TWI357412B - Imidazo [1,2-a] pyridine compounds, compositions, - Google Patents

Description

1357412 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對具有GABAa受體親和力的藥劑，具體 5之’係針對咪唑并[1，2-a]°比啶化合物。 【先前技術】 發明背景 鲁 GABAa文體（γ-胺基丁酸△)是—種形成膜離子通道 的五聚蛋白質。GABAa受體係與鎖靜、焦慮、肌肉緊張性、 致癲癇活動及記憶功能的調節有關。這些作用係由於限定 的GABAa受體亞單元，特別是α】_和亞單元所致。 鎮靜係由〇^-亞單元調節。唑吡坦（z〇lpidem)特徵在 於對CX,-受體的高親和力，而且其鎮靜和催眠的作用係由這 些受體在活體内所媒介。同樣地，扎萊普隆（z御】〇n ) 的催眠作用亦由α〗_受體所媒介。 • 安定（diaZepam )的解焦慮作用係由GABA能 (GABAergic)傳遞在一群表現α2_受體之神經元中的增強 所媒介。這表-受體對於焦慮的治療是高度特異性的標 安定中的肌肉鬆弛作用^ 作用主要係由k受體所媒介，因為 這些受體在脊髓中展現出高度特異性的表現。 ‘” 安定的抗驚厥作用有部分係由於 u丨-文體所致。在安定 (一種損害記憶力的化合物）中， ；T則行性記憶力喪失 (anterograde amnesia)係由 αι•受體所媒介。 5 1357412 呤 GABAa受體及其〇c丨-與α2-亞單元已經被廣泛地回顧： Η. Miihler 等人（j· Pharmacol. Exp. Ther.，300, 2-8, 2002 ); H. Mahler 等人（Curr. Opin. Pharmacol·, 1，22-25, 2001 )； U. Rudolph 等人（Nature，401，796-800，1999 );以及 〇 j Nutt 等人（Br. J. pSyChiatry, 179，390-396, 2001 )。 女疋及其他傳統的本·一氮平類（benzodiazepines )係 廣泛地用作解焦慮劑、催眠劑、抗驚厥劑和肌肉鬆弛劑。 它們的副作用包括前行性記憶力喪失、運動活動力的降低 及酒精效應的可能性。 在本文中，本發明之化合物就它們在睡眠失調（較佳 為失眠、焦慮及癲癇）方面的臨床應用而言，是和化· GABAa受體的配體。 天眠疋非常普遍的疾病 ^ -S- 上 U 70 八

口’而當短暫失眠也估算在内則是3〇%。失眠係.描述在入 睡、保持熟睡或太早醒來而經歷非恢復精神睡眠方面的煩 惱，而且伴隨著隔天宿醉效應，例如疲倦、缺乏活力、不 °此症狀的社交和健康衝擊很重要，而且會造 成明顯的社經影響。 在失眠處理中的藥物治療首先 氣醛，彳θ U π 兀iI祜巴必妥酸鹽和水合 仁延些藥物會引起很多已知 量毒性、伐为β β 7 Μ乍用，例如藥劑過 代謝誘導及增強的依賴性和耐受枓^ 它們會因Α少、甘W , 了又性。除此之外’ 為尤其減少REM睡 影響睡眠的架槿……_ 又的持續時間和數目而 構 之後’本—氮平類闲发a 意味著重要的心疼 .....匕們的低毒性而 /口療進展，但疋它們仍然 .，'、負不戚重的依賴 6 1357412 性、肌肉鬆他作用、—t ^己憶力喪失及中止藥物治療後返回失 眠的問題。 最近已知的治療方式一直是採用非笨二氣平安眠藥， 例如°比°各并[3,4_b]°比啡類（佐匹克隆（zopiclone))、味;。坐 并[1ta]°比。定類（唾°比坦）及最後到。比。坐并n，5-a]响咬類 (2萊普隆）。之後’有二種新的吡唑并[l，5-a]嘧啶，即 印第普隆（indiplcm ) #歐西納普隆（。心叫的），已進 入開發，後者具有相當的解焦慮作用。這些化合物都顯示 迅速的睡眠誘導作用，而且相較於笨二氮平類有比較少的 隔天宿醉效應、較低的濫用可能性及較低的返回失眠風 =»這些化合物作用的機制是GABAa受體經由其結合至 苯二氮平結合部位的異位（alosteric)活化作用（c F p George，The Lancet，358, 1 623_1626, 2〇〇1)。雖然苯二氮 平類在GABAa受體結合部位是非特異性配體，但唑吡坦 和扎萊普隆仍顯示出對於α1_亞單元較大的選擇性。儘管如 此，這些藥物仍然影響睡眠架構，且可能在長期治療中誘 導出依賴性。 。坐。比坦係揭示於US 4382938中。一些其他相關的催 眠咪唑并[l，2-a]吡類已經揭示於fr 2593818 ' US 4650796 及 EP 172096 中。在 US 46265 3 8(扎萊普隆）' US 4654347、 US 6399621 (印第普隆）及EP 129847 (歐西納普隆） 中，係揭示催眠的°比°坐并[1，5-a] °密》定類。N-[[(乙基_4-苯 基）-2·咪唑并[l，2-a]吡啶基-3]曱基_n，3-二甲基丁醯胺，一 種早先揭示於EP 172096中的化合物，其用途已經在Ep 7 1357412 43 0738中被請求用於麻醉醫藥品之製造。 對於失眠處理中新穎有效化合物的研究可滿足基本健 康需求，因為就算是最近才引進的安眠藥仍然會影響睡眠 的架構’而且可能在長期治療中誘導出依賴性。 因此希望專注於具有較低副作用風險之新 開發。 因此，本發明係針對新的啤唾并Ha]吼咬化合物， 其對於GABAa受體，尤其是對其^和α2-亞單元是有效的。 因此’本發明之化合物可用於治療和預防所有由αι-和α2. 受體㈣介之疾病。這類疾病的非限制性例子為睡 眠週，較佳為失眠、焦慮和癲痛。本發明化合物相關指 不的非限制性實例為所有需要誘導睡眠'誘導鎮靜或誘導 肌肉氣、弛作用的疾病或病症，例如失眠或麻醉。 【發明内容】 發明詳細說明 本發明係關於新額的通式⑴之㈣并[12外比咬化合 物： °

. (I) 以及其醫藥上可接受的鹽； 式中： 8 1357412 R1和係獨立選自於氫、直鏈或支鏈烧基（Ci-CJ、 烤基（CrC6)、块基（c2-c6)、鹵烷基（(VC6)、-Ο-烧基（C「c6)、 氟、氣及溴所組成的群組； R3係選自於氫 '直鏈或支鏈烷基（Ci-C6)、環烷基（c3-C6)、基（C3-C6)烧基（CVCJ ' 稀基（c2-c6)' 稀基（c2-c6) 炫基（Cl-C6)、炔基（C2-C6)、炔基（c2-c6)烷基（crc6)所組成 的群組； R4係選自於下列基團所組成的群組：氫、鹵烷基（c2_ C6) ' 環烧基（C3-C5)、環烷基（c3-c6)烷基（C,-C6)、炔基（C2-C6)烧基（CVC6)、烧基（(^-(：6)-0-烧基（CVC6)、烧基（Crc6)-NH-烷基（c^cj、烷基（Cl_c6)_N(二烷基（Ci_c6))、_0R5、· nhr5、-nr5r6、

苯基烧基（cvc：6)、苯基烯基（c2-c6)、萘基、單取代萘基、 二取代萘基、萘基烷基（C,-C6)、萘基晞基（C2-C6)、呋喃基、 Φ 取代呋喃基、苯并呋喃基、取代苯并呋喃基、吡咯基、取 代n比咯基、異_唑基、取代異聘唑基、苯并異聘唑基、取 代苯并異_。坐基、咪。坐基、取代咪嗤基、苯并味吐基、取 代苯并咪唑基、吲哚基、取代吲哚基、吡唑基、取代吡唑 基、噻吩基 '取代噻吩基、苯并噻吩基、取代苯并嚷吩基、 。塞。坐基、取代°塞°坐基、苯并°塞"坐基、取代笨并„塞α坐基、啥 啉基'取代喹啉基、異喹啉基、取代異喹啉基、吡啶基' 取代吡啶基、吡啡基、取代吡啡基、6-側氧-1，4,5,6-四氫嗒 畊基、取代6-側氧-I，4,5,6-四氫嗒明:基、噻二唑基、取代 9 1357412 嗟二嗤基、異噻哇基、取代異噻唑基、噻吩基曱基、2-側 氧色烯基、取代2-側氧色烯基、2_(呋喃·2·基）乙烯基、聘 唑基、取代聘唑基及苯并異聘唑基； R5和係獨立選自於氫、直鏈或支鏈烷基（Ci_c6)、 苯基烷基（c,-C6)、函烷基（Ci_C6)、環烷基（C3_C6)、環烷基 (c3-c6)烧基（c「c6)、稀基（c2_C6)和块基（C2_c6)、稀基（(：2_ C6)烧基（CrC6)、炔基（c2_c6)烷基（c^-c6)、苯基、取代笨 基、雜芳基、取代雜芳基所組成的群組；以及 壽 R7和Rs係獨立選自於直鏈或支鏈烷基（C2_C6)、環烷 基（C3-C6)、烯基（C2-C6)、炔基（C2-C6)、-0H、-〇-烷基^,-C6)、-SH、-S-烷基（C丨-C6)、_ 烷基（CVC6)、ω，ω，ω_三氟烷 基（C^Ce)、-ΝΗ 烷基（C〗-C6)、-Ν 二烷基（C「C6)、-NO:、_ CN、-S02 烧基（CVCJ'-CO 烧基（(：,〇-(：00 烧基（c「C6)、 -CO-NH烷基（C「C6)、-CON二烷基（c「C6)、苯基、取代笨 基、雜芳基及取代雜芳基所組成的群組。 此處所用之醫藥上可接受之鹽” 一詞涵蓋任何從有機 ® 酸和無機酸’例如氫溴酸、鹽酸、填酸、硝酸、硫酸、酉皆 酸、己一酸、天冬胺酸、苯續酸、苯甲酸、檸樣酸、乙燒 磺酸、曱酸、富馬酸、榖胺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、 丙二酸、扁桃酸、甲院續酸、1，5 -萘二項酸、草酸、新戊 酸、丙酸、對曱苯磺酸、琥珀酸 '酒石酸等等所形成的鹽 類。 用於本文之，，經取代，，一詞係指對應基團或化合物經至 少一個適當取代基的取代作用’該取代基較佳係選自於直 1357412 鏈或支鏈烷基d-C6)、環烷基（Κ6)、烯基（cvc6)、炔基 (C2-C6)、-OH ' 烷基（c,-c6)、-SH、-S-烷基（C|-c6)、齒 烧基（(VC6)、ω，ω，ω-三氟炫基（C「C6)、-NH 院基（(^_ς；6)、. Ν 二烷基（CVC6)、-Ν02、-CN、-S02 烷基（CrC6)、.CQ 燒 基（C】-C6)、-COO 烷基（CVQ)、-CO-NH 烷基（CVC6)、 一烧基（c, -C：6)、苯基、取代苯基' 雜芳基、取代雜芳基 氟、氣及漠所組成之群組。 本發明之較佳化合物係列示於下：

呋喃·2-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并n，2_a]D比 基曱基）-醯胺； Ί 吡啶-2-羧酸（6-曱基-2_對甲苯基-咪唑并π,2·^吡啶 基曱基）-醯胺； < 噻吩-2-羧酸（6-甲基_2_對曱苯基_咪唑并n，2_a]D比啶 基曱基）·醯胺； 環丙烷羧酸（6-曱基-2 —對甲苯基-咪唑并[l 2_a]吡咤 基甲基）-醯胺； a] 5-硝基-呋°南-2-緩酸（6 -甲基-2-對甲苯基-咪 吡啶-3-基曱基）-醯胺； 3,5-二氟-°比啶-2-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并u a]吡啶_3-基曱基）-醯胺； ’2~ 6-曱氧基-苯并噻唑-2-羧酸（6-曱基-2-對甲苯基·咪唑、 [l，2-a]»比啶-3-基曱基）·醯胺； 并 4-二甲胺基-N-甲基_n-(6-甲基-2-對甲苯基_咪唑， [l，2-a]口比啶-3-基曱基）-苯曱醢胺； 并 1357412 2.5- 二曱基聘唑-4-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [l，2-a]。比啶-3-基甲基）-醯胺； 3.5- 二曱基異腭唑-4-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺； 噻唑-4-羧酸甲基-(6-曱基-2-對曱苯基·咪唑并[l，2-a]。比 啶-3-基曱基）-醯胺； 1-(4-二曱胺基-苯基）-3-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基甲基）-脲； 1-乙基-3-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基 曱基）-脲； 1-異丙基·3-(6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-脲； 1-環戊基-3-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-脲； 1-環己基-3-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]。比啶-3-基曱基）-脲； 1-(6-f基-2-對甲苯基-咪唑并[1,2-ap比啶-3-基甲基）-3-苯基-脲； (6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-胺 基曱酸對甲苯酯； (6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基甲基）-胺 基曱酸丙-2-炔酯； (6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]吼啶-3-基甲基）-胺 基甲酸曱酯； 13 1357412 (6 -甲基-2-對甲苯基-咪唑并[1，2-a]。比啶_3_基甲基）·胺 基曱酸苄酯； (6:曱基-2-對甲苯基-咪唑并[i，2_a]。比啶_3•基τ基）胺 基曱酸4-甲氧基-苯酯； (6-曱基-2-對甲笨基-咪唑并[l 2_a]吡啶_3_基甲基）胺 基曱酸乙酯； (6-甲基-2-對甲苯基·咪唑并n，2_a]咬啶_3•基曱基）胺 基甲酸苯酯；及 (6-曱基-2-對甲苯基·咪唑并吡啶_3基甲基）胺 基甲酸異丙酯。 —本發明之另一方面係提供一種製備式⑴化合物及其醫 藥上可接受之鹽的方法。 本發明之另一方面係提供—種治療或預防哺乳動物中 與GABAa受體調節有關之疾病的方法，其包括投予該哺 孔動物有效量之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本心明之另一方面係提供—種治療或預防哺乳動物中 :一乂受體調節有關之疾病的方法，其包括投予該 “L動物有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽。 〜之另一方面係提供—種治療或預防哺乳動物中 4GABAa受體調節有關之疾病的方法，其包 哺乳動物有效量之々-⑴几人仏4 八 人 式（）化5物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一方面係提供一種治療 < 預&击^ Λ 售膚的古、i ^ 很/〇康4預防嗜乳動物中 ^心‘ ' ,”包括投予該哺乳動物有 或其醫藥上可接受之鹽。 ^切)化合物 14 本發明之另—士 癲癇的方法…紅種治療或預防嗜乳動物中 或其醫藥上可接:之：:該哺乳動物有效量之式⑴化合物 睡眠失碉的：3 $面係提供-種治療或預防哺乳動物中 合物或其醫藥上可接:::予該哺乳動物有效量之式⑴化 失眠=之=面係提供一種治療或預防哺乳動物中 或其醫藥上可接:之:!該哺乳動物有效量之式⑴化合物 催眠-種“乳動物中誘導鎮靜· ”匕括扠予該哺乳動物有效量之式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽。 ^發月之另_方面係提供—種在哺乳動物中誘導麻醉 磐？ ’纟包括投予該哺乳動物有效量之式⑴化 醫樂上可接受之鹽。 本&月之另-方面係提供一種在哺乳動物中調節誘導 ::所需時間及其持續時間的方法，“括投予該哺乳動 物有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本七明之另一方面係提供一種在哺乳動物中誘導肌肉 -弛作用的方法’纟包括投予該哺乳動物有效量之式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽。 “本七明之另-方面係提供一種含有式⑴化纟物或其醫 樂上可接受之鹽與治療上惰性載劑的醫藥組成物。 本鉍明之另一$面係提供一種式⑴化合物《其醫藥上 15 135^412 ♦ 可接受之鹽的用途，直#用於制 ^ _ ，、係用於製備治療或預防與GABA, 受體調節有關疾病之醫藥品。 本發明之另一方面係提供-種式⑴化合物或兑醫藥上 可接受之鹽的用途’其仙於製H療或預防與cVGABAa 或A-GABAa受體調節有關疾病之醫藥品。

本發明之另一方面係提供—種式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽的用途，其係用於製借治療或預防焦慮、痛痛、 睡眠失調、失眠、用於誘㈣靜_催眠狀態、麻醉或肌肉鬆 弛或用於調節誘導睡眠所需時間及其持續時間之醫藥品。 【實施方式】 式中R3為風且R4為碳基的通式（I)化合物可依照方宰 1中所示之合成策略獲得。

(IV)

HCHO

16 丄叫412 ^ (IV)# ^ ^ # ^ ^ ^ ά ^ ^VI1)# >^. ^ 醯 本（）之間的環化作用獲得。此反應係藉由使用諸如甲 酵、乙醇、丁醇之類的極性溶劑將二成分在回流下加敎2 8小時來進行。终產物（IV)係經由粗產物的蒸發及殘餘物 用適當溶劑的再結晶獲得。

此咪唾并呢咬（ίν)與甲駿之間在酸性部份如稀醋酸中 的曼尼奇（Mannich)反應’得到醇⑴)。此反應係經由將 該混t物在W加熱2_6小時的時間來進行。除去溶劑並 將如是所獲得之殘餘物懸浮於二氣甲烧中，然後挽拌12 小時。將該醇（II)清洗和乾燥。 最後，醇（II)與適當腈（IX)的縮合得到通式⑴之化合 物* 為氫且尺4為碳基，此係經由使用硫酸作為催化 劑及極性溶劑，例如醋酸、乙腈、四氫呋喃及諸如此類。 將這些成分攪拌並在回流下加熱2_6小時。將如是所獲之 粗產物用氨鹼化並用二氯曱烷萃取，以得到對應的醯胺（J， R3 — H , R4 =石炭基）〇 一旦獲得醯胺（I，R3 = η，R4 =碳基），便可根據 热諸有機化學者之專家所熟知的程序將存在於此官能基的 氮烧基化。此反應係示於方案2中。

17 1357412 方案2 此反應係使用氫化鈉作為鹼及二甲基曱醯胺作為溶劑 在惰性氣氛下進行。將此混合物在室溫下攪拌1小時，然 後將如是所獲之粗產物用二氯甲烷取出。此程序得到對應 的N-烧基化酿胺（I’ R3 =石炭基’ R4 =碳基）。 我們亦報告當r3為氫且r4為-NHR5之通式（I)脲化合 物的製備。合成策略係示於方案3中。

r5nco T

r2

Rr'

r3、nT </ (l,R3 = H, r4 = -nhr5) 方案3 在此例子中，將上述的咪唑并。比啶（IV)用（V)處理以得 到對應的乙醯胺（VI)。Q係選自於-0H、-0烷基（CrC3)、- 18 1357412 N+(烧基（C】_C3))3C1-、_N+(烷基（c「C3))3Br-、-N+(烷基 (C,-C3))3I-所組成的群組，較佳為〇H。此反應係藉由使用 酸性溶劑如醋酸及酸作為催化劑來進行。此反應係是在室 溫下進行I-3小時，然後在回流下進行2-4小時。用有機 溶劑萃取得到對應的乙醯胺（VI)。 乙酿胺（vi)在酸性媒質中的水解導致胺（111)。此反應 係使用質子溶劑如甲醇、乙醇、丙醇及諸如此類在回流下 進行3〇_90分鐘的時間。將溶劑除去並將粗產物中和及用 有機溶劑萃取，以獲得胺（III)。這些胺為脲化合物（丨，& = H , R4 = -NHR5)的前驅物。 3 最後，胺（ΙΠ)與異氰酸酯RsNCO之間的偶合產生如上 所提及之對應的脲化合物（！，& = H，& = )。此 反應係進行如下：使肖適當的異氰酸醋，在室溫下搜拌 2〇 30小時，以及使用鹼性溶劑，如吡啶。將溶劑除去並 將產物用適當溶劑結晶。 卜同時，使胺（ΙΠ)與氣曱酸酯反應以產生通式⑴中&是 氫且I是-OR5的胺基甲酸酯，如方案4中所示者。 19 1357412 ο

0. R3= Η, R4 = -〇R5) 鲁 此反應係在室溫下進行20·30小時的時間 驗性溶劑如^定而使適當㈣甲酸^ 1 1由使用 將產物用水結晶及過濾出 4除去並 + y、疋以良好產率庐楫脸其 甲酸酯（I，R3 = H，R4 =、〇R5)。 于胺基 :通式⑴之化合物，可經由用對應的酸處理而獲得其 请樂上可接受的鹽。 爲請人已發現，本發明之化合物對於α】_和a2-GABAA 二見和力’如表1和2中所示者。這些活體外結果 ’、/、鎮靜、催眠狀態試驗中所獲得之活體内結果（表3 ) 20

1JV4IZ 依據所獲得的結果，本發明的某些化合物令人驚詩地 具有經證實對o^GABAa受體的高親和力及在活體内令人 感興趣的華 '、，眭其已經類似於或高於先前技術化合物 者。此外，並由古士 一 ，、笮有上顯示較低的c^GABAa受體親和力，

顯不相對於a2_GABAA受體對〜GABAa受體有增加的選 擇性。故些結果都支持它們在其中需要對a「GABAA優先 活I·生之疾病或症狀方面的用途，例如失眠或麻醉，其令需 要睡眠誘導和鎮靜誘導。再者，在-些已投予本發明某些 化合物的動物t已經察覺到回復正常之反射作用的喪失， 此支持匕們作為麻醉劑的用途。確實，本發明某些化合物 已經證實對於a2_GABAA受體有令人感興趣的親和力，其 直疋類似或尚於先前技術化合物者。這些結果支持它們 在需要對a-gab Aa受體優先作用如焦慮或需要誘導肌肉 鬆他之疾病或症狀方面的用途。 本發明化合物的藥理活性已經如以下所示者測定。 配體結合檢驗。試驗化合物對αι_和a2_GABAA受體之 親和力的測定。 使用實驗當時體重200-250克的雄性Sprague_Dawley 大鼠《將該動物斬首之後，取出小腦（主要含有a] GABAA 受體的組織）和脊髓（主要含有a2_GABAA受體的組織）。 根據 J. Lameh % 人（Prog· Neuro-Psychopharmacol. Biol.

Psychiatry，24, 979-991，2000)和 H. Noguchi #A(Eur.J·

Pharm.，434, 21-28, 2002 )的方法製備薄膜。將組織稱重 21 1357412 後，將它們懸浮於 50 mM Tris.HCl ( pH 7.4 )，1:40 或在脊髓的情況中則懸浮於蔗糖〇·32 μ中，搜勻，然後 於7 C以20000 g離心1 〇分鐘二次。在相同條件下將所得 小顆粒再懸浮並再次離心。最後將小顆粒以最小體積再懸 浮’並保持在-80°C下過夜。隔天，重複此程序，直到最 終小顆粒在小腦的情況中以i : 1〇 ( w /v)的比例而在脊 髓的情況中以1:5 (w/v)的比例再懸浮為止。 鲁 親和力係藉由使用放射標記之氟馬西尼（flumazenil ) 作為配體的競爭試驗來測定。這些試驗係根據s Axilla 等人（Eur. J. Pharmacol·，130, 257-263, 1986 );和 Y. 等人（Eur. J. Pharmacol·，278, 125-132, 1 995 )所敘述的方 法使用96-孔微滴定盤進行。培育含有研究受體、氟馬西 尼（以1 πΜ的最終濃度做放射標記）及漸增濃度試驗化 合物（以總體積230 μί於50 mM [pH 7.4] Tris.HCl緩衝 液中）的薄膜。同時’薄膜僅用放射標記的氟馬西尼（完 籲全結合，100% )並於升高濃度之未放射標記的氟馬西尼 (非特異性結合’放射標記配體的估計值％ )存在下培育。 反應係在添加放射標記的配體開始，接著於4〇C培育6〇 分鐘。在培育時間終點，將2〇〇 pL的反應轉移到一個多孔 盤（Millipore )並使用真空岐管過濾，然後用冷的試驗緩 衝液洗滌三次。該多孔盤配備有GF/B過濾器，其保留含 有文體和已經結合至受體之放射標記配體的膜。在清洗之 後邊置6玄盤直到乾燥為止。一旦乾燥，添加閃爍液體並 。襄其在撥拌下過夜。隔天使用Perkin-Eimer Microbeta閃 22 爍計數器將盤計數。 f士每一濃度試驗化合物之特異性 就結果的分析而Ί*， 結合的百分比係計算如下 特異性結合％ = (Χ-Ν/τ \τ、 其中， )Χ1〇° χ:對每一濃度化合物之 τ:完全結合，結合至‘合配體量。 Ν:非特異性結合，與 ^己配體的最大量。 式結合之放射標記配體的量用之受體無㈣以非特異性方 每一濃度的化合物係重 值來測定對該濃度化合物61驗三次’ 1用它們的平均 力數據係表示為於10、、異性結合％的實驗值。親和 驗的結果列於表1#0 2中。。A、濃度的抑制％。這些試 體的親和力 4匕合物 ———iLiL% 1〇·5Μ --------- ^il 1 Α-7Λ/Γ 實施例3 -------- 4 i tj'J yh l (j 1VI 21.4 實施例4 19.4 實施例5 ———99^ --" ""------ 75 5 貫施例6 —__96j^ 22 s 實施例7 36 s 實施例1 1 --1〇^7_ --------- 29.0 實施例12 " ----------- --^L·. 18.6 實施例1 3 ~~~^z 53.8 L 一*-- 23 1357412 實施例14 99.4 51.4 實施例15 74.5 0.0 實施例16 95.4 2.2 實施例17 94.5 0.0 實施例19 95.5 0.0 實施例20 99.8 65.9 實施例21 67.9 3.5 實施例22 84.8 62.3 實施例24 99.8 75.2 實施例25 91.9 26.6 實施例28 99.8 73.3 實施例29 99.7 84.9 實施例3 0 90.5 4.6 實施例31 82.5 1.2 實施例32 98.0 14.5 實施例33 98.4 37.3 實施例34 98.8 39.6 實施例35 67.1 31.8 實施例42 92.7 12.4 實施例58 98.8 6.5 實施例61 100.0 85.4 實施例6 3 98.5 36.1 實施例6 5 99.5 83.9 實施例6 7 99.6 84.7 24 1357412

實施例69 100.4 93.4 實施例70 100.4 79.7 實施例71 96.4 21.9 實施例72 99.8 73.4 實施例74 99.9 95.3 實施例78 100.2 97.9 實施例80 88.9 0.0 實施例81 99.6 69.9 實施例82 98.7 33.0 實施例8 3 100.0 93.6 實施例84 96.6 10.3 實施例8 7 72.2 1.8 實施例8 8 96.2 0.0 實施例8 9 100.3 88.2 實施例90 84.5 0.0 實施例94 99.5 78.5 實施例96 99.9 80.5 實施例99 99.2 52.5 〇坐0比土旦 94.4 73.6 25 1357412 表2.對〇12-0八8八；^受體的親和力 化合物 抑制％ 1(Τ5Μ 抑制％ 10·7Μ 實施例3 17.4 0.0 實施例4 82.9 0.0 實施例5 95.3 28.4 實施例6 64.4 0.0 實施例7 81.3 0.0 實施例11 6.5 0.0 實施例12 19.0 0.0 實施例13 67.8 0.0 實施例14 92.2 26.2 實施例15 41.6 0.0 實施例16 52.9 0.0 實施例17 24.4 0.0 實施例19 47.6 0.0 實施例20 95.2 0.0 實施例21 25.6 0.0 實施例22 9.4 0.0 實施例24 14.4 0.0 實施例25 0.0 0.0 實施例28 93.9 14.3 實施例29 90.2 25.0 實施例3 0 33.9 0.0 實施例31 38.8 0.0 26 1357412 實施例32 77.5 0.0 實施例33 74.0 0.0 實施例34 85.0 0.0 實施例35 3.7 0.0 實施例42 49.7 0.0 實施例58 78.6 9.2 實施例61 98.5 48.3 實施例63 89.8 13.4 實施例65 95.4 39.1 實施例67 96.6 47.3 實施例69 98.8 74.1 實施例7 0 97.7 25.6 實施例71 67.8 7.2 實施例7 2 95 33.1 實施例74 98.6 63.0 實施例7 8 98.8 85.9 實施例8 1 94.3 1.5 實施例83 93.2 71.1 實施例89 98.2 54.5 實施例90 31.8 0.0 實施例94 94.5 33.2 口坐σ比坦 78.2 20.1 27 1357412 預測性鎮靜-催眠作用的活體内測定。 這些化合物的活體内作用係由小鼠中的預測性鎮靜-催 眠狀態试驗做評估（d. J. Sanger 等人，Eur.J.Pharmacol·，313, .35 4.2，1996，及 G. Griebel 等人，Psychopharmacology，146， 205-213， 1999) 〇 使用試驗當時體重22_26克的幾組5 8隻雄性CD1小 鼠。試驗化合物係以等分子腹膜内單劑投予，其係以1〇 毫升/公斤的體積懸浮於含一滴吐溫（Tween)之〇 25%瓊 月曰中。對照動物只接受賦形劑。使用Sman以价爪 (Panlab，S.L.，Spain)在給劑之後於3G分鐘期間以5分鐘間 隔對每隻小鼠記錄行經距離，以公分表示。計算經治療動 物相對於對照動物之行經距離抑制百分比（將前5分鐘丟 棄。此試驗的結果係列於表3。

r—一~^1.小鼠中鎮靜-催眠妝態的測定。 __ 化合物 運動活動力抑制％ 實施例3 45.5Q 實施例4 73.28 實施例5 90.40 貫施例6 78.0Q _ 實施例7 72.45 _ 貫施例1 1 55.4λ 實施例12 56.84 實施例1 3 ___ 90.36 28 I35J412 ❿ 實施例14 89.82 實施例15 80.12 實施例16 82.38 實施例17 54.40 實施例19 47.98 實施例20 91.99 實施例21 57.14 實施例22 89.45 實施例24 80.71 實施例25 67.34 實施例28 55.64 實施例29 93.98 實施例30 44.36 實施例31 69.67 實施例32 92.66 實施例33 35.02 實施例3 4 92.98 實施例35 33.19 實施例4 2 40.35 實施例5 8 94.25 實施例6 1 90.55 實施例6 3 74.86 實施例65 85.22 實施例6 7 78.09 29 I35J412

V

實施例69 78.41 實施例70 90.77 實施例71 94.08 實施例72 73.81 實施例74 77.37 實施例78 88.10 實施例80 61.89 實施例81 84.31 實施例82 61.93 實施例83 93.22 實施例84 36.32 實施例87 48.13 實施例88 51.87 實施例8 9 74.65 實施例90 82.12 實施例94 89.33 實施例96 44.04 實施例99 13.33 〇坐σ比坦 90.80 下列非限制性實施例說明本發明之範圍。 實施例1 :溴化6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶 -4-i| 30 1357412 h3c jCx>-〇 ch3 HBr

將11.53克（106.7毫莫耳）5_甲基“比咬_2·基胺於i5〇 宅升乙醇中的溶液加到25克（117.3毫莫耳）2·漠小對甲 苯基·乙_於150毫升乙醇中的溶液裡。將所得溶液在回流 下搜拌4小時。讓反應冷卻，然後在真空中除去溶劑。將 獲得的黃色固體溶解於30毫升熱乙醇中，然後添加4〇毫 升丙酮。將獲得的固體過遽出來，用丙嗣清洗及經氣化約 乾燥，得到20.0克（65·9毫莫耳，產率：62%)漠化&甲 基-2-對甲苯基-味唾并比啶_4_鏽，為白色固體。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.31-7.10 (Ar, 8Η, m), 2.36 (Ph-Me, 3H, s)} 2.31 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 223 (MH+) HPLC = 100% • 實施例2: (6_甲基·2_對甲笨基-畔唑并[l，2-a]吼啶-3 基）-甲醇

h3c

HO 將6毫升（81毫莫耳）甲醛於水中的溶液（37%)加 到4克（18毫莫耳）溴化6_曱基·2_對甲笨基味唑并[ye 吡啶-4-鑌於30毫升醋酸中的溶液裡。在55{>c將反應加 熱4小時。讓所得溶液冷卻，然後在真空中除去溶劑。在 對應的殘餘物中加入20毫升氨（25% )與30毫升二氣甲 31 1357412 烷，並將此懸浮液攪拌過夜。將獲得的固體過減出來，用 二氣曱烷和水清洗及經氣化鈣乾燥，得到2 8克（丨1毫莫 耳，62%) (6-甲基-2-對曱苯基·咪唑并uja]吡啶基）·甲 醇，為白色固體。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.23-7.13 (Ar, 7Η m) 5.33 (OH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 4.85 (CH2j 2H, d5 J= s.2 Hz) 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.33 (Me, 3H, s).

MS (ES) m/z = 253 (MH+) HPLC = 98.3% 唑并 -咪

實施例3:4-二甲胺基_：^_(6_甲基_2、對甲苯基 [l，2-a]°比啶-3-基曱基）·苯甲醯胺

在1虽$(6·曱基-2-對曱苯基_味。坐并n，2 a]m 甲醇於醋酸中的溶液裡加入二甲胺基节冑（2當量广於 醋酸中的溶液。然後，緩緩地 1 L酸。將混合物 …下加熱15小時，然後在回流下力，2小 應冷卻並用氨（25% )鹼化。 虱甲烷卒取此懸浮液。 將有機相經硫酸鎂乾燥及過渡出I。在真空中除去溶劑， 32 1357412 得到0.96當量4-二曱胺基-Ν·(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并 [1,2-a]。比啶-3-基曱基）-苯甲醯胺。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.58 (ΝΗ, 1Η, t, J= 5.2 Hz), 8.29-6.65 (Ar, 11H, m), 4.87 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.94 (N-Me, 6H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 399 (MH+) HPLC = 97.1%

實施例4-21的化合物係根據此程序從（6-曱基-2-對甲 苯基-咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）-曱醇和對應的腈開始製備。 實施例4 :呋喃-2-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [1，2-&]吼啶-3-基甲基）-醯胺

hn’’ .^0 h3c

產率：47% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.17 (NH, 1H, m), 7.65-6.11 (Ar，10H, m)，4.51 (CH2, 2H，m)，2.33 (Ph-Me, 3H， s), 2.29 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 346 (MH + ) HPLC = 82.7% 實施例5 :吡啶-2-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑‘并 33 1357412 [1,2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

產率：17% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.3 6 (ΝΗ, 1Η, t, J= 5.6 • Hz), 8.61-7.12 (Ar, 14H, m), 4.95 (CH2, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 357 (MH + ) HPLC = 96.7% 實施例6: 1,5-二曱基1H-吡咯-2-羧酸（6-甲基-2-對甲 苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基）-醢胺

產率：14% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.31 (NH, 1H, m), 7.66-6.99 (Ar, 9H, m), 4.64 (CH2, 2H, m), 3.28 (N-Me, 3H, s)5 2.34 (Ph-Me，3H，s)，2.17 (Me，3H，s)，1.34 (Me-吡咯，3H，s). MS (ES) m/z = 373 (MH + ) 34 1357412 HPLC = 97.9% 實施例7 : N-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基甲基）-異菸鹼醯胺

產率：19% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.23 (ΝΗ, 1Η, t, J= 4.8 Hz), 8.70-7.14 (Ar, 11H, m), 4.93 (CH2, 2H, d, J= 4.8 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 357 (MH + ) HPLC = 92.9%

實施例8 : N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-4-硝基-苯曱醯胺

ch3 o2n 產率：29% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.28 (NH, 1H, t, J= 3.6 35 135.7412

Hz), 8.29-7.14 (Ar, 11H, m), 4.94 (CH2, 2H, d, J= 3.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 401 (MH + ) HPLC = 98.8% 實施例9 :噻吩-2-羧酸（6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

產率：8% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.94 (ΝΗ, 1Η, t, J= 5.2 Hz), 8.26-7.10 (Ar, 10H, m), 4.89 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s).

MS (ES) m/z = 362 (MH+) HPLC = 92.1% 實施例10 : N-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-4-三氟曱基-苯曱醯胺

F〆 36 1357412 產率：89% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 9.18 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.27-7.14 (Ar, 11H, m), 4.94 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 424 (MH + ) HPLC = 98.5%

實施例11 : 4-甲氧基-N-(6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并 [l，2-a]。比啶-3-基曱基）-苯甲醯胺

產率：14%

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.8 (NH, 1H, t, J= 5.2 Hz), 8.28-6.95 (Ar, 11H, m), 4.89 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.78 (MeO, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s)3 2.29 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 386 (MH + ) HPLC = 98.3% 實施例 12 : 4-乙醯基-N-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基曱基）-苯曱醯胺 37 135.7412

產率：17% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 9.14 (NH, 1H, t, J= 4.8 Hz), 8.28-7.14 (Ar, 11H, m), 4.93 (CH2j 2H, d, J= 4.8 Hz), • 2.6 (Me-CO, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s)5 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 398 (MH + ) HPLC = 94.9% 實施例13 :環丙烷羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [1，2-3]吡啶-3-基曱基）-醯胺

產率：60% 'H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 8.6 (NH，1H，t, J= 5.2 Hz), 8.16-7.13 (Ar, 7H, m), 4.72 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s), 1.59 (CH, 1H, m), 0.76 (CH2CH2,4H,m). MS (ES) m/z = 320 (MH + ) HPLC = 99.3% 38 I35J412 實施例14 : 5-硝基-呋喃-2·羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

o2n 產率：27%

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.38 (ΝΗ, 1Η, m), 8.25-7.15(Ar,9H,m)，4.91(CH2,2H，d，J=4Hz)，2.34(Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 391 (MH + ) HPLC = 97.9% 實施例15 : 3-甲基-呋喃-2-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

產率：3% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.74 (ΝΗ, 1Η, t, J= 5.2

Hz), 8.25-6.21 (Ar, 9H, m), 5.85 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.34 (Ph-Me，3H，s), 2·29 (Me，3H，s)，1.03 (Me-呋喃 e，3H， s). 39 1357412 MS (ES) m/z = 360 (MH + ) HPLC = 93.7% 實施例16 : 3-曱基-噻吩-2-羧酸（6-甲基-2-對甲苯基·咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-醯胺

產率：29% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.6 (ΝΗ, 1Η, m), 8.3-6.9 (Ar，9Η，m), 4·87 (CH2, 2Η，d，J= 5.2 Hz), 2.37 (Me， 3H, s)，2.34 (Ph-Me，3H, s)，2.3 (Me, 3H，s). HPLC = 87.1% 實施例17 : 2-氣-N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a] # 吡啶-3-基曱基）-異菸鹼醯胺

產率：15% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.29 (ΝΗ, 1Η, m), 8.56-7.16 (Ar, 10H, m), 4.92 (CH2, 2H, d, J= 4.4 Hz), 2.34 1357412 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s). HPLC = 99.2% 實施例 18 : 2,3,5,6-四氟-N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-異菸鹼醯胺

產率：13% 】H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (NH, 1H，m)，8.19 (Ar, 7H, m), 4.99 (CH2, 2H, m), 2.36 (Ph-Me, 3H, s)5 2.32 (Me, 3H, s). HPLC = 96.9% 實施例19 :喹啉-2-羧酸（6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基甲基）-醢胺

產率：17% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.47 (NH, 1H, t, J= 4.8 41 1357412

Hz), 8.57-7.13 (Ar, 13H, m), 5.05 (CH2, 2H, d, J= 4.8 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.29 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 407 (MH+) HPLC = 90.5% 實施例20 : 3,5-二氟-吡啶-2-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

產率：86% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 9.28 (ΝΗ, 1Η, t, J= 5.2 Hz), 8.54-7.14 (Ar, 9H, m), 4.92 (CH2j 2H, d, J= 5.2 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s)5 2.3 (Me, 3H, s).

MS (ES) m/z = 393 (MH + ) HPLC = 96.6% 實施例21 : 6-曱氧基-苯并噻唑-2-羧酸（6-曱基-2-對甲 苯基-咪唑并[1,2-a]吼啶-3-基曱基）-醯胺

42 1357412 產率：10% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.18 (NH, ih, m), 8.02-7.12 (Ar, 10H, m), 4.67 (CH2, 2H, m)5 4.06 (Me〇, 3H, s), 2.27 (Ph-Me, 3H, s), 2.17 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 443 (MH + ) HPLC = 100% 實施例22 : 4-二曱胺基-N-甲基-N-(6-甲基-2-對甲苯基 -咪唑并[l，2-a]〇比啶_3_基曱基）-苯曱醯胺

/、0 〇 H3C、n ch3 在龜*氣下，在4-二曱胺基-N-(6-曱基-2-對甲苯基-咪。坐 并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-苯曱醯胺（1當量）於無水DMF 中的溶液裡加入1.2當量NaH ( 60% )。將此懸浮液在室 溫下攪拌1 0分鐘。然後添加1 · 1當量Mel並將對應的混合 物在室溫下攪拌丨小時。在這段時間之後，添加〇 5 N NaOH。用二氣曱烷萃取混合物。將有機層經硫酸鎮乾燥 及在真空中除去溶劑，獲得〇.58當量4-二甲胺基曱基_ N-(6-甲基·2·對曱苯基-咪唑并啶-3_基甲基笨甲 酉E胺。

'H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): δ 8.23-6.67 (Ar，liH 43 1357412 5.19 (CH2, 2H, s), 2.92 (NMe2, 6H, s), 2.58 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 413 (MH + ) HPLC = 90.8% 實施例23-36的化合物係依照此程序從對應的N-去烷 基化醯胺開始製備。

實施例23 : 4-異丁醯基-N-曱基-N-(6-曱基-2-對曱苯基 -咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基曱基）-苯曱醯胺

產率：20%

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.31-7.18 (Ar, 1 1Η, m), 5.27 (CH2, 2H, s)5 3.64 (CH, 1H, hept, J= 6.8 Hz), 2.46 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s), 1.09 (Me, 6H, d, J= 6.8 Hz). MS (ES) m/z = 440 (MH + ) HPLC = 83.7% 44 1357412 實施例24 :環丙烷羧酸甲基-(6-曱基-2-對甲苯基-咪唑 并[l，2-a]吡啶·3·基曱基）-醯胺

產率：100% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.08-7.14 (Ar, 7Η, m), φ 5.09 (CH2, 2H, s), 2.72 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.25 (Me, 3H, s)3 1.89 (CH, 1H, m), 0.8 (CH2, 4H, m). MS (ES) m/z = 334 (MH+) HPLC = 98.6% 實施例25 : 4-曱氧基-N-曱基-N-(6-曱基·2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]〇比啶-3-基曱基）-苯曱醯胺

產率：93% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 9.45-7.68 (Ar, 11H, m), 5.2 (CH2 3 2H, s), 3.77 (MeO, 3H, s), 2.55 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, m). MS (ES) m/z = 400 (MH + ) 45 135,7412 HPLC = 95% 實施例26:N-曱基-N-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基甲基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺

產率：100% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.30-7.18 (Ar, 11Η, m), 5.27 (CH2, 2H, s), 2.5 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 438 (MH + ) HPLC = 95.9% • 實施例27: N-曱基-N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基甲基）-異菸鹼醯胺

H3C-N

產率：22% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.63-7.19 (Ar, 11H, m), 5.25 (CH2, 2H, s), 2.46 (N-Me, 3H, s), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 46 1357412 2.32 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 371 (MH + ) HPLC = 94.6% 實施例28:吡啶-2-羧酸甲基-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑 并[1,2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

產率·· 77% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 8.53-7.18 (Ar, 11H, m), 5.27 (CH25 2H, s), 2.54 (N-Me, 3H, s)5 2.33 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 371 (MH + ) HPLC = 80.6% 實施例29:噻吩-2-羧酸甲基-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑 并[l，2-a]吼啶-3-基甲基）-醯胺

產率：100% 47 1357412 Λ Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.22-7.09 (Ar, 10Η, m), 5.26 (CH2, 2H, s), 2.77 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 376 (MH + ) HPLC = 87% 實施例30 : 4,N-二曱基N-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基曱基）-苯曱醯胺

產率：83%

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 7.67-7.16 (Ar, 1 1H, m)5 5.22 (CH25 2H, s), 2.52 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 384 (MH + ) HPLC = 99% 實施例31:N-曱基-N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基曱基）-4-硝基-苯曱醯胺 h3c

ch3 o2n

48 1357412 產率：48% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.30-7.19 (Ar, 11H, m), 5.27 (CH25 2H, s), 2.49 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 415 (MH + ) HPLC = 100%

實施例32 : 5-硝基-呋喃-2-羧酸甲基-(6-甲基-2-對甲 苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-醯胺

產率：42%

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.26-7.19 (Ar, 9H, m), 5.26 (CH2, 2H, s), 2.82 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 405 (MH + ) HPLC = 98.8% 實施例33 : 3,5-二氟-吡啶-2-羧酸甲基-(6-曱基-2-對曱 苯基-咪唑并[1,2-a]。比啶-3-基曱基）-醢胺

1357412 * 產率：27% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.55-7.20 (Ar, 9H, m), 5.3 (CH2, 2H, s), 2.46 (N-Me, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 407 (MH+) HPLC = 96.6%

實施例34 : 2-氣-N-曱基-N-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑 并[l，2-a]吼啶-3-基甲基）-異菸鹼醯胺

CI 產率：61 % Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.51-7.22 (Ar, 10H, m), • 5.26 (CH2, 2H, s), 2.48 (N-Me, 3H, s), 2.38 (Ph-Me, 3H, s), 2.36 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 405 (MH + ) HPLC = 83.6% 實施例35 :喹啉-2-羧酸曱基-(6-曱基-2-對曱苯基-咪 唑并[l，2-a]吼啶-3-基甲基）-醯胺 50 1357412

產率：60% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.77-7.16 (Ar, 13H, m), 5.35 (CH2, 2H, s), 2.65 (N-Me, 3H, s), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.33 (Me, 3H, s).

MS (ES) m/z = 421 (MH+) HPLC = 96.6% 實施例36:碘化6-甲氧基-3-甲基-2-[甲基-(6-甲基-2-對曱苯基-咪哇并[1,2-a]。比啶-3-基曱基）-胺基曱醯基]-苯并 。塞。坐-3 -鐵

產率：85% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.53-7.29 (Ar, 10H, m), 4.73 (CH2, 2H, s)，3.94 (MeO, 3H, s)，3.44 (Me-噻唑，3H，s)， 2.97 (N-Me} 3H, s), 2.37 (Ph-Me, 3H, s), 2.32 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 471 (MH + ) HPLC = 97.6% 51 1357412 實施例37: N-乙基-N-(6-甲基-2-對甲苯基·咪唑并[na] 吡啶·3-基曱基）-4-三氟曱基-笨曱醯胺

ch3 f3c 籲 在氬氣下’在N-(6 -曱基-2-對曱笨基-味唾并[1,2_&]0比 啶-3-基甲基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺（1當量）於無水DMF 中的溶液裡加入1.2當量NaH (60%)。將懸浮液在室溫下 攪拌1 0分鐘。然後添加1 · 1當量EtI並將對應的混合物在 室溫下授拌1小時。在這段時間之後，添加0.5 N NaOH。 用二氣曱烷萃取混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥及在真空 中除去溶劑，獲得0.47當量N-乙基-N-(6-甲基-2-對甲苯 基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基曱基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺。 _ 產率：47% Ή NMR (400 MHz, DMSO>d6)：6 8.26-7.19 (Ar, 1 1H, m), 5.32 (CH2j 2H, s), 2.7 (CH2-Me, 2H, m), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.33 (Me, 3H, s), 0.55 (Me-CH2, 3H, m). MS (ES) m/z = 452 (MH+) HPLC = 99.8% 實施例38的化合物係根據此程序從對應的N_去烷基 化醯胺開始製備。 52 1357412 實施例38 :環丙烷羧酸乙基-(6-曱基-2·對甲苯基-咪唑 并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

產率：41% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.07-7.14 (Ar, 7Η, m), 5.12 (CH2j 2H, s), 3.08 (CH2-Me, 2H, q, J= 7.2 Hz), 2.36 (Ph-Me, 3H, s), 2.25 (Me, 3H, s)5 1.85 (CH, 3H, m), 0.81 (Me-CH2, 3H, t, J= 7.2 Hz), 0.73 (CH2, 4H, m). MS (ES) m/z = 348 (MH+) HPLC = 92.3% 實施例39:N-(6·曱基-2·對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-N-丙基-4-三氟曱基-苯曱醯胺

H3C-^/^Nv

在氬氣下，在N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[i，2-a]。比 °定·3·基甲基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺（1當量）於無水DMF 中的溶液裡加入1.2當量NaH ( 60% )。將此懸浮液在室 溫下攪拌1 〇分鐘。然後添加1.1當量PrI並將對應的混合 53 丄 35.7412 物在室溫下攪# 1小時。在這段時間之後，添加〇 .

NaOH:用二氯曱烷萃取混合物。將有機層經硫酸鎂2 及在真空中除去溶劑，獲得0.17當量Ν·(6·曱基_2_對甲苯 基-咪唑并[l，2-a]吡啶·3·基甲基）_Ν•丙基·4_三氟甲基-苯甲 酿胺。 產率：17%

Ms (ES) m/z = 466 (MH+) HPLC = 83.9% 實施例40的化合物係根據此程序從對應的N-去炫*基 化酿胺開始製備。 實施例40 :環丙烷羧酸（6-曱基-2-對甲苯基-"米"坐并 [1，2-a]吡啶-3-基甲基）_丙基·醯胺

/ w <\ 產率：35% MS (ES) m/z = 362 (MH + ) HPLC = 89.8% 實施例41 : N-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-3]°比。定 3-基甲基）-N-丙-2-炔基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 54 1357412

在氬氣下，在N-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并[丨2 a]吡 啶-3-基曱基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺（1當量）於無水 中的溶液裡加入1.2當量NaH (60%)❶將此懸浮液在室 溫下攪拌10分鐘。然後添加I〗當量3_溴_丙炔並將對應

的混合物在室溫下攪拌1小時。在這段時間之後，添加NaOH 〇·5 N。闬二氯曱烷萃取混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥及 在真空中除去溶劑，獲得〇16當量Ν_(6曱基_2對甲苯基_ 咪唑并n，2_a]D比啶I基曱基）_Ν丙·2·炔基·4_三氟甲基-苯 曱醯胺。 MS (ES) m/z = 462 (MH+) HPLC = 84% 實施例42的化合物係根據此程序從對應的&去燒基 化醯胺開始製備。 貫施例42 :環丙烷羧酸（6_甲基-2-對甲苯基-咪唑并 [1，2_a]°比。定_3-基曱基）·兩-2-块基·醯胺 55 1357412

/ <] 產率：29% MS (ES) m/z = 358 (MH+) HPLC = 84.7% • 實施例43 : 0(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并吡啶_ 3_基）-甲基胺

將3克（13毫莫耳）6·曱基_2·對甲苯基_咪唑并 比。疋-4-鑷之溴化物於50毫升醋酸的溶液加到丨克（丨3毫 莫耳）N-甲醇乙醯胺於50毫升醋酸中的溶液裡。在所得 溶液中緩緩加入5 A (54毫莫耳）濃硫酸。將粗產物在室 溫下授拌1.5 +時，然後在回流下攪拌2小時。讓反應冷 郃，然後添加50毫升水。將粗產物用氨25%鹼化及用二 氯甲院萃取。將有機層乾燥，過渡出來及在真空中除去溶 J k彳寸3.86克〇3.2毫莫耳，產率：97%)對應的醯胺。 將此醯胺溶解於15 0 i ^ 所π ι：>υ也升乙_中並添加毫升濃鹽酸。 將混合物在回流下加熱3G》鐘。將粗產物中和及除去溶 片|J用DCM-水萃取殘餘物，然後將有機層乾燥，過遽出 來及蒸發，獲得3.2克（128毫莫耳，97%) c(6_甲基_2_ 對甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3·基)甲基胺，為白色固體。 56 13^7412 MS (ES) m/z = 252 (MH + ) HPLC = 90% 實施例44: 1-(4-二甲胺基-苯基）-3-(6-曱基-2-對甲苯 基-咪唑并[l,2-a]°比啶-3-基曱基）-脲

在1當量C-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并[1,2-a]吼啶-3-基）-曱基胺於吡啶中的溶液裡加入1-(4-二曱胺基-苯基）-異 氰酸酯（1當量）於吡啶中的溶液。將混合物在室溫下攪 拌24小時。除去溶劑並將水加到殘餘物中。將如是獲得 的固體過濾出來，用水清洗及經氯化鈣乾燥，得到1 -(4-二 甲胺基-苯基）-3-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基曱基）-脲。 產率：27% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.78 (ΝΗ, 1Η, s), 8.45 (ΝΗ, 1Η, m), 7.80-6.80 (Ar, 11Η, m), 4.76 (CH2, 2H, d, J = 5.6 Hz), 2.85 (Me2N, 6H, s), 2.43 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 414 (M.H + ) HPLC = 94% 57 I35J412 實施例 酯開始製備 45-49的化合物係 根據此程序從對應 的異氰酸 街甲苯基-咪唾并 [1,2-

貫施例45: 1-乙基- 3- (6 -甲其 a]D比啶-3-基曱基）-脲

'HNMR(400 MHz,DMSO-d6)：68t84 7 4i(Ar5 ^ ^ 6·78 ⑽，1H，m)，6.08(NH，1H，m)，4.67(cH2,2H d，j=5 2 Hz)，3.01 (CH2, 2H，quint，J= 6.8 HZ)，2 44 (ph Me，3H，s)， 2.4 (Me，3H，s)，0.97 (Me-CH2, 3H，t，J== 6 8 Hz) MS (ES) m/z = 323 (MH+) HPLC = 100%

•2-對曱苯基-咪唑并 貫施例46 . 1-異丙基-3-(6-曱基 [l，2-a]吼啶-3-基甲基）-脲

h3c ch3

產率：2 8 % 58 135,7412 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.83-7.42 (Ar, 7H, m), 6.61 (NH, 1H, m), 5.93 (NH, 1H, d, J= 8 Hz), 4.68 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.67 (CH-Me2, 1H, m), 2.43 (Ph-Me, 3H, s), 2.41 (Me, 3H, s), 1.00 (Me2-CH, 6H, d, J= 6 Hz). MS (ES) m/z = 337 (MH + ) HPLC = 100% 實施例47: 1-環戊基-3-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并 [ 1，2 - a ]D比〇定-3 -基甲基）-腺

|夂〇

產率：36% H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.79-7.40 (Ar, 7H, m), φ 6.52 (NH, 1H, m), 6.05 (NH, 1H, d, J= 7.6 Hz), 4.68 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.85 (CH, 1H, m), 2.42 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s), 1.76-1.22 ((CH2)4, 8H, m). MS (ES) m/z = 363 (MH + ) HPLC = 99% 實施例48: 1-環己基-3-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并 [1，2-3]。比°定-3-基曱基）-腺 59 I35J412

產率：46% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.75-7.40 (Ar, 7H, m), 6.54 (NH, 1H, m), 5.94 (NH, 1H, d, J= 6.8 Hz), 4.68 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.9 (CH, 1H, m), 2.42 (Ph-Me, 3H, s), 2.4 (Me, 3H, s), 1.72-1.04 ((CH2)5} 10H, m). MS (ES) m/z = 377 (MH+) HPLC = 98% 實施例49: 1-(6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基曱基）-3-苯基-脲

產率：30% NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 8.43 (NH，1H，s)， 8.34-6.88 (Ar, 12H, m), 6.83 (NH, 1H, t, J= 5.6 Hz), 4.74 (CH25 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.35 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s)_ 60 I35J412 基 MS (ES) m/z = 371 (MH+). HPLC = 92% 實施例50 :(6-曱基-2-對曱苯基_味 甲基）-胺基曱酸對曱苯酯 。坐并[l，2-ap比啶

ch3

0^°

ch3 在1當量C-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[I 2 a 基）-甲基胺於吡啶中的溶液裡加入對ψ ， a]吡啶-3- a曰、 丄 本基氯甲酸酯Γ 1 虽1 )於吡啶中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2 ( 1 除去溶劑並將水加到殘餘物中。將如县 β i時。 疋筏侍的固體過濾出

來，用水清洗及經氣化鈣乾燥，得到（6_曱基_2對甲苯基一 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）_胺基甲酸對甲苯酯。 產率：16% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.41-6.93 (Ar, 11Η, m), 6.62 (NH，1H，t，J= 5.6 Hz), 4.71 (CH2, 2H’ d，J= 5·6 Hz)， 2.35 (impy-Ph-Me, 3H, s), 2.3 (Ph-Mes 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 386 (MH+) HPLC = 80% 61 135,7412 實施例5 1 -57的化合物係根據此程序從對應的氯甲酸 酯開始製備。 實施例51 : (6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并[1,2-¾]吡啶-3-基甲基）-胺基甲酸丙-2-炔酯

h3c

ch3 hn

產率：5% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.21-7.15 (Ar, 7Η, m), 8.05 (NH，1H，t，J= 5.2 Hz), 4.66 (CH2-C，2H, d，J= 2.4 Hz)， 4.64 (CH2, 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.5 (CH, 1H, t5 J= 2.4 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 334 (MH+)

HPLC = 98% 實施例52 : (6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-胺基曱酸曱酯

產率：30% 62 I35J412 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.23-7.14 (Ar, 7H, m), 7.83 (NH, 1H, m), 4.61 (CH2j 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.56 (MeO, 3H, s), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 310 (MH + ) HPLC = 100% 實施例53 : (6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基曱基）-胺基甲酸苄酉

h3c HN Ο

產率：15% ]H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.21-7.14 (Ar，12Η，m)， 7.98 (NH, 1H, m), 5.08 (CH2-Ph, 2H, s), 4.65 (CH2, 2H, d, J= • 5.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.28 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 386 (MH+) HPLC = 86% 實施例54 : (6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-胺基甲酸4-甲氧基-苯酯 63 1357412

產率：4 1 %

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.70-6.89 (Ar, 11H, m), 8.50 (NH, 1H, m), 4.74 (CH2j 2H, d, J= 5.2 Hz), 3.73 (MeO, 3H, s), 2.45 (Ph-Me, 3H, s), 2.39 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 402 (MH+) HPLC = 88% 實施例55 : (6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基曱基）-胺基甲酸乙酯

產率：23% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.46-7.32 (Ar, 7H, m), 4.63 (CH2, 2H, d, J= 4.4 Hz), 4.02 (CH2-Me, 2H, m), 2.49 (Ph-Me, 3H, s), 2.37 (Me, 3H, s), 1.15 (Me, 3H, t, J= 6.8 Hz). MS (ES) m/z = 324 (MH + ) HPLC = 81% 64 1357412 Μ 實施例56 : (6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-胺基甲酸苯酯

產率：22%

Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.70-6.72 (Ar, 12Η, m), 8.56 (NH, 1H, m), 4.76 (CH2, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.45 (Ph-Me, 3H, s), 2.39 (Me, 3H, s). MS (ES) m/z = 372 (MH + ) HPLC = 90% 實施例57 : (6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基曱基）-胺基甲酸異丙酯

產率：16% Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.25-7.14 (Ar, 7H, m), 7.75 (NHS 1H, d, J= 5.6 Hz), 4.81 (CH, 1H, m), 4.62 (CH2, 2H, d, J= 5.6 Hz), 2.34 (Ph-Me, 3H, s), 2.31 (Me, 3H, s)5 1.17 65 1357412 (Me2CH，6H，d，J= 6.4 Hz). MS (ES) m/z = 338 (MH+) HPLC = 98% 實施例58-90的化合物係根據實施例44所述的程序製 備，從C-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-曱 基胺和對應的醯氣開始。

實施例 58 :環丁烷羧酸（6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并 [1,2-a]吼啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 334 (MH + ) HPLC = 99%

實施例59 :環戊烷羧酸（6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并 [1,2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 348 (MH + ) HPLC = 99% 66 135.7412 實施例60:苯并[b]噻吩-3-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 413 (MH+) HPLC = 97% 實施例61 : 5-甲基-吡畊-2-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基-咪 唑并[l，2-a]°比啶-3-基甲基）-醯胺

MS (ES) m/z = 372 (MH + ) HPLC = 90% 實施例62: 1-曱基-1H-吡咯-2-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基 -咪唑并[l，2-a]a比啶-3-基曱基）-醯胺

h3c MS (ES) m/z = 359 (MH + ) HPLC = 90% 67 1357412

MS (ES) m/z = 376 (MH + ) HPLC = 99%

實施例66:苯并[c]異腭唑-3-羧酸（6_甲基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]°比啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 397 (MH + ) HPLC = 97% 實施例67 : 1，5-二曱基1H-吡唑-3-羧酸（6-甲基-2-對甲 苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 374 (MH + ) 69 1357412 HPLC = 99% 實施例68 : 1-曱基-1H-吲哚-3-羧酸（6·曱基-2-對甲苯 基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基甲基）·醯胺

MS (ES) m/z = 410 (MH + ) HPLC = 98% 實施例69 : 2-甲基-噻唑-4-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-醯胺

ch3 MS (ES) m/z = 377 (MH + ) HPLC = 99% 實施例70 : [1，2,3]噻二唑-4-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺 70 1357412

CH

MS (ES) m/z = 364 (MH+) HPLC = 99% 實施例71 : N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-2-°塞吩-2-基-乙酿胺

MS (ES) m/z = 376 (MH+) HPLC = 98%

實施例72 : 5-甲基-異聘唑-3-羧酸（6-甲基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

Nch3 MS (ES) m/z = 361 (MH + ) HPLC = 97% 71 1357412 實施例73: N-(6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·菸鹼醯胺

ch3

F F HPLC = 91%

實施例74:卜曱基-1H·咪唑-4-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基 -咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基甲基）-醯胺

ch3 MS (ES) m/z = 360 (MH + )

HPLC = 99% 實施例75 : 6-甲氧基-2-側氧-2H-色烯-3-羧酸（6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 454 (MH + ) 72 1357412 HPLC = 89% 實施例76 : 4-曱氧基-噻吩-3-羧酸（6-甲基-2-對甲苯基-咪唑并[1,2-a]。比啶-3-基甲基）-醯胺

• MS (ES) m/z = 392 (MH + ) HPLC = 93% 實施例77 : 5-甲氧基-噻吩-2-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基甲基）-醯胺

MS (ES) m/z = 392 (MH + ) HPLC = 91% 實施例78: 1-曱基-1H-咪唑-2-羧酸（6-曱基-2-對曱笨基 -咪唑并[1,2-3]。比啶-3-基甲基）-醯胺

73 I35J412 MS (ES) m/z = 360 (MH + ) HPLC = 90% 實施例79 : 4-曱基-[1，2,3]噻二唑-5-羧酸（6-曱基-2-對 曱苯基-咪唑并[1,2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 378 (MH + ) HPLC = 91% 實施例 80 : 3-呋喃-2-基-N-(6-甲基-2-對曱苯基-咪唑 弁[1，2 - a ] ^比。定-3 -基甲基）-丙稀酿胺

MS (ES) m/z = 372 (MH + ) HPLC = 96% 實施例 81 :噻唑-4-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺 74 1357412

MS (ES) m/z = 363 (MH + ) HPLC = 98%

實施例82 :噻吩-3-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基甲基）-醯胺 h3c

ch3

HN

MS (ES) m/z = 362 (MH + ) HPLC = 95%

實施例83 : 2,5-二甲基聘唑-4-羧酸（6-曱基-2-對甲苯基- 咪唑并[1,2-&]。比啶-3-基曱基）-醯胺

HPLC = 98% 75 1357412 實施例84: 1-環丙基-2,5-二甲基1H-吡咯-3-羧酸（6-甲 基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 414 (MH+) HPLC = 95% 實施例85 : 4,5-二氯-異噻唑-3-羧酸（6-曱基-2-對甲苯 基-咪唑并[1,2-a]吼啶-3-基曱基）-醯胺

Φ HPLC = 92% 實施例86: 1,2,5-三曱基-1H-吡咯-3-羧酸（6-甲基-2-對 曱苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基甲基）-醯胺

76 1357412 HPLC = 96% 實施例87 : 2,4-二氯-5-氟-N-(6-甲基-2-對甲苯基-咪唑 弁[l，2-a]°比咬-3-基甲基）-苯甲酿胺

MS (ES) m/z = 443 (MH+) HPLC = 91% 實施例88 : 5-硝基-噻吩-3-羧酸（6-曱基-2-對曱苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基甲基）-醯胺

〇W〇2 '—S MS (ES) m/z = 407 (MH + ) HPLC = 97% 實施例 89 :吡畊-2-羧酸（6-曱基-2-對甲苯基-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺 77 1357412

MS (ES) m/z = 358 (MH+) HPLC = 97% 實施例90 : 3,5·二曱基異聘唑-4-羧酸（6·甲基對甲苯 基·咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺

MS (ES) m/z = 375 (MH+) HPLC = 93% 實施例91-100的化合物係根據實施例22所述的程序 製備。 實施例91 : 2-曱基-噻唑-4-羧酸甲基-(6~曱基-2-對甲 苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺 78 1357412 HPLC = 90% 實施例94 :噻唑-4_羧酸甲基-(6-甲基-2-對甲苯基-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基）-醯胺

S7 • MS (ES) m/z = 377 (MH + ) HPLC = 99% 實施例95 : 2，5-二曱基聘唑-4-羧酸曱基-(6-甲基-2-對 甲苯基-咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基甲基）-醯胺

MS (ES) m/z = 389 (MH + ) HPLC = 91% 實施例96 :吡畊-2-羧酸曱基-(6-甲基-2-對甲苯基-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺 80 1357412

MS (ES) m/z = 372 (MH+) HPLC = 98% 實施例97: 1-曱基-1H-咪唑-4-羧酸曱基-(6-甲基-2-對 φ 甲苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

HPLC = 95%

實施例98: 1-曱基-1H-咪唑-2-羧酸甲基-(6-曱基-2-對 曱苯基-咪唑并[1,2-a]吼啶-3-基曱基）-醯胺

HPLC = 99% 81 1357412 實施例99 : 5-甲基·異聘唑-4-羧酸曱基-(6-甲基-2-對甲 苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基曱基）-醯胺

h3c h3c MS (ES) m/z = 375 (MH + ) HPLC = 99%

實施例100: 5-硝基-噻吩-3-羧酸曱基-(6-曱基-2-對曱 苯基-咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基甲基）-醯胺

MS (ES) m/z = 421 (MH + ) HPLC = 90% 實施例101 : 5毫克錠劑 活性成分 5.0 毫克 膠態二氧化矽 0.6 毫克 交聯羧甲基纖維素鈉 .12.0 毫克 滑石 4.0 毫克 硬脂酸鎂 1.5 毫克 82 1357412

聚山梨醇酐脂肪酸酯 80 1.0毫克 (Polysorbate 80 ) 乳糖 75.0毫克 經丙基曱基纖維素 3.0毫克 聚乙二醇4000 0.5毫克 二氧化鈦E171 1.5毫克 微晶纖維素足量至 125.0毫克 實施例102 : 10毫克膠囊 活性成分 10.0毫克 膠態二氧化矽 0.6毫克 交聯聚維酮（Crospovidone ) 12.0毫克 滑石 4.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 月桂基硫酸鈉 1.5毫克 乳糖 77.0毫克 明膠 28.5毫克 二氧化鈦E1 71 1.5毫克 靛藍E132 0.02毫克 微晶纖維素足量至 155.0毫克 實施例103 : 口服滴劑 83 活性成分 0.5克 丙二醇 10.0 克 甘油 5.0克 糖精鈉 0.1克 聚山梨醇酐脂肪酸酯80 1.0克 檸檬香料 0.2克 乙醇 25.0毫升 純水足量至 100.0毫升 1357412 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 84

Claims (1)

1357412 —年0i月（扣修(美 _____100年9月正替換頁 十、申請專利範圍： 1·一種化合物，其I選自於下列所組成的群 6-側氧-1，4,5,6-四氫-嗒畊-3-羧酸（6_甲基_2對甲苯美 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基曱基）-醯胺； & [1，2,3]噻二唑-4-羧酸（6-甲基-2·對甲芨其此，， 丁 T本基-味唑并[1,2-a] °比啶-3-基甲基）-醯胺； 鲁 n-(6-甲基-2-對甲苯基-_^n，2_a]。比咬_3_基甲 基）-2-噻吩-2-基-乙醯胺； 1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸（6-甲基_2_對甲笨基咪唑并 [12-a]»比啶-3-基甲基）-醯胺； 2,5·二甲基聘唑·4-羧酸（6-甲基_2_對甲苯基-咪唑并 [iJ-a]。比啶_3_基甲基）_醯胺； 3,5_二甲基異聘唾冬叛酸（6_曱基_2_對甲苯基味唑并 [Ha]吡啶-3_基甲基）_醯胺；及 噻。坐-4-叛*甲基_(6_曱基-2_對曱苯基米唾并[丄，吡 °定-3-基T基）-醯胺。 董2·如申請專利範圍帛1項之化合物，其為N_(6_甲基_2_ :甲笨基+ 坐并n，2_a]Dtb〇^3_基甲基）如塞吩_2-基土乙酸 S 3,5-二f基異聘嗤-4-缓酸（6_f基_2_對甲苯基_咪唑 ，2-a]吡啶_3_基甲基）_醯胺。 惰性^包含申請專利範圍第1或2項之化合物與治療上 r生之载劑的組成物。 传用種如f請專利範圍第1或2項之化合物的用途，且 诉用於盤供 、療焦慮、癲癇、睡眠失調或失眠，·用於誘導 85 1357412 100年9月1*1日修正替換頁 鎮靜-催眠狀態、麻醉或肌肉鬆弛；或用於調節誘導睡眠所 需時間及其持續時間之醫藥品。 十一、圖式： 無

86