PT2970267T - Moduladores de p2x7 - Google Patents

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PT2970267T PT147188577T PT14718857T PT2970267T PT 2970267 T PT2970267 T PT 2970267T PT 147188577 T PT147188577 T PT 147188577T PT 14718857 T PT14718857 T PT 14718857T PT 2970267 T PT2970267 T PT 2970267T
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D Allison Brett
Ignacio Andres Gil Jose
C Chrovian Christa
R Coate Heather
De Angelis Meri
Deng Xiaohu
A Dvorak Curt
F Gelin Christine
A Letavic Michael
T Liang Jimmy
S Mani Neelakandha
C Rech Jason
M Savall Brad
Soyode-Johnson Akinola
M Stenne Brice
M Swanson Devin
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

DESCRIÇÃO "MODULADORES DE P2X7"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que têm propriedades de modulação de P2X7, a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, a processos químicos de preparação destes compostos e à sua utilização no tratamento de doenças associadas à atividade do recetor P2X7 em animais, em particular seres humanos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 recetor P2X7 é um canal iónico controlado por ligando e está presente numa variedade de tipos de células, em grande parte aquelas que se sabe que estão envolvidas no processo inflamatório e/ou imunológico, especificamente, macrófagos e monócitos na periferia e, predominantemente, em células gliais (micróglia e astrócitos) do SNC. (Duan e Neary, Glia 2006, 54, 738-746; Skaper et ai., FASEB J 2009, 24, 337-345; Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359) . A ativação do recetor P2X7 por nucleótidos extracelulares, em particular adenosina trifosfato, leva à libertação de citocinas pró-inflamatórias IL-Ιβ e IL-18 (Muller, et ai. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44, 456-464), formação de células gigantes (macrófagos/ células microgliais), desgranulação (mastócitos) e perda de L-selectina (linfócitos) (Ferrari et al. , J. Immunol. 2006, 176, 3877-3883; Surprenant e North, Annu. Rev. Physiol. 2009, 71, 333-359). Os recetores P2X7 estão também localizados em células apresentadoras de antigénios (queratinócitos, células acinosas salivares (células parótidas)), hepatócitos, eritrócitos, células eritroleucémicas, monócitos, fibroblastos, células da medula óssea, neurónios e células mesangiais renais. A importância do P2X7 no sistema nervoso resulta principalmente de experiências que utilizaram murganhos com P2X7 inativado. Estes murganhos demonstram o papel do P2X7 no desenvolvimento e manutenção da dor, uma vez que estes murganhos foram protegidos do desenvolvimento tanto de dor inflamatória induzida por adjuvante como de dor neuropática induzida por ligação parcial do nervo (Chessell et al., Pain 2005, 114, 386-396). Além disso, os murganhos com P2X7 inativado também exibem um fenótipo antidepressivo com base em imobilidade reduzida nas provas de natação forçada e suspensão pela cauda (Basso et al., Behav. Brain Res. 2009, 198, 83-90.) . Além do mais, a via de P2X7 está ligada à libertação da citocina pró-inflamatória, IL-Ιβ, a qual foi ligada à precipitação de distúrbios do humor em seres humanos (Dantzer, Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247-264; Capuron e Miller, Pharmacol. Ther. 2011, 130, 226-238) . Além disso, em modelos murídeos da doença de Alzheimer, ο P2X7 estava regulado positivamente em torno das placas amiloides, o que indica também um papel deste alvo nessa patologia (Parvathenani et ai., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13309-13317). A W02009/023623 divulga análogos de heteroarilamida para o tratamento de uma condição sensível à modulação do recetor P2X7.
Face à importância clínica de P2X7, a identificação de compostos que modulam a função do recetor P2X7 representa uma via atrativa para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Tais compostos são aqui proporcionados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção é dirigida às formas de realização gerais e preferidas definidas, respetivamente, pelas reivindicações independentes e dependentes que se anexam, as quais são aqui incorporadas por referência. Um aspeto desta invenção refere-se a compostos de Fórmula (I):
Fõrmuia (I) em que R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, per-haloalquilo e alcoxilo;
Ri é independentemente selecionado de H ou alquilo C1-C3 em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com desde um até três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, em que o referido fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, NC3H6, N (alquilo 01-03)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo 01-03)2 ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I).
Outro aspeto desta invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ia):
Fórmula (ia) em que: R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos selecionados de: halo, alquilo Ci-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é selecionado de: H, halo, alquilo C1-C3 ou alcoxilo;
Ri é selecionado de H, alquilo C1-C3 opcionalmente substituído com halo, OH ou alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo,
CfRR3, -C(0)Re ou fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos selecionados do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, Oalquilo C1-C3, NC3H6, N (alquilo 01-03)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo 01-03)2, NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (Ia).
Outro aspeto desta invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia e Ilb):
Fórmula (lia) em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a três substituintes Rm em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per-haloalquilo; R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é halo ou alquilo C1-C3;
Ri é H ou alquilo C1-C3; em que o alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com um substituinte halo ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IIa e Ilb) .
Outras formas de realização são proporcionadas pelos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb).
Em certas formas de realização, os compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb) são compostos selecionados das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada mais abaixo.
Num aspeto adicional, a invenção refere-se a composições farmacêuticas para tratar uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb).
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Noutro aspeto, as formas de realização químicas da presente invenção são úteis como moduladores do recetor P2X7. É também divulgado um método para modular a atividade do recetor P2X7, incluindo quando esse recetor está num indivíduo, que compreende expor o recetor P2X7 a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb) , sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb). É também divulgado um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, que compreende administrar ao indivíduo que necessita desse tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb).
Noutro aspeto, o método de estudo de compostos marcados isotopicamente em estudos metabólicos (preferencialmente com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de deteção ou imagiologia [tais como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT)] que incluem ensaios de distribuição de fármacos ou substratos no tecido, ou no tratamento radioativo de doentes. Por exemplo, um composto marcado com 18F ou nC pode ser particularmente preferido para estudos PET ou SPECT.
Um objetivo da presente invenção consiste em superar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou da técnica anterior, ou em proporcionar uma alternativa útil às mesmas.
Outras formas de realização, caracteristicas e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção.
As formas de realização adicionais desta invenção incluem métodos de preparação dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (I, Ia, lia e Ilb).
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. Padrão de Difração de Raios X sobre Pó para (R)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5- fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Exemplos 158 e 344)
Figura 2. Padrão de Difração de Raios X sobre Pó para (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5- fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Exemplo 228) DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Um composto de Fórmula (I):
Fórmuia (I) em que R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, per-haloalquilo e alcoxilo;
Ri é independentemente selecionado de H ou alquilo C1-C3, em que o alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com desde um até três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, em que o referido fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo 01-03)2 ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I).
Outro aspeto desta invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ia):
Fórmula {ia) em que: R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos selecionados do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per- haloalquilo e per-haloalcoxilo; e (b) heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é selecionado de: H, halo, alquilo C1-C3 ou alcoxilo;
Ri é selecionado de H, alquilo C1-C3; em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com halo, OH ou alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo; em que fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos selecionados do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, Oalquilo C1-C3, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2, NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; θ R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (la) .
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos selecionados de: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per- haloalquilo ou per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é fenilo, opcionalmente substituído com um até três grupos selecionados de: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per- haloalquilo ou per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é fenilo, opcionalmente substituído com um a dois grupos selecionados de: halo ou per-haloalquilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H ou alquilo inferior C1-C3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é fenilo, opcionalmente substituído com halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo ou per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é fenilo, opcionalmente substituído com halo, alquilo C1-C3, alcoxilo ou per-haloalquilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é fenilo, opcionalmente substituído com halo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é H, per-haloalquilo ou alquilo C1-C4.
Uma forma de realização adicional da invenção é
um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é H ou alquilo C1-C4.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é alquilo C1-C4.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é alquilo C1-C3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é alquilo C1-C2 ·
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 e R5 são H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 e R5 são alquilo C1-C3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 é H e R5 é alquilo C1-C3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 é alquilo C1-C3 e R5 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 e R5 são CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 é H e R5 é CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 é CH3 e R5 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo opcionalmente substituído com dois a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo e Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per-haloalquilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo e Rm é halo na posição orto e Rm é per-haloalquilo na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo e Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2, R3 é CH3, R2, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R4 são H, R5 é CH3, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R4 são H, R5 é CH3, R8 é 4-piridilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é heteroarilo, independentemente selecionado do qrupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R1 é
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo opcionalmente substituído com um até três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R8 é 4-piridilo opcionalmente substituído com um até três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo .
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2 e R2 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R3 é CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 e R5 são CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 é H e R5 é CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que R4 é CH3 e R5 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é CR2, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é fenilo, Rm é F na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia), em que X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é 4-piridilo, Rm é F na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
Outro aspeto da invenção é compostos de Fórmula lia ou Ilb:
Formula (i|a) Fômwla em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per- haloalquilo; R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é halo ou alquilo C1-C3;
Ri é H ou alquilo C1-C3; em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com um substituinte halo ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IIa e Ilb).
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo opcionalmente substituído com dois a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per- haloalcoxilo.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo e Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per-haloalquilo.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo, Rm é halo na posição orto e Rm é per-haloalquilo na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R3 é H e R4 é CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R3 é CH3 e R4 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos selecionados de: halo ou alquilo C1-C3,
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R7 é heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per- haloalquilo; R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é halo ou alquilo C1-C3;
Ri é H ou alquilo C1-C3; em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com um substituinte halo ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IIa e Ilb).
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo opcionalmente substituído com dois to três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3 e per-haloalquilo.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo opcionalmente substituído com dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e per-haloalquilo.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo, substituído com dois grupos Rm, em que Rm é halo na posição orto e Rm é per-haloalquilo na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R8 é fenilo, substituído com dois grupos Rm, em que Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R3 é H e R4 é CH3.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R3 é CH3 e R4 é H.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R7 é fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3.
Uma forma de realização adicional da invenção são compostos de Fórmula lia e Ilb, em que R7 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto selecionado do grupo que consiste nos apresentados na Tabela 1:
Tabela 1. Compostos de Fórmulas (I, Ia, lia ou Ilb) (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-Pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3,5-difluorofenil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-etil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-isopropil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; 5- (2-Cloro-3- (trifluorometil)benzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-(2,3-Diclorobenzoil)-1-(piridin-2-il) - 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5- (2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-(2,3-Diclorobenzoil)-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirazin-2-il- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; (5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) metanol; 1— (5 —{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-(fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico ácido; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-N,N-dimeti1-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxamida; 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 2- Cloro-3-(trifluorometil)benzoato de (5 —{ [2 — cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metilo; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(l-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4S*)-5-{[2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4 R*) — 5 —{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}- 4,5,6, 7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,2-Difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-7-ilcarbonil)-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-etil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5 — c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(lH-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(lH-pirazol-5-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; {[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirimidin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(lH-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4 — fluorofenil)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-4,5-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5- { [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 6- { [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal de TFA; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5 — fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5 — fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina e 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1); 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Dicloropiridin-4-il)carbonil]-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-piridin-4-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2-Cloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-(S*) -6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-l/i- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-(R*) -6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-l.fi- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-6-metil-l-piridin-2-Í1-4,5, 6, 7-tetra-hidro-l.fi- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-6-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2- (2-fluoroetoxi)fenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-Cloro-2-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil) fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S*)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1-(5-fluoropirimidin-2-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R) -(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1- (3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2,3-Diclorofenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (R*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)- 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Diclorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il) - 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- (4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il) -6-metil-5-{ [2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il) -6-metil-5-{[2 — metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(1H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[ 4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil] -1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S)-1- (5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{ [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4ί?*) - (2-Cloro-3- (trifluorometil) fenil) ( (4R) -4-metil-1-(6-metil-l,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4R)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(7-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-7-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(4-fluorofenil)-7-meti1-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il) -4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2,4-diclorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-fluorofenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4- (terc-butil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H) -il)metanona; (2,4-diclorofenil)(5-metil-3-(lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-1- (4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-propoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S)- (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,6-diclorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3 - (4-fluorofenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-etil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; e (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (R*)-(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6, 7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S*)- (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil- 1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (R*)-(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (S*)-(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) - il) (3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2,3-diclorofenil)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil- 1- (6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-metilfenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin- 2- il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*) -(2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*) - (2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil- 1- (6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro- 2- (trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (S)- (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (6-metil-1- (lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1- (lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (6-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroxi- 3- (trifluorometil)fenil)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3 - (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; e (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto selecionado do grupo apresentado na Tabela IA.
Tabela IA. Compostos de Fórmulas (I, Ia, lia ou Ilb) (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-Pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3,5-difluorofenil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-etil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-isopropil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-(2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-(2,3-Diclorobenzoil)-1-(piridin-2-il) - 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5- (2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-(2,3-Diclorobenzoil)-l-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina- 4-carboxilato de etilo; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirazin-2-il- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; (5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il) metanol; 1— (5 —{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-(fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico ácido; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-N,N-dimetil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxamida; 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 2- Cloro-3-(trifluorometil)benzoato de (5 —{ [2 — cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5, 6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metilo; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (l-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4S*)-5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4 R*) — 5 —{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}- 4.5.6, 7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,2-Difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-7-ilcarbonil)-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-etil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(lH-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(lH-pirazol-5-il) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; {[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirimidin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(lH-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirazin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4 — fluorofenil)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4 — fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-1- (lH-pirazol-3-il)-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5- { [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 6- { [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal de TFA; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5 — fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina e 6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1); 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil- 4.5.6.7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Dicloropiridin-4-il)carbonil]-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)- 1- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-piridin-4-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2-Cloro-4-fluorofenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-(S*) -6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-(R*) -6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-6-metil-l-piridin- 2- Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2- (2-fluoroetoxi)fenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-Cloro-2-fluorofenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil) (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil) fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6-metil-l- (lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S*)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1-(5-fluoropirimidin-2-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R) -(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1- (3 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2,3-Diclorofenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il) - 4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H) - il) (3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (R*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(1H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Diclorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il) - 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- (4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5 - [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2 — metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil]-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-1- (5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{ [2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil]-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(H-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; ( 6S*)-5-[ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil] -1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (4.R*) - (2-Cloro-3- (trifluorometil) fenil) ( (4R) -4-metil-1-(6-metil-l,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4R)-(2-Cloro-3-(trifluorometil) fenil) (4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(7-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-7-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1- (4-fluorofenil)-7-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil) (1-(5-fluoropiridin-2-il) -4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2 — fluorofenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4- (terc-butil)fenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(5-metil-3-(lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-1- (4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[ 4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-propoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) (1- (4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S)- (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,6-diclorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-6-fluorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-etil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; e (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il) -6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto selecionado do grupo apresentado na Tabela 1B.
Tabela 1B. Compostos Selecionados de Fórmulas (I, Ia, lia ou Ilb) (R*) -(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S*)-(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil- 1-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-1- (lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (R*)-(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) - il) (3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (S*) -(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2,3-diclorofenil)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil- 1- (6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-metilfenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin- 2- il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*) -(2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*) - (2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil- 1- (6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro- 2- (trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (S)- (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (6-metil-1- (lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (6-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroxi- 3- (trifluorometil)fenil)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3 - (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; e (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona.
Uma forma de realização adicional da invenção é um composto selecionado do grupo apresentado na Tabela 1C.
Tabela 1C. Compostos Selecionados de Fórmulas (lia ou Ilb) 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal de TFA; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5 — fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5 — fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; 6- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina : 6— [ (2,3 — diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1); 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Dicloropiridin-4-il)carbonil]-3-fenil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4 — fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-piridin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il) metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(1H-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(5-metil-3-(lH-pirazol-5-il)- 4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,6-diclorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-6-fluorofenil)(3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3 - (4-fluorofenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)- 4.5- di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirimidin-2-il)- 4.5- di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3 - (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; e (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Uma forma de realização adicional da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmula I:
Fórmula (i) em que R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, per-haloalquilo e alcoxilo;
Ri é independentemente selecionado de H ou alquilo C1-C3, em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com desde um até três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CBRR1, -C(0)Re ou fenilo, em que o referido fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2 ou NC3H6; R8 é R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I); e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização adicional da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmula Ia:
Fórmula (ia) em que; R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro qrupos selecionados do qrupo que consiste em: halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per- haloalquilo e per-haloalcoxilo; e (b) heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquilo C1-C3 e alcoxilo;
Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, alquilo C1-C3 opcionalmente substituído com halo, OH e alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos selecionados de: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per- haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, Oalquilo C1-C3, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2, NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; e R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (Ia); e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização adicional da invenção é uma composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmula (lia e Ilb):
Fórmula (lia) Fórmula (Ilb) em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per- haloalquilo; R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é halo ou alquilo C1-C3;
Ri é H ou alquilo C1-C3; em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com um substituinte halo ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IIa e Ilb); e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto nas Tabelas 1, IA e 1B e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. É também divulgado um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, que compreende administrar a um indivíduo que necessita desse tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmula (I):
Fõrmuia (!) em que R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, per-haloalquilo e alcoxilo;
Ri é independentemente selecionado de H ou alquilo C1-C3 em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com desde um até três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, em que o referido fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2 ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I). É também divulgado um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, que compreende administrar a um indivíduo que necessita desse tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmula (la) :
Fórmula (la) em que: R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos selecionados do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per- haloalquilo e per-haloalcoxilo; e (b) heteroarilo, selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquilo C1-C3 e alcoxilo;
Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, alquilo C1-C3 opcionalmente substituído com halo, OH e alcoxilo; e n é 0 - 3 ; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos selecionados do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, Oalquilo C1-C3, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo;
Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2, ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; e R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é selecionado do grupo que consiste em
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (la) É também divulgado um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, que compreende administrar a um indivíduo que necessita desse tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos de Fórmula (lia e Ilb) :
Fórfrtula (l!a) Foímuíaillis) em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per- haloalquilo; R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
em que Rk é halo ou alquilo C1-C3;
Ri é H ou alquilo C1-C3; em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com um substituinte halo ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IIa e Ilb) .
Em formas de realização preferidas a doença, distúrbio ou condição médica é selecionada de: doenças do sistema autoimune e inflamatório tais como: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque sético, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma ligeira a
grave, asma resistente a esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica e hipersensibilidade das vias aéreas; doenças do sistema nervoso e neuroimunitário tais como estados de dor aguda e crónica de dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea (dor induzida por opioides, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombossagrada, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia) (Romagnoli, R, et ai., Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661) e doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do SNC tais como distúrbios do humor (depressão major, distúrbio depressivo major, depressão resistente a tratamento, distúrbio bipolar, depressão ansiosa, ansiedade) (Friedle, SA, et ai., Recent Patents on SNC Drug Discovery, 2010, 5, 35-45, Romagnoli, R, et al. , Expert Opin. Ther. Targets, 2008, 12(5), 647-661), cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla (Sharp AJ, et. al. , J Neuroinflammation. 8 de agosto de 2008;5:33, Oyanguren-Desez 0, et al., Cell Calcium. novembro 2011; 50 (5) :468-72, Grygorowicz T, et al., Neurochem Int. dezembro de 2010; 57 (7) :823-9), convulsões epiléticas (Engel T, et al., FASEB J. abril de 2012;26(4):1616-28, Kim JE, et al. Neurol Res. novembro de 2009;31 (9):982-8, Avignone E, et.al., J Neurosci. 10 de setembro de 2008,-28(37):9133-44), doença de Parkinson (Marcellino D, et al., J Neural Transm. junho de 2 010,-117(6):681-7), esquizofrenia, doença de Alzheimer (Diaz-Hernandez JI, et al., Neurobiol Aging, agosto 2 012,-33(8):1816-28, Delarasse C, J Biol Chem. 28 de janeiro de 2011,-286(4):2596-606, Sanz JM, et al. , J
Immunol. 1 de abril de 2009; 182 (7) :4378-85), doença de
Huntington (Díaz-Hernández M, et al. , FASEB J. junho de 2009;23 ( 6) :1893-906), autismo, lesão da medula espinal e isquemia cerebral/lesão traumática cerebral (Chu K, et al., J Neuroinflammation. 18 de abril de 2012;9:69, Arbeloa J, et. al, Neurobiol Dis. março de 2012 ; 45(3) : 954-61) . O antagonismo de P2X7 pode ser também benéfico em vários distúrbios relacionados com o stress. Além disso, a intervenção no P2X7 pode ser benéfica em doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital tais como diabetes (Arterioscler Thromb Vasc
Biol. julho de 2004;24 (7) :1240-5, J Cell Physiol, janeiro 2013;228 (1) :120-9), trombose (Furlan-Freguia C, et al., J Clin Invest, julho de 2011; 121 (7):2932-44), síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, doença cardíaca isquémica, hipertensão (Ji X, et al. , Am J Physiol Renal Physiol. outubro de 2012;303(8):F1207-15), enfarte do miocárdio e disfunção do aparelho urinário inferior tal como incontinência. O antagonismo de P2X7 pode apresentar também uma nova estratégia terapêutica para distúrbios esqueléticos, nomeadamente osteoporose/osteopetrose e pode modular também a função secretora de glândulas exócrinas. É também admitida a hipótese que o bloqueio de P2X7 pode ser também benéfico no glaucoma, cistite intersticial (Martins JP, et al. , Br J Pharmacol, janeiro de 2012; 165(1):183-96) e síndrome do aparelho urinário inferior (Br J Pharmacol, janeiro de 2012; 165 (1):183-96), IBD/IBS (J Immunol. 1 de agosto de 2011; 187 (3) :1467-74. Epub 22 de junho de 2011),
Sono, RA/OA, Tosse/COPD/asma, doença cardiovascular, GN, obstrução uretérica, diabetes mellitus, hipertensão, septicemia, isquemia, Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença de Chaga, Clamidia, Neuroblastoma, Tuberculose, Doença Renal Poliquística e enxaqueca. É também divulgado um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, em que a doença, distúrbio ou condição médica é selecionada do grupo que consiste em: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque sético, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma ligeira a grave, asma resistente a esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica e hipersensibilidade das vias aéreas; doenças do sistema nervoso e neuroimunitário tais como estados de dor aguda e crónica de dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea (dor induzida por opioides, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombossagrada, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia); doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do sistema nervoso central tais como distúrbios do humor (depressão major, distúrbio depressivo major, depressão resistente a tratamento, distúrbio bipolar, depressão ansiosa, ansiedade), cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla, convulsões epiléticas, doença de Parkinson, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Huntington, autismo, lesão da medula espinal e isquemia cerebral/lesão traumática cerebral, distúrbios relacionados com o stress; doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital tais como diabetes, diabetes mellitus, trombose, sindrome do intestino irritável, sindrome do intestino irritável, doença de Crohn, doença cardíaca isquémica, isquemia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio e disfunção do aparelho urinário inferior tal como incontinência, sindrome do aparelho urinário inferior, Doença Renal Poliquística, Glomerulonefrite, distúrbios esqueléticos, nomeadamente osteoporose/osteopetrose: e glaucoma, cistite intersticial, tosse, obstrução uretérica, septicemia, Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença de Chaga, clamídia, neuroblastoma, Tuberculose e enxaqueca. É também divulgado um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7 em que a doença, distúrbio ou condição médica é depressão resistente a tratamento.
As formas de realização, características e vantagens adicionais da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção. A invenção pode ser mais totalmente entendida por referência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos finais. Por uma questão de brevidade, as divulgações das publicações, incluindo patentes, citadas nesta descrição são aqui incorporadas por referência.
Como aqui utilizados, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são aqui utilizados no seu sentido aberto, não limitativo. 0 termo "alquilo" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem desde 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquilo incluem metilo (Me, que pode ser também representado estruturalmente pelo símbolo, "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, iso-hexilo e grupos que à luz da perícia corrente na técnica e dos ensinamentos aqui proporcionados seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores. 0 termo alquilo C1-C3 como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem desde 1 a 3 átomos de carbono na cadeia. 0 termo alquilo C1-C4 como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem desde 1 a 4 átomos de carbono na cadeia. 0 termo "alcoxilo" inclui um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificado com um oxigénio terminal que liga o grupo alquilo ao resto da molécula. 0 alcoxilo inclui metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, pentoxilo e outros mais. 0 termo "alcalcoxilo" refere-se ao grupo alquil- O-alquilo, em que alquilo é definido acima. Tais grupos incluem metilenometoxilo (-CH2OCH3) e etilenometoxilo (-CH2CH2OCH3) .
Os termos "hidroxilo" e "hidroxi" referem-se a um grupo -OH. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um carbociclo saturado que tem desde 3 a 6 átomos endocíclicos por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluem as seguintes entidades, na forma de unidades corretamente ligadas:
0 termo "cicloalquilo C3-C4" como aqui utilizado refere-se a um carbociclo saturado que tem desde 3 a 4 átomos endocíclicos.
Um "heterocicloalquilo" refere-se a uma estrutura de anel monocíclico que é saturada e tem desde 4 a 6 átomos endocíclicos por estrutura de anel selecionados de átomos de carbono e um átomo de azoto. As entidades ilustrativas, na forma de unidades corretamente ligadas, incluem:
0 termo "arilo" refere-se a um carbociclo (estrutura de anel que tem átomos endocíclicos que são todos carbono) monocíclico, aromático, que tem 6 átomos por anel. (Os átomos de carbono nos grupos arilo são hibridados sp2.) 0 termo "fenilo" representa a seguinte unidade:
0 termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo monocíclico ou bicíclico fundido (estrutura em anel que tem átomos endocíclicos selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de azoto, oxigénio e enxofre) que tem desde 3 a 9 átomos endocíclicos por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem as seguintes entidades, na forma de unidades corretamente ligadas:
Os especialistas na técnica reconhecerão que as espécies dos grupos heteroarilo, cicloalquilo, arilo e heterocicloalquilo listadas ou ilustradas acima não são exaustivas e que podem ser também selecionadas espécies adicionais no âmbito destes termos definidos. 0 termo "ciano" refere-se ao grupo -CN. 0 termo "halo" representa cloro, fluoro, bromo ou iodo. 0 termo "per-haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem desde 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, substituindo opcionalmente hidrogénios por halogéneos. Os exemplos de grupos per- haloalquilo incluem trifluorometilo (CF3) , difluorometilo (CF2H) , monofluorometilo (CH2F) , pentafluoroetilo (CF2CF3) , tetrafluoroetilo (CHFCF3) , monofluoroetilo (CH2CH2F) , trifluoroetilo (CH2CF3) , tetrafluorotrifluorometiletilo (-CF (CF3) 2) , e grupos que à luz da perícia corrente na técnica e dos ensinamentos aqui proporcionados seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores. 0 termo "per-haloalcoxilo" refere-se a um grupo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada que tem desde 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, substituindo opcionalmente hidrogénios por halogéneos. Os exemplos de grupos per- haloalcoxilo incluem trifluorometoxilo (OCF3) , difluorometoxilo (OCF2H) , monofluorometoxilo (OCH2F) , momofluoroetoxilo (OCH2CH2F) , pentafluoroetoxilo (OCF2CF3) , tetrafluoroetoxilo (OCHFCF3) , trifluoroetoxilo (OCH2CF3) , tetrafluorotrifluorometiletoxilo (-OCF(CF3)2) e grupos que à luz da perícia corrente na técnica e dos ensinamentos aqui proporcionados seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores. 0 termo "substituído" significa que o grupo ou unidade especificado tem um ou mais substituintes. 0 termo "não substituído" significa que o grupo especificado não tem substituintes. 0 termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado não está substituído ou está substituído com um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é utilizado para descrever um sistema estrutural, a substituição pode ocorrer em qualquer posição permitida pela valência no sistema. Nos casos em que uma unidade ou grupo especificado não é expressamente indicado como estando opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substituinte especificado, entende-se que é pretendido que essa unidade ou grupo não esteja substituído.
Os termos "para", "meta" e "orto" têm os significados como entendidos na técnica. Assim, por exemplo, um grupo fenilo totalmente substituído tem substituintes em ambas as posições "orto"(o) adjacentes ao ponto de fixação do anel fenilo, em ambas as posições "meta" (m) e na única posição "para" (p) relativamente ao ponto de fixação. Para tornar ainda mais clara a posição dos substituintes no anel fenilo, as 2 posições orto diferentes serão designadas como orto e orto' e as 2 posições meta diferentes como meta e meta', como se ilustra a seguir.
Quando se refere a substituintes num grupo piridilo, os termos "para", "meta" e "orto" referem-se à posição de um substituinte relativamente ao ponto de fixação do anel piridilo. Por exemplo a estrutura a seguir é descrita como 4-piridilo com o substituinte X na posição orto e o substituinte Y na posição meta:
Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui dadas não são qualificadas com o termo "cerca". Entende-se que, quer se utilize explicitamente o termo "cerca" ou não, cada quantidade aqui indicada pretende referir-se ao valor efetivamente indicado e pretende referir-se também à aproximação a esse valor indicado que seria razoavelmente inferida com base na perícia corrente na técnica, incluindo os equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor indicado. Sempre que um rendimento é indicado como uma percentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é indicado em relação à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida nas condições estequiométricas particulares. As concentrações que são dadas como percentagens referem-se a proporções em massa, a menos que indicado de outro modo.
Os termos solução "tamponada" ou solução "tampão" são aqui utilizados indistintamente de acordo com o seu significado padrão. As soluções tamponadas são utilizadas para controlar o pH de um meio, e a sua escolha, utilização e função são conhecidas dos especialistas com conhecimentos médios na matéria. Ver, por exemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005) , que descreve, inter alia, soluções tampão e como as concentrações dos constituintes do tampão se relacionam com o pH do tampão. Por exemplo, uma solução tamponada é obtida adicionando MgSCh e NaHCCb, a uma solução numa proporção 10:1 p/p para manter o pH da solução a cerca de 7,5.
Qualquer fórmula aqui indicada destina-se a representar compostos que têm as estruturas representadas pela fórmula estrutural, assim como certas variantes ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui indicada podem ter centros assimétricos e, por conseguinte, existir em formas enantioméricas diferentes. Todos os isómeros óticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados no âmbito da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui indicada destina-se a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e misturas das mesmas. Além disso, certas estruturas podem existir como isómeros geométricos (i.e., isómeros cis e trans), como tautómeros ou como atropisómeros. É também para ser entendido que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados "isómeros." Os isómeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados "estereoisómeros."
Os estereoisómeros que não são imagens no espelho um do outro são denominados "diastereómeros" e aqueles que são imagens no espelho não sobreponíveis um do outro são denominados "enantiómeros." Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, está ligado a quatro grupos diferentes, é possível um par de enantiómeros. Um enantiómero pode se caracterizado pela configuração absoluta do seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciação R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira como a molécula roda o plano da luz polarizada e é designado como dextrógiro ou levógiro (i.e., como isómeros (+) ou (-), respetivamente). Um composto quiral pode existir como enantiómero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiómeros é chamada de "mistura racémica." "Tautómeros" refere-se a compostos que são formas intermutáveis de uma estrutura de composto particular e que variam no deslocamento de átomos de hidrogénio e eletrões. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de eletrões π e um átomo (geralmente H) . Por exemplo, os enóis e as cetonas são tautómeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci e nitro do fenilnitrometano, que se formam do mesmo modo por tratamento com ácido ou base.
As formas tautoméricas podem ser relevantes para se alcançar a reatividade química e a atividade biológica ótimas de um composto de interesse.
Os compostos da invenção podem existir também como "rotâmeros," isto é, isómeros conformacionais que ocorrem quando a rotação que conduz a diferentes conformações é impedida, o que resulta numa barreira de energia rotacional que tem de ser superada para se converter um isómero conformacional noutro.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; por conseguinte, tais compostos podem ser produzidos como estereoisómeros (R) ou (S) individuais, ou como misturas dos mesmos.
Salvo indicação em contrário, a descrição ou denominação de um composto particular na descrição e reivindicações destina-se a incluir tanto os enantiómeros individuais como as misturas, racémicas ou outras, do mesmo. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação dos estereoisómeros são bem conhecidos na técnica.
Certos exemplos contêm estruturas químicas que são representadas como um enantiómero absoluto, mas pretendem indicar que o material enantiomericamente puro é de configuração desconhecida. Nestes casos, (R*) ou (S*) é utilizado no nome para indicar que a estereoquímica absoluta do estereocentro correspondente é desconhecida. Assim, um composto designado como (R*) refere-se a um composto enantiomericamente puro com uma configuração absoluta de (R) ou (S) . Nos casos onde a estereoquímica absoluta foi confirmada, as estruturas são denominadas utilizando (R) e (S).
Os símbolos
e
são utilizados para indicar o mesmo arranjo espacial nas estruturas químicas aqui apresentadas. De forma análoga, o símbolos
e
são utilizados para indicar o mesmo arranjo espacial nas estruturas químicas aqui apresentadas.
Além disso, qualquer fórmula aqui indicada pretende referir-se também aos hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos, mesmo que essas formas não sejam explicitamente listadas. Certos compostos de Fórmula (I, la, lia e Ilb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) podem ser obtidos como solvatos. Os solvatos incluem aqueles preparados a partir da interação ou complexação dos compostos da invenção com um ou mais solventes, quer em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Nalgumas formas de realização, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Além disso, certas formas cristalinas dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) podem ser obtidas como co-cristais. Em certas formas de realização da invenção, os compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) foram obtidos numa forma cristalina. Noutras formas de realização, as formas cristalinas dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) foram de natureza cúbica. Noutras formas de realização, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) foram obtidos numa forma cristalina. Ainda noutras formas de realização, os compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) foram obtidos numa de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica ou como uma forma amorfa. Noutras formas de realização, os compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) convertem-se em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas. A referência a um composto aqui significa uma referência a qualquer um de: (a) a forma efetivamente especificada desse composto, e (b) qualquer uma das formas desse composto no meio em que o composto se considera quando se nomeia. Por exemplo, a referência aqui a um composto tal como R-COOH, abrange a referência a qualquer um de, por exemplo, R-COOH(S), R-C00H(SOi) e R-COO“(Sou · Neste exemplo, R-COOH(S) refere-se ao composto sólido, como poderia estar, por exemplo, num comprimido ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-C00H(SOi) refere-se à forma não dissociada do composto num solvente; e R-COO“(sou refere-se à forma dissociada do composto num solvente, tal como a forma dissociada do composto num meio aquoso, quer essa forma dissociada derive de R-COOH, de um seu sal ou de qualquer outra entidade que produza R-COO-após dissociação no meio considerado. Noutro exemplo, uma expressão tal como "expor uma entidade ao composto de fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma, ou formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio no qual ocorre essa exposição. Ainda noutro exemplo, uma expressão tal como "fazer reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) tal entidade na forma, ou formas, quimicamente relevante (s) dessa entidade que existe, ou existem, no meio em que ocorre essa reação, com (b) a forma, ou formas, quimicamente relevante (s) do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que ocorre essa reação. A este respeito, se essa entidade está, por exemplo, num meio aquoso, entende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade é exposta a espécies tais como R-COOH(aq) e/ou R-COO~(aq), onde o subscrito "(aq)" significa "aquoso" de acordo com o seu significado convencional em quimica e bioquímica. Nestes exemplos de nomenclatura foi escolhido um grupo funcional ácido carboxílico; esta escolha não pretende, contudo, ser uma limitação, mas é apenas uma ilustração. Entende-se que exemplos análogos podem ser proporcionados nos termos de outros grupos funcionais, incluindo mas não se limitando a hidroxilo, membros de azoto básicos, como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com maneiras conhecidas no meio que contém o composto. Tais interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, incluindo hidrólise, solvatação, incluindo hidratação, protonação e desprotonação. Não são aqui proporcionados mais exemplos a este respeito porque estas interações e transformações num dado meio são conhecidas de qualquer especialista com conhecimentos médios na matéria.
Noutro exemplo, encontra-se aqui abrangido um composto zwitteriónico ao fazer referência a um composto que se sabe que forma um zwitterião, mesmo se não for explicitamente mencionado na sua forma zwitteriónica. Termos tais como zwitterião, zwitteriões e seu (s) composto (s) zwitteriónico (s) sinónimo(s) são nomes aprovados pelas normas IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos conjuntos padrão de nomes científicos definidos. A este respeito, ao nome zwitterião é atribuída a identificação CHEBI:27369 pelo dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI) de entidades moleculares. Como é geralmente bem conhecido, um zwitterião ou composto zwitteriónico é um composto neutro que tem cargas unitárias formais de sinal oposto. Por vezes estes compostos são referidos pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "iões dipolares", embora o último termo seja ainda considerado por outras fontes como um termo impróprio. Como um exemplo específico, o ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH e existe em alguns meios (neste caso em meios neutros) na forma do zwitterião +H3NCH2COO-. Os zwitteriões, compostos zwitteriónicos, sais internos e iões dipolares encontram-se, nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos, no âmbito desta invenção, como seriam, em qualquer caso, entendidos pelos especialistas com conhecimentos médios na matéria. Uma vez que não há necessidade de denominar toda e qualquer forma de realização que seja reconhecida pelos especialistas com conhecimentos médios na matéria, não são aqui proporcionadas explicitamente estruturas dos compostos zwitteriónicos que estão associados aos compostos desta invenção. No entanto, fazem parte das formas de realização desta invenção. Não são aqui proporcionados outros exemplos a este respeito, porque as interações e transformações num dado meio que conduzem às várias formas de um dado composto são conhecidas de qualquer especialista com conhecimentos médios na matéria.
Além disso, qualquer fórmula aqui indicada destina-se também a representar formas não marcadas, assim como formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui indicadas, exceto que um ou mais átomos estão substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 1]-C, 13C, Í4C, 15N, 180, 17Q, 31p, 32P, 35^ lSjq 3301, 125I, respetivamente. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (preferencialmente com 14C), estudos de cinética da reação (com, por exemplo 2H ou 3H) , técnicas de deteção ou imagiologia [tais como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de fármacos ou substratos no tecido, ou no tratamento radioativo de doentes. Em particular, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para estudos PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (i.e., 2H) podem proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo maior semivida in vivo ou menores requisitos de dosagem. Os compostos marcados isotopicamente desta invenção e os seus pró-fármacos podem ser geralmente preparados realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos a seguir substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível.
Quando se faz referência a qualquer fórmula aqui indicada, a seleção de uma unidade particular de uma lista de espécies possíveis para uma variável especificada não pretende definir a mesma escolha da espécie para a variável que surge noutro lado. Por outras palavras, quando uma variável surge mais do que uma vez, a escolha da espécie de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em qualquer outro lado da fórmula, salvo indicação em contrário.
De acordo com as considerações interpretativas anteriores sobre as atribuições e nomenclatura, entende-se que a referência explícita aqui a um conjunto implica, onde tal faça quimicamente sentido e salvo indicação em contrário, a referência independente às formas de realização desse conjunto, e a referência a toda e qualquer uma das formas de realização possíveis de subconjuntos do conjunto mencionado explicitamente. A invenção inclui também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) , preferencialmente aqueles descritos acima e dos compostos específicos aqui exemplificados. São também divulgados métodos de tratamento utilizando esses sais. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou que pode ser aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou de um estado ou a agência correspondente em países distintos dos Estados Unidos, ou que se encontra listado na Farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais e, mais particularmente, em seres humanos.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar um sal de um ácido ou base livre de compostos representados pela Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) que não são tóxicos, são biologicamente toleráveis ou são, de outro modo, biologicamente adequados para administração ao indivíduo. Devem possuir a atividade farmacológica desejada do composto parental. Ver, geralmente, G.S. Paulekuhn, et ai., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurich, 2002. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contacto com os tecidos de doentes sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevida. Um composto de Fórmula (I, lia ou Ilb) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, por conseguinte, reagir com um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
Quando os compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) contêm um azoto básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, tal como ácido glicurónico ou ácido galacturónico, um alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico, ácido glutárico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, qualquer mistura compatível de ácidos tais como aqueles dados como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura do mesmo que sejam considerados como equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz do nível comum de perícia nesta tecnologia. A invenção pode ser mais completamente entendida por referência à descrição que se segue, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos finais.
Como aqui utilizados, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são aqui utilizados no seu sentido aberto, não limitativo. é um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfónico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinoterroso, qualquer mistura compatível de bases tais como aquelas dadas aqui como exemplos, e qualquer outra base e mistura das mesmas que sejam consideradas como equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz do nível comum de perícia nesta tecnologia. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina e arginina, amónia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio. São também divulgados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) e métodos de tratamento utilizando tais pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "pró-fármaco" significa um precursor de um composto designado que, após administração a um indivíduo, produz o composto in vivo via um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou dissociação enzimática, ou sob condições fisiológicas (e.g., um pró-fármaco ao ser trazido a um pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula (I, lia ou Ilb) ) . Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" é um pró-fármaco que não é tóxico, é biologicamente tolerável e é, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Os pró-fármacos ilustrativos incluem compostos que têm um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (e.g., dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, unidos covalentemente através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidroxilo ou ácido carboxílico livre de um composto de Fórmula (I, lia ou Ilb). Os exemplos de resíduos de aminoácidos incluem os vinte aminoácidos naturais, comummente designados por símbolos de três letras, assim como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homosserina, ornitina e sulfona de metionina.
Tipos adicionais de pró-fármacos podem ser produzidos, por exemplo, derivatizando grupos carboxilo livres das estruturas de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb) como amidas ou ésteres alquílicos. Os exemplos de amidas incluem as derivadas de amoníaco, (alquil Ci-6)aminas primárias e di (alquil Ci-6)aminas secundárias. As aminas secundárias incluem unidades de anel de heteroarilo ou heterocicloalquilo de 5 ou 6 membros. Os exemplos de amidas incluem as que são derivadas de amoníaco, aminas primárias de alquilo C1-3 e di (alquil Ci-2)aminas. Os exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de alquilo C1-7, cicloalquilo C5-7, fenilo e fenil (alquilo C1-6) · Os ésteres preferidos incluem os ésteres metílicos. Os pró-fármacos podem ser também preparados derivatizando grupos hidroxilo livres utilizando grupos incluindo hemissuccinatos, ésteres de fosfatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxi-carbonilos, seguindo procedimentos tais como aqueles delineados em Fleisher et ai., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Os derivados de carbamato de grupos hidroxilo e amino podem também produzir pró-fármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxilo podem também proporcionar pró-fármacos. A derivatização de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi) metilo e (aciloxi) etilo, em que o grupo acilo pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico, ou quando o grupo acilo é um éster de aminoácido como descrito acima, é também útil produzir pró-fármacos. Os pró-fármacos deste tipo podem ser preparados como se descreve em Robinson et ai., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. As aminas livres pode ser também derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas unidades pró-fármaco podem incorporar grupos que incluem funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico. São também divulgados metabolitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia e Ilb), os quais podem ser também utilizados nos métodos da invenção. Um "metabolito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo no corpo de um composto de Fórmula (I, lia ou Ilb) ou seu sal. Os pró-fármacos e metabolitos ativos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, e.g., Bertolini, et ai., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al. , J Pharm Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I, Ia, lia e lib) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são úteis como moduladores do recetor P2X7 nos métodos da invenção. Como tais moduladores, os compostos podem atuar como antagonistas, agonistas ou agonistas inversos. O termo "moduladores" incluem tanto inibidores como ativadores, onde "inibidores" refere-se a compostos que diminuem, previnem, inativam, dessensibilizam ou regulam negativamente a expressão ou atividade do recetor P2X7, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam ou regulam positivamente a expressão ou atividade do recetor P2X7. O termo "tratar", "tratamento" ou "tratando" como aqui utilizado pretende referir-se à administração de um agente ativo ou composição da invenção a um indivíduo a fim de efetuar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade do recetor P2X7. 0 tratamento inclui a reversão, melhoria, alívio, inibição do progresso, atenuação da gravidade ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, ou de um ou mais sintomas dessa doença, distúrbio ou condição mediada através da modulação da atividade do recetor P2X7. 0 termo "indivíduo" refere-se a um doente mamífero que necessita desse tratamento, tal como um ser humano.
Por conseguinte, a invenção refere-se aos compostos aqui descritos para utilização no tratamento de indivíduos diagnosticados com, ou que sofrem de, uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do recetor P2X7, tal como: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque sético, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma ligeira a grave, asma resistente a esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e hipersensibilidade das vias aéreas; doenças do sistema nervoso e neuroimunitário tais como estados de dor aguda e crónica de dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea (dor induzida por opioides, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombossagrada, dor neuropática induzida por quimioterapia, fibromialgia); doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do SNC tais como distúrbios do humor (depressão major, distúrbio depressivo major, depressão resistente a tratamento, distúrbio bipolar, depressão ansiosa, ansiedade), cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla, convulsões epiléticas, doença de Parkinson, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Huntington, autismo, lesão da medula espinal e isquemia cerebral/lesão traumática cerebral, distúrbios relacionados com o stress; doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital tais como diabetes, diabetes mellitus, trombose, sindrome do intestino irritável, IBD, doença de Crohn, doença cardíaca isquémica, isquemia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio, e disfunção do aparelho urinário inferior tal como incontinência, sindrome do aparelho urinário inferior, Doença Renal Poliquística, Glomerulonefrite, (GN); distúrbios esqueléticos, nomeadamente osteoporose/osteopetrose: e glaucoma, cistite intersticial, tosse, obstrução uretérica, septicemia, Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença de Chaga, clamídia, neuroblastoma, Tuberculose e enxaqueca.
De acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a invenção é administrada a um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado como tendo uma tal doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para provocar geralmente o benefício terapêutico ou profilático desejado em doentes que necessitam desse tratamento para a doença, distúrbio ou condição designada. As quantidades ou doses eficazes dos compostos da presente invenção podem ser apuradas por métodos de rotina tais como modelação, estudos de aumento progressivo de dose ou ensaios clínicos, e tendo em consideração fatores de rotina, e.g., o modo ou via de administração ou entrega de fármacos, a farmacocinética do composto, a gravidade e percurso da doença, distúrbio ou condição, a terapia anterior ou em curso do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e a resposta aos fármacos, e a avaliação do médico assistente. Um exemplo de uma dose situa-se na gama desde cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg de peso corporal do indivíduo por dia, preferencialmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (e.g., BID, TID, QID) . Para um ser humano com 70 kg, uma gama ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é desde cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.
Assim que ocorre uma melhoria da doença, distúrbio ou condição do doente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas em função dos sintomas, até um nível ao qual se mantenha o efeito terapêutico ou profilático desejado. Evidentemente, se os sintomas forem aliviados até um nível apropriado, o tratamento pode parar. No entanto, os doentes podem requerer tratamento intermitente numa base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas.
Além disso, os agentes ativos da invenção podem ser utilizados em associação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições anteriores. Os ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados separadamente com um agente ativo dos compostos das Tabelas 1, IA ou 1B ou incluídos com um tal agente numa composição farmacêutica de acordo com a invenção. Numa forma de realização ilustrativa, os ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas pela atividade do P2X7, tal como outro modulador de P2X7 ou um composto ativo contra outro alvo associado à condição, distúrbio ou doença particular. A associação pode servir para aumentar a eficácia (e.g., incluindo na associação um composto que aumenta a potência ou eficácia de um agente ativo de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos secundários, ou diminuir a dose necessária do agente ativo de acordo com a invenção.
Os agentes ativos da invenção são utilizados, sozinhos ou em associação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular as composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que não é tóxica, é biologicamente tolerável e é, de outro modo, biologicamente adequada para administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou, de outro modo, utilizada como um veículo, transportador ou diluente para facilitar a administração de um agente e que é compatível com o mesmo. Os exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários tipos de açúcar e amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.
As formas de administração das composições farmacêuticas que contêm uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser preparadas utilizando excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de formulação conhecidas ou que se tornem disponíveis para os especialistas na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventivos por uma via de administração adequada, e.g., as vias oral, parentérica, retal, tópica ou ocular, ou por inalação. A preparação pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, saquetas, drageias, pós, granulados, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. Preferencialmente, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral.
Para administração oral, os compostos da invenção podem ser proporcionados na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os compostos podem ser formulados para produzir uma dosagem, e.g., desde cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou desde cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg por dia, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg por dia. Por exemplo, uma dosagem diária total de cerca de 5 mg a 5 g por dia pode ser conseguida ao administrar uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes por dia.
Os comprimidos orais podem incluir um composto de acordo com a invenção misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como diluentes inertes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes. Os enchimentos inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e semelhantes. Os excipientes orais líquidos ilustrativos incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. O amido, polivinil-pirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e ácido algínico são desintegrantes adequados. Os aglutinantes podem incluir amido e gelatina. O lubrificante, se estiver presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso se pretenda, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo para retardar a absorção no trato gastrointestinal ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura e mole. Para preparar as cápsulas de gelatina dura, os compostos da invenção podem ser misturados com um diluente sólido, semissólido ou líquido. As cápsulas de gelatina mole podem ser preparadas misturando o composto da invenção com água, um óleo tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono- e diglicéridos de ácidos gordos de cadeia curta, polietileno glicol 400 ou propileno glicol.
Os líquidos para administração oral podem estar na forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado, antes de usar. Tais composições líquidas podem conter opcionalmente: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e semelhantes); veículos não aquosos, e.g., óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo, ou ácido sórbico); humectantes tais como lecitina; e, caso se pretenda, aromatizantes ou corantes.
Os agentes ativos desta invenção podem ser também administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para utilização parentérica, incluindo a via intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os compostos da invenção podem ser proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo aceitável por via parentérica. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotónico. Tais formas serão apresentadas na forma de dose unitária tais como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de doses múltiplas tais como frascos a partir dos quais se pode retirar a dose apropriada, ou numa forma sólida ou pré-concentrada que pode ser utilizada para preparar uma formulação injetável. As doses de infusão ilustrativas podem variar desde cerca de 1 a 1000 yg/kg/minuto de composto, misturadas com um transportador farmacêutico ao longo de um período que varia desde vários minutos a vários dias.
Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um transportador farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos compostos da invenção pode utilizar uma formulação de adesivo para efetuar uma administração transdérmica.
Os compostos da invenção podem ser alternativamente administrados nos métodos desta invenção por inalação, através da via nasal ou oral, e.g., numa formulação para pulverização que contém também um transportador adequado.
EXEMPLOS
Os compostos ilustrativos úteis nos métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas de síntese ilustrativos para a sua preparação geral mais abaixo e aos exemplos específicos que se seguem. Os especialistas reconhecerão que, para se obter os vários compostos aqui, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados para que os substituintes desejados no final sejam transportados através do esquema reacional com ou sem proteção, consoante apropriado, para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável utilizar, no lugar do substituinte desejado final, um grupo adequado que pode ser transportado através do esquema reacional e substituído, consoante apropriado, pelo substituinte desejado. Salvo indicação em contrário, as variáveis são como definidas acima relativamente à Fórmula (I, lia e lib) . As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e preferencialmente entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas utilizando aquecimento convencional ou aquecimento com micro-ondas. As reações podem ser também realizadas em recipientes de pressão selados acima da temperatura de refluxo normal do solvente.
Esquema 1
0 grupo PG representa um grupo de proteção. Um especialista na técnica selecionará o grupo de proteção apropriado compatível com as reações desejadas. Os grupos de proteção podem ser removidos numa etapa subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica. Alternativamente, pode ser necessário utilizar, no lugar do substituinte desejado final, um grupo adequado que pode ser transportado através do esquema reacional e substituído, consoante apropriado, pelo substituinte desejado. Tais compostos, precursores ou pró-fármacos estão também no âmbito da invenção. Os exemplos de grupos de proteção preferidos incluem; grupos carbamatos, benzilo e benzilo substituídos. Os grupos de proteção especialmente preferidos são; terc-butiloxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, alfa-cloroetoxicarbonilo, benzilo, 4-nitrobenzilo e difenilmetilo. 0 heterociclo IA é convertido no composto ΙΙΙΑ através de acoplamento com halogeneto de arilo IIA utilizando óxido de cobre, 8-hidroxiquiniolona ou 4,7-dimetoxi[1,10]-fenantrolina, CSCO3 num solvente tal como DMSO ou butironitrilo. Esta reação é aquecida de um dia para o outro a 110 °C ou aquecida num reator de micro-ondas durante 1 hora a 140 °C. O composto 11IA é convertido na amina IVA, onde PG = H, por tratamento inicial com um agente alquilante tal como brometo de benzilo num solvente tal como DCM ou DMF, seguido de redução com um agente de redução tal como NaBSU num solvente tal como MeOH, EtOH ou isopropanol. O tratamento final com cloroformato de cloroetilo proporciona a amina IVA, onde PG = H. O composto IIIA é também convertido no composto VA por tratamento inicial com cloreto de ácido VIA, onde Q = Cl num solvente tal como DCM ou DMF. O tratamento subsequente com um reagente de Grignard tal como R3MgBr ou R4MgBr, seguido de redução com hidrogénio gasoso e um catalisador metálico tal como Pd/C ou Pt/C proporciona VA. Se contudo não se realizar esta redução final, obtém-se o composto parcialmente reduzido, a 4,5-di-hidro-[4,5,c]piridina (composto não apresentado). 0 composto IIIA é também convertido no composto IVA fazendo passar uma solução de IIIA através de um cartucho de catalisador PtCh num aparelho de hidrogenação Η-Cube a 70 bar e a 1 mL/min. O composto IVA, onde PG = H é convertido no composto VA por tratamento com o composto VIA, onde Q = OH utilizando condições de acoplamento de amida tais como HATU, DIPEA num solvente tal como DCM ou DMF.
Um especialista com conhecimentos médios na matéria dar-se-á também conta que quando R1 é um grupo 3-pirazolo ou um 5-pirazolo, o azoto Nl pode estar não substituído, substituído ou pode estar protegido com um grupo de proteção. Este azoto pode ser submetido a condições padrão para convertê-lo de um dos estados supramencionados noutro.
Esquema 2
Alternativamente IIIA, por exemplo IIIA-1 como se mostra no Esquema 2, é preparado através de uma série de passos que começam com a adição de Pd(OAc)2 a BINAP em tolueno, seguido da adição dos seguintes reagentes: uma cloro-nitropiridina (VIIA), um composto amino tal como uma aminopiridina (R1-NH2) e uma base tal como K2CO3, NaH ou NaOtBu num solvente tal como tolueno, THF ou DMSO. 0 aquecimento durante aproximadamente 2 horas a 110 °C num recipiente selado proporciona o composto VIIIA. A redução de VIIIA utilizando condições de hidrogenação catalítica com hidrogénio gasoso e um catalisador metálico tal como Pd a 10%/C num solvente tal como MeOH ou EtOH proporciona o composto diamina IXA. Alternativamente, esta redução é, realizada utilizando Zn em AcOH ou utilizando uma combinação de Pd/C num solvente tal como NH3 em MeOH. O triazole IIIA-1 é em seguida formado por tratamento da diamina IXA em THF e AcOH com nitrito de t-butilo ou nitrito de isoamilo a 100 °C durante 90 minutos.
Esguema 3
Através de uma série de passos análogos aos mostrados no Esquema I, o composto XA é convertido no análogo XIA.
Esquema 4
0 composto XIIIA é preparado por tratamento de uma mistura de composto XIIA, histamina e benzaldeído num solvente tal como MeOH ou EtOH, com um agente de redução tal como NaBlU para proporcionar iV-benzil-2-(lH-imidazol-5-il)etanamina (composto não apresentado). A este composto em água a 0 °C, é adicionado KOH, seguido de acetaldeido. Após aproximadamente seis horas a 80 °C, seguido de tratamento com ácido, é isolado o composto XIIIA, PG = Bn. O derivado de trifluorometilo XIVA é também preparado a partir do composto XIIA. A uma solução do composto XIIA num solvente tal como água a uma temperatura de cerca de 0 °C, é adicionada uma base tal como KOH juntamente com trifluoroacetaldeido. Depois de aquecer a uma temperatura de aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 6 horas e acidificar, é isolado o composto XIVA.
Esquema 5
XVA XV!A 0 composto XVA é preparado a partir de 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-etilo pela adição de metil-hidrazina em EtOH. 0 aquecimento até aproximadamente 80 °C de um dia para o outro, seguido de tratamento com diisopropiletilamina e N- feniltrifluorometanossulfonato em DCM proporciona o composto XVA, onde PG = BOC. Este composto é em seguida convertido no composto XVIA por adição do éster pinacolilico de ácido borónico apropriado, carbonato de césio, cloreto de cobre, acetato de paládio e 1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno em DMF. O composto XVIA é em seguida convertido no composto de pirazole XVIIA através da remoção padrão do grupo de proteção de azoto (PG) e acoplamento com o composto VIA como se descreve no Esquema 1.
Esquema 6
XX1Á 0 composto XVIIIA é preparado a partir de 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina comercialmente disponível e o composto VIA como se descreve no Esquema 1. Este composto é em seguida convertido no composto de iodo XIXA por tratamento com V-iodossuccinimida em DMF. Este pirazole é em seguida protegido como o seu éter de THP após tratamento com 3,4-di-hidropirano e ácido para-toluenossulfónico. Os éteres de THP, são aqui representados como um composto XXA, uma mistura de regioisómeros e são transformados no composto XXIA utilizando as mesmas condições descritas no Esquema 5 para a conversão de XVA em XVIA, seguido de desproteção do THP utilizando TFA em DCM.
Esquema 7
0 composto XXIIA, onde T = Br é preparado através da reação de 2-bromofenol e uma base tal como NaH num solvente tal como THF, seguido de tratamento com l-bromo-2-fluoroetano. Este composto é em seguida convertido na 2 —(2 — fluoroetoxi)anilina, composto XXIIA, onde T = NH2, por tratamento do composto de bromo, XXIIA, T = Br, com benzofenona imina, NaOtBu, BINAP, Pd2(dba)3, num solvente tal como tolueno a 120 °C durante aproximadamente 3 horas. Este composto é em seguida convertido no composto XXIIIA, onde U = NO2, utilizando condições análogas às descritas no Esquema 2 para a conversão de VIIA em VIIIA.
Subsequentemente, XXIIIA, onde U = NO2 é convertido em XXIIIA, onde U = NH2 como se descreve no Esquema 2 para a conversão de VIIIA em IXA.
Esquema 8
0 composto XXIVA é preparado a partir da reação de but-2-in-2-amina e composto VIA, onde Q é Cl, na presença de uma base tal como TEA e num solvente tal como THF. Alternativamente, o composto VIA, onde Q é OH, é utilizado usando as condições descritas no Esquema I para a conversão do composto IVA, onde PG é H, no composto VA. 0 composto XXVA é preparado pela reação do composto XXIVA, uma fonte de azida tal como 2-azido-5-fluoropirimidina, tetrazolo[1,5-a]pirimidina, fenilazida, um alquilazida, uma azida aromática, uma azida heteroaromática, um agente alquilante (XXIVaa, onde P representa a substituição da olefina) com exemplos específicos tais como brometo de alilo, iodeto de alilo, (E)-l-bromobut-2-eno, 3-bromo-2-metilprop-l-eno, l-bromo-3-metilbut-2-eno, (E)- (3-bromoprop-l-en-l-il)benzeno, 2-(bromometil)acrilato de etilo ou 3-bromociclo-hex-l-eno, uma base tal como CS2CO3, TEA ou base de Hunig, um sal de cobre (I), tal como (CuOTf) 2, Cul ou CuBr, utilizado em quantidades estequiométricas ou quantidades subestequiométricas, a uma temperatura entre -78 °C e a ta, num solvente tal como THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, AcOEt ou DMF. 0 composto XXVIA é preparado via uma ozonólise do composto XXVA num solvente tal como MeOH, CH2CI2 ou THF a uma temperatura de cerca de -78 °C, seguido de redução com um agente de redução tal como NaBH4, Pd/C e H2, Zn/H20, borano-THF e borano-piridina 0 composto XXVIIA é preparado por conversão do grupo hidroxilo do composto XXVIA num grupo de saída (designado LG) , por tratamento com um agente tal como um cloreto de sulfonilo tal como cloreto de tosilo ou cloreto de mesilo, num solvente orgânico, tal como THF, DCM, 2-Me-THF, CH3CN, AcOEt ou DMF, na presença de uma base tal como TEA, base de Hunig ou piridina, com um catalisador de acilação, tal como dimetilaminopiridina. 0 composto XXVIIA é em seguida convertido no composto VA por tratamento com uma base tal como NaH num solvente tal como THF, com aquecimento até uma temperatura de cerca de 60 °C durante aproximadamente 3 horas.
Na obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo e dos dados analíticos correspondentes, seguiu-se os seguintes protocolos experimentais e analíticos, salvo indicação em contrário.
Salvo indicação em contrário, as misturas reacionais foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta) sob uma atmosfera de azoto. Quando as soluções foram "secas," estas foram geralmente secas sobre um agente de secagem tal como Na2S04 ou MgS04. Quando as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", estes foram tipicamente concentrados num evaporador rotativo sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram realizadas num instrumento Biotage Initiator ou CEM Discover. As hidrogenações no H-cube foram realizadas passando o solvente que continha o reagente através de um cartucho de catalisador num aparelho de hidrogenação Η-Cube a uma pressão de 15 a 100 bar e um caudal de 1 a 30 mL/min. A cromatografia em coluna sobre sílica gel de fase normal (sgc) foi realizada sobre sílica gel (SÍO2) utilizando cartuchos pré-empacotados, eluindo com NH3 2 M/MeOH em CH2CI2, salvo indicação em contrário. A cromatografia líquida de alta eficiência de fase inversa (HPLC) preparativa foi realizada num HPLC Agilent com uma coluna RPis Prep Xterra (5 ym, 30 x 100 mm, ou 50 X 150 mm), e um gradiente de 10 a 99% de acetonitrilo/água (NH4OH 20 mM) ao longo de 12 a 18 min, e um caudal de 30 ou 80 mL/min, salvo indicação em contrário. A cromatografia líquida de alta eficiência de fluido supercrítico (SFC) preparativa foi realizada num sistema de SFC preparativa JASCO, um sistema APS 1010 de Berger Instruments, ou um SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, França). As separações foram realizadas entre 100-150 bar com um caudal que varia desde 40-60 mL/min. As colunas utilizadas foram aquecidas até 35-40 °C.
Os espetros de massa (MS) foram obtidos num MSD series 1100 Agilent utilizando ionização por eletropulverização (ESI) no modo positivo, salvo indicação em contrário. A massa calculada (calcd.) corresponde à massa exata.
Os espetros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos espetrómetros modelo DRX da Bruker. O formato dos dados de RMN de 1H abaixo é: desvio químico em ppm para campo mais baixo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).
Os nomes químicos foram gerados utilizando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ou o ACD/Name Versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontário, Canadá) .
As abreviaturas e os acrónimos aqui utilizados incluem os seguintes:
Intermediário 1: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-1H- imidazo[4,5-c]piridina.
Uma solução de 5-azabenzimidazole (1,00 g, 8,40 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (1,48 g, 8,40 mmol), óxido de cobre(I) (0,13 g, 0,84 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,24 g, 1,68 mmol) e CS2CO3 (5,47 g, 16,8 mmol) em DMSO (4 mL) foi irradiada num aparelho de micro-ondas durante 1 hora a 140 °C. A reação foi diluida com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (75 mL x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) :DCM) deu o composto em epígrafe (0,45 g, 25%). MS (ESI): massa calculada para C11H7FN4, 214,07; m/z encontrado 215,1 [M+H] + .
Intermediário_2j_1-Fenil-lH-imidazo [4,5- c]piridina.
O intermediário 2 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5-fluoropiridina por 2-bromobenzeno. MS (ESI): massa calculada para C12H9N3, 197,07; m/z encontrada 198,1 [M+H] + .
Intermediário 3: 1-(Piridin-2-il)-lH-imidazo [4,5-c]piridina.
O intermediário 3 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a2-bromo-5-fluoropiridina por 2-bromopiridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196, 07; m/z encontrada 197,1 [M+H] + .
Intermediário 4: 1-(Pirazin-2-il)-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O intermediário 4 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5- fluoropiridina por 2-bromopirazina. MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 198,07; m/z encontrada 199,1 [M+H] + .
Intermediário_5j_1- (Pirimidin-2-il) -1H- imidazo[4,5-c]piridina.
O intermediário 5 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5- fluoropiridina por 2-bromopirimidina. MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 198,07; m/z encontrada 199,1 [M+H] + .
Intermediário 6: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-1H- imidazo[4,5-c]piridina.
0 intermediário 6 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5- fluoropiridina por 2-bromo-5-fluoropirimidina. MS (ESI): massa calculada para C10H6FN5, 215,06; m/z encontrada 216,1 [M+H]+.
Intermediário_7j_1- (4-Fluorofenil) -1H- imidazo[4,5-c]piridina.
O intermediário 7 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5- fluoropiridina por l-bromo-4-fluorobenzeno. MS (ESI): massa calculada para C12H8FN3, 213,07; m/z encontrada 214,1 [M+H]+.
Intermediário 8: 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-1H- imidazo[4,5-c]piridina.
0 intermediário 8 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5- fluoropiridina por 2-bromo-3-fluoropiridina. MS (ESI): massa calculada para C11H7FN4, 214,07; m/z encontrada 215,1 [M+H]+.
Intermediário_9j_1- (3,5-Difluorofenil) -1H- imidazo[4,5-c]piridina.
O intermediário 9 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5- fluoropiridina por bromo-3,5-difluorobenzeno. MS (ESI): massa calculada para C11H7FN3, 231,06; m/z encontrada 232,1 [M+H]+.
Intermediário_10 :_3- (Piridin-2-il) -3H- imidazo[4,5-c]piridina.
0 intermediário 10 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-5-fluoropiridina por 2-bromopiridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196, 07; m/z encontrada 197,1 [M+H] + .
Intermediário 11: 5-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
Passo A. i\7-Benzil-2-(lH-imidazol-5-il) etanamina . Uma solução de histamina (base livre) (1,00 g, 9,0 mmol) e benzaldeido (0,91 mL, 9,0 mmol) em MeOH (25 mL) foi agitada à ta durante 30 min. A esta solução foi adicionado lentamente NaBfU (0,21 g, 5,4 mmol) . A reação foi deixada agitar durante 3 h, desativada com uma quantidade minima de H2O e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOH e filtrado através de Celite©. O solvente foi concentrado para dar o produto em epígrafe (1,50 g, 83%) . MS (ESI) : massa calculada para C12H15N3, 201,1; m/z encontrada 202,2 [M+H]+.
Passo B. 5-Benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina. Uma suspensão de N-benzil-2-(1H-imidazol-5-il)etanamina (0,20 g, 1,0 mmol) em H2O (5 mL) foi arrefecida num banho de gelo. A esta suspensão foi adicionado KOH sólido (85%) (0,112 g, 2,0 mmol), seguido de acetaldeido (0,11 mL, 2,0 mmol). A reação foi deixada aquecer até à ta e aquecida até 80 °C. Após 6 h, a reação foi arrefecida até à ta, acidificada utilizando HCl 6N e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH quente e filtrado através de Celite©. O solvente foi evaporado para dar o produto em epígrafe como o sal de HCl. O sal foi em seguida tratado com NaOH 3N e extraído com AcOEt (50 mL x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,09 g, 40%) . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,47 (s, 1H) , 7,37 (t, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 1H) , 3,59 (t, J = 19,1 Hz, 1H) , 3,12 - 2,99 (m,
1H) , 2,74 - 2,47 (m, 3H) , 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C14H17N3, 227, 1; m/z encontrada 228,2 [M+H]+.
Intermediário_12 :_Cloreto_de_2-cloro-3- (trifluorometil)benzoílo.
A uma suspensão de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (15 g, 67 mmol) e DMF catalítica (0,06 mL, 0,67 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (6,8 mL, 80 mmol) gota a gota. A reação foi deixada agitar (borbulhar vigoroso) durante 4 h e concentrada até um sólido oleoso que se tornou sólido após secagem de um dia para o outro sobre alto vácuo.
Intermediário 13:_Cloreto de 2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoílo.
O intermediário 13 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico por ácido 2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico.
Intermediário 14: Cloreto de 2,3-diclorobenzoílo.
O intermediário 14 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico por ácido 2,3- diclorobenzoico.
Exemplo 1. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
Passo A. 5-Benzil-l-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina. A uma solução de Intermediário 3 (0,20 g, 1,02 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado brometo de benzilo (0,12 g, 1,02 mmol). A reação foi deixada agitar durante 4 h, em seguida concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (10 mL) e foi adicionado lentamente NaBH4 (0,05 g, 1,4 mmol). Após 5 h, a reação foi desativada com uma pequena quantidade de água e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (SiCb; MeOH (NH3):DCM) deu o composto em epígrafe (0,20 mg, 68%). RMN de 1H (500 MHz, CDCls) δ 8,76 - 8, 66 (m, 1H) , 8,55 - 8,39 (m, 2H) , 8,14 - 8,03 (m, 1H) , 7,32 (ddt, J = 22,0, 11,6, 7,5 Hz, 6H) , 3,89 (s, 1H) , 3,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,63 (s, 1H) , 2,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 2,83 (tt, J = 26,6, 5,6 Hz, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C18H18N4, 290,2; m/z encontrada 291,2 [M+H]+.
Passo B. 1-(Piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina. A uma solução de 5-benzil-l-(piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina (0,13 g, 0,45 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado cloroformato de 1-cloroetilo (0,10 mL , 0,90 mmoL). A reação foi deixada agitar durante 15 min, em seguida aquecida a refluxo durante 4 h. A reação foi deixada arrefecer, concentrada, dissolvida em MeOH e aquecida novamente a 60 °C durante 1 h. A reação foi concentrada e o produto foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação (0,075 g, 83%). MS (ESI): massa calculada para C11H12N4, 200, 1; m/z encontrada 201,2 [M+H]+.
Passo C._(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
Uma solução de 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina (0,050 g, 0,25 mmol), ácido
2-cloro-3-trifluorometilbenzoico (0,056 g, 0,25 mmol), HATU (0,10 g, 0,26 mmol) e Dl PE A (0,09 mL, 0,50 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3):DCM) deu o composto em epígrafe (22 mg, 22%). RMN de !h (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 18,1 Hz, 1H) , 7,92 - 7,71 (m, 2H) , 7,58 - 7, 40 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 5,12 - 4,78 (m, 1H) , 4,51 - 4,19 (m, 2H) , 3,97 (ddd, J = 13,4, 12,7, 9,9 Hz, 1H) , 3,61 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 2,82 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C19H14CIF3N4O, 406, 1; m/z encontrada 407,1 [M+H]+.
Exemplo 2. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 2 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 3 pelo Intermediário 2 no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF3N3O, 405, 1; m/z encontrada, 406, 3 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,79 - 7,74 (m, 1H) , 7,68 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0, 6H) , 7,56 - 7,39 (m, 5H) , 7,34 - 7,28 (m, 2H) , 4,99 - 4,90 (m, 1H) , 4,45 - 4,27 (m, 2H) , 3,93 (ddd, J = 12,8, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 2,76-2,55 (m, 1H).
Exemplo 3._(2,3-Diclorofenil) (l-fenil-6,7-di- hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 3 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico no Passo C e substituindo o Intermediário 3 pelo Intermediário 2 no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C19H15CI2N3O, 371,1; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,56 - 7,39 (m, 4H) , 7,33 - 7,20 (m, 4H) , 4, 96 - 4, 90 (m, 1H) , 4,46 - 4,20 (m, 2H) , 4, 03 - 3, 92 (m, 1H) , 3, 60 - 3,43 (m, 1H) , 2,67 (ddd, J = 20,9, 15,5, 6,8 Hz, 1H).
Exemplo 4. (2,3-Diclorofenil)(1-(piridin-2-il)- 6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 4 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o ácido 2-cloro-3- trifluorometilbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico no Passo C. MS (ESI): massa calculada para C18H14CI2N4O, 406, 1; m/z encontrada 407, 1 [M+H] + .
Exemplo 5. (1-(lH-Pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona.
O Exemplo 5 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 3 por 1-(1H-pirazol-5-il)-líí-imidazo [4,5-c] piridina no Exemplo 1 Passo A. MS (ESI) : massa calculada para C17H13CIF3N5O, 395, 0; m/z encontrada, 396, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 11, 98 - 11, 66 (m, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,76 (ddd, J = 7,8, 3,8, 1,7 Hz, 1H) , 7, 62 - 7,55 (m, 1H) , 7,55 - 7,41 (m, 3H) , 6,28 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H) , 5,09 - 4,78 (m, 1H) , 4,46 - 4,24 (m, 2H) , 4,03 (ddd, J = 12,7, 6,9, 5,3 Hz, 1H) , 3, 62 - 3,50 (m, 1H) , 3,17 - 3,02 (m, 2H) , 2,98 - 2,76 (m, 1H).
Exemplo 6. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 6 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 3 pelo
Intermediário 4 no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C18H13CIF3N5O, 407,1; m/z encontrada, 408,2 [M+H] + .
Exemplo 7. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-difluorofenil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona.
O Exemplo 7 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 3 pelo
Intermediário 9 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7, 83 - 7,75 (m, 1H) , 7,52 - 7,46 (m, 4H) , 6, 96 - 6, 90 (m,
2H), 4,885,07 - 4,71 (m, 3H), 3,58 3,59 - 3,57(m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C20H13CIF5N3O, 441, 07; m/z encontrada 442,2 [M+H]+.
Exemplo 8. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 8 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 3 pelo
Intermediário 10 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,54 (dd, J = 4,8, 1,0 Hz, 1H), 8,04 - 7,74 (m, 3H), 7,53 - 7,26 (m, 4H) , 5,53 - 5,01 (m, 2H) , 3, 67 - 3,48 (m, 2H) , 3,00 - 2,61 (m, 2H) . MS (ESI) : massa calculada para C19H14CIF3N4O, 406, 08; m/z encontrada 407,1 [M+H] + .
Exemplo 9. (2,3-Diclorofenil) (3-(piridin-2-il)- 6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 9 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico no
Passo C. RMN de XH (500 MHz, CDC13) δ 8,59 - 8,49 (m, 1H), 8, 05 - 7, 84 (m, 2H) , 7,57 - 7,18 (m, 5H) , 5,41 - 5,05 (m, 2H) , 3, 67 - 3,53 (m, 2H) , 2, 99 - 2, 64 (m, 2H) . MS (ESI): massa calculada para C18H14CI2N4O, 372,05; m/z encontrada 373,1 [M+H]+.
Exemplo 10. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 10 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 substituindo o Intermediário 3 pelo Intermediário 10 no Passo A. MS (ESI) : massa calculada para C18H13CIF3N5O, 407,1; m/z encontrada, 408,2 [M+H]+.
Exemplo 11. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanona.
Passo A. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. A uma solução de Intermediário 1 (0,70 g, 3,27 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado o Intermediário 12 (0,87 g, 3,60 mmol) gota a gota. A reação foi deixada agitar durante 1 h, em seguida arrefecida até - 78 °C. À solução arrefecida foi adicionado MeMgBr 3M em Et2<3 (1,31 mL, 3,92 mmoL) e a reação foi deixada subir até à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida desativada com NaOH IN (50 mL) e extraída com AcOEt (3 x 30 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (770 mg, 54%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,43 - 8,34 (m, 1H) , 7,92 - 7,73 (m, 2H) , 7,70 - 7,33 (m, 4H) , 6,08 (dtd, J = 19,7, 11,7, 8,0 Hz, 3H) , 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H13CIF4N4O, 436, 07; m/z encontrada 437,1 [M+H] +.
Passo B. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. A uma solução de (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (0,80 g, 1,83 mmol) em EtOH desgaseificado (25 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (0,20 g, 0,19 mmol). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio e deixada agitar durante 48 h. A reação foi diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de Celite©. O solvente foi concentrado e a cromatografia do resíduo resultante (SiCh; MeOH (NH3):DCM) deu o composto em epígrafe (500 mg, 62%) . RMN de 1H (500 MHz, CDCls) δ 8,45 - 8,30 (m, 1H) , 7,94 (dd, J = 18,2, 10,7 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7, 67 - 7,43 (m, 3H) , 7,43 - 7,30 (m, 1H) , 5,81 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,52 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,61 - 3,31 (m, 1H) , 3, 08 - 2, 69 (m, 1H) , 1, 63 - 145 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,08; m/z encontrada 439,1 [M+H]+.
Exemplo 12. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 12 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo
Intermediário 2 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,76 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 15,1 Hz, 1H) , 7,59 - 7,39 (m, 5H) , 7,35 - 7,28 (m, 2H) , 5,83 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H) , 5,07 (dd, J = 12,3, 10,6 Hz, 1H) , 4,19 - 3,99 (m, 1H) , 3,61 - 2,93 (m, 1H) , 2,75 - 2,35 (m, 1H) , 1, 99 - 1, 90 (m , 3H) . MS (ESI) : massa calculada para C21H17CIF3N3O, 419,08; m/z encontrada 420,1 [M+H] + .
Exemplo 13. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 13 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 4 no Passo A. MS (ESI) : massa calculada para C49H15CIF3N5O, 421,1; m/z encontrada, 422,1 [M+H]+.
Exemplo 14. (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 14 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 12 pelo
Intermediário 13 no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N5O, 405,12; m/z encontrada 406, 1 [M+H] + .
Exemplo 15. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- etil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 15 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o MeMgBr por EtMgBr e substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 4 no Passo A. MS (ESI) : massa calculada para C20H17CIF3N5O, 435,11; m/z encontrada 436,1 [M+H]+.
Exemplo 16. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- isopropil-1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 16 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o MeMgBr por iPrMgBr e o Intermediário 1 pelo Intermediário 14 no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C21H19CIF3N5O, 449, 11; m/z encontrada 450,1 [M+H]+.
Exemplo 17. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 17 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 3 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,58 - 8,44 (m, 1H) , 7,99 (dt, J = 10,8, 8,7 Hz, 1H) , 7,93 - 7,80 (m, 1H) , 7, 80 - 7,72 (m, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 2H) , 7,41 - 7,24 (m, 2H) , 5,91 - 5,72 (m, 1H) , 5,20 - 4,58 (m, 1H) , 3, 63 - 3,29 (m, 1H) , 3,29 - 2,76 (m, 2H) , 1,74 - 1,60 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H16CIF3N4O, 420,1; m/z encontrada 421,1 [M+H]+.
Exemplo 18. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4 — fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 18 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 7 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,79 - 7,73 (m, 1H) , 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,58 - 7,35 (m, 2H) , 7,33 - 7,25 (m, 2H) , 7,25 - 7,15 (m, 2H) , 5,94 - 5,47 (m, 1H) , 5, 07 - 4,59 (m, 1H) , 4,10 - 3,73 (m, 1H) , 3,59 - 2,81 (m, 1H) , 2,74 - 2,23 (m, 1H) , 1, 69 - 1,50 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C21H16CIF4N3O, 437, 1; m/z encontrada 438,1 [M+H]+.
Exemplo 19. (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 19 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 3 e o Intermediário 12 pelo Intermediário 13 no Passo A. RMN de XH (500 MH, CDC13) δ 8,53 (dd, J = 12.7.11.7 Hz, 1H) , 8,03 - 7, 99 (m, 1H) , 7, 92 - 7, 80 (m, 1H) , 7,70 - 7,60 (m, 2H) , 7,40 - 7,27 (m, 3H) , 5,78 (s, 1H), 5,10 - 4,56 (m, 1H), 3,75 - 3,31 (m, 1H) , 3,31 - 2,76 (m, 2H) , 1,83 - 1,38 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H16F4N4O, 404,13; m/z encontrada 405,2 [M+H] + .
Exemplo 20. (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4 — £luorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 20 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 7 e o Intermediário 12 pelo Intermediário 13 no Passo A. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,70 - 7, 66 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,14 (m, 2H) , 5,73 (s 1, 1H) , 5,16 - 4,53 (m, 1H) , 3,48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 2,99 - 2,89 (m, 1H) , 2, 67 - 2,09 (m, 1H) , 1,65 - 1,50 (m, 3H) . MS (ESI) : massa calculada para C21H16F5N3O, 421,12; m/z encontrada 422,2 [M+H]+.
Exemplo 21. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (3 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 21 foi preparado de uma maneira análoga à descrita para o Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 8 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,43 - 8,28 (m, 1H) , 7, 96 - 7, 92 (m, 1H) , 7,81 - 7,61 (m, 2H) , 7,59 - 7,29 (m, 3H) , 5,82 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H) , 5,06 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H) , 4,76 - 4,37 (m, 1H) , 3,63 - 2,62 (m, 2H) , 1,86 - 1,55 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,09; m/z encontrada 439,2 [M+H]+.
Exemplo 22. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 22 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 6 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,61 - 8,38 (m, 3H) , 7,82 - 7,70 (m, 1H) , 7,58 - 7,32 (m, 2H) , 5, 90 - 5, 60 (m, 1H) , 5,19 - 4,54 (m, 1H) , 3,66 - 2,82 (m, 3H) , 1,81 - 1,29 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 12; m/z encontrada 440,2 [M+H] + .
Exemplo 23. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O Exemplo 23 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 5 no Passo A. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,75 - 8,49 (m, 3H) , 7,76 (dt, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H) , 7,59 - 7,42 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 17,7, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 5,91 - 5,67 (m, 1H) , 5,16 - 4,55 (m, 1H) , 3, 60 - 2,87 (m, 3H) , 1,72 - 1,56 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C19H15CIF3N5O, 421,09; m/z encontrada 422,2 [M+H] + .
Exemplo_24 ._5- (2-Cloro-3- (trifluorometil) - benzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo.
Passo A. 6,7-di-Hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5 (4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo. A uma solução de dicloridrato de 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,73 mmol) e Et3N (1,04 mL, 7,46 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (0,90 g, 4,11 mmol) . A reação foi deixada agitar durante 4 h e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (SiCb; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,80 mg, 72%) . MS (ESI) : massa calculada para C14H21N3O4, 295,2; m/z encontrada 296,2 [M+H]+.
Passo_B_._1- (Piridin-2-il) -6, 7-di-hidro-lH- imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo. Uma solução de 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo (0,50 g, 1,69 mmol), 2-bromo-piridina (0,27 g, 1,69 mmol), óxido de cobre (I) (0,03 g, 0,17 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,05 g, 0,34 mmol) e CS2CO3 (1,10 g, 3,39 mmol) em DMSO (2 mL) foi irradiada num aparelho de micro-ondas durante 1 hora a 140 °C. A reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (75 mL x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,25 g, 40%) . MS (ESI): massa calculada para C19H24N4O4, 372,2; m/z encontrada 273,2 [M+H-BOC]+.
Passo C. 1-(Piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo. A uma solução de 1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo (0,20 g, 0,54 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado HC1 IN em éter (1,08 mL, 1,08 mmol) . A reação foi deixada agitar durante 14 h e concentrada para dar o produto desejado como o sal de HC1 (0,12 g, 72%). MS (ESI): massa calculada para C14H16N4O2, 272, 1; m/z encontrada 273,2 [M+H] + .
Passo D. 5-(2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo. Uma mistura de cloridrato de 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,18 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico (0,045 g, 0,20 mmol), HATU (0,077 g, 0,20 mmol) e Dl PE A (0,035 mL, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (26 mg, 30%). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,58 - 8,45 (m, 1H) , 8,10 - 7,98 (m, 1H) , 7, 94 - 7,82 (m, 1H) , 7, 82 - 7,72 (m, 1H) , 7,63 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,55 - 7,28 (m, 3H) , 6,23 (dd, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H) , 5,25 - 5,00 (m, 1H) , 4,48 - 4, 06 (m, 2H) , 4,01 - 3,60 (m, 3H) , 3,50 - 2,85 (m, 3H) . MS (ESI) : massa calculada para C22H18CIF3N4O3, 478,1; m/z encontrada 479,2 [M+H]+.
Exemplo 25. 5-(2,3-Diclorobenzoil)-1-(piridin-2- il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina~4-carboxilato de etilo.
O Exemplo 25 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 24 substituindo o ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico no Passo D. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,58 - 8,46 (m, 1H), 8, 03 - 7,82 (m, 3H) , 7,61 - 7,43 (m, 1H) , 7,43 - 7,18 (m, 3H) , 6,24 - 6,12 (m, 1H) , 5,23 - 4, 99 (m, 1H) , 4,44 - 4,03 (m, 1H) , 4, 00 - 3, 67 (m, 2H) , 3,51 - 3,00 (m, 2H) 1,35 - 1,25 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C21H18CI2N4O, 444,1; m/z encontrada 445,2 [M+H]+.
Exemplo_26 ._5- (2-Cloro-3- (trif luorometil) - benzoil)-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo.
0 Exemplo 26 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 24 substituindo a 2-bromo-piridina por bromobenzeno no Passo B. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,62 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H) , 7,57 - 7,38 (m, 4H) , 7,37 - 7,27 (m, 2H) , 6,23 (s, 1H) , 5,26 - 4, 97 (m, 1H) , 4,50 - 3,38 (m, 2H) , 3,10 - 2,90 (m, 1H) , 2,77 - 2,42 (m, 2H) , 1,38 (ddd, J = 18,6, 13,6, 6,4 Hz, 3H) . MS (ESI) : massa calculada para C23H19CIF3N3O3, 477,1; m/z encontrada 478,2 [M+H]+.
Exemplo_27 ._5- (2,3-Diclorobenzoil) -1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo.
0 Exemplo 27 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 24 substituindo a 2-bromo-piridina por bromobenzeno no Passo B e o ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico no Passo D. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 7, 68 - 7, 63 (m, 1H) , 7,56 - 7,38 (m, 4H) , 7,38 - 7,24 (m, 4H) , 5,37 - 4, 99 (m, 1H) , 4,47 - 3, 60 (m, 3H) , 3,07 - 2,41 (m, 2H) , 2,11 - 1,13 (m, 4H) .MS (ESI): massa calculada para C22H19CI2N3O3, 443, 1; m/z encontrada 444, 1 [M+H] + .
Exemplo_28 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato_de etilo.
O Exemplo 28 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 24 substituindo a 2-bromo-piridina por 2-bromopirazina no Passo B. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 83 - 8,42 (m, 2H) , 8,24 - 8, 00 (m, 1H) , 7, 84 - 7,36 (m, 3H) , 6,49 - 6,17 (m, 1H) , 4,48 - 3,47 (m, 4H) , 3,52 - 2,66 (m, 2H) , 1,86 - 1,13 (m, 4H) . MS (ESI): massa calculada para C21H17CIF3N5O3, 479, 1; m/z encontrada 480, 1 [M+H] + .
Exemplo 29. 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo.
0 Exemplo 29 foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 24 substituindo a 2-bromo-piridina por 2-bromopirazina no Passo B e o ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico no Passo D. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8,84 - 8,42 (m, 2H), 8,18 - 8,02 (m, 1H) , 7, 84 - 7,39 (m, 3H) , 6,44 - 6,16 (m, 1H) , 4,51 - 3,60 (m, 4H) , 3,55 - 2, 69 (m, 2H) , 1,89 - 1,18 (m, 4H) . MS (ESI): massa calculada para C20H17CI2N5O3, 445, 1; m/z encontrada 446, 1 [M+H] + .
Exemplo_30 ._(5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol.
A uma solução do Exemplo 26 (0,10 g, 0,21 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado boro-hidreto de lítio (0,02 g, 1,08 mmol). Após 14 h, a reação foi desativada com NaOH 1 N e extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SiCb; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,07 g, 76%) . MS (ESI): massa calculada para C21H17CIF3N3O2, 435, 1; m/z encontrada 436,1 [M+H]+.
Exemplo_31._1- (5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina.
Passo A. Sulfocloridrato de (5- (2-cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-1-(piridin-2-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metilo. Uma solução de (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-(hidroximetil)-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona 0,10 g, 0,23 mmol), cloreto de metanossulfonilo (0,27 mg, 0,23 mmol), e Et3N (0,32 mL, 0,23 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada durante 1 h. A reação foi diluída com H2O e extraída com DCM (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (S1O2; MeOH (NH3):DCM) deu o composto em epígrafe (0,04 g, 30%). MS (ESI): massa calculada para C21H18CIF3N4O4S, 514,1; m/z encontrada 515,1 [M+H]+.
Passo_B_._1- (5 — { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}l-piridin-2-il-4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina. Uma solução de sulfocloridrato de (5- (2-cloro-3 - (trifluorometil)benzoil)-1-(piridin-2-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metilo (0,05 g, 0,097 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,016 g, 0,19 mmol) e Na2C03 (0,021 g, 0,19 mmol) em CH3CN foi irradiada num micro-ondas a 100 °C durante 1 h. A reação foi deixada arrefecer e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (S1O2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,02 g, 44%). RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,54 - 8,51 (m, 1H) , 8,10 - 7,62 (m, 4H) , 7,58 - 7,28 (m, 3H) , 5,30 (s, 1H) , 4, 00 - 3,42 (m, 2H) , 3,35 - 2,77 (m, 2H) , 2,77 - 2,40 (m, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 6 H). MS (ESI): massa calculada para C22H21CIF3N5O, 463, 1; m/z encontrada, m/z encontrada 464,2 [M+H]+.
Exemplo 32. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- (fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,09; m/z encontrada 439,1 [M+H]+.
Exemplo_33 ._Ácido_5- { [2-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilico.
Uma solução do Exemplo 24 (0,10 g, 0,21 mmol) e KOH (0,012 g, 0,21 mmol) em EtOH (5 mL) foi aguecida a 80 °C. Após 4 h, a reação foi concentrada para dar o produto em epígrafe como o sal de potássio (0,07 g, 70%). MS (ESI): massa calculada para C20H14CIF3N4O3, 450,07; m/z encontrada, 451,1 [M+H]+.
Exemplo_34 ._5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-N,N-dimetil-l-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxamida.
Uma solução de ácido 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico (0,05 g, 0,10 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,01 g, 0,10 mmol), HATU (0,04 g, 0,11 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (26 mg, 53%) . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8, 60 - 8,35 (m, 1H) , 8,09 - 7,69 (m, 3H) , 7, 65 - 7,27 (m, 4H) , 6, 64 - 6, 46 (m, 1H) , 4,17 (tt, J = 19,0, 5,6 Hz, 1H) , 3,72 - 3,53 (m, 3H) , 3,33 2,85 (m, 6H) . MS (ESI) : massa calculada para C22H19CIF3N5O2, 477,12; m/z encontrada, 478, 1 [M+H] + .
Exemplo_35 ._4- (Azetidin-l-ilcarbonil) -5-{ [2- cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
0 Exemplo 35 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 34 substituindo o cloridrato de dimetilamina por cloridrato de azetidina. MS (ESI): massa calculada para C23H19CIF3N5O2, 489, 118; m/z encontrada, 490. 2 [M+H] + .
Intermediário 233. (l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol.
Passo A. l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo. Uma solução de 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo (0,65 g, 2,20 mmol), iodobenzeno (0,45 g, 2,20 mmol), óxido de cobre(I) (0,03 g, 0,22 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,06 g, 0,44 mmol) e CS2CO3 (1,40 g, 4,40 mmol) em DMSO (2 mL) foi irradiada num aparelho de micro-ondas durante 1 hora a 140 °C. A reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (75 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) :DCM) deu o composto em epígrafe (0,41 g, 50%). MS (ESI): massa calculada para C20H25N3O4, 371,2; m/z encontrada 272,2 [M+H-BOC] + .
Passo B. l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo. A uma solução de l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina- 4,5 (4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo (0,40 g, 1,07 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado HC1 IN em éter (1,2 mL, 1,20 mmol). A reação foi deixada agitar durante 14 h e concentrada para dar o produto desejado como o sal de HC1 (0,320 g, 96%) . MS (ESI) : massa calculada para C15H17N3O2, 271,13; m/z encontrada 272,2 [M+H] + .
Passo C. (l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-
imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol. A uma solução de 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,37 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C foi adicionado L1AIH4 (1M em THF) (1,1 mL, 1,10 mmol). Após 14 h, a reação foi desativada com NaOH 1 N, sal de Rochelle e extraída com DCM (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,06 g, 71%) . MS (ESI): massa calculada para C13H15N3O, 229, 12; m/z encontrada 230,1 [M+H]+.
Intermediário 504. 1-(Piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo.
O intermediário 504 foi preparado de uma maneira semelhante ao Intermediário 233 substituindo a 2-bromopiridina no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C19H24N4O4, 372, 18; m/z encontrada 373,2 [M+H] + .
Exemplo 36. 2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoato de (5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metilo.
Uma solução do Intermediário 233 (0,050 g, 0,22 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico (0,054 g, 0,24 mmol), HATU (0,091 g, 0,24 mmol) e DIPEA (0,04 mL, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (30 mg, 21%) . MS (ESI) : massa calculada para C29H19CI2F6N3O3, 641, 07; m/z encontrada, 642,1 [M+H] + .
Exemplo 37. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2- metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
Passo 1: 2-metil-l-fenil-lH-imidazo[4,5- c]piridina
A uma solução de I\L-fenilpiridina-3,4-diamina (8,08 g, 43,7 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,379 g, 2,2 mmol) foi adicionado ortoformato de trimetilo (83 mL, 655 mmol) . A solução foi aquecida a 80 °C durante 4 h, tempo após o qual foi arrefecida até à ta e concentrada. A cromatografia flash (éter de petróleo: acetato de etilo 1:1) proporcionou o produto como um sólido amarelo-pálido (4,7 g, 75%) .
Passo 2: 2-metil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina
A uma solução de 2-metil-l-fenil-lH-imidazo[4,5-c]piridina (1,05 g, 5 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado brometo de benzilo (3,0 mL, 25 mmol). A solução foi agitada à ta durante 4 h, tempo após o qual foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e foi ali adicionado Pd(OH)2 a 20%/C (0,24 g) . A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 h à ta. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até um sólido branco (0,60 g, 56% nos 2 passos).
Passo 3:_(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (2- metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
A uma solução de 2-metil-l-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina (114 mg, 0,51 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluorometilcarboxílico (90 mg, 0,42 mmol) e HATU (319 mg, 0,84 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada NEt3 (0,16 mL, 1,26 mmol). A mistura foi agitada à ta de um dia para o outro, tempo após o gual a reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC básica para proporcionar o produto como um sólido branco (100 mg, 55%). RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ 8,03-7, 89 (m, 1H) , 7,80-7,54 (m, 7H) , 5, 06-4,27 (m, 2H) , 4,14-3,38 (m, 2H) , 2,63-2,32 (m, 5H) . MS (ESI) : massa calculada para C21H17CIF3N3O, 419,10; m/z encontrada, 420,0 [M+H]+.
Exemplo 38. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- fenil-2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
Passo A:_l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina. 0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 passo 2 substituindo a 1-fenil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por l-fenil-2 - (trifluorometil)-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
Passo B:_(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- fenil-2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona foi preparada de maneira análoga ao Exemplo 65 utilizando l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5 — c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C21H14CIF6N3O, 473, 1; m/z encontrada, 474, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 - 7,40 (ddd, J = 3,8, 2,6, 1,1 Hz, 3H) , 7,32 - 7,27 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H) , 4,02 - 3, 90 (t, J = 1,6
Hz, 2H), 3,18 - 3,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,46 - 2,30 (ddt, J = 7, 0, 5,6, 1,3 Hz, 2H) .
Exemplo_39 ._5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
Passo A. cloridrato de 4-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina. Uma suspensão de dicloridrato de histamina (1,0 g, 5,3 mmol) em H2O (20 mL) foi arrefecida num banho de gelo. A esta suspensão foi adicionado KOH sólido (85%) (0,9 g, 16 mmol), seguido de trifluoroacetaldeido hidratado (0,5 g, 5,3 mmol). A reação foi deixada aquecer até à ta e aquecida até 80 °C. Após 6 h, a reação foi arrefecida até à ta, acidificada utilizando HC1 6N e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH quente e filtrada através de Celite©. O solvente foi evaporado para dar o produto como o sal de HC1. Este foi purificado dissolvendo num mínimo de água e carregando sobre sílica (SÍO2; MeOH (NH3):DCM) para dar o composto em epígrafe (0,6 g, 45%).
Passo B._(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4- (trifluorometil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona. Uma solução de cloridrato de 4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— cjpiridina (0,10 g, 0,44 mmol), ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico (0,10 g, 0,44 mmol), HATU (0,18 g, 0,4 8 mmol e Dl PE A (0,19 mL, 1,1 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com AcOEt (15 mL) e lavada com H2O (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SCh) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (S1O2; MeOH (NH3):DCM) deu o composto em epígrafe (0,06 g, 34%) . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,02 - 7, 94 (m, 1H) , 7, 80 - 7,58 (m, 1H) , 7,51 - 7,39 (m, 1H) , 6, 60 - 6, 50 (m, 1H) , 4,42 (q, J = 7,6
Hz, 1H) , 2,95 (s, 4H) . MS (ESI): massa calculada para C15H10CIF6N3O, 397,042; m/z encontrada 398, 1 [M+H] + .
Exemplo_40 ._(R*) - (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil- 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 11, realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5pm, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,29 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,1; m/z encontrada, 439,3 [M+H] + .
Exemplo_41._(4S*)-5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
[0322] O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 11, realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,81 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,1; m/z encontrada, 439,3 [M+H]+.
Exemplo_42 ._(4R*)-5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 42 foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 40 utilizando o exemplo 19 como material de partida. Purificação pelo sistema prep LC Gilson - fase estacionária Lux 5um Amilose-2, 30mm x 250mm; fase móvel 20% de EtOH + 0,2% de TEA, 80% de hexanos. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 8, 60 - 8,45 (m, 1H) , 7,99 (t, J = 17,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,75 - 7,46 (m, 2H) , 7,42 - 7,28 (m, 3H) , 5,79 (s, 1H) , 5, 09 - 4,59 (m, 1H) , 3,73 - 3, 37 (m, 1H) , 3,37 - 2,84 (m, 2H) , 1,85 - 1,44 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H16F4N4O, 404, 1; m/z encontrada, 405,2 [M+H]+.
Exemplo_43 ._(4S*)-5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 43 foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 40 utilizando o exemplo 19 como material de partida. Purificação pelo sistema prep LC Gilson- fase estacionária Lux 5um Amilose-2, 30mm x 250mm; fase móvel 20% de EtOH + 0,2% de TEA, 80% de hexanos. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,59 - 8,46 (m, 1H) , 8,03 - 7, 99 (m, 1H) , 7,93 - 7,81 (m, 1H) , 7,74 - 7,48 (m, 2H) , 7,42 - 7,28 (m, 3H) , 5,78 (s, 1H) , 5,14 - 4,53 (m, 1H) , 3,76 - 3,34 (m, 1H) , 3,31 - 2,82 (m, 2H) , 1, 68 - 1,33 (m, 3H) . MS (ESI): massa calculada para C20H16F4N4O, 404,126; m/z encontrada, 405,2 [M+H]+.
Exemplo_44 ._(4R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 44 foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 40 utilizando o Exemplo 17 como material de partida. Purificação pelo sistema prep SFC JASCO- fase estacionária Chiralpak OD 5um, 21mm x 250mm; fase móvel 10% de IPA + 0,2% de IPamina, 90% de C02. RMN de ΧΗ (60 0 MHz, CDCI3) δ 8,59 - 8,45 (m, 1H) , 8, 04 - 7, 98 (m, 1H) , 7,88 - 7,84 (m, 1H) , 7,76 (dd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H) , 7,58 - 7,28 (m, 4H) , 5, 86 - 5,79 (m, 1H) , 4,58 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,12 - 3,92 (m, 1H) , 3,34 - 2,80 (m, 2H) , 1, 69 - 1, 44 (m, 3H) . (ESI): massa calculada para C20H16CIF3N4O, 420,10; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+.
Exemplo_45 ._(4S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
0 Exemplo 45 foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 40 utilizando o Exemplo 17 como material de partida. Purificação pelo sistema prep SFC JASCO- fase estacionária Chiralpak OD 5um, 21mm x 250mm; fase móvel 10% de IPA + 0,2% de IPamina, 90% de C02. RMN de ΧΗ (60 0 MHz, CDCls) δ 8,59 - 8,45 (m, 1H) , 8,03 - 7, 98 (m 1H) , 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H) , 7,59 - 7,28 (m, 4H) , 5,90 - 5,74 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 4,78 - 4,45 (m, 1H) , 4,03 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H) , 3,62 - 2,79 (m, 4H) . MS (ESI): massa calculada para C20H16CIF3N4O, 420,10; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+.
Exemplo_4 6 ._(4R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 46 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 40 utilizando o Exemplo 18 como material de partida. A purificação pelo sistema prep LC Gilson- fase estacionária Chiralpak AD-H 5um, 21mm x 250mm; fase móvel 10% de EtOH + 0,2% de TEA, 90% de hexanos. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 7,76 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,58 - 7,36 (m, 2H) , 7,33 - 7,24 (m, 2H) , 7,24 - 7,14 (m, 2H), 5,89 - 5,78 (m, 1H), 5,07 (dt, J = 12,3, 6,0 Hz, 1H), 4,77 - 4,39 (m, 1H) , 3, 62 - 2,86 (m, 1H) , 2,77 - 2,28 (m, 1H) , 1,80 - 1,10 (m, 3H) . MS (PSI): massa calculada para C21H16CIF4N3O, 437,10; m/z encontrada, 438, 1 [M+H] + .
Exemplo_47 ._(4S) —5—{ [2-Cloro-3- (trifuorometil)fenil]carbonil}-!-(4-fluorofenil)-4-metil- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 47 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 40 utilizando o Exemplo 18 como material de partida. Purificação pelo sistema prep LC Gilson- fase estacionária Chiralpak AD-H 5um, 21mm x 250mm; fase móvel 10% de EtOH + 0,2% de TEA, 90% de hexanos. MS (ESI): massa calculada para C21H16CIF4N3O, 437,10; m/z encontrada, 438,1 [M+H]+.
Exemplo_48 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, Passo C substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— dpiridina por 4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5- dpiridina. MS (ESI): massa calculada para C14H11CIF3N3O, 329, 0; m/z encontrada, 330,2 [M+H]d RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,79-7,73 (m, 1H) , 7,57 (s, 0,5H), 7,53 - 7,39 (m, 2,5H) , 5,02 - 4,71 (m, 1H) , 4,39 - 4,19 (m, 1,5H), 3,99 (dt, J = 12,6, 6,0 Hz, 0,5H) , 3, 60 - 3,47 (m, 1H) , 2,84 (td, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H) , 2,77 - 2,58 (m, 1H) .
Exemplo_49 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
Passo A: l-fenil-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5- c]piridina.
Uma solução do Intermediário 2 (196 mg, 1,00 mmol) em AcOH (25 mL) foi feita passar através de um cartucho de catalisador Pt20 num aparelho de hidrogenação Η-Cube a uma pressão de 80 bar e um caudal de 1 mL/min a 100 °C. A reação foi recirculada através do aparelho durante 5 h. A mistura reacional em bruto foi concentrada e purificada sobre uma coluna de 16 g de SÍO2 com 0-10% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar o composto desejado (35 mg, 17%) . MS (ESI) : massa calculada para C12H11N3, 197,1; m/z encontrada, 198,2 [M+H]+.
Passo B: 5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
A uma solução do produto do Exemplo 49, Passo A (5,5 mg, 0,028 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada TEA (11 pL, 0,084 mmol), ácido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico (7 mg, 0,031 mmol) e HATU (13 mg, 0,033 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional em bruto foi concentrada e purificada sobre uma coluna de 4 g de S1O2 com 0-3% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar o composto desejado (9,9 mg, 87%). MS (ESI): massa calculada para C20H13CIF3N3O, 403, 1; m/z encontrada, 404,3 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,06 (s, 1H) , 8,09 (m 1H) , 7, 94-7, 84 (m, 1H) , 7,76 - 7,53 (m, 2H) , 7,53 - 7,39 (m, 2H) , 7,39 - 7,22 (m, 4H) , 6, 96-6, 86 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 5,95 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,37 (t, J = 7,3
Hz, 3H) .
Exemplo 50: 5-[ (2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4- il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
Passo_Aj_l-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH- imidazo[4,5-c]piridina.
Uma solução de Intermediário 2 (111 mg, 0,569 mmol) em AcOH (15 mL) foi feita passar através de um cartucho de catalisador Rh/C num aparelho de hidrogenação Η-Cube a uma pressão de 80 bar e um caudal de 1 mL/min a 100 °C. A reação foi recirculada através do aparelho durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi concentrada e purificada sobre uma coluna de 12 g de SÍO2 com 0-10% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar o composto desejado (90 mg, 80%) . MS (ESI): massa calculada para C12H13N3, 199,3; m/z encontrada, 200,2 [M+H]+.
Passo_Bj_5 - [ (2,2-Difluoro-l, 3-benzodioxol-4- il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
A uma solução do produto do Exemplo 50, Passo A (28 mg, 0,141 mmol) e TEA (23 yL, 0,169 mmol) em CHCI3 (1 mL) arrefecida até 0 °C foi adicionado cloreto de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbonilo (34 mg, 0,155 mmol). A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional em bruto foi purificada sobre uma coluna de 12 g de SÍO2 com 0-4% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar o composto desejado (43 mg, 80%) . MS (ESI): massa calculada para C20H15F2N3O3, 383, 1; m/z encontrada, 384,0 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,71 - 7,39 (m, 4H) , 7,36 - 7, 09 (m, 5H) , 4,88 (s, 1H) , 4,58 (t, J = 1,6 Hz, 2H) , 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,86 - 2,74 (m, 3H).
Exemplo_51:_5- (2,3-Di-hidro-l-benzofuran-7- ilcarbonil)-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 50 substituindo o cloreto de 2.2- difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbonilo por cloreto de 2.3- di-hidro-l-benzofuran-7-carbonilo. MS (ESI): massa calculada para C21H19N3O2, 345, 1; m/z encontrada, 346,3 [M+H]+.
Exemplo_52 :_5 - [ (2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-l- benzofuran-7-il)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 50 substituindo o cloreto de 2.2- difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbonilo por cloreto de
2.2- dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-carbonilo. MS (ESI): massa calculada para C23H23N3O2, 373,2; m/z encontrada, 374,3 [M+H]+.
Exemplo_53 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-l-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[ 4,5-c]piridina.
Passo A:_4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- imidazo[4,5-c]piridina.
Uma solução de histamina (500 mg, 4,5 mmol) e acetona (3,3 mL, 45 mmol) em AcOH (3 mL) foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura reacional em bruto foi concentrada e purificada sobre uma coluna de 16 g de S1O2 com 0-80% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar o composto desejado (543 mg, 80%) . MS (ESI) : massa calculada para C8H13N3, 151,1; m/z encontrada, 152,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (s, 1H) , 3,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H).
Passo B: 4,4-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 15, Passo 1 substituindo a 1H-[1,2,3]-triazolo-[4,5—C]-piridina pelo produto do
Exemplo 53, Passo A. MS (ESI) : massa calculada para C H17N3, 227,1; m/z encontrada, 228,1 [M+H]+.
Passo_Cj_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4,4-dimetil-l-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
A uma solução do produto do Exemplo 53, Passo B (59 mg, 0,26 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado o
Intermediário 12 (63 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (89 mg, 0,65 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional em bruto foi filtrada e concentrada e, em seguida, purificada sobre uma
coluna de 12 g de SÍO2 com 0-4% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar o composto desejado (55 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada para C22H19CIF3N3O, 433, 1; m/z encontrada, 434,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,54 - 7,37 (m, 5H) , 7,30 (dd, J = 5,3, 3,3
Hz, 2H), 3,53-3,38 (m, 2H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,01 (d, J = 6,3 Hz, 6H) .
Exemplo_54 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 4. MS (ESI): massa calculada para C18H11CIF3N5O, 405, 1; m/z encontrada, 406,1 [M+H]+.
Exemplo_55 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-etil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 4 e o MeMgBr por EtMgBr. MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF3N5O, 433, 1; m/z encontrada, 434,2 [M+H] + .
Exemplo_56 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 4. MS (ESI): massa calculada para C19H13CIF3N5O, 419,1; m/z encontrada, 420,0 [M+H]+.
Exemplo_57 :_5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-2-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
MS (ESI): massa calculada para C21H14F7N3O, 457,1; m/z encontrada, 458,1 [M+H]+.
Exemplo 58: 5-[ (2,3-Diclorofenl)carbonil-l-fenil- 2- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
MS (ESI): massa calculada para C20H14CI2F3N3O, 439, 0; m/z encontrada, 440, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7, 62 - 7,44 (m, 3H) , 7,37 - 7,17 (m, 3H) , 5,04 -4,83 (m, 1H) , 4,49 - 4,26 (m, 1H) , 4,22 (dt, J = 13,1, 5,5 Hz, 1H) , 3,99 (dt, J = 13,2, 6,0 Hz, 1H) , 3,61 - 3,44 (m, 1H) , 2,59 (td, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H) , 2,54 - 2,42 (m, 1H) , 2,42 - 2,29 (m, 1H)
Exemplo_59 :_5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(lH-pirazol-5-il) -4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 59 foi preparado por analogia com o Exemplo 5. MS (ESI) : massa calculada para C17H13F4N5O, 379, 1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 11,74 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,75 - 7,56 (m, 3H) , 7,34 (dt, J = 10,9, 7,8 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,83 (s, 1H) , 3,63 (s, 1H) , 3,20 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
Exemplo 60: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina.
O Exemplo 60 foi preparado por analogia com o Exemplo 5. MS (ESI) : massa calculada para C16H13CI2N5O, 361,0; m/z encontrada, 362,1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz,
CDCI3) δ 12,18 - 11,79 (m, 1H) , 7, 98 - 7, 85 (s, 0,4H), 7,88 - 7,76 (s, 0,6H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (ddd, J = 7,9, 3,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,33 - 7,17 (m, 3H) , 6,32 - 6,23 (dd, J = 10,6, 2,4 Hz, 1H) , 5, 05 - 4,78 (ddt, J = 68,4, 16,2, 1,7 Hz, 1H) , 4,47 - 4,28 (m, 1H) , 4,28 - 4,20 (m, 1H) , 4,13 - 4,02 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 1H) , 3,60 - 3,49 (td, J = 6,2, 5,6, 3,8 Hz, 1H) , 3,15 - 2,99 (dt, J = 7,5, 4,1 Hz, 1H) , 2, 97 - 2,73 (m, 1H) .
Exemplo_61:_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Passo_1_Intermediário_15 :_1-Fenil-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de 1H-[1,2,3]-triazolo-[4,5-C]-piridina (200 mg, 1,7 mmol) , iodobenzeno (407 mg, 2,0 mmol) , CS2CO3, (1,08 g, 3,3 mmol), óxido de cobre (I) (17 mg, 0,12 mmol), 4,7-dimetoxi-[1,10]-fenantrolina (84 mg, 0,35 mmol), PEG 400 (0,3 mL) foi combinada em butironitrilo (3 mL) e aquecida a 110 °C de um dia para o outro. A reação foi diluída com CHCI3, filtrada através de Celite© e, em seguida, concentrada e purificada sobre 16 g de Si02 com 0-3,5% de NH3/MeOH em CH2CI2 para dar 52 mg (16%) de 1-fenil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196,1; m/z encontrada, 197,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ δ (400 MHz, CDCI3) δ 9,58 (s, 1Η) , 8,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,83 - 7,75 (m, 2H) , 7,72 - 7,62 (m, 3H) , 7, 62 - 7,52 (m, 1H) .
Passo 2 Intermediário 16: l-Fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de 1-fenil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (61 mg, 0,31 mmol) em MeOH (15 mL) foi feita passar através de um cartucho de catalisador PtCh num aparelho de hidrogenação Η-Cube a uma pressão de 70 bar e um caudal de 1 mL/min. A reação foi concentrada e a mistura reacional em bruto purificada sobre uma coluna de 12 g de SÍO2 com 0-8% de NH3/MeOH CH2CI2 para dar 35 mg (56%) de 1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C11H12N4, 200,2; m/z encontrada, 201,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,99 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 2H) , 7,61 - 7,50 (m, 2H) , 7,48 -7,41 (m, 2H) , 7,33 - 7,27 (m, 1H) , 4,14 - 4,07 (m, 2H) , 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H) .
Passo_3_Exemplo_61:_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (17 mg, 0,085 mmol) e ácido 2-cloro-3-(triflourometil)benzoico (21 mg, 0,093 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com Et3N (35 yL, 0,25 mmol), seguida de HATU (38 mg, 0,1 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, em seguida concentrada até um volume mínimo e purificada sobre 16 g de S1O2 com 0-3,5% de NH3 em MeOH / CH2CI2 para dar 32 mg (91%) de 5-{ [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C19H14CIF3N4O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 7, 84 - 7,75 (m, 1H) , 7, 62 - 7,43 (m, 7H) , 5,11 (q, J = 16,5 Hz, 1H) , 4,64 - 4,45 (m, 1H) , 4,32 (dt, J = 13,2, 5,4 Hz, 0,5H), 4,05 - 3, 95 (m, 0,5H) , 3, 65 - 3,48 (m, 1H) , 3,04 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,01 - 2,76 (m, 1H).
Exemplo 62: 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (17 mg, 0,085 mmol) e ácido
2,3-diclorobenzoico (18 mg, 0,093 mmol) em DCM (8 mL) foi tratada com Et3N (35 pL, 0,25 mmol), seguida de HATU
(38 mg, 0,1 mmol) . A reação foi agitada de um dia para o outro, em seguida concentrada até um volume mínimo e purificada sobre 16 g de S1O2 com 0-3,5% de NH3 em MeOH / CH2CI2 para dar 24 mg (75%) de 5— [ (2,3 — diclorofenil)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H14CI2N4O, 372,0; m/z encontrada, 373,2 [M+H]+. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 63 - 7,42 (m, 5H) , 7,38 - 7,17 (m, 2H) , 5,23 - 4, 88 (m, 1H) , 4,54 (q, J = 15,7 Hz, 1H) , 4,23 (dt, J = 13,2, 5,5 Hz, 1,0H), 4,10 - 4,00 (m, 1,0H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 3,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3, 00-2,74 (m, 1H) .
Exemplo_63 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Passo 1 Intermediário 17: N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amina.
Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,042 mmol) e BINAP (26 mg, 0,042 mmol) foram combinados em tolueno (1 mL) e agitados à ta durante 10 minutos. Esta mistura foi em seguida adicionada a um recipiente selado que continha 4-cloro-3-nitropiridina (172 mg 1,0 mmol), 2-aminopiridina (100 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (160 mg, 1,2 mmol) em tolueno (2 mL) . A reação foi aquecida a 110 °C durante 2 h. A reação foi filtrada enquanto quente e o bolo de filtração lavado com AcOEt. Os filtrados combinados foram concentrados e purificados sobre 16 g de S1O2 com 0-40% de AcOEt / hexanos. MS (ESI): massa calculada para C10H8N4O2, 216,0; m/z encontrada, 217,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,39 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,44 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,74 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 7,4, 5,0, 0,9 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
Passo 2 Intermediário 18: N-4-Piridin-2- ilpiridina-3,4-diamina.
Uma solução de N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amina (195 mg, 0,9 mmol) em EtOH (15 mL) foi tratada com Pd a 10%/C (10 mg) e, em seguida, colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada durante 4 h. A reação foi filtrada através de Celite© e concentrada até um sólido amarelo-pálido. MS (ESI): massa calculada para C10H10N4, 186,1; m/z encontrada, 187,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 8,28 (ddd, J = 5,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,58 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,9 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 5,4
Hz, 1H) , 6,90 - 6,81 (m, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 3,52 (s, 2H) .
Passo 3 Intermediário 19: l-Piridin-2-il-lH- [1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina.
I\/-4-Piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina (100 mg, 0,54 mmol) em THF (5 mL) e AcOH (0,034 mL, 0,59 mmol) foi tratada com nitrito de t-butilo (0,11 mL, 0,81 mmol) e aquecida a 100 °C durante 90 min. A reação foi arrefecida até 23 °C e precipitou um sólido. A mistura reacional foi aquecida para dissolver o sólido, filtrada e o filtrado foi parcialmente concentrado. Foi isolado um sólido (55 mg, 52%), em seguida o filtrado foi concentrado para proporcionar uma cultura adicional de produto (57 mg, 54%). MS (ESI): massa calculada para C10H7N5, 197,1; m/z encontrada, 198,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,65 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H) , 8,00 (ddd, J = 8,3, 7,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,39 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,0 Hz, 1H) .
Passo 4 Intermediário 20: 1-(Piridin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
l-Piridin-2-il-lH-[1,2,3]-triazolo[ 4,5-c]piridina (23 mg, 0,12 mmol) em AcOH (14 mL) foi hidrogenada a 50 bar utilizando Rh/C como catalisador no aparelho H-cube com urn caudal de 1 mL/min e circulada com reciclagem do produto durante 2 h. A reação foi concentrada, em seguida purificada parcialmente sobre 12 g de SÍO2 com 0-10% de NH3 MeOH/ CH2CI2. Utilizado sem mais purificação na reação seguinte. MS (ESI): massa calculada para C10H11N5, 201,2; m/z encontrada, 202,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 8,49 (ddd, J = 4,9, 2,0, 0,9 Hz, 1H) , 8,18 - 8,10 (m, 1H) , 7,90 (ddd, J = 8,3, 7,4, 1,9 Hz, 1H) , 7,36 - 7,27 (m, 1H) , 4,12 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,31 - 3,12 (m, 4H) .
Passo_5_Exemplo_63 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (13 mg, 0,065 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil) benzollo (19 mg, 0, 078 mmol), seguido de Et3N (0,013 mL, 0, 097 mmol) . Após 5 min, a reação foi diluida com CH2CI2 e a porção orgânica lavada com NaHCCb. A porção orgânica foi em seguida seca sobre Na2S04, concentrada e purificada sobre 4 g de S1O2 para produzir 20 mg (75%) de: 5-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI): massa calculada para C18H13CIF3N5O, 407, 1; m/z encontrada, 408, 1 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,49 (dddd, J = 32,1, 4,9, 1,8, 0,8 Hz, 1H) , 8,17 (ddt, J = 17,3, 8,3, 1,0
Hz, 1H), 7,93 (ddt, J = 8,4, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 6,6, 4,4, 2,2 Hz, 1H) , 7,57 - 7,42 (m, 2H) , 7,35 (dddd, J = 12,3, 7,5, 4,9, 1,0 Hz, 1H) , 5, 25 - 4, 96 (m, 1H) , 4,35 (dt, J = 13,3, 5,4 Hz, 1H) , 4,11 - 3,95 (m, 1H) , 3,61 - 3,53 (m, 1H) , 3,51 - 3,44 (m, 1H) , 3,36 (s, 1H) .
Os Intermediários 21-30 foram preparados de maneira análoga ao Intermediário 17 substituindo a N- (3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amina pela aril- ou heteroarilamina apropriada e a 4-cloro-3-nitropiridina pela halo-nitropiridina apropriada na sintese do Intermediário 17 .
Intermediário 21: N-(3-Nitropiridin-4-il)pirazin- 2-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H7N5O2, 217,1; m/z encontrada, 218,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 10,57 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8,38 - 8,30 (m, 2H).
Intermediário_22 :_N- (4-Fluorofenil) -3- nitropiridin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C11H8FN3O2, 233, 0; m/z encontrada, M/Z = 234,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) : 9,79 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50-7,23 (m, 4H), 6,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Intermediário 23: 3-Nitro-N-fenilpiridin-4-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C11H9N3O2, 215,1; m/z encontrada, M/Z = 216,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 9,66 (s, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 6,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H) .
Intermediário 24: N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin- 3-amina.
MS (ESI): massa calculada para C10H8N4O2, 216,1; m/z encontrada, M/Z = 217,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) : δ 9,87 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,58 (d, J = 2,5
Hz, 1H) , 8,51 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 6,1
Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 8,1, 4,7
Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H)
Intermediário 25: 3-Fluoro-N-(3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C10H7FN4O2, 234,1; m/z encontrada, M/Z = 235,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : δ 10,78 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 9,09 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 3,6 Hz, 1H).
Intermediário_2 6 :_3-Nitro-N-lH-pirazol-5- ilpiridin-4-amina.
MS (ESI): massa calculada para C8H7N5O2, 205, 1; m/z encontrada, M/Z = 206, 1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) : δ 12,74 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 8,37-8,35 (m, 1H) , 7,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,31 (s, 1H) .
Intermediário_27 :_N- (3-Nitropiridin-4- il)pirimidin-2-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H7N5O2, 217,1; m/z encontrada, M/Z = 218,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : δ 9, 65-9, 62 (m, 2H) , 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 8,73-8, 67 (m, 1H) , 7,39 (t, J = 4,9Hz, 1H) .
Intermediário_28 :_N- (2-Cloro-6-metil-3- nitropiridin-4-il)-5-fluoropirimidin-2-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C10H7CIFN5O2, 283,1; m/z encontrada, M/Z = 284,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,47 (s, 1H) , 8,69 (s, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H).
Intermediário 29: 5-Fluoro-N-(3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H6FN5O2 235, 1; m/z encontrada, 236,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10, 84 - 10,79 (s, 1H) , 9,44 - 9,35 (s, 1H) , 9, 00 - 8, 92 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 8, 65 - 8,58 (dd, J = 6,1, 0,7 Hz, 1H) , 8,55 - 8,47 (s, 2H).
Intermediário_30 :_5-Fluoro-N- (2-metil-3- nitropiridin-4-il)piridin-2-amina.
MS (ESI) : massa calculada para C11H9FN4O2, 248,071; m/z encontrada, 249,1 [M+H]+.
Os Intermediários 32-39 foram preparados de uma maneira análoga ao Intermediário 18 substituindo a N-(3-Nitropiridin-4-il)piridin-2-amina pelos Intermediários 21-30 na síntese do Intermediário 18.
Intermediário 32: N-4-Pirazin-2-ilpiridina-3,4- diamina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H9N5, 187,1; m/z encontrada, 188,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,20 (t, J = 2,1 Hz, 2H) , 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H) .
Intermediário 33: N-4-Piridin-3-ilpiridina-3,4- diamina.
MS (ESI): massa calculada para C10H10N4, 186,1; m/z encontrada, M/Z = 187,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,94 (s, 2H) .
Intermediário 34: N-4-(4-Fluorofenil)piridina- 3,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C11H10FN3, 203,1; m/z encontrada, M/Z = 204,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 7,85 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,19-7,05 (m, 4H) , 6,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,83 (s, 2H).
Intermediário_35 :_N-4- (3-Fluoropiridin-2- il)piridina-3,4-diamina.
MS (ESI) : massa calculada para C10H9FN4, 204,1; m/z encontrada, M/Z = 205,2 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : δ 8, 08-7, 96 (m, 2H) , 7,83 (q, J = 5,5 Hz, 2H) , 7,49 (ddd, J = 11,2, 8,0, 1,4 Hz, 1H) , 6,89 (ddd, J = 8,3, 4,9, 3,6 Hz, 1H) .
Intermediário 36: N-4-lH-Pirazol-5-ilpiridina- 3,4-diamina.
MS (ESI) : massa calculada para C8H9N5, 175,1; m/z encontrada, M/Z = 176,2 [M+H]+, RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- de) : δ 12,41 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 7,81-7,63 (m, 4H) , 6,10 (s, 1H), 5,45 (s, 2H) .
Intermediário 37: N-4-Pirimidin-2-ilpiridina-3,4- diamina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H9N5, 187,1; m/z encontrada, M/Z = 188,2 [M+H]+, RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- dô) : δ 8,76 (s, 1H) , 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 6,90 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H) .
Intermediário_38 :_N-4- (5-Fluoropirimidin-2- il)piridina-3,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C9H8FN5, 205,1; m/z encontrada, 206,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (d, J = 0,6 Hz, 2H) , 8,21 - 8,12 (m, 2H) , 8,01(d, J = 5,5
Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,43 - 3,38 (s, 2H).
Intermediário 39: N-4-(5-Fluoropiridin-2-il)-2- metilpiridina-3,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C11H11FN4, 218,1; m/z encontrada, 219,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,38 - 7,24 (m, 3H) , 6,80 - 6,72 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) .
Os Intermediários 40-47 foram preparados de uma maneira análoga ao Intermediário 19 substituindo a N- 4-Piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina pelos Intermediários 32-39 na síntese do Intermediário 19.
Intermediário_40 :_l-Pirazin-2-il-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H6N6, 198,1; m/z encontrada, 199,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 9,59 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 2,6, 1.5 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H).
Intermediário_41:_l-Piridin-3-il-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para C10H7N5, 197,1; m/z encontrada, M/Z = 198,1 [M+H]+, RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- de) : δ 9,61 (s, 1H) , 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,80 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,43-8,31 (m, 1H) , 8.06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H) .
Intermediário_42 :_1- (4-Fluorofenil) -1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI): massa calculada para C11H7FN4, 214,1; m/z encontrada, M/Z = 215,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) : 9,60 (s, 1H) , 8,66 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 7,56 (t, J = 8,8
Hz, 2H).
Intermediário 43: 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para C10H6FN5, 215,1; m/z encontrada, M/Z = 216,1 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) : δ 9,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,54 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 5,9, 1,0
Hz, 1H), 8,10-7,99 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H).
Intermediário_44 :_l-Pirimidin-2-il-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H6N6, 198,1; m/z encontrada, M/Z = 199,1 [M+H]+, RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) : δ 10,10 (s, 1H) , 9,17-9,07 (m, 3H) , 8,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Intermediário 45: 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-6- metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para CnHsFNs, 229, 1; m/z encontrada, M/Z = 230,2 [M+H]+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO- de) : δ 9,48 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 8,29- 8,17 (m, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,81-7,72 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H) .
Intermediário 46: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para C9H5FN6, 216,1; m/z encontrada, 217,1 [M+H]+. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 9,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,85 (s, 2H) , 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H).
Intermediário 47: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-4- metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI): massa calculada para CnHsFNs, 229, 1; m/z encontrada, 230,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,49 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H) , 8,34 (ddd, J = 9,1, 3,8, 0,7 Hz, 1H) , 8,27 (dd, J = 5,9, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 9,0, 7,4, 2,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H) .
Intermediário_48 :_1- (lH-Pirazol-5-il) -1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
MS (ESI) : massa calculada para ΟβΗεΝε, 186,1; m/z encontrada, M/Z = 187,1 [M+H]+, RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO): δ 13,42 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 8,67 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
Intermediário_4 9 :_3-(lH-[l,2,3]Triazolo[4,5- c]piridin-l-il)-lH-pirazole-l-carboxilato de terc-butilo.
Uma solução de 1-(lH-pirazol-5-il)-1H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (1,3 g, 7,0 mmol) em DCM (40 mL) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butilo (1,7 g, 7,7 mmol) e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada e purificada sobre 40 g de SÍO2 com 0-70% de AcOEt/hexanos. MS (ESI): massa calculada para C13H14N6O2, 286, 2; m/z encontrada, 287,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,72 (s, 9H).
Intermediário 50: l-Pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20 substituindo a 1-
Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo
Intermediário 44 e o Rh/C por PtCb. MS (ESI) : massa calculada para C9H10N6, 202,2; m/z encontrada, 203, 1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO): δ 9,17 (s, 2H), 9,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 7,72 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 4,46 (t, J = 1,3 Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,38 (s, 2H) .
Intermediário 51: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20 substituindo a 1-
Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo
Intermediário 46 e o Rh/C por PtCb. MS (ESI) : massa calculada para C9H9N6, 220,2; m/z encontrada, 221,1 [M+H] + . RMN de Ή (400 MHz, CDCI3) : δ 8,73 (s, 2H) , 4,13 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,23 - 3,11 (m, 2H).
Intermediário 52: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20 substituindo a 1-Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo
Intermediário 47. MS (ESI) : massa calculada para C11H12 FN5, 233,2; m/z encontrada, 234,1 [M+H]+.
Exemplo_64 :_5- { 2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 51. MS (ESI): massa calculada para C17H11CIF4N6O, 426, 1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (d, J = 15,8 Hz, 2H) , 7,84 - 7,75 (m, 1H) , 7,57 - 7,43 (m, 2H) , 5,20 - 5, 02 (m, 1H) , 4, 64 - 4,42 (m, 1H) , 4,36 - 4,26 (m, 0,5H), 4,14 - 4,02 (m, 0,5H), 3,67 - 3,13 (m, 3H) .
Exemplo_65 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (97 mg, 0,48 mmol), ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)-benzoico (118 mg, 0,53 mmol) e Et3N (0,1 mL, 0,72 mmol) em DMF (2,5 mL) , foi
tratada com HATU (219 mg, 0,58 mmol) e agitada durante 3 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada e purificada sobre silica gel com 0-4% de NH3 MeOH / CH2CI2, seguida de 50-100% de AE/hexanos. MS (ESI): massa calculada para C17H12CIF3N6O, 408,1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 94 - 8, 88 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,88 - 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7, 84 - 7,72 (m, 1H) , 7,59 - 7,46 (m, 2H) , 7,47 - 7,39 (dt, J = 11,5, 4,8 Hz, 1H) , 5,24 - 5,01 (m, 1H) , 4,65 - 4,46 (m, 1H) , 4,38 - 4,26 (dt, J = 13,4, 5,5 Hz, 0,5H), 4,13 - 4,00 (ddd, J = 13,4, 6,9, 5,4
Hz, 0,5H), 3, 68 - 3,50 (m, 1H) , 3, 50 - 3,43 (dt, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H) , 3,43 - 3,16 (m, 1H) .
Exemplos_66 :_5- { [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirimidin-2-il-4,5, 6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 65 substituindo o ácido 2-cloro- 3-(trifluorometil)-benzoico pelo ácido 2-fluoro-3- (trifluorometil)-benzoico. MS (ESI): massa calculada para C17H12F4N6O, 392,1; m/z encontrada, 393, 1 [M+H] + .
Exemplo 67: 5-[ {2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 65 substituindo o ácido 2-cloro- 3-(trifluorometil)-benzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico. MS (ESI): massa calculada para C16H12CI2N6O, 374,0; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (dd, J = 15,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,54 (ddd, J = 8,0, 5,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,42 (dt, J = 10,9, 4,8 Hz, 1H) , 7,36 - 7,17 (m, 3H), 5,20 - 5,01 (m, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 4,27 - 4,03 (m, 1H) , 3,68 - 3,51 (m, 1H) , 3,50 - 3,12 (m, 1H) , 3,42 - 3,16 (m, 1H) .
Exemplo_68 :_5- { [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(lH-pirazol-5-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Passo A: 1-(lH-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20 substituindo a 1-
Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo
Intermediário 48 e o Rh/C por PtCb. MS (ESI) : massa calculada para CsHioNe, 190,1; m/z encontrada, 191,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 1,2 Hz, 2H) , 3,15 - 2,96 (m, 4H).
Passo B: 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-!-(lH-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 65 substituindo a l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 68, Passo A. MS (ESI) : massa calculada para C16H12CIF3N6O, 396, 1; m/z encontrada, 397,1 [M+H]+.
Exemplo_69 :_5-{ [2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[ 4,5-c]piridina.
Passo A: 1-(pirazin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20 substituindo a 1-Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo
Intermediário 40 e o Rh/C por PtCb. MS (ESI) : massa calculada para C9H10N6, 202,1; m/z encontrada, 203, 1 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 9,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,47 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 4,13 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 4H).
Passo B: 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 65 substituindo a l-pirimidin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 69, Passo A, o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)-benzoico pelo ácido 2-fluoro-3- (trif luorometil) benzoico e a DMF por DCM. MS (ESI) : massa calculada para C17H12F4N6O, 392,1; m/z encontrada, 393,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,52 (dd, J = 15,7, 1,4 Hz, 1H) , 8,66 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H) , 8,52-8, 45(m, 1H) , 7,80 - 7,71 (m, 1H) , 7,72 - 7,58 (m, 1H) , 7,38 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H) , 5,09 (s, 1H) , 4,67 (s, 1H) , 3,67 (s, 1H) , 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 3,33 (s, 1H) , 1,88 - 1,71 (s, 1H).
Exemplo 70: 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 65 substituindo o ácido 2-cloro- 3-(trifluorometil)-benzoico pelo ácido 2,3-diclorobenzoico e a DMF por DCM. MS (ESI) : massa calculada para C16H12CI2N6O, 374,0; m/z encontrada, 375, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCls) δ 9,52 (ddd, J = 11,3, 1,4, 0,5 Hz, 1H) , 8,66 (ddd,
J = 10,9, 2,6, 0,5 Hz, 1H) , 8,52-8,41 (m, 1H) , 7,55 (ddd, J = 8,0, 3,1, 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,17 (m, 2H), 5,19-5,01 (m, 1H) , 4, 64 - 4,40 (m, 1H) , 4,28 - 4, 00 (m, 1H) , 3,69 - 3,50 (m, 1H), 3,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
Exemplo 71: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-l-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 52 e a DMF por DCM. MS (ESI): massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 440,1 [M+H]+.
Exemplo 72: 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma suspensão de l-pirazin-2-il-lH- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (2,5 mL) foi tratada com cloreto de 2-cloro-3- (trifluorometil) benzollo (135 mg, 0,56 mmol) e a reação agitada durante 10 min a 23 °C. A reação foi arrefecida até -50 °C e tratada com MeMgBr (solução 3,0 M em Et2<3, 0,18 mL, 0,56 mmol), e a reação aquecida lentamente até 23 °C ao longo de 30 minutos. A solução de NaHCCb saturada foi adicionada à mistura reacional, que foi então extraída com AcOEt e purificada sobre 16 g de S1O2 com 0-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 174 mg (82%) de
5-{ [2-cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil{-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina. MS (ESI): massa calculada para C18H12CIF3N6O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9, 64 - 9,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,75 - 8,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,51 - 8,38 (ddd, J = 6,8, 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 7,95 - 7,78 (dt, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,38 (m, 2H), 6, 69 - 6, 54 (m, 1H) , 6, 44 - 6, 22 (m, 2H) , 1,70 - 1,50 (m, 4H) .
Exemplo 73: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma suspensão de 5-{[2-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (150 mg, 0,36 mmol) em MeOH (3,0 mL) e THF (1,0 mL) foi tratada com Pd a 10%/C (30 mg), colocada sob uma atmosfera de H2 e agitada de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite© e purificada sobre 12 g de SÍO2 com 0-70% de AE/ DCM. MS (ESI): massa calculada para C18H14CIF3N6O, 422, 1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo_74 :_(4R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 73, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,57 min de tempo de retenção) . MS (ESI): massa calculada para C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo 75: (4S*)-5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)-fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 73, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,30 min de tempo de retenção) . MS (ESI): massa calculada para C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Os exemplos 76-88 foram preparados de uma maneira análoga ao Exemplo 72 e 73 substituindo o MeMgBr pelo reagente de Grignard apropriado.
Exemplo 76: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo o MeMgBr por PhMgBr. MS (ESI): massa calculada para C23H14CIF3N6O, 482,1; m/z encontrada, 483,1 [M+H]+.
Exemplo 77: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Exemplo 76. MS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N6O, 484, 1; m/z encontrada, 485,2 [M+H]+.
Exemplo_78 :_5 - {1 [2-Cloro-3 - (trif luorometil) - fenil]carbonil}-4-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi obtido como um produto secundário da reação realizada para gerar o Exemplo 77. MS (ESI): massa calculada para C19H14CIF3N4O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]+.
Exemplo 79: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5-di-hidro-lH-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 44. MS (ESI): massa calculada para C18H12CIF3N6O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+.
Exemplo 80: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Exemplo 79. MS (ESI): massa calculada para C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo 81: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-!-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 42. MS (ESI): massa calculada para C20H13CIF4N4O, 436, 1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (ddd, J = 7,3, 4,6, 1,6 Hz, 1H) , 7,69 - 7,41 (m, 3H) , 7,32 - 7,19 (m, 3H) , 6, 39 - 6, 20 (m, 2H) , 5,79 - 5,70 (m, 1H) , 1, 67 - 1,54 (m, 3H) .
Exemplo 82: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-l-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 43. MS (ESI): massa calculada para C19H12CIF4N5O, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]+.
Exemplo 83: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-!-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Exemplo 81. MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF4N4O, 438,1; m/z encontrada, 439,1 [M+H]+.
Exemplo 84: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-l-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil{-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Exemplo 82. MS (ESI): massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 0; m/z encontrada, 440,1 [M+H]+.
Exemplo 85: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetri-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução do Intermediário 232 (480 mg, 0,94 mmol) em ácido fórmico 4,0 mL) foi tratada com HC1 6,0 N (0,31 mL, 1,9 mmol) e agitada durante 16 h. O seguinte foi realizado três vezes: foi adicionado MeOH e a mistura reacional em bruto foi submetida a evaporação rotativa para dar o produto desejado. Os enantiómeros foram separados por SFC quiral sobre (CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm). Fase móvel (70% de CO2, 30% de EtOH) para dar os Exemplos 133 e 134. MS (ESI) massa calculada C22H22CIF3N6O3, 410,09; m/z encontrada, 411,1 [M+H]+. MS (ESI): massa calculada para C17H14CIF3N6O, 410,1; m/z encontrada, 411,1 [M+H] + .
Exemplo 86: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-4,5-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 passo 3. MS (ESI) : massa calculada para C17H12CIF3N6O, 408, 1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]+.
Exemplo 87: (4S*)-5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 80, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,85 min de tempo de retenção. MS (ESI): massa calculada para C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 422,8 [M+H]+.
Exemplo 88: (4R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 80, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel
de 70% de CO2, 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,57 min de tempo de retenção. MS (ESI): massa calculada para C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 422,8 [M+H] +.
Exemplo 89: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
Uma solução de l-pirazin-2-il-lH- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (Intermediário 40) (50 mg, 0,25 mmol) em THF (2,0 mL) foi tratada com cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo (67 mg, 0,28 mmol) e agitada durante 5 minutos. A reação foi tratada com Éster de Hantzsch (269 mg, 1,0 mmol) e aquecida a 80 °C num tubo selado durante 90 min. A reação foi concentrada e purificada sobre 16 g de SÍO2 com 0-50% de AcOEt/hexanos para produzir 87 mg (85% de rendimento) MS (ESI) : massa calculada para C17H10CIF3N6O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]+.
Exemplo 90: 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-l-piridin-2-il-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 89 substituindo o Intermediário 40 pelo Intermediário 19. MS (ESI) : massa calculada para C18H11CIF3N5O, 405, 1; m/z encontrada, 406, 1 [M+H] + .
Exemplo 91: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{ [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Exemplo 89. MS (ESI): massa calculada para C17H12CIF3N6O, 408, 1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]+.
Exemplo 92: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Intermediário 53: 2-Metil-3-(((trifluorometil)-sulfonil)oxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo
Passo A: 2-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)-oxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina~6(7H)-carboxilato de terc-butilo. A uma solução de 3- oxopiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-etilo (5,0 g, 18,4 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada metil-hidrazina (1,07 mL, 20,3 mmol). A solução foi deixada agitar de um dia para o outro a 80 °C sob uma atmosfera de azoto. A reação foi arrefecida até à ta e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 40 mL de CH2CI2 e foram adicionadas diisopropiletilamina (3,5 mL, 20,3 mmol) e N-
feniltrifluorometanossulfonato (7,32 g, 20,3 mmol). A solução foi deixada agitar de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor (4,67 g, 79%) . MS (ESI) massa calculada
C13H18F3N3O5S, 385, 1; m/z encontrada, 386, 2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,53 - 4,45 (m, 2H) , 3,77 (s, 2H) , 3,69 (s, 1H) , 3, 66 - 3,57 (m, 2H) , 2, 60 - 2,54 (m, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 1,48 (s, 6H) .
Intermediário 54: 2-Metil-3-(piridin-2-il)-4,5- di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina~6(7H)-carboxilato_de terc-butilo.
Passo B: 2-Metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro- 2H-pirazolo [3, 4-c]piridina~6 (7H) -carboxilato_de_terc- butilo. A uma solução de 2-metil-3-(((trifluorometil)-sulfonil)oxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6 (7H)-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,60 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado éster pinacolílico do ácido piridina-2-borónico (1,33 g, 6,49 mmol), carbonato de césio (3,42 g, 10,38 mmol), cloreto de cobre (257 mg, 0,259 mmol), acetato de paládio (29 mg, 0,130 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (145 mg, 0,259 mmol). A reação foi agitada a 100 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2. A reação foi vertida para água gelada e extraida três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCA anidro, filtradas e evaporadas. A cromatografia sobre silica gel (0-100% acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado (145 mg, 17%) . MS (ESI) massa calculada C17H22N4O2, 314,2; m/z encontrada, 315,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8,70 (m, 0,5H), 7, 80 - 7,76 (m, 0,5H), 7,40 - 7,35 (m, 2H) , 7,31 - 7,24 (m, 1H) , 4, 66 - 4,44 (m, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3,84 (s, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 2H), 2,73-2,55 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 9H).
Passo C: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 2-metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6 (7H)-carboxilato de terc-butilo (135 mg, 0,429 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado HC1 4 M em dioxano (0,43 mL, 1,72 mmol) . A reação foi deixada agitar à ta durante 1 h, em seguida foi adicionado 1 mL de MeOH e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada até uma goma amarela. Foi combinada com ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (155 mg, 0,690 mmol), BOP (305 mg, 0,690 mmol) e trietilamina (0,37 mL, 2,65 mmol). Depois de agitar de um dia para o outro à ta, a reação foi filtrada e purificada por HPLC (sistema prep Agilent, coluna XBridge C18 5ym 50x100 mm da Waters, 5-99% de MeOH/NfUOH 20 nM ao longo de 18 min a 80 mL/min) . O produto desejado foi isolado como um sólido branco (56 mg, 31%). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,75 - 8, 69 (m, 1H) , 7,85 - 7,72 (m, 2H) , 7,54 - 7,34 (m, 3H) , 7,31 - 7,25 (m, 1H) , 5,09 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H) , 4,90 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,46 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,36 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H), 4,24 (dt, J = 12,8, 5,4 Hz, 0,5H), 4,10 (s, 1H) , 4,04 (s, 2H), 3, 92 - 3,87 (m, 0,5H), 3,52-3,41 (m, 1H) , 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,80-2,61 (m, 1H).
Exemplo 93: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal de TFA
A um frasco que continha 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (17 mg, 0,040 mmol) foi adicionado cloreto de piridínio (215 mg,
1,86 mmol). O frasco foi purgado com N2 e aquecido a 170 °C durante 30 min. À reação foi adicionado AcOEt e NaOH 1 Μ.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC ácida. O produto foi isolado como um óleo laranja (8 mg, 38%). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF3N4O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) δ 8,70 - 8,66 (m, 1H) , 8,41 - 8,34 (m, 1H) , 8,05 (dd, J = 13,1, 8,2 Hz, 1H) , 7,93 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,79 - 7,61 (m, 3H) , 5,10 - 5,06 (m, 0,7H), 4, 97 - 4, 93 (m, 0,7H), 4,48 (s, 0,7H) , 4,32 - 2,27 (m, 0,3H), 4, 04 - 3, 97 (m, 0,3H), 3, 66 - 3,54 (m, 1,3H), 3,14-3,09 (m, 0,7H), 3, 04 - 2, 88 (m, 1,3H) .
Exemplo 94: 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Intermediário 55: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)-fenil]carbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Passo A: 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (1,01 g, 5,15 mmol) em DMF (17 mL) foi adicionado ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (2,31 g, 10,30 mmol), base de Hunig (3,55 mL, 20,60 mmol) e HATU (2,31 g, 10,30 mmol). A solução foi deixada agitar durante 30 min à ta, em seguida vertida para água gelada (300 mL) . O sólido resultante foi recolhido através de filtração por sucção e deixado secar ao ar. O sólido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos). As frações de produto foram concentradas até um sólido branco que foi dissolvido em etanol (20 mL) e NaOH 1M (20 mL) e agitado a 80 °C durante 1 h. Foram adicionados água (50 mL) e CH2CÍ2(50 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCh anidro, filtradas e concentradas até um óleo (1,37 g, 81%). MS (ESI) massa calculada C14H11CIF3N3O, 329, 1; m/z encontrada, 330,1 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,79 - 7,73 (m, 1H) , 7,52 - 7,41 (m, 2H) , 7,37 (s 1, 1H) , 5,11 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,85 (d, J = 16,6 Hz, 0,5H), 4,46 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H), 4,36 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H) , 4,22 - 4,18 (m, 0,5H), 3, 94 - 3,88 (m, 0,5H), 3,49- 3,44 (m, 1H) , 2, 85 - 2,80 (m, 1H) , 2,75-2, 65 (m, 1H) , 2,62 - 2,54 (m, 1H).
Intermediário 56: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)-fenil]carbonil}-3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
Passo B: 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 6-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (63 mg, 0,191 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (47 mg, 0,210 mmol). A reação foi deixada agitar durante 2 h à ta, em seguida vertida para água gelada (10 mL) . O produto foi extraído três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado (48 mg, 55%) . MS (ESI) massa calculada C14H10CIF3IN3O, 454,95; m/z encontrada, 455,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,27 (s 1, 1H) , 7,81 - 7,74 (m, 1H) , 7,52 - 7,43 (m, 2H) , 5,13 (d, J= 16,7 Hz, 0,6H), 4,82 (d, J= 16,7 Hz, 0, 6H) , 4,47 (d, J= 16,0 Hz, 0,4H), 4,37 (d, J= 16,0 Hz, 0,4H) , 4,27 - 4,19 (m, 0,4H), 3, 95 - 3, 85 (m, 0,4H), 3,45 - 3,50 (m, 1,2H) , 2, 62 - 2, 66 (m, 0,8H), 2,51 (m, 0,6H), 2,46 - 2,37 (m, 0,6H).
Intermediário 57: 6-{[2-Cloro~3-(trifluorometil)-fenil]carbonil}-3-iodo-l-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina
Passo C: 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-3-iodo-l-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina / 6-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-iodo-2-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 6-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (40 mg, 0,09 mmol) em dicloroetano (1 mL) foi adicionado 3,4-di-hidropirano (24 mL, 0,26 mmol) e ácido para-toluenossulfónico (2 mg, 0, 009 mmol) . Depois de agitar durante 4 h à ta, a reação foi diluida com CH2CI2 e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSCb anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia sobre sílica gel (0-50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado como uma mistura de regioisómeros (45 mg, 95%). MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3IN3O2, 539,0; m/z encontrada, 540,0 [M+H]+.
Exemplo 94: 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A uma solução de 6-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-iodo-l-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (uma mistura de regioisómeros) (81 mg, 0,15 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado éster pinacolílico do ácido 5-fluoropiridina-2-borónico (84 mg, 0,38 mmol), carbonato de césio (198 mg, 0,600 mmol), cloreto de cobre (15 mg, 0,15 mmol), acetato de paládio (2 mg, 0, 008 mmol) e 1,1' — bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg, 0,150 mmol). A reação foi agitada a 85 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2. A reação foi diluída com água e carbonato de sódio aquoso (5%) e extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC (sistema prep Agilent, coluna XBridge, C18, 5ym, 30x100 mm da Waters, 5-99% de MeOH/NIHUOH 20 nM ao longo de 18 min a 30 mL/min) . As frações de produto foram concentradas in vacuo e, em seguida, dissolvidas em CH2CI2 (1 mL) . (Desproteção de THP) À solução foram adicionados trietilsilano (0,011 mL, 0,0737 mmol) e TFA (0,236 mL, 0, 059 mmol) . A reação foi agitada à ta durante 1 h, em seguida concentrada in vacuo. A cromatografia sobre silica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou 0 produto desejado como um óleo incolor (4 mg, 6%). MS (ESI) massa calculada C19H13CIF4N4O, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,50 - 8,47 (m, 1H) , 7,81 - 7,74 (m, 1H) , 7,56 - 7,42 (m, 4H) , 5,13 (d, J= 16,5 Hz, 0,5H) , 4,93 (d, J= 16,5 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J = 15,8
Hz, 0,5H) , 4,40 (d, J = 15,9 Hz, 0,5H), 4,34 - 4,25 (m, 0,5H) , 4, 07 - 3, 98 (m, 0,5H), 3,61 - 3,49 (m, 1H) , 3,08 - 3,03 (m, 1H) , 3,01 - 2,94 (m, 0,5H), 2,88 - 2,78 (m, 0,5H).
Exemplo 95: 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A uma solução de 6-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-iodo-l-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (90 mg, 0,167 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado ácido 5-fluoropiridina-3-borónico (70 mg, 0,50 mmol), fosfato de potássio (106 mg, 0,50 mmol), [1,1' — bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (18 mg, 0,025 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (6 mg, 0,010 mmol). A reação foi agitada a 100 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2. A reação foi filtrada
através de Celite© e a Celite© foi lavada com AcOEt. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por HPLC (sistema prep Agilent, coluna XBridge, C18, 5ym, 30x100 mm da Waters, 5-99% de MeOH/NfUOH 20 mM ao longo de 18 min a 30 mL/min) , seguido de desproteção do THP como descrito no Exemplo 94 para proporcionar o produto desejado (30 mg, 42%). MS (ESI) massa calculada C19H13CIF4N4O, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8, 64 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,48 - 8,39 (m, 1H) , 7,83 - 7,74 (m, 1H) , 7,72 - 7, 60 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H) , 5,15 (d, J = 16,6 Hz, 0,7H) , 4,88 (d, J = 16,6 Hz, 0,7H), 4,50 (d, J = 15,9 Hz, 0,3H) , 4,39 (d, J = 15,9 Hz, 0,3H), 4,25 (dt, J = 12,8, 5,5 Hz, 0,3H), 4,04 - 3,95 (m, 0,3H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 1,4H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 0,7H), 2,92 - 2,73 (m, 1,3H).
Exemplo 96: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra~hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Este composto foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 95. MS (ESI) massa calculada
C19H14CIF3N4O, 406, 1; m/z encontrada 407, 1 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 87 - 8,83 (m, 1H) , 8, 64 - 8,57 (m, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 3H) , 5,15 (d, J = 16,6 Hz, 0,6H), 4,89 (d, J = 16,6 Hz, 0, 6H) , 4,51 (d, J = 15,9 Hz, 0,4H), 4,40 (d, J = 15,9 Hz, 0,4H), 4,27 (dt, J = 13,0, 5,4 Hz, 0,4H), 4,01 - 3,91 (m, 0,4H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 1,2H), 2,98 (t, J = 5,8 Hz, 0, 8H) , 2,91- 2,71 (m, 1,2H) .
Exemplo 97: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A uma solução de 6-{[2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 57) (47 mg, 0,103 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionada 2-tributilestanilpirazina (0,041 mL, 0,124 mmol), cloreto de litio (4 mg, 0,103 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (119 mg, 0,103 mmol). A reação foi deixada agitar de um dia para o outro a 110 °C e mais 3 h num reator de micro-ondas a 170 °C. A reação foi diluída com
água e AcOEt e foi adicionado fluoreto de potássio a 50% sobre Celite© (1 g) . Depois de agitar durante 1 h, a solução foi filtrada e as camadas no filtrado foram separadas. A camada orgânica foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC (sistema prep Agilent, coluna XBridge, C18, 5ym, 30x100 mm da Waters, 5-99% de MeOH/NfUOH 20 mM ao longo de 18 min a 30 mL/min) para dar o produto desejado. (3 mg, 8%). MS (ESI) massa calculada C18H13CIF3N5O, 407,1; m/z encontrada 408, 1 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,88 (s 1, 1H) , 8, 60-8,50 (m, 2H) , 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 3H), 5,20 - 5,13 (m, 0,5H), 4, 95 - 4, 87 (m, 0,5H), 4,52 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 15,8 Hz, 0,5H) , 4,34 - 4,27 (m, 0,5H), 4,10 - 3,97 (m, 0,5H), 3, 60 - 3,53 (m, 1H) , 3,16 - 3,12 (m, 1H) , 2,98 (m, 1H).
Exemplo 98: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-carbonil}-3-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina
Este composto foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 97 substituindo iodeto de cobre em vez de cloreto de litio. MS (ESI) massa calculada C18H13CIF3N5O, 407, 08; m/z encontrada 408,2 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 11,13 (s 1, 1H) , 8,76 (dd, J = 14,9, 4,9 Hz, 2H) , 7,77 (dd, J = 11,3, 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 1H) , 5,19 (d, J = 16,4 Hz, 0,5H), 4,90 (d, J = 15.7 Hz, 0,5H), 4,51 (d, J = 15,7 Hz, 0,5H), 4,41 (d, J = 15.8 Hz, 0,5H), 4,32 - 4,22 (m, 0,5H), 4,01 - 3,94 (m, 0,5H), 3,57 - 3,46 (m, 1H) , 3,32 - 3, 09 (m, 1,5H), 3,04 - 2,92 (m, 0,5H) .
Intermediário 58: 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina
Passo_Aj_3-Oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH- pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo. A uma solução de 3-oxopiperidina-l, 4-dicarboxilato de 1-terc-butilo e 4-etilo (5,0 g, 18,43 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (1,04 g, 20,27 mmol) através de seringa. A solução resultante foi aquecida até 80 °C e agitada de um dia para o outro. Formou-se um precipitado branco depois de agitar de um dia para o outro. A reação foi arrefecida até à ta e solvente foi decantado da mistura reacional, os sólidos foram secos sob vácuo para proporcionar o produto desejado (3,8 g, 86%). MS (ESI) massa calculada C11H17N3O3, 239,2; m/z encontrada, 240,2 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz,
MeOD) δ 4,40 (s, 2H) , 3, 67 - 3,54 (m, 2H) , 2,40 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
Passo B: 3-( ( (Trifluorometil)sulfonil)oxi)-4,5- di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina~6(7H)-carboxilato_de terc-butilo. 3-Oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (3,8 g, 15,88 mmol) foi dissolvido em 60 mL de CH2CI2 e foram adicionadas diisopropiletilamina (6,0 mL, 34,93 mmol) e N-
feniltrifluorometanossulfonato (6,3 g, 17,46 mmol). A solução foi deixada agitar à ta durante 2 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (2,38 g, 40%). MS (ESI) massa calculada C12H16F3N3O5S, 371,3; m/z encontrada, 372,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,56 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,59 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 1,48 (d, J = 10,8 Hz, 9H).
Passo C: 3-( ( (Trifluorometil)sulfonil)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo. 3-(( (Trifluorometil)sulfonil)oxi)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (2,09 g, 5,63 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL) e foi adicionado NaH (60%) (292,64 mg, 7,32 mmol). A solução resultante foi deixada agitar durante 1 hora. Foi em seguida adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,32 mL, 7,32 mmol) e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à ta. A reação foi em seguida arrefecida até 0 °C e desativada com NH4CI. Ao desativar formou-se um precipitado branco que foi redissolvido por adição de água. A mistura reacional foi extraída com AcOEt, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (590 mg, 21%) . O produto não era ativo no UV, mas revelou com KMnCh. MS (ESI) massa calculada C18H30F3N3O6SSÍ, 501,6; m/z encontrada, 502,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 5,30 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 3,70 - 3, 62 (m, 2H) , 3,60 - 3,52 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 1,51 (s, 9H) , 0,94 - 0,87 (m, 11H) .
Passo D: 3-Fenil-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)- metil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo. A uma solução de 3- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (440 mg, 0,88 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi adicionado ácido fenilborónico (331 mg, 2,63 mmol), fosfato de potássio (559 mg, 2,63 mmol), 1,1'— bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaládio (II) (32 mg, 0,05 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (10 mg, 0,02 mmol) . A reação foi agitada a 160 °C durante 1 hora num reator de micro-ondas. A reação foi arrefecida até à ta e filtrada através de Celite© e lavada com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCh anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado via cromatografia sobre sílica gel (0-25% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado (298 mg, 79%). MS (ESI) massa calculada C23H35N3O3SÍ 429,7; m/z encontrada, 430,2 [M+H] + .
Passo_Ej_3-Fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH- pirazolo[3,4-c]piridina. 3-Fenil-l - ( (2 - (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (298 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) com TFA (0,5 mL, 6,98 mmol) e foi deixado agitar sob pressão de N2 à ta de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo partilhado entre Na2C03 2M e DCM, em seguida extraído três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto resultante foi utilizado tal e qual no passo seguinte.
Intermediário 59:_3-(4-Fluorofenil)-2-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina HC1 e 3 —(4 — fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina HC1.
A uma mistura 1:1 de 2-metil-3-( ((trifluorometil)sulfonil)oxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo e 3-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,60 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi adicionado ácido 4-fluorofenilborónico (1,09 g, 7,79 mmol), fosfato de potássio (1,65 g, 7,79 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno-dicloropaládio (II) (287 mg, 0,4 mmol) e 1,1' — bis(difenilfosfino)ferroceno (87 mg, 0,15 mmol). A reação foi agitada a 160 °C durante 1 hora num reator de micro- ondas. A reação foi arrefecida até à ta e filtrada através de Celite© e lavada com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCh anidro, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado via cromatografia sobre sílica gel (0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o produto desejado como uma mistura de regioisómeros (520 mg, 60%) . O produto foi então convertido no sal de HCl análogo com HCl 4M em dioxano. MS (ESI) massa calculada C18H22FN3O2 331,4; m/z encontrada, 332,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 - 7,25 (m, 2H) , 7,23 - 7,12 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,54 (s, 2H) , 1,50 (d, J = 9,9 Hz, 9H) .
Intermediário_60 :_2-Metil-3- (piridin-3-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina HCl e 1-metil-3-(piridin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina HCl.
Preparados de maneira análoga à descrita para o Intermediário 59 utilizando ácido piridina-3-borónico para proporcionar o produto desejado como uma mistura de regioisómeros (417 mg, 98%) que foi purificada através de cromatografia sobre sílica gel (0-30% de acetato de etilo/hexanos). O produto foi em seguida convertido no sal
de HC1 análogo com HC1 4M em dioxano. MS (ESI) massa calculada C17H22N4O2 314,4; m/z encontrada, 315,2 [M+H]+. RMN de χΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,66 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H) , 4, 63 - 4,53 (m, 2H) , 3,85 - 3, 80 (m, 3H) , 3, 70 - 3, 65 (m, 2H) , 2,71 - 2,65 (m, 2H) , 1,52 - 1, 48 (m, 9H) .
Intermediário 61: 2-Metil~3-(pirimidin-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina HC1 e 1-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina HC1.
Preparado de maneira análoga à descrita para o Intermediário 59 utilizando ácido pirimidina-5-borónico para proporcionar o produto desejado como uma mistura de regioisómeros (407 mg, 99%) que foi purificada através de cromatografia sobre sílica gel (0-30% de NH3 2M/metanol em DCM) . O produto foi em seguida convertido no sal de HC1 análogo com HC1 4M em dioxano. MS (ESI) massa calculada C16H21N5O2 315,4; m/z encontrada, 316,2 [M+H] + .
Exemplo 99: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3- fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
A uma solução de Intermediário 58 (433 mg, 1,38
mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (310,3 mg, 1,38 mmol), trietilamina (1,15 mL, 8,29 mmol) e BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). A solução foi deixada agitar de um dia para o outro. Após diluição com água, a mistura foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC básica (0-99% de acetonitrilo) . (356 mg, 56%) . MS (ESI): massa calculada para C20H15CIF3N3O, 405, 81; m/z encontrada, 406, 2 [M+H] + . RMN de 1H (CDCI3) : 7,76 (ddd, J = 12,1, 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,56 - 7,33 (m, 7H) , 5,17 - 4,97 (m, 1H) , 4,52 - 4,33 (m, 1H) , 4,28 (dt, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H) , 3, 99 - 3, 83 (m, 1H) , 3,54 - 3,41 (m, 1H) , 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,79 - 2, 68 (m, 1H) .
Exemplo 100: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de maneira análoga à descrita para o Exemplo 99 utilizando ácido 2,3-diclorobenzoico em vez de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico para proporcionar o produto desejado. MS (ESI): massa calculada para C19H15CI2N3O, 372,26; m/z encontrada, 373,2 [M+H]+. RMN de 1H (CDCI3) : 7,59 - 7,55 - 7,20 (m, 8H) , 5,17 - 4,86 (m, 1H) , 4,55 - 4,34 (m, 1H) , 4,26 - 3, 89 (m, 1H) , 3,56 - 3, 45 (m, 1H) , 3, 03 - 2, 93 (m, 1H) , 2,91 - 2,68 (m, 2H) .
Exemplo 101: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-6-[(2,3-diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1) .
A uma solução de 6- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina (35 mg, 0,09 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado NaH (60%) (5 mg, 0,1 mmol). A reação foi deixada agitar à ta durante 1 h, em seguida foi adicionado iodometano (0,005 mL, 0,09 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar durante 2 horas. Após processamento aquoso, a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas num resíduo amarelo que foi purificado através de HPLC básica (0-99% de acetonitrilo/água (NH4OH)) para proporcionar o produto desejado 924 mg, 33%) . MS (ESI) : massa calculada para C20H17C12N3O, 386, 28; m/z encontrada, 387,2 [M+H] + .
Exemplo 102: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2- metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
O produto desejado foi obtido a partir de separação por SFC do Exemplo 101. MS (ESI): massa calculada para C20H17CI2N3O, 386, 28; m/z encontrada, 387,2 [M+H]+. RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7,52 - 7,20 (m, 8H) , 5,14 - 4,76 (m, 1H), 4,57 - 4,19 (m, 1H) , 4,19 - 3,86 (m, 1H) , 3,84 - 2,78 (m, 3H) , 3,46 - 3,40 (m, 1H) , 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2, 65 - 2,46 (m, 1H) .
Exemplo 103: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1- metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
O produto desejado foi obtido através de separação por SFC do Exemplo 101. MS (ESI): massa calculada para C20H17CI2N3O, 386, 28; m/z encontrada, 387,2 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,70 - 7, 62 (m, 2H) , 7,58 - 7,52 (m, 1H) , 7,45 - 7,36 (m, 2H) , 7,35 - 7,27 (m, 2H) , 7,27 - 7,21 (m, 1H) , 5,03 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 2H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,79- 2,70 (m, 1H).
Exemplo_104 :_6- [ (2,3-Dicloropiridin-4- il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 99 utilizando ácido 2,3-dicloropiridina-4-carboxílico para
proporcionar o produto desejado MS (ESI): massa calculada para C18H14CI2N4O, 373,24; m/z encontrada, 374,2 [M+H]+. RMN de χΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J = 18,2, 4,8 Hz, 1H) , 7,52 - 7,36 (m, 5H) , 7,24 - 7,19 (m, 1H) , 5,01 - 4,95 (m, 1H) , 4,46 - 4,37 (m, 1H) , 4,23 - 3, 90 (m, 1H) , 3,57 - 3,39 (m, 1H) , 2,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,91 - 2,72 (m, 1H) .
Exemplo_105 :_6-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-3 - (4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A uma solução do Intermediário 59 (200 mg, 0,74 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (167 mg, 0,74 mmol), trietilamina (0,62 mL, 4,48 mmol) e BOP (611,03 mg, 1,38 mmol). A solução foi deixada agitar de um dia para o outro. A reação foi então submetida a um processamento aquoso e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. A mistura resultante de regioisómeros foi purificada por HPLC básica (0-99% acetonitrilo), em seguida por SFC para se obter o produto desejado (31 mg, 9%) MS (ESI): massa calculada para C21H16CIF4N3O, 437,83; m/z encontrada, 438,2 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,53 - 7,48 (m, 1H) , 7,45 (dd, J = 14,5, 7,3 Hz, 1H) , 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 5,01 - 4,95 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H) , 4,27 - 3, 84 (m, 1H) , 3,78 (m, 3H) , 3,50 - 3, 37 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,62 - 2,43 (m, 1H).
Exemplo_10 6:_6-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
O produto desejado (2,6 mg, 1%) foi obtido via separação por SFC do Exemplo 105. MS (ESI): massa calculada para C21H16CIF4N3O, 437,83; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+. RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7,80 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H) , 7, 64 - 7,59 (m, 2H) , 7,55 - 7,46 (m, 2H) , 7,13 - 7,04 (m, 2H) , 5,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2, 95 - 2, 67 (m, 2H) .
Exemplo_107 :_6-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidrΟΣΗ -pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 105 utilizando o intermediário 60. A mistura resultante de regioisómeros foi purificada por HPLC básica (0-99% acetonitrilo), em seguida por SFC para se obter o produto desejado (60,4 mg, 24%) MS (ESI) : massa calculada para C20H16CIF3N4O, 420,82; m/z encontrada, 421,2 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,78 - 8,54 (m, 2H) , 7,75 (t, J = 11,2 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 2H) , 5,02 - 4,96 (m, 1H) , 4,44 - 4,37 (m, 1H) , 4,26 - 3, 88 (m, 1H) , 3,86 - 3,80 (m, 3H), 3,49 - 3,41 (m, 1H) , 2,77 - 2,70 (m, 1H) , 2,66 - 2,46 (m, 1H).
Exemplo_10 8:_6-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-l-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
O produto desejado (33,6 mg, 13%) foi obtido via
separação por SFC do Exemplo 107. MS (ESI): massa calculada para C20H16CIF3N4O, 420,82; m/z encontrada, 421,2 [M+H]+. RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8, 93 - 8, 87 (m, 1H) , 8,55 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H) , 8,01 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) , 7,80 (dt, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H) , 7,56 - 7,48 (m, 2H) , 7,38 - 7,30 (m, 1H) , 5,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 4,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,53 - 3,48 (m, 2H) , 3, 03 - 2, 67 (m, 2H) .
Exemplo 109: 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 99 utilizando ácido 2,3-diclorobenzoico em vez de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico e o Intermediário 59 em vez de Intermediário 58 para proporcionar o produto desejado. MS (ESI): massa calculada para C20H16CI2FN3O, 404,27; m/z encontrada, 405,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7, 68 - 7,59 (m, 2H) , 7,55 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,31 (td, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,25 - 7,22 (m, 1H) ,
7,13 - 7,05 (m, 2H) , 5,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,96 - 2,66 (m, 2H).
Exemplo 110:_6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil]carbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
A um frasco que continha 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (50 mg, 0,11 mmol) foi adicionado cloreto de piridínio (270 mg, 2,30 mmol) . O frasco foi purgado com N2 e aquecido até 170 °C durante 30 min num reator de micro-ondas. À reação foi adicionado AcOEt e NaOH 1M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC (sistema prep Gilson, coluna ODS-3, C18, 3ym 30xl00mm inertsil a 45 °C, gradiente de 5-70% de MeCN/água com 0,05% de TFA ao longo de 7 min, caudal de 80 mL/min) . O produto foi isolado como um óleo laranja (9 mg, 19%) MS (ESI): massa calculada para C20H14CIF4N3O, 423, 8; m/z encontrada, 424,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,82 - 7, 69 (m, 1H) , 7,58 - 7,38 (m, 4H) , 7,18 - 7,13 (m, 2H) , 5,01 (m, 1H) , 4,48 - 4,39 (m, 1H) , 4,30 - 3, 87 (m, 1H) , 3, 60 - 3,40 (m, 1H) , 2,94 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,86 - 2, 65 (m, 1H) .
Exemplo 111: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2- metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 107 utilizando ácido 2,3-diclorobenzoico para proporcionar o produto desejado (52,6 mg 22%) MS (ESI): massa calculada para C19H16CI2N4O, 387,27; m/z encontrada, 388,2 [M+H]+. RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,67 (ddd, J = 11,6, 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,67 (ddt, J = 9,6, 8,0, 1,9 Hz, 1H) , 7,51 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,44 (ddd, J = 12,8, 7,8, 4,9 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 11,0, 4,4
Hz, 1H) , 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,14 - 4,82 (m, 1H) , 4,58 - 4,20 (m, 1H) , 4,17 - 3,90 (m, 1H) , 3, 88 - 3, 79 (m, 3H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,66 - 2,46 (m, 1H).
Exemplo 112: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2- metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 107 utilizando ácido 2,3-diclorobenzoico para proporcionar o produto desejado (31,2 mg 13%) através de separação por SFC. MS (ESI): massa calculada para C19H16CI2N4O, 387,27; m/z encontrada, 388,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,88 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,58 - 7,53 (m, 1H) , 7,37 - 7,29 (m, 2H) , 7,26 - 7,22 (m, 1H) , 5,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 4,81 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H), 3 ,55 - 3,49 (m, 3H), 2,99 - 2,70 (m, 2H).
Exemplo_113 :_6-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Passo A: 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra~hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 105 utilizando o intermediário 61. O resíduo resultante foi purificado por HPLC básica (0-99% de acetonitrilo) e, em seguida, por SFC para se obter o produto desejado. MS (ESI) : massa calculada para C19H15CIF3N5O, 421,81; m/z encontrada, 422,2 [M+H] + .
Exemplo 114: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 110 utilizando 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3- (4- fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina para proporcionar o produto desejado (22,1 mg 10%) MS (ESI) : massa calculada para C19H14CI2FN3O, 390,25; m/z encontrada, 391,2 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,59 - 7,42 (m, 3H) , 7,33 - 7,21 (m, 2H) , 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,15 - 4,77 (m, 1H), 4,58 - 4,33 (m 1H), 4,27 - 3,88 (m, 1H) , 3,57 - 3,42 (m, 1H) , 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 2,86 - 2,64 (m, 1H).
Exemplo 115: 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3- piridin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 110 utilizando 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina para proporcionar o produto desejado (52,6 mg 22%) MS (ESI): massa calculada para C18H14CI2N4O, 373,24; m/z encontrada, 374,2 [M+H] + . RMN de d (500 MHz, CDCI3) δ 8,67 (dd, J = 21,7, 5,3 Hz, 2H) , 7,59 - 7,45 (m, 2H) , 7,35 - 7,19 (m, 3H) , 5,18 - 4,80 (m, 1H) , 4, 62 - 4,27 (m 1H) , 4,23 - 3,96 (m, 1H) , 3, 60 - 3,49 (m, 1H) , 3, 05 - 2,98 (m, 1H) , 2,95 - 2,75 (m, 1H).
Exemplo 116:_5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil]carbonil}-6-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1Η-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Intermediário_62 :_N- (2-Cloro-6-metil-3- nitropiridin-4-il)piridin-2-amina
Passo A: N- (2-Cloro-6-metil-3-nitropiridin-4- il)piridin-2-amina. A uma solução de 2-aminopiridina (361 mg, 3,72 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (164 mg, 4,09 mmol) . Depois de agitar durante 2 h à ta, foi adicionada 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (864 mg, 4,09 mmol). Depois de agitar mais 3,5 h à ta, foi adicionada solução sat. de NH4CI (30 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado (366 mg, 37%). MS (ESI) massa calculada C11H9CIN4O2, 264,04; m/z encontrada, 265,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s 1, 1H), 8,39 (ddd, J = 5,0, 1,9, 0,7, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,71 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,9, 1H), 7,07 (ddd, J = 7,4, 5,0, 0,9, 1H) , 6,93 (dt, J = 8,2, 0,8, 1H) , 2,53 (s, 3H) .
Intermediário_62b :_6-Metil-N4- (piridin-2- il)piridina-3,4-diamina.
Passo B: 6-Metil-N4-(piridin-2-il)piridina-3,4- diamina. A uma solução de N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina (860 mg, 3,25 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado zinco em pó (2,12 g, 32,49 mmol) e ácido acético (0,93 mL, 16,25 mmol). A reação foi aquecida a refluxo e agitada durante 2 h, tempo após o qual foi adicionado HC1 4M em dioxano (4,0 mL, 16,0 mmol) . Depois de agitar a refluxo de um dia para o outro, o zinco foi eliminado por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (100 mL) e IPA (10 mL) e foi adicionado Na2C03 a 5% (aq) até ter sido obtido um pH 11. A camada orgânica foi separada. Foi adicionado NaCl sólido à camada aquosa para saturá-la e, em seguida, foi extraída três vezes com 20% de IPA/CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas até um óleo (550 mg, 85%) . MS (ESI) massa calculada C11H12N4, 200,11; m/z encontrada, 201,1 [M+H] +.
Intermediário 63: 6-Metil-l-(piridin-2-il)-lA- [l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Passo_Cj_6-Metil-l - (piridin-2-il) -1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 6-metil-N4-(piridin-2-il)piridina-3,4-diamina (550 mg, 2,7 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado ácido acético (0,17 mL, 6,49 mmol) e nitrito de terc-butilo (0,54 mL, 4,12 mmol) . A reação foi em seguida aquecida até refluxo e agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-10% [NH3 2M em MeOH]/CH2CI2) para dar o produto desejado como uma goma amarela (408 mg, 70%). MS (ESI) massa calculada C11H9N5, 211,09; m/z encontrada, 212,1 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 9,44 (d, J = 0,9, 1H) , 8, 67 - 8, 62 (m, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,31 - 8,23 m, 1H) , 8,01 - 7,96 (m, 1H) , 7,41 - 7,35 (m, 1H), 2,80 (s, 3H).
Intermediário_64 :_6-Metil-l- (piridin-2-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lIí- [1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina.
Passo D: 6-Metil-l-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-llí- [1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina. Uma solução de 6- metil-1-(piridin-2-il)-1 Η- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (530 mg, 1, 932 mmol) em ácido acético (100 mL) foi feita passar através de um cartucho de Rh/C utilizando um aparelho de hidrogenação HCube® a 90 bar, 90 °C e 1 mL/min. O ácido acético foi concentrado e ao resíduo foi adicionado
NaOH IN até ter sido obtido pH 12. A camada aquosa foi extraída três vezes com 20% de IPA/CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCh anidro, filtradas e concentradas até um sólido castanho-claro (243 mg, 58%) . MS (ESI) massa calculada C11H13N5, 215,12; m/z encontrada, 216,1 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, MeOD) δ 8,57 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H) , 8,11 - 8,03 (m, 2H) , 7,47 (ddd, J = 7,2, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 2H), 3, 35 - 3,40 (m, 1H) , 3, 09 - 3, 02 (m, 1H) , 2,86 - 2,79 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Passo E: 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-6-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-l.H- [l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina O Passo E foi realizado a partir de 6-metil-l-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, utilizando as condições descritas no Exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C19H15CIF3N5O, 421,09; m/z encontrada, 422,1 [M+H]+.
Exemplo 117: (2-Cloro-4-fluorofenil)(l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 20 e o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H13CIFN5O, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H] + .
Exemplo_118:_5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-(S*)-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-llí- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina
O Exemplo 118 e o Exemplo 119 foram preparados por separação dos enantiómeros do Exemplo 116 utilizando uma (coluna Chiralcel OD-H). MS (ESI) massa calculada C19H15CIF3N5O, 421,09; m/z encontrada, 422, 1 [M+H] + .
Exemplo_119:_5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-(R*)-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lil- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina
0 Exemplo 118 e o Exemplo 119 foram preparados por separação dos enantiómeros do Exemplo 117 utilizando uma (coluna Chiralcel OD-H). MS (ESI) massa calculada C19H15CIF3N5O, 421,09; m/z encontrada, 422, 1 [M+H] +
Exemplo 120: 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-6- metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-l.H’- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina
O Exemplo 120 foi preparado a partir de 6-metil- 1- (piridin-2-il) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina e ácido 2,3-diclorobenzoico utilizando as condições descritas no Exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C18H15CI2N5O, 387,07; m/z encontrada, 388,1 [M+H]+.
Exemplo_121:_5- [ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil) - carbonil] -6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lfi- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina
0 Exemplo 121 foi preparado a partir de 6-metil- 1- (piridin-2-il) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina e ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico utilizando as condições descritas no Exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405,06; m/z encontrada, 406,1 [M+H]+.
Exemplo 122:_5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil]carbonil}-!-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O Exemplo 122 foi preparado através da via descrita para o Exemplo 116 começando de 2-amino-3-fluoropiridina em vez de 2-aminopiridina (no passo A) . Os passos subsequentes foram realizados de forma análoga aos descritos nos passos B-D. MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 08; m/z encontrada, 440, 1 [M+H] + .
Exemplo 123: (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 20 e o ácido 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoico pelo ácido 2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C18H13F4N5O, 391,1; m/z encontrada, 392,1 [M+H] + .
Exemplo 124: (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo o ácido 2-cloro- 3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico. 0 material de partida foi obtido seguindo o procedimento utilizado para se obter o Intermediário 20, em que no Passo 1, a 2-aminopiridina foi substituída pelo Intermediário 17 o-anisidina. MS (ESI) massa calculada C20H16F4N4O2, 420,1; m/z encontrada, 421,2 [M+H]+.
Exemplo 125: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (2-metoxifenil)- 6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61. O material de partida foi obtido seguindo o procedimento utilizado para se obter o Intermediário 20, em que no Passo 1, a 2-aminopiridina foi substituída pelo Intermediário 17 o-anisidina. MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O2, 436,1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+.
Exemplo 126: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (2 - (2-fluoroetoxi)fenil)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo 1: l-bromo-2-(2-fluoroetoxi)benzeno.
A uma solução de 2-bromofenol (1,0 g, 5,8 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (60%) (462 mg, 11,6 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e, em seguida, foi adicionado 1-bromo-2-f luoroetano (1,5 g, 11,6 mmol) e a mistura foi irradiada num reator de micro-ondas a 130 °C durante 40 min. A mistura em bruto foi desativada com H2O e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-20% de DCM em heptano) para proporcionar o composto desejado como um óleo incolor (800 mg, 63%) .
Passo 2: 2-(2-fluoroetoxi)anilina
A uma solução do produto do Exemplo 126, Passo 1 (800 mg, 3,65 ,mmol) em tolueno desoxigenado (15 mL) foi adicionado NaOtBu (498 mg, 5,2 mmol), BINAP (364 mg, 0,58 mmol) Pd2(dba)3 (217 mg, 0,24 mmol) e benzofenona imina (0,8 mL, 4,7 mmol) . A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 3 h. A mistura em bruto foi em seguida lavada com DCM e a camada aquosa foi tornada básica com NaHCCb sat.. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-5% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto em epígrafe (566 mg, 90%). MS (ESI) massa calculada CsHioFNO, 155,1; m/z encontrada, 156,1 [M+H]+.
Passo_3j_N- (2- (2 — fluoroetoxi) fenil) -3- nitropiridin-4-amina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 substituindo a 2-aminopiridina pelo produto do Exemplo 126, Passo 2. MS (ESI) massa calculada C13H12FN3O3, 277,1; m/z encontrada, 278,2 [M+H] +.
Passo 4: N4- (2-(2 — fluoroetoxi)fenil)piridina-3,4- diamina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 18, Passo 2 substituindo a N-(3-Nitropiridin-4-i1)piridin-2-amina pelo produto do
Exemplo 126, Passo 3. MS (ESI) massa calculada C13H14FN3O, 247,1; m/z encontrada, 248,1 [M+H]+.
Passo_5j_1- (2- (2 — fluoroetoxi) fenil) -1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 19, Passo 3 substituindo a IV-4-Piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina pelo produto do Exemplo 126, Passo 4. MS (ESI) massa calculada C13H11FN4O, 258,1; m/z encontrada, 259,2 [M+H]+.
Passo_6j_1- (2 - (2 — fluoroetoxi) fenil) - 4,5, 6, 7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20, Passo 4 substituindo a l-Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 126, Passo 5. MS (ESI) massa calculada C13H15FN4O, 262,1; m/z encontrada, 263,2 [M+H] + .
Passo 7: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(2- metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 126, Passo 6. MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O2, 468, 1; m/z encontrada, 469, 2 [M+H] + .
Exemplo 127: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin~5(4H)-il)metanona
Passo_lj_N- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -3- nitropiridin-4-amina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 substituindo a 2-aminopiridina por l-metil-lH-pirazol-3-amina. MS (ESI) massa calculada C9H9N5O2, 219,1; m/z encontrada, 220,2 [M+H]+.
Passo 2: N4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)piridina- 3,4-diamina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 18, Passo 2 substituindo a N- (3-Nitropiridin-4-i1)piridin-2-amina pelo produto do Exemplo 127, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C9H11N5, 189,1; m/z encontrada, 190,2 [M+H]+.
Passo_3j_1- (l-metil-lH-pirazol-3-il) -1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 19, Passo 3 substituindo a 77-4-Piridin-2-ilpiridina-3,4-diamina pelo produto do Exemplo 127, Passo 2. MS (ESI) massa calculada C9H8N6, 200,1; m/z encontrada, 201,2 [M+H]+.
Passo 4: 1-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-4,5, 6, 7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 20, Passo 4 substituindo a l-Piridin-2-il-lH-[l,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 127, Passo 3. MS (ESI) massa calculada C9H12N6, 204,1, 1; m/z encontrada, 205,2 [M+H] + .
Passo 5: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-li me til-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 126, Passo 4. MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,1; m/z encontrada, 411,2 [M+H] + .
Exemplo 128: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (l-metil-lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 127 substituindo a 1-metil-lH- pirazol-3-amina pelo l-metil-lH-pirazol-5-ilamina no Exemplo 127, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,1; m/z encontrada, 411,2 [M+H]+.
Exemplo 129: (4-Cloro-2-fluorofenil)(l-(piridin- 2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 20 e o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H13CIFN5O, 357,1; m/z encontrada, 358,2 [M+H] + .
Exemplo_130 :_(2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 20 e o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H12CI2FN5O, 391,0; m/z encontrada, 392,2 [M+H] + .
Exemplo 131: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 127 substituindo a 1-metil-lH-pirazol-3-amina pela 4-fluoropiridin-2-amina no Exemplo 127, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C18H12CIF4N5O, 425, 1; m/z encontrada, 426,2 [M+H]+.
Exemplo_132 :_(3,4-Difluoro-2-metilfenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 61 substituindo a 1-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo Intermediário 20 e o ácido 2,3-diclorobenzoico pelo ácido 3,4-difluoro-2-metilbenzoico. MS (ESI) massa calculada C18H15F2N5O, 355,1; m/z encontrada, 356, 2 [M+H] + .
Exemplo 133: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O Exemplo 85 foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralpak AD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH para se obter o composto em epígrafe como um único enantiómero, de configuração absoluta desconhecida. MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,09; m/z encontrada, 411,1 [M+H] + .
Exemplo 134: (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 Exemplo 85 foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralpak AD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 70% de CO2 e 30% de EtOH para se obter o composto em epígrafe como um único enantiómero, de configuração absoluta desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 1,99 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,09; m/z encontrada, 411,1 [M+H]+.
Exemplo 135: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (6-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 127 substituindo a 1-metil-lH-pirazol-3-amina por 6-fluoropiridin-2-amina no Exemplo 127, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C18H12CIF4N5O, 425, 1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]+.
Exemplo 136: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4-metoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 127 substituindo a 1-metil-lH-pirazol-3-amina por 2-amino-4-metoxipiridina no Exemplo 127, Passo 1.
Exemplo 137: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo_lj_1- ( 6-f luoropiridin-2-il) -1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 19 (Intermediário 17,
Passo 1-Intermediário 19, Passo 3) substituindo a 2-aminopiridina por 6-fluoropiridin-2-amina na síntese do Intermediário 17. 0 produto foi utilizado em bruto no Passo 2 abaixo.
Passo 2: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 126, Passo 5. MS (ESI) massa calculada C19H12CIF4N5O, 437,1; m/z encontrada, 438,0 [M+H]+.
Passo 3: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(6- fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11, Passo A substituindo o Intermediário 2 pelo produto do Exemplo 137 Passo 2, Passo 6. MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 440,1 [M+H]+.
Exemplo 138: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 137 substituindo a 6-fluoropiridin-2-amina por 4-fluoropiridin-2-amina no Passo 1. MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 440,1 [M+H]+.
Exemplo 139: (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil- l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo 1: cloreto de 2,3-dicloro-4-fluorobenzoílo.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico.
Passo 2: (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l- (piridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo pelo produto do Exemplo 139, Passo 1 e a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5- clpiridina pelo Intermediário 19. MS (ESI) massa calculada C18H12CI2FN5O, 403, 0; m/z encontrada, 403, 9 [M+H] + .
Passo 3: (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11, Passo A substituindo o Intermediário 2 pelo produto do Exemplo 139 Passo 2, Passo 6. MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O 405, 1; m/z encontrada, 406,0 [M+H]+.
Exemplo 140: (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil- l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo 1: (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo pelo produto do Exemplo 139, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C17H11CI2FN6O, 404, 0; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+.
Passo 2: 2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
A uma solução do produto do Exemplo 140, Passo 1 (350 mg, 0,864 mmol) em TFA (2 mL) foi adicionado trietilsilano (0,35 mL, 2,16 mmol). A reação foi selada e aquecida a 80 °C durante 2 h. A reação foi diluída com CH2CI2 e a porção orgânica lavada com NaHCCb. A porção orgânica foi em seguida seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia sobre sílica gel eluindo com heptano/AcOEt para proporcionar o composto em epígrafe (140 mg, 40%) MS (ESI) massa calculada C17H13CI2FN6O 406, 1; m/z encontrada, 407, 0 [M+H] + .
Exemplo 141: (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (4- metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 139, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,13 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 405,8 [M+H]+.
Exemplo 142: (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4- metil-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 139, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNtR. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,18 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 405, 6 [M+H] + .
Exemplo 143: (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 140, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNfR. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,21 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C17H13CI2FN6O, 406, 1; m/z encontrada, 406, 8 [M+H] + .
Exemplo 144: (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4- metil-1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 140, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,53 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C17H13CI2FN6O, 406, 1; m/z encontrada, 406, 6 [M+H] + .
Exemplo 145: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 140. O material de partida foi preparado seguindo a via descrita para sintetizar o Intermediário 19 substituindo a 2-aminopiridina por 5- metoxi-piridin-2-ilamina no Passo 1, Intermediário 17. MS (ESI): massa calculada para C20H17CIF3N5O2, 451,1; m/z encontrada, 452,1 [M+H]+.
Exemplo 146: (R*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil~6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 Exemplo 137 foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralpak AD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNfb para se obter o composto em epígrafe como um único enantiómero de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,42 min de tempo de retenção) . [a] = +21,2 0 (c 0,52% p/v, DMF,) . MS (ESI) : massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 439, 9 [M+H] + .
Exemplo 147: (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- ( 6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O Exemplo 137 foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralpak AD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 para se obter o composto em epígrafe como um único enantiómero de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,06 min de tempo de retenção) . [a] = -22,4 (0,58% p/v, DMF) . MS (ESI) : massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 439,8 [M+H] + .
Exemplo 148: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(4 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O Exemplo 138 foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralcel OD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNfb para se obter o composto em epígrafe como um único enantiómero de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,43 min de tempo de retenção) . [a] = -23,2 (0,56% p/v, DMF) . MS (ESI) : massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 439, 9 [M+H] + .
Exemplo 149: (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(4 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 Exemplo 138 foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralcel OD-H 5pm 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNtb para se obter o composto em epígrafe como um único enantiómero de configuração desconhecida. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,48 min de tempo de retenção) . [a] = +23, 1 (0,53% p/v, DMF) . MS (ESI) : massa calculada para C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 439, 9 [M+H] + .
Exemplo 150: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 137 substituindo a 2- aminopiridina por 2-amino-4-metoxipiridina na síntese do Intermediário 17. MS (ESI): massa calculada para C20H17CIF3N5O2, 451,1; m/z encontrada, 452, 0 [M+H] + .
Exemplo 151: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 150, realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,40 min de tempo de retenção) . MS (ESI): massa calculada para C20H17CIF3N5O2, 451,1; m/z encontrada, 451,8 [M+H]+.
Exemplo 152: (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 150, realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,46 min de tempo de retenção) . [a] = + 31,6 (0,51% p/v, DMF) . MS (ESI) : massa calculada para C20H17CIF3N5O2, 451,1; m/z encontrada, 451,9 [M+H] + .
Exemplo 153: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo A: 5-Fluoro-iú- (2-metil-3-nitropiridin-4- il)pirimidin-2-amina. Uma solução de Pd(OAc)2 (0,15 g, 0,68 mmol) e BINAP (0,42 g, 0,68 mmol) foram agitadas em tolueno (2 mL) à ta durante 10 minutos. Esta mistura foi em seguida adicionada a um frasco de micro-ondas que continha 4-cloro- 2-metil-3-nitropiridina (3,00 g, 16,8 mmol), 2-amino-4-f luoropirimidina (2,20 g, 18,5 mmol) e K2CO3 (2,6 g, 18,6 mmol) em tolueno (10 mL). A reação foi irradiada num aparelho de micro-ondas a 110 °C durante 1 h. A reação foi diluída com DCM, filtrada através de Celite©, lavada e concentrada. A cromatografia do resíduo resultante (S1O2; AcOEt:Hex) deu o composto desejado (1,60 g, 38%). MS (ESI): massa calculada para C10H8CIFN5O2, 249, 07; m/z encontrada 250,0 [M+H]+.
Passo_Bj_N- (5-Fluoropirimidin-2-il) -2- metilpiridina-3, 4-diamina. A uma solução de 5-f luoro-IV- (2-metil-3-nitropiridin-4-il)pirimidin-2-amina (4,0 g, 16,0 mmol) em EtOH desgaseifiçado (100 mL) e AcOH (2 mL) foi adicionado Pd a 10%/C (1,70 g, 1,61 mmol) em EtOH (10 mL). A reação foi colocada sob um balão de hidrogénio à pressão atmosférica e deixada agitar durante 12 h. A reação foi filtrada através de Celite© e lavada com DCM. O solvente orgânico foi concentrado para dar o composto em epígrafe (3,10 g, 88%) . MS (ESI) : massa calculada para C10H10CIFN5, 219,09; m/z encontrada 220,1 [M+H]+.
Passo C: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-4-metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Uma solução de N- (5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiridina-3,4-diamina (0,50 g, 2,28 mmol) em THF (15 mL) e AcOH (0,14 mL, 2,51 mmol) foi tratada com nitrito de t-butilo (0,45 mL, 3,42 mmol) e aquecida a 100 °C durante 90 min. A reação foi concentrada, diluida com NaHCCL IN e extraida com DCM (50 mL x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; AcOEt:Hex) deu o composto em epígrafe (0,40 g, 77%) . MS (ESI): massa calculada para C10H7FN6, 230,07; m/z encontrada, 231,1 [M+H]+.
Passo_Dj_1- (5-Fluoropirimidin-2-il) -4-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Uma solução de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-lH- imidazo[4,5-c]piridina (0,90 g, 3,91 mmol) em AcOH (50 mL) foi feita passar através de um cartucho de Pt a 10%/C de catalisador num aparelho de hidrogenação Η-Cube© a uma pressão de 60 bar, uma temperatura de 60 °C e um caudal de 1 mL/min. A reação foi concentrada, diluída com NaOH IN e extraída com DCM (100 mL x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) :DCM) deu o composto em epígrafe (0,47 g, 51%). MS (ESI): massa calculada para C10H11FN6, 234,10; m/z encontrada, 235, 0 [M+H] + .
Passo E: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. Uma solução de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina (0,30 g, 1,28 mmol), ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (0,34 g, 1,54 mmol), HATU (0,38 g, 1,28 mmol) e Et3N (0,18 mL, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com AcOEt (30 mL) e lavada com H2O (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia do resíduo resultante (SÍO2; MeOH (NH3) : DCM) deu o composto em epígrafe (0,51 g, 90%) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8, 80 - 8,43 (m, 2H) , 7,82 - 7,44 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H) , 6, 66 - 6, 60 (m, 1H) , 5, 95 - 4, 92 (m, 1H) , 3,77 - 2,54 (m, 3H) , 1,74 - 1,53 (m, 3H) . MS (ESI) : massa calculada para C18H13CIF4N6O, 440, 08; m/z encontrada, 441,0 [M+H]+.
Exemplo 154 (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di- hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
Intermediário A. 1-(l-benzil-lH-pirazol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O intermediário A foi preparado utilizando a via descrita no Exemplo 209 começando de l-benzil-lH-pirazol-5- amina em vez de 2-aminopirazina no passo A. Os passos subsequentes foram realizados de forma análoga ao descrito nos passos B-D. MS (ESI) massa calculada ΟίβΗιβΝε, 294,2 m/z encontrada, 295,2 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,66 - 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,25 - 7,18 (m, 3H) , 7,00 - 6.94 (m, 2H) , 6, 37 - 6, 34 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 5,38 - 5,26 (m, 2H) , 4,16 - 3,90 (m, 2H) , 2,75 - 2, 62 (m, 1H) , 2,05 - 1.94 (m, 1H) , 1,83 - 1, 68 (m, 1H) , 1,40 - 1, 04 (m, 3H) .
Intermediário B. 6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (sal de cloridrato)
A uma solução de 1-(l-benzil-lH-pirazol-5-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina em metanol (800 mg, 2,72 mmol) foi adicionado cloreto de paládio(II) (241 mg, 1,34 mmol) e HC1 a 10% (1 mL). O balão foi descarregado e subsequentemente colocado sob uma atmosfera de H2. Depois de agitar durante 30 min à ta, foi adicionado mais cloreto de paládio(II) (250 mg). A reação foi agitada durante 72 h, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o intermediário em epígrafe como um sólido. MS (ESI) massa calculada C9H12N6, 204,1 m/z encontrada, 205, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 13,56 - 13,26 (s 1, 1H), 9,98 - 9,64 (m, 1H), 8, 03 - 7, 98 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 4,51 - 4,30 (m, 2H) , 3,75 - 3,61 (m, 1H) , 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3, 03 - 2,90 (m, 1H) , 1,51 - 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Exemplo 154 (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di- hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
O Exemplo 154 foi preparado a partir do Intermediário B utilizando as condições descritas no Exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrada, 391,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 11,36 - 11,01 (s, 0,6H), 10,55 - 10,26 (s, 0,4H), 7,75 - 7,61 (m, 2H) , 7,46 - 7,24 (m, 2H) , 6, 87 - 6, 80 (m, 1H) , 5,93 - 5,69 (m, 1H) , 4,61 - 4,26 (m, 1,7H), 4,19-4,07 (m, 0,3H), 3,58 - 2,91 (m, 2H) , 2,57 - 2,18 (m, 3H) , 1,45 - 1,15 (m, 3H) .
Exemplo 155 (S*)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1-(5- fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H13CIF2N6O, 390,1 m/z encontrada, 391,1 [M+H]+.
Exemplo 156 (S)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1-(5- fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H13CIF2N6O, 390,1 m/z encontrada, 391,1 [M+H]+.
Exemplo 157: (S*) -(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 153, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNfd ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,07 min de tempo de retenção) . MS (ESI): massa calculada para C18H13CIF4N6O, 440, 08 ; m/z encontrada, 441,0 [M+H]+.
Exemplo 158 :_(R)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil~6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Sínteses alternativas deste composto são mostradas no Exemplo 344.)
O composto em epígrafe foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 153, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,77 min de tempo de retenção) . MS (ESI) : massa calculada para C18H13CIF4N6O, 440,08; m/z encontrada, 441,0 [M+H]+.
Intermediário C:_(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
Passo B:_(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. Sob uma atmosfera de azoto foi adicionado MeMgBr 3,0 M em THF (0,89 mL, 2,66 mmol) a uma mistura de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (300 mg, 1,33 mmol) em THF (33 mL) a -78 °C. Após 5 min, foi lentamente adicionada gota a gota uma mistura do Intermediário 12 em THF (3 mL) à mistura reacional. Após 10 min, a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura reacional foi desativada com NH4CI(aq) saturado (20 mL) . Foi adicionada água (15 mL) e a mistura foi extraída utilizando AcOEt (3 x 50 mL) . Os orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com AcOEt/hexanos para proporcionar o composto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C21H17CIF3N5O, 447, 11; m/z encontrada 448, 10 [M+H]+.
Exemplo 159 (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Uma mistura de Intermediário C e óxido de platina(IV) em THF foi deixada agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm, balão). Após 16 horas, foi observada uma conversão de 60% e a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa acrodisc. O filtro foi lavado com DMSO. O filtrado foi concentrado, dissolvido num mínimo de uma mistura de MeOH:DMSO (1:1) e purificado por cromatografia num sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm, eluindo com 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN ao longo de 17 min, para proporcionar o composto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C21H19CIF3N5O, 449, 12; m/z encontrada 450,20 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,25 - 8, 06 (m, 1H) , 7,75 (t, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,61 - 7,31 (m, 3H) , 6,05 (dt, J = 13,4, 6,6 Hz, 0, 6H) , 5,06 (tt, J = 9,9, 5,4 Hz, 0,4H), 4, 92 - 4,72 (m, 0,4H), 3,61 - 2,70 (m, 3, 6H) , 2,46 - 2,26 (m, 6H), 1,84 - 1,44 (m, 3H).
Intermediário_Et_(2,3-diclorof enil) (1-(3,5- dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo o Intermediário 12 pelo Intermediário 14. MS (ESI) massa calculada C20H17CI2N5O, 413,08 m/z encontrada, 414,10 [M+H] + .
Exemplo_160_(2,3-diclorof enil) (1-(3,5- dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H19CI2N5O, 415,1 m/z encontrada, 416,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,33 - 8,08 (m, 1H) , 7,71 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 6, 98 (m, 2H) , 6, 22 - 5, 92 (m, 0,6H), 5,13 - 5,02 (m, 0,4H), 5,00 - 4,74 (m, 0,4H), 3, 69 - 2,70 (m, 3, 6H) , 2,51 - 2,27 (m, 6H) , 1,86 - 1,43 (m, 3H).
Exemplo_161:_(2,3-Diclorofenil) (1-(3- fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 Exemplo 161 foi preparado a partir de 6-metil- 1- (3-fluoropiridin-2-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina utilizando as condições descritas no Exemplo 63, Passo 5 substituindo o cloreto de 2- cloro-3-(trifluorometil)benzoílo pelo cloreto de 2,3- diclorobenzoílo. A 6-metil-l-(3 — fluoropiridin-2-il)- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina foi preparada utilizando a via descrita no Exemplo 116 começando de 2-amino-3-fluoropiridina em vez de 2-aminopiridina no passo A. Os passos subsequentes foram realizados de forma análoga à descrita no Exemplo 116 passos B-D. MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405, 06; m/z encontrada, 406, 1 [M+H] + .
Exemplo 162: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (1- (2 — fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Intermediário 48
Passo 1: 1-(1-(2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
A uma solução do Intermediário 48 (50 mg, 0,269 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado l-bromo-2-f luoroetano (41 mg, 0,322 mmol) e CS2CO3 (263 mg, 0,806 mmol). A reação foi irradiada num aparelho de micro-ondas durante 10 min a 120 °C. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia sobre silica gel, eluindo com AcOEt a 100% para se obter o composto em epígrafe (62 mg, 88%). MS (ESI) massa calculada C10H9FN6, 232,1; m/z encontrada, 233,0 [M+H]+.
Passo 2: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1— (1 — (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo a l-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do
Exemplo 162, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C19H15CIF4N6O, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]+.
Passo 3: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1— (1 — (2 — fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 162, Passo 2. MS (ESI) massa calculada C19H17CIF4N6O 456,1; m/z encontrada, 457,0 [M+H]+.
Exemplo 163: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi obtido de uma maneira análoga ao Exemplo 162, Passos 2 e 3. 0 material de partida foi obtido utilizando a via descrita para o Intermediário 19 substituindo a 2-aminopiridina por l-metil-lH-pirazol-3-amina na síntese do Intermediário 17, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 164 (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H12CIF4N7O, 441,1 m/z encontrada, 442,1 [M+H]+.
Exemplo_165:_( 6R*) - 5- [ (2,3-Diclorofenil) - carbonil]-1-(3 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 161, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 65% de CO2, 35% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,72 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 405,8 [M+H]+.
Exemplo_166:_( 6S*) - 5- [ (2,3-Diclorofenil) - carbonil]-1-(3 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 161, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 65% de CO2, 35% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (98% de um único enantiómero, 5,55 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 405,8 [M+H]+.
Exemplo_167:_(6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 122, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 72% de CO2, 28% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK IA (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,76 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 439,8 [M+H]+.
Exemplo_168:_(6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 122, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 72% de CO2, 28% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK IA (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (99% de um único enantiómero, 3,18 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 439,8 [M+H]+.
Exemplo 169: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 163, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi
confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,80 min de tempo de retenção) . [a] = + 13,7° (0,58% p/v, DMF) . MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424,1; m/z encontrada, 424,8 [M+H] + .
Exemplo 170: (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 163, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,02 min de tempo de retenção) . [a] = -14,0° (0,59% p/v, DMF) . MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424,1; m/z encontrada, 424,8 [M+H] + .
Exemplo 171: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 162, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi
confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,64 min de tempo de retenção) . [a] = + 11,7° (0,55% p/v, DMF) . MS (ESI) massa calculada C19H17CIF4N6O, 456, 1; m/z encontrada, 456, 8 [M+H] + .
Exemplo 172: (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 162, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi
confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,72 min de tempo de retenção) . [a] = -12,8° (0,58% p/v, DMF) . MS (ESI) massa calculada C19H17CIF4N6O, 456, 1; m/z encontrada, 456, 8 [M+H] + .
Exemplo 173: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 116. No Intermediário 62, Passo A, a 2-aminopiridina foi substituída por 4-fluoro-2-aminopirazina, o NaH foi substituído por NaOtBu e o THF foi substituído por DMSO. No Intermediário 62b, Passo B, Pd/C em NHs/MeOH foi utilizado no lugar de zinco em pó em ácido acético. No Intermediário 63, Passo C, nitrito de terc-butilo foi substituído por nitrito de isoamilo. 0 Passo E foi realizado utilizando as condições descritas para o Exemplo 63, Passo 5 substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo pelo Intermediário 14. MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 406,0 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,52 - 8,37 (m, 1H) , 7, 99 - 7, 89 (m, 1H) , 7,57 - 7,50 (m, 1H) , 7,37 - 7, 04 (m, 3H) , 5,88 - 5,57 (m, 1H) , 4, 63 - 4, 06 (m, 2H) , 3,60 - 3,20 (m, 2H) , 1,38 - 1,17 (m, 3H) .
Exemplo_174 :_(2,3-Diclorofenil) (1-(5- fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 Exemplo 174 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 153 substituindo o ácido 2,3- diclorobenzoico. RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) δ 8,81 - 8,68 (m, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,57 - 7,50 (m, 1H) , 7,38 - 7,19 (m, 2H) , 6,16 - 5,91, 5,18 - 4,73 (m, 1H) , 3, 78 - 2, 99 (m, 3H) , 1,78 - 1,62 (m, 3H). [M+H]+. MS (ESI): massa calculada para C47H13CI2FN6O, 406, 05; m/z encontrada, 407,1
Exemplo 175: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O Exemplo 175 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 153 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico. RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) δ 8,91 - 8,61 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,88 - 7,31 (m, 2H) , 6,04 (s, 1H), 5,21 - 4,85 (m, 1H), 3, 82 - 3, 09 (m, 3H) , 1,87 - 1,47 (m, 3H) . MS (ESI) : massa calculada para C18H13F5N6O, 424,11; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 176: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 173 substituindo o Intermediário 14 por cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo. MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439,1; m/z encontrada, 440, 0 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,53-8,38 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 2H) , 7,14 - 7,04 (m, 1H) , 5, 90 - 5,59 (m, 1H) , 4,68 - 4,02 (m, 2H) , 3,57 - 3,19 (m, 2H) , 1,41 - 1,16 (m, 3H) .
Exemplo 177: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Uma solução de (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (237 mg, 0,56 mmol) em MeOH (12 mL) foi tratada com formato de amónio (147 mg, 2,3 mmol) e Pd/carbono (10% em peso, 20 mg) e a reação foi submetida a refluxo durante 90 min. A reação foi filtrada através de celite e o bolo de filtração lavado com MeOH e concentrado até um sólido em bruto que foi ressuspenso com CHCI3 e filtrado para remover os sais inorgânicos, em seguida purificado sobre 40 g de SÍO2 com 0-60% de AcOEt / hexanos para proporcionar 243 mg (22%) de produto desejado. MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422,09; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+. Os enantiómeros foram separados por SFC quiral sobre (CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm). Fase móvel (70% de CO2, 30% de EtOH).
Intermediário 236: 2-etil-l-fenil-lH-imidazo[4,5- c]piridina
Passo 1: 3-nitro-A/-fenilpiridin-4-amina. A uma mistura de 2-cloro-3-nitropiridina (15,8 g, 100 mmol) e anilina (11,1 g, 120 mmol) em dioxano (150 mL) foi adicionado K2CO3 (39 g, 120 mmol) . A reação foi aquecida a refluxo durante 10 h e, em seguida, purificada por cromatografia sobre silica gel utilizando éter de petróleo/acetato de etilo para proporcionar o produto como um sólido amarelo (20 g, 93%) .
Passo 2: Ah-fenilpiridina-3,4-diamina. A uma solução de 3-nitro-A/-fenilpiridin-4-amina (20 g, 93 mmol) em MeOH (500 mL) foi adicionado Pd a 10%/C. A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 10 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto (17,2 g, 100%) .
Passo 3: 2-etil-l-fenil-lH-imidazo[4,5- c]piridina. Uma mistura de Ah-fenilpiridina-3,4-diamina (8,0 g, 37,2 mmol), ácido propiónico (2,7 g, 37,2 mmol) e oxicloreto de fósforo (50 mL) foi agitada a refluxo durante 10 h. A reação foi purificada por cromatograf ia sobre silica gel utilizando acetato de etilo para proporcionar o produto como um sólido (1,6 g, 19%) . MS (ESI) massa calculada C14H13N3, 223, 1; m/z encontrada, 224,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 9,12 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71-7,57 (m, 5H) , 7,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 178 (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1 m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Intermediário_E_._(2,3-diclorof enil) (1-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina e o Intermediário 12 pelo Intermediário 14. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C19H16CI2N6O, 414,08 m/z encontrada, 415,10 [M+H]+.
Exemplo_17 9_(2,3-diclorof enil) (1-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por
(2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C19H18CI2N6O, 416,1 m/z encontrada, 417,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 - 7, 48 (m, 1H) , 7,36 - 7,18 (m, 2H) , 7,14 - 6,97 (m, 1H) , 6,15 - 5,95 (m, 0,5H), 5,20 - 5,06 (m, 0,5H), 5, 02 - 4,72 (m, 0,5H), 3, 78 - 2, 92 (m, 3,5H), 2,71 - 2,48 (m, 6H) , 1,81 - 1,32 (m, 3H) .
Intermediário F (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1- ( 6-metilpirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 pelo Intermediário 14. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C18H14CI2N6O, 400, 06 m/z encontrada, 401,10 [M+H]+.
Exemplo_18 0_(2,3-diclorofenil) (4-metil-l - ( 6- metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e o THF por AcOEt. MS (ESI) massa calculada C18H16CI2N6O, 402,08 m/z encontrada, 403,10 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 9,33 - 9,24 (m, 1H) , 8,55 - 8,45 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,38 - 6, 98 (m, 2H) , 6,13 - 5,86 (m, 0,6H), 5,17 - 5,04 (m, 0,4H), 5, 03 - 4,75 (m, 0,4H), 3,73 - 2, 92 (m, 3, 6H) , 2, 69 - 2,45 (m, 3H) , 1,85 - 1,40 (m, 3H) . Os seguintes dados foram também obtidos para o composto em epígrafe: MS (ESI) massa calculada C18H16CI2N6O, 402,1 m/z encontrada, 403,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 9,60 - 9,11 (m, 1H) , 8, 88 - 8,37 (m, 1H) , 7,82 - 6, 86 (m, 3H) , 6, 34 - 5, 86 (m, 0,6H), 5,39 - 5, 04 (m, 0,4H), 5,03 - 4,60 (m, 0,4H) , 3, 92 - 2, 92 (m, 3, 6H) , 2,78 - 2,45 (m, 3H) , 1,85 - 1,40 (m, 3H).
Exemplo 181_(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 179, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym 250x21,lmm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,94 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H18CIF3N6O, 450,12 m/z encontrada, 451,10 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,57 - 7,27 (m, 2H) , 7,14 - 7,06 (m, 1H) , 6,13 - 6,02 (m, 0,5H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,92 - 4,72 (m, 0,4H) , 3,75 - 2, 92 (m, 3,7H), 2, 68 - 2,50 (m, 6H) , 1,77 - 1,41 (m, 3H). Os seguintes dados foram também obtidos para o composto em epígrafe: MS (ESI) massa calculada C20H18CIF3N6O, 450,1 m/z encontrada, 451,1 [M+H] . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 - 7,73 (m, 1H) , 7,59 - 7,25 (m, 2H) , 7,17 - 7,03 (m, 1H) , 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,21 - 5,05 (m, 0,4H), 4, 96 - 4,70 (m, 0,4H), 3,73 - 2,89 (m, 3,6H), 2,73 - 2,46 (m, 6H) , 1,79 - 1,44 (m, 3H) .
Exemplo 182_(S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 179, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym 250x21,lmm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 6,16 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H18CIF3N6O, 450,12 m/z encontrada, 451,10 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,57 - 7,27 (m, 2H) , 7,14 - 7,06 (m, 1H) , 6,13 - 6,02 (m, 0,5H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4,92 - 4,72 (m, 0,4H), 3,75 - 2, 92 (m, 3,7H), 2, 68 - 2,50 (m, 6H) , 1,77 - 1,41 (m, 3H). Os seguintes dados foram também obtidos para o composto em epígrafe: MS (ESI) massa calculada C20H18CIF3N6O, 450,1 m/z encontrada, 451,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 - 7,73 (m, 1H) , 7,59 - 7,25 (m, 2H) , 7,17 - 7,03 (m, 1H) , 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,21 - 5,05 (m, 0,4H), 4, 96 - 4,70 (m, 0,4H), 3,73 - 2,89 (m, 3,6H), 2,73 - 2,46 (m, 6H), 1,79 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo 183 (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 220, Método II, Passos 1-2, seguido de uma reação de acoplamento análoga à descrita no Exemplo 65, substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil)isonicotínico e a Et3N pela base de Hunig. MS (ESI) massa calculada C17H12CIF4N7O, 441,1 m/z encontrada, 442,1 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,81 - 8,70 (m, 2H) , 8, 68 - 8,58 (m, 1H) , 7,70 - 7,51 (m, 1H) , 5,90 - 5,70 (m, 0,5H), 5, 65 - 5,55 (m, 0,5H), 4,75 - 4,48 (m, 1H) , 4,43 - 4,34 (m, 0,5H) , 4,19 - 4,09 (m, 0,5H), 3,78 - 3,16 (m, 2H), 1,43- 1,23 (m, 3H).
Exemplo 184: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2- etil-4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 236. RMN de 1H (500 MHz, CDC13) δ 7,77 - 7,67 (m, 1H) , 7,57-7,35 (m, 5H) , 7,27 - 7,17 (m, 2H) , 5,91 - 5,71 (m, 1H) , 5,32 - 5,28 (s, 1H) , 5,11-4,78 (m, 1H), 4,74 - 4,39 (m, 1H), 3,61 - 3,27 (m, 1H), 3,27 - 3,05 (m, 1H) , 2, 93 - 2,04 (m, 5H) , 1,30 - 1, 08 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C23H21CIF3N3O, 447, 1; m/z encontrada, 448,2 [M+H]+.
Exemplo 185 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 299, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym 250x21,lmm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel 50% de CO2, 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,86 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435,1 m/z encontrada, 436,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,24 (m, 1H) , 8,03 - 7,91 (m, 1H) , 7,82 - 7,72 (m, 1H) , 7,61 - 7,29 (m, 2H) , 7,21 - 7,11 (m, 1H) , 6,18 - 5,90 (m, 0, 6H) , 5,18 - 5,02 (m, 0,4H), 4, 96 - 4, 66 (m, 0,4H), 3,72 - 2,92 (m, 3,6H), 2,50 (s, 3H), 1,87 - 1,40 (m, 3 H).
Exemplo 186 (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 299, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym 250x21,lmm) e uma fase móvel de 50% de CO2 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel 50% de CO2, 50% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1, m/z encontrada, 436,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,24 (m, 1H) , 8,03 - 7,91 (m, 1H) , 7,82 - 7,72 (m, 1H) , 7,61 - 7,29 (m, 2H) , 7,21 - 7,11 (m, 1H) , 6,18 - 5,90 (m, 0,6H), 5,18 - 5,02 (m, 0,4H), 4, 96 - 4, 66 (m, 0,4H), 3,72 - 2,92 (m, 3,6H), 2,50 (s, 3H), 1,87 - 1,40 (m, 3H).
Exemplo 187 (S*)- (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 220, Método II, Passos 1-2, seguido de uma reação de acoplamento análoga à descrita no Exemplo 65, substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 3-metil-2- (trifluorometil)isonicotínico e a Et3N pela base de Hunig. MS (ESI) massa calculada C18H15F4N7O, 421,1 m/z encontrada, 422,1 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,81 - 8,71 (m, 2H) , 8, 68 - 8,55 (m, 1H) , 7,40 - 7,19 (m, 1H) , 5,91 - 5,77 (m, 0,5H), 5,71 - 5,60 (m, 0,5H), 4,52 - 4,32 (m, 1,5H), 4,11 - 3,99 (m, 0,5H), 3,54 - 3, 09 (m, 2H) , 2,57 - 2,20 (m, 3H), 1,40- 1,22 (m, 3H).
Exemplo 188 (R*) -(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2 -metil-3- (trifluorometil)fenil)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402,1 m/z encontrada, 403,2 [M+H]+.
Exemplo 189 (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-1-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O Exemplo 189 foi preparado a partir do Intermediário B (descrito no Exemplo 154) utilizando as condições descritas no Exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C17H14F4N6O, 394, 1 m/z encontrada, 395, 1 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 10,70 - 10,39 (s, 0, 6H) , 10,29 - 9,98 (s, 0,4H), 7,78 - 7,31 (m, 4H) , 6, 90 - 6, 80 (m, 1H) , 5,93 - 5,58 (m, 1H) , 4,73 - 4,16 (m, 2H) , 3,49 - 2, 96 (m, 2H) , 1,44 - 1,10 (m, 3H) .
Exemplo 190 (R*) -(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1 m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 191: (S*) - (2,3-Diclorofenil) (4-metil-l- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo 1:_(S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina
Foi obtida (S*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina, de configuração absoluta desconhecida, como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 11, realizada utilizando CHIRALPAK IC (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de isopropanol (0,3% de NEt3) ·
Passo 2: (S*)-5-benzil-4-metil-l-(piridin-2-il)- 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 24, Passo B substituindo o 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo e 4-etilo pelo produto do Exemplo 191, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C19H2N4, 304,2; m/z encontrada, 305,2 [M+H]+.
Passo 3: (S*)-4-metil-l-(piridin-2-il)-4,5, 6, 7- tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 153, Passo D substituindo a 1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 191, Passo 2, o Pt/C por Pd/C e AcOH por MeOH. MS (ESI) massa calculada C12H14N4, 214,1; m/z encontrada, 215,1 [M+H]+.
Passo_4j_(S*) - (2,3-diclorofenil) (4-metil-1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, Passo C substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— cjpiridina pelo produto do Exemplo 191, Passo 3 e o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2,3 diclorobenzoico. MS (ESI) massa calculada Ci9Hi6Cl2NaO, 386, 1; m/z encontrada, 387,1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 62 - 8,40 (m, 1H) , 8,13 - 7,96 (m, 1H) , 7,96 - 7,77 (m, 1H) , 7,57 - 7,42 (m, 2H) , 7,41 - 7,27 (m, 2H) , 5,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,12 - 4,49 (m, 1H) , 3,69 - 2,85 (m, 4H) , 1, 68 - 1,28 (m, 3H) .
Exemplo 192: (R*)-(2,3-Diclorofenil)(4-metil-l- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 191 substituindo a (S *)— 5 — benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina por (R*)-5-benzil-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo [4,5-c] piridina no Passo 1. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) δ 8, 62 - 8,40 (m, 1H) , 8,13 - 7,96 (m, 1H) , 7,96 - 7,77 (m, 1H) , 7,57 - 7,42 (m, 2H) , 7,41 - 7,27 (m, 2H) , 5,90 - 5,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,12 - 4,49 (m, 1H) , 3,69 - 2,85 (m, 4H) , 1, 68 - 1,28 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada Ci9Hi6Cl2NaO, 386, 1; m/z encontrada, 387,1 [M+H] + .
Exemplo 193: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 22, realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 72% de CO2, 28% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Whelk-ol (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,98 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439,1; m/z encontrada, 439, 8 [M+H] + .
Exemplo 194: (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 22, realizada utilizando CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 72% de CO2, 28% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Whelk-ol (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,03 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439,1; m/z encontrada, 439, 8 [M+H] + .
Exemplo 195: (6R*)-5-[2,3-Diclorofenil)carbonil]- 1- (4 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 173, realizada utilizando CHIRALCEL OJ-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralcel (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNfh ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,17 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 406,0 [M+H]+.
Exemplo 196:_( 6S*)-5-[2,3-Diclorofenil)- carbonil]-1-(4 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 173, realizada utilizando CHIRALCEL OJ-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralcel (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNtR ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,35 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CI2FN5O, 405, 1; m/z encontrada, 406,0 [M+H]+.
Exemplo 197 (S*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) - il) (2 -metil-3- (trifluorometil)fenil)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402,1 m/z encontrada, 403,2 [M+H]+.
Exemplo_198 :_(6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 176, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralpak IA (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNfh ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 7,86 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 440,0 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,53 - 8,38 (m, 1H) , 8, 00 - 7, 89 (m, 1H) , 7,82 - 7,76 (m, 1H) , 7,57 - 7, 40 (m, 2H) , 7,14 - 7,04 (m, 1H) , 5, 90 - 5,59 (m, 1H) , 4,68 - 4,02 (m, 2H) , 3,57 - 3,19 (m, 2H) , 1,41 - 1,16 (m, 3H) .
Exemplo_19 9:_(6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil)carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 176, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralpak IA (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 85% de CO2, 15% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNtb ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 8,55 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF4N5O, 439, 1; m/z encontrada, 440,0 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,53 - 8,38 (m, 1H) , 8, 00 - 7, 89 (m, 1H) , 7,82 - 7,76 (m, 1H) , 7,57 - 7, 40 (m, 2H) , 7,14 - 7,04 (m, 1H) , 5, 90 - 5,59 (m, 1H) , 4,68 - 4,02 (m, 2H) , 3,57 - 3,19 (m, 2H) , 1,41 - 1,16 (m, 3H) .
Exemplo_2 0 0:_5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil}carbonil}-l - (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Passo 1: Δ/’-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il) -5-fluoropirimidin-2-amina
A uma mistura de 5-fluoropirimidin-2-amina (8,2 g, 72,1 mmol) e hidreto de sódio (5,8 g, 144 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada 2,4-dicloro-6-metil-3- nitropiridina (15 g, 72,1 mmol). Depois de agitar durante 10 h, foi adicionado etanol. A cromatografia sobre silica gel (Hexano:AcOEt 5:1) proporcionou o produto como um sólido amarelo (12,8 g, 63%).
Passo 2: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
A uma pasta fluida de N- (2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il)-5-fluoropirimidin-2-amina (13 g, 45,8 mmol) em etanol (300 mL) foi adicionado Pd a 10%/C (100 mg). A reação foi agitada durante 10 h, sob uma atmosfera de hidrogénio, tempo após o qual a reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi diluído com etanol (200 mL) e arrefecido até 0 °C. Foram adicionados nitrito de isoamilo (4,0 g, 34,0 mmol) e HBF4 (5,5 g, 34,0 mmol) e a reação foi agitada durante 30 min a 0 °C, seguido de ta durante 10 h. A evaporação dos solventes, seguido de recristalização proporcionou o produto como um sólido branco (3,2 g, 48%). MS (ESI) massa calculada C10H7FN6, 230,07; m/z encontrada, 231,2 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ 9,44 (s, 1H) , 9,17 (s, 2H) , 8, 14 (s, 1H), 2,70 (s, 3H) .
Passo_3j_1- (5 — fluoropirimidin-2-il) -6-metil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 50, Passo A substituindo o Intermediário 2 pelo produto do Exemplo 200, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C10H11FN6, 234,1; m/z encontrada, 235,1 [M+H]+.
Passo 4: (-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil}-!-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 200, Passo 2, e o THF por DCM. MS (ESI) massa calculada C18H13CIF4N6O, 440, 1; m/z encontrada, 441,1 [M+H]+.
Exemplo_201:_(6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 200, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralpak AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 15% de iPrOH, 15% de EtOH contendo 0,3% de iPrNfd ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,93 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H13CIF4N6O, 440, 1; m/z encontrada, 441,0 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 80 - 8, 68 (m, 2H) , 7, 86 - 7,73 (m, 1H) , 7,61 - 7,38 (m, 2H) , 5, 92 - 5, 60 (m, 1H) , 4, 69 - 4, 04 (m, 2H) , 3, 56 - 3, 06 (m, 2H) , 1,43 - 1,16 (m, 3H) .
Exemplo_202 :_(6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 200, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH: iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralpak AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 15% de iPrOH, 15% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,37 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H13CIF4N6O, 440,1; m/z encontrada, 441,0 [M+H]+.
Exemplo 203: 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 200 substituindo o Intermediário 12 pelo Intermediário 14. MS (ESI) massa calculada C17H13CI2FN6O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,78 - 8,70 (m, 2H) , 7,57 - 7,51 (m, 1H) , 7,41 - 7,10 (m, 2H) , 5, 89 - 5,58 (m, 1H) , 4,63 - 4,07 (m, 2H) , 3,56 - 3, 05 (m, 2H) , 1,39 -1,16 (m, 3H) .
Exemplo_204 :_( 6R*) - 5- [ (2,3-Diclorof enil) - carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 203, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralpak AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 20% de iPrOH, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,49 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H13CI2FN6O, 406,05; m/z encontrada, 406,9 [M+H]+.
Exemplo 205: ( 6S*)-5-[2,3-Diclorofenil)carbonil]- 1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 203, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH:iPrOH 1:1. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando Chiralpak AD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 20% de iPrOH, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,04 min de tempo de retenção) . MS (ESI) massa calculada C17H13CI2FN6O, 406,05; m/z encontrada, 407,0 [M+H]+.
Exemplo 206: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Passo_lj_cloreto_de_2-metil-3- (trifluorometil)benzoílo
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2-metil-3-(trifluorometil)benzoico.
Passo 2: 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5- {[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 200 substituindo o Intermediário 12 pelo produto do Exemplo 206, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,82 - 8, 67 (m, 2H) , 7,77 - 7,64 (m, 1H) , 7,50 - 7,21 (m, 2H) , 5, 94 - 5, 62 (m, 1H) , 4,58 - 4, 07 (m, 2H) , 3,55 - 3, 03 (m, 2H) , 2,60 - 2,17 (m, 3H), 1,43- 1,16 (m, 3H).
Exemplo 207: (6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)- 6- metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 206, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,91 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+.
Exemplo 208: ( 6S*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)- 6- metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil} - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 206, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5pm, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,30 min de tempo de retenção). C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H] + .
Exemplo_2 0 9:_5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil) - fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Intermediário_65 :_N- (2-Cloro-6-metil-3- nitropiridin-4-il)pirazin-2-amina
Passo A: N- (2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4- il)pirazin-2-amina. A uma solução de 2-aminopirazina (0, 900 g, 9,47 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,13 g, 18,9 mmol) , seguido de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina (2,00 g, 9,47 mmol). Depois de agitar durante 30 min à ta, foi adicionada solução sat. de NH4CI. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-70% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado (567 mg, 23%). MS (ESI) massa calculada C10H8CIN5O2, 265, 04; m/z encontrada, 266,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 69 - 8, 62 (s 1, 1H) , 8,38 - 8,34 (m, 2H) , 8,34 - 8,29 (m, 2H) , 2,59 - 2,56 (m, 3H) .
Intermediário_66 :_6-Metil-N4- (pirazin-2- il)piridina-3,4-diamina.
Passo B: 6-Metil-N4-(pirazin-2-il)piridina-3,4- diamina. Uma solução de N-(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin- 4-il)pirazin-2-amina (903 mg, 3,40 mmol) em amoníaco 2M em metanol:THF (7:5, 120 mL) foi feita passar através de um cartucho de Pd(OH)2 a 20% utilizando um aparelho de hidrogenação HCube® numa recirculação continua de um dia para o outro a 1 bar, 90 °C e 1 mL/min. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-10% [NH3 2M em MeOH] /CH2CI2) para proporcionar o produto desejado (285 mg, 42%). MS (ESI) massa calculada C10H11N5, 201,10; m/z encontrada, 202,1 [M+H]+.
Intermediário 67: 6-Metil-l-(pirazin-2-il)-lU- [l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Passo_Cj_6-Metil-l- (pirazin-2-il) -1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 6-metil-N4-(pirazin-2-il)piridina-3,4-diamina (520 mg, 2,58 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado ácido acético (0,44 mL, 7,75 mmol) e nitrito de terc-butilo (0,51 mL, 3,88 mmol) . A reação foi aquecida até refluxo. Após 30 min, a reação foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-7% [NH3 2M em MeOH]/CH2CI2) para dar o produto desejado (127 mg, 25%). MS (ESI) massa calculada C11H9N5, 212,08; m/z encontrada, 213,1 [M+H]+.
Intermediário_68 :_6-Metil-l- (pirazin-2-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-li7- [1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina.
Passo D: 6-Metil-l-(pirazin-2-il)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lA-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 6-metil-l-(pirazin-2-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (245 mg, 1,15 mmol) em ácido fórmico (0,70 mL, 18,5 mmol) foi adicionada gota a gota trietilamina (1,28 mL, 9,24 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 140 °C durante 24 h. A reação foi arrefecida e foi adicionado NaOH 1M até se ter pH 7-9. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em isopropanol/HCl concentrado 3:1 (4 mL) e agitado a 50 °C durante 16 h. A reação foi arrefecida e foi adicionado NaOH 1M até se ter atingido pH 12. A camada aquosa foi extraída três vezes com isopropanol/CH2CÍ2 1:4. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgS04 anidro, filtradas e concentradas até um sólido amarelo (230 mg, 92%) . MS (ESI) massa calculada C10H12N6, 216,11; m/z encontrada, 217,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 9,51 - 9,47 (m, 1H) , 8, 64 - 8, 60 (m, 1H) , 8,49 - 8, 46 (m, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,2 3 - 2,02 (s 1, 1H), 1,36 (d, J = 6, 3 Hz, 3H) .
Exemplo 20 9:_5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Passo E: 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]- carbonil} -6-metil-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-l.H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina. A uma solução de 6-metil-l-(pirizin-2-il) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-l.fi- [1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina (207 mg, 0,96 mmol) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionada trietilamina (0,40 mL, 2,88 mmol), seguida de ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)-benzoico (279 mg, 1,15 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 min à ta e foi adicionado Na2C03 a 5%. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por preparativa HPLC básica para dar o produto como um sólido branco (200 mg, 57%) MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422,09; m/z encontrada, 423,0 [M+H]+.
Intermediário G:_(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a l-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e arrefecendo a mistura reacional até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C20H15F3N5O, 433, 09; m/z encontrada 434,10 [M+H]+.
Exemplo 210 (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6- metil-1- (lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O Exemplo 210 foi preparado a partir do Intermediário B (descrito no Exemplo 154) utilizando as condições descritas no Exemplo 65. MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,1 m/z encontrada, 411,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10, 99 - 10, 68 (s, 0,6H), 10,39 - 10,11 (s, 0,4H), 7,83 - 7,39 (m, 4H) , 6, 88 - 6, 80 (m, 1H) , 5,94 - 5,65 (m, 1H) , 4, 69 - 4,30 (m, 1,7H), 4,15 - 4,03 (m, 0,3H), 3, 54 - 2, 94 (m, 2H) , 1,44 - 1,15 (m, 3H) .
Exemplo_211:_(6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 209, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK IA (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,33 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo_212 :_(6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 209, realizada utilizando CHIRALPAK IA (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK IA (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,92 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo_213 :_5- [ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil) - carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[ 4,5-c]piridina
Passo 1: cloreto de 2,3-dicloro-4-fluorobenzoílo
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico.
Passo 2: -[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]- 1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 200 substituindo o Intermediário 12 pelo produto do Exemplo 213, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C17H12CI2F2N6O, 424,0; m/z encontrada, 424,9 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,81 - 8,68 (m, 2H) , 7,35 - 7,10 (m, 2H) , 5,91 - 5,55 (m, 1H) , 4, 69 - 4, 05 (m, 2H) , 3,58 - 3, 04 (m, 2H) , 1,41 - 1,14 (m, 3H) .
Exemplo_214 :_( 6R*) -5 - [ (2,3-Dicloro-4- fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 213, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel
de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,36 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H12CI2F2N6O, 424,0; m/z encontrada, 425,0 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,78 - 8, 69 (m, 2H) , 7,28 - 7,12 (m, 2H) , 5, 87 - 5,56 (m, 1H) , 4, 65 - 4, 07 (m, 2H) , 3,54 - 3, 06 (m, 2H) , 1,42 - 1,12 (m, 3H) .
Exemplo_215 :_( 6S*) -5 - [ (2,3-Dicloro-4- fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 213, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,45 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H12CI2F2N6O, 424,0; m/z encontrada, 425,0 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,78 - 8, 69 (m, 2H) , 7,28 - 7,12 (m, 2H) , 5, 87 - 5,56 (m, 1H) , 4, 65 - 4, 07 (m, 2H) , 3,54 - 3, 06 (m, 2H) , 1,42 - 1,12 (m, 3H) .
Exemplo_216:_5- [ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil) - carbonil]-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 213 substituindo o ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico pelo ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico. MS (ESI) massa calculada C17H12CI2F2N6O, 424,0; m/z encontrada, 424, 9 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,82 - 8, 69 (m, 2H) , 7,53 - 7,34 (m, 1H) , 7,18 - 6,96 (m, 1H) , 5,89 - 5,55 (m, 1H) , 4, 68 - 4, 07 (m, 2H) , 3, 58 - 3, 05 (m, 2H) , 1,43 - 1,15 (m, 3H) .
Exemplo_217 :_( 6R*) - 5- [ (2,4-Dicloro-3- fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 216, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,63 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H12CI2F2N6O, 424,0; m/z encontrada, 425,0 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,79 - 8, 69 (m, 2H) , 7,52 - 7,33 (m, 1H) , 7,17 - 6,97 (m, 1H) , 5,91 - 5,56 (m, 1H), 4,68 - 4,07 (m, 2H), 3,57 - 3,05 (m, 2H), 1,42 - 1,14 (m, 3H).
Exemplo_218:_( 6S*) -5 - [ (2,4-Dicloro-3- fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 216, realizada utilizando CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,34 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C17H12CI2F2N6O, 424,0; m/z encontrada, 424,9 [M+H]+, RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,79 - 8, 69 (m, 2H) , 7,52 - 7,33 (m, 1H) , 7,17 - 6,97 (m, 1H) , 5,91 - 5,56 (m, 1H), 4,68 - 4,07 (m, 2H), 3,57 - 3,05 (m, 2H), 1,42 - 1,14 (m, 3H).
Exemplo 219: (6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5- {[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 213 substituindo o ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico pelo ácido 2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico. O racemato foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralpak AD 5pm 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para se obter o composto em epígrafe. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,49 min de tempo de retenção). A configuração absoluta foi determinada coinjetando o Exemplo 219 com o produto de síntese do Método II do Exemplo 220 no método analítico de SFC para se obter picos diferenciados. MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrada, 424,8 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,79 - 8, 68 (m, 2H) , 7,79 - 7,54 (m, 2H) , 7,46 - 7,30 (m, 1H) , 5,97 - 5,55 (m, 1H) , 4,77 - 4,19 (m, 2H) , 3,58 - 3,11 (m, 2H) , 1,43 -1, 14 (m, 3H) .
Exemplo 220: (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5- {[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
Método I: O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 213 substituindo o ácido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico pelo ácido 2-fluoro-3- (trifluorometil)benzoico. O racemato foi purificado por SFC quiral sobre (Chiralpak AD 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para se obter o composto em epígrafe. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,43 min de tempo de retenção). A configuração absoluta foi determinada coinjetando os produtos de síntese do Método I e de síntese do Método II do Exemplo 220 no método analítico de SFC para se obter um único pico. MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrada, 424,8 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,79 - 8, 68 (m, 2H) , 7,79 - 7,54 (m, 2H) , 7,46 - 7,30 (m, 1H) , 5,97 - 5,55 (m, 1H), 4,77 - 4,19 (m, 2H) , 3,58 - 3,11 (m, 2H) , 1,43 - 1, 14 (m, 3H) . Método II:
Passo 1: (S)-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-bulilo
(S)-1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. A uma solução de (S)-2-metil-4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (2,76 g, 12,9 mmol) em tolueno (100 mL) a 100 °C foi adicionada 2-azido- 5-fluoropirimidina (2,34 g, 16,8 mmol) como uma solução em tolueno (15 mL) , seguido de pirrolidina (1,06 mL, 12,9 mmol) . Depois de agitar durante 3 h à ta, a reação foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado CH2CI2 (100 mL) , seguido de NaHCCb (2,17 g, 25,9 mmol) e mCPBA (4,47 g, 25,9 mmol). A reação foi deixada aquecer até à ta ao longo de 30 min, seguido da adição de NaOH IN (100 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado como uma mistura 9:1 de regioisómeros (9:1 = (S)—1— (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo: (S)-1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (2,85 g, 66%). O regioisómero secundário foi separado por SFC (Chiralpak IC 5ym 250*21mm, fase móvel 70% de CO2, 30% de iPrOH) para proporcionar o produto como um sólido branco. MS (ESI) massa calculada C15H19FN6O2, 334,16; m/z encontrada, 335,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,73 (s, 2H) , 5,16 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 4,96 (s 1, 1H) , 4,25 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 3, 38 - 3,28 (m, 1H) , 3,19 - 3,10 (m, 1H) , 1,50 (s, 9H) , 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H) .
Passo 2: (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-sal de cloridrato
(S)-1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[ 4,5-c]piridina-sal_de cloridrato. A uma solução de (S)-1-(5 — fluoropirimidin-2-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[ 4,5-c]piridina-5 (4H)-carboxilato de terc-butilo (0,711 g, 2,13 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado HC1 4M em dioxano (2,66 mL, 10,6 mmol). Depois de agitar de um dia para o outro à ta, a reação foi concentrada in vacuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo-claro (0,580 mg, 100%) . MS (ESI) massa calculada C10H11FN6, 234,23; m/z encontrada, 235,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 9, 97 - 9, 69 (m, lH) , 9,15 (s, 2H) , 4,58 - 4,35 (m, 2H) , 3,80 - 3,47 (m, 2H) , 3,21 - 3,03 (m, 1H) , 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Passo 3: (6S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{ [2- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5, 6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
A uma solução de cloreto de (S) -1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridínio (0,575 g, 2,12 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionada trietilamina (1,18 mL, 8,50 mmol), seguida de cloreto de 2-fluoro-3- (trifluorometil) benzollo (0, 625 g, 2,76 mmol). Depois de agitar durante 30 min à ta, foi adicionado NaHCCb sat (20 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado como um sólido branco (0,837 g, 93%). MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,11; m/z encontrada, 425,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,75 (s, 2H) , 7,81 - 7,49 (m, 2H) , 7,46 - 7,30 (m, 1H) , 5, 92 - 5, 66 (m, 0,5H), 5,68 - 5,55 (m, 0,5H), 4,81 - 4,54 (m, 1H) , 4,37 (d, J = 16,9 Hz, 0,5H) , 4,30 - 4,18 (m, 0,5H), 3,58 - 3,40 (m, 0,8H), 3,34 - 3,12 (m, 1,2H), 1,43 - 1,12 (m, 3H). Método III: (S)-1- (2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil)-2-metilpiperidin-4-ona: (S)-2-metilpiperidin-4-ona, sal de
TFA (45 g, 198 mmol, 1,0 equiv.) foi suspenso em THF (800 mL) . Foram adicionados sequencialmente Et3N (82 mL, 594 mmol, 3,0 equiv.) e cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (44,9 g, 198 mmol, 1,0 equiv.). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 sólido precipitado foi filtrado e lavado com AcOEt. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em AcOEt (500 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, concentrada para proporcionar 1 (58 g, 190 mmol, 96%), que foi utilizado tal e qual. MS = 304,1 (modo positivo). (6S)-1- (5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{ [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina: Num balão de fundo redondo, com três tubuladuras, de 3 L equipado com um agitador mecânico, armadilha de Dean-Stark, condensador de refluxo e um termómetro interno, à solução de (S)-1- (2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoil)-2-metilpiperidin-4-ona (53 g, 174 mmol, 1,0 equiv.) em tolueno (800 mL) , foram adicionadas sequencialmente piperidina (20,7 mL, 210 mmol, 1.2 equiv.) e 2-azido-5-fluoropirimidina (29,2 g, 210 mmol, 1.2 equiv.). A mistura reacional foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados sequencialmente NaHCCh (29,4 g, 350 mmol, 2,0 equiv.) e mCPBA (86 g, 349 mmol, 2,0 equiv.) em solução em AcOEt (-250 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, foram adicionados água e AcOEt. A camada orgânica foi lavada com Na2S03 1M, solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada para proporcionar uma mistura de (S)-(2 — fluoro- 3- (trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e 2 numa proporção de 10:1. A mistura em bruto foi recristalizada de AcOEt quente (-150 mL) para proporcionar (6S)-1- (5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (38,5 g) . As águas-mães foram concentradas e o processo de recristalização foi repetido para proporcionar mais cultura de (6S)-1- (5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{ [2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (6,0 g) pura.
Exemplo_221:_(6R*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 209 Passos A-E começando de 2-aminopirimidina em vez de 2-aminopirazina no passo A, Intermediário 65. A separação quiral do produto do Passo E por SFC (CHIRALPAK AD-H 5pm 250x20mm, fase móvel 80% de CO2/20% de EtOH) proporcionou o composto em epígrafe. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,98 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422, 09; m/z encontrada, 422,9 [M+H]+.
Exemplo_222 :_(6S*)-5-{ [2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 209 Passos A-E começando de 2-aminopirimidina em vez de 2-aminopirazina no passo A Intermediário 65. A separação quiral do produto do Passo E por SFC (CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm, fase móvel 80% de CO2/20% de EtOH) proporcionou o composto em epígrafe. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 6,74 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422, 09; m/z encontrada, 422,9 [M+H]+.
Intermediário_69 :_3- (Piridin-2-il) -3H- imidazo[4,5-c]piridina.
0 intermediário 69 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, substituindo a 2-bromo-fluoropiridina por 2-bromopirimidina. MS (ESI): massa calculada para C11H8N4, 196, 07; m/z encontrada 197,1 [M+H] + .
Exemplo 223 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (3- (5 — fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
Exemplo 224 (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (3- (5 — fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
Intermediário Η (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1- (4-metilpirimidin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 14 pelo Intermediário 12. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C18H14CI2N6O, 400, 06 m/z encontrada, 401,10 [M+H]+.
Exemplo 225_(2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(4- metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C18H16CI2N6O, 402,08 m/z encontrada, 403, 10 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 - 8, 63 (m, 1H) , 7,58 - 7,48 (m, 1H) , 7,39 - 6, 97 (m, 3H) , 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,20 - 5,05 (m, 0,4H), 5,02 - 4,74 (m, 0,4H), 3,79 - 2,93 (m, 3, 6H) , 2,75 - 2,57 (m, 3H) , 1,77 - 1,44 (m, 3H) .
Os seguintes dados foram também obtidos para o composto em epígrafe: MS (ESI) massa calculada C18H16CI2N6O, 402,1 m/z encontrada, 403,1 [M+H. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,82 - 8,57 (m, 1H) , 7,58 - 7,48 (m, 1H) , 7,39 - 6, 97 (m, 3H) , 6,16 - 5,98 (m, 0,6H), 5,20 - 5, 05 (m, 0,4H), 5,02 - 4,74 (m, 0,4H) , 3,79 - 2, 93 (m, 3, 6H) , 2,75 - 2,57 (m, 3H) , 1,77 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo 226 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 302, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNfR ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,73 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 11 m/z encontrada, 436,10 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7, 97 - 7, 88 (m, 1H) , 7,82 - 7,74 (m, 2H) , 7,58 - 7,29 (m, 2H) , 7,23 - 7,14 (m, 1H) , 6,12 - 5,99 (m, 0,6H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4, 90 - 4,72 (m, 0,4H), 3, 68 - 2, 95 (m, 3,6H), 2,63 - 2,46 (m, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo 227_(S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 302, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,36 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 11 m/z encontrada, 436,10 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7, 97 - 7, 88 (m, 1H) , 7,82 - 7,74 (m, 2H) , 7,58 - 7,29 (m, 2H) , 7,23 - 7,14 (m, 1H) , 6,12 - 5,99 (m, 0,6H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H) , 4, 90 - 4,72 (m, 0,4H), 3, 68 - 2, 95 (m, 3,6H), 2,63 - 2,46 (m, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo 228_(S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe foi preparado como descrito no Exemplo 65, substituindo a l-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo (S)-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-sal de cloridrato (preparado como intermediário do Passo 2 da síntese do método II) no Exemplo 220, o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 3-fluoro-2- (trif luorometil) isonicotínico e a Et3N pela base de Hunig (3,0 equiv). O padrão de difração de raios X sobre pó para este composto é mostrado na Figura 2. Alternativamente, o composto em epígrafe foi sintetizado utilizando o seguinte procedimento:
Passo_lj_(S) -1- (3-fluoro-2- (trifluorometil) - isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona
(S)-1- (3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona.: (S)-2-metilpiperidin-4-ona, sal de TFA (108 g, 478 mmol, 1,0 equiv.) foi suspenso em DCM (1,4 L) . Foram adicionados sequencialmente Et3N (265 mL, 1,9 mol, 4,0 equiv.) e cloreto de 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoílo (119 g, 526 mmol, 1,1 equiv.). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com AcOEt. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em AcOEt (500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi triturado de AcOEt/hexanos para proporcionar (S)-1- (3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona (103 g, 368 mmol, 77%), que foi utilizada sem mais purificação. MS = 305,1 (modo positivo)
Passo 2: (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin- 4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e (S) — (3 — fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Num balão de fundo redondo, com três tubuladuras, de 5 L equipado com um agitador mecânico, armadilha de Dean-Stark, condensador de refluxo e um termómetro interno, à solução de (S)-1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)- isonicotinoil)-2-metilpiperidin-4-ona, preparada no Passo 1 anterior (100 g, 328 mmol, 1,0 equiv.) em tolueno (1,5 L), foram adicionados sequencialmente ácido p-toluenossulfónico (0,62 g, 3,29 mmol, 0,01 equiv.), pirrolidina (33 mL, 394 mmol, 1,2 equiv.) e 2-azido-5-fluoropirimidina (59,4 g, 427 mmol, 1,3 equiv.). A mistura reacional foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados sequencialmente NaHCCh (55,2 g, 657 mmol, 2,0 equiv.) e mCPBA (162 g, 657 mmol, 2,0 equiv.) em solução em AcOEt (-250 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, foram adicionados água e AcOEt. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com Na2S03 1M, solução aquosa saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna para proporcionar uma mistura de (S)-(3 — fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona numa proporção de 10:1 (97 gramas).
Passo 3: (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin- 4-il)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona A purificação por HPLC da mistura do Passo 2 foi realizada através de SFC aquiral (Fase estacionária: Chiralcel OD-H 5ym 250x30mm), (Fase móvel: 75% de CO2, 25% de MeOH) para proporcionar (S)- (3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona pura (73 gramas, 172 mmol, 52%). MS (ESI) massa calculada C17H12F5N7O, 425, 1 m/z encontrada, 426, 1 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8, 84 - 8, 69 (m, 2H) , 8,68 - 8,57 (m, 1H) , 7,71 - 7,49 (m, 1H) , 5, 90 - 5, 68 (d, J = 16,4
Hz, 0,5H), 5, 66 - 5,54 (m, 0,5H), 4,76 - 4,58 (d, J = 15,8
Hz, 0,5H), 4,58 - 4,48 (m, 0,5H), 4,45 - 4,33 (m, 0,5H), 4,20 - 4, 09 (m, 0,5H), 3,56 - 3,12 (m, 2H) , 1,48 - 1,18 (m, 3H) .
Exemplo 229 (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe foi preparado como descrito no Exemplo 65, substituindo a l-pirimidin-2-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo (S)-1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-sal de cloridrato (preparado a partir do isómero secundário obtido na síntese do Passo 1 do Método II do Exemplo 220 utilizando as condições descritas no Passo 2, Método II do Exemplo 220), o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico e a Et3N pela base de Hunig (3,0 equiv) . MS (ESI) massa calculada C17H12F5N7O, 425,1 m/z encontrada, 426,1 [M+H]+.
Exemplo 230: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 Exemplo 230 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 51 e MeMgBr em excesso no Passo A. MS (ESI): massa calculada para C19H15CIF4N6O, 454,09; m/z encontrada, 455, 1 [M+H]+.
Intermediário_231:_3- (5- (2-cloro-3- (trifluorometil)benzoil)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-l-il)-lH-pirazole-1-carboxilato de terc-butilo
Foi preparado de uma maneira análoga ao composto do Exemplo 11, Passo A substituindo o Intermediário 1 pelo Intermediário 49. MS (ESI) massa calculada C22H20CIF3N6O3, 508,88; m/z encontrada, 509,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ; 8,14 (t, J = 2,6 Hz, 1H) , 7, 89 - 7,77 (m, 1H) , 7,68 - 7,40 (m, 2H) , 7,01 - 6,92 (m, 1H) , 6, 59 - 6, 47 (m, 1H) , 6, 39 - 6, 23 (m, 1H) , 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 1,73 - 1,55 (m, 12H).
Intermediário_232 :_3- (5- (2-Cloro-3- (trifluorometil)benzoil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-l-il)-lH-pirazole-1-carboxilato de terc-butilo
Uma solução de 3- (5- (2-cloro-3- (trifluorometil)benzoil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-l-il)-lH-pirazole-1-carboxilato de terc-butilo (34 mg, 0,07 mmol) em MeOH (92,5 mL) foi tratada com Pd/carbono (5% em peso, 14 mg) e colocada sob 1 atmosfera de H2 e a reação agitada durante 16 h. A reação foi filtrada e concentrada, e o produto em bruto foi purificado sobre 16 g de S1O2 com 0-40% de AcOEt/ hexanos. MS (ESI) massa calculada C22H22CIF3N6O3, 510,90; m/z encontrada, 511,2 [M+H]+.
Intermediário_I_(2,3-diclorofenil) (1-(4,6- dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 14 pelo Intermediário 12. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C20H17CI2N5O, 413,08 m/z encontrada, 414,10 [M+H]+.
Exemplo_231_(2,3-diclorof enil) (1-(4,6- dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo C substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C20H19CI2N5O, 415,1 m/z encontrada, 416,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,67 (m, 1H) , 7, 60 - 7,47 (m, 1H) , 7,38 - 7,19 (m, 2H) , 7, 06 - 6, 96 (m, 1H) , 6,11 - 5,96 (m, 0,6H), 5,21 - 5,04 (m, 0,4H), 4,98 - 4,70 (m, 0,4H), 3, 69 - 2, 94 (m, 3, 6H) , 2,59 - 2,39 (m, 6H) , 1,77 - 1,40 (m, 3H).
Exemplo 232 (S*) -(2-fluoro-5-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1 m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Intermediário J (2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 pelo Intermediário 14. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C19H15CI2N5O, 399, 07 m/z encontrada, 400,10 [M+H]+.
Exemplo_233_(2,3-diclorofenil) (4-metil-l - ( 6- metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo C substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401,1 m/z encontrada, 402,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 99 - 7, 87 (m, 1H) , 7,85 - 7,71 (m, 1H) , 7, 62 - 7,49 (m, 1H) , 7,39 - 6, 99 (m, 3H) , 6,17 - 5,95 (m, 0,6H), 5,17 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,67 (m, 0,4H) , 3,79 - 2, 94 (m, 3,6H), 2,70 - 2,42 (m, 3H) , 1,83 - 1,41 (m, 3H).
Exemplo_234 :_(4R*) - (2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-l-(6-metil-l,6-di- hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Uma solução de (4R*)-5-{[2-2hloro-3- (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (45 mg, 0,11 mmol) em THF foi arrefecida até -30 °C e tratada com MeMgBr 2,0 em THF (0,04 mL, 0,12 mL) e a reação foi aquecida até 0 °C e diluída com AcOEt e lavada com água. A solução em AcOEt foi seca e concentrada e purificada sobre 4 g de S1O2 com 0-40% de AcOEt/DCM. MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3N6O, 438,12; m/z encontrada, 439,2 [M+H]+.
Exemplo 235: (4R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Uma solução de (4R*)-(2-cloro-3- (trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-l-(6-metil-l,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-5 (4H)-il) metanona (41 mg, 0,9 mmol) em DCM foi tratada com DDQ (50 mg, 0,21 mmol) . Após 2 min, a reação estava concluída e a reação em bruto foi aplicada diretamente numa coluna de 12 g de Si02 e eluída com 0-4% de NH3 MeOH / DCM para proporcionar o produto desejado (24 mg, 59%) MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 10; m/z encontrada, 437,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,71 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 0,5H), 8,69 - 8,64 (m, 0,5H), 7,81 - 7,73 (m, 1H) , 7,58 - 7,36 (m, 2H) , 7,31 - 7,27 (m, 0,3H), 7,25 - 7,20 (m, 0,7H), 6,13 - 6,02 (m, 0,5H), 5,16 - 5,10 (m, 0,4H), 4, 92 - 4,85 (m, 0,1H), 4, 80 - 4,75 (m, 0,3H), 3,67 - 3,11 (m, 3,3H), 3, 07 - 2, 95 (m, 0,4H), 2,68 - 2,67 (m, 1,3H), 2,65 (s, 0,6H), 2,63 (s, 1H) , 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 0, 9H) , 1,70 (d, J= 7,0 Hz, 0,6H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 0,5H) , 1,50 (d, J= 6,7 Hz, 0,9H).
Exemplo 236: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo a 2- aminopirazina por 5-aminopirimidina na síntese de 1-pirazin-2-il-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. MS (ESI) massa calculada C18H12CIF3N6O, 420,07; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,34 (s, 1H) , 9,16 - 9,02 (m, 2H) , 7,85 (ddd, J = 7,7, 3,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,70 - 7,44 (m, 2H) , 6, 43 - 6, 30 (m, 2H) , 5,85 - 5,74 (m, 1H) , 1, 66 (d, J = 1,8 Hz, 3H) .
Intermediário K: (2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 pelo Intermediário 14. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C19H15CI2N5O, 399, 07; m/z encontrada 400,10 [M+H]+.
Exemplo_237_(2,3-diclorofenil) (4-metil-l - (4- metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3, 5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401, 08 m/z encontrada, 402,10 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 - 8,24 (m, 1H) , 8,01 - 7,93 (m, 1H) , 7. 62 - 7,47 (m, 1H) , 7,40 - 6, 98 (m, 3H) , 6,17 - 5,92 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4.74 (m, 0,4H) , 3, 68 - 2, 95 (m, 3, 6H) , 2,52 - 2,38 (m, 3H) , 1.75 - 1,41 (m, 3H). Os seguintes dados foram também obtidos para o composto em epígrafe: MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401,1 m/z encontrada, 402,1 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 - 8,19 (m, 1H) , 8,05 - 7,88 (m, 1H) , 7, 62 - 7,47 (m, 1H) , 7,40 - 6, 98 (m, 3H) , 6,17 - 5,92 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,74 (m, 0,4H), 3,75 - 2, 92 (m, 3, 6H) , 2,58 - 2,37 (m, 3H) , 1,82 - 1,39 (m, 3H) .
Exemplo 238: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo_lj_1- (4 — fluorofenil) -7-metil-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 através do Intermediário 19, Passo 3 substituindo a 4-cloro-3-nitropiridina por 4-cloro-3-metil-5-nitro-piridina e a 2-aminopiridina por 4-fluoroanilina na síntese do
Intermediário 17, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C12H9FN4, 228,1; m/z encontrada, 229, 1 [M+H] + .
Passo 2: 1-(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4-metoxifenil)propan-2-ol.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 72 substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo por 2-bromo-4'- metoxiacetofenona. MS (ESI) massa calculada C23H25FN4O2, 408,2; m/z encontrada 409,18 [M+H]+.
Passo 3: 1-(1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-2-(4 -metoxifenil)propan-2-ol.
A uma solução do produto do Exemplo 238, Passo 2 (200 mg, 0,49 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Pd/C (52 mg, 0,049 mmol) e formato de amónio (93 mg, 1,45 mmol). O recipiente reacional foi selado e aquecido a 80 °C durante 16 h. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de Celite, concentrada e purificada sobre sílica gel com 0-2% de NH3 MeOH / CH2CI2 para proporcionar o composto em epígrafe (93 mg, 46%). MS (ESI) massa calculada C23H27FN4O2, 410,2; m/z encontrada, 411,20 [M+H] + .
Passo 4: 1-(4-fluorofenil)-4,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 produto do Exemplo 238, Passo 3 (90 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido numa solução de HC1 em dioxano (4M, 2 mL) . A reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (50 mg, 92%). MS (ESI) massa calculada C13H15FN4, 246, 10; m/z encontrada, 247,16 [M+H] + .
Passo 5: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(4- fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina pelo produto do Exemplo 238, Passo 4 e a TEA por DIPEA. MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O, 452,1; m/z encontrada, 453,1 [M+H]+.
Exemplo 239 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 301, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym 250x21,lmm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel 60% de CO2, 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,70 min de tempo de retenção). Após purificação por SFC Quiral, foi efetuada purificação por cromatografia sobre S1O2 eluindo com
AcOEt/hexanos. MS (ESI) massa calculada MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1 m/z encontrada, 435, 7 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,16 (m, 1H) , 8,12 - 7,94 (m, 1H) , 7,85 - 7, 64 (m, 2H) , 7,63 - 7,28 (m, 2H) , 6,16 - 5,96 (m, 0,6H), 5,20 - 5, 05 (m, 0,4H), 4,93 - 4,68 (m, 0,4H) , 3, 66 - 2, 96 (m, 3, 6H) , 2,59 - 2,28 (m, 3H) , 1,82 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo 240: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4,6-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo_lj_4, 6-dimetil-l-fenil-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 até Intermediário 19, Passo 3. Na síntese do Intermediário 17, Passo 1, o Pd(OAc)2 e o BINAP foram eliminados e foram preparadas estas substituições: a 4-cloro-3-nitropiridina por 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina, a 2-aminopiridina por anilina, K2CO3 por NaH e tolueno por THF, e a reação foi realizada durante 24 h à temperatura ambiente. MS (ESI) massa calculada C13H12N4, 224,1; m/z encontrada, 225,1 [M+H]+.
Passo 2: 4,6-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 68, Passo D substituindo a 6-metil-l-(pirazin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 240, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C13H16N4, 228,1; m/z encontrada, 229, 1 [M+H] + .
Passo 3: 2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil(4, 6- dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina pelo produto do Exemplo 238, Passo 4. MS (ESI) massa calculada C21H18CIF3N4O, 434,1; m/z encontrada, 435,1 [M+H]+.
Exemplo 241: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4,7-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 238 substituindo a 4- fluoroanilina pela anilina no Passo 1, a 2-bromo-4'-metoxiacetofenona pelo cloreto de acetilo no Passo 2 e o HC1 (4N em dioxano) em MeOH por HC1 (12N) em MeOH/fbO (3:1) no Passo 4. MS (ESI) massa calculada C21H18CIF3N4O, 434,1; m/z encontrada, 435, 1 [M+H]+.
Exemplo_242 :_(2,3-Diclorofenil) (1-(4- fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 240 substituindo a anilina por 4-fluoroanilina na síntese do exemplo 240, passo 1 e substituindo o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)-benzoílo pelo cloreto 2,3-diclorobenzoílo na síntese do
Exemplo 240, Passo 3. MS (ESI) massa calculada C20H17CI2FN4O, 418,1; m/z encontrada, 419,0 [M+H]+.
Exemplo 243: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4 — fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 240 substituindo a anilina pela 4-fluoroanilina na síntese do exemplo 240, passo 1. MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O, 452,1; m/z encontrada, 453,2 [M+H]+.
Exemplo 244: (2,3-Diclorofenil)(7-metil-l-fenil- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona
Passo 1: 7-metil-l-fenil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 a Intermediário 19, Passo 3 substituindo a 4-cloro-3-nitropiridina por 4-cloro-3-metil-5-nitro-piridina, e a 2-aminopiridina por anilina. MS (ESI) massa calculada C12H10N4, 210,1; m/z encontrada, 225, 1 [M+H] + .
Passo 2: 7-metil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 68, Passo D substituindo a 6-metil-l- (pirazin-2-il)-1 Η- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 244, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C12HI4N, 214,1; m/z encontrada, 215,1 [M+H] + .
Passo 3: (2,3-Diclorofenil)(7-metil-l-fenil-6,7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il) - 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 244, Passo 2, o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo pelo cloreto de 2,3-diclorobenzoílo e a TEA por DIPEA. MS (ESI) massa calculada C19H16CI2N4O, 386, 1; m/z encontrada, 387,1 [M+H] + .
Exemplo 245: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7- metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 244 substituindo o cloreto de 2,3-diclorobenzoílo pelo cloreto de 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoílo no passo final. MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O, 420,1; m/z encontrada, 421,2 [M+H] + .
Exemplo 246: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4 — fluorofenil)-7-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 244 substituindo a anilina por 4-fluoroanilina no Exemplo 244, Passo 1 e o cloreto de 2,3-diclorobenzoílo pelo cloreto de 2-cloro-3- (trifluorometil)benzoílo no Passo 3. MS (ESI) massa calculada C20H15CIF4N4O, 438,1; m/z encontrada, 439, 1 [M+H] + .
Exemplo_247 :_(2,3-Diclorofenil) (1-(4- fluorofenil)-7-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 244 substituindo a anilina por 4-fluoroanilina no Exemplo 244, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C19H15CI2FN4O, 404,1; m/z encontrada, 405,2 [M+H] + .
Exemplo 248: (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
A mistura racémica do composto em epígrafe foi preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 162 substituindo o l-bromo-2-fluoroetano pelo éter 2-bromoetil-metílico no Exemplo 162, Passo 2. 0 composto em epígrafe foi obtido através de purificação por SFC quiral da mistura racémica (Chiralpak AD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para se obter o composto em epígrafe. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,66 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H20CIF3N6O2, 468, 1; m/z encontrada, 469,1 [M+H]+.
Exemplo_24 9:_(S*) - (2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1-(1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-3- il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona
A mistura racémica do composto em epígrafe foi preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 162 substituindo o l-bromo-2-fluoroetano pelo éter 2-bromoetil-metílico no Exemplo 162, Passo 2. 0 composto em epígrafe foi obtido através de purificação por SFC quiral da mistura racémica (Chirapak AD-H 5ym 250x20mm) utilizando uma fase móvel de 80% de CO2 e 20% de EtOH para se obter o composto em epígrafe. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 6,61 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H20CIF3N6O2, 468, 1; m/z encontrada, 469,1 [M+H]+.
Exemplo 250: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1- (oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo 1: 2-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1- il)oxazole.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 a Intermediário 19, Passo 3. Na síntese do Intermediário 17, Passo 1, o Pd(0Ac)2 e o BINAP foram eliminados e foram preparadas estas substituições: a 2-aminopiridina por 2-aminooxazole, K2CO3 por NaOtBu e tolueno por álcool terc-amílico, a reação foi realizada durante 0,5 h à temperatura ambiente. MS (ESI) massa calculada C8H5N5O, 187,0; m/z encontrada, 188,1 [M+H]+.
Passo 2 :_(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4- metil-1- (oxazol-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado seguindo a via para preparar o Exemplo 73 utilizando o produto do Exemplo 250, Passo 1 como material de partida. MS (ESI) massa calculada C17H13CIF3N5O2, 411,1; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+.
Exemplo 251: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi obtido utilizando a via descrita para sintetizar o Exemplo 73. 0 material de partida foi obtido de uma maneira análoga ao Intermediário 20, Passo 4 substituindo a 2-aminopiridina por 2-amino-6-metilpiraizina, o BINAP por Xantphos, o K2CO3 por CS2CO3 e o tolueno por dioxano na síntese do Intermediário 17, Passo 1. MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+.
Exemplo 252: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo_lj_1- (4-metilpirimidin-2-il) -1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 17, Passo 1 a Intermediário 19, Passo 3. Na síntese do Intermediário 17, Passo 1 foram preparadas estas substituições: a 2- aminopiridina por 4-metilpirimidin-2-amina, o K2CO3 por CS2CO3, e o tolueno por dioxano, a reação realizada durante 0,5 h à temperatura ambiente. MS (ESI) massa calculada ΟιοΗβΝδ, 212,1; m/z encontrada, 213,1 [M+H] + .
Passo 2 :_(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4- metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
A uma suspensão do produto do Exemplo 252, Passo 1 (200 mg, 0,94 mmol) em THF (30 mL) arrefecida até -78 °C foi adicionado o Intermediário 12 (251 mg, 1,04 mmol). Foi em seguida adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (0,188 mL, 1,04 mmol) e a reação foi agitada a -78 °C durante 30 min. A mistura resultante foi tratada com MeMgBr (solução 3,0 M em Et2<3, 0,94 mL, 2,83 mmol) e agitada durante 1 h. A reação foi desativada com NH4CI e extraída com AcOEt, seca sobre MgSCb e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-5% de MeOH/DCM) para proporcionar o produto desejado (66 mg, 16%). MS (ESI) massa calculada C19H14CIF3N6O, 434,1; m/z encontrada, 435,1 [M+H]+.
Passo 3:_(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4- metil-1-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 73 substituindo a 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina pelo produto do Exemplo 252, Passo 2. MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436,1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+.
Exemplo 253: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo a 4- metilpirimidin-2-amina por 4, 6-dimetilpirimidin-2-amina no Passo 1. MS (ESI) massa calculada C20H18CIF3N6O, 450, 1; m/z encontrada, 451,2 [M+H]+.
Exemplo 254: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (3-etilpiridin-2-il)-4-metil~6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo a 4- metilpirimidin-2-amina por 3-etilpiridin-2-amina no Passo 1 e o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo por trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C21H19CIF3N5O, 449, 1; m/z encontrada, 450,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,50 - 8,34 (m, 1H) , 7, 89 - 7, 68 (m, 2H) , 7, 63 - 7,34 (m, 3H) , 6,18 - 6,04 (m, 0,5H), 5,18 - 5,04 (m, 0,4H), 5,00 - 4,71 (m, 0,4H) , 3, 64 - 2, 65 (m, 4,7H), 1,76-1, 68 (m, 2H) , 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,25 - 1,11 (m, 4H) .
Intermediário_234 :_2-cloro-4-f luorobenzoilo cloreto
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico.
Exemplo 255 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 301, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym 250x21,lmm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel 60% de CO2, 40% de MeOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,80 min de tempo de retenção). Após a purificação por SFC Quiral, foi efetuada a purificação por cromatografia sobre S1O2 eluindo com AcOEt/hexanos. MS (ESI) massa calculada MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1 m/z encontrada, 435, 7 [M+H] + . RMN de (500 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,16 (m, 1H) , 8,12 - 7,94 (m, 1H), 7,85 - 7, 64 (m, 2H) , 7,63 - 7,28 (m, 2H) , 6,16 - 5,96 (m, 0,6H), 5,20 - 5, 05 (m, 0,4H), 4,93 - 4,68 (m, 0,4H) , 3, 66 - 2, 96 (m, 3, 6H) , 2,59 - 2,28 (m, 3H) , 1,82 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo_256 :_(2-cloro-4-f luorofenil) (1- (5- fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 11 substituindo o Intermediário 12 pelo Intermediário 234 no Passo A, assim como a adição de trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo (1 eq) no Passo A. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,46 - 8,30 (m, 1H), 8,13 - 7,87 (m, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 1H) , 7,40 - 7,00 (m, 4H) , 5, 83 - 5,73 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,14 - 4,46 (m, 1H), 3,66 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 2,64 (m, 3H), 1,72 - 1,51 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C19H15CIF2N4O, 388, 1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+.
Intermediário 235: cloreto de 2,4-diclorobenzoílo
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 12 substituindo o ácido 2- cloro-3-(trifluorometil)benzoico pelo ácido 2,4- diclorobenzoico.
Exemplo 257: (2,4-diclorofenil)(1-(pirimidin-2- il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 63, Passo 5 substituindo a 1-(piridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina pelo Intermediário 50 e o cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo pelo Intermediário 235. MS (ESI) massa calculada C16H12CI2N6O, 374,0; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 97 - 8,77 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 2H) , 7,63 - 7,10 (m, 6H) , 5,43 - 5,24 (s, 0,5H) , 5,24 - 4, 90 (m, 1H) , 4,71 - 4,29 (m, 1H) , 4,33 - 3,94 (m, 1H) , 3, 68 - 3,40 (m, 2H) , 3,39 - 3,12 (m, 1H) .
Exemplo 258: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo a 4- metilpirimidin-2-amina por 3-etoxipiridin-2-amina no Passo 1 e o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo por trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C21H19CIF3N5O2, 465, 1; m/z encontrada, 466,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H) , 7,82 - 7, 68 (m, 1H) , 7, 64 - 7,39 (m, 4H) , 6,24 - 6,01 (m, 0,5H), 5,16 - 4,98 (m, 0,5H), 4,96 - 4,71 (m, 0,5H), 4,22 - 4, 00 (m, 2H) , 3, 64 - 3, 45 (m, 0,7H), 3,40 - 2,96 (m, 1,5H), 2,82 - 2,59 (m, 1,3H), 1,75-1, 66 (m, 1,5H), 1,59-1,47 (m, 1,5H), 1,44 - 1,29 (m, 3H).
Exemplo 259: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo a 4-metilpirimidin-2-amina por 3-metilpiridin-2-amina no Passo 1 e o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo por trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,49 - 8,28 (m, 1H) , 7, 84 - 7,70 (m, 2H), 7,59 - 7,40 (m, 2H) , 7,41 - 7,29 (m, 1H) , 6,16 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H) , 4, 95 - 4,72 (m, 0,4H), 3, 64 - 3,33 (m, 1,2H), 3,29 - 2,81 (m, 2,4H) , 2,54 - 2,39 (m, 3H) , 1,78-1, 67 (m, 2H) , 1,62-1,43 (m, 1H).
Exemplo 260: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (3-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo a 4-metilpirimidin-2-amina por 3-metoxipiridin-2-amina no Passo 1 e o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo por trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O2, 451,1; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 - 8,12 (m, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,59 - 7,33 (m, 4H) , 6, 22 - 5, 99 (m, 0,5H), 5,14 - 5,01 (m, 0,4H), 4, 96-4, 74 (m, 0,4H), 3,99 - 3,81 (m, 3H) , 3,61 - 3,31 (m, 1,1H), 3,29 - 2,97 (m, 1, 1H) , 2,84 - 2,59 (m, 1,5H), 1,76-1, 66 (m, 1,5H), 1,60-1,44 (m, 1,5H).
Exemplo 261: (2,3-dicloro-4-fluorofenil) (1-(5- fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo o produto do Exemplo 252, Passo 1 pelo Intermediário 1, o Intermediário 12 por cloreto 2,3-dicloro-4-fluorobenzoílo e excluindo o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C19H14CI2F2N4O, 422,1; m/z encontrada, 423, 1 [M+H] + . RMN de (600 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,29 (m, 1H) , 8, 00 - 7, 89 (m, 1H) , 7, 67 - 7,55 (m, 1H) , 7,37 - 7,30 (m, 1H) , 7,25 - 7,05 (m, 2H) , 5, 87 - 5,40 (m, 1H) , 5,08 - 3,80 (m, 2H) , 3,71 - 2,69 (m, 3H) , 1,83 - 1,29 (m, 3H)
Exemplo 262: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo o produto do Exemplo 252, Passo 1 pelo Intermediário 1, o Intermediário 12 pelo cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo e excluindo o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C20H15F5N4O, 422,1; m/z encontrada, 423,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) δ 8,43 - 8,32 (m, 1H) , 7, 98 - 7,83 (m, 1H), 7,74 - 7,54 (m, 3H) , 7,40 - 7,30 (m, 2H) , 5, 87 - 5,48 (m, 1H) , 5, 09 - 4,55 (m, 1H) , 4,41 - 3,57 (m, 1H) , 3,29 - 2, 69 (m, 2H) , 2,16 - 1,35 (m, 3H).
Exemplo 263: (1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo o produto do Exemplo 252, Passo 1 pelo Intermediário 1, o Intermediário 12 pelo cloreto de 2-metil-3-(trifluorometil)benzoílo e excluindo o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C21H18F4N4O, 418,1; m/z encontrada, 419,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) δ 8,48 - 8,26 (m, 1H) , 8, 07 - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,50 (m, 2H) , 7,50 - 7,32 (m, 3H) , 5,17 - 4,03 (s, 1H) , 3,74 - 2, 66 (m, 3H) , 2,33 - 1, 89 (m, 2H) , 1,63 - 1, 09 (m, 5H) .
Exemplo 264: (2-fluorofenil) (1-(5-fluoropiridin- 2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Passo 1:
MS (ESI) massa calculada C19H16F2N4O, 354,1; m/z encontrada, 355,2 [M+H]+.
Exemplo_2 65:_(4-(terc-butil) fenil) (1-(5- fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 substituindo o produto do Exemplo 252, Passo 1 pelo Intermediário 1, o Intermediário 12 pelo cloreto de 4-(terc-butil)benzoílo e excluindo o trifluorometanossulfonato de trimetilsililo no Passo 2. MS (ESI) massa calculada C23H25FN4O, 392,2; m/z encontrada,393,3 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,53 - 8,17 (s, 1H) , 8, 07 - 7,78 (s, 1H) , 7,70 - 7,27 (m, 6H) , 5, 05 - 4,58 (s, 1H) , 3,43 - 2,73 (m, 3H) , 1, 67 - 1, 46 (s, 4H), 1,43- 1,17 (m, 9H).
Exemplo 266: (2-cloro~3-(trifluorometil)fenil) (1,5-dimetil-3-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,81 - 7,73 (m, 1H) , 7,54 - 7,39 (m, 1H) , 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, 1H), 5,61 (ddd, J = 21,5, 16,8, 1,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H) , 3, 97 - 3, 85 (m, 5H) , 3,73 (s, 6H) , 2,89 - 2,71 (m, 1H) , 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H) . MS (ESI) massa calculada C20H19CIF3N5O, 437,1; m/z encontrada, 438,4 [M+H]+.
Exemplo 267: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(5- metil-3-(lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,85 - 7,72 (m, 1Η) , 7,71 - 7,62 (m, 1H) , 7,55 - 7,42 (m, 3H) , 6, 58 - 6, 34 (m, 1H) , 6, 09 - 5,83 (m, 1H) , 5,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,30 (d, J = 8,9 Hz, 0,2 9H) , 4,04 (s, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 2,89 (s, 0,36H), 2,82 - 2,55 (m, 3H) , 1,35 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 3H) . MS (ESI) massa calculada C18H15CIF3N5O, 409, 1; m/z encontrada, 410,3 [M+H]+.
Exemplo 2 68:_(2,4-diclorofenl) (5-metil-3-(1H- pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,46 - 7,38 (m, 1, 6H) , 7,38 - 7,28 (m, 1H) , 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,44 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 0, 82H) , 6,05 (dd, J = 39,7, 17,0 Hz, 1H) , 5,56 (s, 0,5H), 4,41 - 4,21 (m, 1,5H), 4,13 - 3,99 (m, 1H) , 3,22 (dd, J = 15,1, 5,7 Hz, 1H) , 2,79 - 2,45 (m, 0,5H), 1,38 - 1,25 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C17H15CI2N5O, 375, 1; m/z encontrada, 376,3 [M+H]+.
Exemplo_269 :_(2-_fluoro-3- (trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+.
Exemplo 270: (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]+.
Exemplo 271: (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,88 (dd, J = 11,2, 4.8 Hz, 2H) , 7,82 - 7,46 (m, 2H) , 7,47 - 7,29 (m, 2H) , 5,09 (dd, J= 13,0, 5,2 Hz, 0,59H), 4,92 (d, J= 6,7 Hz, 0,60H), 3,73 (t, J= 7,4 Hz, 0,7 3H) , 3, 60 - 3, 04 (m, 3,46H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 1, 82H) , 1,26 (s, 1,55H). MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406, 1; m/z encontrada, 407, 1 [M+H] + .
Exemplo 272: (4-cloro-2-fluorofenil)(l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,52 (d, J = 16,3
Hz, 1H) , 8,65 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H) , 8,56 - 8,37 (m, 1H) , 7,39 (dt, J = 15,8, 7,6 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 9,3, 1.9 Hz, 2H) , 5,06 (s, 1H) , 4,66 (s, 1H) , 3,66 (s, 1H) , 3,48 3,13 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C16H12CIFN6O, 358,1; m/z encontrada, 359,1[M+H]+.
Exemplo 273: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9, 63 - 9,39 (m, 1H) , 8.73 - 8, 60 (m, 1H) , 8,55 - 8,39 (m, 1H) , 7,81 - 7,31 (m, 3H) , 6,05 (s, 1H) , 5,17 - 4,84 (m, 1H) , 3,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,60 - 3,03 (m, 3H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 2H). MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406, 1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]+.
Exemplo 274: (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,59 - 9,45 (m, 1H) , 8.73 - 8,57 (m, 1H) , 8,53 - 8,39 (m, 1H) , 7,19 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 4,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 3,54 - 3,28 (m,
2H) , 3,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . MS (ESI) massa calculada C17H14CIFN6O, 372,1; m/z encontrada, 373,1[M+H]+.
Exemplo 275: (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l- (pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,87 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 2H) , 7,39 (q, J = 4,7 Hz, 1,66H), 7,25-7,10(m, 1, 6H) , 6,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,15 - 4,90 (m, 1H) , 3,78 (d, J = 12,6 Hz, 1H) , 3,58 - 3, 05 (m, 3H) , 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 1,6H). MS (ESI) massa calculada C17H14CIFN6O, 372, 1; m/z encontrada, 373,1 [M+H]+.
Exemplo 276: (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9, 64 - 9,44 (m, 1Η) , 8,66 (ddd, J = 11,5, 2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,46 (ddd, J = 33,8, 2,5, 1,4 Hz, 1H) , 7,79 - 7,62 (m, 1H) , 7,45 - 7,31 (m, 2H) ,
5.41 - 5,18 (m, 0,70H), 5,05 - 4,87 (m, 0,63H), 4,50 (d, J = 1,4 Hz, 1,2H), 4,38 - 3,96 (m, 1H), 3,71 - 3,09 (m, 3H), 2.41 (dd, J = 39,2, 1,7 Hz, 3H). MS (ESI) massa calculada C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrada, 389,2 [M+H] + .
Exemplo 277: (2,4-diclorofenil) (1-(pirazin-2-il)- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9, 69 - 9,38 (m, 1H) , 8,65 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H) , 8,46 (ddd, J = 29,7, 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 7,57 - 7,43 (m, 1H) , 7,34 (dd, J = 8,4, 1,9
Hz, 2H) , 5,24 - 4,91 (m, 1H), 4,71 - 4,39 (m, 1H), 4,37 - 3,96 (m, 1,3H), 3,59 (q, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,51 - 3,08 (m, 1,86H). MS (ESI) massa calculada C16H12CI2N6O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+.
Exemplo 278: (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di- hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9,58 - 9,46 (m, 1Η) , 8,74 - 8,58 (m, 1H) , 8,54 - 8,36 (m, 1H) , 7,77 - 7, 65 (m, 1H) , 7,51 - 7,32 (m, 2H) , 6,19 - 6,03 (m, 0,71H), 5,23 - 4.71 (m, 1,4 9H) , 3,75 - 2, 94 (m, 3H) , 2,58 - 2,38 (m, 2H) , 2,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 1,79 - 1, 63 (m, 1,66H), 1,53 - 1,43 (m, 1,32H). MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrada, 403,2 [M+H] + .
Exemplo_27 9:_(2,4-diclorofenil) (4-metil-l- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9, 60 - 9,45 (m, 1H) , 8.72 - 8,59 (m, 0,81H), 8,50 (s, 0,39H), 8,41 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 0,44H), 7, 60 - 7,28 (m, 3H) , 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 0,56H), 5,14-4,80 (m, 1,23H), 3,74 - 2,83 (m, 3,62H), 1,77 - 1,64 (m, 1,36H). MS (ESI) massa calculada C17H14CI2N6O, 388,1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+.
Exemplo_2 8 0:_(4-cloro-2-fluorofenil) (1- (pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 9, 06 - 8,74 (m, 2H) , 7,57 - 7,30 (m, 2H) , 7,25 - 7,11 (m, 2,5H), 5,47 - 4, 95 (m, , 088H) , 4,66 (s, 1,31H) , 3,66 (s, 1H) , 3,51 - 3,19 (m, 2H) . MS (ESI) massa calculada C16H12CIFN6O, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]+.
Exemplo 281: (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1- (pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona Duncan fix
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9, 03 - 8,78 (m, 2H) , 7,71 (td, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H) , 7,48 - 7,32 (m, 3H) , 5,29 (d, J= 16,6 Hz, 0,57H) , 4,97 (d, J= 16,4 Hz, 0,58H), 4,50 (d, J= 1,1 Hz, 1H) , 4,37 - 4,21 (m, 0,48H), 4,09 (d, J = 6,5 Hz, 0, 63H) , 3,71 - 3,48 (m, 1H) , 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,22 (s, 0,88H), 2,41 (dd, J= 41,9, 1,7 Hz, 3H) . MS (ESI) massa calculada C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrada, 389, 1 [M+H] +.
Exemplo 282: (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
7,50 - 7,33 (m, 3H) , 6,19 - 6,04 (m, 0,5H), 5,24 - 4, 65 (m, 1,5H), 3,77 - 2, 96 (m, 2H) , 2,57 - 2,36 (m, 3H) , 2,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,77 - 1,65 (m 1H), 1,53 - 1,43 (m, 2H). MS (ESI) massa calculada C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrada, 403,2[M+H]+.
Exemplo_283 :_(2,4-diclorofenil) (4-metil-l- (pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 96 - 8,79 (m, 2Η) , 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 1H), 6,06 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H) , 5,11 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 0,5H), 4,81 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H), 3,75 - 2,87 (m, 4H) , 1,77 - 1, 64 (m, 1,5H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H). MS (ESI) massa calculada C17H14CI2N6O, 388, 1; m/z encontrada, 389, 1 [M+H] + .
Exemplo 284: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O, 452, 1; m/z encontrada, 452,8 [M+H]+.
Exemplo 285: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O, 452, 1; m/z encontrada, 452,8 [M+H]+.
Exemplo 286: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4 S,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O, 452, 1; m/z encontrada, 452,8 [M+H]+.
Exemplo 287: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H17CIF4N4O, 452, 1; m/z encontrada, 452,8 [M+H]+.
Exemplo 2 8 8:_(S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) ( 6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O, 420, 1; m/z encontrada, 421,0 [M+H]+.
Exemplo 289: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O, 420, 1; m/z encontrada, 421,0 [M+H]+.
Exemplo 290: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6- metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O, 420, 1; m/z encontrada, 421,0 [M+H]+.
Exemplo 291: (R*) -(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+.
Exemplo 292: (S*) - (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin~5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+.
Exemplo 293: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1- (3-propoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C22H21CIF3N5O2, 479, 1; m/z encontrada, 480,0 [M+H]+.
Exemplo 294: (R*) -(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H18CIF3N6O, 450, 1; m/z encontrada, 451,0 [M+H]+.
Exemplo 295: (1-(3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H20F3N5O, 415,1; m/z encontrada, 416,1 [M+H]+.
Exemplo_2 9 6:_(2-cloro-3- (trifluorometil) - fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, [M+H]+.
Exemplo_2 97:_(2-cloro-3- (trifluorometil) - fenil) ( (4S,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 298: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, 425,2 [M+H]+.
Intermediário L:_(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5- dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e arrefecendo a mistura reacional até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C20H15CIF3N5O, 433, 09; m/z encontrada 434,10 [M+H]+.
Exemplo 299: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin~5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e o AcOEt por THF. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,24 (m, 1H) , 8,03 - 7,91 (m, 1H) , 7,82 - 7,72 (m, 1H) , 7,61 - 7,29 (m, 2H) , 7,21 - 7,11 (m, 1H) , 6,18 - 5,90 (m, 0,6H), 5,18 - 5,02 (m, 0,4H), 4, 96 - 4, 66 (m, 0,4H), 3,72 - 2, 92 (m, 3, 6H) , 2, 63 - 2,37 (s, 3H) , 1, 87 - 1,40 (m, 3H) .MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1; m/z encontrada, 436,1 [M+H]+.
Intermediário Μ:_(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e arrefecendo a mistura reacional até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C21H17CIF3N5O, 447,11; m/z encontrada 448,10 [M+H]+.
Exemplo 300: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)- 4-metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e o THF foi substituído por AcOEt. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7, 84 - 7, 69 (m, 2H) , 7, 60 - 7,29 (m, 2H) , 7,09 - 6,93 (m, 1H) , 6,19 - 5,92 (m, 0,6H), 5,25 - 5,01 (m, 0,4H), 4, 94 - 4, 66 (m, 0,4H), 3, 68 - 2, 93 (m, 3, 6H) , 2,62 - 2,33 (m, 6H) , 1,81 - 1,42 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C21H19CIF3N5O, 449, 1; m/z encontrada, 450,1 [M+H] + .
Intermediário N:_(2-cloro~3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e arrefecendo a mistura reacional até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C20H15CIF3N5O, 433, 09; m/z encontrada 434,10 [M+H]+.
Exemplo 301: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3, 5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e o THF foi substituído por AcOEt. Foi adicionado óxido de platina (IV) em duas cargas de 0,2 eq. em intervalos de 16 horas. O composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com AcOEt/hexanos, seguido de cromatografia sobre um sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm, eluindo com 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN ao longo de 17 min para proporcionar o composto em epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 - 8,19 (m, 1H) , 8,10 - 7,95 (m, 1H) , 7,85 - 7,66 (m, 2H) , 7,61 - 7,29 (m, 2H) , 6,14 - 5,95 (m, 0,6H), 5,19 - 5,05 (m, 0,4H), 4, 93 - 4, 69 (m, 0,4H), 3,67 - 2,89 (m, 3, 6H) , 2,54 - 2,26 (d, J = 10,0 Hz, 3H) , 1,82 - 1,41 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1; m/z encontrada, 436,1 [M+H]+.
Intermediário 0:_(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-1H- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona.
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e arrefecendo a mistura reacional até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C20H15CIF3N5O, 433, 09; m/z encontrada 434,10 [M+H]+.
Exemplo 302: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2- il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e o THF foi substituído por AcOEt. 0 composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com
AcOEt/hexanos. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 - 7,88 (m, 1H) , 7,85 - 7,73 (m, 2H) , 7,61 - 7,29 (m, 2H) , 7,24 - 7,12 (m, 1H) , 6,16 - 5,95 (m, 0,6H), 5,21 - 5,03 (m, 0,4H), 4,95 - 4,67 (m, 0,4H), 3,71 - 2,94 (m, 3,6H), 2,70 - 2,39 (m, 3H), 1,84 - 1,41 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C20H17CIF3N5O, 435, 1; m/z encontrada, 436, 1 [M+H] + .
Exemplo 303: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3- (5 — fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8, 60 (m, 2H) , 7,75 (td, J = 7,2, 6,8, 1,7 Hz, 1H) , 7, 60 - 7,28 (m, 2H) , 6, 23 - 5, 86 (m, 2H) , 5, 08 - 4,56 (m, 1H) , 3, 67 - 3,26 (m, 3H) , 3,26 - 2,61 (m, 2H) , 1,70 - 1,41 (m, 4H) , 0,91 - 0,73 (m, 2H) , -0,04 - -0,19 (m, 9H) . MS (ESI) massa calculada C24H32FN5OSÍ, 569,2; m/z encontrada, 570,1 [M+H] + .
Exemplo 304: (S)- (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3- (trifluorometil)fenil)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O, 406, 1; m/z encontrada, 407,2 [M+H]+.
Exemplo 305: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H15CIF4N6O, 454, 1; m/z encontrada, 454,8 [M+H]+.
Exemplo 306: (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H15CIF4N6O, 454, 1; m/z encontrada, 454,8 [M+H]+.
Exemplo 307: (S)- (3-fluoro-5-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 308: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7- metil-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C16H12CIF6N3O, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+.
Exemplo 309: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4S,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, 424,7 [M+H]+.
Exemplo 310: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4R,6S)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, 424,7 [M+H]+.
Exemplo 311: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 312: (1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di- hidro-lH-imidazo[4,5~c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,57 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz, 0,65H), 8,26 (s, 0,65H), 8,19 (s, 0,35H) , 8,00 (tdd, J = 8,7, 6,4, 3,1 Hz, 1H) , 7,82 - 7,73 (m, 2H) , 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 0,65H), 7,51 (p, J = 4,5 Hz, 1,35H) , 4,88 (d, J = 15,9 Hz, 0,65H), 4,56 (d, J = 16,0 Hz, 0, 65H) , 4,25 - 4,06 (m, 1H) , 3,89 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 0,3H) , 3, 47 - 3,39 (m, 1,4H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 0,7H), 2,88 (d, J = 6,9 Hz, 0,65H), 2,79 (d, J = 16,1 Hz, 0,65H), 2,35 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,27 (q, J = 1,7 Hz, 1H). MS (ESI) massa calculada C20H16F4N4O, 404,1; m/z encontrada, 405,1 [M+H]+.
Exemplo_313 :_(2,4-diclorofenil) (1-(5- fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- de) δ 8,57 (d, J = 2,9
Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,1 Hz, 0,65H), 8,26 (d, J = 4,9
Hz, 0, 65H) , 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8, 04 - 7, 96 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,58 - 7,42 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H) , 4,58 (d, J = 16,0 Hz, 0,5H), 4,30 (s, 0,2H), 4,18 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H), 4, 07 - 3, 87 (m, 0,6H), 3, 59 - 3,40 (m, 1,4H), 3,01 (s, 0,8H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 1,5H). MS (ESI) massa calculada C18H13CI2FN4O, 390,1; m/z encontrada, 391,0 [M+H]+.
Exemplo 314: (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO- de) δ 8,57 (d, J = 3,0 Hz, 0,35H), 8,54 (d, J = 3,1 Hz, 0,65H), 8,27 (s, 0,65H), 8,20 (s, 0,35H) , 8,00 (tt, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H) , 7,95 - 7,89 (m, 1,3H), 7,86 (t, J = 7,0 Hz, 0,7H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 0,65H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 0,35H), 7,54 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H) , 4,70 (s, 1H) , 4,30 (s, 0,65H), 4,00 (t, J = 5,8 Hz, 0, 65H) , 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 1,3H), 3,02 (s, 0, 90H) , 2,91 (s, 1, 1 OH) . MS (ESI) massa calculada C19H13F5N4O, 408,1; m/z encontrada, 409, 1 [M+H] + .
Exemplo 315: (2-cloro~3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
RMN de XH (400 MHz, DMSO- de) δ 8,57 (d, J = 3,1
Hz, 0,35H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz,0,652H), 8,27 (s, 0,65H), 8,19 (s, 0,35H) , 8,05 - 7, 93 (m, 2H) , 7, 84 - 7,72 (m, 2H) , 7,67 (td, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H) , 4,83 (d, J = 16,0 Hz, 0, 65H) , 4,60 (d, J = 16,1 Hz, 0,35H), 4,18 (d, J = 3,0 Hz, 0,7H), 4,08 - 3,91 (m, 0,8H), 3,45 (q, J = 5,9 Hz, 1,4H), 3,04 (d, J = 6,2 Hz, 0,6H), 2,94 - 2,82 (m, 1,2H). MS (ESI) massa calculada C19H13CIF4N4O, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 316: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H19CIF3N5O2, 465, 1; m/z encontrada, 465,8 [M+H]+.
Exemplo 317: (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H19CIF3N5O2, 465, 1; m/z encontrada, 465,8 [M+H]+.
Exemplo 318: (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(1-(1-(2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3N6O2, 454, 1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]+.
Exemplo 319: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4S,6S)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 320: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4R,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H16CIF3N6O, 424, 1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]+.
Exemplo 321: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H13CIF4N4O, 436, 1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+.
Exemplo_322 :_(3-fenil-4,5-di-hidro-lH- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin- 3-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H15F3N4O, 372,1; m/z encontrada, 373,1 [M+H]+.
Exemplo 323: (2-cloro-4-fluorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H15CIFN3O, 355, 1; m/z encontrada, 356,1 [M+H]+.
Exemplo 324: (2,6-diclorofenil)(3-fenil-4,5-di- hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H15CI2N3O, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+.
Exemplo 325: (2-cloro-6-fluorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H15CIFN3O, 355, 1; m/z encontrada, 356,1 [M+H]+.
Exemplo_32 6:_(2,3-diclorofenil) (3-(4- fluorofenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H16CI2FN3O, 403, 1; m/z encontrada, 404,1 [M+H]+.
Exemplo 327: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2- metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H16CIF3N4O, 420, 1; m/z encontrada, 421,1 [M+H]+.
Exemplo_32 8:_(2,3-diclorofenil) (2-metil-3- (piridin-4-il-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H16CI2N4O, 386, 1; m/z encontrada, 387,1 [M+H]+.
Exemplo_32 9:_(2,3-diclorofenil) (2-metil-3- (pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il) metanona
MS (ESI) massa calculada C18H15CI2N5O, 387,1; m/z encontrada, [M+H]+.
Exemplo 330: (2,3-diclorofenil) (3-(pirimidin-5- il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H13CI2N5O, 373, 0; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+.
Exemplo 331: (2,3-diclorofenil)(2-metil-l-fenil- 6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C20H17CI2NO, 385, 1; m/z encontrada, 385,9 m/z [M+H]+.
Exemplo 332 (2,3-diclorofenil) (2-etil-l-fenil- 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C21H19CI2N3O, 399, 1; m/z encontrada, 400,0 [M+H]+.
Exemplo 333 (S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422, 1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo 334_(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N6O, 422,1 m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Intermediário P: (2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário C substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(5-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 pelo 14. A mistura reacional foi também arrefecida até -40 °C em vez de -78 °C. MS (ESI) massa calculada C19H15CI2N5O, 399, 07; m/z encontrada 400, 10 [M+H] + .
Exemplo_33 6_(2,3-diclorofenil) (4-metil-l - (5- metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona por (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona e o THF foi substituído por AcOEt. MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401,1 m/z encontrada, 402, 1 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 - 8,19 (m, 1H) , 8, 09 - 7, 94 (m, 1H) , 7,79 - 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 1H) , 7,42 - 6, 98 (m, 2H) , 6, 20 - 5, 92 (m, 0,6H), 5,17 - 5,04 (m, 0,4H), 4,99 - 4,69 (m, 0,4H), 3,82 - 2,90 (m, 3,6H), 2,57 - 2,24 (m, 3H), 2,12 - 1,25 (m, 3H).
Exemplo 337 Síntese alternativa do Exemplo 88: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Intermediário 501: N-(but-3-in-2-il)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzamida
À suspensão de but-3-in-2-amina·sal de HC1 (10 g, 94.7 mmol, 1,0 eguiv.) em THF (150 mL) , foram adicionados seguencialmente a 0 °C Et3N (27,5 mL, 199 mmol, 2,1 eguiv.) e cloreto de (2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo (23,1 g, 94.7 mmol, 1,0 eguiv.). A mistura reacional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado foi filtrado e lavado com THF. A solução filtrada foi concentrada e redissolvida em AcOEt. A solução de AcOEt foi lavada com NaHC03 saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, concentrada. A trituração do produto em bruto de AcOEt/hexanos proporcionou o Intermediário 501: (23 g, 83,8 mmol, 88%) como um sólido branco. RMN de 1H (600 MHz, CDCls) δ 7,82 - 7,75 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,73 - 7,66 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,48 - 7,41 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H) , 6, 35 - 6, 02 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5, 09 - 4, 90 (dqd, J= 8,1, 6,9, 2,3 Hz, 1H) , 2,47-2,20 (m, 1H) , 1,58 - 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDC13) δ 164,7, 137, 9, 132,5, 129,4 (q, Jc-f = 31,5 Hz), 129, 1, 129,0 (q, Jc-f = 5,2 Hz), 127,1, 122,5 (q, Jc-f = 273,4 Hz), 83,2, 71,2, 37,8, 22,1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C12H10CIF3NO, 276, 0398; encontrado, 276, 0390.
Intermediário 502: N-(1-(5-alil-l-(pirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzamida
Método 1: À suspensão de Intermediário 501 (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv), tetrazolo[1,5-a]pirimidina (67 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) , brometo de alilo (73 mg, 0,6 mmol, 1,2 equiv.) e Cs2CO3(0,49 g, 1,5 mmol, 3,0 equiv.) em THF (2 mL) , foi adicionado Cul (48 mg, 0,25 mmol, 0,5 equiv.) à temperatura ambiente numa porção sob N2. A mistura reacional foi em seguida agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. Foram adicionados Celite e AcOEt (5 mL) e a suspensão foi agitada durante 20 minutos. O sólido insolúvel foi eliminado por filtração e lavado com AcOEt. A solução filtrada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna com AcOEt/hexanos como eluentes para proporcionar o composto Intermediário 502 (146 mg, 0,34 mmol, 67% de rendimento) como um sólido branco. Foram também isolados como produtos secundários o Intermediário 503 (30 mg, 0,075 mmol, 15% de rendimento) e o
Intermediário 237 (2% de rendimento). Método 2: À suspensão de composto Intermediário 501 (138 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv), tetrazolo [ 1,5- a]pirimidina (67 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e base de Hunig (0,3 mL, 1,75 mmol, 3,5 equiv.), foi adicionado (CuOTf)2-Benzeno (150 mg, 0,6 mmol, 1,2 equiv.) à temperatura ambiente numa porção sob N2. Após 6 horas à temperatura ambiente, a análise por HPLC indicou o consumo completo do Intermediário 501. Foi adicionado brometo de alilo (242 mg, 2,0 mmol, 4,0 equiv.) e a solução reacional foi agitada durante mais 2 horas. O mesmo processamento/procedimento de purificação foi seguido para proporcionar o Intermediário 502 (113 mg, 0,26 mml, 52% de rendimento) juntamente com o Intermediário 503 (49 mg, 0,12 mmol, 25% de rendimento).
Intermediário 502: N-(1-(5-alil-l-(pirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-2-cloro-3- (trif luorometil) benzamida: RMN de 1H (60 0 MHz, CDCI3) δ 8, 95 - 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,78 - 7,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,67 - 7,61 (dd, J= 7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,46 - 7,43 (s, 1H) , 7,43 - 7,38 (td, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H) , 6,93 - 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5, 96 - 5, 85 (dddd, J = 16,7, 10,1, 6,4, 5,5 Hz, 1H) , 5,57 - 5,47 (dq, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H) , 5,08 - 4, 92 (m, 2H) , 4,15 - 4,05 (m, 1H) , 4,04 - 3,95 (m, 1H) , 1,76 - 1,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDCI3) δ 165, 1, 159, 1, 155,7, 146, 8, 138,3, 133,2, 132, 6, 132,2, 129,3 (q, Jc-f = 31,5 Hz), 129,3, 128,7 (q,
Jc-f = 5,2 Hz), 126, 9, 122,5 (q, Jc-f = 273,4 Hz), 120,8, 117,2, 41,3, 27,9, 21,5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C19H17CIF3N6O, 437,1099; encontrado, 437,1088.
Intermediário 503: 2-cloro-N-(1-(1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3- (trif luorometil) benzamida: RMN de 1H (60 0 MHz, CDCI3) δ 8,91 - 8,84 (d, J= 4,8 Hz, 2H) , 8, 65 - 8,57 (s, 1H) , 7,81 - 7,74 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,72 - 7, 64 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,51 - 7,38 (m, 2H) , 6, 80 - 6, 64 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 5,71 - 5,49 (p, J= 7,1 Hz, 1H), 1,87 - 1,69 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDC13) δ 165,3, 159,3, 154.4, 149, 0, 138,2, 132,4, 129,3 (q, Jc-f = 31,5 Hz), 129,2, 128,7 (q, Jc-f = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, Jc-f = 273,4 Hz), 120,8, 120,1,42,5,21,1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C16H13CIF3N6O, 397,0786; encontrado, 397,0780.
Intermediário 237: 2-cloro-N-(hept-6-en-3-in-2-il)-3- (trifluorometil)benzamida: RMN de 1H (60 0 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,72 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,52 - 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,37 - 6,21 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,86 - 5,72 (ddt, J= 17,1, 10,2, 5,2 Hz, 1H) , 5,37 - 5,27 (m, 1H) , 5,18 - 5,07 (dq, J = 10.8, 1,9 Hz, 1H) , 5, 06 - 4, 92 (ddt, J= 8,4, 4,5, 2,3 Hz, 1H) , 3,13 - 2,76 (dq, J= 5,1, 2,0 Hz, 2H) , 1,61 - 1,32 (d, J= 6,8 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDCI3) δ 164, 6, 138,2, 132.4, 132,1, 129,3 (q, Jc-f = 31,5 Hz), 129, 1, 128,8 (q,
Jc-f = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, Jc-f = 273,4 Hz), 116,2, 81.9, 80,0, 38,3, 22,9, 22,5. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C15H14CIF3NO, 316,0711; encontrado, 316, 0726.
Intermediário 238: 2-cloro-N-(1-(5-(3-metilbut-2-en-l-il)-1-(pirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida: Seguindo o método 1 descrito acima para o Intermediário 502 substituindo o brometo de alilo por brometo de dimetilalilo, foi isolado o composto em epígrafe com 77% de rendimento. RMN de 1H (600 MHz, CDCls) δ 8, 94 - 8, 87 (d, J= 4,8 Hz, 2H) , 7,77 - 7,70 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,67 - 7,61 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,47 - 7,43 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,04 - 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,58 - 5,48 (m, 1H) , 5,10 - 5,02 (m, 1H) , 3, 98 - 3, 90 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,76 - 1,72 (s, 3H) , 1,72 - 1, 68 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1, 65 - 1, 60 (d, J= 1,5 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDC13) δ 165,0, 159,0, 155,8, 146,1, 138,4, 134,7, 134,3, 132,2, 12 9,3 (q, Jc-f = 31,5 Hz), 129,3, 128,7 (q, Jc-f = 5,2 Hz), 126, 9, 122,5 (q, Jc-f = 273,4 Hz), 120,7, 118, 8, 41,4, 25,5, 23,1, 21,6, 18,1. HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C21H21CIF3N6O, 465, 1412; encontrado, 465, 1393.
Intermediário_239 :_2-cloro-N- (1- (5- (2- hidroxietil)-1-(pirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida: A corrente de O3 gerada a partir de um ozonizador foi feita passar através da solução de Intermediário 238 (200 mg, 0,43 mmol, 1,0
equiv.) em MeOH (30 mL) a -78 °C até a cor da solução reacional se tornar azul (—10 min) . Foi adicionado NaBfU (49 mg, 1,3 mmol, 3,0 equiv.) a -78 °C. A solução reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e partilhada entre AcOEt e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna com AcOEt/hexanos como eluentes para proporcionar o composto em epígrafe (140 mg, 0,30 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,95 - 8, 88 (d, J= 4,9 Hz, 2H) , 7,81 - 7,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7, 67 - 7,58 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,50 - 7,44 (t, J= 4,9 Hz, 1H) , 7,43 - 7,36 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6, 95 - 6, 83 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 5,62 - 5,44 (m, 1H) , 4, 06 - 3, 89 (m, 2H) , 3, 66 - 3,56 (ddd, J = 14,7, 6,1, 4,6 Hz, 1H) , 3,44 - 3, 34 (ddd, J= 14,7, 7,7, 4,9 Hz, 1H) , 3,20 - 3,14 (t, J= 5,9 Hz, 1H) , 1,88 - 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDCI3) δ 165,5, 159,0, 155,5, 147,4, 138,3, 133,1, 132,2, 129,2, 129,1 (q,
Jc-f = 31,5 Hz), 128,5 (q, Jc-f = 5,2 Hz), 126,8, 122,5 (q,
Jc-f = 273,4 Hz), 120,7, 61, 1, 41,4, 27,3, 20,7. HRMS-ESI (m/z): [M+H] + calculado para C18H17CIF3N6O2, 441, 1048; encontrado, 441,1038.
Intermediário 240: À solução de Intermediário 239 (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) em THF (10 mL) , foram adicionados sequencialmente Et3N (37 uL, 0,27 mmol, 1,2 equiv.) e MsCl (29 mg, 0,24 mmol, 1,1 equiv.) . A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foram adicionados AcOEt e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto (112 mg, 0,21 mmol, 95% de rendimento) foi utilizado diretamente na reação seguinte sem mais purificação. RMN de XH (600 MHz, CDCls) δ 8, 97 - 8, 88 (d, J= 4,8 Hz, 2H) , 7,80 - 7,72 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 7, 66 - 7,59 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,50 - 7,45 (t, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,44 - 7,36 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 6, 86 - 6, 77 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 5,60 - 5,47 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H) , 4, 66 - 4,57 (ddd, J = 7.5, 6,0, 3,9 Hz, 2H) , 3, 92 - 3,79 (m, 1H) , 3,73 - 3, 59 (d, J= 14,6 Hz, 1H) , 3, 04 - 2, 95 (s, 3H) , 1,83 - 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDC13) δ 165,3, 159,3, 155.5, 148,2, 138,1, 132,2, 129, 8, 129,4 (q, Jc-f = 31,5
Hz), 129,2, 128, 9 (q, Jc-f = 5,2 Hz), 127,0, 122,5 (q, Jc-f = 273,4 Hz), 120,9, 67,6, 41,1, 37,3, 24,4, 21,0. HRMS-ESI (m/z): [M+H] +calculado para C19H19CIF3N6O4S, 519,0824; encontrado, 519,0805.
(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona: À solução de Intermediário 240 (112 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv.) em THF (20 mL) , foi adicionado NaH (60% em peso em óleo mineral, 30 mg, 0,74 mmol, 3,5 equiv.) numa porção. A solução reacional foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A solução reacional foi partilhada entre AcOEt e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (68 mg, 0,16 mmol, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (600 MHz, MeOD) δ 8, 97 - 8, 86 (m, 2H) , 7, 98 - 7, 88 (dd, J = 7,8, 1,7
Hz, 1H) , 7,83 - 7,52 (m, 3H) , [6, 05 - 5,78 (m) , 4,87 - 4,82 (m) , 4,72 - 4,66 (m) , 1H] [5, 04 - 4, 98 (m) , 3,94 - 2,86 (m) , 4H] , [1,72 - 1, 66 (m) , 1,59 - 1,48 (m) , 3 H] . RMN de 13C (151 MHz, MeOD) δ 168,36, 168,27, 168,25, 160, 68, 160, 64, 160, 63, 156, 44, 156, 42, 156, 40, 146, 71, 146, 59, 146, 46, 139,78, 139,59, 139,56, 139,37, 134,20, 133, 93, 133,22, 132,96, 132,90, 132,61, 132,47, 130,47, 130,37, 130,27, 130,16, 130,06, 129, 85, 129, 82, 129,78, 129,76, 129,72, 129, 69, 129, 65, 129,59, 129,57, 129,48, 129,46, 129,33, 129,30, 129, 13, 129, 04, 126, 83, 125, 03, 124, 91, 123,22, 123,10, 122,50, 122,47, 122,41, 121,41, 51,90, 51,40, 46, 88, 46, 66, 41,78, 41, 01, 36, 04, 35, 83, 26, 17,
25,75, 25,21, 25,17, 20,28, 20,13, 18,84, 18,51. HRMS-ESI (m/z): [M+H] + calculado para C18H15CIF3N6O, 423,0942; encontrado, 423,0937.
Os exemplos 338 a 343 são preparados de acordo com os esquemas de síntese, e à luz dos exemplos específicos, proporcionados acima.
Exemplo 338: (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)- piridin-2-il) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
Exemplo 339: (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)- piridin-3-il) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Exemplo 340: (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
Exemplo 341: (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)- piridin-2-il)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Exemplo 342: (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)- piridin-3-il) (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanona
Exemplo 343: (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il-metanona
Exemplo 344:_(R)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (Uma síntese alternativa deste composto é mostrada no Exemplo 158.)
Intermediário 241: (R)-N- (but-3-in-2-il)-2-cloro- 5-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida
0 intermediário 241: (R)-N- (but-3-in-2-il)-2-
cloro-5-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida: À suspensão de (R)-but-3-in-2-amina ·sal de HC1 (10 g, 94,7 mmol, 1,0 equiv.) em THF (150 mL) , foram adicionados sequencialmente a 0 °C Et3N (27,5 mL, 199 mmol, 2,1 equiv.) e cloreto de (2-cloro-3-(trifluorometil)benzollo (23,1 g, 94,7 mmol, 1,0 equiv.). A mistura reacional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com THF. A solução filtrada foi concentrada e redissolvida em AcOEt. A solução em AcOEt foi lavada com NaHCCb saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, concentrada. A trituração do produto em bruto de AcOEt/hexanos proporcionou o composto em epígrafe (23 g, 83,8 mmol, 88%) como um sólido branco. Um método de síntese alternativo para o Intermediário 241: (R)-But-3-in-2-amina HC1 (1,0 eq., 40,2 g, 380,8 mmol) foi suspenso em THF (350 mL) , seguido de adição gota a gota de Et3N (2,1 eq., 110,85 mL, 799,7 mmol) a 0 °C. Foi em seguida adicionado cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo (1,0 eq., 92,54 g, 380,8 mmol) em THF (350 mL) a 0 °C durante mais de 30 minutos e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos insolúveis na mistura reacional foram filtrados e lavados com AcOEt. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa de NaHC03. A camada de AcOEt foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com Na2S04 e em seguida concentrada. O produto em bruto foi triturado de AcOEt/hexanos quentes para proporcionar 91,5 gramas do composto em epígrafe com 87% de rendimento como um sólido branco. RMN de 1H (600 MHz, CDCI3) δ 7,82 - 7,75 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,73 - 7, 66 (dd, J = 7,7, 1,6
Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J= 8,2, 7,3 Hz, 1H) , 6,35 - 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5, 09 - 4, 90 (dqd, J = 8,1, 6,9, 2,3
Hz, 1H) , 2,47 - 2,20 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (d, J= 6,9 Hz, 3H) . RMN de 13C (151 MHz, CDCI3) δ 164,7, 137, 9, 132,5, 129,4 (q, Jc-f = 31,5 Hz), 129, 1, 129, 0 (q, Jc-f = 5,2 Hz), 127,1, 122,5 (q, Jc-f= 213,A Hz), 83,2, 71,2, 37,8, 22,1. HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ calculado para C12H10CIF3NO, 276, 0398; encontrado, 276,0390.
Intermediário_242 :_(R) -N- (1- (5-alil-l - (5- fluoropirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-2-cloro- 3- (trifluorometil)benzamida
À suspensão de Intermediário 241 (41,93 g, 152,11 mmol, 1,0 equiv), 2-azido-5-fluoropirimidina (25,43 g, 182,85 mmol, 1,2 equiv.), brometo de alilo (16,73 mL, 197,74 mmol, 1,3 equiv.) e CS2CO3 (148, 68 g, 456, 33 mmol, 3,0 equiv.) em 2-metiltetra-hidrofurano (1000 mL) foi adicionado Cul (28,97 g, 152,11 mmol, 1,0 equiv.) à temperatura ambiente numa porção sob N2. A mistura reacional foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente sob N2 (g) durante 16 horas. Foi adicionada Celite à mistura reacional e o sólido insolúvel foi eliminado por filtração. Os sólidos foram ressuspensos em AcOEt (500 mL) e os sólidos foram novamente filtrados. Este filtrado foi combinado com o filtrado anterior e foram concentrados até ií do seu volume sob pressão reduzida. Este filtrado foi em seguida lavado com KOH IN (700 mL) e foi adicionado AcOEt (300 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi suspenso em
AcOEt/TMBE 4/1 400 mL/100 mL durante 48 horas, em seguida filtrado para recuperar o Intermediário 242: (R)-N-(1-(5- alil-1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzamida como um sólido amarelo-claro. A trituração subsequente e, em seguida, a cromatografia da mistura reacional em bruto proporcionou o composto em epígrafe. (56,5 g, 124,27 mmol, 82%) . MS-ESI (m/z): [M+H] + calculado para C19H15CIF4N6O, 454, 81; encontrado, 455,10.
Intermediário_243 :_(R) -2-cloro-N- (1- (1- (5- fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida:
Intermediário 243: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5- fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida: Uma corrente de ozono (O3) gerada a partir de um ozonizador foi feita passar através da solução de Intermediário 242 (8 g, 17,59 mmol,
1,0 equiv.) em MeOH (350 mL) e CH2CI2 a -78 °C até a cor da solução reacional se tornar azul (~45 min) . O 03(g) foi removido e borbulhado N2 (g) durante 15 minutos. Lentamente, foi adicionado NaBfU (2 g, 52,77 mmol, 3,0 equiv.) a -78 °C e agitado durante 30 minutos. A solução reacional foi aquecida acima de 0 °C, desativando com gelo e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna com AcOEt/hexanos 9/1 como eluentes para proporcionar o composto em epígrafe (Intermediário 243: (R)-2-cloro-N-(l-(l-(5 — fluoropirimidin-2-il)-5-(2- hidroxietil)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-3- (trifluorometil)benzamida) (5,7 g, 12,42 mmol, 71% de rendimento) como um óleo espumoso. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H15CIF4N6O2, 458,80; encontrado, 459, 10.
Intermediário 243: Procedimento alternativo: (R)-2-cloro-N-(1-(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil)-lH-l,2,3-triazol-4-il)etil)-3-(trifluorometil)benzamida: A corrente de O3 gerada a partir de um ozonizador foi feita passar através da solução de Intermediário 242 (69,32 g, 152,41 mmol, 1,0 equiv.) em MeOH (500 mL) e THF (750 mL) a -65 °C até a cor da solução reacional se tornar amarela-clara (~50 min) . O 03(g) foi removido e borbulhado N2 (g) durante 15 minutos. Lentamente, foi adicionado NaBH4(4,16 g, 109,94 mmol, 0,72 equiv.) em três porções a -60 °C e agitada durante 30 minutos. A reação foi desativada lentamente com tampão de fosfato de sódio 0,5 M, pH 7,5 (200 mL) e deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 60 minutos. Os sólidos inorgânicos na mistura foram filtrados e lavados com CH2CI2 (250 mL) . O filtrado foi concentrado até 1/2 do volume à temperatura ambiente, em seguida lavado com CH2CI2 (3 x 250 mL) e extraido. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, filtradas e concentradas para recuperar 80 gramas de óleo em bruto. O material foi purificado via tampão de silica gel (330 g) com AcOEt/hexano 3/2, aumentando em seguida o eluente para AcOEt/hexano 9/1. O produto foi isolado e seco sob alto vácuo de um dia para o outro para proporcionar o composto em epígrafe Intermediário 243: (R)- 2-cloro-N-(1-(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-5-(2-hidroxietil) -lH-l,2,3-triazol-4-il)etil-3-(trifluorometil)benzamida (58,53 g, 127,57 mmol, 83,7% de rendimento) como uma óleo espumoso. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H15CIF4N6O2, 458,80; encontrado, 459,10.
Intermediário 244: 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2-(4-(1-(2-cloro-3-(trifluorometil)benzamido)etil)-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-lH-l,2,3-triazol-5-il)etilo:
Intermediário 244: À solução de Intermediário 243 (10 g, 21,80 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (80 mL) foi adicionado TsCl (5,0 g, 26,16 mmol, 1,2 equiv.)/ DMAP (0,27 g, 2,18 mmol, 0,1 equiv.) e trimetilamina HC1 (0,42 g, 4,36 mmol, 0,2 eqiv.). Lentamente, foi adicionada gota a gota Et3N (3,9 mL, 28,33 mmol, 1,3 equiv.). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida desativada com H2O. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando AcOEt/hexano 3/2 para recuperar o Intermediário 244 (12,90 g, 21,04 mmol, 96% de rendimento).
Uma síntese alternativa do composto em epígrafe: Num balão de fundo redondo de 1 litro com uma barra de agitação magnética, o Intermediário 243 (1 eq., 51,95 g, 113,23 mmol) foi combinado com DMAP (0,1 eq., 1,38 g, 11,32 mmol), trimetilamina HC1 (0,2 eq., 2,16 g, 22,65 mmol) e Cloreto de tosilo (1,3 eq., 28,10 g, 147,39 mmol) em CH2CI2 (360 mL) à temperatura ambiente. Lentamente, foi adicionada gota a gota TEA (1,4 eq, 22,40 mL, 161,15 mmol) ao longo de um período de 12 minutos à mistura reacional. Ocorreu uma ligeira exotérmica durante a adição de TEA. Depois de agitar durante 2 horas, foram adicionados mais 0,1 equivalentes de cloreto de tosilo (2,16 g, 11,32 mmol) e TEA (1,58 mL, 11,32 mmol), em seguida a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi desativada com H2O (275 mL) e a fase orgânica extraída. A camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (2 x 75 mL CH2CI2) e extraída. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, filtradas e concentradas para recuperar 70 gramas de Intermediário 244 como um óleo escuro em rendimento quantitativo. O material foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C25H21CIF4N6O4S, 612,99; encontrado, 613,4.
Exemplo 344 :_(R)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metanona:
À solução de Intermediário 244 (12,9 g, 21,04 mmol, 1,0 equiv.) em THF (150 mL) foi adicionado NaH (60% em peso em óleo mineral, 4,5 g, 112,38 mmol, 5,3 equiv.). A solução reacional foi aquecida a 60 °C durante 3 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A reação foi desativada com H2O e AcOEt frios. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o Exemplo 344: (R)-(2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona (6,70 g, 15,20 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C18H13CIF4N6O, 440,79; encontrado, 440, 90. Análise CHN calculada para C18H13CIF4N60: 49, 04% C, 2,98% H, 19,05 N; encontrado, 48,93% C, 3,25% H, 19,02 N. Análise por HPLC quiral: coluna Quiral Pak AD-H, 0,4 mL/min, 80% de EtOH / 20% de hexano, isómero principal 12,56 min, isómero secundário 11,28 min.
Uma síntese alternativa do Exemplo 344: Num balão de fundo redondo, com 1 tubuladura, de 1 litro com uma barra de agitação magnética, foi suspenso NaH a 60% (3,0 eq., 14,0 g. 350,03 mol) em THF (350 mL) e aquecido até 60 °C. O Intermediário 244, (1 eq., 69,41 g, 113,23 mmol) foi também diluído em THF (125 mL) , em seguida adicionado lentamente à mistura de NaH ao longo de 15 minutos. Ocorreu libertação ligeira de gás durante a adição. Depois de a reação estar concluída em 2-3 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida vertida lentamente para uma mistura fria de gelo/água (400 mL) sob agitação vigorosa. A mistura foi em seguida tratada com AcOEt (300 mL) e a camada orgânica foi extraida. A fase aquosa foi lavada com AcOEt (3 x 100 mL) e também extraida. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04, filtradas e concentradas até um sólido espumoso escuro. O produto em bruto foi diluído e agitado em EtOH/TBME (150 mL/ 50 mL) de um dia para o outro para formar sólidos precipitados. Os sólidos foram filtrados e lavados com TBME/EtOH 9/1 para recuperar 21,51 gramas de produto castanho-amarelado. 0 produto foi submetido a refluxo em EtOH (350 mL) até se ter dissolvido, em seguida foi adicionada H2O quente (175 mL).
Os sólidos precipitaram lentamente depois de agitar de um dia para o outro. Os sólidos foram filtrados e secos sob alto vácuo a 90 °C de um dia para o outro para recuperar 18,2 gramas de produto. O filtrado foi novamente recristalizado para recuperar mais 1,9 gramas de produto. Todos os filtrados remanescentes foram combinados e purificados através de uma coluna ISCO, utilizando silica gel com AcOEt/hexano 1/1, aumentando em seguida o eluente para AcOEt/hexano 4/1 para recuperar 7,3 gramas de produto 78% puro. O material foi suspenso em TBME (50 mL) durante 2 horas, em seguida filtrado para recuperar 5,1 gramas de produto puro. Os sólidos foram submetidos a refluxo em EtOH (80 mL) até estarem dissolvidos, em seguida foi adicionada água quente (50 mL) . A mistura precipitada foi deixada agitar de um dia para o outro, em seguida filtrada e lavada com água para recuperar 4,9 gramas de produto enantiomérico puro sem solvente. Foi isolado um total combinado de 25 gramas de (R)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona com 50% de rendimento. Coluna Quiral Pak AD-H (250 x 4, 6 mm), 0,4 mL/min, 80% de hexano/20% de EtOH. A eluição do enantiómero R é aos 15,46 minutos. (Para referência o enantiómero S elui aos 12,60 minutos.) MS 441,0 (M+H).
Exemplo 345: (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Intermediário 245: (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Num balão de 3 tubuladuras de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um par termoelétrico interno e um funil de carga, 1-(5-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (70 g, 326 mmol) foi suspensa em THF (1,7 L) e, em seguida, aquecida até 50 °C para formar uma solução transparente. A solução transparente foi arrefecida até -78 °C e precipitou um lote de sólido. Sob N2, foi adicionado MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 109 mL, 326 mmol) ao longo de 30 min, enquanto a temperatura interna era mantida a <-70 °C. Após 20 min, a solução de Intermediário 12 (87 g, 359 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada ao longo de 30 min, mantendo a temperatura interna a <-70 °C. O resto do MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 130 mL, 390 mmol) foi em seguida adicionado ao longo de 30 min. A reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora. O banho frio foi retirado e a solução reacional foi aquecida a 0 °C. Sob um banho de gelo/água, foi lentamente adicionada solução aquosa de HC1 a 2 mol/L para desativar a reação, enquanto a temperatura interna era mantida a <5 °C. Foi em seguida adicionada solução aquosa concentrada de NH4CI até se ter obtido uma separação de fases clara. A camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt (300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto em bruto foi recristalizado de AcOEt (250 mL)/MTBE (500 mL) quente. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com MTBE frio (500 mL) para proporcionar o Intermediário 245 como um sólido branco (117 g, 82%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 437,0. Síntese Alternativa do Exemplo 11. (2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin~5(4H)-il)metanona.
0 intermediário 245 (80 g, 183 mmol) foi
dissolvido num solvente misto de THF (450 mL), EtOH (600 mL) , AcOH (80 mL) a 50 °C. A solução foi vertida para Pd/C (23 g, 10% em peso em base seca, 1:1 com água) . A hidrogenação foi realizada num agitador de Parr a 55 °C, 30 PSI de um dia para o outro. Depois de a reação estar concluída, o Pd/C foi eliminado por filtração sob N2 e lavado com EtOH. A solução filtrada foi concentrada e novamente partilhada entre AcOEt/solução aquosa saturada de NaHC03 · A camada de AcOEt foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi recristalizado de AcOEt (200 mL)/TBME (400 mL) quente para proporcionar um sólido branco, solto. A recristalização de AcOEt quente (700 mL) proporcionou o Exemplo 11 puro como um sólido branco (54,3 g, 124 mmol, 67%) . MS-EI (m/z) : [M+H]+ observado: 439,0.
Separação Quiral Alternativa do Exemplo 11: (R*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
A separação quiral do Exemplo 11 (54,3 g) foi realizada em SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OD-H 5pm 250x20mm), Fase móvel: 85% de CO2, 15% de EtOH). Foram obtidos 26,7 gramas de composto enantiomericamente puro. RMN de ΧΗ (600 MHz, CDCI3) δ 8,45 - 8,29 (m, H) , 7,99 - 7,86 (m, H) , 7,81 - 7,70 (m, 1H) , 7, 64 - 7,29 (m, 4H) , 5,87 - 5,75 (m, 0,7H), 5,15 - 5,01 (m, 0,6H), 4,71 - 4,58 (m, 0,3H) , 4,57 - 4,46 (m, 0,4H), 3,61 - 3,46 (m, 1H) , 3,44 - 3,33 (m, 0,3H), 3,27 - 3, 09 (m, 1,2H), 3, 00 - 2,72 (m, 1,5H), 1, 67 - 1,59 (m, 1,7H), 1,51 - 1,46 (d, J= 6,8 Hz, 0, 8H) , 1,44 - 1,39 (d, J= 6,9 Hz, 0,5H). Síntese Alternativa do Exemplo 345: (R*)-(2- cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona
(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5- fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona: Num balão de fundo redondo com 3 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um par termoelétrico interno e um funil de carga, foi suspensa 1- (5-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazo[4,5-c]piridina (70 g, 326 mmol) em THF (1,7 L) e, em seguida, aquecida a 50 °C para formar uma solução transparente. A solução transparente foi arrefecida até -78 °C e precipitou um lote de sólido. Sob N2, foi adicionado MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 109 mL, 326 mmol) ao longo de 30 min, enquanto a temperatura interna era mantida a <-70 °C. Após 20 min, a solução de cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoilo (87 g, 359 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada ao longo de 30 min com a temperatura interna mantida a <-70 °C. O resto do MeMgBr (3,0 mol/L em THF, 130 mL, 390 mmol) foi em seguida adicionado ao longo de 30 min. A reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora. O banho frio foi retirado e a solução reacional foi aquecida até 0 °C. Sob um banho de gelo/água, foi lentamente adicionada uma solução aquosa de HC1 a 2 mol/L para desativar a reação, enquanto a temperatura interna era mantida a <5 °C. A solução aquosa concentrada de NH4CI foi em seguida adicionada até se ter obtido uma separação de fases clara. A camada aquosa foi extraida duas vezes com AcOEt (300 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto em bruto foi recristalizado de AcOEt (250 mL)/MTBE (500 mL) quente. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com MTBE (500 mL) frio para proporcionar um sólido branco (117 g, 82%) . MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 437,0. (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona: (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (80 g, 183 mmol) foi dissolvida num solvente misto de THF (450 mL) , EtOH (600 mL), AcOH (80 mL) a 50 °C. A solução foi vertida para Pd/C (23 g, 10% em peso em base seca, 1:1 com água) . A hidrogenação foi realizada num agitador de Parr a 55 °C, 30 PSI de um dia para o outro. Depois de a reação estar concluída, o Pd/C foi eliminado por filtração sob N2 e lavado com EtOH. A solução filtrada foi concentrada e novamente partilhada entre AcOEt/solução aquosa saturada de NaHC03 · A camada de AcOEt foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi recristalizado de AcOEt (200 mL)/TBME (400 mL) quente para proporcionar um sólido branco, solto. A recristalização de AcOEt quente (700 mL) proporcionou (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5- fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona pura como um sólido branco (54,3 g, 124 mmol, 67%). MS-EI (m/z): [M+H]+ observado: 439,0. (R*) -(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona: A separação quiral de (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona (54,3 g) foi realizada sobre SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OD-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 85% de C02, 15% de EtOH) .
Foram obtidos 26,7 gramas de (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona. RMN de XH (600 MHz, CDC13) δ 8,45 - 8,29 (m, H) , 7, 99 - 7, 86 (m, H) , 7,81 - 7,70 (m, 1H) , 7, 64 - 7,29 (m, 4H) , 5, 87 - 5,75 (m, 0,7H), 5,15 - 5,01 (m, 0,6H), 4,71 - 4,58 (m, 0,3H), 4,57 - 4,46 (m, 0,4H), 3,61 - 3,46 (m, 1H) , 3,44 - 3,33 (m, 0,3H), 3,27 - 3,09 (m, 1,2H), 3,00 - 2,72 (m, 1,5H) , 1, 67 - 1,59 (m, 1,7H), 1,51 - 1,46 (d, J = 6,8
Hz, 0, 8H) , 1,44 - 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H). Análise elementar: Teórica: C, 54,74, Η, 3,45, N, 12,77; observada: C, 54,58, Η, 3,58, N, 12,70.
Os exemplos 346 e 347 foram preparados por separação dos enantiómeros do Exemplo 154 utilizando SFC (Chiralcel OD-H 5ym 250*20mm, fase móvel 80% de CO2, 20% mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v ( + 0,3% de iPrNH2) ) .
Exemplo 346 (R*) - (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3- (trifluorometil)fenil)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrada; 391,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 11,36 - 11,01 (s, 0, 6H) , 10,55 - 10,26 (s, 0,4Η) , 7,75 - 7,61 (m, 2Η) , 7,46 - 7,24 (m, 2Η) , 6, 87 - 6, 80 (m, 1Η) , 5,93 - 5,69 (m, 1Η) , 4,61 - 4,26 (m, 1,7H), 4,19 - 4,07 (m, 0,3H), 3,58 - 2,91 (m, 2H) , 2,57 - 2,18 (m, 3H) , 1,45 - 1,15 (m, 3H) .
Exemplo 347 (S*)-(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3- (trifluorometil)fenil)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H17F3N6O, 390,1 m/z encontrada; 391,1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 11,36- 11,01 (s, 0,6H), 10,55 - 10,26 (s, 0,4Η), 7,75 - 7,61 (m, 2Η) , 7,46 - 7,24 (m, 2Η) , 6, 87 - 6, 80 (m, 1Η) , 5, 93 - 5, 69 (m, 1Η) , 4,61 - 4,26 (m, 1,7H), 4,19 - 4,07 (m, 0,3Η) , 3,58 - 2,91 (m, 2Η) , 2,57 - 2,18 (m, 3Η) , 1,45 - 1,15 (m, 3Η) .
Os exemplos 348 e 349 foram preparados por separação dos enantiómeros do Exemplo 189 utilizando SFC (Chiralpak AD-H 5ym 250*20mm, fase móvel 80% de CO2, 20% mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v ( + 0,3% de iPrN+E) ) .
Exemplo 348 (R*)-(2-fluoro~3-(trifluorometil)- fenil) (6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H14F4N6O, 394,1 m/z encontrada; 395,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10,70 - 10,39 (s, 0, 6H) , 10,29 - 9, 98 (s, 0,4Η), 7,78 - 7,31 (m, 4Η) , 6, 90 - 6, 80 (m, 1Η) , 5, 93 - 5,58 (m, 1H) , 4,73 - 4,16 (m, 2H) , 3,49 - 2, 96 (m, 2H) , 1,44 - 1,10 (m, 3H) .
Exemplo 349 (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H14F4N6O, 394,1 m/z encontrada; 395,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10,70 - 10,39 (s, 0, 6H) , 10,29 - 9, 98 (s, 0,4H), 7,78 - 7,31 (m, 4H) , 6, 90 - 6, 80 (m, 1H) , 5, 93 - 5,58 (m, 1H) , 4,73 - 4,16 (m, 2H) , 3,49 - 2, 96 (m, 2H) , 1,44 - 1,10 (m, 3H) .
Os exemplos 350 e 351 foram preparados por separação dos enantiómeros do Exemplo 210 utilizando SFC (Chiralpak AD-H 5ym 250*20mm, fase móvel 80% de CO2, 20% mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v ( + 0,3% de iPrNH2) ) .
Exemplo 350_(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,1 m/z encontrada; 411,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10,99 - 10,68 (s, 0,6H), 10,39 - 10,11 (s, 0,4H), 7,83 - 7,39 (m, 4H) , 6, 88 - 6, 80 (m, 1H) , 5, 94 - 5, 65 (m, 1H) , 4,69 - 4,30 (m, 1,7H), 4,15 - 4,03 (m, 0,3H), 3,54 - 2, 94 (m, 2H) , 1,44 - 1,15 (m, 3H).
Exemplo 351 (S*) -(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,1 m/z encontrada, 411,1 [M+H]+. RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10,99 - 10,68 (s, 0, 6H) , 10,39 - 10,11 (s, 0,4H), 7,83 - 7,39 (m, 4H) , 6, 88 - 6, 80 (m, 1H) , 5, 94 - 5, 65 (m, 1H) , 4,69 - 4,30 (m, 1,7H) , 4,15 - 4,03 (m, 0,3H), 3,54 - 2, 94 (m, 2H) , 1,44 - 1,15 (m, 3H).
Intermediário Q: 1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de fenilo.
Passo A:_1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4- metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de fenilo. Sob uma atmosfera de azoto foi adicionado MeMgBr 3,0 M em Et2<0 (2,04 mL, 6,11 mmol) a uma mistura de 1 — (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (700 mg, 3,05 mmol) em THF a -78 °C. Após 5 minutos, foi lentamente adicionado cloroformato de fenilo (0,58 mL, 4,58 mmol) à mistura reacional a -78 °C. A mistura reacional foi deixada agitar a -78 °C durante mais 10 min e foi em seguida deixada aquecer lentamente até à t.a. Após 1 h, a mistura reacional foi desativada com NH4CI(aq) saturado (30 mL). Foi adicionada água (15 mL) e a mistura foi extraída utilizando AcOEt (3 x 50 mL) . Os orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com AcOEt/hexanos para proporcionar o composto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C19H16FN5O2, 365, 13; m/z encontrada 366, 10 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,26 (s, 1H) , 8,04 (d, J= 5,4
Hz, 1H) , 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 3H) , 6,75 - 6,61 (m, 1H) , 6, 08 - 5, 87 (m, 1H) , 2,48 - 2,41 (m, 3H), 1,68 - 1,37 (m, 3H).
Intermediário R: 1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo.
Passo_Bj_1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il) -4- metil-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. Sob uma atmosfera de azoto foi adicionada uma suspensão de KOtBu (332 mg, 2,96 mmol) em THF (3 mL) a uma mistura de 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de fenilo (900 mg, 2,46 mmol) em THF à temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada água (30 mL) à mistura reacional. A mistura foi extraída utilizando AcOEt (3 x 45 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 0,5N (1 x 150 mL) , secas sobre MgSCb, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C17H20FN5O2, 345, 16; m/z encontrada 346, 00 [M+H]+.
Intermediário S: 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina.
Passo_Cj_1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il) -4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Uma mistura de 1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (250 mg, 0,72 mmol) e óxido de platina (IV) (65,7 mg, 0,29 mmol) em MeOH (9 mL) foi deixada agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm, balão). Após 16 horas, foi observada conversão completa e a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa acrodisc. O material em bruto foi em seguida dissolvido em DCM (20 mL). A mistura reacional foi purgada com azoto e foi adicionado TFA (2,31 mL, 30,2 mmol) à mistura reacional à temperatura ambiente. Depois de concluída, a mistura reacional foi desativada com
NaHCCh (aq) saturado (40 mL) . A mistura foi extraída utilizando DCM (3 x 50 mL) . Os orgânicos combinados foram combinados, secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionar o produto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C12H14FN5, 247,12; m/z encontrada 248,00 [M+H]+.
Exemplo 352: (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
Foi adicionado HATU (126,9 mg, 0,33 mmol) a uma mistura de Intermediário S (75 mg, 0,30 mmol), ácido 2- cloro-5-(trifluorometil)benzoico (68,1 mg, 0,30) e base de Hunig (0,11 mL, 0,61 mmol) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente. Depois de concluída, foram adicionados NaHC03(ag) saturado (15 mL) e DCM (15 mL) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre um sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm, eluindo com 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN ao longo de 17 min. MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453,90 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 - 8,14 (m, 1H) , 8, 07 - 7, 99 (m, 1H) , 7, 69 - 7,37 (m, 3H) , 6,10 - 6,00 (m, 0, 6H) , 5,16 - 5,04 (m, 0,4H), 4,93 - 4,70 (m, 0,4H), 3, 65 - 2, 95 (m, 3, 6H) , 2,43 (s, 3H) , 1,77 - 1,43 (m, 3H).
Exemplo 353 (R*)-(2-cloro-5-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 352, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5pm, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v, contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,59 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 - 8,14 (m, 1H) , 8, 07 - 7, 99 (m, 1H) , 7, 69 - 7,37 (m, 3H) , 6,10 - 6,00 (m, 0, 6H) , 5,16 - 5,04 (m, 0,4H), 4, 93 - 4,70 (m, 0,4H), 3,65 - 2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3H), 1,77 - 1,43 (m, 3H).
Exemplo 354_(S*)- (2-cloro-5-(trifluorometil)- fenil) (1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 352, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,35 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 - 8,14 (m, 1H) , 8, 07 - 7, 99 (m, 1H) , 7, 69 - 7,37 (m, 3H) , 6,10 - 6,00 (m, 0, 6H) , 5,16 - 5,04 (m, 0,4H), 4, 93 - 4,70 (m, 0,4H), 3,65 - 2,95 (m, 3,6H), 2,43 (s, 3H), 1,77 - 1,43 (m, 3H).
Exemplo 355 (3 — fluoro-2-(trifluorometil)piridin- 4-il) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 352 substituindo o ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico e a 1-(5-fluoro-4- metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina no Passo A, e substituindo o óxido de platina (IV) por Pd/C a 10% (0,05 eq.) no Passo C. MS (ESI) massa calculada
C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrada 420, 90 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,56 (m, 1H) , 8,38 - 8,26 (m, 1H) , 8,03 - 7,91 (m, 1H) , 7, 64 - 7,45 (m, 1H) , 7,21-7,11 (m, 1H) , 6,01 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5, 09 - 5, 00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J= 6,7 Hz, 0,4H), 3,66 - 3,08 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3H), 1,73- 1,54 (m, 3H).
Exemplo 356 (R*) -(3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 355, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,87 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrada 420,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,56 (m, 1H) , 8,38 - 8,26 (m, 1H) , 8,03 - 7,91 (m, 1H) , 7, 64 - 7,45 (m, 1H) , 7,21 - 7,11 (m, 1H) , 6,01 (q, J = 6.7 Hz, 0,6H), 5, 09 - 5, 00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H) , 3, 66 - 3, 08 (m, 3, 6H) , 2,48 (s, 3H) , 1,73 - 1,54 (m, 3H) .
Exemplo 357 (S*) -(3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6, 7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 355, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (99,53% de um único enantiómero, 3,97 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,13; m/z encontrada 420,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,56 (m, 1H) , 8,38 - 8,26 (m, 1H) , 8,03 - 7,91 (m, 1H) , 7, 64 - 7,45 (m, 1H) , 7,21-7,11 (m, 1H) , 6,01 (q, J = 6.7 Hz, 0,6H), 5, 09 - 5, 00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 3, 66 - 3, 08 (m, 3, 6H) , 2,48 (s, 3H) , 1,73 - 1,54 (m, 3H) .
Exemplo 358 (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 355 substituindo o ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico por ácido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotínico. MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 10; m/z encontrada 436, 90 [M+H] + . RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,79 - 8,58 (m, 1H) , 8,40 - 8,24 (m, 1H) , 8,04 - 7, 92 (m, 1H) , 7,55 - 7,12 (m, 2H) , 6,10 - 5,99 (m, 0,6H), 5,14 - 5,04 (m, 0,4H), 4,85 - 4, 63 (m, 0,4H), 3, 62 - 2, 99 (m, 3, 6H) , 2,55 - 2,45 (s, 3H) , 1,77 - 1, 48 (m, 3H) .
Exemplo 359 (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 358, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,60 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 10; m/z encontrada 436,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,75 - 8,59 (m, 1H) , 8,39 - 8,26 (m, 1H) , 8,02 - 7, 94 (m, 1H) , 7,54 - 7,12 (m, 2H) , 6, 09 - 5, 99 (m, 0,6H), 5,14 - 5,04 (m, 0,4H) , 4, 84 - 4, 64 (m, 0,4H), 3, 62 - 3, 00 (m, 3,6H), 2,49 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H).
Exemplo 360_(S*)- (3-cloro-2- (trifluorometil)- piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 358, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNBR ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,57 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 10; m/z encontrada 436,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,75 - 8,59 (m, 1H) , 8,39 - 8,26 (m, 1H) , 8,02 - 7, 94 (m, 1H) , 7,54 - 7,12 (m, 2H) , 6, 09 - 5, 99 (m, 0,6H), 5,14 - 5,04 (m, 0,4H) , 4, 84 - 4, 64 (m, 0,4H), 3, 62 - 3, 00 (m, 3,6H), 2,49 (s, 3H), 1,79 - 1,48 (m, 3H).
Exemplo 361 (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 352 substituindo o ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 3-cloro-5-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H] + . RMN de !H (500 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,18 (m, 1H) , 8, 09 - 7, 97 (m, 1H) , 7,73 - 7,70 (m, 1H) , 7, 64 - 7,56 (m, 2H) , 6,06 - 5,82 (m, 0,5H), 5,19 - 4,76 (m, 0,8H), 3, 98 - 3, 68 (m, 0,5H), 3, 62 - 3, 02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3H) , 1,79 - 1,48 (m, 3H) .
Exemplo 362 (R*) -(3-cloro-5-(trifluorometil)- fenil) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 361, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,13 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,18 (m, 1H) , 8, 09 - 7, 97 (m, 1H) , 7,73 - 7,70 (m, 1H) , 7, 64 - 7,56 (m, 2H) , 6, 06 - 5,82 (m, 0,5H), 5,19 - 4,76 (m, 0,8H), 3,98 - 3,68 (m, 0,5H), 3, 62 - 3, 02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3H) , 1,79 - 1,48 (m, 3H).
Exemplo 363 (S*)-(3-cloro-5-(trifluorometil)- fenil) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 361, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,05 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,18 (m, 1H) , 8, 09 - 7, 97 (m, 1H) , 7,73 - 7,70 (m, 1H) , 7, 64 - 7,56 (m, 2H) , 6, 06 - 5,82 (m, 0,5H), 5,19 - 4,76 (m, 0,8H), 3,98 - 3,68 (m, 0,5H), 3, 62 - 3, 02 (m, 3,2H), 2,44 (s, 3H) , 1,79 - 1,48 (m, 3H).
Exemplo 364 (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6, 7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 352 substituindo o ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, 1H) , 8,11 - 7,96 (m, 1H) , 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 62 - 7,53 (m, 2H) , 6,07 - 5,80 (m, 0,4H) , 5,21 - 4,73 (s, 0,8H), 4, 07 - 3, 66 (m, 0,4H), 3, 59 - 2, 96 (m, 3,4H), 2,49 - 2,35 (m, 3H) , 1,69 - 1,61 (m, 3H) .
Exemplo 365 (R*)-(4-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 364, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,85 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, lH) , 8,11 - 7,96 (m, 1H) , 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 62 - 7,53 (m, 2H) , 6, 07 - 5,80 (m, 0,4H), 5,21 - 4,73 (s, 0,8H), 4,07 - 3,66 (m, 0,4H) , 3,59 - 2, 96 (m, 3,4H), 2,49 - 2,35 (m, 3H) , 1, 69 - 1, 61 (m, 3H) .
Exemplo 366 (S*)- (4-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 364, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,63 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, 1H) , 8,11 - 7,96 (m, 1H) , 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 62 - 7,53 (m, 2H) , 6, 07 - 5,80 (m, 0,4H), 5,21 - 4,73 (s, 0,8H), 4,07 - 3,66 (m, 0,4H), 3,59 - 2, 96 (m, 3,4H), 2,49 - 2,35 (m, 3H) , 1, 69 - 1, 61 (m, 3H) .
Exemplo 367 (3 — fluoro-2-(trifluorometil)piridin- 4-il) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 352 substituindo o ácido 2-
cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico. MS (ESI) massa calculada C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrada 438, 90 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,56 (m, 1H) , 8,28 - 8,15 (m, 1H) , 8, 08 - 7, 97 (m, 1H) , 7, 66 - 7,46 (m, 1H) , 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0,6H), 5, 08 - 5, 00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 3,71 - 3,03 (m, 3,6H), 2,52 - 2,38 (m, 3H), 1,78 - 1,56 (m, 3H) .
Exemplo 368 (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 367, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250x4,6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,78 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrada 439,3 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,56 (m, 1H) , 8,28 - 8,15 (m, 1H) , 8,08 - 7,97 (m, 1H) , 7, 66 - 7,46 (m, 1H) , 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0, 6H) , 5, 08 - 5, 00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J= 6,6 Hz, 0,4H), 3,71 - 3,03 (m, 3, 6H) , 2,52 - 2,38 (m, 3H) , 1,78 - 1,56 (m, 3H) .
Exemplo 369 (S*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 367, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,52 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H15F5N6O, 438,12; m/z encontrada 439,2 [M+H] + . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,56 (m, 1H) , 8,28 - 8,15 (m, 1H) , 8,08 - 7,97 (m, 1H) , 7, 66 - 7,46 (m, 1H) , 6,01 (q, J = 6,6 Hz, 0, 6H) , 5, 08 - 5, 00 (m, 0,4H), 4,80 (q, J= 6,6 Hz, 0,4H), 3,71 - 3,03 (m, 3, 6H) , 2,52 - 2,38 (m, 3H) , 1,78 - 1,56 (m, 3H) .
Exemplo 370 (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 352 substituindo o ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotínico. MS (ESI) massa calculada C19H15CIF4N6O, 454,09; m/z encontrada 454, 90 [M+H] + . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H) , 8,26 - 8,15 (m, 1H) , 8,07 - 7, 99 (m, 1H) , 7,52 - 7,26 (m, 1H) , 6,08 - 5,98 (m, 0,6H), 5,12 - 5,04 (m, 0,4H), 4,83 - 4, 63 (m, 0,4H), 3, 60 - 2, 97 (m, 3, 6H) , 2,49 - 2,40 (m, 3H) , 1,76 - 1, 48 (m, 3H) .
Exemplo 371_(R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 370, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5pm, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNBR ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,38 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H15CIF4N6O, 454,09; m/z encontrada 454,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H) , 8,26 -8,15 (m, 1H) , 8,07 - 7,99 (m, 1H) , 7,52 - 7,26 (m, 1H) , 6, 08 - 5, 98 (m, 0,6H), 5,12 - 5,04 (m, 0,4H), 4,83 - 4, 63 (m, 0,4H), 3,60 - 2,97 (m, 3,6H), 2,49 - 2,40 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H).
Exemplo 372_(S*)- (3-cloro-2- (trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 370, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de iPrOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (99,1% de um único enantiómero, 5,24 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H15CIF4N6O, 454,09; m/z encontrada 454,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 - 8,59 (m, 1H) , 8,26 - 8,15 (m, 1H) , 8,07 - 7,99 (m, 1H) , 7,52 - 7,26 (m, 1H) , 6, 08 - 5, 98 (m, 0,6H), 5,12 - 5,04 (m, 0,4H), 4,83 - 4, 63 (m, 0,4H), 3,60 - 2,97 (m, 3,6H), 2,49 - 2,40 (m, 3H), 1,76 - 1,48 (m, 3H).
Exemplo_37 3_(2-fluoro~3- (trifluorometoxi) - fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 355 substituindo o ácido 3- fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinico por ácido 2-fluoro-
3-(trifluorometoxi)benzoico. MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O2, 435, 13; m/z encontrada 435, 90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,20 (m, 1H) , 8,05 - 7, 89 (m, 1H) , 7,49 - 7,05 (m, 4H) , 6,10 - 5,94 (m, 0,6H), 5,10 - 5,01 (m, 0,4H) , 4, 95 - 4,86 (m, 0,4H), 3,79 - 2, 94 (m, 3,6H), 2,48 (s, 3H), 1,77 - 1,44 (m, 3H).
Exemplo 374 (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil) (1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 352 substituindo o ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico. MS (ESI) massa calculada
C20H16F5N5O2, 453, 12; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 - 8,14 (m, 1H) , 8, 09 - 7, 97 (m, 1H) , 7,47 - 7,20 (m, 3H) , 6, 09 - 5, 95 (m, 0,6H), 5,08 - 5,01 (m, 0,4H) , 4, 93 - 4, 86 (m, 0,4H), 3,76 - 3, 67 (m, 0, 6H) , 3,54 - 2, 99 (m, 3H) , 2,48 - 2,40 (m, 3H) , 1,72 - 1,50 (m, 3H) .
Exemplo 375 (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) - il) (3-(trifluorometoxi)fenil)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 pelo ácido 3-(trifluorometoxi)benzoico no passo A. 0 composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com AcOEt/hexanos para proporcionar o composto em epígrafe MS (ESI) massa calculada C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrada 417,95 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,22 (m, 1H) , 8,06 - 7,87 (m, 1H) , 7,55 - 7, 07 (m, 5H) , 6,08 - 5,81 (m, 0,5H), 5,19 - 4,74 (m, 0,8H), 4,04 - 3,71 (m, 0,4H), 3,57 - 2,97 (m, 3,3H), 2,59 - 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,40 (s, 3H).
Exemplo 376 (R*)-(4-metil-l-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3- (trifluorometoxi)fenil)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 375, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALPAK AD (5pm, 250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,48 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrada 417,90 [M+H]+. RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,22 (m, 1H) , 8, 06 - 7, 87 (m, 1H) , 7,55 - 7, 07 (m, 5H) , 6,08 - 5,81 (m, 0,5H), 5,19 - 4,74 (m, 0,8H), 4,04 - 3,71 (m, 0,4H), 3,57 - 2,97 (m, 3,3H) , 2,59 - 2,26 (s, 3H) , 1,82 - 1,40 (s, 3H) .
Exemplo 377 (S*) -(4-metil-l-(4-metilpiridin-2- il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3- (trifluorometoxi)fenil)metanona O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 375, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALPAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 4,08 min de tempo de retenção) . MS (ESI) massa calculada C20H18F3N5O2, 417,14; m/z encontrada 417,90 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,41 - 8,22 (m, 1H) , 8, 06 - 7,87 (m, 1H) , 7,55 - 7,07 (m, 5H) , 6,08 - 5,81 (m, 0,5H), 5,19 - 4,74 (m, 0,8H), 4,04 - 3,71 (m, 0,4H), 3,57 - 2, 97 (m, 3,3H), 2,59 - 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,40 (s, 3H).
Exemplo 378 (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(6-trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a 1 — (6 — (trifluorometil)piridin-2-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-
[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina no passo A. 0 composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com AcOEt/hexanos, seguida de cromatografia sobre um sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm, eluindo com 5 a 99% (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN ao longo de 17 min para proporcionar o composto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C20H14CIF6N5O, 489, 08; m/z encontrada 489,80 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 - 8,37 (m, 1H) , 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,83 - 7, 68 (m, 2H) , 7,59 - 7,28 (m, 2H) , 6,14 - 6,01 (m, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H), 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74 -1,47 (m, 3H).
Exemplo 379 (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) - 6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 378, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym, 250x21,lmm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,39 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H14CIF6N5O, 489, 08; m/z encontrada 489,80 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 - 8,37 (m, 1H) , 8,17 - 8,09 (m, 1H) , 7,83 - 7, 68 (m, 2H) , 7,59 - 7,28 (m, 2H) , 6,14 - 6,01 (m, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H) , 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74- 1,47 (m, 3H).
Exemplo 380_(S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 378, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym, 250x21,lmm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 5,51 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H14CIF6N5O, 489, 08; m/z encontrada 489,80 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 - 8,37 (m, 1H) , 8,17 - 8,09 (m, 1H) , 7,83 - 7, 68 (m, 2H) , 7,59 - 7,28 (m, 2H) , 6,14 - 6,01 (m, 0,6H), 5,19 - 5,10 (m, 0,3H) , 4,91 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,98 (m, 3,7H), 1,74- 1,47 (m, 3H).
Exemplo 381 (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1- (5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina no passo A. 0 composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com
AcOEt/hexanos. MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453,10; m/z encontrada 454,10 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H) , 8,07 - 7, 98 (m, 1H) , 7,81- 7,75 (m, 1H) , 7,58 - 7,28 (m, 2H) , 6,10 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,07 (m, 0,4H), 4, 89 - 4,70 (m, 0,4H), 3,64 - 2,94 (m, 3,6H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 1,72 - 1,42 (m, 3H).
Exemplo 382_(R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 381, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym, 250x21,lmm) e uma fase móvel de 65% de CO2, 35% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,84 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H) , 8, 07 - 7, 98 (m, 1H) , 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,58 - 7,28 (m, 2H) , 6,10 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,07 (m, 0,4H), 4,89 - 4,70 (m, 0,4H) , 3, 64 - 2, 94 (m, 3,6H), 2,47 - 2,37 (m, 3H) , 1,72 - 1,42 (m, 3H).
Exemplo 383 (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(5 — fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 381, realizada utilizando uma coluna WHELK 01 (S,S) (5ym, 250x21,lmm) e uma fase móvel de 65% de CO2, 35% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma WHELK 01 (S,S) (250x4,6mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,85 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H16CIF4N5O, 453, 10; m/z encontrada 453, 90 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,27 - 8,13 (m, 1H) , 8, 07 - 7, 98 (m, 1H) , 7,81 - 7,75 (m, 1H) , 7,58 - 7,28 (m, 2H) , 6,10 - 6,01 (m, 0,6H), 5,15 - 5,07 (m, 0,4H), 4,89 - 4,70 (m, 0,4H), 3,64 - 2,94 (m, 3,6H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 1,72 - 1,42 (m, 3H).
Intermediário T: (1-(l-benzil-lH-imidazol-2-il)- 4-metil-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2,3-diclorofenl)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 159 substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1- (l-benzil-lH-imidazol-2-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina e o Intermediário 12 pelo Intermediário 14 no Passo A. O composto em epígrafe não foi adicionalmente purificado após a extração. MS (ESI) massa calculada C23H18CI2N6O, 464, 09; m/z encontrada 465, 10 [M+H] + .
Exemplo 384 (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di- hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2,3-diclorofenl)metanona
Uma mistura de Intermediário T (80 mg, 0,17 mmol) e de Pd(OH)2/C 20% (18,0 mg, 0,03 mmol) em MeOH foi deixada agitar à temperatura ambiente sob hidrogénio (balão, 1 atm). Depois de concluída, a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa acrodisc. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com AcOEt/hexanos, seguida de cromatografia sobre um sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm eluindo com 5 a 99% de (0,05% de NH4OH em H2O)/ACN ao longo de 17 min, para proporcionar o composto em epígrafe. MS (ESI) massa calculada C16H14CI2N6O, 376, 06; m/z encontrada 377,10 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10,15 - 9,91 (m, 1H) , 7,57 - 7,49 (m, 1H) , 7,38 - 6, 98 (m, 4H) , 6,10 - 5,98 (m, 0,6H), 5,18 - 5,11 (m, 0,4H), 4, 95 - 4,72 (m, 0,4H), 3,71 - 2,91 (m, 3,6H), 1,70 - 1,43 (m, 3H).
Exemplo 385 (2 — fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-1-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 pelo Intermediário 13 no passo A. 0 composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com AcOEt/hexanos. MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrada 420,10 [M+H] + . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7, 97 - 7, 88 (m, 1H) , 7,83 - 7,76 (m, 1H) , 7,75 - 7, 68 (m, 1H) , 7, 68 - 7,48 (m, 1H) , 7,41 - 7,29 (m, 1H) , 7,22 - 7,12 (m, 1H) , 6,10 - 5,97 (m, 0,6H), 5,11 - 5,01 (m, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4, 95 - 4,85 (m, 0,4H), 3, 77 - 3, 68 (m, 0,6H), 3,61 - 2,95 (m, 3H) , 2, 63 - 2,49 (m, 3H), 1,76- 1,48 (m, 3H).
Exemplo 386 (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 385, realizada utilizando uma coluna CHIRALAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,74 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrada 420,10 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 97 - 7, 88 (m, 1H) , 7, 83 - 7,76 (m, 1H) , 7,75 - 7, 68 (m, 1H) , 7, 68 - 7, 48 (m, 1H) , 7,41 - 7,29 (m, 1H) , 7,22 - 7,12 (m, 1H) , 6,10 - 5,97 (m, 0,6H), 5,11 - 5,01 (m, J= 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95 - 4,85 (m, 0,4H), 3,77 - 3, 68 (m, 0,6H), 3,61 - 2,95 (m, 3H) , 2, 63 - 2,49 (m, 3H) , 1,76 - 1,48 (m, 3H) .
Exemplo 387 (S*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 385, realizada utilizando uma coluna CHIRALAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALAK AD-H (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 80% de CO2, 20% de EtOH ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,63 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C20H17F4N5O, 419,14; m/z encontrada 420,10 [M+H] + . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 97 - 7, 88 (m, 1H) , 7, 83 - 7,76 (m, 1H) , 7,75 - 7, 68 (m, 1H) , 7, 68 - 7, 48 (m, 1H) , 7,41 - 7,29 (m, 1H) , 7,22 - 7,12 (m, 1H) , 6,10 - 5,97 (m, 0,6H), 5,11 - 5,01 (m, J= 13,2, 5,3 Hz, 0,4H), 4,95 - 4,85 (m, 0,4H) , 3,77 - 3, 68 (m, 0,6H), 3,61 - 2,95 (m, 3H) , 2, 63 - 2,49 (m, 3H) , 1,76 - 1,48 (m, 3H) .
Exemplo 388 (3-cloro-2-metilfenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 159 substituindo a 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por 1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina e o Intermediário 12 por cloreto de 3-cloro-2-metilbenzoílo no passo A. O composto em epígrafe foi purificado por cromatografia sobre SÍO2 eluindo com AcOEt/hexanos. MS (ESI) massa calculada C20H20CIN5O, 381,14; m/z encontrada 382,20 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,40 - 8,20 (m, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 1H), 7,30 - 6,85 (m, 3H) , 6,14 - 5,99 (m, 0,5H), 5,17 - 4,96 (m, 0,5H), 4,77 (q, J = 6,7 Hz, 0,3H), 3,74 - 2, 94 (m, 3,7H), 2,55 - 2,06 (m, 6H) , 1,77 - 1,56 (m, 3H) .
Exemplo 389 (R*) -(2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 233, realizada utilizando uma coluna CHIRALAK AD (5ym, 250x30mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,50 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401,08 m/z encontrada, 402,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7, 96 - 7, 87 (m, 1H) , 7,82 - 7,73 (m, 1H) , 7,56 - 7, 49 (m, 1H) , 7,35 - 6, 99 (m, 3H) , 6,10 - 5,98 (m, 0,6H), 5,14 - 5,03 (m, 0,4H) , 4, 98 - 4,73 (m, 0,4H), 3,70 - 2, 95 (m, 3,6H), 2, 62 - 2,46 (m, 3H) , 1,74 - 1,43 (m, 3H) .
Exemplo 390 (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6- metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 233, realizada utilizando uma coluna CHIRALAK AD (5ym, 250x30mm) e uma fase móvel de 50% de CO2, 50% de MeOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,59 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401,08 m/z encontrada, 402,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7, 96 - 7, 87 (m, 1H) , 7,82 - 7,73 (m, 1H) , 7,56 - 7, 49 (m, 1H) , 7,35 - 6, 99 (m, 3H) , 6,10 - 5,98 (m, 0,6H), 5,14 - 5,03 (m, 0,4H) , 4, 98 - 4,73 (m, 0,4H), 3,70 - 2, 95 (m, 3,6H), 2, 62 - 2,46 (m, 3H) , 1,74 - 1,43 (m, 3H) .
Exemplo 391 (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4- metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 225, realizada utilizando uma coluna CHIRALAK AD-H (5pm, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 2,83 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H16CI2N6O, 402,08 m/z encontrada, 403,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8.73 - 8, 63 (m, 1H) , 7,56 - 7,49 (m, 1H) , 7,37 - 6, 96 (m, 3H) , 6,14 - 5,99 (m, 0,5H), 5,16 - 5,06 (m, 0,5H), 5,00 - 4.74 (m, 0,5H), 3,70 - 2,95 (m, 3,5H), 2,70 - 2,59 (m, 3H), 1.75 - 1,45 (m, 3H).
Exemplo 392 (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4- metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 225, realizada utilizando uma coluna CHIRALAK AD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALAK AD (250x4,6mm) e uma fase móvel de 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,3% de iPrNH2 ao longo de 7 minutos. (100% de um único enantiómero, 3,79 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C18H16CI2N6O, 402,08 m/z encontrada, 403,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8.73 - 8, 63 (m, 1H) , 7,56 - 7,49 (m, 1H) , 7,37 - 6, 96 (m, 3H) , 6,14 - 5,99 (m, 0,5H), 5,16 - 5,06 (m, 0,5H), 5,00 - 4.74 (m, 0,5H), 3,70 - 2,95 (m, 3,5H), 2,70 - 2,59 (m, 3H), 1.75 - 1,45 (m, 3H).
Exemplo 393 (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) - il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona
O composto em epígrafe foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 384 substituindo o Intermediário 12 pelo Intermediário 14 no Passo A, e Pd(OH)2/C a 20% por Pd/C a 10% (0,3 eq.) . A hidrogenação ocorreu num agitador de Parr à temperatura ambiente sob hidrogénio (30 PSI) . O composto em epígrafe foi purificado por cromatografia num sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm, eluindo com 5 a 99% (0,05% de NfUOH em H2O)/ACN ao longo de 17 min, seguida de cromatografia sobre SÍO2 eluindo com AcOEt/hexanos. MS (ESI) massa calculada C17H14CIF3N6O, 410,09; m/z encontrada 411,10 [M+H] + . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 10,16 - 9,88 (m, 1H) , 7,82 - 7,75 (m, 1H) , 7,59 - 7,28 (m, 2H) , 7,13 - 7,02 (m, 2H) , 6,11 - 5,99 (m, 0,7H) , 5,19 - 5,12 (m, 0,3H), 4, 89 - 4,70 (m, 0,3H), 3,68 - 3,11 (m, 3,3H), 3, 02 - 2,89 (m, 0,4H), 1,73 - 1,45 (m, 3H).
Exemplo 394 (R*) -(2,3-diclorofenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 237, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5pm, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALCEL OD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. (100% de um único enantiómero, 5,16 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401, 08 m/z encontrada, 402.10 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 - 8,21 (m, 1H) , 8,01 - 7,93 (m, 1H) , 7,56 - 7,49 (m, 1H) , 7,37 - 7,00 (m, 3H) , 6,13 - 5,99 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 4,98 - 4,73 (m, 0, 4H) , 3, 67 - 2, 96 (m, 3, 6H) , 2,52 - 2,40 (m, 3H), 1,80- 1,42 (m, 3H).
Exemplo 395 (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 237, realizada utilizando uma coluna CHIRALCEL OD-H (5ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALCEL OD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 70% de CO2, 30% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. (100% de um único enantiómero, 6,41 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H17CI2N5O, 401, 08 m/z encontrada, 402.10 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 - 8,21 (m, 1H) , 8,01 - 7,93 (m, 1H) , 7,56 - 7,49 (m, 1H) , 7,37 - 7,00 (m, 3H) , 6,13 - 5,99 (m, 0,6H), 5,15 - 5,04 (m, 0,4H), 4,98 - 4,73 (m, 0,4H), 3, 67 - 2, 96 (m, 3, 6H) , 2,52 - 2,40 (m, 3H), 1,80- 1,42 (m, 3H).
Exemplo 396 (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrada 421,0 [M+H] + . RMN de 1H (DMSO) δ 9,06 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,93 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,88 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,77 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 3, 69-3,58 (m, 1H) , 3,55-3,44 (m, 1H) , 3,30-3,23 (m, 1H), 3,20-2,98 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H) .
Exemplo 397 (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H15F4N7O, 421,1; m/z encontrada 422, 0 [M+H] + . RMN de 1H (DMSO) δ 9,07 (s, 1H) , 8,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,02 (t, J = 4,6
Hz, 1H) , 5,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,2 Hz, 1H) , 3,54-3,45 (m, 1H) , 3,31-3,24 (m, 1H) , 3,22-3, 08 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
Exemplo 398 (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 1; m/z encontrada 436, 9 [M+H] + . RMN de 1H (DMSO) δ 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,11-7,93 (m, 2H) , 7, 93-7,75 (m, 1H) , 7,75- 7,52 (m, 1H) , 5, 89-5,70 (m, 1H), 3, 64-3,42 (m, 2H), 3,24- 2,96 (m, 1H) , 2,64 (s, 3H) , 1,71-1,50 (m, 3H) .
Exemplo 399 (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H15CIF3N7O, 437, 1; m/z encontrada 438, 0 [M+H] + . RMN de XH (XXX MHz, DMSO) δ 8,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,99-7,91 (m, 2H) , 5, 88-5,78 (m, 1H) , 3,65-3,41 (m, 2H) , 3,33-3,26 (m, 1H) , 3,24-3, 03 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 1,62-1,56 (m, 3H) .
Exemplo 400 (2 — fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-1-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H16F4N6O, 420,1; m/z encontrada 421,0 [M+H] + . RMN de 1H (DMSO) δ 8, 97-8, 88 (m, 1H) , 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,96-7,91 (m, 1H) , 7,91-7,80 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,81-5,74 (m, 1H), 3,72- 3,60 (m, 1H) , 3,56-3,45 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 1H), 3,24- 2,95 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H) .
Exemplo 401 (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H15F4N7O, 421,1; m/z encontrada 422, 1 [M+H] + . RMN de ΧΗ (DMSO) δ 8,93 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 5,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 3, 84-3, 67 (m, 1H) , 3,58-3,47 (m, 1H) , 3,25-3, 03 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Exemplo 402 (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4- metil-1-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 1; m/z encontrada 437, 0 [M+H] + . RMN de 1H (DMSO) δ 9,04 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 94-7,58 (m, 2H) , 5, 87-5, 84 (m, 1H) , 3,61-3,41 (m, 2H) , 3,28-2, 99 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 1,57 (d, J = 6,7 Hz, 3H) .
Exemplo 403 (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
MS (ESI) massa calculada C18H15CIF3N7O, 437, 1; m/z encontrada 438, 0 [M+H] + . RMN de 1H (DMSO) δ 9,06 (s, 1H) , 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58-3,41 (m, 2H), 3,27- 3,20 (m, 1H), 3,20-3, 04 (m, 1H), 2,61 (s, 3H) , 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Exemplo 404 :_(S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-etil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo no Passo 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 85% de CO2, 15% de iPrOH). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,82 - 7,72 (m, 1Η) , 7,57 - 7,38 (m, 3H) , 6, 72 - 6, 63 (m, 1H) , 5,86 - 5,61 (m, 1H) , 4, 62 - 4,03 (m, 4H) , 3,42 - 2,91 (m, 2H) , 1,58 - 1, 47 (m, 3H), 1,37 - 1,16 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3N6O, 438,8; m/z encontrada, 439,3 [M+H] + .
Exemplo 405:_(S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin~5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 404 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 85% de C02, 15% de iPrOH) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,74 (m, 1H) , 7,56 - 7,28 (m, 3H) , 6, 70 - 6, 63 (m, 1H) , 6,11 - 5,06 (m, 1H) , 4, 89 - 2,79 (m, 6H) , 1,75 - 1, 44 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3N6O, 438,8; m/z encontrada, 439,3 [M+H]+.
Exemplo 40 6:_(S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(l-etil-lH-pirazol-5-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 5-azido-l-etil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzo!lo no Passo 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 88% de CO2, 12% de iPrOH). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,83 - 7,76 (m, 1H) , 7,67 - 7,60 (m, 1H) , 7,56 - 7,38 (m, 2H) , 6, 38 - 6, 27 (m, 1H) , 5,89 - 5,61 (m, 1H) , 4, 63 - 4,05 (m, 4H) , 3,17 - 2,35 (m, 2H) , 1,44 - 1,36 (m, 3H) , 1,34 - 1,15 (m, 3H).MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3N6O, 438,8; m/z encontrada, 439,3 [M+H]+.
Exemplo 407 :_(S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(l-etil-lH-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 406 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 88% de C02, 12% de iPrOH) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7, 68 - 7,59 (m, 1H) , 7,58 - 7,31 (m, 2H) , 6, 39 - 6, 27 (m, 1H) , 6,13 - 5,09 (m, 1H) , 4, 93 - 3, 08 (m, 4H) , 2, 99 - 2,44 (m, 2H) , 1,77 - 1,34 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C19H18CIF3N6O, 438,8; m/z encontrada, 439,3 [M+H]+.
Exemplo 408: (S)- (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-6- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-etil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo no Passo 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5ym 250x20mm), Fase móvel: 60% de CO2, 40% iPOH (0,3% de iPrNH2) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,68 - 8,53 (m, 1H) , 7,65 - 7,41 (m, 2H) , 6, 73 - 6, 60 (m, 1H) , 6, 07 - 5, 00 (m, 1H) , 4,82 - 2,89 (m, 6H) , 1,71 - 1,48 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C18H17F4N7O, 423, 8; m/z encontrada, 424,1 [M+H]+.
Exemplo 409: (S)- (1-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-4- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 408 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5ym 250x20mm), Fase móvel: 60% de C02, 40% iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8, 65 - 8,57 (m, 1H) , 7, 69 - 7,43 (m, 2H) , 6, 73 - 6, 65 (m, 1H), 5,88 - 5,50 (m, 1H), 4,73 - 4,05 (m, 4H) , 3,40 - 3,03 (m, 2H) , 1,57 - 1,24 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C18H17F4N7O, 423,8; m/z encontrada, 424,1 [M+H] + .
Exemplo 410:_(S)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-etil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e ácido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotínico em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzollo no Passo 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,72 - 8,61 (m, 1H) , 7,51 - 7,35 (m, 2H) , 6, 73 - 6, 65 (m, 1H) , 5, 85 - 5, 57 (m, 1H) , 4,65 - 3, 95 (m, 4H) , 3,43 - 2, 97 (m, 2H) , 1,57 - 1,20 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C18H17CIF3N7O, 439, 8; m/z encontrada, 440,1 [M+H]+.
Exemplo 411:_(S)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 410 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 85% de C02, 15% de MeOH) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,74 -8,59 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H) , 6, 72 - 6, 64 (m, 1H) , 6, 08 - 5, 04 (m, 1H) , 4,83 - 2,84 (m, 6H) , 1,72 - 1, 46 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C18H17CIF3N7O, 439, 8; m/z encontrada, 440,1 [M+H]+.
Exemplo 412:_(S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-isopropil-lH-pirazole em vez de 2- azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil) benzollo em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil) benzollo no Passo 3. 0 composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 92% de CO2, 8% de iPrOH). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,82 - 7,74 (m, 1H) , 7,56 - 7,39 (m, 3H) , 6, 72 - 6, 63 (m, 1H) , 5,86 - 5, 60 (m, 1H) , 4, 63 - 4,03 (m, 3H) , 3,44 - 2, 94 (m, 2H) , 1,59 - 1,17 (m, 9H) . MS (ESI) massa calculada C20H20CIF3N6O, 452,8; m/z encontrada, 453,1 [M+H]+.
Exemplo 413:_(S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 412 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 92% de C02, 8% de iPrOH). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,80 - 7,74 (m, 1H) , 7,57 - 7,28 (m, 3H) , 6, 69 - 6, 62 (m, 1H) , 6,12 - 5,08 (m, 1H) , 4, 89 - 2,80 (m, 5H) , 1,74 - 1, 44 (m, 9H) . MS (ESI) massa calculada C20H20CIF3N6O, 452,8; m/z encontrada, 453,1 [M+H]+.
Exemplo 414: (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-isopropil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5ym 250x20mm) , Fase móvel: 60% de CO2, 40% iPOH(0,3% de iPrNH2). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,76 - 7,29 (m, 4H), 6,71 - 6,57 (m, 1H) , 6, 08 - 5, 00 (m, 1H) , 4, 93 - 3, 68 (m, 2H) , 3, 64 - 2,78 (m, 3H) , 1,71 - 1,61 (m, 3H) , 1,59 - 1,46 (m, 6H) . MS (ESI) massa calculada C20H20F4N6O, 436, 4; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+.
Exemplo 415: (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)- fenil) (1-(l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 414 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. 0 composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5ym 250x20mm), Fase móvel: 60% de C02, 40% iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7,76 - 7,30 (m, 4H) , 6, 75 - 6, 62 (m, 1H) , 5, 90 - 5, 53 (m, 1H), 4,73 - 4,18 (m, 3H), 3,43 - 2, 98 (m, 2H) , 1,57 - 1,47 (m, 6H) , 1,38 - 1,16 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C20H20F4N6O, 436, 4; m/z encontrada, 437,1 [M+H] + .
Exemplo 416:_(S)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-isopropil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e ácido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotinico em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo no Passo 3. 0 composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 92% de CO2, 8% de iPrOH) . RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,74 - 8,58 (m, 1H) , 7,53 - 7,35 (m, 2H) , 6,73 - 6,61 (m, 1H) , 5, 84 - 5, 54 (m, 1H) , 4, 67 - 3, 94 (m, 3H) , 3,46 - 2, 98 (m, 2H) , 1,58 - 1,48 (m, 6H) , 1,39 - 1,22 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C19H19CIF3N3O, 453, 8; m/z encontrada, 454,1 [M+H] + .
Exemplo 417 :_(S)-(3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 416 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 92% de C02, 8% de iPrOH). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,76 - 8,55 (m, 1H) , 7,54 - 7,3 (m, 2H) , 6,71 - 6,62 (m, 1H) , 6,06 - 5,06 (m, 1H) , 4, 84 - 2,84 (m, 5H), 1,72 - 1, 67 (m, 2H) , 1, 60 - 1,48 (m, 7H) . MS (ESI) massa calculada C19H19CIF3N7O, 453,8; m/z encontrada, 454,1 [M+H]+.
Exemplo 418: (S)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azido-l-isopropil-lH-pirazole em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo no Passo 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5pm 250x20mm), Fase móvel: 60% de CO2, 40% iPOH (0,3% de iPrNH2) . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 8,67 - 8,54 (m, 1H) , 7, 67 - 7,44 (m, 2H) , 6,72 - 6,61 (m, 1H) , 6,07 - 5,01 (m, 1H) , 4,85 - 3,61 (m, 2H) , 3, 60 - 2, 93 (m, 3H) , 1,71 - 1,66 (m, 2H) , 1,59 - 1,50 (m, 7H) . MS (ESI) massa calculada C19H19F4N7O, 437,4; m/z encontrada, 438,1 [M+H]+.
Exemplo 419: (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (1- (l-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 418 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. 0 composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALPAK IC 5ym 250x20mm), Fase móvel: 60% de C02, 40% iPOH (0,3% de iPrNH2). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,71 - 8,51 (m, 1H) , 7, 67 - 7,43 (m, 2H) , 6, 73 - 6, 63 (m, 1H), 5,86 - 5,50 (m, 1H), 4,70 - 4, 06 (m, 3H) , 3,44 - 3,02 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 6H), 1,39 - 1,23 (m, 3H). MS (ESI) massa calculada C19H19F4N7O, 437,4; m/z encontrada, 438,1 [M+H]+.
Exemplo 42 0:_(S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(6-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 3-azidotiofeno em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1 e cloreto de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzoílo em vez de cloreto de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo no Passo 3. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 80% de CO2, 20% de iPrOH). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 7,83 - 7,75 (m, 1H) , 7,56 - 7,37 (m, 5H) , 5, 87 - 5, 63 (m, 1H) , 4, 64 - 4, 04 (m, 2H) , 3, 38 - 2,58 (m, 2H) , 1,38 - 1,14 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N4OS, 426, 8; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+.
Exemplo 421:_(S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil)(4-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 420 utilizando o regioisómero secundário em vez do regioisómero principal no Passo 1. O composto foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: CHIRALCEL OJ-H 5ym 250x20mm), Fase móvel: 80% de C02, 20% de iPrOH) . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 7,81 - 7,76 (m, 1H) , 7,58 - 7,31 (m, 5H) , 6,12 - 5,10 (m, 1H) , 4,91 - 2,70 (m, 4H) , 1,73 - 1,47 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C18H14CIF3N4OS, 426, 8; m/z encontrada, 427,1 [M+H]+.
Exemplo 422: (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il)(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
A uma solução de 6-metil-l-(lH-pirazol-5-il)-
4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (preparada de maneira análoga ao Exemplo 220, Método II) (0,125 g, 0,519 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada base de Hunig (0,181 mL, 1,039 mmol), seguida de ácido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotínico (0,175 g, 0,779 mmol) e HATU (0,236 g, 0,623 mmol). Depois de agitar durante 30 min à ta, foi adicionado NaHCCç sat (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aguosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCA anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto racémico como um sólido branco (0,07 g, 33%) . Os enantiómeros foram separados por SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de EtOH (0,3% de iPrNH2) . RMN de XH (500 MHz, CDCI3) δ 10, 80 - 10,03 (s, 1H) , 8,73 - 8,62 (m, 1H), 7,72 - 7, 62 (m, 1H) , 7,52 - 7,36 (m, 1H) , 6,89 -6,79 (m, 1H) , 5,87 - 5,61 (m, 1H) , 4, 67 - 3, 95 (m, 2H) , 3, 47 - 2, 99 (m, 2H) , 1,33 - 1,19 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C16H13CIF3N7O, 411,7; m/z encontrada, 411,9 [M+H] + .
Exemplo 423: (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il)(4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi obtido via separação da mistura racémica descrita no Exemplo 422. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 10,38 - 10,02 (s, 1H) , 8,74 - 8,61 (m, 1H) , 7,72 - 7, 63 (m, 1H) , 7,54 - 7,36 (m, 1H) , 6, 88 - 6, 80 (m, 1H) , 5,88 - 5,58 (m, 1H) , 4, 68 - 3, 95 (m, 2H) , 3,76 - 2,99 (m, 2H) , 1,33 - 1,20 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C16H13CIF3N7O, 411,7; m/z encontrada, 411,9 [M+H] + .
Exemplo 424: (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il)(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 422, utilizando ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico em vez de ácido 3-cloro-2-(trifluorometil)isonicotínico. A mistura racémica resultante foi separada por SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5ym 250x20mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de EtOH(0,3% de iPrNH2)). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDCI3) δ 8,66 - 8,56 (m, 2H) , 7,71 - 7,51 (m, 3H) , 6,88 - 6,81 (m, 2H) , 5, 86 - 5,53 (m, 2H) , 4,72 - 4, 07 (m, 4H) , 3,44 - 2, 99 (m, 3H) , 1,34 - 1,17 (m, 6H) , 10,61 - 9,82 (m, 1H) . MS (ESI) massa calculada C16H13F4N7O, 395,3; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+.
Exemplo 425: (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il) (4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi obtido via separação da mistura racémica descrita no Exemplo 424. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 10,49 - 10, 07 (s, 1H) , 8, 67 - 8,56 (m, 1H) , 7,71 - 7,48 (m, 2H) , 6, 89 - 6, 79 (m, 1H) , 5, 86 - 5, 56 (m, 1H), 4,70 - 4, 08 (m, 2H), 3,43 - 3, 04 (m, 2H) , 1,34 - 1,20 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C16H13F4N7O, 395,3; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+.
Exemplo 426: (S)- (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroxi-3~(trifluorometil)fenil)metanona
A uma solução de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)- 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-cjpiridina (preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 220, Método II) (0,2 g, 0,845 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada base de Hunig (0,294 mL, 1,708 mmol), seguida de ácido 2-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico (0,194 g, 0,939 mmol) e HATU (0,39 g, 1,025 mmol). Depois de agitar durante 30 min à ta, foi adicionado NaHCCb sat (20 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCb anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia sobre sílica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado como um sólido branco (0,04 g, 13%) . RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,75 - 8,74 (s, 2H) , 7,70 - 7, 66 (m, 1H) , 7,53 - 7,50 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,03 - 6, 98 (m, 1H) , 5,31 - 5,15 (m, 2H), 4,72 - 4,60 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 1H),
3, 29 - 3,23 (m, 1H) , 1,38 - 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H) . MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O2, 422,3; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+.
Exemplo 427: (S)- (2 — fluoro-3-(trifluorometoxi)- fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 426, utilizando ácido 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)benzoico em vez de ácido 2-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,79 - 8, 68 (m, 2H) , 7,47 - 7,22 (m, 3H) , 5,94 - 5,54 (m, 1H) , 4,73 - 4,16 (m, 2H) , 3,57 - 3, 09 (m, 2H) , 1,41 - 1,12 (m, 3H) .MS (ESI) massa calculada C18H13F5N6O2, 440,3; m/z encontrada, 441,2 [M+H]+.
Intermediário U: (S)-(1-(5-(benziloxi)pirimidin-2-il)- 6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-5(4H)-il) (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-metanona
0 composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 220, Método II, utilizando 2-azido-5-(benziloxi)pirimidina em vez de 2-azido-5-fluoropirimidina no Passo 1.
Exemplo 428: (S)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)(1-(5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
A uma solução de Intermediário U (0,120 g, 0,237 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado formato de amónio (0,07 g, 1,183 mmol), seguido de paládio a 10% sobre carvão (0,251 g, 0,237 mmol. Depois de agitar a refluxo durante 2 horas, a mistura reacional foi arrefecida até à ta. e filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi concentrada e purificada via cromatografia sobre sílica gel (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando o produto desejado como um sólido branco (0,04 g, 13%). RMN de ΧΗ (500 MHz, CDC13) δ 8, 64 - 7,30 (m, 5H), 5, 90 - 5,52 (m, 1H), 4,75 - 4,12 (m, 2H) , 3,55 - 2,71 (m, 2H) , 1,44 - 1, 09 (m, 3H) . MS (ESI) massa calculada C18H14F4N6O2, 422,3; m/z encontrada, 423, 1 [M+H] + .
Exemplo 429: (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)- piridin-4-il)(1-(5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metanona
O composto em epígrafe foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 428, utilizando ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico em vez de ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8, 66 - 8,54 (m, 1H) , 8,46 - 8,32 (d, J= 32,9 Hz, 2H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 5,75 - 5,49 (m, 1H), 4,70 - 4,04 (m, 2H) , 3,44 - 3, 09 (m, 2H) , 1,39 - 1,14 (m, 3H) , 6,78 - 5,95 (m, 1H) . MS (ESI) massa calculada C17H13F4N7O2, 423,3; m/z encontrada, 424,1 [M+H]+.
Exemplo 430: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3- (5 — fluoropiridin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo_431:_(2,3-diclorofenil) (7-metil-3- (pirimidin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il) metanona.
Exemplo 432: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7- metil-3-(piridin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo_433 :_(2,3-diclorofenil) (7-metil-3- (pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il) metanona.
Exemplo 434: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(3- (4 — fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo_435 :_(2,3-diclorof enil) (3-(4- fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo 436:_(2,3-diclorofenil) (7-metil-3-(1- metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo 437: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7- metil-3-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo 438: (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7- metil-3- (pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona.
Exemplo 439: (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)- fenil) (4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona
0 composto em epígrafe, de configuração absoluta desconhecida, foi obtido como um único enantiómero através da purificação por SFC Quiral do Exemplo 252, realizada utilizando uma coluna CHIRALPAK AD-H (5)ym, 250x20mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNBb. A pureza enantiomérica foi confirmada por SFC analítica utilizando uma coluna CHIRALPAK AD (250x4, 6mm) e uma fase móvel de 75% de CO2, 25% de EtOH/iPrOH 50/50 v/v contendo 0,3% de iPrNH2. (100% de um único enantiómero, 4,30 min de tempo de retenção). MS (ESI) massa calculada C19H16CIF3N6O, 436, 10 m/z encontrada, 437,20 [M+H]+. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,73 - 8, 62 (m, 1H) , 7,82 - 7,73 (m, 1H) , 7,59 - 7,19 (m, 3H) , 6,13 - 6,01 (m, 0,6H), 5,17 - 5,07 (m, 0,4H), 4, 92 - 4,73 (m, 0,4H), 3, 69 - 2, 94 (m, 3, 6H) , 2,75 - 2,55 (m, 3H) , 1,77 - 1, 46 (m, 3H) .
Exemplos farmacológicos A afinidade in vitro dos compostos da invenção para o recetor P2X7 de ratazana e humano foi determinada utilizando células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs), um ensaio de sangue inteiro humano, um ensaio de fluxo de Ca2+ e ligação a radioligando em células P2X7 humanas recombinantes e células P2X7 de ratazana recombinantes. Nas Tabelas 2 e 3, quando a célula de dados foi deixada em branco, significa que o composto não foi testado nesse ensaio. Os dados representados nas Tabelas 2 e 3 podem representar um valor de uma única determinação ou quando a experiência foi corrida mais do que uma vez, os dados representam médias de entre 2-12 corridas.
Antagonismo de P2X7 em células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs) e sangue inteiro humano. 0 sangue humano foi colhido utilizando um programa de doadores de sangue. As PBMCs foram isoladas a partir do sangue utilizando uma técnica de gradiente de densidade Ficoll. Resumidamente, o sangue foi colocado sobre uma solução de Ficoll e centrifugado à TA durante 20 minutos a 2000 rpm. A camada leucocitária (entre os glóbulos vermelhos e o plasma) foi cuidadosamente recolhida por aspiração, lavada com PBS e novamente centrifugada a 1500 rpm durante 15 minutos. O sedimento celular resultante foi lavado e aplicado em placas de 96 poços para experiências. Para as experiências de sangue inteiro humano, 150 yL de sangue humano foram aplicados sobre as placas de 96 poços. Foi adicionado lipopolissacárido (LPS) (30 ng/mL) a cada poço e incubado durante 1 hora. Os compostos de ensaio foram em seguida adicionados e incubados durante 30 minutos. O agonista de P2X7, 2'(3')—O— (4-benzoilbenzoil)adenosina-5'-trifosfato (Bz-ATP) foi em seguida adicionado a uma concentração final de 0,5 mM (PBMC) ou 1 mM (sangue). As células foram incubadas durante mais 1,5 horas. Nessa altura, o sobrenadante foi recolhido e armazenado para ensaio de IL-Ιβ utilizando o protocolo do fabricante para o ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Os dados foram exprimidos como percentagem do controlo, onde controlo é definido como a diferença na libertação de IL-Ιβ nas amostras com LPS+Bz-ATP e amostras apenas com LPS. Os dados foram representados graficamente como resposta (% do controlo) contra a concentração para gerar valores de IC50. Nas Tabelas 2 e 3, estes dados são representados por PBMC 1 μΜ (% do controlo) e PBMC 10 μΜ (% do controlo) e IC50 (μΜ) em sangue inteiro humano. Os dados são analisados e representado graficamente no Graphpad Prism 5. Para análise, para cada ponto de concentração é feita a média dos valores em triplicado e os valores médios são representados graficamente no Graphpad Prism. A IC50 para cada composto é em seguida introduzida no 3DX.
Antagonismo de P2X7 em células P2X7 humanas recombinantes ou células P2X7 de ratazana recombinantes: (a) fluxo de Ca2+ e (b) ligação a radioligando (a) Fluxo de Ca2+: Células 1321 Nl que expressam o canal de P2X7 humano ou de ratazana recombinante foram cultivadas em HyQ DME/(HyClone/Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) suplementado com alto teor de glicose com 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) e marcador de seleção apropriado. As células foram aplicadas a uma densidade de 25 000 células/poço (placas de 96 poços de paredes pretas e fundo transparente) em 100 pL de volume/poço. No dia da experiência, as placas de células foram lavadas com tampão de ensaio que continha (em mM): 130 NaCl, 2 KC1, 1 CaCl2, 1 MgCÍ2, 10 HEPES, 5 glicose; pH 7,40 e 300 mOs. Após a lavagem, as células foram carregadas com o corante Cálcio-4 (Molecular Devices) e incubadas no escuro durante 60 minutos. Os compostos de ensaio foram preparados a 250X a concentração de ensaio em DMSO puro. Foram preparadas placas de compostos de 96 poços intermédias transferindo 1,2 pL do composto para 300 pL de tampão de ensaio. Ocorreu uma diluição de mais 3X quando se transferiu 50 pL/poço da placa de compostos para 100 pL/poço na placa de células. As células foram incubadas com os compostos de ensaio e corante durante 30 minutos. A fluorescência do corante de cálcio foi monitorizada por FLIPR à medida que as células eram postas à prova adicionando 50 pL/poço de BzATP (concentração final é 250 pM de BzATP (humano e ratazana)). A alteração de fluorescência foi medida 180 segundos após a adição do agonista. A fluorescência máxima foi representada graficamente como uma função da concentração de BzATP utilizando o software Origin 7 e a IC50 resultante é mostrada nas Tabelas 2 e 3 sob os cabeçalhos de coluna FLIPR (humano) IC50 (pM) e FLIPR (ratazana) IC50 (pM) . (b) Ligação a radioligando: células P2X7-1321 Nl humanas ou de ratazana foram colhidas e congeladas a -80 °C. No dia da experiência, preparações de membrana celular foram preparadas de acordo com métodos padrão publicados. 0 volume total de ensaio foi de 100 pL:10 pL de composto (lOx) + (b) 40 pL de rastreador (2,5x) + 50 pL de membranas (2x). O rastreador utilizado para o ensaio foi A-804598 tritiado. O composto pode ser preparado como descrito na literatura. (Donnelly-Roberts, D.
Neuropharmacology 2008, 56 (1), 223-229.) Os compostos, o rastreador e as membranas foram incubados durante 1 hora a 4 °C. O ensaio foi terminado por filtração (filtros GF/B pré-embebidos com PEI a 0,3%) e lavagem com tampão de lavagem (Tris-HCl 50 mM) . A IC50 gerada no ensaio de ligação foi corrigida para a concentração do rastreador e a afinidade do rastreador para se obter a afinidade (K±) dos compostos de ensaio. Os dados são apresentados nas Tabelas 2 e 3 sob os cabeçalhos: P2X7 humano Ki (pM) e P2X7 ratazana K± (pM) . Os dados são analisados e representados graficamente no Graphpad Prism 5. Para análise, para cada ponto de concentração é feita a média de valores em triplicado e os valores médios são representados graficamente no Graphpad Prism.
Tabela 2: Atividade para a P2X7 dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia ou Ilb) num painel de ensaios in vitro
Os seguintes compostos foram testados em corridas adicionais runs para os ensaios descritos acima e os dados são proporcionados na Tabela 3.
Tabela 3: Atividade para P2X7 dos compostos de Fórmula (I, Ia, lia ou Ilb) num painel de ensaios in vitro
Lisboa, 16 de agosto de 2017

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de Fórmula (I):
    Fórmula (i) em que R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    em que Rk é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, per-haloalquilo e alcoxilo; Ri é independentemente selecionado de H ou alquilo Ci-C3, em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com desde um até três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, em que o referido fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R2 é OH, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo; Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2 ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I).
  2. 2. Composto como na reivindicação 1, em que R1 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    ou em que, R1 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    ou, em que, R1 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    ou, em que R1 é
    ou em que, R1 é
  3. 3. Composto como na reivindicação 1, em que R8 é fenilo, ou em que, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, e Rm é CF3 na posição meta, ou em que, R8 é piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo, ou em que, R8 é 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo opcionalmente substituído com um até três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo, ou em que, R8 é 4-piridilo opcionalmente substituído com um até três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo.
  4. 4. Composto como na reivindicação 1, em que X é N ou em que X é CR2 e R2 é H.
  5. 5. Composto como na reivindicação 1, em que R3 é CH3.
  6. 6. Composto como na reivindicação 1, em que R4 e R5 são CH3 ou, em que, R4 é H e R5 é CH3 ou, em que, R4 é CH3 e R5 é H.
  7. 7. Composto como na reivindicação 1, em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
    ou, em que X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
    ou em que, X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
    ou em que, X é N, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
    ou em que, X é CR2, R3 é CH3, R4 e R5 são H, R8 é fenilo, Rm é Cl na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
    ou em que, X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é fenilo, Rm é F na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
    ou em que, X é N, R3 e R5 são H, R4 é CH3, R8 é 4-piridilo, Rm é F na posição orto, Rm é CF3 na posição meta e R1 é:
  8. 8. Composto de Fórmula lia e Ilb:
    Fôfmtfà p.a) f&amp;mala tíife): em que: R3, R4 e R6 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a três substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquilo C1-C3 e per-haloalquilo; R7 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    em que Rk é halo ou alquilo C1-C3; Ri é H ou alquilo C1-C3; em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com um substituinte halo ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (IIa e Ilb) .
  9. 9. Composto como na reivindicação 8, em que R8 é fenilo opcionalmente substituído com dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3 e per-haloalquilo, ou em que, R8 é fenilo opcionalmente substituído com dois a três substituintes Rm independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e per-haloalquilo, ou, em que R8 é fenilo, substituído com dois grupos Rm, em que Rm é halo na posição orto e Rm é per-haloalquilo na posição meta, ou, em que R8 é fenilo, substituído com dois grupos Rm, em que Rm é Cl na posição orto e Rm é CF3 na posição meta.
  10. 10. Composto como na reivindicação 8, em que R3 é H e R4 é CH3, ou em que R3 é CH3 e R4 é H.
  11. 11. Composto como na reivindicação 8, em que R7 é fenilo, opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo e alquilo C1-C3 ou, em que R7 é heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
  12. 12. Composto independentemente selecionado do grupo que consiste em: (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5 — c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-Pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3,5-difluorofenil) - 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(3-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-etil-l- (pirazin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-isopropil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3-fluoropiridin-2-il) - 4- metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5- (2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-1-(piridin-2-il) - 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5- (2,3-Diclorobenzoil)-1-(piridin-2-il)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5- (2-Cloro-3-(trifluorometil)benzoil)-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5- (2,3-Diclorobenzoil)-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxilato de etilo; (5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metanol; 1- (5-( [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin- 2- Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)-N,N-dimetilmetanamina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4- (fluorometil)-1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; Ácido 5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina- 4- carboxilico; 5- {[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-N,N-dimetil- 1- piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina-4-carboxamida; 4-(Azetidin-l-ilcarbonil)-5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina;
    2- Cloro-3-(trifluorometil)benzoato de (5-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-il)metilo; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(l-fenil-2-(trifluorometil)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4S*)-5-{ [2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (4R*) — 5 —{ [2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (4R*) — 5 —{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (4R*) — 5 —{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,2-Difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-1-fenil- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-7-ilcarbonil)-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-[(2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-7-il)carbonil]-1-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil]-4,4-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-etil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil]-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-fenil-2-(trifluorometil)- 4.5.6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(lH-pirazol-5-il) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-fenil- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirimidin-2-Í1-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; {[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-pirazin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (4R*) — 5 —{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(4-fluorofenil)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(3-fluoropiridin-2-il)-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridina; (4S*)-5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (4R*) — 5 —{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-4-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-piridin-2-il-4,5-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina-sal de TFA; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5-fluoropiridin-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-piridin-3-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-pirimidin-2-Í1-4,5, 6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina e 6-[(2,3- diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (1:1); 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-l-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Dicloropiridin-4-il)carbonil]-3-fenil-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorofenil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-l-metil-3-piridin-3-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4 — fluorofenil)-1-metil- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-il- 4.5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-2-metil-3-piridin-3-il- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-2-metil-3-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-3-piridin-4-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina; (2-Cloro-4-fluorofenil) (1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-(S*)-6-metil-l-piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-(R*)-6-metil- 1- piridin-2-il-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c]piridina; 5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-6-metil-l-piridin-2-il- 4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina; 5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-6-metil-l-piridin- 2- Í1-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(2-metoxifenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (2- (2-fluoroetoxi)fenil)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (4-Cloro-2-fluorofenil) (1- (piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(4-fluoropiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3,4-Difluoro-2-metilfenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo-[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(1H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(1H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- ( 6-fluoropiridin-2-il)- 4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il) - 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(piridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (S*)-(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-( 6-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(4-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil) (1-(4-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S*)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1- (3 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-fluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3 — fluoropiridin-2-il) -6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S *)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(3 — fluoropiridin-2-il) -6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(3-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2 — fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2 — fluoroetil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 5- [ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4 — fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridina; (2,3-Diclorofenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-fluoropiridin-2-il)- 6- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil- 6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-etil-4-metil-l-fenil- 6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6, 7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-metil-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (R*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-Diclorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2,3-Diclorofenil) (4-metil-l-(piridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4 — fluoropiridin-2-il) -6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S *)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(4 — fluoropiridin-2-il) -6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (S*)-(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(4-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil}-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-l-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5- [(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il) - 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il) -6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[ (2,3-Diclorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il) -6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S *)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-5-{ [2-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-{ [2-Cloro-3 - (trifluorometil)fenil]carbonil]-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirazin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S *)-5-[ (2,3-Dicloro-4-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; 5-[ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-[(2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-[ (2,4-Dicloro-3-fluorofenil)carbonil]-1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6R)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6S)-1- (5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{ [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina; (6R*)-5-{[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (6S*)-5-{ [2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbonil}-6-metil-l-pirimidin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridina; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R)-4-metil-l-(6-metil-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4R)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4,7-dimetil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,7-dimetil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1- (4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil)(7-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4-fluorofenil)-7- metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-Diclorofenil) (1- (4-fluorofenil)-7-metil-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(oxazol-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil- 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil)(1-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(3-etoxipiridin-2-il) -4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin- 5 (4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-metoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2,3-dicloro-4-fluorofenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2 — fluorofenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4- (terc-butil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1,5-dimetil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(5-metil-3-(lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil) (5-metil-3-(lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil)(1-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,4-diclorofenil) (1- (pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-2-fluorofenil) (1- (pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-metil-3-(trifluorometil)fenil) (1- (pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)- il)metanona; (4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil)(4-metil-l-(pirimidin-2-il)-6,7-di-hidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) ((4R,6R)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ((4S,6R)-1-(4 — fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-1-(4-fluorofenil)-4,6-dimetil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-3-fenil-6,7-di-hidro-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3- (trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(3-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(3-propoxipiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(4-etilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1- (3-etilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4S,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (S)-(1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6S)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5 — fluoropirimidin-2-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(5-fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5— c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (2,4-diclorofenil) (1- (5 — fluoropiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(1(5-fluoropiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il) - 6.7- di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(3-etoxipiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1- (2-hidroxietil)-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) ( (4S,6S)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)((4R,6R)-4,6-dimetil-l-(lH-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoropiridin-2-il)-4-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona; (2-cloro-4-fluorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,6-diclorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-6-fluorofenil) (3-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3- (4 — fluorofenil)-2-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)- 4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(piridin-4-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(2-metil-3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(3-(pirimidin-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (2-metil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil) (2-etil-l-fenil-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(pirimidin-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(5-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(pirazin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S*) - (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(1H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-(1H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(6-metil-l-(1H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-(H-pirazol-5-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-5- (trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-5- (trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (R*)-(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (S*) -(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2,3-diclorofenil)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (R*)-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-metilfenil) (4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)-6, 7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(6-metilpiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpirimidin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (1-(lH-imidazol-2-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (R*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)-(2,3-diclorofenil)(4-metil-l-(4-metilpiridin-2-il)- 6.7- di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(2-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(4-metil-l-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(1-etil-lH-pirazol- 3-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol- 3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(1-etil-lH-pirazol-5-il) -6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (1-etil-lH-pirazol-5-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S)- (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (S)- (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1-(1-etil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1- (1-etil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(1-(1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (1-(1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3- (trifluorometil)fenil) (1-(1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (1-isopropil-lH-pirazol-3-il)-4-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (6-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5 (4H)-il)metanona; (S)- (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (4-metil-l-(tiofen-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-4-il) (6-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5 -c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S*)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-6,7-di-hidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (1-(5 — fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)(2-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil) (1- (5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil) (1- (5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (S)- (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (1- (5-hidroxipirimidin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-lH- [1.2.3] triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (5-fluoropiridin-2-il)- 7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)- il)metanona; (2,3-diclorofenil) (7-metil-3-(pirimidin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(piridin-2-il)- 4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil) (3- (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H) -il)metanona; (2,3-diclorofenil) (3- (4-fluorofenil)-7-metil-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2,3-diclorofenil)(7-metil-3-(l-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)metanona; e (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)(7-metil-3-(pirazin-2-il)- 4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il) metanona .
  13. 13. Composição farmacêutica, que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto independentemente selecionado dos compostos da reivindicação 1, compostos da reivindicação 8 e compostos da reivindicação 12; (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composto da reivindicação 1 ou reivindicação 8 para utilização num método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição médica mediada pela atividade do recetor P2X7, que compreende administrar a um indivíduo que necessita desse tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dos compostos da reivindicação 1 ou reivindicação 8.
  15. 15. Composto da reivindicação 1 ou reivindicação 8 para utilização como na reivindicação 14, em que a doença, distúrbio ou condição médica é selecionada do grupo que consiste em: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, choque sético, dermatite alérgica, asma, asma alérgica, asma ligeira a grave, asma resistente a esteroides, fibrose pulmonar idiopática, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica; hipersensibilidade das vias aéreas, doenças do sistema nervoso e neuroimunitário, estados de dor aguda e crónica de dor neuropática, dor inflamatória, dor espontânea, dor induzida por opioides, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor lombossagrada, dor neuropática induzida por guimioterapia, fibromialgia, doenças envolvidas com e sem neuroinflamação do sistema nervoso central, distúrbios do humor, depressão major, distúrbio depressivo major, depressão resistente a tratamento, distúrbio bipolar, depressão ansiosa, ansiedade, cognição, distúrbios do sono, esclerose múltipla, convulsões epiléticas, doença de Parkinson, esguizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Huntington, autismo, lesão da medula espinal e isquemia cerebral/lesão traumática cerebral, distúrbios relacionados com o stress, doenças dos sistemas cardiovascular, metabólico, gastrointestinal e urogenital tais como diabetes, diabetes mellitus, trombose, sindrome do intestino irritável, doença do intestino irritável, doença de Crohn, doença cardíaca isquémica, isquemia, hipertensão, doença cardiovascular, enfarte do miocárdio, e disfunção do aparelho urinário inferior tal como incontinência, sindrome do aparelho urinário inferior, Doença Renal Poliquística, Glomerulonefrite, distúrbios esqueléticos, osteoporose, osteopetrose e glaucoma, cistite intersticial, tosse, obstrução uretérica, septicemia, Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença de Chaga, clamídia, neuroblastoma, Tuberculose e enxaqueca, ou em que a doença, distúrbio ou condição médica é depressão resistente a tratamento.
  16. 16. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (I)
    Formula (!) em que R1 é (a) fenilo, opcionalmente substituído com zero a quatro grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C4, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou (b) heteroarilo, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    em que Rk é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, per-haloalquilo e alcoxilo; Ri é independentemente selecionado de H ou alquilo Ci-C3 em que alquilo C1-C3 está opcionalmente substituído com desde um até três substituintes halo, um substituinte OH ou um substituinte alcoxilo; e n é um número inteiro desde 0-3; X é N ou CR2; R2 é H, per-haloalquilo ou alquilo inferior C1-C3; R3 é H, per-haloalquilo, alquilo C1-C4, alcalcoxilo, CH2R1, -C(0)Re ou fenilo, em que o referido fenilo está opcionalmente substituído com zero a dois grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; R1 é OH, NC3H6, N (alquilo Ci-C3)2 ou halo; Re é OH, Oalquilo C1-C3, N (alquilo Ci-C3)2 ou NC3H6; R4 e R5 são independentemente H ou alquilo C1-C3; R8 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com zero a quatro substituintes Rm, em que Rm é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxilo, per-haloalquilo e per-haloalcoxilo; ou R8 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
    I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) que compreende os passos de: (a) fazer reagir o composto XXIVA com uma fonte de azida, um agente alquilante, uma primeira base e um sal de cobre(I) num primeiro solvente orgânico a uma temperatura de cerca de -78 °C, para formar o composto XXVA;
    XXIVA XXVA (b) fazer reagir o composto XXVA com ozono num segundo solvente orgânico escolhido do grupo que consiste em: metanol, diclorometano e tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -78 °C, e tratar subsequentemente a mistura reacional com NaBfU para formar o composto XXVIA;
    XXVA XXV ΙΑ (c) fazer reagir o composto XXVIA com um cloreto de sulfonilo num terceiro solvente orgânico, uma segunda base e um catalisador de acilação, para formar o composto XXVIIA; e
    XXVIA XXVI IA (d) fazer reagir o composto XXVIIA num quarto solvente, com uma terceira base a uma temperatura de cerca de 60 °C durante aproximadamente 3 horas para formar um composto de Fórmula (I).
    Formula (I) XXVIIA Lisboa, 16 de agosto de 2017
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