CN101065377B - 咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、组合物、与其有关的应用和方法 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、组合物、与其有关的应用和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及其中R1、R2、R3和R4的定义如权利要求中所述的通式(I)的新型咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及其可药用的盐：所述化合物对GABAA受体具有特异亲合力并因此可用于治疗和预防由α1-和α2-GABAA受体调节的疾病。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶化合物、组合物、与其有关的应用和方法
技术领域
本发明涉及对GABAA受体有亲合力的物质，尤其是涉及咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。
背景技术
GABAA受体(γ-氨基丁酸A)是一种形成膜离子通道的五聚物蛋白。GABAA受体参与镇静、焦虑、肌肉紧张度、致癫痫活性和记忆功能的调节。这些作用是由于明确的GABAA受体亚基，特别是α1-和α2-亚基产生的。
镇静是由α1-亚基调节的。唑吡坦的特征在于对α1-受体具有高亲合力并且其在体内的催眠作用是由这些受体调控的。同样，扎来谱隆的催眠作用也是由α1-受体介导的。
地西泮的抗焦虑作用是由一群表达α2-受体的神经元中GABA能传递的增强所介导的。其表明对于焦虑的治疗而言，α2-受体是十分特定的目标。
地西泮的肌肉松弛作用主要是由α2-受体介导的，这是因为这些受体在脊髓中表现出很高的特异性表达。
地西泮的抗惊厥作用部分是由于α1-受体产生的。对于地西泮(一种损害记忆力的化合物)而言，顺行性遗忘是由α1-受体介导的。
H. 
Figure RE-G05838691320070515D000011
等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H. 
Figure RE-G05838691320070515D000012
等人(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；U.Rudolph等人(Nature，401，796-800，1999)；和D.J.Nutt等人(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)已经对GABAA受体以及其α1-和α2-亚基进行了广泛综述。
地西泮和其它经典的苯并二氮杂 
Figure RE-G05838691320070515D000013
类物质被广泛用作抗焦虑剂、 催眠剂、抗惊厥剂和肌肉松弛剂。其副作用包括顺行性遗忘、运动活性降低和乙醇作用的增效作用。
在本文中，本发明的化合物是在临床上可用于睡眠障碍优选失眠、焦虑和癫痫的α1-和α2-GABAA受体的配体。
失眠是一种十分普遍的疾病。其长期影响着所述群体的10％并且当也对暂时性失眠进行估算时其长期影响着所述群体的30％。失眠描述了在入睡、持续睡眠方面有困难或起床过早、经历不恢复精力的睡眠，并且其第二天伴有宿醉作用如疲劳、缺乏活力、注意力和兴奋性低。这种病痛的社会和健康影响很重要并且产生了明显的社会经济学反响。
在失眠控制中的药物疗法主要包括巴比妥类药物和水合氯醛，但是这些药物引起了许多已知的不利作用，例如，过剂量毒性、代谢诱导、以及依赖性和耐受性增强。此外，其还首先通过降低REM睡眠阶段的持续时间和数目来影响睡眠的体系结构。其后，因为毒性更低，所以苯并二氮杂 类意味着重大的治疗进展，但是其仍然表现出依赖性、肌肉松弛作用、健忘症和停药后失眠反弹的严重问题。
已知最新的治疗方法引入了非-苯并二氮杂 
Figure RE-G05838691320070515D000022
类催眠剂，如吡咯并[3，4-b]吡嗪类(佐匹克隆)、咪唑并[1，2-a]吡啶类(唑吡坦)和，最后，引入了吡唑并[1，5-a]嘧啶类(扎来谱隆)。其后，开始研制两类新的吡唑并[1，5-a]嘧啶类药物，indiplon和奥西普隆，后者具有很强的抗焦虑作用。所有这些化合物都表现出迅速诱导睡眠的作用并且与苯并二氮杂 类物质相比，第二天的宿醉作用更低、滥用的可能性更低和失眠反弹的风险更低。这些化合物的作用机理是通过其与苯并二氮杂 类结合部位结合而导致了GABAA受体的alosteric活化(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。虽然苯并二氮杂 
Figure RE-G05838691320070515D000025
类是GABAA受体结合部位的非特异性配体，但是唑吡坦和扎来谱隆对α1-亚基表现出更高的选择性。尽管如此，这些药物仍然影响着睡眠的体系结构并且在长期治疗中可诱导依赖性。
唑吡坦在US 4382938中进行了公开。在FR 2593818、US 4650796 和EP 172096中已经公开了一些其它相关的催眠性咪唑并[1，2-a]吡啶类物质。在US 4626538(扎来谱隆)、US 4654347、US 6399621(indiplon)和EP 129847(奥西普隆)中公开了催眠性吡唑并[1，5-a]嘧啶类物质。在EP 430738中要求保护之前在EP 172096中进行了公开的化合物--N-[[(乙基-4-苯基)-2-咪唑并[1，2-a]吡啶基-3]甲基-N，3-二甲基-丁酰胺在制备麻醉药中的应用。
因为即使最近采用的催眠药仍然影响睡眠的体系结构并且可能在长期治疗中产生依赖性，所以在失眠控制中对新活性化合物的研究符合这种基本的健康需要。
因此，希望集中研制副作用风险更低的新催眠剂。
因此，本发明涉及对GABAA并且特别是对其α1-和α2-亚基起作用的新咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。所以，本发明的化合物可用于治疗和预防这些由GABAA受体α1-和α2-亚基介导的所有疾病。该类疾病的非限制性实例是睡眠障碍，优选地是失眠、焦虑和癫痫。本发明化合物相关适应征的非限制性实例是这些其中需要诱导睡眠、诱导镇静或诱导肌肉松弛的所有疾病或情况，如失眠或麻痹。
本发明的详细描述
本发明涉及式(I)的新型咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及其可药用的盐：
Figure RE-G05838691320070515D000031
其中
R1和R2独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、卤代烷基(C1-C6)、-O-烷基(C1-C6)、氟、氯和溴；
R3选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、环烷基(C3-C6)烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、链烯基(C2-C6)烷基(C1-C6)、炔基(C2-C6)、炔基(C2-C6)烷基(C1-C6)；
R4选自氢、卤代烷基(C2-C6)、环烷基(C3-C5)、环烷基(C3-C6)烷基(C1-C6)、炔基(C2-C6)烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-O-烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-NH-烷基(C1-C6)、烷基(C1-C6)-N(二烷基(C1-C6))、-OR5、-NHR5、-NR5R6、
Figure RE-G05838691320070515D000041
苯基烷基(C2-C6)、苯基链烯基(C2-C6)、萘基、被单取代的萘基、被二取代的萘基、萘基烷基(C1-C6)、萘基链烯基(C2-C6)、呋喃基、被取代的呋喃基、苯并呋喃基、被取代的苯并呋喃基、吡咯基、被取代的吡咯基、异噁唑基、被取代的异噁唑基、苯并异噁唑基、被取代的苯并异噁唑基、咪唑基、被取代的咪唑基、苯并咪唑基、被取代的苯并咪唑基、吲哚基、被取代的吲哚基、吡唑基、被取代的吡唑基、噻吩基、被取代的噻吩基、苯并噻吩基、被取代的苯并噻吩基、噻唑基、被取代的噻唑基、苯并噻唑基、被取代的苯并噻唑基、喹啉基、被取代的喹啉基、异喹啉基、被取代的异喹啉基、吡啶基、被取代的吡啶基、吡嗪基、被取代的吡嗪基、6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪基、被取代的6-氧代-1，4，5，6-四氢哒嗪基、噻二唑基、被取代的噻二唑基、异噻唑基、被取代的异噻唑基、噻吩基甲基、2-氧代色烯基、被取代的2-氧代色烯基、2-(呋喃-2-基)乙烯基、噁唑基、被取代的噁唑基、和苯并异噁唑基；
R5和R6独立地选自氢、直链或支链烷基(C1-C6)、苯基烷基(C1-C6)、卤代烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、环烷基(C3-C6)烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)和炔基(C2-C6)、链烯基(C2-C6)烷基(C1-C6)、炔基(C2-C6)烷基(C1-C6)、苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基；和
R7和R8独立地选自直链或支链烷基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)、链烯 基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、-OH、-O-烷基(C1-C6)、-SH、-S-烷基(C1-C6)、卤代-烷基(C1-C6)、ω，ω，ω-三氟烷基(C1-C6)、-NH烷基(C1-C6)、-N二烷基(C1-C6)、-NO2、-CN、-SO2烷基(C1-C6)、-CO烷基(C1-C6)、-COO烷基(C1-C6)、-CO-NH烷基(C1-C6)、-CON二烷基(C1-C6)、苯基、被取代的苯基、杂芳基和被取代的杂芳基。
这里所用的术语“可药用的盐”包括由有机酸和无机酸，如氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、己二酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等形成的盐。
这里所用的术语“被取代的”指的是具有至少一个适宜取代基的相应基团或化合物的取代，所述的适宜的取代基优选地选自直链或支链烷基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)、链烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、-OH、-O-烷基(C1-C6)、-SH、-S-烷基(C1-C6)、卤代-烷基(C1-C6)、ω，ω，ω-三氟烷基(C1-C6)、-NH烷基(C1-C6)、-N二烷基(C1-C6)、-NO2、-CN、-SO2烷基(C1-C6)、-CO烷基(C1-C6)、-COO烷基(C1-C6)、-CO-NH烷基(C1-C6)、-CON二烷基(C1-C6)、苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基、氟、氯和溴。
本发明优选的化合物如下所示：
呋喃-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
环丙烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-硝基-呋喃-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
6-甲氧基-苯并噻吩-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
4-二甲基氨基-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺；
环丙烷甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
噻吩-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-硝基-呋喃-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2-氯-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺；
环丁烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[1，2，3]噻二唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
噻唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲 基)-酰胺；
2，5-二甲基-噁唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
噻唑-4-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲；
1-乙基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲；
1-异丙基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲；
1-环戊基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲；
1-环己基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲；
1-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-3-苯基-脲；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸对-甲苯基酯；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸丙-2-炔基酯；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸苄酯；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸4-甲氧基-苯基酯；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯；
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸苯基酯；和
(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸异丙酯。
本发明另一方面提供了一种制备式(I)的化合物以及其可药用盐的方法。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物与GABAA受体调节有关的疾病的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物与α1-GABAA受体调节有关的疾病的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物与α2-GABAA受体调节有关的疾病的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物焦虑的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物癫痫的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物睡眠障碍的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种治疗或预防哺乳动物失眠的方法。其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种在哺乳动物体内诱导镇静-催眠的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种在哺乳动物内体诱导麻醉的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种调控在哺乳动物体内诱导睡眠以及其持续所需时间的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种在哺乳动物体内诱导肌肉松弛的方法，其包括给所说的哺乳动物使用有效量式(I)的化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种包含式(I)的化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明另一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐用于制备治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病的药物的应用。
本发明另一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐用于制备治疗或预防与α1-GABAA或α2-GABAA受体调节有关的疾病的药物的应用。
本发明另一方面提供了式(I)的化合物或其可药用的盐用于制备用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍、失眠、用于诱导镇静-催眠、麻醉或肌肉松弛或用于调节诱导睡眠以及其持续所需时间的药物的应用。
其中R3是氢和R4是碳基团的通式(I)的化合物可以按照流程图1中的合成策略来获得。
Figure RE-G05838691320070515D000101
(I，R3＝H，R4＝碳基团)
流程图1
咪唑并吡啶(IV)是通过相应氨基吡啶(VII)和溴苯乙酮(VIII)之间的环化来获得的。这种反应是通过用极性溶剂如甲醇、乙醇、丁醇等将两种组分在回流下加热2-8小时来进行的。终产物(IV)是通过对该粗品进行蒸发并用足够的溶剂将残余物结晶来获得的。
这种咪唑并吡啶(IV)和甲醛之间在酸性部分，如稀醋酸中进行的Mannich反应获得了醇(II)。该反应是通过将该混合物在55℃下加热2-6小时来进行的。除去溶剂并将由此获得的残余物混悬于二氯甲烷中并搅拌12小时。对醇(II)进行洗涤和干燥。
最后，当R3是氢和R4是碳基团时，通过用硫酸作为催化剂和使用极性溶剂，如醋酸、乙腈、四氢呋喃等，醇(II)和适宜腈(IX)之间的缩合给出了通式(I)的化合物。对这些组分进行搅拌并将其在回流下加热2-6小时。将由此获得的粗品用氨水碱化并用二氯甲烷进行萃取，得到相应的酰胺(I，R3＝H，R4＝碳基团)。
在获得该酰胺(I，R3＝H，R4＝碳基团)时，可以根据有机化学专业人员众所周知的操作将存在于这种官能团中的氮烷基化。该反应 如流程图2所示。
Figure RE-G05838691320070515D000111
(I，R3＝H，R4＝碳基团)                         (I，R3＝碳基团，R4＝碳基团)
流程图2
该反应是通过用氢化钠作为碱和用二甲基甲酰胺作为溶剂在惰性气氛下来完成的。将该混合物在室温下搅拌1小时，并用二氯甲烷取出由此获得的粗品。这种操作得到了相应的被N-烷基化的酰胺(I，R3＝碳基团，R4＝碳基团)。
我们还报道了当R3是氢和R4是-NHR5时通式(I)的脲化合物的制备。该合成策略如流程图3所示。
Figure RE-G05838691320070515D000121
(I，R3＝H，R4＝-NHR5)
流程图3
在这种情况中，用(V)对上述咪唑并吡啶(IV)进行处理，从而得到相应的乙酰胺(VI)。Q选自-OH、-O烷基(C1-C3)、-N+(烷基(C1-C3))3Cl-、-N+(烷基(C1-C3))3Br-、-N+(烷基(C1-C3))3I-，优选地选自OH。这种反应是通过用酸性溶剂如醋酸和酸作为催化剂来进行的。使该反应在室温下进行1-3小时，然后使其在回流下进行2-4小时。用有机溶剂进行萃取，得到相应的乙酰胺(VI)。
将乙酰胺(VI)在酸性介质中进行水解，得到胺(III)。用质子溶剂如甲醇、乙醇、丙醇等使该反应在回流下进行30-90分钟。除去溶剂，对粗品进行中和并用有机溶剂对其进行萃取，得到胺(III)。这些胺是脲化合物(I，R3＝H，R4＝-NHR5)的前体。
最后，胺(III)和异氰酸酯R5NCO之间的偶合得到了如上面所述的相应的脲化合物(I，R3＝H，R4＝-NHR5)。该反应是用适宜的异氰酸 酯在室温下搅拌20-30小时和使用碱性溶剂如吡啶来进行的。除去溶剂并用适宜的溶剂对该产物进行结晶。
当R3是氢和R4是-OR5时，如流程图4所示的那样，平行地将胺(III)与氯甲酸酯(chloroformiates)进行反应，从而得到通式(I)的氨基甲酸酯。
Figure RE-G05838691320070515D000131
(I，R3＝H，R4＝-OR5)
流程图4
使该反应在室温下进行20-30小时。通过用碱性溶剂如吡啶来使适宜的氯甲酸酯进行反应。除去溶剂并用水对产物进行结晶并对其进行过滤。因此，以良好的收率得到了氨基甲酸酯(I，R3＝H，R4＝-OR5)。
从通式(I)的化合物来看，可以通过用相应的酸进行处理来获得其可药用的盐。
申请人已经发现，如表1和2所示的那样，本发明的化合物对α1- 和α2-GABAA受体具有高亲合力。这些体外结果与在镇静-催眠试验中获得的这些体内结果(表3)一致。
根据所获得的结果，本发明的某些化合物对α1-GABAA受体具有令人吃惊地高的亲合力和令人感兴趣的体内药理学活性，其与现有技术化合物的活性相似或者比其更高。此外，这些化合物中的一些对α 2-GABAA受体表现出较低的亲合力，表明与α2-GABAA受体相比，其对α1-GABAA的选择性增加。所有这些结果都支持了其在其中优选对α 1-GABAA起作用的疾病或情况(其中需要诱导睡眠和诱导镇静)如失眠或麻痹中的应用。此外，在用本发明化某些化合物进行给药的一些动物中还探测到这些动物丧失了正位反射，这支持了其作为麻醉剂的应用。实际上，本发明的某些化合物对α2-GABAA受体表现出令人感兴趣的亲合力，其与现有技术的化合物对这些受体的亲合力相似或更高。这些结果支持了其在其中希望优选作用于α2-GABAA受体的疾病或情况如焦虑或其中希望诱导肌肉松弛的疾病或情况中的应用。
可以如下那样来测定本发明化合物的药理学活性。
配体-结合试验.测定试验化合物对α1-和α2-GABAA受体的亲合力。
使用在进行实验时体重为200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在将动物斩首后，取出其小脑(主要包含α1-GABAA受体组织)和脊髓(主要包含α2-GABAA受体的组织)。根据J.Lameh等人(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry，24，979-991，2000)和H.Noguchi等人(Eur.J.Pharm.，434，21-28，2002)所述的方法对这些膜进行制备。在对这些组织称重后，将其混悬于50mMTris·HCl(pH7.4)，1∶40(w/v)中，或在脊髓的情况中将其混悬于蔗糖0.32M中，匀化，然后将其在20,000g在7℃下离心10分钟，离心两次。在相同的条件下将所得的小丸重新混悬并再次对其进行离心。随后，将这些小丸重新混悬于最少量体积中并将其在80℃下放置一夜。在第二天，重复该过程直至最终的小丸在小脑的情况中以1∶10(w/v)的比例被混悬和在脊髓的情况中以1∶5(w/v)的比例被混悬。
通过用放射性标记的氟马西尼作为配体的竞争试验来对亲合力进行测定。这些试验是根据S.Arbilla等人(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986)；和Y.Wu等人(Eur.J.Pharmacol.，278，125-132，1995)所述的方法用96-孔微量滴定板来进行的。对包含研究受体的膜、氟马西尼(以1nM的终浓度进行放射性标记)和浓度上升的试验化合物(总体积为230μL，位于50mM[ph7.4]Tris·HCl缓冲液中)进行培养。同时，将这些膜仅用放射性标记的氟马西尼进行培养(总结合，100％)和在存在浓度升高的未进行放射性标记的氟马西尼的情况下进行培养(非特异性结合，放射性标记的配体的估算％)。该反应在加入放射性标记的配体时开始，然后在4℃下被培养60分钟。在培养结束时，将200μL该反应转移到多筛选(multiscreen)板(Millipore)中并用多头抽真空装置对其进行过滤，然后用冷试验缓冲液将其洗涤三次。给这些多筛选板配上GF/B滤器，所说的滤器截留所说的包含受体的膜和已经与该受体结合的进行了放射性标记的配体。在洗涤后，将这些板放置至干燥。在干燥时，向其中加入闪烁液并将其搅拌一夜。第二天，用Perkin-Elmer Microbeta闪烁计数器对这些板进行计数。
为了对这些结果进行分析，如下那样计算对每一种试验化合物的浓度而言特异结合的百分比：
特异结合％＝(X-N/T-N)×100
其中，
X：对于每一种化合物浓度而言所结合配体的数量。
T：总结合，与放射性标记的配体结合的最大数量。
N：非特异性结合，不论所用的配体如何，以非特异性方式结合的放射性标记的配体的数量。
一式三份地对化合物的每一种浓度进行试验并用其平均值来测定对试验化合物浓度而言特异结合％的试验值。将亲合力数据表示为10-5M和10-7M浓度下的抑制％。在表1和2中给出了这些试验的结果。
表1.对α1-GABAA受体的亲合力
  化合物   抑制％10-5M   抑制％10-7M
  实施例3   73.9   21.4
  实施例4   97.4   19.4
  实施例5   99.8   75.5
  实施例6   96.1   22.5
  实施例7   98.0   36.5
  实施例11   70.7   29.0
  实施例12   73.7   18.6
  实施例13   97.6   53.8
  实施例14   99.4   51.4
  实施例15   74.5   0.0
  实施例16   95.4   2.2
  实施例17   94.5   0.0
  实施例19   95.5   0.0
  实施例20   99.8   65.9
  实施例21   67.9   3.5
  实施例22   84.8   62.3
  实施例24   99.8   75.2
  实施例25   91.9   26.6
  实施例28   99.8   73.3
  实施例29   99.7   84.9
  实施例30   90.5   4.6
  实施例31   82.5   1.2
  实施例32   98.0   14.5
  实施例33   98.4   37.3
  实施例34   98.8   39.6
  实施例35   67.1   31.8
  实施例42   92.7   12.4
  实施例58   98.8   6.5
  实施例61   100.0   85.4
  实施例63   98.5   36.1
  实施例65   99.5   83.9
  实施例67   99.6   84.7
  实施例69   100.4   93.4
  实施例70   100.4   79.7
  实施例71   96.4   21.9
  实施例72   99.8   73.4
  实施例74   99.9   95.3
  实施例78   100.2   97.9
  实施例80   88.9   0.0
  实施例81   99.6   69.9
  实施例82   98.7   33.0
  实施例83   100.0   93.6
  实施例84   96.6   10.3
  实施例87   72.2   1.8
  实施例88   96.2   0.0
  实施例89   100.3   88.2
  实施例90   84.5   0.0
  实施例94   99.5   78.5
  实施例96   99.9   80.5
  实施例99   99.2   52.5
  唑吡坦   94.4   73.6
表2.对α2-GABAA受体的亲合力
  化合物   抑制％10-5M   抑制％10-7M
  实施例3   17.4   0.0
  实施例4   82.9   0.0
  实施例5   95.3   28.4
  实施例6   64.4   0.0
  实施例7   81.3   0.0
  实施例11   6.5   0.0
  实施例12   19.0   0.0
  实施例13   67.8   0.0
  实施例14   92.2   26.2
  实施例15   41.6   0.0
  实施例16   52.9   0.0
  实施例17   24.4   0.0
  实施例19   47.6   0.0
  实施例20   95.2   0.0
  实施例21   25.6   0.0
  实施例22   9.4   0.0
  实施例24   14.4   0.0
  实施例25   0.0   0.0
  实施例28   93.9   14.3
  实施例29   90.2   25.0
  实施例30   33.9   0.0
  实施例31   38.8   0.0
  实施例32   77.5   0.0
  实施例33   74.0   0.0
  实施例34   85.0   0.0
  实施例35   3.7   0.0
  实施例42   49.7   0.0
  实施例58   78.6   9.2
  实施例61   98.5   48.3
  实施例63   89.8   13.4
  实施例65   95.4   39.1
  实施例67   96.6   47.3
  实施例69   98.8   74.1
  实施例70   97.7   25.6
  实施例71   67.8   7.2
  实施例72   95   33.1
  实施例74   98.6   63.0
  实施例78   98.8   85.9
  实施例81   94.3   1.5
  实施例83   93.2   71.1
  实施例89   98.2   54.5
  实施例90   31.8   0.0
  实施例94   94.5   33.2
  唑吡坦   78.2   20.1
预兆性镇静-催眠作用的体内测定.
通过用小鼠进行的预兆性镇静-催眠试验来对这些化合物的体内作用进行评估(D.J.Sanger等人，Eur.J.Pharmacol.，313，35-42，1996；and G.Griebel等人，Psychopharmacology，146，205-213，1999)。
使用5-8只体重22-26g的雄性CD1小鼠的组。将试验化合物以单一等分子数的腹膜内剂量进行给药，将试验化合物混悬于体积为10mL/kg的具有1滴吐温的0.25％的琼脂中。对照动物仅接受基质。使用Smart系统(Panlab，S.L.，西班牙)，以cm为单位，在给药后的30 分钟内，以5-分钟的时间间隔记录各小鼠的行进距离。计算对对照动物而言进行了治疗的动物行进距离的抑制百分比(最初5分钟弃去不要)。在表3中给出了这种试验的结果。
表3.小鼠体内镇静-催眠活性的测定.
  化合物   运动活性的抑制％
  实施例3   45.59
  实施例4   73.28
  实施例5   90.40
  实施例6   78.09
  实施例7   72.45
  实施例11   55.43
  实施例12   56.84
  实施例13   90.36
  实施例14   89.82
  实施例15   80.12
  实施例16   82.38
  实施例17   54.40
  实施例19   47.98
  实施例20   91.99
  实施例21   57.14
  实施例22   89.45
  实施例24   80.71
  实施例25   67.34
  实施例28   55.64
  实施例29   93.98
  实施例30   44.36
  实施例31   69.67
  实施例32   92.66
  实施例33   35.02
  实施例34   92.98
  实施例35   33.19
  实施例42   40.35
  实施例58   94.25
  实施例61   90.55
  实施例63   74.86
  实施例65   85.22
  实施例67   78.09
  实施例69   78.41
  实施例70   90.77
  实施例71   94.08
  实施例72   73.81
  实施例74   77.37
  实施例78   88.10
  实施例80   61.89
  实施例81   84.31
  实施例82   61.93
  实施例83   93.22
  实施例84   36.32
  实施例87   48.13
  实施例88   51.87
  实施例89   74.65
  实施例90   82.12
  实施例94   89.33
  实施例96   44.04
  实施例99   13.33
  唑吡坦   90.80
用下面的非限制性实例来对本发明的范围进行说明。
实施例1：溴化6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-4-鎓
Figure RE-G05838691320070515D000201
将11.53g(106.7mmol)5-甲基-吡啶-2-基胺在150mL乙醇中的溶液加入到25g(117.3mmol)2-溴-1-对-甲苯基-乙酮在150mL乙醇中的溶液中。将所得的溶液在回流下搅拌4小时。使该反应冷却，并在真空下除去溶剂。将所得的黄色固体溶解于30mL热乙醇中并向其中加入40mL丙酮。将所得的固体滤出，用丙酮洗涤并用氯化钙干燥，得到20.0g(65.9mmol，收率：62％)白色固体形式的溴化6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-4-鎓。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31-7.10(Ar，8H，m)，2.36(Ph-Me，3H，s)，2.31(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝223(MH+)
HPLC＝100％
实施例2：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲醇
Figure RE-G05838691320070515D000211
将6mL(81mmol)甲醛在水(37％)中的溶液加入到4g(18mmol)溴化6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-4-鎓在30mL醋酸中的溶液中。将该反应在55℃下加热4小时。使所得的溶液冷却，并在真空下除去溶剂。向相应的残余物中加入20mL氨水(25％)和30mL二氯甲烷并将该混悬液搅拌一夜。将所得的固体滤出，用二氯甲烷和水进行洗涤并将其用氯化钙干燥，得到2.8g(11mmol，62％)白色固体形式的(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23-7.13(Ar，7H，m)，5.33(OH，1H，t，J＝5.2Hz)，4.85(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.33(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝253(MH+)
HPLC＝98.3％
实施例3：4-二甲基氨基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000212
向1当量(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲醇 在醋酸中的溶液中加入4-二甲基氨基苄腈(2当量)在醋酸中的溶液中。然后，缓慢向其中加入4当量硫酸。将该混合物在室温下加热1.5小时，然后将其回流2小时。使该反应冷却并用氨水进行碱化(25％)。将该混悬液用二氯甲烷进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥并对其进行过滤。在真空下除去溶剂，得到0.96当量4-二甲基氨基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.29-6.65(Ar，11H，m)，4.87(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.94(N-Me，6H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝399(MH+)
HPLC＝97.1％
实施例4-21的化合物是根据这种方法由(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲醇和相应的腈开始来进行制备的。
实施例4：呋喃-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000221
收率：47％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(NH，1H，m)，7.65-6.11(Ar，10H，m)，4.51(CH2，2H，m)，2.33(Ph-Me，3H，s)，2.29(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝346(MH+)
HPLC＝82.7％
实施例5：吡啶-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
收率：17％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(NH，1H，t，J＝5.6Hz)，8.61-7.12(Ar，14H，m)，4.95(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.29(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝357(MH+)
HPLC＝96.7％
实施例6：1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000232
收率：14％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(NH，1H，m)，7.66-6.99(Ar，9H，m)，4.64(CH2，2H，m)，3.28(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.17(Me，3H，s)，1.34(Me-吡咯，3H，s)。
MS(ES)m/z＝373(MH+)
HPLC＝97.9％
实施例7：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000241
收率：19％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(NH，1H，t，J＝4.8Hz)，8.70-7.14(Ar，11H，m)，4.93(CH2，2H，d，J＝4.8Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝357(MH+)
HPLC＝92.9％
实施例8：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-硝基-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000242
收率：29％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(NH，1H，t，J＝3.6Hz)，8.29-7.14(Ar，11H，m)，4.94(CH2，2H，d，J＝3.6Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝401(MH+)
HPLC＝98.8％
实施例9：噻吩-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000251
收率：8％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.26-7.10(Ar，10H，m)，4.89(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝362(MH+)
HPLC＝92.1％
实施例10：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000252
收率：89％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.27-7.14(Ar，11H，m)，4.94(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝424(MH+)
HPLC＝98.5％
实施例11：4-甲氧基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000261
收率：14％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.8(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.28-6.95(Ar，11H，m)，4.89(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.78(MeO，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.29(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝386(MH+)
HPLC＝98.3％
实施例12：4-乙酰基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
收率：17％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(NH，1H，t，J＝4.8Hz)，8.28-7.14(Ar，11H，m)，4.93(CH2，2H，d，J＝4.8Hz)，2.6(Me-CO，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝398(MH+)
HPLC＝94.9％
实施例13：环丙烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000271
收率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.6(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.16-7.13(Ar，7H，m)，4.72(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)，1.59(CH，1H，m)，0.76(CH2CH2，4H，m)。
MS(ES)m/z＝320(MH+)
HPLC＝99.3％
实施例14：5-硝基-呋喃-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000272
收率：27％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.38(NH，1H，m)，8.25-7.15(Ar，9H，m)，4.91(CH2，2H，d，J＝4Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝391(MH+)
HPLC＝97.9％
实施例15：3-甲基-呋喃-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000281
收率：3％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.25-6.21(Ar，9H，m)，5.85(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.29(Me，3H，s)，1.03(Me-呋喃，3H，s)。
MS(ES)m/z＝360(MH+)
HPLC＝93.7％
实施例16：3-甲基-噻吩-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000282
收率：29％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.6(NH，1H，m)，8.3-6.9(Ar，9H，m)，4.87(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.37(Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
HPLC＝87.1％
实施例17：2-氯-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000291
收率：15％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(NH，1H，m)，8.56-7.16(Ar，10H，m)，4.92(CH2，2H，d，J＝4.4Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.31(Me，3H，s)。
HPLC＝99.2％
实施例18：2，3，5，6-四氟-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000292
收率：13％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(NH，1H，m)，8.19(Ar，7H，m)，4.99(CH2，2H，m)，2.36(Ph-Me，3H，s)，2.32(Me，3H，s)。
HPLC＝96.9％
实施例19：喹啉-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000293
收率：17％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.47(NH，1H，t，J＝4.8Hz)，8.57-7.13(Ar，13H，m)，5.05(CH2，2H，d，J＝4.8Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.29(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝407(MH+)
HPLC＝90.5％
实施例20：3，5-二氟-吡啶-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000301
收率：86％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，8.54-7.14(Ar，9H，m)，4.92(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝393(MH+)
HPLC＝96.6％
实施例21：6-甲氧基-苯并噻唑-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000302
收率：10％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(NH，1H，m)，8.02-7.12(Ar，10H，m)，4.67(CH2，2H，m)，4.06(MeO，3H，s)，2.27(Ph-Me，3H，s)，2.17(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝443(MH+)
HPLC＝100％
实施例22：4-二甲基氨基-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
在氩气下，向4-二甲基氨基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺(1当量)在无水DMF中的溶液中加入1.2当量NaH(60％)。将该混悬液在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入1.1当量MeI并将相应的混合物在室温下搅拌1小时。其后，向其中加入0.5N NaOH。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，从而得到0.58当量4-二甲基氨基-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23-6.67(Ar，11H，m)，5.19(CH2，2H，s)，2.92(NMe2，6H，s)，2.58(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.28(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝413(MH+)
HPLC＝90.8％
实施例23-36的化合物是按照这种操作由相应的N-去烷基化的酰胺开始来进行制备的。
实施例23：4-异丁酰基-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000321
收率：20％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31-7.18(Ar，11H，m)，5.27(CH2，2H，s)，3.64(CH，1H，hep t，J＝6.8Hz)，2.46(N-Me，3H，s)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.32(Me，3H，s)，1.09(Me，6H，d，J＝6.8Hz)。
MS(ES)m/z＝440(MH+)
HPLC＝83.7％
实施例24：环丙烷甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000322
收率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08-7.14(Ar，7H，m)，5.09(CH2，2H，s)，2.72(N-Me，3H，s)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.25(Me，3H，s)，1.89(CH，1H，m)，0.8(CH2，4H，m)。
MS(ES)m/z＝334(MH+)
HPLC＝98.6％
实施例25：4-甲氧基-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000331
收率：93％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45-7.68(Ar，11H，m)，5.2(CH2，2H，s)，3.77(MeO，3H，s)，2.55(N-Me，3H，s)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，m)。
MS(ES)m/z＝400(MH+)
HPLC＝95％
实施例26：N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
收率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30-7.18(Ar，11H，m)，5.27(CH2，2H，s)，2.5(N-Me，3H，s)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.32(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝438(MH+)
HPLC＝95.9％
实施例27：N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000341
收率：22％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63-7.19(Ar，11H，m)，5.25(CH2，2H，s)，2.46(N-Me，3H，s)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.32(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝371(MH+)
HPLC＝94.6％
实施例28：吡啶-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000342
收率：77％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53-7.18(Ar，11H，m)，5.27(CH2，2H，s)，2.54(N-Me，3H，s)，2.33(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝371(MH+)
HPLC＝80.6％
实施例29：噻吩-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000343
收率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22-7.09(Ar，10H，m)，5.26(CH2，2H，s)，2.77(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.28(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝376(MH+)
HPLC＝87％
实施例30：4，N-二甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
收率：83％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67-7.16(Ar，11H，m)，5.22(CH2，2H，s)，2.52(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.31(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝384(MH+)
HPLC＝99％
实施例31：N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-硝基-苯甲酰胺
收率：48％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30-7.19(Ar，11H，m)，5.27(CH2，2H，s)，2.49(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.32(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝415(MH+)
HPLC＝100％
实施例32：5-硝基-呋喃-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
收率：42％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26-7.19(Ar，9H，m)，5.26(CH2，2H，s)，2.82(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝405(MH+)
HPLC＝98.8％
实施例33：3，5-二氟-吡啶-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000362
收率：27％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55-7.20(Ar，9H，m)，5.3(CH2，2H，s)，2.46(N-Me，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.3(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝407(MH+)
HPLC＝96.6％
实施例34：2-氯-N-甲基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000371
收率：61％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51-7.22(Ar，10H，m)，5.26(CH2，2H，s)，2.48(N-Me，3H，s)，2.38(Ph-Me，3H，s)，2.36(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝405(MH+)
HPLC＝83.6％
实施例35：喹啉-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
收率：60％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.77-7.16(Ar，13H，m)，5.35(CH2，2H，s)，2.65(N-Me，3H，s)，2.36(Ph-Me，3H，s)，2.33(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝421(MH+)
HPLC＝96.6％
实施例36：碘化6-甲氧基-3-甲基-2-[甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-苯并噻唑-3-鎓
Figure RE-G05838691320070515D000381
收率：85％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53-7.29(Ar，10H，m)，4.73(CH2，2H，s)，3.94(MeO，3H，s)，3.44(Me-噻唑，3H，s)，2.97(N-Me，3H，s)，2.37(Ph-Me，3H，s)，2.32(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝471(MH+)
HPLC＝97.6％
实施例37：N-乙基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000382
在氩气下，向N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(1当量)在无水DMF中的溶液中加入1.2当量NaH(60％)。将该混悬液在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入1.1当量EtI并将相应的混合物在室温下搅拌1小时。其后，向其中加入0.5N NaOH。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，从而得到0.47当量N-乙基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰 胺。
收率：47％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26-7.19(Ar，11H，m)，5.32(CH2，2H，s)，2.7(CH2-Me，2H，m)，2.36(Ph-Me，3H，s)，2.33(Me，3H，s)，0.55(Me-CH2，3H，m)。
MS(ES)m/z＝452(MH+)
HPLC＝99.8％
实施例38的化合物是根据这种操作由相应的N-去烷基化的酰胺开始来进行制备的。
实施例38：环丙烷甲酸乙基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
收率：41％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.07-7.14(Ar，7H，m)，5.12(CH2，2H，s)，3.08(CH2-Me，2H，q，J＝7.2Hz)，2.36(Ph-Me，3H，s)，2.25(Me，3H，s)，1.85(CH，3H，m)，0.81(Me-CH2，3H，t，J＝7.2Hz)，0.73(CH2，4H，m)。
MS(ES)m/z＝348(MH+)
HPLC＝92.3％
实施例39：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-N-丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000392
在氩气下，向N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(1当量)在无水DMF中的溶液中加入1.2当量NaH(60％)。将该混悬液在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入1.1当量PrI并将相应的混合物在室温下搅拌1小时。其后，向其中加入0.5N NaOH。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，从而得到0.17当量N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-N-丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
收率：17％
MS(ES)m/z＝466(MH+)
HPLC＝83.9％
实施例40是根据这种操作由相应的N-去烷基化的酰胺开始来进行制备的。
实施例40：环丙烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-丙基-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000401
收率：35％
MS(ES)m/z＝362(MH+)
HPLC＝89.8％
实施例41：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-N-丙-2-炔基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000402
在氩气下，向N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(1当量)在无水DMF中的溶液中加入1.2当量NaH(60％)。将该混悬液在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入1.1当量3-溴-丙炔并将相应的混合物在室温下搅拌1小时。其后，向其中加入NaOH 0.5N。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂，从而得到0.16当量N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-N-丙-2-炔基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
MS(ES)m/z＝462(MH+)
HPLC＝84％
实施例42的化合物是根据这种操作由相应的N-去烷基化的酰胺开始来进行制备的。
实施例42：环丙烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-丙-2-炔基-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000411
收率：29％
MS(ES)m/z＝358(MH+)
HPLC＝84.7％
实施例43：C-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲基胺
Figure RE-G05838691320070515D000412
将3g(13mmol)6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-4-鎓的溴化物在50mL醋酸中的溶液加入到1g(13mmol)N-甲醇乙酰胺在50mL醋酸中的溶液中。向所得的溶液中缓慢加入5g(54mmol)浓硫酸。将该粗品在室温下搅拌1.5小时，其后将其在回流下搅拌2小时。使该反应冷却并向其中加入50mL水。将该粗品用氨水25％碱化并用二氯甲烷对其进行萃取。将有机层干燥，过滤并在真空下除去溶剂，从而得到3.86g(13.2mmol，收率：97％)相应的酰胺。将这种酰胺溶解于150mL乙醇中并向其中加入50mL浓盐酸。将该混合物在回流下加热30分钟。将该粗品中和并除去溶剂。将残余物用DCM-水进行萃取并将有机层干燥，过滤，蒸发，从而得到3.2g(12.8mmol，97％)白色固体形式的C-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲基胺。
MS(ES)m/z＝252(MH+)
HPLC＝90％
实施例44：1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲
Figure RE-G05838691320070515D000421
向1当量C-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲基胺在吡啶中的溶液中加入1-(4-二甲基氨基-苯基)-异氰酸酯(1当量)在吡啶中的溶液。将该混合物在室温下搅拌24小时。除去溶剂并向残余物中加入水。将由此获得的固体滤出，用水洗涤并用氯化钙对其进行干燥，得到1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-(6-甲基-2-对-甲苯基- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲。
收率：27％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(NH，1H，s)，8.45(NH，1H，m)，7.80-6.80(Ar，11H，m)，4.76(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.85(Me2N，6H，s)，2.43(Ph-Me，3H，s)，2.4(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝414(MH+)
HPLC＝94％
实施例45-49的化合物是根据这种操作由相应的异氰酸酯开始来进行制备的。
实施例45：1-乙基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲
Figure RE-G05838691320070515D000431
收率：27％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84-7.41(Ar，7H，m)，6.78(NH，1H，m)，6.08(NH，1H，m)，4.67(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.01(CH2，2H，五重峰，J＝6.8Hz)，2.44(Ph-Me，3H，s)，2.4(Me，3H，s)，0.97(Me-CH2，3H，t，J＝6.8Hz)。
MS(ES)m/z＝323(MH+)
HPLC＝100％
实施例46：1-异丙基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲
Figure RE-G05838691320070515D000432
收率：28％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83-7.42(Ar，7H，m)，6.61(NH，1H，m)，5.93(NH，1H，d，J＝8Hz)，4.68(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.67(CH-Me2，1H，m)，2.43(Ph-Me，3H，s)，2.41(Me，3H，s)，1.00(Me2-CH，6H，d，J＝6Hz)。
MS(ES)m/z＝337(MH+)
HPLC＝100％
实施例47：1-环戊基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲
收率：36％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79-7.40(Ar，7H，m)，6.52(NH，1H，m)，6.05(NH，1H，d，J＝7.6Hz)，4.68(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.85(CH，1H，m)，2.42(Ph-Me，3H，s)，2.4(Me，3H，s)，1.76-1.22((CH2)4，8H，m)。
MS(ES)m/z＝363(MH+)
HPLC＝99％
实施例48：1-环己基-3-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-脲
Figure RE-G05838691320070515D000442
收率：46％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75-7.40(Ar，7H，m)，6.54(NH，1H，m)，5.94(NH，1H，d，J＝6.8Hz)，4.68(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.9(CH，1H，m)，2.42(Ph-Me，3H，s)，2.4(Me，3H，s)，1.72-1.04((CH2)5，10H，m)。
MS(ES)m/z＝377(MH+)
HPLC＝98％
实施例49：1-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-3-苯基-脲
Figure RE-G05838691320070515D000451
收率：30％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(NH，1H，s)，8.34-6.88(Ar，12H，m)，6.83(NH，1H，t，J＝5.6Hz)，4.74(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.35(Ph-Me，3H，s)，2.31(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝371(MH+)。
HPLC＝92％
实施例50：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸对-甲苯基酯
Figure RE-G05838691320070515D000461
向1当量C-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲基胺在吡啶中的溶液中加入对-甲苯基-氯甲酸酯(1当量)在吡啶中的溶液。将该混合物在室温下搅拌24小时。除去溶剂并向残余物中加入撒会。将由此获得的固体滤出，用水洗涤并将其用氯化钙干燥，得到(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸对-甲苯基酯。
收率：16％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41-6.93(Ar，11H，m)，6.62(NH，1H，t，J＝5.6Hz)，4.71(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.35(impy-Ph-Me，3H，s)，2.3(Ph-Me，3H，s)，2.28(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝386(MH+)
HPLC＝80％
实施例51-57的化合物是根据这种操作由相应的氯甲酸酯开始来进行制备的。
实施例51：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸丙-2-炔基酯
收率：5％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21-7.15(Ar，7H，m)，8.05(NH，1H，t，J＝5.2Hz)，4.66(CH2-C，2H，d，J＝2.4Hz)，4.64(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.5(CH，1H，t，J＝2.4Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.31(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝334(MH+)
HPLC＝98％
实施例52：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯
Figure RE-G05838691320070515D000471
收率：30％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23-7.14(Ar，7H，m)，7.83(NH，1H，m)，4.61(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.56(MeO，3H，s)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.31(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝310(MH+)
HPLC＝100％
实施例53：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸苄酯
收率：15％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21-7.14(Ar，12H，m)，7.98(NH，1H，m)，5.08(CH2-Ph，2H，s)，4.65(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.28(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝386(MH+)
HPLC＝86％
实施例54：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸4-甲氧基-苯基酯
Figure RE-G05838691320070515D000481
收率：41％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-6.89(Ar，11H，m)，8.50(NH，1H，m)，4.74(CH2，2H，d，J＝5.2Hz)，3.73(MeO，3H，s)，2.45(Ph-Me，3H，s)，2.39(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝402(MH+)
HPLC＝88％
实施例55：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯
Figure RE-G05838691320070515D000482
收率：23％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46-7.32(Ar，7H，m)，4.63(CH2，2H，d，J＝4.4Hz)，4.02(CH2-Me，2H，m)，2.49(Ph-Me，3H，s)，2.37(Me，3H，s)，1.15(Me，3H，t，J＝6.8Hz)。
MS(ES)m/z＝324(MH+)
HPLC＝81％
实施例56：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸苯基酯
Figure RE-G05838691320070515D000491
收率：22％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70-6.72(Ar，12H，m)，8.56(NH，1H，m)，4.76(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.45(Ph-Me，3H，s)，2.39(Me，3H，s)。
MS(ES)m/z＝372(MH+)
HPLC＝90％
实施例57：(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸异丙酯
Figure RE-G05838691320070515D000492
收率：16％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25-7.14(Ar，7H，m)，7.75(NH，1H，d，J＝5.6Hz)，4.81(CH，1H，m)，4.62(CH2，2H，d，J＝5.6Hz)，2.34(Ph-Me，3H，s)，2.31(Me，3H，s)，1.17(Me2CH，6H，d，J＝6.4Hz)。
MS(ES)m/z＝338(MH+)
HPLC＝98％
实施例58-90的化合物是按照例如实施例44所述的操作，由C-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-甲基胺和相应的酰基氯开始来进行制备的。
实施例58：环丁烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000501
MS(ES)m/z＝334(MH+)
HPLC＝99％
实施例59：环戊烷甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000502
MS(ES)m/z＝348(MH+)
HPLC＝99％
实施例60：苯并[b]噻吩-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000511
MS(ES)m/z＝413(MH+)
HPLC＝97％
实施例61：5-甲基-吡嗪-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000512
MS(ES)m/z＝372(MH+)
HPLC＝90％
实施例62：1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000513
MS(ES)m/z＝359(MH+)
HPLC＝90％
实施例63：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000521
MS(ES)m/z＝357(MH+)
HPLC＝92％
实施例64：5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000522
MS(ES)m/z＝427(MH+)
HPLC＝98％
实施例65：6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝376(MH+)
HPLC＝99％
实施例66：苯并[c]异噁唑-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000531
MS(ES)m/z＝397(MH+)
HPLC＝97％
实施例67：1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000532
MS(ES)m/z＝374(MH+)
HPLC＝99％
实施例68：1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000533
MS(ES)m/z＝410(MH+)
HPLC＝98％
实施例69：2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝377(MH+)
HPLC＝99％
实施例70：[1，2，3]噻二唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000542
MS(ES)m/z＝364(MH+)
HPLC＝99％
实施例71：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000543
MS(ES)m/z＝376(MH+)
HPLC＝98％
实施例72：5-甲基-异噁唑-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝361(MH+)
HPLC＝97％
实施例73：N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000552
MS(ES)m/z＝455(MH+)
HPLC＝91％
实施例74：1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000553
MS(ES)m/z＝360(MH+)
HPLC＝99％
实施例75：6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基- 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000561
MS(ES)m/z＝454(MH+)
HPLC＝89％
实施例76：4-甲氧基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000562
MS(ES)m/z＝392(MH+)
HPLC＝93％
实施例77：5-甲氧基-噻吩-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000563
MS(ES)m/z＝392(MH+)
HPLC＝91％
实施例78：1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000571
MS(ES)m/z＝360(MH+)
HPLC＝90％
实施例79：4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000572
MS(ES)m/z＝378(MH+)
HPLC＝91％
实施例80：3-呋喃-2-基-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺
MS(ES)m/z＝372(MH+)
HPLC＝96％
实施例81：噻唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000581
MS(ES)m/z＝363(MH+)
HPLC＝98％
实施例82：噻吩-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000582
MS(ES)m/z＝362(MH+)
HPLC＝95％
实施例83：2，5-二甲基-噁唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000583
MS(ES)m/z＝375(MH+)
HPLC＝98％
实施例84：1-环丙基-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000591
MS(ES)m/z＝414(MH+)
HPLC＝95％
实施例85：4，5-二氯-异噻唑-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000592
MS(ES)m/z＝432(MH+)
HPLC＝92％
实施例86：1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000593
MS(ES)m/z＝387(MH+)
HPLC＝96％
实施例87：2，4-二氯-5-氟-N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-苯甲酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000601
MS(ES)m/z＝443(MH+)
HPLC＝91％
实施例88：5-硝基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000602
MS(ES)m/z＝407(MH+)
HPLC＝97％
实施例89：吡嗪-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝358(MH+)
HPLC＝97％
实施例90：3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000604
MS(ES)m/z＝375(MH+)
HPLC＝93％
实施例91-100的化合物是根据例如22所述的操作来进行制备的。
实施例91：2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000611
MS(ES)m/z＝392(MH+)
HPLC＝99％
实施例92：1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000612
MS(ES)m/z＝388(MH+)
HPLC＝90％
实施例93：1-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝404(MH+)
HPLC＝90％
实施例94：噻唑-4-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000621
MS(ES)m/z＝377(MH+)
HPLC＝99％
实施例95：2，5-二甲基-噁唑-4-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000622
MS(ES)m/z＝389(MH+)
HPLC＝91％
实施例96：吡嗪-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝372(MH+)
HPLC＝98％
实施例97：1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000631
MS(ES)m/z＝374(MH+)
HPLC＝95％
实施例98：1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
MS(ES)m/z＝374(MH+)
HPLC＝99％
实施例99：5-甲基-异噁唑-4-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000633
MS(ES)m/z＝375(MH+)
HPLC＝99％
实施例100：5-硝基-噻吩-3-甲酸甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺
Figure RE-G05838691320070515D000641
MS(ES)m/z＝421(MH+)
HPLC＝90％
实施例101：5mg片剂
实施例102：10mg胶囊
实施例103：口服滴剂
Figure RE-G05838691320070515D000651

Claims (4)

1.一种选自下组的化合物：
6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
[1，2，3]噻二唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
2，5-二甲基-
Figure FSB00000362866100011
唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；
3，5-二甲基-异
Figure FSB00000362866100012
唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺；和
噻唑-4-甲酸N-甲基-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺。
2.按照权利要求1的化合物，所述化合物是N-(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺或3，5-二甲基-异
Figure FSB00000362866100013
唑-4-甲酸(6-甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-酰胺。
3.一种包含如权利要求1或2所述的化合物和治疗惰性的载体的组合物。
4.如权利要求1或2所述的化合物用于制备治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍或失眠；诱导镇静-催眠、麻醉或肌肉松弛；或调节诱导睡眠以及其持续所必需的时间的药物的应用。
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