,1; m/z encontrado, 469,2 [M+H]+. Exemplo 127: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanonaEtapa 1: N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-4-amina.
[00386] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 17, etapa 1, substituindo 1-metil-1H-pirazol-3-amina por 2-aminopiridina. MS (ESI) massa calculada C9H9N5O2, 219,1; m/z en-contrado, 220,2 [M+H]+.Etapa 2: N4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)piridina-3,4-diamina
[00387] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 18, etapa 2 substituindo o produto do exemplo 127, etapa 1 por N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina. MS (ESI) massa calculada C9H11N5, 189,1; m/z encontrado, 190,2 [M+H]+. Etapa 3: 1-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00388] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 19, etapa 3 substituindo o produto do exemplo 127, eta- pa 2 por N-4-piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina. MS (ESI) massa calculada C9H8N6, 200,1; m/z encontrado, 201,2 [M+H]+. Etapa 4: 1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridina
[00389] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 20, etapa 4 substituindo o produto do exemplo 127, etapa 3 por 1-piridin-2-il-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C9H12N6, 204,1.1; m/z encontrado, 205,2 [M+H]+. Etapa 5: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00390] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o produto do exemplo 126, Etapa 4, por 1- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,1; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+. Exemplo 128: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00391] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 127, substituindo 1-metil-1H-pirazol-5-ilamina por 1-metil-1H- pirazol-3-amina no exemplo 127, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,1; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+. Exemplo 129: (4-cloro-2-fluorfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00392] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o intermediário 20 por 1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o ácido 4-cloro-2-fluorbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H13ClFN5O, 357,1; m/z encontrado, 358,2 [M+H]+. Exemplo 130: (2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00393] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o intermediário 20 por 1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o ácido 2,3-dicloro-4-fluor- benzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2FN5O, 391,0; m/z encontrado, 392,2 [M+H]+. Exemplo 131: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00394] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 127, substituindo 4-fluorpiridin-2-amina por 1-metil-1H-pirazol- 3-amina no exemplo 127, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C18H12ClF4N5O, 425,1; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.Exemplo 132: (3,4-diflúor-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo-[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[0448] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 61, substituindo o intermediário 20 por 1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o ácido 3,4-diflúor-2-metilben- zoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C18H15F2N5O, 355,1; m/z encontrado, 356,2 [M+H]+. Exemplo 133: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-( 1 H-pirazol- 5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
[00395] O exemplo 85 foi purificado por SFC quiral (usando a coluna Chiralpak AD-H, de 5 μm, com 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de para obter o composto do título como um único enantiômero, de configuração absoluta desconhecida. MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,09; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. Exemplo 134: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
[00396] O exemplo 85 foi purificado por SFC quiral (usando a coluna Chiralpak AD-H, de 5 μm, com 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de para obter o composto do título como um único enantiômero, de configuração absoluta desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4.6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, 1,99 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,09; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. Exemplo 135: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(6-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00397] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 127 substituindo 6-fluorpiridin-2-amina por 1-metil-1H-pirazol- 3-amina no exemplo 127, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C18H12ClF4N5O, 425,1; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. Exemplo 136: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-metoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00398] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 127 substituindo 2-amino-4-metoxipiridina por 1-metil-1H- pirazol-3-amina no exemplo 127, etapa 1. Exemplo 137: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(6-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: 1 -(6-fluorpiridin-2-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00399] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 19 (intermediário 17, etapa 1 - intermediário 19, etapa 3), substituindo 6-fluorpiridin-2-amina por 2-aminopiridina na síntese do intermediário 17. O produto foi usado bruto na etapa 2 abaixo.Etapa 2: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(6-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00400] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72, substituindo o produto do exemplo 126, etapa 5, por 1- pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C19H12ClF4N5O, 437,1; m/z encontrado, 438,0 [M+H]+. Etapa 3: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(6-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00401] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, etapa A, substituindo o produto do exemplo 137, etapa 2, etapa 6, pelo intermediário 2. MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+.Exemplo 138: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00402] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 137, substituindo 4-fluorpiridin-2-amina por 6-fluorpiridin-2- amina na etapa 1. MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. Exemplo 139: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: Cloreto de 2,3-dicloro-4-fluorbenzoíla.
[00403] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 12, substituindo o ácido 2,3-dicloro-4-fluorbenzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. Etapa 2: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-[1,2,3] tria- zolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00404] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72, substituindo o produto do exemplo 139, etapa 1 pelo cloreto de 2-cloro- 3-(trifluormetil)benzoíla e o intermediário 19 por 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C18H12Cl2FN5O, 403,0; m/z encontrado, 403,9 [M+H]+. Etapa 3: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00405] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, etapa A, substituindo o produto do exemplo 139, etapa 2, etapa 6, pelo intermediário 2. MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+. Exemplo 140: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-[1,2,3]tria- zolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00406] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72, substituindo o produto do exemplo 139, etapa 1 pelo clo- reto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla. MS (ESI) massa calculada C17H11Cl2FN6O, 404,0; m/z encontrado, 405,0 [M+H]+. Etapa 2: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00407] A uma solução do produto do exemplo 140, etapa 1 (350 mg, 0,864 mmol) em TFA (2 mL) foi adicionado trietilsilano (0,35 mL, 2,16 mmol). A reação foi vedada e aquecida a 80 °C durante 2 h. A reação foi diluída com CH2Cl2 e a porção orgânica foi lavada com NaHCO3. A porção orgânica foi, em seguida, seca com Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluída com hep- tano/EtOAc para produzir o composto do título (140 mg, 40%) MS (ESI) calculado em massa. C17H13Cl2FN6O 406,1; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+. Exemplo 141: (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00408] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 139 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4.6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 du rante 7 minutos. (100% de enantiômero único, 3,13 min de tempo de retenção). MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z encontrado, 405,8 [M+H]+. Exemplo 142: (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00409] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 139 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4.6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,18 min). MS (ESI): massa calculada para C18H14Cl2FN5O, 405,1; m/z encontrado, 405,6 [M+H]+.Exemplo 143: (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00410] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 140 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analí- tica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4.6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 du-rante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 3,21 min). MS (ESI): massa calculada para C17H13Cl2FN6O, 406,1; m/z encontrado, 406,8 [M+H]+. Exemplo 144: (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00411] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 140 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,53 min). MS (ESI): massa calculada para C17H13Cl2FN6O, 406,1; m/z encontrado, 406,6 [M+H]+. Exemplo 145: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-metoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00412] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 140. O material de partida foi preparado de acordo com a rota descrita para sintetizar o intermediário 19, substituindo 5-metoxipiridin- 2-ilamina por 2-aminopiridina na etapa 1, intermediário 17. MS (ESI): massa calculada para C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+.Exemplo 146: (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(6-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00413] O exemplo 137 foi purificado por SFC quiral (usando a coluna Chiralpak AD-H, de 5 μm, com 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 para obter o composto do título como um único enantiômero, de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 3,42 min). [α] = +21,2° (c 0,52 % p/v, DMF). MS (ESI): massa cal cu- lada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,9 [M+H]+. Exemplo 147: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(6-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00414] O exemplo 137 foi purificado por SFC quiral (usando a coluna Chiralpak AD-H, de 5 μm, com 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 para obter o composto do título como um único enantiômero, de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero puro, tempo de retenção de 4,06 min). [α] = -22,4 (0,58 % p/v, DMF). MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+. Exemplo 148: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00415] O exemplo 138 foi purificado por SFC quiral (usando a coluna Chiralcel OD-H, de 5 μm, com 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 para obter o composto do título como um único enantiômero, de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 3,43 min). [α] = -23,2 (0,56 % p/v, DMF). . MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,9 [M+H]+. Exemplo 149: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00416] O exemplo 138 foi purificado por SFC quiral (usando a co- luna Chiralcel OD-H, de 5 μm, com 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 para obter o composto do título como um único enantiômero, de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,48 min). [α] = +23,1 (0,53 % p/v, DMF). MS (ESI): massa calculada para C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,9 [M+H]+.Exemplo 150: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-metoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00417] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 137, substituindo 2-amino-4-metoxipiridina por 2- aminopiridina na síntese do intermediário 17. MS (ESI): massa calculada para C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 452,0 [M+H]+. Exemplo 151: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-metoxipiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00418] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 150 realizada usando CHIRALCEL OD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,40 min). MS (ESI): massa calculada para C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 451,8 [M+H]+. Exemplo 152: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-metoxipiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00419] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 150 realizada usando CHIRALCEL OD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 5,46 min). [α] = +31,6 (0,51 % p/v, DMF). MS (ESI): massa calculada para C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 451,9 [M+H]+.Exemplo 153: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00420] Etapa A: 5-flúor-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-ami- na. Uma solução de Pd(OAc)2 (0,15 g, 0,68 mmol) e BINAP (0,42 g, 0,68 mmol) foram agitados em tolueno (2 mL) em temperatura ambiente durante 10 minutos. Essa mistura foi, em seguida, adicionada a um frasco de micro-ondas que continha 4-cloro-2-metil-3-nitropiridina (3,00 g, 16,8 mmol), 2-amino-4-fluorpirimidina (2,20 g, 18,5 mmol), e K2CO3 (2,6 g, 18,6 mmol) em tolueno (10 mL). A reação foi irradiada em um aparelho de micro-ondas a 110°C, durante 1h. A reaç ão foi diluída com DCM, filtrada em Celite©, lavada e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; EtOAc:Hex) produziu o composto desejado (1,60 g, 38%). MS (ESI): massa calculada para C10H8ClFN5O2, 249,07; m/z encontrado, 250,0 [M+H]+.
[00421] Etapa B: N-(5-fluorpirimidin-2-il)-2-metilpiridina-3,4-diamina. A uma solução de 5-flúor-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amina (4,0 g, 16,0 mmol) em EtOH desgaseificado (100 mL) e AcOH (2 mL) foi adicionado Pd-C a 10% (1,70 g, 1,61 mmol) em EtOH (10 mL). A reação foi colocada sob um balão de hidrogênio em pressão atmosférica e foi agitada durante 12 h. A reação foi filtrada em Celite© e foi lavada com DCM. O solvente orgânico foi concentrado para produzir o composto do título (3,10 g, 88%). MS (ESI): massa calculada para C10H10ClFN5, 219,09; m/z encontrado 220,1 [M+H]+.
[00422] Etapa C: 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-1 H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridina. Uma solução de N-(5-fluorpirimidin-2-il)-2-metilpiridina- 3,4-diamina (0,50 g, 2,28 mmol) em THF (15 mL) e HOAc (0,14 mL, 2,51 mmol) foi tratada com nitrito de -butila (0,45 mL, 3,42 mmol) e aquecida a 100°C durante 90 min. A reação foi conce ntrada, diluída com NaHCO3 1 N e extraída com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; EtOAc:Hex) produziu o composto do título (0,40 g, 77%). MS (ESI): massa calculada para C10H7FN6, 230,07; m/z encontrado, 231,1 [M+H]+.
[00423] Etapa D: 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridina. Uma solução de 1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (0,90 g, 3,91 mmol) em AcOH (50 mL) passou por um cartucho catalisador de 10% de Pt/C em um aparelho de hidrogenação H-Cube© a uma pressão de 6 MPa (60 bar), a uma temperatura de 60°C e com uma vazão de 1 mL/min . A reação foi concentrada, diluída com NaOH 1N e extraída com DCM (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,47 g, 51%). MS (ESI): massa calculada para C10H11FN6, 234,10; m/z encontrado, 235,0 [M+H]+.
[00424] Etapa E: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona. Uma solução de 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina (0,30 g, 1,28 mmol), ácido 2-cloro-3-(trifluormetil) benzoico (0,34 g, 1,54 mmol), HATU (0,38 g, 1,28 mmol) e Et3N (0,18 mL, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiO2; MeOH (NH3):DCM) produziu o composto do título (0,51 g, 90%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,80 - 8,43 (m, 2H), 7,82 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,66 - 6,60 (m, 1H), 5,95 - 4,92 (m, 1H), 3,77 - 2,54 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF4N6O, 440,08; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. Exemplo 154 (6-metil-1-( 1 H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona Intermediário A. 1-(1 -benzil-1 H-pirazol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00425] O intermediário A foi preparado usando a rota descrita no Exemplo 209, a partir de 1-benzil-1H-pirazol-5-amina ao invés de 2- aminopirazina na etapa A. As etapas subsequentes foram realizadas de maneira análoga àquelas descritas nas etapas B a D. MS (ESI) massa calculada C16H18N6, 294,2 m/z encontrado, 295,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6,37 - 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 4,16 - 3,90 (m, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,40 - 1,04 (m, 3H). Intermediário B 6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridina (sal de cloridrato)
[00426] A uma solução de 1-(1-benzil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-4,5, 6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina em metanol (800 mg, 2,72 mmol) foi adicionado cloreto de paládio (II) (241 mg, 1,34 mmol) e HCl 10% (1 mL). O frasco foi evacuado e, posteriormente, colocado sob uma atmosfera de H2. Após agitar durante 30 min em temperatura ambiente, mais cloreto de paládio (II) foi adicionado (250 mg). A reação foi agitada durante 72 h, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o título intermediário como um sólido. MS (ESI) massa calculada C9H12N6, 204,1 m/z, encontrado 205,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,56 - 13,26 (br s, 1H), 9,98 - 9,64 (m, 1H), 8,03 - 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,51 - 4,30 (m, 2H), 3,75 - 3,61 (m, 1H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3,03 - 2,90 (m, 1H), 1,51 - 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 154 (6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00427] O exemplo 154 foi preparado a partir do intermediário B, usando as condições descritas no exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C18H17F3N6O, 390.1 m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,36 - 11,01 (s, 0,6H), 10,55 - 10,26 (s, 0,4H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,24 (m, 2H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 5,93 - 5,69 (m, 1H), 4,61 - 4,26 (m, 1,7H), 4,19 - 4,07 (m, 0,3H), 3,58 - 2,91 (m, 2H), 2,57 - 2,18 (m, 3H), 1,45 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 155 (S*)-(4-cloro-2-fluorfenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00428] MS (ESI) massa calculada C17H13ClF2N6O, 390,1 m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. Exemplo 156 (S)-(4-cloro-2-fluorfenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00429] MS (ESI) massa calculada C17H13ClF2N6O, 390,1 m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. Exemplo 157: (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
[00430] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 153 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,07 min). MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF4N6O, 440,08; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. Exemplo 158: (R)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona (As sínteses alternativas desse composto são mostradas no exemplo 344).
[00431] O composto do título foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 153 realizada usando CHI- RALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,77 min). MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF4N6O, 440,08; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. Intermediário C: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)- 4-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00432] Etapa B: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2- il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. Sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado MeMgBr 3,0 M em THF (0,89 mL, 2,66 mmol) a uma mistura de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina (300 mg, 1,33 mmol) em THF (33 mL) a -78°C. Depois de 5 min, uma mistura de intermediário 12 em THF (3 mL) foi lentamente adicionada gota a gota à mistura reacional. Após 10 min, deixou-se que a mistura reacional fosse aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída utilizando EtOAc (3 x 50 mL). Os produtos orgânicos combinados foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 eluindo com EtO- Ac/hexanos para produzir o composto do título. MS (ESI) massa calculada C21H17ClF3N5O, 447,11; m/z encontrado 448,10 [M+H]+. Exemplo 159 (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00433] Uma mistura de intermediário C e óxido de platina (IV) em THF foi deixada sob agitação em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1 atm, em balão). Após 16 horas, observou-se conversão de 60% e a mistura reacional foi filtrada através de um filtro para seringa acrodisc. O filtro foi lavado com DMSO. O filtrado foi concentrado, dissolvido em um mínimo de uma mistura (1:1) de MeOH:DMSO e purificado por cromatografia em um sistema de preparação Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD, de 50 x 100 mm, eluindo com 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN durante 17 min para produzir o composto do título. MS (ESI) massa calculada C21H19ClF3N5O, 449,12; m/z encontrado 450,20 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 - 8,06 (m, 1H), 7,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,31 (m, 3H), 6,05 (dt, J = 13,4, 6,6 Hz, 0,6H), 5,06 (tt, J = 9,9, 5,4 Hz, 0,4H), 4,92 - 4,72 (m, 0,4H), 3,61 - 2,70 (m, 3,6H), 2,46 - 2,26 (m, 6H), 1,84 - 1,44 (m, 3H). Intermediário D (2,3-diclorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00434] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo o intermediário 14 pelo intermediário 12. MS (ESI) massa calculada C20H17Cl2N5O, 413,08 m/z encontrado, 414,10 [M+H]+. Exemplo 160 (2,3-diclorofenil)( 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00435] MS (ESI) massa calc. C20H19Cl2N5O, 415,1 m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 - 8,08 (m, 1H), 7,71 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 6,98 (m, 2H), 6,22 - 5,92 (m, 0,6H), 5,13 - 5,02 (m, 0,4H), 5,00 - 4,74 (m, 0,4H), 3,69 - 2,70 (m, 3,6H), 2,51 - 2,27 (m, 6H), 1,86 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 161: (2,3-Diclorofenil)( 1 -(3-fluorpiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hi- dro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00436] O exemplo 161 foi preparado a partir de 6-metil-1-(3-fluor- piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina usando as condições descritas no Exemplo 63, etapa 5, substituindo cloreto de 2,3-diclorobenzoíla pelo cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla. 6- metil-1-(3-fluorpiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pi- ridina foi produzida usando a rota descrita no Exemplo 116, a partir de 2-amino-3-fluorpiridina ao invés de 2-aminopiridina na etapa A. AS etapas subsequentes foram realizadas de maneira análoga àquela descrita no exemplo 116, nas etapas B a D. MS (ESI) massa calculada. C18H14Cl2FN5O, 405,06; m/z encontrado 406,1 [M+H]+. Exemplo 162: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1 H-pirazol- 3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona Intermediário 48 Etapa 1: 1-(1 -(2-fluoretil)-1 H-pirazol-3-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridi- na.
[00437] A uma solução do intermediário 48 (50 mg, 0,269 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado 1-bromo-2-fluoretano (41 mg, 0,322 mmol) e Cs2CO3 (263 mg, 0,806 mmol). A reação foi irradiada em um aparelho de micro-ondas durante 10 minutos a 120°C. A mi stura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel eluída com EtOAc 100% para obter o composto do título (62 mg, 88%). MS (ESI) massa calculada C10H9FN6, 232,1; m/z encontrado, 233,0 [M+H]+. Etapa 2: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1 H-pirazol-3-il)- 4-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00438] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72 substituindo o produto do exemplo 162, etapa 1 por 1- pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C19H15ClF4N6O, 454,1; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. Etapa 3: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1 H-pirazol-3-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00439] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73 substituindo o produto do exemplo 162, etapa 2 por 5-{[2- cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C19H17ClF4N6O 456,1; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+. Exemplo 163: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-( 1 -metil-1 H-pi- razol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00440] O composto do título foi obtido de maneira análoga ao exemplo 162, etapas 2 e 3. O material de partida foi obtido usando a rota descrita para o intermédio 19 substituindo 1-metil-1H-pirazol-3- amina por 2-aminopiridina na síntese do intermediário 17, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 164 (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00441] MS (ESI) massa calculada C17H12ClF4N7O, 441,1 m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. Exemplo 165: (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluorpiridin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00442] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 161 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 65% de CO2, e 35% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,72 min). MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z encontrado, 405,8 [M+H]+. Exemplo 166: (6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluorpiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00443] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 161 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 65% de CO2, e 35% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (98% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,55 min). MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z encontrado, 405,8 [M+H]+. Exemplo 167: (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluor- piridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00444] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 122 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 72% de CO2, e 28% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma CHI- RALPAK IA (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,76 min). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+. Exemplo 168: (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluor- piridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00445] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 122 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 72% de CO2 e 28% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma CHI- RALPAK IA (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (99% de único enantiômero, com tempo de retenção de 3,18 min). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+. Exemplo 169: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-( 1 -metil-1 H- pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00446] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 163 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com 2,80 min de tempo de retenção). [α] = +13,7° (0,58% p/v, DMF). MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+. Exemplo 170: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-( 1 -metil-1 H- pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00447] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 163 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com 4,02 min de tempo de retenção). [α] = -14,0° (0,59% p/v, DMF). MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+. Exemplo 171: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) etanona
[00448] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 162 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com 2,64 min de tempo de retenção). [α] = +11,7° (0,55% p/v, DMF). MS (ESI) massa calculada C19H17ClF4N6O 456,1; m/z encontrado, 456,8 [M+H]+. Exemplo 172: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00449] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 162 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com 3,72 min de tempo de retenção). [a] = -12,8° (0,58 p/v%, DMF). MS (ESI) massa calculada C19H17ClF4N6O 456,1; m/z encontrado, 456,8 [M+H]+. Exemplo 173: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluorpiridin-2-il)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00450] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 116. No intermediário 62, na etapa A, a 4-flúor-2- aminopirazina foi substituída por 2-aminopiridina, NaOtBu foi substituído por NaH e DMSO foi substituído por THF. No intermediário 62b, na etapa B, Pd/C em NH3/MeOH foi usado no lugar do pó de zinco em ácido acético. No intermediário 63, na etapa C, o nitrito de isoamila foi substituído por nitrito de terc-butila. A etapa E foi realizada utilizando as condições descritas para o exemplo 63, na etapa 5, substituindo o intermediário 14 por cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla. MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 - 8,37 (m, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,37 - 7,04 (m, 3H), 5,88 - 5,57 (m, 1H), 4,63 - 4,06 (m, 2H), 3,60 - 3,20 (m, 2H), 1,38 - 1,17 (m, 3H). Exemplo 174: (2,3-Diclorofenil)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00451] O exemplo 174 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 153, substituindo o ácido 2,3-diclorobenzoico. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,81 - 8,68 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 2H), 6,16 - 5,91, 5,18 - 4,73 (m, 1H), 3,78 - 2,99 (m, 3H). [M+H]+. MS (ESI): massa calculada para C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z encontrado, 407,1 Exemplo 175: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00452] O exemplo 175 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 153, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,91 - 8,61 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 - 7,31 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,21 - 4,85 (m, 1H), 3,82 - 3,09 (m, 3H), 1,87 - 1,47 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C18H13F5N6O, 424,11; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 176: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorpiridin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00453] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 173, substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla pelo intermediário 14. MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 - 8,38 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 5,90 - 5,59 (m, 1H), 4,68 - 4,02 (m, 2H), 3,57 - 3,19 (m, 2H), 1,41 - 1,16 (m, 3H). Exemplo 177: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00454] Uma solução de (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1- (pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (237 mg, 0,56 mmol) em MeOH (12 mL) foi tratada com formiato de amônio (147 mg, 2,3 mmol) e Pd/carbono (10% em peso, 20 mg) e a reação foi submetida a refluxo durante 90 min. A reação foi filtrada através de celite e a torta de filtro foi lavada com MeOH e concentrada até um sólido bruto, que foi ressuspenso com CHCl3 e filtrado para remover os sais inorgânicos, em seguida, purificada com 40 g de SiO2 com 0 a 60% de EtOAc/hexanos para produzir 243 mg (22%) de produto desejado. MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Os enantiômeros foram separados por SFC quiral em uma coluna (CHIRALPAK AD-H 5 μm, de 250 x 20 mm). Fase móvel (70% de CO2, 30% de EtOH). Intermediário 236: 2-etil-1-fenil-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina
[00455] Etapa 1: 3-nitro-N-fenilpiridin-4-amina. A uma mistura de 2- cloro-3-nitropiridina (15,8 g, 100 mmol) e anilina (11,1 g, 120 mmol) em dioxano (150 mL) foi adicionado K2CO3 (39 g, 120 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo durante 10 h e, em seguida, ela foi purificada por cromatografia em sílica-gel usando éter de petróleo/acetato de eti- la para fornecer o produto como um sólido amarelo (20 g, 93%).
[00456] Etapa 2: N4-fenilpiridina-3,4-diamina. A uma solução de 3- nitro-N-fenilpiridin-4-amina (20 g, 93 mmol) em MeOH (500 mL) foi adicionado Pd-C a 10%. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 10 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o produto (17,2 g, 100%).
[00457] Etapa 3: 2-etil-1-fenil-1 H-imidazo[4,5-c ]piridina. Uma mistura de N 4-fenilpiridina-3,4-diamina (8,0 g, 37,2 mmol), ácido propiônico (2,7 g, 37,2 mmol) e oxicloreto de fósforo (50 mL) foi agitada sob refluxo durante 10 h. A reação foi purificada por cromatografia em sílica-gel usando acetato de etila para produzir o produto como um sólido (1,6 g, 19%).
[00458] MS (ESI) massa calculada C14H13N3, 223,1; m/z encontrado, 224,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71-7,57 (m, 5H), 7,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 178 (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00316] MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424.1 m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Intermediário E (2,3-diclorofenil)( 1 -(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00317] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina e o intermediário 14 pelo intermediário 12. A mistura re- acional também foi refrigerada até -40°C ao invés d e -78°C. MS (ESI) massa calculada C19H16Cl2N6O, 414,08 m/z encontrado, 415,10 [M+H]+. Exemplo 179 (2,3-diclorofenil)( 1 -(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00318] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona pela (2- cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C19H18Cl2N6O, 416,1 m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,36 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 6,97 (m, 1H), 6,15 - 5,95 (m, 0,5H), 5,20 - 5,06 (m, 0,5H), 5,02 - 4,72 (m, 0,5H), 3,78 - 2,92 (m, 3,5H), 2,71 - 2,48 (m, 6H), 1,81 - 1,32 (m, 3H). Intermediário F (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00319] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(6-metilpirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piri- dina e o intermediário 14 pelo intermediário 12. A mistura reacional também foi refrigerada até -40°C ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2N6O, 400,06 m/z encontrado, 401,10 [M+H]+. Exemplo 180 (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00320] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2- il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-5(4H)-il)metanona e EtOAc por THF. MS (ESI) massa calculada. C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z encontrado, 403,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,33 - 9,24 (m, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 - 6,98 (m, 2H), 6,13 - 5,86 (m, 0,6H), 5,17 - 5,04 (m, 0,4H), 5,03 - 4,75 (m, 0,4H), 3,73 - 2,92 (m, 3,6H), 2,69 - 2,45 (m, 3H), 1,85 - 1,40 (m, 3H).Os dados a seguir também foram obtidos para o composto do título: MS (ESI) massa calc. C18H16Cl2N6O, 402,1 m/z encontrado, 403,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,60 - 9,11 (m, 1H), 8,88 - 8,37 (m, 1H), 7,82 - 6,86 (m, 3H), 6,34 - 5,86 (m, 0,6H), 5,39 - 5,04 (m, 0,4H), 5,03 - 4,60 (m, 0,4H), 3,92 - 2,92 (m, 3,6H), 2,78 - 2,45 (m, 3H), 1,85 - 1,40 (m, 3H). Exemplo 181 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00321] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 179 realizada usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, de 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,94 min). MS (ESI) massa calculada C20H18ClF3N6O, 450,12 m/z encontrado, 451,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,27 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,13 - 6,02 (m, 0,5H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,92 - 4,72 (m, 0,4H), 3,75 - 2,92 (m, 3,7H), 2,68 - 2,50 (m, 6H), 1,77 - 1,41 (m, 3H). Os dados a seguir também foram obtidos para o composto do título: MS (ESI) massa calculada C20H18ClF3N6O, 450,1 m/z encontrado, 451,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,25 (m, 2H), 7,17 - 7,03 (m, 1H), 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,21 - 5,05 (m, 0,4H), 4,96 - 4,70 (m, 0,4H), 3,73 - 2,89 (m, 3,6H), 2,73 - 2,46 (m, 6H), 1,79 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 182 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(4,6-dimetilpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00322] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 179 realizada usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, de 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, e 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 6,16 min). MS (ESI) massa calculada C20H18ClF3N6O, 450,12 m/z encontrado, 451,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,27 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,13 - 6,02 (m, 0,5H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,92 - 4,72 (m, 0,4H), 3,75 - 2,92 (m, 3,7H), 2,68 - 2,50 (m, 6H), 1,77 - 1,41 (m, 3H). Os dados a seguir também foram obtidos para o composto do título: MS (ESI) massa calculada C20H18ClF3N6O, 450,1 m/z encontrado, 451,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,25 (m, 2H), 7,17 - 7,03 (m, 1H), 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,21 - 5,05 (m, 0,4H), 4,96 - 4,70 (m, 0,4H), 3,73 - 2,89 (m, 3,6H), 2,73 - 2,46 (m, 6H), 1,79 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 183 (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00323] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 220, método II, etapas 1 e 2, seguido por uma reação de acoplamento análoga àquela descrita no exemplo 65, substituindo o ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluor- metil) benzoico e a base de Hunig por Et3N. MS (ESI) massa calculada C17H12ClF4N7O, 441,1 m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,81 - 8,70 (m, 2H), 8,68 - 8,58 (m, 1H), 7,70 - 7,51 (m, 1H), 5,90 - 5,70 (m, 0,5H), 5,65 - 5,55 (m, 0,5H), 4,75 - 4,48 (m, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 0,5H), 4,19 - 4,09 (m, 0,5H), 3,78 - 3,16 (m, 2H), 1,43 - 1,23 (m, 3H). Exemplo 184: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-etil-4-metil-1-fenil-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00324] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11 substituindo o intermediário 236 pelo intermediário 1. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,57 - 7,35 (m, 5H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 5,91 - 5,71 (m, 1H), 5,32 - 5,28 (s, 1H), 5,11 - 4,78 (m, 1H), 4,74 - 4,39 (m, 1H), 3,61 - 3,27 (m, 1H), 3,27 - 3,05 (m, 1H), 2,93 - 2,04 (m, 5H), 1,30 - 1,08 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C23H21ClF3N3O, 447,1; m/z encontrado, 448,2 [M+H] +. Exemplo 185 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00325] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 299 realizada usando a coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,86 min). MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z encontrado, 436,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,24 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,61 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,18 - 5,90 (m, 0,6H), 5,18 - 5,02 (m, 0,4H), 4,96 - 4,66 (m, 0,4H), 3,72 - 2,92 (m, 3,6H), 2,50 (s, 3H), 1,87 - 1,40 (m, 3H). Exemplo 186 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00326] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 299 realizada usando a coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z encontrado, 436,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,24 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,61 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,18 - 5,90 (m, 0,6H), 5,18 - 5,02 (m, 0,4H), 4,96 - 4,66 (m, 0,4H), 3,72 - 2,92 (m, 3,6H), 2,50 (s, 3H), 1,87 - 1,40 (m, 3H). Exemplo 187 (S*)-( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluormetil)piridin-4-il) metanona
[00327] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 220, método II, etapas 1 e 2, seguido por uma reação de acoplamento análoga àquela descrita no exemplo 65, substituindo o ácido 3-metil-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluor- metil) benzoico e a base de Hunig por Et3N. MS (ESI) massa calculada C18H15F4N7O, 421.1 m/z encontrado, 422,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 - 8,71 (m, 2H), 8,68 - 8,55 (m, 1H), 7,40 - 7,19 (m, 1H), 5,91 - 5,77 (m, 0,5H), 5,71 - 5,60 (m, 0,5H), 4,52 - 4,32 (m, 1,5H), 4,11 - 3,99 (m, 0,5H), 3,54 - 3,09 (m, 2H), 2,57 - 2,20 (m, 3H), 1,40 - 1,22 (m, 3H). Exemplo 188 (R*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]tria- zolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00328] MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402.1 m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. Exemplo 189 (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-( 1 H-pirazol-3-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00329] O exemplo 189 foi preparado a partir do intermediário B (descrito no exemplo 154) usando as condições descritas no exemplo 65.MS (ESI) massa calculada C17H14F4N6O, 394.1 m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,70 - 10,39 (s, 0,6H), 10,29 - 9,98 (s, 0,4H), 7,78 - 7,31 (m, 4H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 5,93 - 5,58 (m, 1H), 4,73 - 4,16 (m, 2H), 3,49 - 2,96 (m, 2H), 1,44 - 1,10 (m, 3H). Exemplo 190 (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00330] MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424.1 m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 191: (S*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: (S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ] piri- dina Etapa 2: (S*)-5-benzil-4-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imi- dazo [4,5-c ]piridina
[00331] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 24, etapa B, substituindo o produto do exemplo 191, etapa 1 por 4-etil 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila. MS (ESI) massa calculada C19H2N4, 304,2; m/z encon-trado, 305,2 [M+H]+. Etapa 3: (S*)-4-metil-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5- c ]piridina
[00332] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao exemplo 153, etapa D, substituindo o produto do exemplo 191, etapa 2 por 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina, Pd/C por Pt/C e MeOH por AcOH. MS (ESI) massa calculada C12H14N4, 214,1; m/z encontrado, 215,1 [M+H]+. Etapa 4: (S*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00333] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1, etapa C, substituindo o produto do exemplo 191, etapa 3 por 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina e o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C19H16Cl2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 - 8,40 (m, 1H), 8,13 - 7,96 (m, 1H), 7,96 - 7,77 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 5,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 - 4,49 (m, 1H), 3,69 - 2,85 (m, 4H), 1,68 - 1,28 (m, 3H). Exemplo 192: (R*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00334] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 191, substituindo (R*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina por (S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina na etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 - 8,40 (m, 1H), 8,13 - 7,96 (m, 1H), 7,96 - 7,77 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 5,90 - 5,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 - 4,49 (m, 1H), 3,69 - 2,85 (m, 4H), 1,68 - 1,28 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H16Cl2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. Exemplo 193: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00335] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 22, realizada usando CHIRALCEL OD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 72% de CO2 e 28% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando Whelk-ol (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,98 min). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+. Exemplo 194: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00336] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 22, realizada usando CHIRALCEL OD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 72% de CO2 e 28% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando Whelk-ol (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,03 min). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 439,8 [M+H]+. Exemplo 195: (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluorpiridin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00337] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 173 realizada usando CHIRALCEL OJ-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna Chiralcel (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiô- mero puro, com tempo de retenção de 4,17 min). MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+. Exemplo 196: (6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluorpiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00338] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 173 realizada usando CHIRALCEL OJ-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna Chiralcel (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiô- mero único, com 5,35 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2FN5O 405,1; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+. Exemplo 197 (S*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]tria- zolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00339] MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402.1 m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. Exemplo 198: (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluor- piridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00340] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 176 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, e 15% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma Chiralpak IA (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 85% de CO2 e 15% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 7,86 min). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 - 8,38 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 5,90 - 5,59 (m, 1H), 4,68 - 4,02 (m, 2H), 3,57 - 3,19 (m, 2H), 1,41 - 1,16 (m, 3H). Exemplo 199: (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluor- piridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00341] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 176 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 85% de CO2 e 15% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma Chiralpak IA (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, e 15% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 8,55 min). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF4N5O, 439,1; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 - 8,38 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 5,90 - 5,59 (m, 1H), 4,68 - 4,02 (m, 2H), 3,57 - 3,19 (m, 2H), 1,41 - 1,16 (m, 3H). Exemplo 200: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpiri- midin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina Etapa 1: N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)-5-fluorpirimidin-2-amina
[00342] A mistura de 5-fluorpirimidin-2-amina (8,2 g, 72,1 mmol) e hidreto de sódio (5,8 g, 144 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (15 g, 72,1 mmol). Após agitar durante 10 h, etanol foi adicionado. A cromatografia em sílica-gel (5:1 de he- xano:EtOAc) produziu o produto como um sólido amarelo (12,8 g, 63%). Etapa 2: 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00343] A uma pasta fluida de N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)- 5-fluorpirimidin-2-amina (13 g, 45,8 mmol) em etanol (300 mL) foi adi-cionado Pd-C a 10% (100 mg). A reação foi agitada durante 10 h sob uma atmosfera de hidrogênio, depois do que a reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com etanol (200 mL) e resfriado até 0°C. Nitrito de isoamila (4,0 g, 34,0 mmol) e HBF4 (5,5 g, 34,0 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 30 min a 0°C, seguido por temperatura ambiente durante 10 h. A evaporação dos solventes seguido de recristalização produziu o produto como um sólido branco (3,2 g, 48%). MS (ESI) massa calculada C10H7FN6, 230,07; m/z encontrado, 231,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 2,70 (s, 3H). Etapa 3: 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridina
[00344] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 50, etapa A, substituindo o produto do exemplo 200, etapa 1 pelo intermediário 2. MS (ESI) massa calculada C10H11FN6, 234,1; m/z encontrado, 235,1 [M+H]+. Etapa 4: (-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00345] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, etapa 5, substituindo o produto do exemplo 200, etapa 2 por 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, e DCM por THF. MS (ESI) massa calculada C18H13ClF4N6O, 440,1; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+. Exemplo 201: (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ] piridina
[00346] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 200 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 15% de EtOH e 15% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,93 min). MS (ESI) massa calculada C18H13ClF4N6O, 440,1; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,80 - 8,68 (m, 2H), 7,86 - 7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,38 (m, 2H), 5,92 - 5,60 (m, 1H), 4,69 - 4,04 (m, 2H), 3,56 - 3,06 (m, 2H), 1,43 - 1,16 (m, 3H). Exemplo 202: (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ] piridina
[00347] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 200 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 15% de EtOH e 15% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,37 min). MS (ESI) massa calculada C18H13ClF4N6O, 440,1; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. Exemplo 203: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00348] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 200 substituindo o intermediário 14 pelo intermediário 12. MS (ESI) massa calculada C17H13Cl2FN6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 - 8,70 (m, 2H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,10 (m, 2H), 5,89 - 5,58 (m, 1H), 4,63 - 4,07 (m, 2H), 3,56 - 3,05 (m, 2H), 1,39 - 1,16 (m, 3H). Exemplo 204: (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2- il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00349] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 203 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 20% de iPrOH e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,49 min). MS (ESI) massa calculada C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z encontrado, 406,9 [M+H]+. Exemplo 205: (6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2- il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00350] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 203 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 20% de iPrOH e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,04 min). MS (ESI) massa calculada C17H13Cl2FN6O, 406,05; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+. Exemplo 206: 1 -(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluormetil) fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina Etapa 1: Cloreto de 2-metil-3-(trifluormetil)benzoíla
[00351] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 12, substituindo o ácido 2-metil-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. Etapa 2: 1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluormetil) fe- nil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00352] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 200, substituindo o produto do exemplo 206, etapa 1 pelo in-termediário 12. MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,82 - 8,67 (m, 2H), 7,77 - 7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,21 (m, 2H), 5,94 - 5,62 (m, 1H), 4,58 - 4,07 (m, 2H), 3,55 - 3,03 (m, 2H), 2,60 - 2,17 (m, 3H), 1,43 - 1,16 (m, 3H). Exemplo 207: (6R*)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(tri- fluormetil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piri- dina
[00353] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 206 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH 2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,91 min). MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. Exemplo 208: (6S*)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(tri- fluormetil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piri- dina
[00354] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 206 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de um único enantiômero, com tempo de retenção de 3,30 min). C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. Exemplo 209: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-pira- zin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina Intermediário 65: N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)pirazin-2-amina
[00355] Etapa A: N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)pirazin-2-ami- na. A uma solução de 2-aminopirazina (0,900 g, 9,47 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,13 g, 18,9 mmol) seguido de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (2,00 g, 9,47 mmol). Após agitar durante 30 min em temperatura ambiente, solução saturada de NH4Cl foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0 a 70% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto desejado (567 mg, 23%). MS (ESI) massa calculada C10H8ClN5O2, 265,04; m/z encontrado, 266,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,69 - 8,62 (br s, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 2H), 8,34 - 8,29 (m, 2H), 2,59 - 2,56 (m, 3H). Intermediário 66: 6-Metil-N4-(pirazin-2-il)piridina-3,4-diamina,
[00356] Etapa B: 6-metil-N4-(pirazin-2-il)piridina-3,4-diamina. Uma solução de N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)priazin-2-amina (903, 3,40 mmol) em amônia 2 M em metanol:THF (7:5, 120 mL) passou por um cartucho de Pd(OH)2 20% usando um aparelho de hidrogenação HCube® em um circuito contínuo de um dia para o outro a 0,1 MPa (1 bar), a 90°C e a 1 mL/min. Os solventes foram evapo rados e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 a 10% de [NH3 2M em MeOH]/CH2Cl2) para produzir o produto desejado (285 mg, 42%). MS (ESI) massa calculada C10H11N5, 201,10; m/z encontrado, 202,1 [M+H]+. Intermediário 67: 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00357] Etapa C: 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina. A uma solução de 6-metil-N4-(pirazin-2-il)piridina-3,4-diamina (520 mg, 2,58 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado ácido acético (0,44 mL, 7,75 mmol) e nitrito de terc-butila (0,51 mL, 3,88 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo. Após 30 min, a reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por croma- tografia em sílica-gel (0 a 7% de [NH3 2M em MeOH]/CH2Cl2 para produzir o produto desejado (127 mg, 25%). MS (ESI) massa calculada C11H9N5, 212,08; m/z encontrado, 213,1 [M+H]+. Intermediário 68: 6-metil-1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridina.
[00358] Etapa D: 6-metil-1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1 H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (245 mg, 1,15 mmol) em ácido fórmico (0,70 mL, 18,5 mmol) foi adicionada, gota a gota, trietilamina (1,28 mL, 9,24 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 140° durante 24 h. A reação foi resfriada e NaOH 1 M foi adicionado até pH 7 a 9. A camada de água foi extraída com CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em isopropanol/HCl concentrado 3:1 (4 mL) e agitado a 50°C durante 16h. A reação foi resfriada e NaOH 1 M foi adi-cionado até atingir pH 12. A camada de água foi extraída com isopro- panol/CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir um sólido amarelo (230 mg, 92%). MS (ESI) massa calculada C10H12N6, 216,11; m/z encontrado, 217,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,51 - 9,47 (m, 1H), 8,64 - 8,60 (m, 1H), 8,49 - 8,46 (m, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,23 - 2,02 (br s, 1H),1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 209: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-pira- zin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00359] Etapa E: 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 6-metil-1-(pirizin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridina (207 mg, 0,96 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) foi adicionada trietilamina (0,40 mL, 2,88 mmol) seguido pelo ácido 2-cloro-3- (trifluormetil)-benzoico (279 mg, 1,15 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente e 5% de Na2CO3 foi adicionado. A camada de água foi extraída com CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC básica preparativa para produzir o produto como um sólido branco (200 mg, 57%). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+. Intermediário G: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00360] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina por 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e resfriando a mistura reacional até -40°C, ao invé s de -78°C. MS (ESI)massa calculada C20H15F3N5O, 433,09; m/z encontrado 434,10 [M+H]+. Exemplo 210 (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00361] O exemplo 210 foi preparado a partir do intermediário B (descrito no exemplo 154), usando as condições descritas no exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,1 m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,99 - 10,68 (s, 0,6H), 10,39 - 10,11 (s, 0,4H), 7,83 - 7,39 (m, 4H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,94 - 5,65 (m, 1H), 4,69 - 4,30 (m, 1,7H), 4,15 - 4,03 (m, 0,3H), 3,54 - 2,94 (m, 2H), 1,44 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 211: (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00362] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 209 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma CHI- RALPAK IA (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, tempo de retenção de 4,33 min). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Exemplo 212: (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00363] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 209 realizada usando CHIRALPAK IA (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma CHI- RALPAK IA (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,92 min). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Exemplo 213: 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2- il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina Etapa 1: Cloreto de 2,3-dicloro-4-fluorbenzoíla
[00364] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 12, substituindo o ácido 2,3-dicloro-4-fluorbenzoico pelo ácido 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. Etapa 2: -[(2,3-dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00365] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 200 substituindo o produto do exemplo 213, etapa 1 pelo in-termediário 12. MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 - 8,68 (m, 2H), 7,35 - 7,10 (m, 2H), 5,91 - 5,55 (m, 1H), 4,69 - 4,05 (m, 2H), 3,58 - 3,04 (m, 2H), 1,41 - 1,14 (m, 3H). Exemplo 214: (6R*)-5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpi- rimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00366] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 213 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,36 min). MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 425,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 - 8,69 (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 5,87 - 5,56 (m, 1H), 4,65 - 4,07 (m, 2H), 3,54 - 3,06 (m, 2H), 1,42 - 1,12 (m, 3H). Exemplo 215: (6S*)-5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpi- rimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00367] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 213 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,45 min). MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 425,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,78 - 8,69 (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 2H), 5,87 - 5,56 (m, 1H), 4,65 - 4,07 (m, 2H), 3,54 - 3,06 (m, 2H), 1,42 - 1,12 (m, 3H). Exemplo 216: 5-[(2,4-Dicloro-3-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2- il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00368] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 213, substituindo o ácido 2,3-dicloro-4-fluorbenzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorbenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 - 8,69 (m, 2H), 7,53 - 7,34 (m, 1H), 7,18 - 6,96 (m, 1H), 5,89 - 5,55 (m, 1H), 4,68 - 4,07 (m, 2H), 3,58 - 3,05 (m, 2H), 1,43 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 217: (6R*)-5-[(2,4-Dicloro-3-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpiri- midin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00369] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 216 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,63 min). MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 425,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,79 - 8,69 (m, 2H), 7,52 - 7,33 (m, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 1H), 5,91 - 5,56 (m, 1H), 4,68 - 4,07 (m, 2H), 3,57 - 3,05 (m, 2H), 1,42 - 1,14 (m, 3H). Exemplo 218: (6S*)-5-[(2,4-Dicloro-3-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpi- rimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00370] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 216 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,34 min). MS (ESI) massa calculada C17H12Cl2F2N6O, 424,0; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,79 - 8,69 (m, 2H), 7,52 - 7,33 (m, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 1H), 5,91 - 5,56 (m, 1H), 4,68 - 4,07 (m, 2H), 3,57 - 3,05 (m, 2H), 1,42 - 1,14 (m, 3H). Exemplo 219: (6R)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil) fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00371] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 213, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorbenzoico. O racemato foi purificado por SFC quiral em uma (coluna Chiralpak AD 5 μm, de 250 x 20 mm), usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para obter o composto do título. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,49 min). A configuração absoluta foi determinada pela coinjeção do exemplo 219 com o produto da síntese do método II do exemplo 220 no método de SFC analítica para obter picos diferenciados. MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,79 - 8,68 (m, 2H), 7,79 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 1H), 5,97 - 5,55 (m, 1H), 4,77 - 4,19 (m, 2H), 3,58 - 3,11 (m, 2H), 1,43 - 1,14 (m, 3H). Exemplo 220: (6S)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil) fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00372] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 213, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorbenzoico. O racemato foi purificado por SFC quiral em uma (coluna Chiralpak AD 5 μm, de 250 x 20 mm), usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para obter o composto do título. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,43 min). A configuração absoluta foi determinada pela coinjeção dos produtos da síntese do método I e da síntese do método II do exemplo 220 no método de SFC analítica para obter um único pico. MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 424,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,79 - 8,68 (m, 2H), 7,79 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 1H), 5,97 - 5,55 (m, 1H), 4,77 - 4,19 (m, 2H), 3,58 - 3,11 (m, 2H), 1,43 - 1,14 (m, 3H). Método II: Etapa 1: 1 -(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de (S)-terc-butila
[00373] 1 -(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de (S)-terc-butila. A uma solução de 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (2,76 g, 12,9 mmol) em tolueno (100 mL) a 100°C foi adiciona do 2-azido-5- fluoropirimidina (2,34 g, 16,8 mmol) como uma solução em tolueno (15 mL) seguido de pirrolidina (1,06 mL, 12,9 mmol). Após agitação por 3 horas em temperatura ambiente, a reação foi resfriada para 0°C e foi adicionado CH2Cl2 (100 mL) seguido de NaHCO3 (2,17g, 25,9 mmol) e mCPBA (4,47g, 25,9 mmol). Permitiu-se que a reação fosse aquecida em temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida pela adição de 1N NaOH (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada de água foi extraída com CH2Cl2 duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0-100% acetato de eti- la/hexanos) fornecia o produto desejável como uma mistura 9:1 de re- gioisômeros (9:1 = 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-d-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de (S)-terc-butila: 1-(5- fluorpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de (S)-terc-butila (2,85 g, 66%). O menor regoisôme- ro foi separado por SFC (fase móvel de Chiralpak IC 5 μm 250*21 mm, 70% CO2, 30% iPrOH) para fornecer o produto com o um sólido branco. MS (ESI) massa calculada C15H19FN6O2, 334,16; m/z encontrado, 335,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 2H), 5,16 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,25 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 2: Sal de cloridrato de (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00374] Sal de cloridrato de (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina-5(4H)-carboxilato de (S)-terc-butila (0,711g, 2,13 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado HCl 4M em dioxano (2,66 mL, 10,6 mmol). Após agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente, a reação foi concentrada a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (0,580 mg, 100%). MS (ESI) massa calculada C10H11FN6, 234,23; m/z encontrado, 235,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,97 - 9,69 (m, 1H), 9,15 (s, 2H), 4,58 - 4,35 (m, 2H), 3,80 - 3,47 (m, 2H), 3,21 - 3,03 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 3: (6S)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil) fe- nil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00375] A uma solução de cloreto de (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridínio (0,575 g, 2,12 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionada trietilamina (1,18 mL, 8,50 mmol) seguido por cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoíla (0,625 g, 2,76 mmol). Após agitar durante 30 min em temperatura ambiente, so- lução saturada de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto desejado como um sólido branco (0,837 g, 93%). MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,11; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 2H), 7,81 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 1H), 5,92 - 5,66 (m, 0,5H), 5,68 - 5,55 (m, 0,5H), 4,81 - 4,54 (m, 1H), 4,37 (d, J = 16,9 Hz, 0,5H), 4,30 - 4,18 (m, 0,5H), 3,58 - 3,40 (m, 0,8H), 3,34 - 3,12 (m, 1,2H), 1,43 - 1,12 (m, 3H).
[00376] (S)-1-(2-flúor-3-(trifluormetil)benzoil)-2-metilpiperidin-4-ona: Sal de TFA de (S)-2-metilpiperidin-4-ona (45 g, 198 mmol, 1,0 equiv.) foi suspenso em THF (800 mL). Et3N (82 mL, 594 mmol, 3,0 equiv,) e cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoíla (44,9 g, 198 mmol, 1,0 equiv) foram adicionados sequencialmente. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc. A solução do filtrado foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para produzir 1 (58 g, 190 mmol, 96%), que foi usado como tal. MS = 304,1 (modo positivo).
[00377] (6S)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil] carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina: Em um frasco de fundo redondo com três gargalos de 3 L equipado com um condensador de refluxo com armadilha tipo Dean-Stark e com agitação mecânica, e um termômetro interno, à solução de (S)-1-(2-flúor- 3-(trifluormetil)benzoil)-2-metilpiperidin-4-ona (53 g, 174 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (800 mL), piperidina (20,7 mL, 210 mmol, 1,2 equiv) e 2-azido-5-fluorpirimidina (29,2 g, 210 mmol, 1,2 equiv) foram adicio-nadas em sequência. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 4 horas e, em seguida, ela foi resfriada até a temperatura ambiente. NaHCO3 (29,4 g, 350 mmol, 2,0 equiv) e uma solução de mCPBA (86 g, 349 mmol, 2,0 equiv) em EtOAc (250 mL) foram adi-cionados sequencialmente. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, água e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com solução de Na2SO3 1 M, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada para produzir uma mistura de (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e 2 em uma razão de 10:1.
[00378] A mistura bruta foi recristalizada a partir de EtOAc quente (~150 mL) para produzir (6S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3- (trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina (38,5 g). O licor-mãe foi concentrado e o processo de recristalização foi repetido para produzir outra porção de (6S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6, 7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pura (6,0 g). Exemplo 221: (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00316] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 209, nas etapas A e E, iniciando a partir de 2- aminopirimidina ao invés de 2-aminopirazina na etapa A do intermediário 65. A separação quiral do produto da etapa E por SFC (coluna CHIRALPAK AD-H, 5 μm, de 250 x 20 mm, em fase móvel de 80% de CO2/20% de EtOH) forneceu o composto do título. A pureza enantio- mérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRAL- PAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiô- mero único, com tempo de retenção de 5,98 min). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z encontrado, 422,9 [M+H]+. Exemplo 222: (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00317] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 209, etapas A a E, iniciando de 2-amino- pirimidina ao invés de 2-aminopirazina na etapa A do intermediário 65. A separação quiral do produto da etapa E por SFC (coluna CHIRAL- PAK AD-H, 5 μm, de 250 x 20 mm, em fase móvel de 80% de CO2/20% de EtOH) forneceu o composto do título. A pureza enantio- mérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRAL- PAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiô- mero único, com tempo de retenção de 6,74 min). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,09; m/z encontrado, 422,9 [M+H]+. Intermediário 69: 3-(piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c ]piridina.
[00318] O intermediário 69 foi preparado de maneira análoga ao intermediário 1, substituindo 2-bromopirimidina por 2-bromo- fluorpiridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196,07; m/z encontrado, 197,1 [M+H]+. Exemplo 223 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpirimidin-2-il)- 7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona Exemplo 224 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpirimidin-2-il)- 7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona Intermediário H (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00319] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina pela 1-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piri- dina e o intermediário 12 pelo intermediário 14. A mistura reacional também foi refrigerada até -40°C ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C18H14Cl2N6O, 400,06 m/z encontrado, 401,10 [M+H]+. Exemplo 225 (2,3-diclorofenil)(4-metil-1 -(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00320] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimi- din-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona pela (2-cloro- 3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z encontrado, 403,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 - 8,63 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,39 - 6,97 (m, 3H), 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,20 - 5,05 (m, 0,4H), 5,02 - 4,74 (m, 0,4H), 3,79 - 2,93 (m, 3,6H), 2,75 - 2,57 (m, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H). Os dados a seguir também foram obtidos para o composto do título: MS (ESI) massa calculada C18H16Cl2N6O, 402,1 m/z encontrado, 403,1 [M+H. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8,82 - 8,57 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,39 - 6,97 (m, 3H), 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,20 - 5,05 (m, 0,4H), 5,02 - 4,74 (m, 0,4H), 3,79 - 2,93 (m, 3,6H), 2,75 - 2,57 (m, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 226 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00321] [0577] O composto do título, de configuração absoluta des-conhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 302 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de MeOH/iPrOH 50/50 contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,73 min). MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,11 m/z encontrado, 436,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,58 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,12 - 5,99 (m, 0,6H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,90 - 4,72 (m, 0,4H), 3,68 - 2,95 (m, 3,6H), 2,63 - 2,46 (m, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 227 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00322] [0578] O composto do título, de configuração absoluta des-conhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 302 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,36 min). MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,11 m/z encontrado, 436,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,58 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,12 - 5,99 (m, 0,6H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,90 - 4,72 (m, 0,4H), 3,68 - 2,95 (m, 3,6H), 2,63 - 2,46 (m, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 228 (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00323] [0579] O composto do título foi preparado como descrito no exemplo 65, substituindo o sal de cloridrato de (S)-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (preparado como o intermediário da etapa 2 da síntese do método II) no exemplo 220 por 1-pirimidin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, ácido 3- flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2-cloro-3- (trifluormetil)benzoico e a base de Hunig (3,0 equiv.) pelo Et3N. O padrão de difração de raios X de pó para esse composto é mostrado na figura 2. Alternativamente, o composto do título foi sintetizado utilizando-se o seguinte procedimento: Etapa 1: (S)-1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4- ona
[00324] [0580] (S)-1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)-2- metilpiperidin-4-ona.:Sal de TFA de (S)-2-metilpiperidin-4-ona, (108 g, 478 mmol, 1,0 equiv) foi suspenso em DCM (1,4 L). Et3N (265 mL, 1,9 mol, 4,0 equiv) e cloreto de 3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotinoíla (119 g, 526 mmol, 1,1 equiv) foram adicionados sequencialmente. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc. A solução do filtrado foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, água e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi triturado a partir de EtOAc/hexanos para produzir (S)-1- (3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona (103 g, 368 mmol, 77%), que foi usada sem purificação adicional. MS = 305,1 (modo positivo) Etapa 2: (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00325] Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 5 L equipado com um agitador mecânico, com armadilha tipo Dean-Stark, condensador de refluxo e um termômetro interno, para a solução de (S)-1-(3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona, preparada na etapa 1 acima (100 g, 328 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (1,5 L), ácido p-toluenossulfônico (0,62 g, 3,29 mmol, 0,01 equiv), pirrolidi- na (33 mL, 394 mmol, 1,2 equiv.) e 2-azido-5-fluorpirimidina (59,4 g, 427 mmol, 1,3 equiv) foram adicionados sequencialmente. A mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 4 horas e, em seguida, ela foi resfriada até a temperatura ambiente. NaHCO3 (55,2 g, 657 mmol, 2,0 equiv) e solução de mCPBA (162 g, 657 mmol, 2,0 equiv) em EtOAc (250 mL) foram adicionados sequencialmente. Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a água e o EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com Na2SO3 1M, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir uma mistura de (S)-(3-flúor- 2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e (S)-(3-flúor-2-(tri- fluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona em uma razão de 10:1 (97 gramas). Etapa 3: (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00326] A purificação por HPLC da mistura da etapa 2 foi realizada através de SFC aquiral (fase estacionária: Chiralcel OD-H 5 μm, de 250 x 30 mm), (Fase móvel: 75% de CO2 e 25% de MeOH) para produzir a (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona pura (73 gramas, 172 mmol, 52%). MS (ESI) massa calculada C17H12F5N7O, 425.1 m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,84 - 8,69 (m, 2H), 8,68 - 8,57 (m, 1H), 7,71 - 7,49 (m, 1H), 5,90 - 5,68 (d, J = 16,4 Hz, 0,5H), 5,66 - 5,54 (m, 0,5H), 4,76 - 4,58 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,58 - 4,48 (m, 0,5H), 4,45 - 4,33 (m, 0,5H), 4,20 - 4,09 (m, 0,5H), 3,56 - 3,12 (m, 2H), 1,48 - 1,18 (m, 3H). Exemplo 229 (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00327] O composto e título foi preparado como descrito no exemplo 65, substituindo o sal de cloridrato de (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (preparado a partir do isômero menor obtido na etapa 1 do método II da síntese do exemplo 220, usando as condições descritas na etapa 2, método II no exemplo 220) por 1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina, ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2- cloro-3-(trifluormetil)benzoico e a base de Hunig (3,0 equiv) por Et3N. MS (ESI) massa calculada C17H12F5N7O, 425.1 m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. Exemplo 230: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00328] O exemplo 230 foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 51 e o excesso de MeMgBr na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. Intermediário 231: 3-(5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-4-metil-4,5-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-1-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00329] Produziu-se de forma análoga ao composto do exemplo 11, etapa A, substituindo o intermediário 49 pelo intermediário 1. MS (ESI) massa calculada C22H20ClF3N6O3, 508,88; m/z encontrado, 509,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, CDCl3); 8,14 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,77 (m, 1H), 7,68 - 7,40 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 6,59 - 6,47 (m, 1H), 6,39 - 6,23 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,73 - 1,55 (m, 12H). Intermediário 232: 3-(5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-4-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-1-il)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00330] Uma solução do 3-(5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-1H-pirazol- 1-carboxilato de terc-butila (34 mg, 0,07 mmol) em MeOH 92,5 ml) foi tratada com Pd/carbono (5% em peso, 14 mg) e colocada sob 1 at-mosfera de H2 e a reação foi agitada durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado em 16 g de SiO2com 0 a 40% de EtOAc/hexanos. MS (ESI) massa calculada C22H22ClF3N6O3, 510,90; m/z encontrado, 511,2 [M+H]+. Intermediário I (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00331] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina pela 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pi- ridina e o intermediário 12 pelo intermediário 14. A mistura reacional também foi refrigerada até -40°C ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C20H17Cl2N5O, 413,08 m/z encontrado, 414,10 [M+H]+. Exemplo 231 (2,3-diclorofenil)( 1 -(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00332] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo C, substituindo a (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4- metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona pela (2-cloro-3- (trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calc. C20H19Cl2N5O, 415,1 m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,67 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 2H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,11 - 5,96 (m, 0,6H), 5,21 - 5,04 (m, 0,4H), 4,98 - 4,70 (m, 0,4H), 3,69 - 2,94 (m, 3,6H), 2,59 - 2,39 (m, 6H), 1,77 - 1,40 (m, 3H). Exemplo 232 (S*)-(2-flúor-5-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00333] MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424.1 m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.\ Intermediário J (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00334] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo a 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3] tria- zolo[4,5-c]piridina pela 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5- c] piridina e o intermediário 14 pelo intermediário 12. A mistura reacio- nal também foi refrigerada até -40°C ao invés de -7 8°C. MS (ESI) massa calculada C19H15Cl2N5O, 399,07 m/z encontrado, 400,10 [M+H]+. Exemplo 233 (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00335] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo C, substituindo a (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona pela (2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calc. C19H17Cl2N5O, 401,1 m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,87 (m, 1H), 7,85 - 7,71 (m, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 7,39 - 6,99 (m, 3H), 6,17 - 5,95 (m, 0,6H), 5,17 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,67 (m, 0,4H), 3,79 - 2,94 (m, 3,6H), 2,70 - 2,42 (m, 3H), 1,83 - 1,41 (m, 3H). Exemplo 234: (4R *)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6- metil-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piri- din-5(4H)-il)metanona
[00336] Uma solução de (4R*)-5-{[2-cloro-3-(trifluormetil) fenil] car- bonil}-4-metil-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina (45 mg, 0,11 mmol) em THF foi resfriada a -30°C e tratada com MeMgBr 2,0 em THF (0,04 mL, 0,12 mL) e a reação foi aquecida até 0°C, diluída com EtOAc e lavada com água. A sol ução de EtOAc foi seca, concentrada e purificada em 4 g de SiO2 com 0 a 40% de EtOAc/DCM. MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3N6O, 438,12; m/z encontrado 439,2 [M+H]+. Exemplo 235: (4R *)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metil- pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona
[00337] Uma solução de (4R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R)-4- metil-1-(6-metil-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (41 mg, 0,9 mmol) em DCM foi tratada com DDQ (50 mg, 0,21 mmol). Após 2 min, a reação foi completa e a reação bruta foi aplicada diretamente a uma coluna de SiO2 12 g e elu- ída com 0 a 4% de NH3 MeOH /DCM para fornecer o produto desejado (24 mg, 59%) MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z encontrado, 437,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 0,5H), 8,69 - 8,64 (m, 0,5H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,58 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 0,3H), 7,25 - 7,20 (m, 0,7H), 6,13 - 6,02 (m, 0,5H), 5,16 - 5,10 (m, 0,4H), 4,92 - 4,85 (m, 0,1H), 4,80 - 4,75 (m, 0,3H), 3,67 - 3,11 (m, 3,3H), 3,07 - 2,95 (m, 0,4H), 2,68 - 2,67 (m, 1,3H), 2,65 (s, 0,6H), 2,63 (s, 1H), 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 0,9H), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 0,6H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 0,5H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 0,9H). Exemplo 236: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00338] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 72, substituindo 5-aminopirimidina por 2-aminopirazina na síntese da 1-pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C18H12ClF3N6O, 420,07; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 9,16 - 9,02 (m, 2H), 7,85 (ddd, J = 7,7, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,44 (m, 2H), 6,43 - 6,30 (m, 2H), 5,85 - 5,74 (m, 1H), 1,66 (d, J = 1,8 Hz, 3H). Intermediário K: (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00339] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo a 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina pela 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina e o intermediário 14 pelo intermediário 12. A mistura reacional também foi refrigerada até -40°C ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C19H15Cl2N5O, 399,07; m/z encontrado 400,10 [M+H]+. Exemplo 237 (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00340] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin- 2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona pela (2-cloro-3- (trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calc. C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 - 8,24 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 1H), 7,40 - 6,98 (m, 3H), 6,17 - 5,92 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,74 (m, 0,4H), 3,68 - 2,95 (m, 3,6H), 2,52 - 2,38 (m, 3H), 1,75 - 1,41 (m, 3H). Os dados a seguir também foram obtidos para o composto do título: MS (ESI) massa calculada C19H17Cl2N5O, 401,1 m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 - 8,19 (m, 1H), 8,05 - 7,88 (m, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 1H), 7,40 - 6,98 (m, 3H), 6,17 - 5,92 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,74 (m, 0,4H), 3,75 - 2,92 (m, 3,6H), 2,58 - 2,37 (m, 3H), 1,82 - 1,39 (m, 3H). Exemplo 238: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorfenil)-4,7-dimetil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: 1 -(4-fluorfenil)-7-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00341] O composto de título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 17, etapa 1, através do intermediário 19, etapa 3, substi-tuindo a 4-cloro-3-metil-5-nitro-piridina pela 4-cloro-3-nitropiridina e a 4-fluoranilina pela 2-aminopiridina na síntese do intermediário 17, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C12H9FN4, 228,1; m/z encontrado, 229,1 [M+H]+. Etapa 2: 1-(1-(4-fluorfenil)-4,7-dimetil-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin- 5(4H)-il)-2-(4-metoxifenil)propan-2-ol
[00342] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 72, substituindo a 2-bromo-4'-metoxiacetofenona pelo cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla. MS (ESI) massa calculada C23H25FN4O2, 408,2; m/z encontrado 409,18 [M+H]+. Etapa 3: 1-(1-(4-fluorfenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)-2-(4-metoxifenil)propan-2-ol.
[00343] A uma solução do produto do exemplo 238, etapa 2 (200 mg, 0,49 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Pd/C (52 mg, 0,049 mmol) e formiato de amônio (93 mg, 1,45 mmol). O frasco reacional foi vedado e aquecido a 80oC durante 16 h. A mistura reacional foi, em seguida, filtrada através de Celite, concentrada e purificada em sílica- gel com 0 a 2% de NH3 MeOH / CH2Cl2 para produzir o composto do título (93 mg, 46%). MS (ESI) massa calculada C23H27FN4O2, 410,2; m/z encontrado, 411,20 [M+H]+. Etapa 4: 1-(4-fluorfenil)-4,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridina.
[00344] O produto do exemplo 238, etapa 3 (90 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl em dioxano (4 M, 2 mL). A reação foi aquecida até 90°C durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o composto do título (50 mg, 92%). MS (ESI) massa calculada C13H15FN4, 246,10; m/z encontrado, 247,16 [M+H]+. Etapa 5: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorfenil)-4,7-dimetil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00345] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, etapa 5, substituindo o produto do exemplo 238, etapa 4 por 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e DIPEA por TEA. MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+. Exemplo 239 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00346] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 301 realizado usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, de 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4.6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,70 min). Após a purificação por SFC quiral, a purificação por cromatogra- fia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos foi feita. MS (ESI) massa calculada MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z encontrado, 435,7 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,16 (m, 1H), 8,12 - 7,94 (m, 1H), 7,85 - 7,64 (m, 2H), 7,63 - 7,28 (m, 2H), 6,16 - 5,96 (m, 0,6H), 5,20 - 5,05 (m, 0,4H), 4,93 - 4,68 (m, 0,4H), 3,66 - 2,96 (m, 3,6H), 2,59 - 2,28 (m, 3H), 1,82 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 240: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: 4,6-dimetil-1-fenil-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00347] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao intermediário 17, etapa 1 até o intermediário 19 da etapa 3. Na síntese do intermediário 17, a etapa 1 Pd(OAc)2 e BINAP foram eliminados e essas substituições foram feitas: 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiri- dina por 4-cloro-3-nitropiridina, anilina por 2-aminopiridina, NaH por K2CO3 e THF por tolueno, e a reação foi realizada durante 24 h em temperatura ambiente. MS (ESI) massa calculada C13H12N4, 224,1; m/z encontrado, 225,1 [M+H]+. Etapa 2: 4,6-dimetil-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina
[00348] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 68, etapa D, substituindo o produto do exemplo 240, etapa 1 por 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C13H16N4, 228,1; m/z encontrado, 229,1 [M+H]+. Etapa 3: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00349] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, etapa 5, substituindo o produto do exemplo 238, etapa 4 por 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C21H18ClF3N4O, 434,1; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+. Exemplo 241: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,7-dimetil-1-fenil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00350] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 238, substituindo anilina por 4-fluoranilina na etapa 1, cloreto de acetila por 2-bromo-4'-metoxiacetofenona na etapa 2 e HCl (12 N) em MeOH/H2O (3:1) por HCl (4N em dioxano) em MeOH na etapa 4. MS (ESI) massa calculada C21H18ClF3N4O, 434,1; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+. Exemplo 242: (2,3-Diclorofenil)( 1 -(4-fluorfenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00351] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 240, substituindo 4-fluoranilina por anilina na síntese do exemplo 240, etapa 1 e substituindo cloreto de 2,3-diclorobenzoíla por cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla na síntese do exemplo 240, etapa 3. MS (ESI) massa calculada C20H17Cl2FN4O, 418,1; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+. Exemplo 243: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorfenil)-4,6-dimetil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00352] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 240, substituindo 4-fluoranilina por anilina na síntese do exemplo 240, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z encontrado, 453,2 [M+H]+. Exemplo 244: (2,3-Diclorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona; Etapa 1: 7-metil-1-fenil-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00353] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 17, etapa 1, através do intermediário 19, etapa 3, substi-tuindo 4-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 4-cloro-3-nitropiridina, e anilina por 2-aminopiridina. MS (ESI) massa calculada m/z encontrado, 225,1 [M+H]+. Etapa 2: 7-metil-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ] piri- dina
[00354] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 68, etapa D, substituindo o produto do exemplo 244, eta- pa 1 por 6-metil-1-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C12H14N, 214,1; m/z encontrado, 215,1 [M+H]+. Etapa 3: (2,3-Diclorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona;
[00355] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, etapa 5, substituindo o produto do exemplo 244, etapa 2 por 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, cloreto de 2,3-diclorobenzoíla por cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla e DIPEA por TEA. MS (ESI) massa calculada C19H16Cl2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. Exemplo 245: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00356] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 244, substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla por cloreto de 2,3-diclorobenzoíla na etapa final. MS (ESI) massa cal-culada C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. Exemplo 246: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-fluorfenil)-7-metil-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00357] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao exemplo 244, substituindo 4-fluoranilina por anilina no exemplo 244, etapa 1 e cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla por cloreto de 2,3- diclorobenzoíla na etapa 3. MS (ESI) massa calculada C20H15ClF4N4O, 438,1; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. Exemplo 247: (2,3-Diclorofenil)(1-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00358] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 244, substituindo 4-fluoranilina por anilina no exemplo 244, etapa 1. MS (ESI) massa calculada m/z C19H15Cl2FN4O, 404,1; encontrado 405,2 [M+H]+. Exemplo 248: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(1 -(2-metoxietil)-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00359] A mistura racêmica do composto do título foi preparada de maneira análoga ao exemplo 162, substituindo éter 2-bromoetilmetílico por 1-bromo-2-fluoretano no exemplo 162, etapa 2. O composto do título foi obtido por purificação por SFC quiral da mistura racêmica (coluna Chiralpak AD-H 5 μm, de 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para obter o composto do título. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,66 min). MS (ESI) massa calculada C20H20ClF3N6O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. Exemplo 249: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(1 -(2-metoxietil)-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00360] A mistura racêmica do composto do título foi preparada de maneira análoga ao exemplo 162, substituindo éter 2-bromoetilmetílico por 1-bromo-2-fluoretano no exemplo 162, etapa 2. O composto do título foi obtido por purificação por SFC quiral da mistura racêmica (Chirapak AD-H 5 μm, de 250 x 20 mm) usando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para obter o composto do título. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 6,61 min). MS (ESI) massa calculada C20H20ClF3N6O2, 468,1; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. Exemplo 250: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(oxazol-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: 2-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-1-il)oxazol.
[00361] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao intermediário 17, etapa 1 até o intermediário 19 da etapa 3. Na síntese do intermediário 17, a etapa 1 Pd(OAc)2 e BINAP foram eliminados e essas substituições foram feitas: 2-aminoxazol por 2-amino- piridina, NaOtBu por K2CO3 e álcool terc-amílico por tolueno, a reação foi realizada durante 0,5 h em temperatura ambiente. MS (ESI) massa calculada C8H5N5O, 187,0; m/z encontrado, 188,1 [M+H]+. Etapa 2: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(oxazol-2-il)-6,7-di-hi- dro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00362] O composto do título foi preparado de acordo com a rota para preparar o exemplo 73, usando o produto do exemplo 250, etapa 1 como material de partida. MS (ESI) massa calculada C17H13ClF3N5O2, 411,1; m/z encontrado, 412,1 [M+H]+. Exemplo 251: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00363] O composto do título foi obtido usando a rota descrita para sintetizar o exemplo 73. O material de partida foi obtido de maneira análoga ao intermediário 20, etapa 4, substituindo 2-amino-6-metil- pirazina por 2-aminopiridina, Xantphos por BINAP, Cs2CO3 por K2CO3 e dioxano por tolueno na síntese do intermediário 17, etapa 1. MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z encontrado 437,1 [M+H]+. Exemplo 252: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1: 1 -(4-metilpirimidin-2-il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina
[00364] O composto do título foi preparado de maneira semelhante ao intermediário 17, etapa 1 até o intermediário 19 da etapa 3. Na síntese do intermediário 17, etapa 1, as seguintes substituições foram feitas: 4-metilpirimidin-2-amina por 2-aminopiridina, Cs2CO3 por K2CO3 e dioxano por tolueno, a reação foi realizada durante 0,5 h em temperatura ambiente. MS (ESI) massa calculada C10H8N6, 212,1; m/z encontrado, 213,1 [M+H]+. Etapa 2: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00365] A uma suspensão do produto do exemplo 252, etapa 1 (200 mg, 0,94 mmol) em THF (30 mL) resfriada até -78o foi adicionado o intermediário 12 (251 mg, 1,04 mmol). Trifluormetanossulfonato de tri- metilsilila (0,188 mL, 1,04 mmol) foi, em seguida, adicionado, e a reação foi agitada a -78°C durante 30 min. A mistura resultante foi tratada com MeMgBr (solução 3,0 M em Et2O, 0,94 mL, 2,83 mmol) e agitada durante 1 h. A reação foi resfriada com NH4Cl e extraída com EtOAc, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (0 a 5% de MeOH/DCM) para produzir o produto desejado (66 mg, 16%). MS (ESI) massa calculada C19H14ClF3N6O, 434,1; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+. Etapa 3: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00366] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 73, substituindo o produto do exemplo 252, etapa 2, por 5-{[2- cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z encontrado 437,1 [M+H]+. Exemplo 253: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4,6-dimetilpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00367] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo 4,6-dimetilpirimidin-2-amina por 4-metil- pirimidin-2-amina na etapa 1. MS (ESI) massa calculada C20H18ClF3N6O, 450,1; m/z encontrado, 451,2 [M+H]+. Exemplo 254: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3-etilpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00368] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo a 3-etilpiridin-2-amina por 4-metilpirimidin-2- amina na etapa 1, e trifluormetanossulfonato de tri-isopropilsilila por trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C21H19ClF3N5O, 449,1; m/z encontrado, 450,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 - 8,34 (m, 1H), 7,89 - 7,68 (m, 2H), 7,63 - 7,34 (m, 3H), 6,18 - 6,04 (m, 0,5H), 5,18 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,71 (m, 0,4H), 3,64 - 2,65 (m, 4,7H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 4H). Intermediário 234: Cloreto de 2-cloro-4-fluorbenzoíla
[00369] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 12, substituindo o ácido 2-cloro-4-fluorbenzoico pelo áci- do 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoico. Exemplo 255 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00370] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 301 realizado usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, de 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,80 min). Após a purificação por SFC quiral, a purificação por cromatogra- fia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos foi feita. MS (ESI) massa calculada MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1 m/z encontrado, 435,7 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,16 (m, 1H), 8,12 - 7,94 (m, 1H), 7,85 - 7,64 (m, 2H), 7,63 - 7,28 (m, 2H), 6,16 - 5,96 (m, 0,6H), 5,20 - 5,05 (m, 0,4H), 4,93 - 4,68 (m, 0,4H), 3,66 - 2,96 (m, 3,6H), 2,59 - 2,28 (m, 3H), 1,82 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 256: (2-cloro-4-fluorfenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00371] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 11, substituindo o intermediário 234 pelo intermediário 12 na etapa A, bem como a adição de trifluormetanossulfonato de tri- isopropilsilila (1 eq) à etapa A. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8,46 - 8,30 (m, 1H), 8,13 - 7,87 (m, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,00 (m, 4H), 5,83 - 5,73 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,14 - 4,46 (m, 1H), 3,66 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 2,64 (m, 3H), 1,72 - 1,51 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H15ClF2N4O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. Intermediário 235: Cloreto de 2,4-diclorobenzoíla
[00372] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 12, substituindo o ácido 2,4-diclorobenzoico pelo ácido 2- cloro-3-(trifluormetil)benzoico. Exemplo 257: (2,4-diclorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00373] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 63, Etapa 5, substituindo o intermediário 50 por 1-(piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o intermediário 235 por cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla. MS (ESI) massa calculada C16H12Cl2N6O, 374,0; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,97 - 8,77 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 2H), 7,63 - 7,10 (m, 6H), 5,43 - 5,24 (s, 0,5H), 5,24 - 4,90 (m, 1H), 4,71 - 4,29 (m, 1H), 4,33 - 3,94 (m, 1H), 3,68 - 3,40 (m, 2H), 3,39 - 3,12 (m, 1H). Exemplo 258: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3-etoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00374] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo a 3-etoxipiridin-2-amina por 4-metilpirimidin- 2-amina na etapa 1, e trifluormetanossulfonato de tri-isopropilsilila por trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C21H19ClF3N5O2, 465,1; m/z encontrado, 466,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,39 (m, 4H), 6,24 - 6,01 (m, 0,5H), 5,16 - 4,98 (m, 0,5H), 4,96 - 4,71 (m, 0,5H), 4,22 - 4,00 (m, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 0,7H), 3,40 - 2,96 (m, 1,5H), 2,82 - 2,59 (m, 1,3H), 1,75-1,66 (m, 1,5H), 1,59-1,47 (m, 1,5H), 1,44 - 1,29 (m, 3H). Exemplo 259: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00375] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo a 3-etoxipiridin-2-amina por 4-metilpirimidin- 2-amina na etapa 1, e trifluormetanossulfonato de tri-isopropilsilila por trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 - 8,28 (m, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,59 - 7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 1H), 6,16 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 4,95 - 4,72 (m, 0,4H), 3,64 - 3,33 (m, 1,2H), 3,29 - 2,81 (m, 2,4H), 2,54 - 2,39 (m, 3H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,62-1,43 (m, 1H). Exemplo 260: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3-metoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00376] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo a 3-metoxipiridin-2-amina por 4-metilpiri- midin-2-amina na etapa 1, e trifluormetanossulfonato de tri-isopropil- silila por trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O2, 451,1; m/z encontrado, 436,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,12 (m, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,33 (m, 4H), 6,22 - 5,99 (m, 0,5H), 5,14 - 5,01 (m, 0,4H), 4,96-4,74 (m, 0,4H), 3,99 - 3,81 (m, 3H), 3,61 - 3,31 (m, 1,1H), 3,29 - 2,97 (m, 1,1H), 2,84 - 2,59 (m, 1,5H), 1,76-1,66 (m, 1,5H), 1,601,44 (m, 1,5H). Exemplo 261: (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00377] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo o intermediário 1 pelo produto do exemplo 252, etapa 1, cloreto de 2,3-dicloro-4-fluorobenzoíla pelo intermediário 12 e excluído o trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C19H14Cl2F2N4O, 422,1; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,29 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 2H), 5,87 - 5,40 (m, 1H), 5,08 - 3,80 (m, 2H), 3,71 - 2,69 (m, 3H), 1,83 - 1,29 (m, 3H). Exemplo 262: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00378] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo o intermediário 1 pelo produto do exemplo 252, etapa 1, cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoíla pelo intermediário 12, e excluindo o trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C20H15F5N4O, 422,1; m/z encontrado 423,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,43 - 8,32 (m, 1H), 7,98 - 7,83 (m, 1H), 7,74 - 7,54 (m, 3H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 5,87 - 5,48 (m, 1H), 5,09 - 4,55 (m, 1H), 4,41 - 3,57 (m, 1H), 3,29 - 2,69 (m, 2H), 2,16 - 1,35 (m, 3H). Exemplo 263: (1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5- c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00379] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo o intermediário 1 pelo produto do exemplo 252, etapa 1, cloreto de 2-metil-3-(trifluormetil)benzoíla pelo intermediário 12, e excluindo o trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C21H18F4N4O, 418,1; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,26 (m, 1H), 8,07 - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 3H), 5,17 - 4,03 (s, 1H), 3,74 - 2,66 (m, 3H), 2,33 - 1,89 (m, 2H), 1,63 - 1,09 (m, 5H). Exemplo 264: (2-fluorfenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Etapa 1:
[00380] MS (ESI) massa calculada C19H16F2N4O, 354,1; m/z encontrado, 355,2 [M+H]+. Exemplo 265: (4-(terc-butil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00381] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 252, substituindo o intermediário 1 pelo produto do exemplo 252, etapa 1, cloreto de 4-(terc-butil)benzoíla pelo intermediário 12, e excluindo o trifluormetanossulfonato de trimetilsilila na etapa 2. MS (ESI) massa calculada C23H25FN4O, 392,2; m/z encontrado, 393,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,53 - 8,17 (s, 1H), 8,07 - 7,78 (s, 1H), 7,70 - 7,27 (m, 6H), 5,05 - 4,58 (s, 1H), 3,43 - 2,73 (m, 3H), 1,67 - 1,46 (s, 4H), 1,43 - 1,17 (m, 9H). Exemplo 266: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1,5-dimetil-3-( 1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00382] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 5,61 (ddd, J = 21,5, 16,8, 1,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 5H), 3,73 (s, 6H), 2,89 - 2,71 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H). MS (ESI) massa calculada C20H19ClF3N5O, 437,1; m/z encontrado, 438,4 [M+H]+. Exemplo 267: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)- 4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00383] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 6,58 - 6,34 (m, 1H), 6,09 - 5,83 (m, 1H), 5,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,9 Hz, 0,29H), 4,04 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,89 (s, 0,36H), 2,82 - 2,55 (m, 3H), 1,35 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H15ClF3N5O, 409,1; m/z encontrado, 410,3 [M+H]+. Exemplo 268: (2,4-diclorofenil)(5-metil-3-( 1 H-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00384] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1,6H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,44 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 0,82H), 6,05 (dd, J = 39,7, 17,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 0,5H), 4,41 - 4,21 (m, 1,5H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 15,1, 5,7 Hz, 1H), 2,79 - 2,45 (m, 0,5H), 1,38 - 1,25 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C17H15Cl2N5O, 375,1; m/z encontrado, 376,3 [M+H]+. Exemplo 269: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00385] MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. Exemplo 270: (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00386] MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. Exemplo 271: (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00387] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 2H), 7,82 - 7,46 (m, 2H), 7,47 - 7,29 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,59H), 4,92 (d, J = 6,7 Hz, 0,60H), 3,73 (t, J = 7,4 Hz, 0,73H), 3,60 - 3,04 (m, 3,46H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 1,82H), 1,26 (s, 1,55H). MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. Exemplo 272: (4-cloro-2-fluorfenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00388] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,52 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 8,56 - 8,37 (m, 1H), 7,39 (dt, J = 15,8, 7,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,48 - 3,13 (m, 3H).MS (ESI) massa calculada C16H12ClFN6O, 358,1; m/z encontrado, 359,1[M+H]+. Exemplo 273: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00389] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 - 9,39 (m, 1H), 8,73 - 8,60 (m, 1H), 8,55 - 8,39 (m, 1H), 7,81 - 7,31 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 5,17 - 4,84 (m, 1H), 3,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,03 (m, 3H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 2H). MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+. Exemplo 274: (4-cloro-2-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00390] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,59 - 9,45 (m, 1H), 8,73 - 8,57 (m, 1H), 8,53 - 8,39 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,54 - 3,28 (m, 2H), 3,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (ESI) massa calculada C17H14ClFN6O, 372,1; m/z encontrado, 373,1[M+H]+. Exemplo 275: (4-cloro-2-fluorfenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00391] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 2H), 7,39 (q, J = 4,7 Hz, 1,66H), 7,25-7,10(m, 1,6H), 6,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,05 (m, 3H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 1,6H). MS (ESI) massa calculada C17H14ClFN6O, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+. Exemplo 276: (2-metil-3-(trifluormetil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00392] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,64 - 9,44 (m, 1H), 8,66 (ddd, J = 11,5, 2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 33,8, 2,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 5,41 - 5,18 (m, 0,70H), 5,05 - 4,87 (m, 0,63H), 4,50 (d, J = 1,4 Hz, 1,2H), 4,38 - 3,96 (m, 1H), 3,71 - 3,09 (m, 3H), 2,41 (dd, J = 39,2, 1,7 Hz, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrado, 389,2 [M+H]+. Exemplo 277: (2,4-diclorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00393] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,69 - 9,38 (m, 1H), 8,65 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 29,7, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 5,24 - 4,91 (m, 1H), 4,71 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 3,96 (m, 1,3H), 3,59 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,08 (m, 1,86H). MS (ESI) massa calculada C16H12Cl2N6O, 374,1; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. Exemplo 278: (4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5- c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00394] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 - 9,46 (m, 1H), 8,74 - 8,58 (m, 1H), 8,54 - 8,36 (m, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,32 (m, 2H), 6,19 - 6,03 (m, 0,71H), 5,23 - 4,71 (m, 1,49H), 3,75 - 2,94 (m, 3H), 2,58 - 2,38 (m, 2H), 2,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,79 - 1,63 (m, 1,66H), 1,53 - 1,43 (m, 1,32H). MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+. Exemplo 279: (2,4-diclorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00395] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 - 9,45 (m, 1H), 8,72 - 8,59 (m, 0,81H), 8,50 (s, 0,39H), 8,41 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 0,44H), 7,60 - 7,28 (m, 3H), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 0,56H), 5,14-4,80 (m, 1,23H), 3,74 - 2,83 (m, 3,62H), 1,77 - 1,64 (m, 1,36H). MS (ESI) massa calculada C17H14Cl2N6O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. Exemplo 280: (4-cloro-2-fluorfenil)( 1 -(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00396] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 - 8,74 (m, 2H), 7,57 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,11 (m, 2,5H), 5,47 - 4,95 (m, 0,088H), 4,66 (s, 1,31H), 3,66 (s, 1H), 3,51 - 3,19 (m, 2H). MS (ESI) massa calculada C16H12ClFN6O, 358,1; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. Exemplo 281: (2-metil-3-(trifluormetil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Duncan fix
[00397] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 - 8,78 (m, 2H), 7,71 (td, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 3H), 5,29 (d, J = 16,6 Hz, 0,57H), 4,97 (d, J = 16,4 Hz, 0,58H), 4,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,21 (m, 0,48H), 4,09 (d, J = 6,5 Hz, 0,63H), 3,71 - 3,48 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,22 (s, 0,88H), 2,41 (dd, J = 41,9, 1,7 Hz, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. Exemplo 282: (4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00398] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 3H), 6,19 - 6,04 (m, 0,5H), 5,24 - 4,65 (m, 1,5H), 3,77 - 2,96 (m, 2H), 2,57 - 2,36 (m, 3H), 2,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,77 - 1,65 (m 1H), 1,53 - 1,43 (m, 2H). MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrado, 403,2[M+H]+. Exemplo 283: (2,4-diclorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00399] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 - 8,79 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 1H), 6,06 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 0,5H), 4,81 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H), 3,75 - 2,87 (m, 4H), 1,77 - 1,64 (m, 1,5H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H). MS (ESI) massa calculada C17H14Cl2N6O, 388,1; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. Exemplo 284: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorfenil)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00400] MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z en- contrado, 452,8 [M+H]+. Exemplo 285: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6S)-1-(4-fluorfenil)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00401] MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z en-contrado, 452,8 [M+H]+. Exemplo 286: 2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorfenil)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00402] MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z en-contrado, 452,8 [M+H]+. Exemplo 287: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorfenil)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00403] MS (ESI) massa calculada C21H17ClF4N4O, 452,1; m/z en-contrado, 452,8 [M+H]+. Exemplo 288: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00404] MS (ESI) massa calculada C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z en-contrado, 421,0 [M+H]+. Exemplo 289: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-di-hidro- 3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00405] MS (ESI) massa calculada C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z en-contrado, 421,0 [M+H]+. Exemplo 290: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00406] MS (ESI) massa calculada C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z en-contrado, 421,0 [M+H]+. Exemplo 291: (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiri- din-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00407] MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z en-contrado, 436,0 [M+H]+. Exemplo 292: (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1 -(3-metilpi- ridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00408] MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z en-contrado, 436,0 [M+H]+. Exemplo 293: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-propoxipiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00409] MS (ESI) massa calculada C22H21ClF3N5O2, 479,1; m/z en-contrado, 480,0 [M+H]+. Exemplo 294: (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4-etilpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00410] MS (ESI) massa calculada C20H18ClF3N6O, 450,1; m/z en-contrado, 451,0 [M+H]+. Exemplo 295: (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]tria- zolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00411] MS (ESI) massa calculada C21H20F3N5O, 415,1; m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. Exemplo 296: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-( 1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00412] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en-contrado, [M+H]+. Exemplo 297: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano-na
[00413] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en- contrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 298: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,6-dimetil-1-( 1 H-pirazol-5- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00414] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en-contrado, 425,2 [M+H]+. Intermediário L (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00415] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina e resfriando a mistura reacional até -40°C, ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C20H15ClF3N5O, 433,09; m/z encontrado 434,10 [M+H]+. Exemplo 299: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00416] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4- metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e THF por EtOAc. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,24 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,61 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,18 - 5,90 (m, 0,6H), 5,18 - 5,02 (m, 0,4H), 4,96 - 4,66 (m, 0,4H), 3,72 - 2,92 (m, 3,6H), 2,63 - 2,37 (s, 3H), 1,87 - 1,40 (m, 3H); MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+. Intermediário M: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)- 4-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00417] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina e resfriando a mistura reacional até -40°C, ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C21H17ClF3N5O, 447,11; m/z encontrado 448,10 [M+H]+. Exemplo 300: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00418] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dime- tilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e THF por EtOAc. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 - 7,69 (m, 2H), 7,60 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 6,93 (m, 1H), 6,19 - 5,92 (m, 0,6H), 5,25 - 5,01 (m, 0,4H), 4,94 - 4,66 (m, 0,4H), 3,68 - 2,93 (m, 3,6H), 2,62 - 2,33 (m, 6H), 1,81 - 1,42 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C21H19ClF3N5O, 449,1; m/z encontrado 450,1 [M+H]+. Intermediário N: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2- il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00419] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina e resfriando a mistura reacional até -40°C, ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C20H15ClF3N5O, 433,09; m/z encontrado 434,10 [M+H]+. Exemplo 301: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00420] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5- metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona, e THF foi substituído por EtO- Ac. Óxido de platina (IV) foi adicionado em duas cargas de 0,2 eq. em intervalos de 16 horas. O composto do título foi purificado por croma- tografia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos, seguido por cromato- grafia em um sistema preparativo Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD, de 50 x 100 mm, eluindo com de 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN durante 17 min para produzir o composto do título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 - 8,19 (m, 1H), 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,29 (m, 2H), 6,14 - 5,95 (m, 0,6H), 5,19 - 5,05 (m, 0,4H), 4,93 - 4,69 (m, 0,4H), 3,67 - 2,89 (m, 3,6H), 2,54 - 2,26 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 1,82 - 1,41 (m, 3H). MS (ESI) massa calcu- lada C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+. Intermediário O: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona.
[00421] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piri- dina e resfriando a mistura reacional até -40°C, ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C20H15ClF3N5O, 433,09; m/z encontrado 434,10 [M+H]+. Exemplo 302: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00422] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6- metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e THF foi substituído por EtO- Ac. O composto do título foi purificado por cromatografia em SiO2, elu- indo com EtOAc/hexanos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 - 7,88 (m, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,61 - 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,12 (m, 1H), 6,16 - 5,95 (m, 0,6H), 5,21 - 5,03 (m, 0,4H), 4,95 - 4,67 (m, 0,4H), 3,71 - 2,94 (m, 3,6H), 2,70 - 2,39 (m, 3H), 1,84 - 1,41 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C20H17ClF3N5O, 435,1; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+. Exemplo 303: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpirimidin-2-il)-7- metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin- 6(7H)-il)metanona
[00423] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,60 (m, 2H), 7,75 (td, J = 7,2, 6,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,28 (m, 2H), 6,23 - 5,86 (m, 2H), 5,08 - 4,56 (m, 1H), 3,67 - 3,26 (m, 3H), 3,26 - 2,61 (m, 2H), 1,70 - 1,41 (m, 4H), 0,91 - 0,73 (m, 2H), -0,04 - 0,19 (m, 9H). MS (ESI) massa calculada C24H32FN5OSi, 569,2; m/z encontrado, 570,1 [M+H]+. Exemplo 304: (S)—(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00424] MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406,1; m/z encontrado 407,2 [M+H]+. Exemplo 305: (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpi- rimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00425] MS (ESI) massa calculada C19H15ClF4N6O, 454,1; m/z en-contrado, 454,8 [M+H]+. Exemplo 306: (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiri- midin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00426] MS (ESI) massa calculada C19H15ClF4N6O, 454,1; m/z en-contrado, 454,8 [M+H]+. Exemplo 307: (S)-(3-flúor-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00427] MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 308: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(trifluormetil)-4,5- di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00428] MS (ESI) massa calculada C16H12ClF6N3O, 411,1; m/z en-contrado, 412,0 [M+H]+. Exemplo 309: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-( 1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00429] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en- contrado, 424,7 [M+H]+. Exemplo 310: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-( 1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00430] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en-contrado, 424,7 [M+H]+. Exemplo 311: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00431] MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 312: (1 -(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piri- din-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00432] RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,57 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz, 0,65H), 8,26 (s, 0,65H), 8,19 (s, 0,35H), 8,00 (tdd, J = 8,7, 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 0,65H), 7,51 (p, J = 4,5 Hz, 1,35H), 4,88 (d, J = 15,9 Hz, 0,65H), 4,56 (d, J = 16,0 Hz, 0,65H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 0,3H), 3,47 - 3,39 (m, 1,4H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 0,7H), 2,88 (d, J = 6,9 Hz, 0,65H), 2,79 (d, J = 16,1 Hz, 0,65H), 2,35 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,27 (q, J = 1,7 Hz, 1H). MS (ESI) massa calculada C20H16F4N4O, 404,1; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. Exemplo 313: (2,4-diclorofenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H- imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00433] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 2,9 Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,1 Hz, 0,65H), 8,26 (d, J = 4,9 Hz, 0,65H), 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,58 - 7,42 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H), 4,58 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H), 4,30 (s, 0,2H), 4,18 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H), 4,07 - 3,87 (m, 0,6H), 3,59 - 3,40 (m, 1,4H), 3,01 (s, 0,8H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 1,5H). MS (ESI) massa calculada C18H13Cl2FN4O, 390,1; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+. Exemplo 314: (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00434] RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,57 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,54 (d, J = 3,1 Hz, 0,65H), 8,27 (s, 0,65H), 8,20 (s, 0,35H), 8,00 (tt, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1,3H), 7,86 (t, J = 7,0 Hz, 0,7H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 0,65H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 0,35H), 7,54 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,30 (s, 0,65H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 0,65H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 1,3H), 3,02 (s, 0,90H), 2,91 (s, 1,10H). MS (ESI) massa calculada C19H13F5N4O, 408,1; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+. Exemplo 315: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00435] RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,57 (d, J = 3,1 Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz,0,652H), 8,27 (s, 0,65H), 8,19 (s, 0,35H), 8,05 - 7,93 (m, 2H), 7,84 - 7,72 (m, 2H), 7,67 (td, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 16,0 Hz, 0,65H), 4,60 (d, J = 16,1 Hz, 0,35H), 4,18 (d, J = 3,0 Hz, 0,7H), 4,08 - 3,91 (m, 0,8H), 3,45 (q, J = 5,9 Hz, 1,4H), 3,04 (d, J = 6,2 Hz, 0,6H), 2,94 - 2,82 (m, 1,2H). MS (ESI) massa calculada C19H13ClF4N4O, 424,1; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 316: (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(3-etoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00436] MS (ESI) massa calculada C21H19ClF3N5O2, 465,1; m/z en-contrado, 465,8 [M+H]+. Exemplo 317: (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00437] MS (ESI) massa calculada C21H19ClF3N5O2, 465,1; m/z en-contrado, 465,8 [M+H]+. Exemplo 318: (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(1 -(2-hidroxietil)-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00438] MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3N6O2, 454,1; m/z en-contrado, 455,1 [M+H]+. Exemplo 319: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6S)-4,6-dimetil-1-( 1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00439] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en-contrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 320: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1 H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00440] MS (ESI) massa calculada C18H16ClF3N6O, 424,1; m/z en-contrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 321: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 1H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00441] MS (ESI) massa calculada C20H13ClF4N4O, 436,1; m/z en-contrado, 437,1 [M+H]+. Exemplo 322: (3-fenil-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2- (trifluormetil)piridin-3-il)metanona
[00442] MS (ESI) massa calculada C19H15F3N4O, 372,1; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+. Exemplo 323: (2-cloro-4-fluorfenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4- c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00443] MS (ESI) massa calculada C19H15ClFN3O, 355,1; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+. Exemplo 324: (2,6-diclorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4-c] piridin-6(7H)-il)metanona
[00444] MS (ESI) massa calculada C19H15Cl2N3O, 371,1; m/z encontrado, 372,1 [M+H]+. Exemplo 325: (2-cloro-6-fluorfenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1 H-pirazolo[3,4- c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00445] MS (ESI) massa calculada C19H15ClFN3O, 355,1; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+. Exemplo 326: (2,3-diclorofenil)(3-(4-fluorfenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00446] MS (ESI) massa calculada C20H16Cl2FN3O, 403,1; m/z en-contrado, 404,1 [M+H]+. Exemplo 327: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00447] MS (ESI) massa calculada C20H16ClF3N4O, 420,1; m/z en-contrado, 421,1 [M+H]+. Exemplo 328: (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00448] MS (ESI) massa calculada C19H16Cl2N4O, 386,1; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. Exemplo 329: (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00449] MS (ESI) massa calculada C18H15Cl2N5O, 387,1; m/z encontrado, [M+H]+. Exemplo 330: (2,3-diclorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pira- zolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona
[00450] MS (ESI) massa calculada C17H13Cl2N5O, 373,0; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. Exemplo 331: (2,3-diclorofenil)(2-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00451] MS (ESI) massa calculada C20H17Cl2NO, 385,1; m/z encontrado, 385,9 m/z [M+H]+. Exemplo 332 (2,3-diclorofenil)(2-etil-1-fenil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00452] MS (ESI) massa calculada C21H19Cl2N3O, 399,1; m/z encontrado, 400,0 [M+H]+. Exemplo 333 (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00453] MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,1; m/z en-contrado, 423,1 [M+H]+. Exemplo 334 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00454] MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N6O, 422,1 m/z en contrado, 423,1 [M+H]+. Intermediário P: (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-1 H- [1,2,[3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00455] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário C, substituindo a 1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina pela 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] pi- ridina e o intermediário 14 pelo intermediário 12. A mistura reacional também foi refrigerada até -40°C ao invés de -78°C. MS (ESI) massa calculada C19H15Cl2N5O, 399,07; m/z encontrado 400,10 [M+H]+. Exemplo 336 (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00456] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2- il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c] piridin-5(4H)-il)metanona e THF foi substituído por EtOAc. MS (ESI) massa calc. C19H17Cl2N5O, 401,1 m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 - 8,19 (m, 1H), 8,09 - 7,94 (m, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 1H), 7,42 - 6,98 (m, 2H), 6,20 - 5,92 (m, 0,6H), 5,17 - 5,04 (m, 0,4H), 4,99 - 4,69 (m, 0,4H), 3,82 - 2,90 (m, 3,6H), 2,57 - 2,24 (m, 3H), 2,12 - 1,25 (m, 3H). Exemplo 337 Síntese alternativa do exemplo 88: (2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Intermediário 501: N-(but-3-in-2-il)-2-cloro-3-(trifluormetil)benzamida
[00457] A uma suspensão do sal de cloridrato de but-3-in-2-amina (10 g, 94,7 mmol, 1,0 equiv.) em THF (150 mL), Et3N (27,5 mL, 199 mmol, 2,1 equiv.) e cloreto de (2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla (23,1 g, 94,7 mmol, 1,0 equiv) foram adicionados sequencialmente a 0°C. A mistura reacional foi, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com THF. A solução de filtrado foi concentrada e redissolvida em EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e sal-moura, seca em Na2SO4 e concentrada. A trituração do produto bruto a partir de EtOAc/hexanos produziu o intermediário 501: (23 g, 83,8 mmol, 88%) como um sólido branco. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,82 - 7,75 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 6,35 - 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,09 - 4,90 (dqd, J = 8,1, 6,9, 2,3 Hz, 1H), 2,47 - 2,20 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 164,7, 137,9, 132,5, 129,4 (q, JC-F = 31,5 Hz), 129,1, 129,0 (q, JC-F = 5,2 Hz), 127,1, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 83,2, 71,2, 37,8, 22,1. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C12H10ClF3NO, 276,0398; encontrado, 276,0390. Intermediário 502: N-(1-(5-allil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il) etil)-2-cloro-3-(trifluormetil)benzamida
[00458] Método 1: À suspensão do intermediário 501 (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv), tetrazolo[1,5-a]pirimidina (67 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv), brometo de alila (73 mg, 0,6 mmol, 1,2 equiv.) e Cs2CO3 (0,49 g, 1,5 mmol, 3,0 equiv.) em THF (2 mL), CuI (48 mg, 0,25 mmol, 0,5 equiv.) foi adicionado em temperatura ambiente em uma porção sob N2. A mistura reacional foi, em seguida, agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. Celite e EtOAc (5 mL) foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 20 minutos. O sólido insolúvel foi removido por filtração e lavado com EtOAc. A solução de filtrado foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com EtOAc/hexanos como eluentes para fornecer o composto intermediário 502 (146 mg, 0,34 mmol, 67% de rendimento) como um sólido branco. Como subprodutos, o intermediário 503 (30 mg, 0,075 mmol, com 15% de rendimento) e o intermediário 237 (2% de rendimento) também foram isolados.
[00459] Método 2: Para a suspensão do composto intermediário 501 (138 mg, 0.5 mmol, 1,0 equiv), tetrazolo[1,5-a]pirimidina (67 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv,) e base de Hunig (0,3 mL, 1,75 mmol, 3,5 equiv.), (CuOTf)2^Benzeno (150 mg, 0,6 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado em temperatura ambiente em uma porção sob N2. Após 6 horas em temperatura ambiente, as análises de HPLC indicaram o consumo completo do intermediário 501. Brometo de alila (242 mg, 2,0 mmol, 4,0 equiv.) foi adicionado e a solução reacional foi agitada durante mais 2 horas. O mesmo procedimento de extração/purificação foi realizado para produzir o intermediário 502 (113 mg, 0,26 mmL, 52% de rendimento), juntamente com o intermediário 503 (49 mg, 0,12 mmol, 25% de rendimento).
[00460] Intermediário 502: N-(1-(5-allil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-1,2,3- triazol-4-il)etil)-2-cloro-3-(trifluormetil)benzamida: RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,95 - 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,78 - 7,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (s, 1H), 7,43 - 7,38 (td, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 6,93 - 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,96 - 5,85 (dddd, J = 16,7, 10,1, 6,4, 5,5 Hz, 1H), 5,57 - 5,47 (dq, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 5,08 - 4,92 (m, 2H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 1,76 - 1,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 165,1, 159,1, 155,7, 146,8, 138,3, 133,2, 132,6, 132,2, 129,3 (q, JC-F = 31,5 Hz), 129,3, 128,7 (q, JC-F = 5,2 Hz), 126,9, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 120,8, 117,2, 41,3, 27,9, 21,5. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C19H17ClF3N6O, 437,1099; encontrado, 437,1088.
[00316] Intermediário 503: 2-cloro-N-(1-(1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3- triazol-4-il)etil)-3-(trifluormetil)benzamida: RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,91 - 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,65 - 8,57 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,38 (m, 2H), 6,80 - 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,71 - 5,49 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 1,87 - 1,69 (d, J = 7,0 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 165,3, 159,3, 154,4, 149,0, 138,2, 132,4, 129,3 (q, JC-F = 31,5 Hz), 129,2, 128,7 (q, JC-F = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 120,8, 120,1, 42,5, 21,1. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C16H13ClF3N6O, 397,0786; encontrado, 397,0780.
[00317] Intermediário 237: 2-cloro-N-(hept-6-en-3-in-2-il)-3-(trifluor- metil)benzamida: RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,37 - 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86 - 5,72 (ddt, J = 17,1, 10,2, 5,2 Hz, 1H), 5,37 - 5,27 (m, 1H), 5,18 - 5,07 (dq, J = 10,8, 1,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,92 (ddt, J = 8,4, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 3,13 - 2,76 (dq, J = 5,1, 2,0 Hz, 2H), 1,61 - 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 164,6, 138,2, 132,4, 132,1, 129,3 (q, JC-F = 31,5 Hz), 129,1, 128,8 (q, JC-F = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 116,2, 81,9, 80,0, 38,3, 22,9, 22,5. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C15H14ClF3NO, 316,0711; encontrado, 316,0726.
[00318] Intermediário 238: 2-cloro-N-(1-(5-(3-metilbut-2-en-1-il)-1- (pirimidin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluormetil)benzamida: De acordo com o método l descrito acima para o intermediário 502, substi-tuindo brometo de dimetil-alila pelo brometo de alila, o composto do título foi isolado com 77% de rendimento. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,94 - 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,77 - 7,70 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 - 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,58 - 5,48 (m, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76 - 1,72 (s, 3H), 1,72 - 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,65 - 1,60 (d, J = 1,5 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 165,0, 159,0, 155,8, 146,1, 138,4, 134,7, 134,3, 132,2, 129,3 (q, JC-F = 31,5 Hz), 129,3, 128,7 (q, JC-F = 5,2 Hz), 126,9, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 120,7, 118,8, 41,4, 25,5, 23,1, 21,6, 18,1. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C21H21ClF3N6O, 465,1412; encontrado, 465.1393.
[00319] Intermediário 239: 2-cloro-N-(1-(5-(2-hidroxietil)-1-(pirimidin- 2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluormetil)benzamida: Um fluxo de O3 gerado a partir de um ozonizador passou pela solução do intermediário 238 (200 mg, 0,43 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (30 mL) a -78°C até que a cor da solução reacional tornou-se azul (~10 min). NaBH4 (49 mg, 1,3 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado a -78°C. A solução reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e con-centrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com EtOAc/hexanos como eluentes para produzir o composto do título (140 mg, 0,30 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,95 - 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,81 - 7,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,62 - 5,44 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (ddd, J = 14,7, 6,1, 4,6 Hz, 1H), 3,44 - 3,34 (ddd, J = 14,7, 7,7, 4,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,14 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,88 - 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165,5, 159,0, 155,5, 147,4, 138,3, 133,1, 132,2, 129,2, 129,1 (q, JC-F = 31,5 Hz), 128,5 (q, JC-F = 5,2 Hz), 126,8, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 120,7, 61,1, 41,4, 27,3, 20,7. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H17ClF3N6O2, 441,1048; encontrado, 441,1038.
[00320] Intermediário 240: Para a solução do intermediário 239 (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) em THF (10 mL), Et3N (37 uL, 0,27 mmol, 1,2 equiv) e MsCl (29 mg, 0,24 mmol, 1,1 equiv) foram adicionados sequencialmente. A solução reacional foi agitada em temperatura am-biente durante 16 horas. EtOAc e água foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto (112 mg, 0,21 mmol, 95% de rendimento) foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,97 - 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,80 - 7,72 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 - 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,60 - 5,47 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 4,66 - 4,57 (ddd, J = 7,5, 6,0, 3,9 Hz, 2H), 3,92 - 3,79 (m, 1H), 3,73 - 3,59 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,04 - 2,95 (s, 3H), 1,83 - 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 165,3, 159,3, 155,5, 148,2, 138,1, 132,2, 129,8, 129,4 (q, JC-F = 31,5 Hz), 129,2, 128,9 (q, JC-F = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, JC-F = 273,4 Hz), 120,9, 67,6, 41,1, 37,3, 24,4, 21,0. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C19H19ClF3N6O4S, 519,0824; encontrado, 519,0805.
[00321] (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona Para a solução do intermediário 240 (112 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv) em THF (20 mL), NaH (60% em peso de óleo mineral, 30 mg, 0,74 mmol, 3,5 equiv) foi adicionado em uma porção. A solução reacional foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 3 horas e foi, então, resfriada até a temperatura ambiente. A solução reacional foi particionada entre EtO- Ac e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (68 mg, 0,16 mmol, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (600 MHz, MeOD) δ 8,97 - 8,86 (m, 2H), 7,98 - 7,88 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,83 - 7,52 (m, 3H), [6,05 - 5,78 (m), 4,87 - 4,82 (m), 4,72 - 4,66 (m), 1H] [5,04 - 4,98 (m), 3,94 - 2,86 (m), 4H], [1,72 - 1,66 (m), 1,59 - 1,48 (m), 3 H]. RMN 13C (151 MHz, MeOD) δ 168,36, 168,27, 168,25, 160,68, 160,64, 160,63, 156,44, 156,42, 156,40, 146,71, 146,59, 146,46, 139,78, 139,59, 139,56, 139,37, 134,20, 133,93, 133,22, 132,96, 132,90, 132,61, 132,47, 130,47, 130,37, 130,27, 130,16, 130,06, 129,85, 129,82, 129,78, 129,76, 129,72, 129,69, 129,65, 129,59, 129,57, 129,48, 129,46, 129,33, 129,30, 129,13, 129,04, 126,83, 125,03, 124,91, 123,22, 123,10, 122,50, 122,47, 122,41, 121,41, 51,90, 51,40, 46,88, 46,66, 41,78, 41,01, 36,04, 35,83, 26,17, 25,75, 25,21, 25,17, 20,28, 20,13, 18,84, 18,51. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H15ClF3N6O, 423,0942; encontrado, 423,0937.
[00322] Os exemplos 338 a 343 são feitos de acordo com os esquemas sintéticos e à luz dos exemplos específicos fornecidos acima. Exemplo 338: (R*)-(3-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)( 1 -(5-fluorpiri- midin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona Exemplo 339: (R*)-(4-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-il)( 1 -(5-fluorpiri- midin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona Exemplo 340: (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-fluorpirimi- din-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) me-tanona Exemplo 341: (R*)-(3-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona; Exemplo 342: (R*)-(4-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Exemplo 343: (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Exemplo 344: (R)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona (Uma síntese alternativa desse composto é mostrada no exemplo 158). Intermediário 241: (R)-N-(but-3-in-2-il)-2-cloro-5-flúor-3-(trifluormetil) benzamida
[00323] Intermediário 241: (R)-N-(but-3-in-2-il)-2-cloro-5-flúor-3- (trifluormetil)benzamida: À suspensão do sal de HCl de (R)-but-3-in-2- amina (10 g, 94,7 mmol, 1,0 equiv.) em THF (150 mL), Et3N (27,5 mL, 199 mmol, 2,1 equiv.) e cloreto de (2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla (23,1 g, 94,7 mmol, 1,0 equiv) foram adicionados sequencialmente a 0°C. A mistura reacional foi, em seguida, agitada e m temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com THF. A solução de filtrado foi concentrada e redissolvida em EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. A trituração do produto bruto a partir de EtOAc/hexanos produziu o composto do título (23 g, 83,8 mmol, 88%) como um sólido branco. Um método de síntese alternativo para o intermediário 241: (R)-but-3-in-2-amina (1,0 eq., 40,2 g, 380,8 mmol) foi suspenso em THF (350 mL), seguido por adição por gotejamento de Et3N (2,1 eq., 110,85 mL, 799,7 mmol) a 0°C. Cloreto de 2-cloro-3-(trifluormetil)benzoíla (1,0 eq., 92,54 g, 380,8 mmol) em THF (350 mL) foi, em seguida, adicionado a 0°C durante 30 minutos e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos insolúveis na mistura reacional foram removidos por filtração e lavados com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3.A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 em e seguida, foi concentrada. O produto bruto foi triturado a partir de EtOAc/hexanos quente para produzir 91,5 gramas do composto do título com 87% de rendimento como um sólido branco. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,82 - 7,75 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 6,35 - 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,09 - 4,90 (dqd, J = 8,1, 6,9, 2,3 Hz, 1H), 2,47 - 2,20 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). RMN 13C (151 MHz, CDCl3) δ 164.7, 137.9, 132.5, 129.4 (q, JC-F = 31.5 Hz), 129.1, 129.0 (q, JC-F = 5.2 Hz), 127.1, 122.5 (q, JC-F = 273.4 Hz), 83.2, 71.2, 37.8, 22.1. EMAR-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C12H10ClF3NO, 276,0398; encontrado, 276,0390. Intermediário 242: (R)-N-( 1 -(5-allil-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1 H-1,2,3- triazol-4-il)etil)-2-cloro-3-(trifluormetil)benzamida
[00324] A uma suspensão do intermediário 241 (41,93 g, 152,11 mmol, 1,0 equiv), 2-azido-5-fluorpirimidina (25,43 g, 182,85 mmol, 1,2 equiv.), brometo de alila (16,73 mL, 197,74 mmol, 1,3 equiv) e Cs2CO3 (148,68 g, 456,33 mmol, 3,0 equiv) em 2-metil-tetra-hidrofurano (1000 mL) foi adicionado CuI (28,97 g, 152,11 mmol, 1,0 equiv.) em temperatura ambiente em uma porção sob N2. A mistura reacional foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente sob N2 (g) durante 16 horas. Celite foi adicionado à mistura reacio- nal e o sólido insolúvel foi removido por filtração. Os sólidos foram res- suspensos em EtOAc (500 mL) e os sólidos foram removidos por filtra-ção mais uma vez. Esse filtrado foi combinado com o filtrado anterior e eles foram concentrados até do seu volume sob pressão reduzida. Esse filtrado foi, em seguida, lavado com KOH 1N (700 mL) e EtOAc (300 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi fluidificado em EtO- Ac/TMBE 4/1 400 mL/100 mL durante 48 horas e foi, em seguida, filtrado para recuperar o intermediário 242: (R)-N-(1-(5-allil-1-(5- fluorpirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-2-cloro-3- (trifluormetil)benzamida como um sólido amarelo claro. A subsequente trituração e, em seguida, a cromatografia da mistura racional bruta produziram o composto do título. (56,5 g, 124,27 mmol, 82%). MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C19H15ClF4N6O, 454,81; encontrado, 455,10. Intermediário 243: (R)-2-cloro-N-( 1 -(1 -(5-fluorpirimidin-2-il)-5-(2- hidroxietil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluormetil)benzamida:
[00325] Intermediário 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 5-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluormetil)benzamida: Um fluxo de ozônio (O3) gerado a partir de um ozonizador passou pela solução do intermediário 242 (8 g, 17,59 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (30 mL) e CH2Cl2 a -78 oC até que a cor da solução reacional tornou-se azul (~45 min). O O3 (g) foi removido e borbulhado em N2(g) durante 15 minutos. Lentamente, NaBH4 (2 g, 52,77 mmol, 3,0 equiv.) foi adicionado a -78 oC e agitado durante 30 minutos. A solução reacional foi aquecida acima de 0°C por resfriamento com gelo e C H2Cl2. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com 9/1 de EtO- Ac/hexanos como eluentes para produzir o composto do título (Intermediário 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluormetil)benzamida) (5,7 g, 12,42 mmol, 71% de rendimento) como um óleo espumoso. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H15ClF4N6O2, 458,80; encontrado, 459,10.
[00326] Intermediário 243: Procedimento alternativo: (R)-2-cloro-N- (1-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3- (trifluormetil)benzamida:
[00327] Um fluxo de ozônio (O3) gerado a partir de um ozonizador passou pela solução do intermediário 242 (69,32 g, 125,41 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (500 mL) e THF (750 mL) a -65°C até que a cor da solução reacional tornou-se amarelo claro (~50 min). O O3(g) foi removido e borbulhado em N2 (g) durante 15 minutos. Lentamente, o NaBH4 (4,16 g, 109,94 mmol, 0,72 equiv) foi adicionado em três porções a -60°C e foi agitado durante 30 minutos. A re ação foi lentamente resfriada com tampão de fosfato de sódio 0,5 M pH 7,5 (200 mL) e deixou-se que aquecesse até a temperatura ambiente durante 60 minutos. Os sólidos inorgânicos na mistura foram removidos por filtração e lavados com CH2Cl2 (250 mL). O filtrado foi concentrado até 1/2 do volume em temperatura ambiente e foi, em seguida, lavado com CH2Cl2 (3 x 250 mL) e extraído. As camadas orgânicas combinadas foram secos com Na2SO4, filtradas e concentradas para recuperar 80 gramas de óleo bruto. O material foi purificado através de sílica-gel ligada (330 g) com 3/2 de EtOAc/hexano, e em seguida, aumentando o eluente até 9/1 de EtOAc/hexano. O produto foi isolado e seco sob alto vácuo de um dia para o outro para produzir o composto do título intermediário 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)etil-3-(trifluormetil)benzamida (58,53 g, 127,57 mmol, 83,7% de rendimento) como um óleo espumoso. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H15ClF4N6O2, 458,80; encontrado, 459,10.
[00328] Intermediário 244: 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2-(4-(1- (2-cloro-3-(trifluormetil)benzamido)etil)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-1 H- 1,2,3-triazol-5-il)etila:
[00329] Intermediário 244: Para a solução do intermediário 243 (10 g, 21,80 mmol, 1,0 equiv.) em CH2Cl2 (80 mL) foi adicionado TsCl (5,0 g, 26,16 mmol, 1,2 equiv.), DMAP (0,27 g, 2,18 mmol, 0,1 equiv) e clo- ridrato de trimetilamina (0,42 g, 4,36 mmol, 0,2 eqiv.). Lentamente, Et3N (3,9 mL, 28,33 mmol, 1,3 equiv) foi gotejado. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, ela foi resfriada com H2O. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada.
[00330] O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 3/2 de EtOAc/hexano para recuperar o intermediário 244 (12,90 g, 21,04 mmol, 96% de rendimento).
[00331] Uma síntese alternativa do composto do título: Em um frasco de fundo redondo de 1 litro com uma barra de agitação magnética, o intermediário 243 (1 eq., 51,95 g, 113,23 mmol) foi combinado com DMAP (0,1 eq., 1,38 g, 11,32 mmol), cloridrato de trimetilamina (0,2 eq., 2,16 g, 22,65 mmol) e cloreto de tosila (1,3 eq., 28,10 g, 147,39 mmol) em CH2Cl2 (360 mL) em temperatura ambiente. Lentamente, TEA (1,4 eq, 22,40 mL, 161,15 mmol) foi adicionado gota a gota durante um período de 12 minutos à mistura reacional. Uma exoterma branda ocorreu durante a adição do TEA. Após agitar durante 2 horas, outro 0,1 equivalente de cloreto de tosila (2,16 g, 11,32 mmol) e TEA (1,58 mL, 11,32 mmol) foi adicionado, em seguida, a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi resfriada com H2O (275 mL) e a fase orgânica foi extraída. A camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (2 x 75 ml CH2Cl2) e extraída. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para recuperar 70 gramas do intermediário 244 como um óleo escuro com rendimento quantitativo. O material foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C25H21ClF4N6O4S, 612,99; encontrado, 613.4. Exemplo 344: (R)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona:
[00332] A uma solução do intermediário 244 (12,9 g, 21,04 mmol, 1,0 equiv) em THF (150 mL) foi adicionado NaH (60% em peso em óleo mineral, 4,5 g, 112,38 mmol, 5,3 equiv.). A solução reacional foi aquecida até 60°C durante 3 horas e foi, em seguida , resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada com H2O gelada e EtO- Ac. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir o exemplo 344: (R)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona (6,70 g, 15,20 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H13ClF4N6O, 440,79; encontrado, 440,90. Análise CHN calculado para C18H13ClF4N6O: 49,04% C, 2,98% H, 19,05 N; encontrado, 48,93% C, 3,25% H, 19,02 N. Análise por HPLC quiral: Coluna Chiral Pak AD-H, a 0,4 mL/min, com 80% de EtOH/20% de hexano, isômero principal, 12,56 min, isô- mero secundário, 11,28 min.
[00333] Uma síntese alternativa do Exemplo 344: Em um frasco de fundo redondo com 1 gargalo de 1 litro com uma barra de agitação magnética, 60% de NaH (3,0 eq., 14,0 g, 350,03 mmol) foi fluidificado em THF (350 mL) e aquecido até 60°C. O intermediári o 244, (1 eq., 69,41 g, 113,23 mmol) também foi diluído em THF (125 mL), em seguida, isso foi lentamente adicionado na mistura de NaH durante 15 minutos. Uma leve evolução de gás ocorreu durante a adição. Após a reação ser concluída em 2 a 3 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, ela foi lentamente vertida em uma mistura de gelo/água fria (400 mL) com agitação vigorosa. A mistura foi, em seguida, tratada com EtOAc (300 mL) e a camada orgânica foi extraída. A fase aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 100 mL) e também foi extraída. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até formar um sólido escuro e espumoso. O produto bruto foi diluído e agitado em EtOH/TBME (150 mL/50 mL) de um dia para o outro para formar sólidos precipitados. Os sólidos foram filtrados e lavados com TBME/EtOH 9/1 para recuperar 21,51 gramas de produto castanho-amarelado. O produto foi submetido a refluxo em EtOH (350 mL) até dissolver e, em seguida, adicionou- se H2O quente (175 mL). Os sólidos precipitaram lentamente após agitação de um dia para o outro. Os sólidos foram filtrados e secos sob alto vácuo a 90°C de um dia para o outro para recup erar 18,2 gramas de produto. O filtrado foi recristalizado novamente para recuperar mais 1,9 grama de produto. Todos os filtrados remanescentes foram combinados e purificados em uma coluna ISCO usando sílica-gel com EtO- Ac/hexano 1/1, em seguida, aumentando eluente até EtOAc/hexano 4/1 para recuperar 7,3 gramas do produto 78% puro. O material foi fluidificado em TBME (50 mL) durante 2 horas, em seguida, ele foi filtrado para recuperar 5,1 gramas de produto puro. Os sólidos foram submetidos a refluxo em EtOH (80 mL) até dissolver e, em seguida, água quente (50 mL) foi adicionada. Deixou-se que a mistura precipitada fosse agitada de um dia para o outro, em seguida, ela foi filtrada e la- vada com água para recuperar 4,9 gramas de produto puro enantiomé- rico isento de solvente. Um total combinado de 25 gramas de (R)-(2- cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona foi isolado com 50% de rendimento. Coluna Chiral Pak AD-H (250 x 4,6 mm), a 0,4 mL/min, com 80% de hexano/20% de EtOH. A eluição do enantiômero R ocorre em 15,46 minutos. (Para referência, o enantiômero S elui a 12,60 minutos). MS 441,0 (M+H). Exemplo 345: (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona Intermediário 245: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4- metil-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00334] Em um frasco de fundo redondo com três gargalos equipado com um agitador mecânico, um termopar interno e um funil de adição, 1-(5-fluorpiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (70 g, 326 mmol) foi suspenso em THF (1,7 L) e, em seguida aquecido até 50°C para formar uma solução límpida. A solução límpida foi resfriada até -78°C e uma porção de sólido foi precipitada. Sob N2, MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 109 mL, 326 mmol) foi adicionado durante 30 min, enquanto a temperatura interna foi mantida a <-70°C. Após 20 m in, a solução do intermediário 12 (87 g, 359 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada du-rante 30 min em temperatura interna mantida a <-70°C. O restante do MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 130 mL, 390 mmol) foi, em seguida, adi-cionado durante 30 min. A reação foi agitada a -78°C durante 1 hora. Com um banho de gelo/água, 2 mol/L de solução aquosa de HCl foi lentamente adicionada para resfriar a reação, enquanto que a tempe-ratura interna foi mantida a <5°C. Solução de NH 4Cl aquosa concentrada foi, em seguida, adicionada até uma nítida separação de fases ser obtida. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc (250 mL)/MTBE quente (500 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtra-ção, lavado com MTBE frio (500 mL) para produzir o intermediário 245 como um sólido branco (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 437,0. Síntese alternativa do Exemplo 11. (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5- fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona.
[00335] O intermediário 245 (80 g, 183 mmol) foi dissolvido no solvente formado pela mistura de THF (450 mL), EtOH (600 mL) e AcOH (80 mL) a 50°C. A solução foi vertida em Pd/C (23 g , 10% em peso de base seca, 1:1 com água). A hidrogenação foi realizada em um agitador Parr a 55°C, a 0,207 MPa (30 PSI) de um dia para o outro. Após a reação terminar, Pd/C foi removido por filtração sob N2 e foi lavado com EtOH. A solução de filtrado foi concentrada e reparticionada entre AcOEt/solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc (200 mL)/TBME quente (400 mL) para produzir um sólido de fluxo livre branco. A recristalização a partir de EtOAc quente (700 mL) produziu o Exemplo 11 puro como um sólido branco (54,3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 439,0. Separação Quiral Alternativa do Exemplo 11: (R*)-(2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo [4,5-c ] piridin-5(4H)-il)metanona
[00336] A separação quiral do Exemplo 11 (54,3 g) foi realizada em SFC quiral (fase estacionária: CHIRALCEL OD-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 85% de CO2, 15% de EtOH). 26,7 g de composto enantiopuro foram obtidos. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,45 - 8,29 (m, H), 7,99 - 7,86 (m, H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,29 (m, 4H), 5,87 - 5,75 (m, 0,7H), 5,15 - 5,01 (m, 0,6H), 4,71 - 4,58 (m, 0,3H), 4,57 - 4,46 (m, 0,4H), 3,61 - 3,46 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 0,3H), 3,27 - 3,09 (m, 1,2H), 3,00 - 2,72 (m, 1,5H), 1,67 - 1,59 (m, 1,7H), 1,51 - 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 0,8H), 1,44 - 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H).
[00337] Síntese alternativa do Exemplo 345: (R*)-(2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo [4,5-c ] piridin-5(4H)-il)metanona
[00338] (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona: Em um frasco de fundo redondo com três gargalos equipado com um agitador mecânico, um termopar interno e um funil de adição, 1-(5-fluorpiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5- c]piridina (70 g, 326 mmol) foi suspenso em THF (1,7 L) e, em seguida aquecido até 50°C para formar uma solução límpida. A solução límpida foi resfriada até -78°C e uma porção de sólido foi removida por precipi-tação. Sob N2, MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 109 mL, 326 mmol) foi adicionado durante 30 min, enquanto a temperatura interna foi mantida a <-70°C. Após 20 min, a solução de cloreto de 2-cl oro-3-(trifluor- metil)benzoíla (87 g, 359 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada durante 30 min em temperatura interna mantida a <-70°C. O restante do MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 130 mL, 390 mmol) foi, em segui- da,adicionado durante 30 min. A reação foi agitada a -78°C durante 1 hora. O banho frio foi removido e a solução reacional foi aquecida a 0°C. Com um banho de gelo/água, 2 mol/L de solução aquosa de HCl foi lentamente adicionada para resfriar a reação, enquanto que a temperatura interna foi mantida a < 5°C. Solução de NH 4Cl aquosa concentrada foi, em seguida, adicionada até uma nítida separação de fases ser obtida. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc (250 mL)/MTBE quente (500 mL). O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com MTBE frio (500 mL) para produzir um sólido branco (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 437,0.
[00339] (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona: (2-cloro-3-(tri- fluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)metanona (80 g, 183 mmol) foi dissolvido no solvente formado pela mistura de THF (450 mL), EtOH (600 mL) e AcOH (80 mL) a 50°C. A solução foi vertida em Pd/C (23 g, 10% em p eso de base seca, 1:1 com água). A hidrogenação foi realizada em um agitador Parr a 55°C, a 0,207 MPa (30 PSI) de um dia para o outro. Após a reação terminar, Pd/C foi removido por filtração sob N2 e foi lavado com EtOH. A solução de filtrado foi concentrada e reparticionada entre AcOEt/solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc (200 mL)/TBME quente (400 mL) para produzir um sólido de fluxo livre branco. A recristalização a partir de EtOAc quente (700 mL) produziu a (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5- fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona pura como um sólido branco (54,3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 439,0. (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1 H-imi- dazo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona:
[00340] A separação quiral de (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5- fluorpiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (54,3 g) foi realizada em SFC quiral (fase estacionária: CHIRALCEL OD-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 85% de CO2, 15% de EtOH). 26,7 gramas de (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluor- piridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona foi obtido.
[00341] RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,45 - 8,29 (m, H), 7,99 - 7,86 (m, H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,29 (m, 4H), 5,87 - 5,75 (m, 0,7H), 5,15 - 5,01 (m, 0,6H), 4,71 - 4,58 (m, 0,3H), 4,57 - 4,46 (m, 0,4H), 3,61 - 3,46 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 0,3H), 3,27 - 3,09 (m, 1,2H), 3,00 - 2,72 (m, 1,5H), 1,67 - 1,59 (m, 1,7H), 1,51 - 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 0,8H), 1,44 - 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H). Análise elementar: Teoria: C, 54,74, H, 3,45, N, 12,77; observado: C, 54,58, H, 3,58, N, 12,70.
[00342] Os exemplos 346 e 347 foram preparados pela separação dos enantiômeros do exemplo 154, usando SFC (coluna Chiralcel OD- H 5 μm, com 250 * 20 mm, fase móvel de 80% de CO2 e 20% de mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3 % de iPrNH2)). Exemplo 346 (R*)-(6-metil-1-(1 H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00343] MS (ESI) massa calculada C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrado; 391,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,36 - 11,01 (s, 0,6H), 10,55 - 10,26 (s, 0,4H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,24 (m, 2H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 5,93 - 5,69 (m, 1H), 4,61 - 4,26 (m, 1,7H), 4,19 - 4,07 (m, 0,3H), 3,58 - 2,91 (m, 2H), 2,57 - 2,18 (m, 3H), 1,45 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 347 (S*)-(6-metil-1-(1 H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00344] MS (ESI) massa calculada C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrado; 391,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,36 - 11,01 (s, 0,6H), 10,55 - 10,26 (s, 0,4H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,24 (m, 2H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 5,93 - 5,69 (m, 1H), 4,61 - 4,26 (m, 1,7H), 4,19 - 4,07 (m, 0,3H), 3,58 - 2,91 (m, 2H), 2,57 - 2,18 (m, 3H), 1,45 - 1,15 (m, 3H).
[00345] [0740] dos enantiômeros do exemplo 189, usando SFC (coluna Chiralpak AD-H 5 μm, com 250 * 20 mm, fase móvel de 80% de CO2 e 20% de mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3 % de iPrNH2)). Exemplo 348 (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-( 1 H-pirazol-5- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00346] MS (ESI) massa calculada C17H14F4N6O, 394,1 m/z encontrado; 395,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,70 - 10,39 (s, 0,6H), 10,29 - 9,98 (s, 0,4H), 7,78 - 7,31 (m, 4H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 5,93 - 5,58 (m, 1H), 4,73 - 4,16 (m, 2H), 3,49 - 2,96 (m, 2H), 1,44 - 1,10 (m, 3H). Exemplo 349 (S*)-(S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1 H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00347] MS (ESI) massa calculada C17H14F4N6O, 394,1 m/z encontrado; 395,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,70 - 10,39 (s, 0,6H), 10,29 - 9,98 (s, 0,4H), 7,78 - 7,31 (m, 4H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 5,93 - 5,58 (m, 1H), 4,73 - 4,16 (m, 2H), 3,49 - 2,96 (m, 2H), 1,44 - 1,10 (m, 3H).
[00348] Os exemplos 350 e 351 foram preparados pela separação dos enantiômeros do Exemplo 210 usando SFC (coluna Chiralpak AD- H, de 5 μm, com 250 * 20 mm, fase móvel de 80% de CO2 e 20% de mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3% de iPrNH2)). Exemplo 350 (R *)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-( 1 H-pirazol-5- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00349] MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,1 m/z encontrado; 411,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,99 - 10,68 (s, 0,6H), 10,39 - 10,11 (s, 0,4H), 7,83 - 7,39 (m, 4H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,94 - 5,65 (m, 1H), 4,69 - 4,30 (m, 1,7H), 4,15 - 4,03 (m, 0,3H), 3,54 - 2,94 (m, 2H), 1,44 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 351 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-( 1 H-pirazol-5- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00350] MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,1 m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,99 - 10,68 (s, 0,6H), 10,39 - 10,11 (s, 0,4H), 7,83 - 7,39 (m, 4H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,94 - 5,65 (m, 1H), 4,69 - 4,30 (m, 1,7H), 4,15 - 4,03 (m, 0,3H), 3,54 - 2,94 (m, 2H), 1,44 - 1,15 (m, 3H). Intermediário Q: 1 -(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridina-5(4H)-carboxilato de fenila
[00351] Etapa A: 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de fenila. Sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado 3,0 M MeMgBr em Et2O (2,04 mL, 6,11 mmol) a uma mistura de 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina (700 mg, 3,05 mmol) em THF a -78C. Após 5 mi-nutos, cloroformato de fenila (0,58 mL, 4,58 mmol) foi adicionado len-tamente na mistura reacional a -78C. A mistura reacional foi então dei-xada em agitação a -78C por mais 10 minutos e, então, permitiu-se que aquecesse lentamente até a temperatura ambiente. Após 1h, a mistura reacional foi resfriada com NH4Cl(aq) saturado (30 mL). Água (15 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída usando EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromato- grafia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para produzir o composto do título. MS (ESI) massa calculada C19H16FN5O2, 365,13; m/z encontrado 366,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 6,75 - 6,61 (m, 1H), 6,08 - 5,87 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 3H), 1,68 - 1,37 (m, 3H). Intermediário R: 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1 H-[1,2,3] triazolo [4,5-c ]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila.
[00352] Etapa B: 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3] tria- zolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila. Sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma suspensão de KOtBu (332 mg, 2,96 mmol) em THF (3 mL) a uma mistura de 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de fenila (900 mg, 2,46 mmol) em THF em temperatura ambiente. Após 1 h, água (30 mL) foi adicionada à mistura reacional. A mistura foi extraída utilizando EtOAc (3 x 45 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 0,5 N (1 x 150 mL) secas em MgSO4, filtradas e concen-tradas sob vácuo para produzir o produto título. MS (ESI) massa calcu-lada C17H20FN5O2, 345,16; m/z encontrado 346,00 [M+H]+. Intermediário S: 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridina.
[00353] Etapa C: 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Uma mistura de 1-(5-flúor-4- metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridi- na (250 mg, 0,72 mmol) e óxido de platina (IV) (65,7 mg, 0,29 mmol) em MeOH (9 mL) foi deixada em agitação em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm, balão). Após 16 horas, observou-se conversão completa e a mistura reacional foi filtrada através de um filtro para seringa acrodisc. O material bruto foi, em seguida, dissolvido em DCM (20 mL). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e TFA (2,31 mL, 30,2 mmol) foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente. Após o término, a mistura reacional foi resfriada com solução de NaHCO3 saturada (aq) (40 mL). A mistura foi extraída usando DCM (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram combinados, secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir o produto título. MS (ESI) massa calculada C12H14FN5, 247,12; m/z encontrado 248,00 [M+H]+. Exemplo 352: (2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00354] HATU (126,9 mg, 0,33 mmol) foi adicionado a uma mistura do intermediário S (75 mg, 0,30 mmol), ácido 2-cloro-5-(trifluor- metil)benzoico (68,1 mg, 0,30) e base de Hunig (0,11 mL, 0,61 mmol) em DMF (5 mL) em temperatura ambiente. Após o término, solução saturada de NaHCO3 (aq) (15 mL) e DCM (15 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto título foi purificado por cromatografia em um sistema de preparação Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD, de 50 x 100 mm, eluindo com de 5 a 99% (0,05% NH4OH em H2O)/ACN durante 17 min. MS (ESI) massa calculada. C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,14 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,69 - 7,37 (m, 3H), 6,10 - 6,00 (m, 0,6H), 5,16 - 5,04 (m, 0,4H), 4,93 - 4,70 (m, 0,4H), 3,65 - 2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3H), 1,77 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 353 (R*)-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00355] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 352 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,59 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,14 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,69 - 7,37 (m, 3H), 6,10 - 6,00 (m, 0,6H), 5,16 - 5,04 (m, 0,4H), 4,93 - 4,70 (m, 0,4H), 3,65 - 2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3H), 1,77 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 354 (S*)-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00356] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 352 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,35 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,14 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,69 - 7,37 (m, 3H), 6,10 - 6,00 (m, 0,6H), 5,16 - 5,04 (m, 0,4H), 4,93 - 4,70 (m, 0,4H), 3,65 - 2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3H), 1,77 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 355(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4- metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00357] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 352, substituindo o ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoico e a 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pela 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina na etapa A, e substituindo o óxido de platina (IV) com Pd/C 10% (0,05 eq.) na etapa C. MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrado 420,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,09 - 5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3,66 - 3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3H), 1,73 - 1,54 (m, 3H). Exemplo 356 (R*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metil- piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00358] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 355, realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH, contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, 2,87 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrado 420,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,09 - 5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3,66 - 3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3H), 1,73 - 1,54 (m, 3H). Exemplo 357 (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metil- piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00359] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 355 realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH, contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (99,53% de enantiômero único, co tempo de retenção de 3,97 min). MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrado 420,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,09 - 5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3,66 - 3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3H), 1,73 - 1,54 (m, 3H). Exemplo 358 (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpi- ridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00360] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 355, substituindo o ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico. MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z encontrado 436,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 - 8,58 (m, 1H), 8,40 - 8,24 (m, 1H), 8,04 - 7,92 (m, 1H), 7,55 - 7,12 (m, 2H), 6,10 - 5,99 (m, 0,6H), 5,14 - 5,04 (m, 0,4H), 4,85 - 4,63 (m, 0,4H), 3,62 - 2,99 (m, 3,6H), 2,55 - 2,45 (s, 3H), 1,77 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 359 (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metil- piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00361] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 358, realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH, contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,60 min). MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z encontrado 436,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 - 8,59 (m, 1H), 8,39 - 8,26 (m, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 1H), 7,54 - 7,12 (m, 2H), 6,09 - 5,99 (m, 0,6H), 5,14 - 5,04 (m, 0,4H), 4,84 - 4,64 (m, 0,4H), 3,62 - 3,00 (m, 3,6H), 2,49 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 360 (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metil- piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00362] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 358 realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH, contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,57 min). MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,10; m/z encontrado 436,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 - 8,59 (m, 1H), 8,39 - 8,26 (m, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 1H), 7,54 - 7,12 (m, 2H), 6,09 - 5,99 (m, 0,6H), 5,14 - 5,04 (m, 0,4H), 4,84 - 4,64 (m, 0,4H), 3,62 - 3,00 (m, 3,6H), 2,49 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 361 (3-cloro-5-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00363] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 352, substituindo o ácido 3-cloro-5-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,18 (m, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 6,06 - 5,82 (m, 0,5H), 5,19 - 4,76 (m, 0,8H), 3,98 - 3,68 (m, 0,5H), 3,62 - 3,02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 362 (R*)-(3-cloro-5-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00364] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 361 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, 3,13 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,18 (m, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 6,06 - 5,82 (m, 0,5H), 5,19 - 4,76 (m, 0,8H), 3,98 - 3,68 (m, 0,5H), 3,62 - 3,02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 363 (S*)-(3-cloro-5-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00365] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 361 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,05 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,18 (m, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 6,06 - 5,82 (m, 0,5H), 5,19 - 4,76 (m, 0,8H), 3,98 - 3,68 (m, 0,5H), 3,62 - 3,02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 364 (4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00366] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 352, substituindo o ácido 4-cloro-3-(trifluormetil)benzoico pelo ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,11 - 7,96 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 6,07 - 5,80 (m, 0,4H), 5,21 - 4,73 (s, 0,8H), 4,07 - 3,66 (m, 0,4H), 3,59 - 2,96 (m, 3,4H), 2,49 - 2,35 (m, 3H), 1,69 - 1,61 (m, 3H). Exemplo 365 (R*)-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
[00367] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 364 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,85 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,11 - 7,96 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 6,07 - 5,80 (m, 0,4H), 5,21 - 4,73 (s, 0,8H), 4,07 - 3,66 (m, 0,4H), 3,59 - 2,96 (m, 3,4H), 2,49 - 2,35 (m, 3H), 1,69 - 1,61 (m, 3H). Exemplo 366 (S*)-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00368] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 364 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, e 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 4,63 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,11 - 7,96 (m, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 6,07 - 5,80 (m, 0,4H), 5,21 - 4,73 (s, 0,8H), 4,07 - 3,66 (m, 0,4H), 3,59 - 2,96 (m, 3,4H), 2,49 - 2,35 (m, 3H), 1,69 - 1,61 (m, 3H). Exemplo 367 (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00369] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 352, substituindo o ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrado 438,90 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,28 - 8,15 (m, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 1H), 7,66 - 7,46 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5,08 - 5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71 - 3,03 (m, 3,6H), 2,52 - 2,38 (m, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 3H). Exemplo 368 (R*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-flúor-4-me- tilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00370] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 367, realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,78 min). MS (ESI) massa calculada C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrado 439,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,28 - 8,15 (m, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 1H), 7,66 - 7,46 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5,08 - 5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71 - 3,03 (m, 3,6H), 2,52 - 2,38 (m, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 3H). Exemplo 369 (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-flúor-4-metil- piridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00371] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 367 realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,52 min). MS (ESI) massa calculada C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrado 439,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,28 - 8,15 (m, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 1H), 7,66 - 7,46 (m, 1H), 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5,08 - 5,00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71 - 3,03 (m, 3,6H), 2,52 - 2,38 (m, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 3H). Exemplo 370 (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-flúor-4-metilpi- ridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00372] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 352, substituindo o ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)isonicotínico pelo ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z encontrado 454,90 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,52 - 7,26 (m, 1H), 6,08 - 5,98 (m, 0,6H), 5,12 - 5,04 (m, 0,4H), 4,83 - 4,63 (m, 0,4H), 3,60 - 2,97 (m, 3,6H), 2,49 - 2,40 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 371 (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-me- tilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00373] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 370, realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4.6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,38 min). MS (ESI) massa calculada C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z encon- trado 454,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,52 - 7,26 (m, 1H), 6,08 - 5,98 (m, 0,6H), 5,12 - 5,04 (m, 0,4H), 4,83 - 4,63 (m, 0,4H), 3,60 - 2,97 (m, 3,6H), 2,49 - 2,40 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 372 (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-flúor-4-me- tilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00374] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 370, realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (99,1% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,24 min). MS (ESI) massa calculada C19H15ClF4N6O, 454,09; m/z encontrado 454,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,52 - 7,26 (m, 1H), 6,08 - 5,98 (m, 0,6H), 5,12 - 5,04 (m, 0,4H), 4,83 - 4,63 (m, 0,4H), 3,60 - 2,97 (m, 3,6H), 2,49 - 2,40 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 373 (2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00375] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 355, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetóxi)benzoico pelo ácido 3-flúor-2-(trifluormetil)isonicotínico. MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O2, 435,13; m/z encontrado 435,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,20 (m, 1H), 8,05 - 7,89 (m, 1H), 7,49 - 7,05 (m, 4H), 6,10 - 5,94 (m, 0,6H), 5,10 - 5,01 (m, 0,4H), 4,95 - 4,86 (m, 0,4H), 3,79 - 2,94 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H). Exemplo 374 (2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00376] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 352, substituindo o ácido 2-flúor-3-(trifluormetóxi)benzoico pelo ácido 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C20H16F5N5O2, 453,12; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 - 8,14 (m, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 1H), 7,47 - 7,20 (m, 3H), 6,09 - 5,95 (m, 0,6H), 5,08 - 5,01 (m, 0,4H), 4,93 - 4,86 (m, 0,4H), 3,76 - 3,67 (m, 0,6H), 3,54 - 2,99 (m, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 3H), 1,72 - 1,50 (m, 3H). Exemplo 375 (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] tria- zolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetóxi)fenil)metanona
[00377] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridina pela 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o ácido 3-(trifluormetóxi)benzoico na etapa A pelo intermediário 12. O composto do título foi purificado por cromatografia em SiO2, eluindo com EtOAc/hexanos para produzir o composto do título MS (ESI) massa calculada. C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrado 417,95 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,22 (m, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 1H), 7,55 - 7,07 (m, 5H), 6,08 - 5,81 (m, 0,5H), 5,19 - 4,74 (m, 0,8H), 4,04 - 3,71 (m, 0,4H), 3,57 - 2,97 (m, 3,3H), 2,59 - 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,40 (s, 3H). Exemplo 376 (R*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetóxi)fenil)metanona
[00378] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 375 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,48 min). MS (ESI) massa calculada C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrado 417,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,22 (m, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 1H), 7,55 - 7,07 (m, 5H), 6,08 - 5,81 (m, 0,5H), 5,19 - 4,74 (m, 0,8H), 4,04 - 3,71 (m, 0,4H), 3,57 - 2,97 (m, 3,3H), 2,59 - 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,40 (s, 3H). Exemplo 377 (S*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetóxi)fenil)metanona
[00379] O composto do título, sua configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero simples por purificação quiral SFC do exemplo 375 realizado usando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5μm, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítico usando uma coluna CHIRALPAK AD (250x4,6 mm) e uma fase móvel de 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v durante 7 minutos. (100% de enantiômero simples, 4,08 min. de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrado 417,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.22 (m, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 1H), 7.55 - 7.07 (m, 5H), 6.08 - 5.81 (m, 0.5H), 5.19 - 4.74 (m, 0.8H), 4.04 - 3.71 (m, 0.4H), 3.57 - 2.97 (m, 3.3H), 2.59 - 2.26 (s, 3H), 1.82 - 1.40 (s, 3H). Exemplo 378 (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluormetil) piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00380] O composto de título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina por 1-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina na etapa A. O composto do título foi purificado por cromatogra- fia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos, seguido por cromatografia em um sistema preparativo Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD, de 50 x 100 mm, eluindo com de 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN durante 17 min para produzir o composto do título. MS (ESI) massa calculada C20H14ClF6N5O, 489,08; m/z encontrado 489,80 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 - 8,37 (m, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,59 - 7,28 (m, 2H), 6,14 - 6,01 (m, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H), 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74 - 1,47 (m, 3H). Exemplo 379 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluor- metil) piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H) il) metanona
[00381] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 378, realizada usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,39 min). MS (ESI) massa calculada C20H14ClF6N5O, 489,08; m/z encontrado 489,80 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 - 8,37 (m, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,59 - 7,28 (m, 2H), 6,14 - 6,01 (m, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H), 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74 - 1,47 (m, 3H). Exemplo 380 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluor- metil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) me-tanona
[00382] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 378 realizada usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,51 min). MS (ESI) massa calculada C20H14ClF6N5O, 489,08; m/z encontrado 489,80 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 - 8,37 (m, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,59 - 7,28 (m, 2H), 6,14 - 6,01 (m, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H), 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74 - 1,47 (m, 3H). Exemplo 381 (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00383] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo a 1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina na etapa A pela 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. O composto do título foi purificado por cromatografia em SiO2, eluindo com EtOAc/hexanos. MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 454,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,58 - 7,28 (m, 2H), 6,10 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,07 (m, 0,4H), 4,89 - 4,70 (m, 0,4H), 3,64 - 2,94 (m, 3,6H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 1,72 - 1,42 (m, 3H). Exemplo 382 (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano-na
[00384] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 381, realizada usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, de 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 65% de CO2 e 35% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,84 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,58 - 7,28 (m, 2H), 6,10 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,07 (m, 0,4H), 4,89 - 4,70 (m, 0,4H), 3,64 - 2,94 (m, 3,6H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 1,72 - 1,42 (m, 3H). Exemplo 383 (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-flúor-4-metilpiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00385] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 381 realizada usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (5 μm, de 250 x 21,1 mm) e uma fase móvel de 65% de CO2, e 35% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada pela SFC analítica usando uma coluna WHELK O1 (S,S) (250 x 4,6 mm) e uma fase mó- vel de 50% de CO2, e 50% de MeOH durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,85 min). MS (ESI) massa calculada C20H16ClF4N5O, 453,10; m/z encontrado 453,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,58 - 7,28 (m, 2H), 6,10 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,07 (m, 0,4H), 4,89 - 4,70 (m, 0,4H), 3,64 - 2,94 (m, 3,6H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 1,72 - 1,42 (m, 3H). Intermediário T: (1-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-il)-4-metil-1 H-[ 1,2,3]triazolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2,3-diclorofenil)metanona
[00386] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao intermediário 159, substituindo 1-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina e o intermediário 14 pelo intermediário 12 na etapa A. O título composto não foi adicionalmente purificado após a extração. MS (ESI) massa calculada C23H18Cl2N6O, 464,09; m/z encontrado 465,10 [M+H]+. Exemplo 384 (1-(1 H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]tria- zolo [4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2,3-diclorofenil)metanona
[00387] Uma mistura do intermediário T (80 mg, 0,17 mmol) e de Pd(OH)2/C 20% (18,0 mg, 0,03 mmol) em MeOH foi deixada em agitação em temperatura ambiente sob hidrogênio (balão, 1 atm). Após o término, a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa acrodisc. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o composto do título foi purificado por cromatografia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos, seguido por cromatografia em um sistema preparativo Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD, de 50 x 100 mm, eluindo com de 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN durante 17 min para produzir o composto do título. MS (ESI) massa calculada C16H14Cl2N6O, 376,06; m/z encontrado 377,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,15 - 9,91 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,38 - 6,98 (m, 4H), 6,10 - 5,98 (m, 0,6H), 5,18 - 5,11 (m, 0,4H), 4,95 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,91 (m, 3,6H), 1,70 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 385 (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00388] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o intermediário 13 pelo intermediário 12 na etapa A. O composto do título foi purificado por cromatografia em SiO2, eluindo com EtOAc/he- xanos. MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrado 420,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,48 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,10 - 5,97 (m, 0,6H), 5,11 - 5,01 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95 - 4,85 (m, 0,4H), 3,77 - 3,68 (m, 0,6H), 3,61 - 2,95 (m, 3H), 2,63 - 2,49 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 386 (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00389] [O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 385 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiôme- ro único, com tempo de retenção de 2,74 min). MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrado 420,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,48 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,10 - 5,97 (m, 0,6H), 5,11 - 5,01 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95 - 4,85 (m, 0,4H), 3,77 - 3,68 (m, 0,6H), 3,61 - 2,95 (m, 3H), 2,63 - 2,49 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 387 (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00390] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 385 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALAK AD-H (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH durante 7 minutos. (100% de enantiôme- ro único, com tempo de retenção de 3,63 min). MS (ESI) massa calcu-lada C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrado 420,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,48 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,10 - 5,97 (m, 0,6H), 5,11 - 5,01 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95 - 4,85 (m, 0,4H), 3,77 - 3,68 (m, 0,6H), 3,61 - 2,95 (m, 3H), 2,63 - 2,49 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 388 (3-cloro-2-metilfenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00391] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 159, substituindo 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzoíla pelo intermediário 12 na etapa A. O título composto foi purificado por cromatografia em SiO2, eluido com EtOAc/hexanos. MS (ESI) massa calculada C20H20ClN5O, 381,14; m/z encontrado 382,20 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 - 8,20 (m, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 1H), 7,30 - 6,85 (m, 3H), 6,14 - 5,99 (m, 0,5H), 5,17 - 4,96 (m, 0,5H), 4,77 (q, J = 6,7 Hz, 0,3H), 3,74 - 2,94 (m, 3,7H), 2,55 - 2,06 (m, 6H), 1,77 - 1,56 (m, 3H). Exemplo 389 (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00392] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 233 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 30 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,50 min). MS (ESI) massa calculada C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,35 - 6,99 (m, 3H), 6,10 - 5,98 (m, 0,6H), 5,14 - 5,03 (m, 0,4H), 4,98 - 4,73 (m, 0,4H), 3,70 - 2,95 (m, 3,6H), 2,62 - 2,46 (m, 3H), 1,74 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 390 (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00393] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 233 realizada usando CHIRALPAK AD-H (5 μm, 250 x 30 mm) e uma fase móvel de 50% de CO2 e 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,59 min). MS (ESI) massa calculada C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,35 - 6,99 (m, 3H), 6,10 - 5,98 (m, 0,6H), 5,14 - 5,03 (m, 0,4H), 4,98 - 4,73 (m, 0,4H), 3,70 - 2,95 (m, 3,6H), 2,62 - 2,46 (m, 3H), 1,74 - 1,43 (m, 3H). Exemplo 391 (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00394] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 225 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 minutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 2,83 min). MS (ESI) massa calculada C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z encontrado, 403,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,63 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,37 - 6,96 (m, 3H), 6,14 - 5,99 (m, 0,5H), 5,16 - 5,06 (m, 0,5H), 5,00 - 4,74 (m, 0,5H), 3,70 - 2,95 (m, 3,5H), 2,70 - 2,59 (m, 3H), 1,75 - 1,45 (m, 3H). Exemplo 392 (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7- di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00395] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 225 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 60% de CO2 e 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 durante 7 mi- nutos. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 3,79 min). MS (ESI) massa calculada C18H16Cl2N6O, 402,08 m/z encontrado, 403,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,63 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,37 - 6,96 (m, 3H), 6,14 - 5,99 (m, 0,5H), 5,16 - 5,06 (m, 0,5H), 5,00 - 4,74 (m, 0,5H), 3,70 - 2,95 (m, 3,5H), 2,70 - 2,59 (m, 3H), 1,75 - 1,45 (m, 3H). Exemplo 393 (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] tria- zolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)metanona
[00396] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 384, substituindo o intermediário 12 pelo intermediário 14 na etapa A e Pd(OH)2/C 20% por Pd/C 10% (0,3 eq.). A hidrogenação ocorreu em um agitador Parr em temperatura ambiente sob hidrogênio (0,207 MPa (30 PSI)). O composto do título foi purificado por cromato- grafia em um sistema preparativo Agilent com uma coluna Xbridge C18 OBD, de 50 x 100 mm, eluindo com de 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN durante 17 min, seguido por cromatografia em SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos. MS (ESI) massa calculada C17H14ClF3N6O, 410,09; m/z encontrado 411,10 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,16 - 9,88 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,59 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,11 - 5,99 (m, 0,7H), 5,19 - 5,12 (m, 0,3H), 4,89 - 4,70 (m, 0,3H), 3,68 - 3,11 (m, 3,3H), 3,02 - 2,89 (m, 0,4H), 1,73 - 1,45 (m, 3H). Exemplo 394 (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00397] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 237 realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH/iPrOH 50/50 contendo v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 5,16 min). MS (ESI) massa calculada C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,21 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,37 - 7,00 (m, 3H), 6,13 - 5,99 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 4,98 - 4,73 (m, 0,4H), 3,67 - 2,96 (m, 3,6H), 2,52 - 2,40 (m, 3H), 1,80 - 1,42 (m, 3H). Exemplo 395 (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00398] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 237 realizada usando uma coluna CHIRALCEL OD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de EtOH/iPrOH 50/50 contendo v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALCEL OD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, e 30% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. (100% de enantiômero único, com tempo de retenção de 6,41 min). MS (ESI) massa calculada C19H17Cl2N5O, 401,08 m/z encontrado, 402,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,21 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,37 - 7,00 (m, 3H), 6,13 - 5,99 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 4,98 - 4,73 (m, 0,4H), 3,67 - 2,96 (m, 3,6H), 2,52 - 2,40 (m, 3H), 1,80 - 1,42 (m, 3H). Exemplo 396 (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00399] MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado 421,0 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 9,06 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,77 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,303,23 (m, 1H), 3,20-2,98 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 397 (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpiri- midin-4-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00400] MS (ESI) massa calculada C18H15F4N7O, 421,1; m/z encontrado 422,0 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 9,07 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,223,08 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 398 (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00401] MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z encontrado 436,9 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11-7,93 (m, 2H), 7,93-7,75 (m, 1H), 7,75-7,52 (m, 1H), 5,89-5,70 (m, 1H), 3,64-3,42 (m, 2H), 3,24-2,96 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,71-1,50 (m, 3H). Exemplo 399 (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpiri- midin-4-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00402] MS (ESI) massa calculada C18H15ClF3N7O, 437,1; m/z encontrado 438,0 [M+H]+. RMN 1H (XXX MHz, DMSO) δ 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,99-7,91 (m, 2H), 5,88-5,78 (m, 1H), 3,65-3,41 (m, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,24-3,03 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,62-1,56 (m, 3H). Exemplo 400 (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00403] MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrado 421,0 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 8,97-8,88 (m, 1H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,91-7,80 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 1H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H). Exemplo 401 (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpiri- midin-4-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00404] MS (ESI) massa calculada C18H15F4N7O, 421,1; m/z encontrado 422,1 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 8,93 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,84-3,67 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,253,03 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 402 (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4- il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00405] MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,1; m/z encontrado 437,0 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 9,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94-7,58 (m, 2H), 5,87-5,84 (m, 1H), 3,613,41 (m, 2H), 3,28-2,99 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 403 (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpiri- midin-4-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00406] MS (ESI) massa calculada C18H15ClF3N7O, 437,1; m/z encontrado 438,0 [M+H]+. RMN 1H (DMSO) δ 9,06 (s, 1H), 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58-3,41 (m, 2H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 404: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00407] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-etil-1H-pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e cloreto de 2-cloro-3- (trifluormetil) benzoíla ao invés de cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil) benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 85% de CO2 e 15% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 3H), 6,72 - 6,63 (m, 1H), 5,86 - 5,61 (m, 1H), 4,62 - 4,03 (m, 4H), 3,42 - 2,91 (m, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 3H), 1,37 - 1,16 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+. Exemplo 405: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-( 1 -etil-1 H-pirazol-3-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00408] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 404, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 85% de CO2, e 15% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,56 - 7,28 (m, 3H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 6,11 - 5,06 (m, 1H), 4,89 - 2,79 (m, 6H), 1,75 - 1,44 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+. Exemplo 406: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-( 1 -etil-1 H-pirazol-5-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00409] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 5-azido-1-etil-1H-pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e cloreto de 2-cloro-3- (trifluormetil)benzoíla ao invés de cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil) benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 88% de CO2 e 12% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 2H), 6,38 - 6,27 (m, 1H), 5,89 - 5,61 (m, 1H), 4,63 - 4,05 (m, 4H), 3,17 - 2,35 (m, 2H), 1,44 - 1,36 (m, 3H), 1,34 - 1,15 (m, 3H),MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+. Exemplo 407: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-etil-1 H-pirazol-5-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00410] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 406, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 88% de CO2, e 12% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,31 (m, 2H), 6,39 - 6,27 (m, 1H), 6,13 - 5,09 (m, 1H), 4,93 - 3,08 (m, 4H), 2,99 - 2,44 (m, 2H), 1,77 - 1,34 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C19H18ClF3N6O, 438,8; m/z encontrado, 439,3 [M+H]+. Exemplo 408: (S)-(1-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)metano- na
[00411] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-etil-1H-pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e ácido 3-flúor-2- (trifluormetil)isonicotínico ao invés de cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil) benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm, de 250 x 20 mm), fase móvel: 60% de CO2 e 40% de iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,68 - 8,53 (m, 1H), 7,65 - 7,41 (m, 2H), 6,73 - 6,60 (m, 1H), 6,07 - 5,00 (m, 1H), 4,82 - 2,89 (m, 6H), 1,71 - 1,48 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C18H17F4N7O, 423,8; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+. Exemplo 409: (S)-(1-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)metano- na
[00412] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 408, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm, de 250 x 20 mm), fase móvel: 60% de CO2 e 40% de iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,57 (m, 1H), 7,69 - 7,43 (m, 2H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 5,88 - 5,50 (m, 1H), 4,73 - 4,05 (m, 4H), 3,40 - 3,03 (m, 2H), 1,57 - 1,24 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C18H17F4N7O, 423,8; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+. Exemplo 410: (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(1 -etil-1 H-pira- zol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) me-tanona
[00413] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-etil-1H-pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e ácido 3-cloro-2- (trifluormetil)isonicotínico ao invés de cloreto de 2-flúor-3-(trifluormetil) benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm), fase móvel: 85% de CO2 e 15% de MeOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,72 - 8,61 (m, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 6,73 - 6,65 (m, 1H), 5,85 - 5,57 (m, 1H), 4,65 - 3,95 (m, 4H), 3,43 - 2,97 (m, 2H), 1,57 - 1,20 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C18H17ClF3N7O, 439,8; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. Exemplo 411: (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(1 -etil-1 H-pira- zol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) me-tanona
[00414] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 410, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm), fase móvel: 85% de CO2, e 15% de MeOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,74 - 8,59 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 6,08 - 5,04 (m, 1H), 4,83 - 2,84 (m, 6H), 1,72 - 1,46 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C18H17ClF3N7O, 439,8; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. Exemplo 412: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-( 1 -isopropil-1 H-pi- razol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00415] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-isopropil-1H- pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e cloreto de 2- cloro-3-(trifluormetil)benzoíla ao invés de cloreto de 2-flúor-3- (trifluormetil)benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado pela SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 92% de CO2 e 8% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,56 - 7,39 (m, 3H), 6,72 - 6,63 (m, 1H), 5,86 - 5,60 (m, 1H), 4,63 - 4,03 (m, 3H), 3,44 - 2,94 (m, 2H), 1,59 - 1,17 (m, 9H). MS (ESI) massa calculada C20H20ClF3N6O, 452,8; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+. Exemplo 413: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)( 1-( 1 -isopropil-1 H-pi- razol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00416] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 412, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 92% de CO2, 8% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,57 - 7,28 (m, 3H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,12 - 5,08 (m, 1H), 4,89 - 2,80 (m, 5H), 1,74 - 1,44 (m, 9H). MS (ESI) massa calculada C20H20ClF3N6O, 452,8; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+. Exemplo 414: (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(1 -isopropil-1 H-pirazol- 3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00417] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-isopropil-1H- pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm, de 250 x 20 mm), fase móvel: 60% de CO2 e 40% de iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 - 7,29 (m, 4H), 6,71 - 6,57 (m, 1H), 6,08 - 5,00 (m, 1H), 4,93 - 3,68 (m, 2H), 3,64 - 2,78 (m, 3H), 1,71 - 1,61 (m, 3H), 1,59 - 1,46 (m, 6H). MS (ESI) massa calculada C20H20F4N6O, 436,4; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. Exemplo 415: (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-isopropil-1H-pirazol- 3-il)-4-metil-β,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00418] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 414, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm, de 250 x 20 mm), fase móvel: β0% de CO2 e 40% de iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,7β - 7,30 (m, 4H), β,75 - β,β2 (m, 1H), 5,90 - 5,53 (m, 1H), 4,73 - 4,18 (m, 3H), 3,43 - 2,98 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, βH), 1,38 - 1,1β (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C20H20F4NβO, 43β,4; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. Exemplo 416: (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(1 -isopropil-1 H- pirazol-3-il)-β-metil-β,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00419] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-isopropil-1H- pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e ácido 3-cloro- 2-(trifluormetil)isonicotínico ao invés de cloreto de 2-flúor-3-(trifluorme- til) benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 92% de CO2, e 8% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,74 - 8,58 (m, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 2H), 6,73 - 6,61 (m, 1H), 5,84 - 5,54 (m, 1H), 4,67 - 3,94 (m, 3H), 3,46 - 2,98 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 6H), 1,39 - 1,22 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H19ClF3N7O, 453,8; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+. Exemplo 417: (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-isopropil-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00420] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 416, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 92% de CO2, e 8% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,76 - 8,55 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 6,71 - 6,62 (m, 1H), 6,06 - 5,06 (m, 1H), 4,84 - 2,84 (m, 5H), 1,72 - 1,67 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 7H). MS (ESI) massa calculada C19H19ClF3N7O, 453,8; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+. Exemplo 418: (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(1 -isopropil-1 H- pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00421] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azido-1-isopropil-1H- pirazol ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e ácido 3-cloro- 2-(trifluormetil)isonicotínico ao invés de cloreto de 2-flúor-3-(trifluor- metil)benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm, de 250 x 20 mm), fase móvel: 60% de CO2 e 40% de iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 - 8,54 (m, 1H), 7,67 - 7,44 (m, 2H), 6,72 - 6,61 (m, 1H), 6,07 - 5,01 (m, 1H), 4,85 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 2,93 (m, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 7H). MS (ESI) massa calculada C19H19F4N7O, 437,4; m/z encontrado 438,1 [M+H]+. Exemplo 419: (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(1 -isopropil-1 H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00422] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 418, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALPAK IC 5 μm, de 250 x 20 mm), fase móvel: 60% de CO2 e 40% de iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,71 - 8,51 (m, 1H), 7,67 - 7,43 (m, 2H), 6,73 - 6,63 (m, 1H), 5,86 - 5,50 (m, 1H), 4,70 - 4,06 (m, 3H), 3,44 - 3,02 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 6H), 1,39 - 1,23 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H19F4N7O, 437,4; m/z encontrado 438,1 [M+H]+. Exemplo 420: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(tiofen-3-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00423] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 3-azidotiofeno ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1 e cloreto de 2-cloro-3-(tri- fluorometil)benzoíla ao invés de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil) benzoíla na etapa 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm 250x20 mm), fase móvel: 80% CO2, 20% iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,56 - 7,37 (m, 5H), 5,87 - 5,63 (m, 1H), 4,64 - 4,04 (m, 2H), 3,38 - 2,58 (m, 2H), 1,38 - 1,14 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N4OS, 426,8; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. Exemplo 421: (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(tiofen-3-il)- 6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00424] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 420, usando o regioisômero secundário ao invés do regioisômero principal na etapa 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5 μm, de 250 x 20 mm), Fase móvel: 80% de CO2 e 20% de iPrOH). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,58 - 7,31 (m, 5H), 6,12 - 5,10 (m, 1H), 4,91 - 2,70 (m, 4H), 1,73 - 1,47 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H14ClF3N4OS, 426,8; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. Exemplo 422: (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(6-metil-1-( 1H- pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metano- na
[00425] A uma solução de 6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (preparada de maneira análoga ao exemplo 220, método II) (0,125 g, 0,519 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada base de Hunig (0,181 mL, 1,039 mmol) seguido por ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)isonicotínico (0,175 g, 0,779 mmol) e HATU (0,236 g, 0,623 mmol). Após agitar durante 30 min em temperatura ambiente, solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica- gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto racêmi- co como um sólido branco (0,07 g, 33%). Os enantiômeros foram separados por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm), fase móvel: 80% de CO2 e 20% de EtOH (0,3% de iPrNH2). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,80 - 10,03 (s, 1H), 8,73 - 8,62 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 5,87 - 5,61 (m, 1H), 4,67 - 3,95 (m, 2H), 3,47 - 2,99 (m, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C16H13ClF3N7O, 411,7; m/z encontrado, 411,9 [M+H]+. Exemplo 423: (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H- pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)- il)metanona
[00426] O composto do título foi obtido através da separação da mistura racêmica descrita no exemplo 422. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,38 - 10,02 (s, 1H), 8,74 - 8,61 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,36 (m, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,88 - 5,58 (m, 1H), 4,68 - 3,95 (m, 2H), 3,76 - 2,99 (m, 2H), 1,33 - 1,20 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C16H13ClF3N7O, 411,7; m/z encontrado, 411,9 [M+H]+. Exemplo 424: (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(6-metil-1-( 1 H-pi- razol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00427] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 422, usando ácido 3-flúor-2-(trifluormetil) isonico- tínico ao invés de ácido 3-cloro-2-(trifluormetil)isonicotínico. A mistura racêmica resultante foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm), fase móvel: 80% de CO2, e 20% de EtOH (0,3% de iPrNH2)). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,56 (m, 2H), 7,71 - 7,51 (m, 3H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 5,86 - 5,53 (m, 2H), 4,72 - 4,07 (m, 4H), 3,44 - 2,99 (m, 3H), 1,34 - 1,17 (m, 6H), 10,61 - 9,82 (m, 1H). MS (ESI) massa calculada C16H13F4N7O, 395,3; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+.
[00428] Exemplo 425: (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4- metil-1-( 1 H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin- 5(4H)-il)metanona
[00429] O composto do título foi obtido através da separação da mistura racêmica descrita no exemplo 424. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,49 - 10,07 (s, 1H), 8,67 - 8,56 (m, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 2H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 5,86 - 5,56 (m, 1H), 4,70 - 4,08 (m, 2H), 3,43 - 3,04 (m, 2H), 1,34 - 1,20 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C16H13F4N7O, 395,3; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Exemplo 426: (S)-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3] triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)(2-hidróxi-3-(trifluormetil)fenil) metanona
[00430] A uma solução de (S)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (preparada de maneira análoga ao exemplo 220, método II) (0,2 g, 0,845 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada base de Hunig (0,294 mL, 1,708 mmol) seguido por ácido 2-hidróxi-3-(trifluormetil)benzoico (0,194 g, 0,939 mmol) e HATU (0,39 g, 1,025 mmol). Após agitar durante 30 min em temperatura ambiente, solução saturada de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto desejado como um sólido branco (0,04 g, 13%).RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 - 8,74 (s, 2H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,53 - 7,50 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 5,31 - 5,15 (m, 2H), 4,72 - 4,60 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 1,38 - 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O2, 422,3; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Exemplo 427: (S)-(2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00431] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 426, usando ácido 2-flúor-3- (trifluormetóxi)benzoico ao invés do ácido 2-hidróxi-3- (trifluormetil)benzoico. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,79 - 8,68 (m, 2H), 7,47 - 7,22 (m, 3H), 5,94 - 5,54 (m, 1H), 4,73 - 4,16 (m, 2H), 3,57 - 3,09 (m, 2H), 1,41 - 1,12 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O2, 440,3; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. Intermediário U: (S)-(1-(5-(benzilóxi)pirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro- 1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil) me-tanona
[00432] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 220, método II, usando 2-azido-5-(benzilóxi) pi- rimidina ao invés de 2-azido-5-fluorpirimidina na etapa 1. Exemplo 428: (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)( 1 -(5-hidroxipirimidin-2- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5A uma solução do intermediário U (0,120 g, 0,237 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado formiato de amônio (0,07 g, 1,183 mmol) seguido de paládio 10% em carbono (0,251 g, 0,237 mmol. Após agitar sob refluxo durante 2 horas, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e foi filtrada através de um bloco de celite. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) produzindo o produto desejado como um sólido branco (0,04 g, 13%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,64 - 7,30 (m, 5H), 5,90 - 5,52 (m, 1H), 4,75 - 4,12 (m, 2H), 3,55 - 2,71 (m, 2H), 1,44 - 1,09 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O2, 422,3; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Exemplo 429: (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)( 1 -(5-hidroxipiri- midin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il) metanona
[00433] O composto do título foi preparado usando as condições descritas no exemplo 428, usando ácido 3-flúor-2-(trifluormetil) isonico- tínico ao invés do ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzoico. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 - 8,54 (m, 1H), 8,46 - 8,32 (d, J = 32,9 Hz, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 5,75 - 5,49 (m, 1H), 4,70 - 4,04 (m, 2H), 3,44 - 3,09 (m, 2H), 1,39 - 1,14 (m, 3H), 6,78 - 5,95 (m, 1H). MS (ESI) massa calculada C17H13F4N7O2, 423,3; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+. Exemplo 430: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpiridin-2-il)-7-metil- 4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona Exemplo 431: (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 432: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 433: (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 434: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(4-fluorfenil)-7-metil-4,5- di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 435: (2,3-diclorofenil)(3-(4-fluorfenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 436: (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 437: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1 H- pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 438: (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5- di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c ]piridin-6(7H)-il)metanona. Exemplo 439: (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiri- midin-2-il)-6,7-di-hidro-1 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c ]piridin-5(4H)-il)metanona
[00434] O composto do título, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um enantiômero único por purificação por SFC quiral do exemplo 252 realizada usando uma coluna CHIRALPAK AD- H (5 μm, de 250 x 20 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH/iPrOH 50/50 contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica usando uma coluna CHIRALPAK AD (250 x 4,6 mm) e uma fase móvel de 75% de CO2 e 25% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. (100% de enantiôme- ro único, com tempo de retenção de 4,30 min). MS (ESI) massa calculada C19H16ClF3N6O, 436,10 m/z encontrado, 437,20 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 - 8,62 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,19 (m, 3H), 6,13 - 6,01 (m, 0,6H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,92 - 4,73 (m, 0,4H), 3,69 - 2,94 (m, 3,6H), 2,75 - 2,55 (m, 3H), 1,77 - 1,46 (m, 3H).
[00435] A afinidade in vitro dos compostos da invenção pelo receptor do P2X7 humano e de rato foi determinada utilizando células mo- nonucleares de sangue periférico humano (PBMC), um ensaio de sangue total humano, um fluxo de Ca2+ e um ensaio de ligação de radioli- gante nas células do P2X7 recombinantes humanas e nas células do P2X7 de rato recombinantes. Nas tabelas 2 e 3, as células de dados deixadas em branco significam que o composto não foi testado aquele ensaio. Os dados representados nas tabelas 2 e 3 podem representar um valor a partir de uma única determinação, ou quando o experimento foi realizado mais de uma vez, os dados representam as médias entre 2 e 12 análises.
[00436] O sangue humano foi coletado usando um programa de doação de sangue. CMSPs foram isolados do sangue usando uma técnica de gradiente de densidade Ficoll. Resumidamente, o sangue foi colocado na solução de Ficoll e centrifugado em temperatura ambiente durante 20 minutos a 2000 rpm. A camada leucoplaquetária (entre os eritrócitos e o plasma) foi cuidadosamente coletada por aspiração, lavada com PBS e centrifugada novamente a 1500 rpm durante 15 minutos. O pélete celular resultante foi lavado e plaqueado em placas de 96 poços para os experimentos. Para os experimentos de sangue humano, 150 μL de sangue humano foram colocados em placas de 96 poços. O lipopolissacarídeo (LPS) (30 ng/ml) foi adicionado a cada poço e incubado durante 1 hora. Os compostos de teste foram, em seguida, adicionados e incubados durante 30 minutos. O agonista do P2X7, 2'(3')-O-(4-benzoilbenzoil)adenosina 5'-trifosfato (Bz-ATP) foi, em seguida, adicionado em uma concentração final de 0,5 mM (PBMC) ou 1 mM (sangue). As células foram incubadas durante mais 1,5 hora. Nesse ponto, o sobrenadante foi coletado e armazenado para o ensaio de IL-1β usando o protocolo do fabricante para o ensaio de imunossorvente ligado a enzima (ELISA). Os dados foram expressos como em % de controle, onde o controle é definido como a diferença da liberação de IL-1α em amostras de LPS+Bz-ATP e em amostras de apenas LPS. Os dados foram representados graficamente como a resposta (% de controle) versus a concentração para gerar os valores de IC50. Nas tabelas 2 e 3, esse dado é representado por PBMC 1 μM (% de controle) e PBMC 10 μM (% controle) e IC50 (μM) do sangue total humano. Os dados foram analisados e representados graficamente pelo programa Graphpad Prism 5. Para a análise, cada ponto de concentração é a média dos valores em triplicata, e os valores médios foram representados graficamente usando o programa Graphpad Prism. A IC50, para cada composto, é em seguida carregada em 3DX.
[00437] (a) fluxo de Ca2+: Células 1321N1 expressando o canal de P2X7 humano ou de rato recombinante foram cultivadas em HyQ DME/(HyClone/Meio Eagle Modificado da Dulbecco) com alto teor de glicose suplementado com soro fetal bovino a 10% (FBS) e com um marcador de seleção adequado. As células foram semeadas a uma densidade de 25000 células/poço (placas de 96 poços com paredes escuras de fundo claro) em 100 μL de volume/poço. No dia do experi-mento, as placas com células foram lavadas com tampão de ensaio contendo (em mM): 130 NaCl, 2 KCl, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES e 5 glicose; pH 7,40 e 300 mOs. Após a lavagem, as células foram carre-gadas com o corante de cálcio-4 (Molecular Devices) e incubadas no escuro durante 60 minutos. Os compostos de teste foram preparados a 250X a concentração de teste em DMSO puro. As placas de 96 poços com composto intermediárias foram preparadas pela transferência de 1,2 μL do composto para 300 μL do tampão de ensaio. Uma diluição adicional de 3x ocorreu ao transferir 50 μL/poço da placa do composto para 100 μL/poço para a placa de células. As células foram incubadas com os compostos de teste e corante durante 30 minutos. A fluorescência do corante de cálcio foi monitorada em FLIPR conforme as células foram desafiadas pela adição de 50 μL/poço de BzATP (concentração final igual a 250 μM de BzATP (humano e de rato)). A alteração na fluorescência foi medida 180 segundos após adição do agonista. A fluorescência máxima foi representada graficamente em função da concentração de BzATP usando o software Origin 7, e a IC50 resultante é mostrada nas tabelas 2 e 3 sob os títulos da coluna FLIPR (humana) IC50 (μM) e FLIPR (rato) IC50 (μM).
[00438] (b) Ligação do radioligante: células P2X7-1321N1 humanas ou de rato foram coletadas e congeladas a 80°C. No dia do experimento, as preparações de membrana celular foram feitas de acordo com os métodos padrão publicados. O volume total do ensaio foi 100 μL: 10 μL de composto (10x) + (b) 40 μL de marcador (2,5x) + 50 μL de membrana (2x). O marcador usado para o ensaio foi A-804598 tritiado. O composto pode ser preparado como descrito na literatura. (Donnelly- Roberts, D. Neuropharmacology 2008, 56 (1), 223-229.) Os compostos, o marcador e as membranas foram incubados durante 1 hora a 4°C. O ensaio foi finalizado por filtração (filtros GF/B pré-embebidos com PEI 0,3%) e lavado com tampão de lavagem (50 mM Tris-HCl). A IC50 gerada no ensaio de ligação foi corrigida para a concentração do marcador e a afinidade do marcador para derivar na afinidade (Ki) dos compostos de teste. Os dados estão apresentados nas tabelas 2 e 3 sob os enunciados: Ki da P2X7 humana (μM) e Ki de P2X7 de camundongo (μM). Os dados foram analisados e representados graficamente pelo programa Graphpad Prism 5. Para a análise, cada ponto de concentração é a média dos valores em triplicata, e os valores médios foram representados graficamente usando o programa Graphpad Prism. Tabela 2: Atividade do P2X7 dos compostos de fórmula (I, Ia, IIa ou IIb) em um painel de ensaios in vitro
Claims (17)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): em que R1 é (a) fenila opcionalmente substituída por zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-C3, hidroxila, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e alcóxi C1-C5; Rj é selecionado independentemente de H ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por de um a três substituintes de halo, um substituinte OH ou um substituinte alcóxi C1C5; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, alquila C1-C4, CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2Ri, -C(O)Re ou fenila, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono; Ri é OH, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, O-aquila C1-C3, N(alquila C1-C3)2, ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidroxila, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono; ou R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que R1 é heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em: , ou em que R1 é heteroarila independentemente selecionada do grupo consistindo em: , ou em que R1 é , ou em que R1 é
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8 é fenila, ou em que R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta, ou em que R8 é piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou em que R8 é 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila opcionalmente substituída por um a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou em que R8 é 4-piridila opcionalmente substituída por um a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N, ou em que X é CR2 e R2 é H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é CH3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são CH3, ou em que R4 é H e R5 é CH3, ou em que R4 é CH3 e R5 é H.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é: em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é: em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é: em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é: em que X é CR2, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenila, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é: em que X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é fenila, Rm é F na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é: em que X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é 4-piridila, Rm é F na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
8. COmpOstO, caracterizadO pelO fatO de qUe apresenta a fórmUla IIa e IIb: em qUe: R3, R4 e R6 sãO, independentemente, H OU alqUila C1-C3; R8 é fenila OU piridila, OpciOnalmente sUbstitUída pOr de zerO a três sUbstitUintes Rm, em qUe Rm é independentemente seleciOnadO dO grUpO cOnsistindO em: halO, alqUila C1-C3 e perhalOalqUila tendO 1 a 4 átomos de carbono; R7 é (a) fenila opcionalmente substituída por de zero a dois grupos selecionados independentemente do grupo consistindo em halo e alquila C1-C3; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é halo ou alquila C1-C3; Rj é H ou alquila C1-C3; em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte halo ou um substituinte alcóxi C1-C5; e n é um número inteiro de 0 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (IIa e IIb).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R8 é fenila opcionalmente substituída por de dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3 e perhaloalquila, ou em que R8 é fenila opcionalmente substituída por de dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo consistindo em halo e perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, ou em que R8 é fenila, substituída por dois grupos Rm, em que Rm é halo na posição orto e Rm é perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono na posição meta, ou em que R8 é fenila, substituída por dois grupos Rm, em que Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 é H e R4 é CH3, ou em que R3 é CH3 e R4 é H.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-fenil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-fenil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piri din-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c] piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(1H-Pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-difluorfenil)-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-etil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-isopropil-1-(pirazin-2-il)-6,7- di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-4-metil-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-4-metil-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila; 5-(2,3-diclorobenzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila; 5-(2-cloro-3-(trifluormetil)benzoil)-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila; 5-(2,3-diclorobenzoil)-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila; 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila; 5-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etila; (5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol; 1-(5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetana- mina; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-(fluormetil)-1-(piridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; Ácido 5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-N,N-dimetil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxamida; 4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-5-{[2-cloro-3-(trifluormetil)fenil] carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7-te- tra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metil 2-cloro-3-(trifluormetil) benzoato; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-fenil-2-(trifluormetil)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-(trifluormetil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4S*)-5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluor- fenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluor- fenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,2-Diflúor-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-(2,3-Di-hidro-1-benzofuran-7-ilcarbonil)-1-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)carbonil]-1- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-etil-1-pirazin-2-il- 4,5-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2- il-4,5-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-2-(trifluorme- til)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-fenil-2-(trifluormetil)-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; {[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpiridin-2- il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2- il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-fenil-1-pirazin-2- il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-fenil-1-pirazin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirimidin- 2-il-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirimidin- 2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorfenil)-4- metil-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiridin-2- il)-4-metil-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorfenil)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiridin-2- il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-(1H-pi- razol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1-(1H-pi- razol-3-il)-4,5-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-4-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; Sal de 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-TFA; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(5-fluorpiridin-2- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(5-fluorpiridin-3- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-piridin-3-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazo- lo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hi- dro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina e 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-2-metil-3- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1); 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hi- dro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hi- dro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Dicloropiridin-4-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorfenil)-2- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorfenil)-1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-3- il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-metil-3-piridin-3- il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorfenil)-1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorfenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-2-metil-3-pirimidin- 5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorfenil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-piridin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2-Cloro-4-fluorfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-(S*)-6-metil-1-piri- din-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-(R*)-6-metil-1-piri- din-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-6-metil-1-piridin-2-il-4,5,6,7- tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-6-metil-1-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiridin-2- il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(2-metoxifenil)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(2-metoxifenil)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(2-(2-fluoretóxi)fenil)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-Cloro-2-fluorfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3,4-Diflúor-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(6-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(6-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorpiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(6-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(6-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (S*)-(4-cloro-2-fluorfenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(4-cloro-2-fluorfenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(3-fluorpiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1H-pirazol-3- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluorpiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluorpiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpi- ridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(3-fluorpiri- din-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H-pira- zol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1H-pi- razol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-fluoretil)-1H-pi- razol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluorpiridin-2-il)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2,3-Diclorofenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorpiridin-2-il)-6-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-etil-4-metil-1-fenil-6,7-di-hi- dro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluormetil)piridin-4-il)metano- na; (R*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluorpiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluorpiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluor- piridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorpi- ridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpiri- midin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-1-(5-fluorpi- rimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluormetil) fenil] carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluor- metil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluor- metil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-pirazin-2- il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[(2,3-Dicloro-4-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,4-Dicloro-3-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,4-Dicloro-3-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[(2,4-Dicloro-3-fluorfenil)carbonil]-1-(5-fluorpirimidin- 2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil] carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S)-1-(5-Fluorpirimidin-2-il)-5-{[2-flúor-3-(trifluormetil)fenil] carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil]carbonil}-6-metil-1-piri- midin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpirimidin-2-il)-7- metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpirimidin-2-il)-7- metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hi- dro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-flúor-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R)-4-metil-1-(6-metil- 1,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)metanona; (4R)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimi- din-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-4,7-dimetil-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,6-dimetil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,7-dimetil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(4-fluorfenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-4,6-dimetil-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(7-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazo- lo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(4-fluorfenil)-7-metil-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(oxazol-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirazin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-4-fluorfenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]tria- zolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorfenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2-fluorfenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-(terc-butil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-1H-pira- zol-5-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5- di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorfenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorfenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorfenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-metil-3-(trifluormetil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazo- lo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorfenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-metil-3-(trifluormetil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorfenil)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6S)-1-(4-fluorfenil)-4,6-di- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorfenil)-4,6-di- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorfenil)-4,6- dimetil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(3-propoxipiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4-etilpirimidin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; 2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4,6-dimetil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpirimidin-2-il)-7-metil- 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6(7H)-il)metanona; (S)-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetil)fenil)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpirimidin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metano- na; (S)-(3-flúor-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(trifluormetil)-4,5-di- hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(1H-pira- zol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-imida- zo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-(2-idroxietil)-1H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4S,6S)-4,6-dimetil-1-(1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(1H- pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-fluorpiridin-2-il)-4-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2- (trifluormetil)piridin-3-il)metanona; (2-cloro-4-fluorfenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c] piridin-6(7H)-il)metanona; (2,6-diclorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piri- din-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-6-fluorfenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c] piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(4-fluorfenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pira- zolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pi- razolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo [3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-etil-1-fenil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro- 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-fluorpirimidin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluormetil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluormetil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazo- lo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (S*)-(6-metil-1-(1H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazo- lo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(1H-pirazol-5-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiri- din-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpi- ridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiri- din-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiri- din-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-cloro-5-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-metilpiri- din-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)me- tanona; (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-metilpiri- din-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)me- tanona; (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-metilpiri- din-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)me- tanona; (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-flúor-4-metilpiri- din-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)me- tanona; (2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetóxi)fenil)metanona; (R*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetóxi)fenil)metanona; (S*)-(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluormetóxi)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluormetil)piridin- 2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluormetil) piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)meta- nona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-(trifluormetil) piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-flúor-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2,3-diclorofenil)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-metilfenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(1H-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin- 4-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimi- din-4-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin- 4-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)- 6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimi- din-4-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il) metanona; (S)-(1-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)metano- na; (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-etil-1H-pirazol-3- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(1-isopropil-1H-pirazol-3- il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-isopropil-1H- pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (S)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-isopropil-1H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-isopropil-1H- pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(1-isopropil-1H- pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(6-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(4-metil-1-(tiofen-3-il)-6,7-di- hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol- 3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-cloro-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol- 3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(6-metil-1-(1H-pirazol- 3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(4-metil-1-(1H-pirazol- 3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidróxido-3-(trifluormetil)fenil)metanona; (S)-(2-flúor-3-(trifluormetóxi)fenil)(1-(5-fluorpirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenil)(1-(5-hidroxipirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(3-flúor-2-(trifluormetil)piridin-4-il)(1-(5-hidroxipirimidin-2- il)-6-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(5-fluorpiridin-2-il)-7-metil- 4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(3-(4-fluorfenil)-7-metil-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(4-fluorfenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; e (2-cloro-3-(trifluormetil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto independentemente selecionado dos compostos como definidos na reivindicação 1, 8 ou 12; e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 8, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado pela atividade do receptor P2X7, que compreende administrar ao indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos definidos na reivindicação 1 ou 8.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição médica é selecionada do grupo consistindo em: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque séptico, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma moderada a grave, asma resistente aos esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica; hiper-responsividade das vias respiratórias, doenças do sistema nervoso e neuroimune, estados de dor aguda e crônica da dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea, dor induzida por opioide, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombar, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia, doenças envolvidas com e sem a neuroinflamação do sistema nervoso central, transtornos de humor, depressão maior, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar, depressão acompanhada de ansiedade, ansiedade, cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla, ataques epiléticos, doença de Parkinson, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Huntington, autismo, lesão da medula espinhal e isquemia cerebral/lesão cerebral traumática, distúrbios relacionados ao estresse, doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital, como diabetes, diabetes mellitus, trombose, síndrome do intestino irritável, doença do intestino irritável, doença de Crohn, cardiopatia isquêmica isquemia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio e disfunção do trato urinário inferior como incontinência, síndrome do trato urinário inferior, doença do rim policístico, glomerulonefrite, distúrbio esqueléticos, osteoporose, osteoporose e glaucoma, cistite intersticial, tosse, obstrução uretral, sepsia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose e enxaqueca, ou em que a doença, o distúrbio ou a condição clínica é depressão resistente ao tratamento.
16. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R1 é (a) fenila opcionalmente substituída por zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono; ou (b) heteroarila, independentemente selecionada do grupo consistindo em: em que Rk é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halo, alquila C1-C3, hidroxila, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e alcóxi C1-C5; Rj é selecionado independentemente de H ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por de um a três substituintes de halo, um substituinte OH ou um substituinte alcóxi C1C5; e n é um número inteiro de 0 a 3; X é N ou CR2; R2 é H, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono ou alquila C1-C3 inferior; R3 é H, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono, alquila C1-C4, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2Ri, -C(O)Re ou fenila, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono; Ri é OH, NC3H6, N(alquila C1-C3)2 ou halo; Re é OH, O-aquila C1-C3, N(alquila C1-C3)2, ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquila C1-C3; R8 é fenila ou piridila, opcionalmente substituída por zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, hidróxi, alcóxi C1-C5, perhaloalquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e perhaloalcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono; ou R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir o composto XXIVA com uma fonte de azida, um agente de alquilação, uma primeira base e um sal de cobre (I) em um primeiro solvente orgânico a uma temperatura de cerca de -78°C para formar o composto XXVA; (b) reagir o composto XXVA com ozônio em um segundo solvente orgânico escolhido do grupo consistindo em: metanol, diclorometano e tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de - 78°C e, posteriormente, tratar a mistura reacional com NaBH4 para formar o composto XXVIA; (c) reagir o composto XXVIA com cloreto de sulfonila em um terceiro solvente orgânico, uma segunda base e um catalisador de acilação para formar o composto XXVIIA; e (d) reagir o composto XXVIIA em um quarto solvente, com uma terceira base a uma temperatura de cerca de 60°C durante cerca de 3 horas para formar um composto de fórmula (I).
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado selecionado do grupo consistindo em: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque séptico, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma moderada a grave, asma resistente aos esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica; hiper-responsividade das vias respiratórias, doenças do sistema nervoso e neuroimune, estados de dor aguda e crônica da dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea, dor induzida por opioide, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombar, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia, doenças envolvidas com e sem a neuroinflamação do sistema nervoso central, transtornos de humor, depressão maior, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar, depressão acompanhada de ansiedade, ansiedade, cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla, ataques epiléticos, doença de Parkinson, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Huntington, autismo, lesão da medula espinhal e isquemia cerebral/lesão cerebral traumática, distúrbios relacionados ao estresse, doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital, como diabetes, diabetes mellitus, trombose, síndrome do intestino irritável, doença do intestino irritável, doença de Crohn, cardiopatia isquêmica isquemia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio e disfunção do trato urinário inferior como incontinência, síndrome do trato urinário inferior, doença do rim policístico, glomerulonefrite, distúrbio esqueléticos, osteoporose, osteoporose e glaucoma, cistite intersticial, tosse, obstrução uretral, sepsia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Chagas, clamídia, neuroblastoma, tuberculose e enxaqueca, ou em que a doença, o distúrbio ou a condição clínica é depressão resistente ao tratamento.
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