ES2321858T3 - Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina, composiciones, usos y metodos relacionados. - Google Patents

Compuestos de imidazo(1,2-a)piridina, composiciones, usos y metodos relacionados. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (I): **(Ver fórmula)** así como las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables; donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C1-C6) lineal o ramificado, alquenil(C2-C6), alquinil(C2-C6), haloalquil(C1-C6), -O-alquil(C1-C6), fluoro, cloro y bromo; R 3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C 1-C 6) lineal o ramificado, cicloalquil(C 3-C 6), cicloalquil(C3-C6)alquil(C1-C6), alquenil(C2-C6), alquenil(C2-C6)alquil(C1-C6), alquinil(C2-C6), alquinil(C2-C6)alquil (C1-C6); R4 se selecciona del grupo que consiste en haloalquil(C 2-C 6), cicloalquil(C 3-C 5), cicloalquil(C 3-C 6)alquil(C 1-C 6), alquinil(C2-C6)alquil(C1-C6), alquil(C1-C6)-O-alquil(C1-C6), alquil(C1-C6)-NH-alquil(C1-C6), alquil(C1-C6)-N(dialquil(C1-C6)), -OR5, -NHR5, -NR5R6, **(Ver fórmula)** fenilalquil(C2-C6), fenilalquenil(C2-C6), naftil, naftil monosustituido, naftil disustituido, naftilalquil(C1-C6), naftilalquenil(C2-C6), furil, furil sustituido, benzofuril, benzofuril sustituido, pirrolil, pirrolil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, benzoisoxazolil, benzoisoxazolil sustituido, imidazolil, imidazolil sustituido, benzimidazolil, benzimidazolil sustituido, indolil, indolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, benzotienil, benzotienil sustituido, tiazolil, tiazolyl sustituido, benzotiazolil, benzotiazolil sustituido, quinolinil, quinolinil sustituido, isoquinolinil, isoquinolinil sustituido, piridil, piridil sustituido, pirazinil, pirazinil sustituido, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazinil sustituido, tiadiazolil, tiadiazolil sustituido, isotiazolil, isotiazolil sustituido, tienilmetil, 2-oxocromenil, 2-oxocromenol sustituido, 2-(furan-2-il)vinil, oxazolil, oxazolil sustituido, y benzisoxazolil; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C1-C6) lineal o ramificado, fenilalquil(C 1-C 6), haloalquil(C 1-C 6), cicloalquil(C 3-C 6), cicloalquil(C 3-C 6)alquil(C 1-C 6), alquenil(C 2-C 6) y alquinil (C 2-C 6), alquenil(C 2-C 6)alquil(C 1-C 6), alquinil(C 2-C 6)alquil(C 1-C 6), fenil, fenil sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido; y R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquil(C2-C6) lineal o ramaficado, cicloalquil (C 3-C 6), alquenil(C 2-C 6), alquinil(C 2-C 6), -OH, -O-alkyl(C1-C6), -SH, -S-alkyl(C1-C6), halo-alquil(C1-C6), omega,omega,omega-trifluoroalquil(C1-C6), -NHalquil(C1-C6), -Ndialquil(C 1-C 6), -NO 2, -CN, -SO 2alquil(C 1-C 6), -COalquil(C1-C6), -COOalquil(C1-C6), -CO-NHalquil(C1-C6), -CONdialquil(C1-C6), fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido; y donde los substituyentes de los radicales que son substituidos son seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), -OH, -O-alquilo(C1-C6), -SH, - S-alquilo(C1-C6), halo-alquilo(C1-C6), omega,omega,omega-trifluoroalquilo(C1-C6), -NHalquilo(C1-C6), -Ndialquilo(C1-C6), -NO2, -CN, -SO2alquilo(C1-C6), -COalquilo(C1-C6), -COOalquilo(C1-C6), -CO-NHalquilo(C1-C6), -CONdialquilo(C1-C6), fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, fluoro, cloro y bromo.

Description

Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina, composiciones, usos y métodos relacionados.
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a agentes con afinidad por el receptor GABA_{A}, más concretamente a compuestos de imidazo[1,2-a]piridina.
Estado de la técnica anterior
El receptor GABA_{A} (ácido gama-aminobutírico_{A}) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. Está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas de dicho receptor, especialmente la \alpha_{1} y la \alpha_{2}.
La sedación es modulada por la subunidad \alpha_{1}. Así, la acción sedante e hipnótica del Zolpidem es mediada por los receptores \alpha_{1} in vivo, por los que tiene gran afinidad. Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplon está mediada también por los receptores \alpha_{1}.
La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan los receptores \alpha_{2}. Esto indica que los receptores \alpha_{2} son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en el Diazepam está mediada principalmente por los receptores \alpha_{2}, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe parcialmente a los receptores \alpha_{1}. En el Diazepam, compuesto que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores \alpha_{1}.
El receptor GABA_{A} y sus subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} han sido revisados ampliamente por H. Möhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Möhler y col. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph y col.(Nature, 401, 796-800, 1999); y D. J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001).
El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan ampliamente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad motora y la potenciación de los efectos del etanol.
En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} del receptor GABA_{A} con aplicación clínica en las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia.
El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población, alcanzando un 30% cuando además se computa el insomnio transitorio. Se considera insomnio la dificultad en quedarse dormido, en mantener el sueño o en despertarse demasiado temprano, experimentando un sueño no reparador y está asociado a importantes efectos al día siguiente como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante con evidentes repercusiones socioeconómicas.
Los tratamientos farmacológicos del insomnio utilizados fueron en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de cloral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos reconocidos, por ejemplo, toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, dependencia y tolerancia elevadas, además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación.
La última aproximación terapéutica conocida ha sido la introducción de los compuestos hipnóticos no-benzodiazepínicos como las pirrolo[3,4-b]pirazinas (Zopiclona), las imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem) y por último las pirazolo[1,5-a]pirimidinas (Zaleplon). Posteriormente, se ha iniciado el desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el Indiplon y el Ocinaplon, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño, tienen menores efectos al día después, menor potencial de abuso y menor fenómeno de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABA_{A} mediante su unión al sitio de unión de las benzodiazepinas (C.F.P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Mientras que las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el sitio de unión del receptor GABA_{A}, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad \alpha_{1}. A pesar de ello siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
El Zolpidem está descrito en la patente US 4382938. Otros hipnóticos relacionados de imidazo[1,2-a]piridina han sido descritos en la patentes FR 2593818, US 4650796 y EP 172096. En las patentes US 4626538 (Zaleplon), US 4654347, US 6399621 (Indiplon) y EP 129847 (Ocinaplon) se describen los hipnóticos de pirazolo[1,5-a]pirimidina. El uso de N-[[(etil-4-fenil)-2-imidazo[1,2-a]piridinil-3]metil-N,3-dimetil-butanamida, compuesto previamente descrito en la patente EP 172096, ha sido reivindicado en la fabricación de medicamentos anestésicos en la patente EP 430738.
La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental porque incluso los hipnóticos de reciente introducción en terapéutica siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia.
Es por tanto deseable la obtención de nuevos hipnóticos con menor riesgo de efectos secundarios.
Para ello, la presente invención se centra en nuevos compuestos de imidazo[1,2-a]piridina activos frente al receptor GABA_{A} y, en concreto, frente a las subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} del receptor GABA_{A}. Ejemplos no limitativos de dichas enfermedades son las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención son todas aquellas enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia, en que se requiera una inducción del sueño de la sedación o de la relajación muscular.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula general (I):
1
así como sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro y bromo;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}) y alquinil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6});
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{5}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquilo(C_{1}-C_{6})), -OR_{5}, -NHR_{5}, -NR_{5}R_{6},
2
fenilalquilo(C_{2}-C_{6}), fenilalquenilo(C_{2}-C_{6}), naftilo, naftilo monosustituido, naftilo disustituido, naftilalquilo(C_{1}-C_{6}), naftilalquenilo(C_{2}-C_{6}), furilo, furilo sustituido, benzofurilo, benzofurilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, benzoisoxazolilo, benzoisoxazolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, benzimidazolilo, benzimidazolilo sustituido, indolilo, indolilo sustituido, pirazolilo, pirazolilo sustituido, tienilo, tienilo sustituido, benzotienilo, benzotienilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, benzotiazolilo, benzotiazolilo sustituido, quinolinilo, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo, isoquinolinilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, pirazinilo, pirazinilo sustituido, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo sustituido, tiadiazolilo, tiadiazolilo sustituido, isotiazolilo, isotiazolilo sustituido, tienilmetilo, 2-oxocromenilo, 2-oxocromenilo sustituido, 2-(furan-2-il)vinilo, oxazolilo, oxazolilo sustituido, y benzisoxazolilo;
\newpage
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fenilalquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SH, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), -NHalquilo(C_{1}-C_{6}), -Ndialquilo(C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -CN, -SO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), -COalquilo(C_{1}-C_{6}), -COOalquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-NHalquilo(C_{1}-C_{6}), -CONdialquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", según se utiliza aquí, incluye cualquier sal formada tanto con ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como el bromhídrico, el clorhídrico, el fosfórico, el nítrico, el sulfúrico, el acético, el adípico, el aspártico, el bencenosulfónico, el benzoico, el cítrico, el etanosulfónico, el fórmico, el fumárico, el glutámico, el láctico, el maleico, el málico, el malónico, el mandélico, el metanosulfónico, el 1,5-naftalenodisulfónico, el oxálico, el piválico, el propiónico, el p-toluensulfónico, el succínico, el tartárico y similares.
El término "sustituido" según se utiliza aquí se refiere a la sustitución del correspondiente radical o compuesto por al menos un sustituyente adecuado, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SH, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), -NHalquilo(C_{1}-C_{6}), -Ndialquilo(C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -CN, -SO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), -COalquilo(C_{1}-C_{6}), -COOalquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-NHalquilo(C_{1}-C_{6}), -CONdialquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, fluoro, cloro y bromo.
Los compuestos preferidos de la presente invención se muestran a continuación:
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-metoxi-benzotiazol-2-carboxílico;
4-Dimetilamino-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico;
2-Cloro-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico;
N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-2-tiofen-2-il-acetamida;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico;
1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Etil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Isopropil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Ciclopentil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Ciclohexil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-3-fenil-urea;
Ester de p-tolilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbamico;
Ester de prop-2-inilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester de metilo del ácido (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester de bencilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester de 4-metoxi-fenilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester de etilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester de fenilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico; y
Ester de isopropilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico.
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Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA_{A} en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor \alpha1-GABA_{A} en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor \alpha2-GABA_{A} en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o la prevención de las alteraciones del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para la inducción de relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con excipientes terapéuticamente inertes.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación del receptor GABA_{A}.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la modulación de los receptores \alpha_{1-}GABA_{a} y \alpha_{2-}GABA_{A}.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, insomnio, para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular o para modular el tiempo necesario para inducir sueño y su duración.
Los compuestos de fórmula general (I) donde R_{3} es hidrógeno y R_{4} es un grupo carbono pueden prepararse según la reacción de síntesis del Esquema 1.
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Esquema 1
3
La imidazopiridina (IV) se obtiene por ciclización entre la correspondiente aminopiridina (VII) y la bromoacetofenona (VIII). Esta reacción se lleva a cabo calentando ambos componentes a reflujo durante 2-8 horas, empleando un disolvente polar tal como metanol, etanol, butanol y similares. El producto final (IV) se obtiene por evaporación del crudo y cristalización del residuo con el disolvente adecuado.
La reacción de Mannich entre esta imidazopiridina (IV) y formaldehído en una parte acídica, tal como el ácido acético diluido, produce el alcohol (II). La reacción se lleva a cabo calentando la mezcla a 55ºC durante un período de 2-6 h. Se elimina el disolvente y el residuo así obtenido se suspende en diclorometano, y se agita durante 12 horas. El alcohol (II) se lava y se seca.
Finalmente, la condensación del alcohol (II) y el nitrilo apropiado (IX) produce compuestos de fórmula general (I), cuando R_{3} es hidrógeno y R_{4} es un grupo carbono, empleando ácido sulfúrico como catalizador y un disolvente polar, tal como el ácido acético, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. Los componentes se agitan y calientan a reflujo durante 2-6 horas. El crudo así obtenido se basifica con amoníaco y se extrae con diclorometano para obtener la correspondiente amida (I, R_{3} = H, R_{4} = grupo carbono).
Una vez se obtienen las amidas (I, R_{3} = H, R_{4} = grupo carbono), el nitrógeno presente en este grupo funcional puede ser alquilado según procedimientos conocidos por un experto en química orgánica. La reacción se muestra en el Esquema 2.
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Esquema 2
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4 
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La reacción se efectúa empleando hidruro sódico como base y dimetilformamida como disolvente bajo atmósfera inerte. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y el crudo así obtenido se elimina con diclorometano. El procedimiento produce las correspondientes amidas N-alquiladas (I, R_{3} = grupo carbono, R_{4} = grupo carbono).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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También describimos la obtención de compuestos de urea de fórmula general (I) cuando R_{3} es hidrógeno y R_{4} es -NHR_{5}. La estrategia sintética se muestra en el Esquema 3.
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Esquema 3
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5 
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En este caso, la imidazopiridina (IV) descrita se trata con (V) para obtener la correspondiente acetamida (VI). Q se selecciona entre -OH, -Oalquil(C_{1}-C_{3}), -N^{+}(alquil(C_{1}-C_{3}))_{3}Cl^{-}, -N^{+}(alquil(C_{1}-C_{3}))_{3}Br^{-}, -N^{+}(alquil(C_{1}-C_{3}))_{3}I^{-}, preferentemente OH. Esta reacción se lleva a cabo empleando un disolvente acídico tal como el ácido acético y un ácido como catalizador. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente durante 1-3 horas y después a reflujo durante 2-4 horas. La extracción con un disolvente orgánico rinde la correspondiente acetamida (VI).
La hidrólisis de las acetamidas (VI) en medios acídicos conduce a las aminas (III). La reacción tiene lugar a reflujo empleando un disolvente prótico tal como metanol, etanol, propanol, y similares, durante un período de 30-90 min. El disolvente se elimina y el crudo se neutraliza y extrae con un disolvente orgánico para obtener las aminas (III). Estas aminas son los precursores de los compuestos de urea (I, R_{3} = H, R_{4} = -NHR_{5}).
Finalmente, el acoplamiento entre las aminas (III) y los isocianatos R_{5}NCO rinde los correspondientes compuestos de urea (I, R_{3} = H, R_{4} = -NHR_{5}) tal como se ha indicado anteriormente. La reacción se lleva a cabo empleando el isocianato adecuado, agitando a temperatura ambiente durante 20-30 horas, y utilizando un disolvente básico tal como piridina. El disolvente se elimina y los productos se cristalizan con el disolvente apropiado.
\newpage
De forma paralela las aminas (III) reaccionan con cloroformiatos para producir los carbamatos de fórmula general (I) cuando R_{3} es hidrógeno y R_{4} es -OR_{5}, tal como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4
6
La reacción tiene lugar a temperatura ambiente durante un período de 20-30 horas. El cloroformiato adecuado reacciona empleando un disolvente básico tal como piridina. El disolvente se elimina y los productos se cristalizan con agua, y se filtran. Así, se obtienen los carbamatos (I, R_{3} = H, R_{4} = -OR_{5}) con buenos rendimientos.
A partir de los compuestos de fórmula general (I) es posible la obtención de sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con los ácidos correspondientes.
El solicitante han descubierto que los compuestos de la presente invención presentan una elevada afinidad por las subunidades \alpha_{1} y \alpha_{2} de los receptores GABA_{A}, según se demuestra en las Tablas 1 y 2. Estos resultados in vitro se han corroborado con las pruebas de sedación-hipnosis in vivo (Tabla 3).
De acuerdo con los resultados obtenidos, ciertos compuestos de la presente invención han demostrado sorprendentemente tanto una alta afinidad por los receptores \alpha_{1}-GABA_{A} como una interesante actividad farmacológica in vivo, las cuales han sido análogas o superiores a las de los compuestos del estado de la técnica. Por otra parte, algunos de ellos han mostrado una baja afinidad por los receptores \alpha_{2}-GABA_{A}, lo que indica una selectividad aumentada por los receptores \alpha_{1}-GABA_{A} en comparación con los receptores \alpha_{2}-GABA_{A}. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o situaciones, en las cuales sea deseable una actividad preferente sobre \alpha_{1}-GABA_{A}, tal como el insomnio o la anestesia, en las que se requiere una inducción del sueño y una inducción de la sedación. Además, se ha detectado una pérdida del reflejo de enderezamiento en animales administrados con ciertos compuestos de la presente invención, lo que apoya su uso como agentes anestésicos. En efecto, ciertos compuestos de la presente invención han demostrado una interesante afinidad por los receptores \alpha_{2}-GABA_{A}, la cual ha sido similar o superior a la de los compuestos del estado de la técnica. Estos resultados apoyan su uso en enfermedades o situaciones, en las cuales sea deseable una actividad preferente sobre los receptores \alpha_{2}-GABA_{A}, tal como la ansiedad o en la que se requiera una inducción de la relajación muscular.
La determinación de la actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se ha efectuado según se muestran más abajo.
(a) Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de los compuestos de ensayo por el receptor \alpha_{1}- y \alpha_{1}-GABA_{A}
Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento. Tras decapitación del animal, el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente el receptor \alpha_{1}-GABA_{A}) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente el receptor \alpha_{2}-GABA_{A}) fueron extraídos. La preparación de las membranas se realizó según el método descrito por J. Lameh y col. (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi y col. (Eur. J. Pharm., 434, 21-28, 2002). Los tejidos, una vez pesados, se suspendieron en tampón Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7.4), en una relación 1:40 (P/V), o sacarosa 0.32 M en el caso de la médula espinal, se homogeneizaron y después se centrifugaron a 20.000 g durante 10 min a 7ºC dos veces. El pellet obtenido se resuspendió en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet se resuspendió finalmente en un volumen mínimo y se guardó durante la noche congelado a -80ºC. Al día siguiente, se repitió el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1:10 (p/v) en el caso del cerebelo y en una relación 1:5 (p/v) en el caso de la médula espinal.
Para determinar la afinidad se realizaron ensayos de competición utilizando como ligando radiomarcado el flumazenilo. Los ensayos se realizaron según los métodos descritos por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu y col. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) con placas de microtitulación de 96 pocillos. Se incubaron las membranas que contenían los receptores en estudio, el flumazenilo (marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM), y concentraciones crecientes de los compuestos en estudio (en un volumen total de 230 \mul en tampón Tris\cdotHCl 50 mM pH 7.4). Simultáneamente, se incubaron las membranas únicamente con el flumazenilo marcado (unión total, 100%) y en presencia de una concentración elevada de flumazenilo sin marcar (estimación del % de unión inespecífica del ligando marcado). Las reacciones se iniciaron añadiendo el ligando radiomarcado y se incubaron durante 60 minutos a 4ºC. Al finalizar el periodo de incubación, se transfirieron 200 \mul de la reacción a una placa multiscreen (Millipore) y se filtraron utilizando un colector de vacío y a continuación se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío. Las placas multiscreeen estaban equipadas con un filtro GF/B en el cual quedaron retenidas las membranas con los receptores y el ligando radiomarcado que se había unido a los receptores. Después de lavar, las placas se dejaron secar. Una vez secas, se añadió el líquido de centelleo dejándose durante toda la noche en agitación. Al día siguiente se contaron las placas utilizando un contador de centelleo Perkin-Elmer Microbeta.
Para el análisis de los resultados se calculó el porcentaje de unión específica para cada concentración del compuesto de ensayo según:
% unión específica = (X-N/T-N) * 100
donde,
X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto.
T: unión total, cantidad máxima unida al ligando marcado.
N: unión inespecífica, cantidad de ligando radiomarcado unido de manera inespecífica, independientemente del receptor utilizado.
Todas las concentraciones de compuesto se ensayaron por triplicado y se utilizaron sus valores medios para determinar los valores experimentales de % de unión específica frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se expresan como % inhibición a concentraciones de 10^{-5}M y 10^{-7}M. Los resultados de estas pruebas se detallan en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1 Afinidad por el receptor \alpha_{1}-GABA_{A}
7
TABLA 2 Afinidad por el receptor \alpha_{2}-GABA_{A}
8 
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Determinación de la actividad sedante-hipnótica predecible in vivo
Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predecible de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger y col., Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999).
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Se utilizaron grupos de 5 a 8 ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos se administraron, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Los animales control recibieron sólo vehículo. Se cuantificó, mediante un aparato Smart System (Panlab,S.L., España), el desplazamiento en cm realizado por cada ratón en intervalos de 5 min durante un período de 30 min tras la dosis. Se calculó el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control (despreciando los primeros 5 min). Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3.
TABLA 3 Determinación de la sedación-hipnosis en ratón
9
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran el ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1 Bromuro de 6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]-4-piridinio
10
Se añade una solución de 11.53 g (106.7 mmoles) de 5-metil-piridin-2-ilamina en 150 mL de etanol a una solución de 25 g (117.3 mmoles) de 2-bromo-1-p-tolil-etanona en 150 mL de etanol. La solución resultante se agita a reflujo durante 4 horas. La reacción se deja enfriar y el disolvente se elimina al vacío. El sólido amarillo obtenido se disuelve en 30 mL de etanol caliente, y se añaden 40 mL de acetona. El sólido obtenido se filtra, se lava con acetona y se seca sobre cloruro cálcico par dar 20.0 g (65.9 mmoles, rdto. 62%) de bromuro de 6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]-4-piridinio en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.31-7.10 (Ar, 8H, m), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 223 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 2 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metanol
11
Se añade una solución de 6 mL (81 mmoles) de formaldehído en agua (37%) a una solución de 4 g (18 mmoles) de bromuro de 6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]-4-piridinio en 30 mL de ácido acético. La reacción se caliente a 55ºC durante 4 h. La solución resultante se deja enfriar, y el disolvente se elimina al vacío. Al correspondiente residuo se añaden 20 mL de amoníaco (25%) y 30 mL de diclorometano, y la suspensión se agita durante toda la noche. El sólido obtenido se filtra, se lava con diclorometano y agua y se seca sobre cloruro cálcico para rendir 2.8 g (11 mmoles, 62%) de (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metanol en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.23-7.13 (Ar, 7H, m), 5.33 (OH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 4.85 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.33 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 253 (MH+)
HPLC = 98.3%.
Ejemplo 3 4-Dimetilamino-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida
12
A una solución de 1 eq de (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metanol en ácido acético se añade una solución de 4-dimetilaminobenzonitrilo (2 eq) en ácido acético. Después, se añaden lentamente 4 eq de ácido sulfúrico. La mezcla se caliente a temperatura ambiente durante 1.5 h, y luego a reflujo durante 2 h. La reacción se deja enfriar y se basifica con amoníaco (25%). Se extrae la suspensión con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se filtra. Se elimina el disolvente al vacío para dar 0.96 eq de 4-dimetilamino-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.58 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.29-6.65 (Ar, 11H, m), 4.87 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.94 (N-Me, 6H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 399 (MH+)
HPLC = 97.1%
Los compuestos de los Ejemplos 4-21 se preparan de acuerdo con este procedimiento a partir de (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metanol y el correspondiente nitrilo.
Ejemplo 4 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido furan-2-carboxílico
13
Rdto. 47%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.17 (NH, 1H, m), 7.65-6.11 (Ar, 10H, m), 4.51 (CH_{2}, 2H, m), 2.33 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 346 (MH+)
HPLC = 82.7%.
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Ejemplo 5 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico
14
Rdto. 17%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.36 (NH, 1H, t, J= 5.6 Hz), 8.61-7.12 (Ar, 14H, m), 4.95 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 357 (MH+)
HPLC = 96.7%.
Ejemplo 6 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
15
Rdto. 14%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.31 (NH, 1H, m), 7.66-6.99 (Ar, 9H, m), 4.64 (CH_{2}, 2H, m), 3.28 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.17 (Me, 3H, s), 1.34 (Me-pyrrole, 3H, s).
MS (ES) m/z = 373 (MH+)
HPLC = 97.9%.
Ejemplo 7 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida
16
Rdto. 19%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.23 (NH, 1H, t, J= 4.8 Hz), 8.70-7.14 (Ar, 11H, m), 4.93 (CH_{2}, 2H, d, J= 4.8 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 357 (MH+)
HPLC = 92.9%.
Ejemplo 8 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-nitro-benzamida
17
Rdto. 29%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.28 (NH, 1H, t, J= 3.6 Hz), 8.29-7.14 (Ar, 11H, m), 4.94 (CH_{2}, 2H, d, J= 3.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 401 (MH+)
HPLC = 98.8%.
Ejemplo 9 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
18
Rdto. 8%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.94 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.26-7.10 (Ar, 10H, m), 4.89 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 362 (MH+)
HPLC = 92.1%.
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Ejemplo 10 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida
19
Rdto. 89%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.18 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.27-7.14 (Ar, 11H, m), 4.94 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 424 (MH+)
HPLC = 98.5%.
Ejemplo 11 4-Metoxi-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 14%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.8 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.28-6.95 (Ar, 11H, m), 4.89 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.78 (MeO, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 386 (MH+)
HPLC = 98.3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 4-Acetil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 17%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.14 (NH, 1H, t, J= 4.8 Hz), 8.28-7.14 (Ar, 11H, m), 4.93 (CH_{2}, 2H, d, J= 4.8 Hz), 2.6 (Me-CO, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 398 (MH+)
HPLC = 94.9%.
Ejemplo 13 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
22
Rdto. 60%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.6 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.16-7.13 (Ar, 7H, m), 4.72 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s), 1.59 (CH, 1H, m), 0.76 (CH_{2}CH_{2}, 4H, m).
MS (ES) m/z = 320 (MH+)
HPLC = 99.3%.
Ejemplo 14 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico
23
Rdto. 27%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.38 (NH, 1H, m), 8.25-7.15 (Ar, 9H, m), 4.91 (CH_{2}, 2H, d, J= 4 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 391 (MH+)
HPLC = 97.9%.
Ejemplo 15 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-furan-2-carboxílico
24
Rdto. 3%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.74 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.25-6.21 (Ar, 9H, m), 5.85 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s), 1.03 (Me-furano, 3H, s).
MS (ES) m/z = 360 (MH+)
HPLC = 93.7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 29%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.6 (NH, 1H, m), 8.3-6.9 (Ar, 9H, m), 4.87 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.37 (Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
HPLC = 87.1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 2-Cloro-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 15%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.29 (NH, 1H, m), 8.56-7.16 (Ar, 10H, m), 4.92 (CH_{2}, 2H, d, J= 4.4 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s).
HPLC = 99.2%.
Ejemplo 18 2,3,5,6-Tetrafluoro-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida
27
Rdto. 13%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.65 (NH, 1H, m), 8.19 (Ar, 7H, m), 4.99 (CH_{2}, 2H, m), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s).
HPLC = 96.9%.
Ejemplo 19 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico
28
Rdto. 17%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.47 (NH, 1H, t, J= 4.8 Hz), 8.57-7.13 (Ar, 13H, m), 5.05 (CH_{2}, 2H, d, J= 4.8 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 407 (MH+)
HPLC = 90.5%.
Ejemplo 20 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico
29
Rdto. 86%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.28 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.54-7.14 (Ar, 9H, m), 4.92 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 393 (MH+)
HPLC = 96.6%.
Ejemplo 21 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-metoxi-benzotiazol-2-carboxílico
30
Rdto. 10%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.18 (NH, 1H, m), 8.02-7.12 (Ar, 10H, m), 4.67 (CH_{2}, 2H, m), 4.06 (MeO, 3H, s), 2.27 (Ph-Me, 3H, s), 2.17 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 443 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 22 4-Dimetilamino-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ylmetil)-benzamida
31
A una solución de 4-dimetilamino-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida (1 eq) en DMF seco se añaden 1.2 eq de NaH (60%) bajo atmósfera de argon. Se agita la suspensión durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añaden 1.1 eq de MeI y se agita la correspondiente mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Tras dicho período, se añade NaOH 0.5 N. La mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y el disolvente se elimina al vacío para obtener 0.58 eq de 4-dimetilamino-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.23-6.67 (Ar, 11H, m), 5.19 (CH_{2}, 2H, s), 2.92 (NMe_{2}, 6H, s), 2.58 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 413 (MH+)
HPLC = 90.8%.
Los compuestos de los Ejemplos 23-36 se preparan siguiendo este procedimiento a partir de las correspondientes amidas N-desalquiladas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 4-Isobutiril-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 20%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.31-7.18 (Ar, 11H, m), 5.27 (CH_{2}, 2H, s), 3.64 (CH, 1H, hept, J= 6.8 Hz), 2.46 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s), 1.09 (Me, 6H, d, J= 6.8 Hz).
MS (ES) m/z = 440 (MH+)
HPLC = 83.7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido cyclopropanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 100%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.08-7.14 (Ar, 7H, m), 5.09 (CH_{2}, 2H, s), 2.72 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.25 (Me, 3H, s), 1.89 (CH, 1H, m), 0.8 (CH_{2}, 4H, m).
MS (ES) m/z = 334 (MH+)
HPLC = 98.6%.
Ejemplo 25 4-Metoxi-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 93%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.45-7.68 (Ar, 11H, m), 5.2 (CH_{2}, 2H, s), 3.77 (MeO, 3H, s), 2.55 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, m).
MS (ES) m/z = 400 (MH+)
HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 N-Metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 100%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.30-7.18 (Ar, 11H, m), 5.27 (CH_{2}, 2H, s), 2.5 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 438 (MH+)
HPLC = 95.9%.
Ejemplo 27 N-Metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida
36
Rdto. 22%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.63-7.19 (Ar, 11H, m), 5.25 (CH_{2}, 2H, s), 2.46 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 371 (MH+)
HPLC = 94.6%.
Ejemplo 28 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico
37
Rdto. 77%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.53-7.18 (Ar, 11H, m), 5.27 (CH_{2}, 2H, s), 2.54 (N-Me, 3H, s), 2.33 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 371 (MH+)
HPLC = 80.6%.
Ejemplo 29 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
38
Rdto. 100%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.22-7.09 (Ar, 10H, m), 5.26 (CH_{2}, 2H, s), 2.77 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 376 (MH+)
HPLC = 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 4,N-Dimetil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida
39
Rdto. 83%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7.67-7.16 (Ar, 11H, m), 5.22 (CH_{2}, 2H, s), 2.52 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 384 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 N-Metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-nitro-benzamida
40
Rdto. 48%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.30-7.19 (Ar, 11H, m), 5.27 (CH_{2}, 2H, s), 2.49 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 415 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 32 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 42%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.26-7.19 (Ar, 9H, m), 5.26 (CH_{2}, 2H, s), 2.82 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 405 (MH+)
HPLC = 98.8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 27%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.55-7.20 (Ar, 9H, m), 5.3 (CH_{2}, 2H, s), 2.46 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 407 (MH+)
HPLC = 96.6%.
Ejemplo 34 2-Cloro-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-isonicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 61%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.51-7.22 (Ar, 10H, m), 5.26 (CH_{2}, 2H, s), 2.48 (N-Me, 3H, s), 2.38 (Ph-Me, 3H, s), 2.36 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 405 (MH+)
HPLC = 83.6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 60%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.77-7.16 (Ar, 13H, m), 5.35 (CH_{2}, 2H, s), 2.65 (N-Me, 3H, s), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.33 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 96.6%.
Ejemplo 36 Yoduro de 6-metoxi-3-metil-2-[metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ylmetil)-carbamoil]-3-benzotiazolio
45
Rdto. 85%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.53-7.29 (Ar, 10H, m), 4.73 (CH_{2}, 2H, s), 3.94 (MeO, 3H, s), 3.44 (Me-thiazole, 3H,s), 2.97 (N-Me, 3H, s), 2.37 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 471 (MH+)
HPLC = 97.6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 N-Etil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida
46
A una solución de N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida (1 eq) en DMF seco se añaden 1.2 eq de NaH (60%) bajo atmósfera de argon. La suspensión se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añaden 1.1 eq de EtI y se agita la correspondiente mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Tras dicho período, se añade NaOH 0.5 N. La mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y el disolvente se elimina al vacío para obtener 0.47 eq de N-etil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida.
Rdto. 47%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.26-7.19 (Ar, 11H, m), 5.32 (CH_{2}, 2H, s), 2.7 (CH_{2}-Me, 2H, m), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.33 (Me, 3H, s), 0.55 (Me-CH_{2}, 3H, m).
MS (ES) m/z = 452 (MH+)
HPLC = 99.8%
El compuesto del Ejemplo 38 se prepara de acuerdo con este procedimiento a partir de la correspondiente amida N-desalquilada.
Ejemplo 38 Etil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
47
Rdto. 41%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.07-7.14 (Ar, 7H, m), 5.12 (CH_{2}, 2H, s), 3.08 (CH_{2}-Me, 2H, q, J= 7.2 Hz), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.25 (Me, 3H, s), 1.85 (CH, 3H, m), 0.81 (Me-CH_{2}, 3H, t, J= 7.2 Hz), 0.73 (CH_{2}, 4H, m).
MS (ES) m/z = 348 (MH+)
HPLC = 92.3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-N-propil-4-trifluorometil-benzamida
48
A una solución de N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida (1 eq) en DMF seco se añaden 1.2 eq de NaH (60%) bajo atmósfera de argon. La suspensión se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añaden 1.1 eq de PrI y se agita la correspondiente mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Tras dicho período, se añade NaOH 0.5 N. La mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y el disolvente se elimina al vacío para obtener 0.17 eq de N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-N-propil-4-trifluorometil-benzamida.
Rdto. 17%
MS (ES) m/z = 466 (MH+)
HPLC = 83.9%
El compuesto del Ejemplo 40 se prepara de acuerdo con este procedimiento a partir de la correspondiente amida N-desalquilada.
Ejemplo 40 (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-propil-amida del ácido ciclopropanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 35%
MS (ES) m/z = 362 (MH+)
HPLC = 89.8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-N-prop-2-inil-4-trifluorometil-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4-trifluorometil-benzamida (1 eq) en DMF seco se añaden 1.2 eq de NaH (60%) bajo atmósfera de argon. La suspensión se agita durante 10 min a temperatura ambiente. Después se añaden 1.1 eq de 3-bromo-propino y la correspondiente mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Tras dicho período se añade NaOH 0.5 N. La mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y el disolvente se elimina al vacío para obtener 0.16 eq de N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-N-prop-2-inil-4-trifluorometil-benzamida.
MS (ES) m/z = 462 (MH+)
HPLC = 84%
El compuesto del Ejemplo 42 se prepara de acuerdo con este procedimiento a partir de la correspondiente amida N-desalquilada.
Ejemplo 42 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-prop-2-inil-amida del ácido ciclopropano-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
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Rdto. 29%
MS (ES) m/z = 358 (MH+)
HPLC = 84.7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 C-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metilamina 
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3 g (13 mmoles) bromuro de 6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]-4-piridinio en 50 mL ácido acético se añade a una solución de 1 g (13 mmoles) de N-metanolacetamida en 50 mL de ácido acético. A la solución resultante se añaden lentamente 5 g (54 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado. Se agita el crudo a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después a reflujo durante 2 horas. La reacción se deja enfriar y se añaden 50 mL de agua. El crudo se basifica con amoníaco 25% y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y el disolvente se elimina al vacío para obtener 3.86 g (13.2 mmoles, rdto. 97%) de la correspondiente amida. Esta amida se disuelve en 150 mL de etanol y se añaden 50 mL de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta la mezcla a reflujo durante 30 min. Se neutraliza el crudo y el disolvente se elimina. El residuo se extrae con DCM-agua, y la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora, para obtener 3.2 g (12.8 mmoles, 97%) de C-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metilamina en forma de un sólido blanco.
MS (ES) m/z = 252 (MH+)
HPLC = 90%.
Ejemplo 44 1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea
53
A una solución de 1 eq de C-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metilamine en piridina se añade una solución de 1-(4-dimetilamino-fenil)-isocianato (1 eq) en piridina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente y se añade agua al residuo. El sólido así obtenido se filtra, se lava con agua y se seca sobre cloruro cálcico para dar 1-(4-dimetilamino-fenil)-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea.
Rdto. 27%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.78 (NH, 1H, s), 8.45 (NH, 1H, m), 7.80-6.80 (Ar, 11H, m), 4.76 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.85 (Me_{2}N, 6H, s), 2.43 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 414 (MH+)
HPLC = 94%
Los compuestos de los Ejemplos 45-49 se preparan de acuerdo con este procedimiento a partir de los correspondientes isocianatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 1-Etil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea
54
Rdto. 27%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.84-7.41 (Ar, 7H, m), 6.78 (NH, 1H, m), 6.08 (NH, 1H, m), 4.67 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.01 (CH_{2}, 2H, quint, J= 6.8 Hz), 2.44 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s), 0.97 (Me-CH_{2}, 3H, t, J= 6.8 Hz).
MS (ES) m/z = 323 (MH+)
HPLC = 100%.
Ejemplo 46 1-Isopropil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 28%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.83-7.42 (Ar, 7H, m), 6.61 (NH, 1H, m), 5.93 (NH, 1H, d, J= 8 Hz), 4.68 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.67 (CH-Me_{2}, 1H, m), 2.43 (Ph-Me, 3H, s), 2.41 (Me, 3H, s), 1.00 (Me_{2}-CH, 6H, d, J= 6 Hz).
MS (ES) m/z = 337 (MH+)
HPLC = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 1-Ciclopentil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 36%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.79-7.40 (Ar, 7H, m), 6.52 (NH, 1H, m), 6.05 (NH, 1H, d, J= 7.6 Hz), 4.68 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.85 (CH, 1H, m), 2.42 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s), 1.76-1.22 ((CH_{2})_{4}, 8H, m).
MS (ES) m/z = 363 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 48 1-Ciclohexil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 46%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.75-7.40 (Ar, 7H, m), 6.54 (NH, 1H, m), 5.94 (NH, 1H, d, J= 6.8 Hz), 4.68 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.9 (CH, 1H, m), 2.42 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s), 1.72-1.04 ((CH_{2})_{5}, 10H, m).
MS (ES) m/z = 377 (MH+)
HPLC = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 1-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-3-fenil-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 30%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.43 (NH, 1H, s), 8.34-6.88 (Ar, 12H, m), 6.83 (NH, 1H, t, J= 5.6 Hz), 4.74 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 371 (MH+).
HPLC = 92%.
Ejemplo 50 Ester de p-tolilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico
59
A una solución de 1 eq de C-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metilamina en piridina se añade una solución de p-tolil-cloroformiato (1 eq) en piridina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se elimina el disolvente y se añade agua al residuo. El sólido así obtenido se filtra, se lava con agua y se seca sobre cloruro cálcico para dar el ester de p-tolilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico.
Rdto. 16%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.41-6.93 (Ar, 11H, m), 6.62 (NH, 1H, t, J= 5.6 Hz), 4.71 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.35 (impy-Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 386 (MH+)
HPLC = 80%
Los compuestos de los Ejemplos 51-57 se preparan de acuerdo con este procedimiento a partir de los correspondientes cloroformiatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ester de prop-2-inilo del ácido (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico
60
Rdto. 5%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.21-7.15 (Ar, 7H, m), 8.05 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 4.66 (CH_{2}-C, 2H, d, J= 2.4 Hz), 4.64 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.5 (CH, 1H, t, J= 2.4 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 334 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 52 Ester de metilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 30%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.23-7.14 (Ar, 7H, m), 7.83 (NH, 1H, m), 4.61 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.56 (MeO, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 310 (MH+)
HPLC = 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ester de bencilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 15%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.21-7.14 (Ar, 12H, m), 7.98 (NH, 1H, m), 5.08 (CH_{2}-Ph, 2H, s), 4.65 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 386 (MH+)
HPLC = 86%.
Ejemplo 54 Ester de 4-metoxi-fenilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 41%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.70-6.89 (Ar, 11H, m), 8.50 (NH, 1H, m), 4.74 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.73 (MeO, 3H, s), 2.45 (Ph-Me, 3H, s), 2.39 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 402 (MH+)
HPLC = 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Ester de etilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 23%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.46-7.32 (Ar, 7H, m), 4.63 (CH_{2}, 2H, d, J= 4.4 Hz), 4.02 (CH_{2}-Me, 2H, m), 2.49 (Ph-Me, 3H, s), 2.37 (Me, 3H, s), 1.15 (Me, 3H, t, J= 6.8 Hz).
MS (ES) m/z = 324 (MH+)
HPLC = 81%.
Ejemplo 56 Ester de fenilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 22%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.70-6.72 (Ar, 12H, m), 8.56 (NH, 1H, m), 4.76 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.45 (Ph-Me, 3H, s), 2.39 (Me, 3H, s).
MS (ES) m/z = 372 (MH+)
HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Ester de isopropilo del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Rdto. 16%
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.25-7.14 (Ar, 7H, m), 7.75 (NH, 1H, d, J= 5.6 Hz), 4.81 (CH, 1H, m), 4.62 (CH_{2}, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s), 1.17 (Me_{2}CH, 6H, d, J= 6.4 Hz).
MS (ES) m/z = 338 (MH+)
HPLC = 98%
Los compuestos de los Ejemplos 58-90 se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 a partir de C-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-metilamina y los correspondientes cloruros de ácido.
Ejemplo 58 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES) m/z = 334 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopentanocarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES) m/z = 348 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido benzo[b]tiofeno-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES) m/z = 413 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 61 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
70
MS (ES) m/z = 372 (MH+)
HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-pirrolo-2-carboxílico
71
MS (ES) m/z = 359 (MH+)
HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-nicotinamida
72
MS (ES) m/z = 357 (MH+)
HPLC = 92%.
Ejemplo 64 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-cloro-4-metxi-tiiofeno-3-carboxílico
73
MS (ES) m/z = 427 (MH+)
HPLC = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-carboxílico
74
MS (ES) m/z = 376 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido benzo[c]isoxazol-3-carboxílico
75
MS (ES) m/z = 397 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 67 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
76
MS (ES) m/z = 374 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico
77
MS (ES) m/z = 410 (MH+)
HPLC = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-meti-tiazol-4-carboxílico
78
MS (ES) m/z = 377 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 70 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico
79
MS (ES) m/z = 364 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-2-tiofen-2-il-acetamida
80
MS (ES) m/z = 376 (MH+)
HPLC = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico
81
MS (ES) m/z = 361 (MH+)
HPLC = 97%.
Ejemplo 73 N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida
82
MS (ES) m/z = 455 (MH+)
HPLC = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
83
MS (ES) m/z = 360 (MH+).
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-metoxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxílico
84
MS (ES) m/z = 454 (MH+)
HPLC = 89%.
Ejemplo 76 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 4-metoxi-tiofeno-3-carboxílico
85
MS (ES) m/z = 392 (MH+)
HPLC = 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-metoxi-tiofeno-2-carboxílico
86
MS (ES) m/z = 392 (MH+)
HPLC = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico
87
MS (ES) m/z = 360 (MH+)
HPLC = 90%.
Ejemplo 79 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-[1,2,3]tiiadiazol-5-carboxílico
88
MS (ES) m/z = 378 (MH+)
HPLC = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 3-Furan-2-il-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-acrilamida
89
MS (ES) m/z = 372 (MH+)
HPLC = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico
90
MS (ES) m/z = 363 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 82 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico
91
MS (ES) m/z = 362 (MH+)
HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico
92
MS (ES) m/z = 375 (MH+)
HPLC = 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-ciclopropil-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
93
MS (ES) m/z = 414 (MH+)
HPLC = 95%.
Ejemplo 85 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 4,5-dicloro-isotiazol-3-carboxílico
94
MS (ES) m/z = 432 (MH+)
HPLC = 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1,2,5-trimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
95
MS (ES) m/z = 387 (MH+)
HPLC = 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 2,4-Dicloro-5-fluoro-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida
96
MS (ES) m/z = 443 (MH+)
HPLC = 91%.
Ejemplo 88 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-tiofeno-3-carboxílico
97
MS (ES) m/z = 407 (MH+)
HPLC = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico
98
MS (ES) m/z = 358 (MH+)
HPLC = 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
99
MS (ES) m/z = 375 (MH+)
HPLC = 93%
Los compuestos de los Ejemplos 91-100 se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 22.
Ejemplo 91 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico
100
MS (ES) m/z = 392 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
101
MS (ES) m/z = 388 (MH+)
HPLC = 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-carboxílico
102
MS (ES) m/z = 404 (MH+)
HPLC = 90%.
Ejemplo 94 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico
103
MS (ES) m/z = 377 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico
104
MS (ES) m/z = 389 (MH+)
HPLC = 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico
105
MS (ES) m/z = 372 (MH+)
HPLC = 98%.
Ejemplo 97 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
106
MS (ES) m/z = 374 (MH+)
HPLC = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico
107
MS (ES) m/z = 374 (MH+)
HPLC = 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico
108
MS (ES) m/z = 375 (MH+)
HPLC = 99%.
Ejemplo 100 Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-tiofeno-3-carboxílico
109
MS (ES) m/z = 421 (MH+)
HPLC = 90%.
Ejemplo 101 Comprimidos de 5 mg
110 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Cápsulas de 10 mg
111
Ejemplo 103 Gotas orales
112

Claims (20)

1. Un compuesto de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (I):
113
así como las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), haloalquil(C_{1}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro y bromo;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6});
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en haloalquil(C_{2}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{5}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), -OR_{5}, -NHR_{5}, -NR_{5}R_{6},
114
fenilalquil(C_{2}-C_{6}), fenilalquenil(C_{2}-C_{6}), naftil, naftil monosustituido, naftil disustituido, naftilalquil(C_{1}-C_{6}), naftilalquenil(C_{2}-C_{6}), furil, furil sustituido, benzofuril, benzofuril sustituido, pirrolil, pirrolil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, benzoisoxazolil, benzoisoxazolil sustituido, imidazolil, imidazolil sustituido, benzimidazolil, benzimidazolil sustituido, indolil, indolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, benzotienil, benzotienil sustituido, tiazolil, tiazolyl sustituido, benzotiazolil, benzotiazolil sustituido, quinolinil, quinolinil sustituido, isoquinolinil, isoquinolinil sustituido, piridil, piridil sustituido, pirazinil, pirazinil sustituido, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazinil sustituido, tiadiazolil, tiadiazolil sustituido, isotiazolil, isotiazolil sustituido, tienilmetil, 2-oxocromenil, 2-oxocromenol sustituido, 2-(furan-2-il)vinil, oxazolil, oxazolil sustituido, y benzisoxazolil;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fenilalquil(C_{1}-C_{6}), haloalquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}) y alquinil(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquil(C_{2}-C_{6}) lineal o ramaficado, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), -OH,
-O-alkyl(C_{1}-C_{6}), -SH, -S-alkyl(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquil(C_{1}-C_{6}), -NHalquil(C_{1}-C_{6}),
-Ndialquil(C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -CN, -SO_{2}alquil(C_{1}-C_{6}),
-COalquil(C_{1}-C_{6}), -COOalquil(C_{1}-C_{6}), -CO-NHalquil(C_{1}-C_{6}),
-CONdialquil(C_{1}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido;
y donde los substituyentes de los radicales que son substituidos son seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SH, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), halo-alquilo(C_{1}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), -NHalquilo(C_{1}-C_{6}), -Ndialquilo(C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -CN, -SO_{2}alquilo(C_{1}-C_{6}), -COalquilo(C_{1}-C_{6}), -COOalquilo(C_{1}-C_{6}), -CO-NHalquilo(C_{1}-C_{6}), -CONdialquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, fluoro, cloro y bromo.
2. Un compuesto de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula (I):
115
así como las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables;
donde
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), haloalquil(C_{1}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro y bromo;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6});
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en haloalquil(C_{2}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{5}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-O-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-NH-alquil(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-N(dialquil(C_{1}-C_{6})), -OR_{5}, -NHR_{5}, -NR_{5}R_{6},
116
fenilalquil(C_{2}-C_{6}), fenilalquenil(C_{2}-C_{6}), naftil, naftil monosustituido, naftil disustituido, naftilalquil(C_{1}-C_{6}), naftilalquenil(C_{2}-C_{6}), furil, furil sustituido, benzofuril, benzofuril sustituido, pirrolil, pirrolil sustituido, isoxazolil, isoxazolil sustituido, benzoisoxazolil, benzoisoxazolil sustituido, imidazolil, imidazolil sustituido, benzimidazolil, benzimidazolil sustituido, indolil, indolil sustituido, pirazolil, pirazolil sustituido, tienil, tienil sustituido, benzotienil, benzotienil sustituido, tiazolil, tiazolyl sustituido, benzotiazolil, benzotiazolil sustituido, quinolinil, quinolinil sustituido, isoquinolinil, isoquinolinil sustituido, piridil y piridil sustituido;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, fenilalquil(C_{1}-C_{6}), haloalquil(C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}) y alquinil(C_{2}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, heteroaril, heteroaril sustituido; y
R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquil(C_{2}-C_{6}) lineal o ramaficado, cicloalquil(C_{3}-C_{6}), alquenil(C_{2}-C_{6}), alquinil(C_{2}-C_{6}), -OH,
-O-alkyl(C_{1}-C_{6}), -SH, -S-alkyl(C_{1}-C_{6}), halo-alquil(C_{1}-C_{6}), \omega,\omega,\omega-trifluoroalquil(C_{1}-C_{6}), -NHalquil(C_{1}-C_{6}),
-Ndialquil(C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -CN, -SO_{2}alquil(C_{1}-C_{6}),
-COalquil(C_{1}-C_{6}), -COOalquil(C_{1}-C_{6}), -CO-NHalquil(C_{1}-C_{6}),
-CONdialquil(C_{1}-C_{6}), fenil, fenil sustituido, heteroaril y heteroaril sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} es un grupo metilo y R_{2} es un grupo metilo en posición para; y R_{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metil, etil, n-propil, i-propil, ciclopropil y 2-propinil.
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R_{4} se selecciona del grupo que consiste en ciclopropil, ciclobutil, 2-propinil, N,N-dimetil-4-aminofenil, 2-furil, 5-NO_{2}-2-furil, 2-pirrolil, 2-tienil, 2-piridil, 4,6-difluoro-2-piridil, 2-cloro-4-piridil, 4-piridil, 5-metil-2-pirazinil, 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il, [1,2,3]tiadiazol-4-il, 2-tienilmetil, 1-metil-1H-imidazol-2-il, 4-tiazolil, 2,5-dimetil-4-oxazolil y 3,5-dimetil-4-isoxazolil.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R_{4} se selecciona del grupo que consiste en ciclopropil, 2-propinil, N,N-dimetil-4-aminofenil, 2-furil, 5-NO_{2}-2-furil, 2-pirrolil, 2-tienil, 2-piridil, 4,6-difluoro-2-piridil, 2-cloro-4-piridil y 4-piridil.
6. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R_{4} es
-NR_{5}R_{6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque R_{5} es hidrógeno o metil; y R_{6} se selecciona del grupo que consiste en metil, etil, n-propil, i-propil, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, 2-propinil y fenil.
8. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R_{4} es
-OR_{5}.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R_{5} se selecciona del grupo que consiste en metil, etil, n-propil, i-propil, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, 2-propinil, 4-metil-fenil, 4-metoxi-fenil y fenil.
10. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-metoxi-benzotiazol-2-carboxílico;
4-Dimetilamino-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-benzamida;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico;
2-Cloro-N-metil-N-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridina-3-ilmetil)-isonicotinamida;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazina-3-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico;
N-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-2-tiofen-2-il-acetamida;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;
(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; y
Metil-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido tiazol-4-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según las reivindicaciones 6 y 7, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1-(4-Dimetilamino-fenil)-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Etil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Isopropil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Ciclopentil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea;
1-Ciclohexil-3-(6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-urea; y
1-(6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-3-fenil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Ester p-tolil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester prop-2-inil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester metil del ácido (6-Metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester bencil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester 4-metoxi-fenil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester etil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico;
Ester fenil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico; y
Ester isopropil del ácido (6-metil-2-p-tolil-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar el intermedio (II):
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
con el nitrilo de la fórmula R_{4}-CN donde R_{1}, R_{2} y R_{4} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
\newpage
14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar el intermedio (III):
\vskip1.000000\baselineskip
118 
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con cloruro de acilo de la fórmula R_{4}-COCl, un isocianato de la fórmula R_{4}-CNO o un cloroformiato de la fórmula R_{4}-OCOCl, donde R_{1}, R_{2} y R_{4} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
15. El proceso según la reivindicación 14, que además comprende reaccionar previamente en las condiciones ácidas adecuadas, un intermedio de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
con un intermedio de fórmula (V):
(V)CH_{3}CONHCH_{2}Q
donde Q se selecciona del grupo que consiste en -OH,
-Oalkyl(C_{1}-C_{3}), -N^{+}(alkyl(C_{1}-C_{3}))_{3}Cl^{-}, -N^{+}(alkyl(C_{1}-C_{3}))_{3}Br^{-}, -N^{+}(alkyl(C_{1}-C_{3}))_{3}I^{-}, y la posterior hidrolización del intermedio (VI) obtenido:
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener dicho intermedio (III).
16. El proceso según la reivindicación 15, caracterizado por utilizar el intermedio de fórmula (V) donde Q es -OH.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en asociación con excipientes terapéuticamente inertes.
18. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la modulación del receptor GABA_{A}.
19. El uso según la reivindicación 18, donde las enfermedades están relacionadas con la modulación de los receptores \alpha_{1}-GABA_{A} o \alpha_{2}-GABA_{A}.
20. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño o insomnio; para inducir sedación-hipnosis, anestesia o relajación muscular; o para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración.
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