JP2008519805A - イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、それに関連する組成物、使用及び方法 - Google Patents

イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、それに関連する組成物、使用及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式（Ｉ）の新規なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩に関連する（一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は特許請求の範囲において定義される通りである）。本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する特異的な親和性を有しており、したがって、α１−ＧＡＢＡＡ受容体及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体によって調節される疾患の処置及び予防において有用である。

Description

本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する親和性を有する薬剤に関し、具体的にはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物に関する。
ＧＡＢＡＡ受容体（γ−アミノ酪酸Ａ）は、膜のイオンチャネルを形成する五量体タンパク質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、鎮静、不安、筋緊張、てんかん誘発活性及び記憶機能の調節に関わっている。これらの作用は、ＧＡＢＡＡ受容体の明らかにされたサブユニット（具体的にはα１サブユニット及びα２サブユニット）に起因する。
鎮静はα１サブユニットによって調節される。ゾルピデムは、α１受容体に対する大きな親和性によって特徴づけられ、鎮静性及び催眠性のその活性がインビボではこの受容体によって媒介される。同様に、ザレプロンの催眠作用もまたα１受容体によって媒介される。
ジアゼパムの抗不安作用は、α２受容体を発現するニューロンの集団におけるＧＡＢＡ作動性伝達の増強によって媒介される。このことは、α２受容体が、不安を処置するための非常に特異的な標的であることを示している。
ジアゼパムにおける筋肉弛緩は、α２受容体が脊髄において非常に特異的な発現を示すので、主にα２受容体によって媒介される。
ジアゼパムの抗痙攣効果は部分的にはα１受容体によるものである。ジアゼパム（記憶障害性の化合物）において、前向性健忘症がα１受容体によって媒介される。
ＧＡＢＡＡ受容体並びにそのα１サブユニット及びα２サブユニットが、Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒ他（Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３００、２〜８、２００２）；Ｈ．Ｍｏｈｌｅｒ他（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１、２２〜２５、２００１）；Ｕ．Ｒｕｄｏｌｐｈ他（Ｎａｔｕｒｅ、４０１、７９６〜８００、１９９９）；及びＤ．Ｊ．Ｎｕｔｔ他（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７９、３９０〜３９６、２００１）によって広く総説されている。
ジアゼパム及び他の古典的なベンゾジアゼピン系化合物が、抗不安剤、催眠剤、抗痙攣剤及び筋弛緩剤として広範囲に使用されている。それらの副作用には、前向性健忘症、運動活動の低下、及びエタノール作用の強化が含まれる。
これに関連して、本発明の化合物は、睡眠障害（好ましくは不眠症）、不安及びてんかんにおけるその臨床適用のためのα１−ＧＡＢＡＡ受容体及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである。
不眠症は非常に一般的な疾患である。その慢性化には、人口の１０％が冒されており、一過性の不眠症もまた同様に計算されたときには３０％が冒されている。不眠症では、寝付き障害、眠り続けること、又は、あまりにも早く起きること、これらにより、目覚めの良い睡眠を経験しないことが記述され、不眠症には、翌日への持ち越し作用、例えば、疲労、活力の喪失、集中力低下及び興奮性などが伴う。このような愁訴の社会的及び健康上の影響は重要であり、また、明らかな社会経済的余波をもたらしている。
不眠症の管理における薬理学的治療では、最初に、バルビツール酸系化合物及びクロラール水和物が含まれたが、これらの薬物は無数の知られている有害な作用（例えば、過剰用量による毒性、代謝的誘導、並びに、高まった依存性及び寛容性など）を誘発する。加えて、それらは、とりわけ、ＲＥＭ睡眠段階の持続時間及び回数を低下させることによって睡眠の構造に影響を及ぼす。その後、ベンゾジアゼピン系化合物が、その低い毒性のために重要な治療的進歩を意味したが、ベンゾジアゼピン系化合物は、投薬治療中断後における依存性、筋肉弛緩、健忘症及び反跳不眠の様々な重大な問題を依然として示した。
最新の知られている治療的取り組みは非ベンゾジアゼピン系催眠剤の導入であり、例えば、ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン系化合物（ゾピクロン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン系化合物（ゾルピデム）、及び、最後に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系化合物（ザレプロン）などの導入である。その後、２つの新しいピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系化合物（インジプロン及びオシナプロン）が開発に入っており、後者がかなりの抗不安作用を有する。これらの化合物のすべてが迅速な睡眠誘導を有しており、また、ベンゾジアゼピン系化合物よりも少ない翌日への持ち越し作用、乱用に対する低い潜在的可能性、及び、反跳不眠の低い危険性を有している。これらの化合物の作用機構は、ベンゾジアゼピン結合部位へのその結合によるＧＡＢＡＡ受容体のアロステリック活性化である（Ｃ．Ｆ．Ｐ．Ｇｅｏｒｇｅ、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、３５８、１６２３〜１６２６、２００１）。ベンゾジアゼピン系化合物はＧＡＢＡＡ受容体結合部位において非特異的なリガンドである一方で、ゾルピデム及びザレプロンはより大きな選択性をα１サブユニットについて示す。それにもかかわらず、これらの薬物は依然として睡眠の構造に影響を及ぼしており、また、長期間の処置において依存性を誘導する場合がある。
ゾルピデムが米国特許第４３８２９３８号に開示される。いくつかの他の関連した催眠性のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン系化合物が、フランス国特許第２５９３８１８号、米国特許第４６５０７９６号及び欧州特許第１７２０９６号に開示されている。米国特許第４６２６５３８号（ザレプロン）、米国特許第４６５４３４７号、米国特許第６３９９６２１号（インジプロン）及び欧州特許第１２９８４７号（オシナプロン）には、催眠性のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン系化合物が開示される。Ｎ−［［（エチル−４−フェニル）−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル−３］メチル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（欧州特許第１７２０９６号に以前に開示された化合物）の使用が欧州特許第４３０７３８号における麻酔剤医薬品の製造において特許請求されている。
さらに一層最近になって導入された催眠剤は依然として睡眠の構造に影響を及ぼしており、また、長期間の処置において依存性を誘導する場合があるので、不眠症の管理における新しい活性な化合物についての探索は根本的な健康の必要性に応えている。
したがって、副作用の危険性がより低い新しい催眠剤の開発に焦点を当てることは望ましい。
したがって、本発明は、ＧＡＢＡＡに対して、具体的には、そのα１サブユニット及びα２サブユニットに対して活性である新しいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物に関する。その結果として、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニット及びα２サブユニットによって媒介されるそのようなすべての疾患の処置及び予防において有用である。そのような疾患の非限定的な例には、睡眠障害（好ましくは不眠症）、不安及びてんかんがある。本発明の化合物の関連した適応の非限定的な例には、睡眠の誘導、鎮静の誘導又は筋肉弛緩の誘導が必要とされるすべてのそのような疾患又は状態（例えば、不眠症又は麻酔など）がある。
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩に関する
Figure 2008519805
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ５）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、
Figure 2008519805
フェニルアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、フェニルアルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、ナフチル、一置換ナフチル、二置換ナフチル、ナフチルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ナフチルアルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、フリル、置換フリル、ベンゾフリル、置換ベンゾフリル、ピロリル、置換ピロリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、置換ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、インドリル、置換インドリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、チエニル、置換チエニル、ベンゾチエニル、置換ベンゾチエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ベンゾチアゾリル、置換ベンゾチアゾリル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ピリジル、置換ピリジル、ピラジニル、置換ピラジニル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、置換６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、チアジアゾリル、置換チアジアゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、チエニルメチル、２−オキソクロメニル、置換２−オキソクロメニル、２−（フラン−２−イル）ビニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリルからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して、直鎖アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ω，ω，ω−トリフルオロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯ−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容され得る塩」は、有機酸及び無機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸及び酒石酸など）から形成される任意の塩を包含する。
本明細書中で使用される用語「置換（された）」は、直鎖アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ω，ω，ω−トリフルオロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯ−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から好ましくは選択される少なくとも１つの好適な置換基による対応する基又は化合物の置換を示す。
本発明の好ましい化合物が下記に示される：
フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド；
シクロブタンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チアゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−エチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−イソプロピル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−シクロペンチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−尿素；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｐ−トリルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸プロプ−２−イニルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル；及び
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸イソプロピルエステル。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容され得る塩を調製するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるα１−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるα２−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における不安を処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物におけるてんかんを処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における睡眠障害を処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における不眠症を処置又は予防するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における鎮静−催眠を誘導するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における麻酔を誘導するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において睡眠を誘導するための必要な時間及びその持続時間を調節するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の効果的な量を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における筋肉弛緩を誘導するための方法を提供することである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を治療不活性な担体と一緒に含有する医薬組成物を提供することである。
本発明の別の態様は、ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用を提供することである。
本発明の別の態様は、α１−ＧＡＢＡＡ受容体調節又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用を提供することである。
本発明の別の態様は、不安、てんかん、睡眠障害、不眠症を処置又は予防するための、或いは、鎮静−催眠、麻酔又は筋肉弛緩を誘導するための、或いは、睡眠を誘導するための必要な時間及びその持続時間を調節するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用を提供することである。
Ｒ３が水素であり、かつ、Ｒ４が炭素基である一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示される合成方針に従って得ることができる。
Figure 2008519805
イミダゾピリジン（ＩＶ）が、対応するアミノピリジン（ＶＩＩ）とブロモアセトフェノン（ＶＩＩＩ）との間での環化によって得られる。この反応は、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール及びブタノールなど）を使用して、両方の成分を２時間〜８時間にわたって加熱還流することによって得られる。最終生成物（ＩＶ）が、粗反応液のエバポレーション、及び、適切な溶媒を用いた残渣の結晶化によって得られる。
このイミダゾピリジン（ＩＶ）とホルムアルデヒドとの酸性媒体（例えば、希酢酸など）におけるＭａｎｎｉｃｈ反応により、アルコール（ＩＩ）が得られる。この反応は、混合物を５５℃で２時間〜６時間にわたって加熱することによって行われる。溶媒を除き、そのようにして得られた残渣をジクロロメタンに懸濁し、１２時間にわたって撹拌する。アルコール（ＩＩ）を洗浄し、乾燥する。
最後に、アルコール（ＩＩ）及び適切なニトリル（ＩＸ）の縮合により、一般式（Ｉ）の化合物（この場合、Ｒ３は水素であり、かつ、Ｒ４は炭素基である）が、触媒としての硫酸と、極性溶媒（例えば、酢酸、アセトニトリル及びテトラヒドロフランなど）とを使用することによって得られる。これらの成分を２時間〜６時間にわたって撹拌及び加熱還流する。そのようにして得られた粗反応液をアンモニアで塩基性にし、ジクロロメタンにより抽出して、対応するアミド（Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝炭素基）を得る。
アミド（Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝炭素基）が得られると、この官能基に存在する窒素を、有機化学における当業者によって広く知られている手法に従ってアルキル化することができる。この反応をスキーム２に示す。
Figure 2008519805
反応が、塩基としての水素化ナトリウムと、溶媒としてのジメチルホルムアミドとを不活性雰囲気下で使用することによって行われる。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、そのようにして得られた粗反応液をジクロロメタンにより除く。この手順により、対応するＮ−アルキル化アミド（Ｉ、Ｒ３＝炭素基、Ｒ４＝炭素基）が得られる。
本発明者らはまた、Ｒ３が水素であり、かつ、Ｒ４が−ＮＨＲ５である一般式（Ｉ）の尿素化合物の調製を報告する。この合成方針をスキーム３に示す。
Figure 2008519805
この場合、上記のイミダゾピリジン（ＩＶ）が、対応するアセトアミド（ＶＩ）を得るために（Ｖ）で処理される。Ｑは、−ＯＨ、−Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ１〜Ｃ３））３Ｃｌ−、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ１〜Ｃ３））３Ｂｒ−、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ１〜Ｃ３））３Ｉ−からなる群から選択され、好ましくはＯＨである。反応が、酸性溶媒（例えば、酢酸など）と、触媒としての酸とを使用することによって行われる。反応が室温で１時間〜３時間、次いで、還流下で２時間〜４時間、行われる。有機溶媒による抽出により、対応するアセトアミド（ＶＩ）が得られる。
酸性媒体におけるアセトアミド（ＶＩ）の加水分解により、アミン（ＩＩＩ）が生じる。反応が、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール及びプロパノールなど）を使用して還流下で３０分間〜９０分間にわたって行われる。溶媒を除き、粗反応液を中和し、有機溶媒により抽出して、アミン（ＩＩＩ）を得る。このアミンは尿素化合物（Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝−ＮＨＲ５）の前駆体である。
最後に、アミン（ＩＩＩ）とイソシアナートＲ５ＮＣＯとのカップリングにより、上記で言及されるような対応する尿素化合物（Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝−ＮＨＲ５）が得られる。反応が、適切なイソシアナートを使用し、室温で２０時間〜３０時間にわたって撹拌し、かつ、塩基性溶媒（例えば、ピリジンなど）を使用することによって行われる。溶媒を除き、生成物を、適切な溶媒を用いて結晶化する。
同時に、アミン（ＩＩＩ）を、スキーム４に示されるように、クロロホルミアートと反応させて、Ｒ３が水素であり、かつ、Ｒ４が−ＯＲ５である一般式（Ｉ）のカルバマートを得る。
Figure 2008519805
反応が室温で２０時間〜３０時間にわたって行われる。適切なクロロホルミアートを、塩基性溶媒（例えば、ピリジンなど）を使用することによって反応させる。溶媒を除き、生成物を、水を用いて結晶化させ、ろ過する。したがって、カルバマート（Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝−ＯＲ５）が良好な収率で得られる。
一般式（Ｉ）の化合物から、その医薬的に許容され得る塩を対応する酸による処理によって得ることが可能である。
本出願人らは、本発明の化合物が、表１及び表２に示されるようにα１−ＧＡＢＡＡ受容体及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対する大きい親和性を有することを発見している。これらのインビトロ結果は、鎮静−催眠試験で得られたそれらのインビボ結果（表３）と一致している。
得られた結果と一致して、本発明のいくつかの化合物は、驚くべきことに、α１−ＧＡＢＡＡ受容体に対する大きい親和性及びインビボでの注目すべき薬理学的活性を明らかにしており、これらは先行技術の化合物の親和性及び活性と類似しているか、又はそれらよりも大きい。そのうえ、それらの一部はα２−ＧＡＢＡＡ受容体に対するより低い親和性を示した。このことは、α２−ＧＡＢＡＡ受容体に対するα１−ＧＡＢＡＡ受容体についての増大した選択性を示している。これらの結果はすべてが、α１−ＧＡＢＡＡ受容体に対する優先的な活性が望ましい疾患又は状態（例えば、不眠症又は麻酔など）におけるそれらの使用、睡眠の誘導及び鎮静の誘導が必要である疾患又は状態におけるそれらの使用を支持している。さらに、立ち直り反射の喪失が、本発明のいくつかの化合物が投与された一部の動物において検出されており、このことは麻酔剤としてのそれらの使用を支持している。実際、本発明のいくつかの化合物では、先行技術の化合物の親和性と類似しているか、又はよりも大きい、α２−ＧＡＢＡＡ受容体に対する注目される親和性が明らかにされている。これらの結果は、α２−ＧＡＢＡＡ受容体に対する優先的な活性が望ましい疾患又は状態（例えば、不安など）におけるそれらの使用、或いは、筋肉弛緩の誘導が必要である疾患又は状態におけるそれらの使用を支持している。
本発明の化合物の薬理学的活性が下記に示されるように明らかにされている。
リガンド結合アッセイ。α１−ＧＡＢＡＡ受容体及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体についての試験化合物の親和性の決定。
２００ｇ〜２５０ｇの体重を実験時に有するオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。動物の断頭の後、小脳（ほとんどがα１−ＧＡＢＡＡ受容体を含有する組織）及び脊髄（ほとんどがα２−ＧＡＢＡＡ受容体を含有する組織）を取り出した。膜を、Ｊ．Ｌａｍｅｈ他（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２４、９７９〜９９１、２０００）及びＨ．Ｎｏｇｕｃｈｉ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、４３４、２１〜２８、２００２）による方法に従って調製した。組織の重量を測定して、組織を５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に、又は、脊髄の場合には０．３２Ｍのスクロースに懸濁し（１：４０（ｗ／ｖ））、ホモジネートし、次いで、２０，０００ｇでの１０分間の遠心分離を７℃で２回行った。得られたペレットを同じ条件で再懸濁し、再び遠心分離した。最後に、ペレットを最小体積で再懸濁し、−８０℃で一晩保った。翌日、このプロセスを繰り返し、最終的なペレットを小脳の場合には１：１０（ｗ／ｖ）の比率で、脊髄の場合には１：５（ｗ／ｖ）の比率で再懸濁した。
親和性を、放射能標識されたフルマゼニルをリガンドとして使用する競合的試験によって求めた。試験を、９６ウエルマイクロタイタープレートを使用して、Ｓ．Ａｒｂｉｌｌａ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３０、２５７〜２６３、１９８６）；及びＹ．Ｗｕ他（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２７８、１２５〜１３２、１９９５）によって記載される方法に従って行った。研究対象の受容体を含有する膜、フルマゼニル（１ｎＭの最終濃度で放射能標識する）、及び、減少する濃度の試験化合物を（５０ｍＭ［ｐｈ７．４］のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液における２３０μＬの総体積で）インキュベーションした。同時に、膜を、放射能標識されたフルマゼニルのみとインキュベーションし（総結合、１００％）、また、上昇する濃度の放射能標識されていないフルマゼニルの存在下でインキュベーションした（非特異的結合、放射能標識リガンドの％推定）。反応を放射能標識リガンドの添加で開始し、その後、４℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション期間が終了したとき、２００μＬの反応液をマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、真空マニホールドを使用してろ過し、次いで、冷たい試験緩衝液で３回洗浄した。マルチスクリーンプレートに、受容体と、受容体に結合している放射能標識リガンドとを含有する膜を保持するＧＦ／Ｂフィルターを装着した。洗浄後、プレートを、乾燥するまで放置した。乾燥したら、シンチレーション液を加え、撹拌下で一晩放置した。翌日、プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。
結果の分析のために、試験化合物の濃度毎についての特異的結合率を下記のように計算した：
特異的結合率（％）＝（Ｘ−Ｎ／Ｔ−Ｎ）×１００
［式中、
Ｘ：化合物の濃度毎についての結合リガンドの量。
Ｔ：総結合、放射能標識リガンドに結合した最大量。
Ｎ：非特異的結合、使用された受容体に関係なく、非特異的な様式で結合した放射能標識リガンドの量］。
化合物のどの濃度も３連で試験し、それらの平均値を使用して、化合物の濃度に対する特異的結合率（％）の実験値を求めた。親和性データを１０−５Ｍ及び１０−７Ｍの濃度での阻害率（％）として表す。これらの試験の結果を表１及び表２に示す。
Figure 2008519805
Figure 2008519805
Figure 2008519805
Figure 2008519805
Figure 2008519805
予測的な鎮静−催眠作用のインビボ測定。
これらの化合物のインビボ効果をマウスにおける予測的な鎮静−催眠試験によって評価した（Ｄ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３１３、３５〜４２、１９９６；及びＧ．Ｇｒｉｅｂｅｌ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４６、２０５〜２１３、１９９９）。
５匹〜８匹のオスＣＤ１マウス（２２ｇ〜２６ｇの体重を試験時に有する）からなる群を使用した。試験化合物を、１０ｍＬ／ｋｇの体積で、１滴のＴｗｅｅｎとともに０．２５％寒天に懸濁された単回の等モル腹腔内用量で投与した。コントロール動物には、ビヒクルのみを与えた。Ｓｍａｒｔ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｎｌａｂ，Ｓ．Ｌ．、スペイン）を使用して、移動距離（ｃｍ単位）を、投薬後３０分の期間中、５分間隔でそれぞれのマウスについて記録する。コントロール動物に対する処置動物の移動距離の阻害率（最初の５分間は棄却された）を計算した。この試験の結果を表３に示す。
Figure 2008519805
Figure 2008519805
Figure 2008519805
下記の非限定的な実施例により、本発明の範囲が例示される。
実施例１：６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イウムブロミド
Figure 2008519805
１１．５３ｇ（１０６．７ｍｍｏｌ）の５−メチルピリジン−２−イルアミンを１５０ｍＬのエタノールに溶解した溶液を、２５ｇ（１１７．３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノンを１５０ｍＬのエタノールに溶解した溶液に加える。得られる溶液を還流下で４時間撹拌する。反応液を冷却し、溶媒を真空下で除く。得られた黄色固体を３０ｍＬの熱エタノールに溶解し、４０ｍＬのアセトンを加える。得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥して、２０．０ｇ（６５．９ｍｍｏｌ、収率：６２％）の６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イウムブロミドを白色固体として得る。
Figure 2008519805
実施例２：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2008519805
６ｍＬ（８１ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド／水（３７％）の溶液を、４ｇ（１８ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イウムブロミドを３０ｍＬの酢酸に溶解した溶液に加える。反応液を５５℃で４時間加熱する。得られる溶液を冷却し、溶媒を真空下で除く。対応する残渣に２０ｍＬのアンモニア（２５％）及び３０ｍＬのジクロロメタンを加え、懸濁物を一晩撹拌する。得られた固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥して、２．８ｇ（１１ｍｍｏｌ、６２％）の（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールを白色固体として得る。
Figure 2008519805
実施例３：４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
１当量の（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールを酢酸に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノベンゾニトリル（２当量）を酢酸に溶解した溶液を加える。次いで、４当量の硫酸をゆっくり加える。混合物を室温で１．５時間加熱して、次いで還流下で２時間加熱する。反応液を冷却し、アンモニア（２５％）で塩基性にする。懸濁物をジクロロメタンにより抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。溶媒を真空下で除いて、０．９６当量の４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得る。
Figure 2008519805
実施例４〜２１の化合物を、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール及び対応するニトリルから出発してこの手順に従って調製した。
実施例４：フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：４７％
Figure 2008519805
実施例５：ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：１７％
Figure 2008519805
実施例６：１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：１４％
Figure 2008519805
実施例７：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）イソニコチンアミド
Figure 2008519805
収率：１９％
Figure 2008519805
実施例８：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−ニトロベンズアミド
Figure 2008519805
収率：２９％
Figure 2008519805
実施例９：チオフェン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：８％
Figure 2008519805
実施例１０：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2008519805
収率：８９％
Figure 2008519805
実施例１１：４−メトキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
収率：１４％
Figure 2008519805
実施例１２：４−アセチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
収率：１７％
Figure 2008519805
実施例１３：シクロプロパンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：６０％
Figure 2008519805
実施例１４：５−ニトロフラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：２７％
Figure 2008519805
実施例１５：３−メチルフラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：３％
Figure 2008519805
実施例１６：３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：２９％
Figure 2008519805
実施例１７：２−クロロ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）イソニコチンアミド
Figure 2008519805
収率：１５％
Figure 2008519805
実施例１８：２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）イソニコチンアミド
Figure 2008519805
収率：１３％
Figure 2008519805
実施例１９：キノリン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：１７％
Figure 2008519805
実施例２０：３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：８６％
Figure 2008519805
実施例２１：６−メトキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：１０％
Figure 2008519805
実施例２２：４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解した溶液に、１．２当量のＮａＨ（６０％）をアルゴン下で加える。懸濁物を室温で１０分間撹拌する。次いで、１．１当量のＭｅＩを加え、対応する混合物を室温で１時間撹拌する。この期間の後、０．５ＮのＮａＯＨを加える。混合物をジクロロメタンにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、０．５８当量の４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得る。
Figure 2008519805
実施例２３〜３６の化合物を、対応するＮ−脱アルキル化アミドから出発してこの手順に従って調製した。
実施例２３：４−イソブチリル−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
収率：２０％
Figure 2008519805
実施例２４：シクロプロパンカルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：１００％
Figure 2008519805
実施例２５：４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
収率：９３％
Figure 2008519805
実施例２６：Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2008519805
収率：１００％
Figure 2008519805
実施例２７：Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）イソニコチンアミド
Figure 2008519805
収率：２２％
Figure 2008519805
実施例２８：ピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：７７％
Figure 2008519805
実施例２９：チオフェン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：１００％
Figure 2008519805
実施例３０：４，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
収率：８３％
Figure 2008519805
実施例３１：Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−ニトロベンズアミド
Figure 2008519805
収率：４８％
Figure 2008519805
実施例３２：５−ニトロフラン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：４２％
Figure 2008519805
実施例３３：３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：２７％
Figure 2008519805
実施例３４：２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）イソニコチンアミド
Figure 2008519805
収率：６１％
Figure 2008519805
実施例３５：キノリン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：６０％
Figure 2008519805
実施例３６：６−メトキシ−３−メチル−２−［メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］ベンゾチアゾール−３−イウムヨージド
Figure 2008519805
収率：８５％
Figure 2008519805
実施例３７：Ｎ−エチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンゾアミド
Figure 2008519805
Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンゾアミド（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解した溶液に、１．２当量のＮａＨ（６０％）をアルゴン下で加える。懸濁物を室温で１０分間撹拌する。次いで、１．１当量のＥｔＩを加え、対応する混合物を室温で１時間撹拌する。この期間の後、０．５ＮのＮａＯＨを加える。混合物をジクロロメタンにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、０．４７当量のＮ−エチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンゾアミドを得る。
収率：４７％
Figure 2008519805
実施例３８の化合物を、対応するＮ−脱アルキル化アミドから出発してこの手順に従って調製した。
実施例３８：シクロプロパンカルボン酸エチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
収率：４１％
Figure 2008519805
実施例３９：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Figure 2008519805
Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンズアミド（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解した溶液に、１．２当量のＮａＨ（６０％）をアルゴン下で加える。懸濁物を室温で１０分間撹拌する。次いで、１．１当量のＰｒＩを加え、対応する混合物を室温で１時間撹拌する。この期間の後、０．５ＮのＮａＯＨを加える。混合物をジクロロメタンにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、０．１７当量のＮ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメチルベンズアミドを得る。
収率：１７％
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６６（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝８３．９％
実施例４０の化合物を、対応するＮ−脱アルキル化アミドから出発してこの手順に従って調製した。
実施例４０：シクロプロパンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）プロピルアミド
Figure 2008519805
収率：３５％
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝８９．８％
実施例４１：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−４−トリフルオロメチルベンゾアミド
Figure 2008519805
Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチルベンゾアミド（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶解した溶液に、１．２当量のＮａＨ（６０％）をアルゴン下で加える。懸濁物を室温で１０分間撹拌する。次いで、１．１当量の３−ブロモプロピンを加え、対応する混合物を室温で１時間撹拌する。この期間の後、０．５ＮのＮａＯＨを加える。混合物をジクロロメタンにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除いて、０．１６当量のＮ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−４−トリフルオロメチルベンゾアミドを得る。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝８４％
実施例４２の化合物を、対応するＮ−脱アルキル化アミドから出発してこの手順に従って調製した。
実施例４２：シクロプロパンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−プロパ−２−イニルアミド
Figure 2008519805
収率：２９％
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝８４．７％
実施例４３：Ｃ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミン
Figure 2008519805
３ｇ（１３ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イウムブロミドを５０ｍＬの酢酸に溶解した溶液を、１ｇ（１３ｍｍｏｌ）のＮ−メタノールアセトアミドを５０ｍＬの酢酸に溶解した溶液に加える。得られる溶液に５ｇ（５４ｍｍｏｌ）の濃硫酸をゆっくり加える。粗反応液を室温で１．５時間撹拌し、その後、還流下で２時間撹拌する。反応液を冷却し、５０ｍＬの水を加える。粗反応液をアンモニア（２５％）で塩基性にし、ジクロロメタンにより抽出する。有機層を乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除いて、３．８６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ、収率：９７％）の対応するアミドを得る。このアミドを１５０ｍＬのエタノールに溶解し、５０ｍＬの濃塩酸を加える。混合物を還流下で３０分間加熱する。粗反応液を中和し、溶媒を除く。残渣をＤＣＭ−水により抽出し、有機層を乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、３．２ｇ（１２．８ｍｍｏｌ、９７％）のＣ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミンを白色固体として得る。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例４４：１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ウレア
Figure 2008519805
１当量のＣ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミンをピリジンに溶解した溶液に、１−（４−ジメチルアミノフェニル）イソシアナート（１当量）をピリジンに溶解した溶液を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を除き、水を残渣に加える。このようにして得られた固体をろ過し、水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥して、１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ウレアを得る。
収率：２７％
Figure 2008519805
実施例４５〜４９の化合物を、対応するイソシアナートから出発してこの手順に従って調製した。
実施例４５：１−エチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ウレア
Figure 2008519805
収率：２７％
Figure 2008519805
実施例４６：１−イソプロピル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ウレア
Figure 2008519805
収率：２８％
Figure 2008519805
実施例４７：１−シクロペンチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ウレア
Figure 2008519805
収率：３６％
Figure 2008519805
実施例４８：１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ウレア
Figure 2008519805
収率：４６％
Figure 2008519805
実施例４９：１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニルウレア
Figure 2008519805
収率：３０％
Figure 2008519805
実施例５０：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｐ−トリルエステル
Figure 2008519805
１当量のＣ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミンをピリジンに溶解した溶液に、ｐ−トリル−クロロホルミアート（１当量）をピリジンに溶解した溶液を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を除き、水を残渣に加える。このようにして得られた固体をろ過し、水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥して、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｐ−トリルエステルを得る。
収率：１６％
Figure 2008519805
実施例５１〜５７の化合物を、対応するクロロホルミアートから出発してこの手順に従って調製した。
実施例５１：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸プロパ−２−イニルエステル
Figure 2008519805
収率：５％
Figure 2008519805
実施例５２：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸メチルエステル
Figure 2008519805
収率：３０％
Figure 2008519805
実施例５３：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2008519805
収率：１５％
Figure 2008519805
実施例５４：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
Figure 2008519805
収率：４１％
Figure 2008519805
実施例５５：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル
Figure 2008519805
収率：２３％
Figure 2008519805
実施例５６：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸フェニルエステル
Figure 2008519805
収率：２２％
Figure 2008519805
実施例５７：（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸イソプロピルエステル
Figure 2008519805
収率：１６％
Figure 2008519805
実施例５８〜９０の化合物を、Ｃ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチルアミン及び対応する酸クロリドから出発して、実施例４４について記載される手順に従って調製した。
実施例５８：シクロブタンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例５９：シクロペンタンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例６０：ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９７％
実施例６１：５−メチルピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例６２：１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５９（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例６３：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９２％
実施例６４：５−クロロ−４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９８％
実施例６５：６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例６６：ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９７％
実施例６７：１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例６８：１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１０（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９８％
実施例６９：２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例７０：［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例７１：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−２−チオフェン−２−イルアセトアミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９８％
実施例７２：５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９７％
実施例７３：Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９１％
実施例７４：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例７５：６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝８９％
実施例７６：４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９３％
実施例７７：５−メトキシチオフェン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９１％
実施例７８：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例７９：４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９１％
実施例８０：３−フラン−２−イル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９６％
実施例８１：チアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９８％
実施例８２：チオフェン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９５％
実施例８３：２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７５（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９８％
実施例８４：１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９５％
実施例８５：４，５−ジクロロイソチアゾール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９２％
実施例８６：１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９６％
実施例８７：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９１％
実施例８８：５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９７％
実施例８９：ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９７％
実施例９０：３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７５（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９３％
実施例９１〜１００の化合物を、実施例２２について記載される手順に従って調製した。
実施例９１：２−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例９２：１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８８（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例９３：１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例９４：チアゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例９５：２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８９（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９１％
実施例９６：ピラジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９８％
実施例９７：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９５％
実施例９８：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例９９：５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７５（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９９％
実施例１００：５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミド
Figure 2008519805
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１（ＭＨ＋）
ＨＰＬＣ＝９０％
実施例１０１：５ｍｇ錠剤
Figure 2008519805
実施例１０２：１０ｍｇカプセル
Figure 2008519805
実施例１０３：経口滴剤
Figure 2008519805

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩
    Figure 2008519805
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ５）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、
    Figure 2008519805
    フェニルアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、フェニルアルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、ナフチル、一置換ナフチル、二置換ナフチル、ナフチルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ナフチルアルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、フリル、置換フリル、ベンゾフリル、置換ベンゾフリル、ピロリル、置換ピロリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、置換ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、インドリル、置換インドリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、チエニル、置換チエニル、ベンゾチエニル、置換ベンゾチエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ベンゾチアゾリル、置換ベンゾチアゾリル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ピリジル、置換ピリジル、ピラジニル、置換ピラジニル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、置換６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、チアジアゾリル、置換チアジアゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、チエニルメチル、２−オキソクロメニル、置換２−オキソクロメニル、２−（フラン−２−イル）ビニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリルからなる群から選択され、
    Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
    Ｒ７及びＲ８は独立して、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ω，ω，ω−トリフルオロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯ−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
  2. 式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩
    Figure 2008519805
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ５）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、
    Figure 2008519805
    フェニルアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、フェニルアルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、ナフチル、一置換ナフチル、二置換ナフチル、ナフチルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ナフチルアルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、フリル、置換フリル、ベンゾフリル、置換ベンゾフリル、ピロリル、置換ピロリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、置換ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、インドリル、置換インドリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、チエニル、置換チエニル、ベンゾチエニル、置換ベンゾチエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ベンゾチアゾリル、置換ベンゾチアゾリル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ピリジル及び置換ピリジルからなる群から選択され、
    Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
    Ｒ７及びＲ８は独立して、直鎖アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）又は分枝状アルキル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ω，ω，ω−トリフルオロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＯアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯ−ＮＨアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＣＯＮジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
  3. Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がパラ位でのメチル基であり、かつ、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル及び２−プロピニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、シクロプロピル、シクロブチル、２−プロピニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノフェニル、２−フリル、５−ＮＯ２−２−フリル、２−ピロリル、２−チエニル、２−ピリジル、４，６−ジフルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、４−ピリジル、５−メチル−２−ピラジニル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、２−チエニルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−オキサゾリル及び３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、シクロプロピル、２−プロピニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノフェニル、２−フリル、５−ＮＯ２−２−フリル、２−ピロリル、２−チエニル、２−ピリジル、４，６−ジフルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ４が−ＮＲ５Ｒ６である、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ５が水素又はメチルであり、かつ、Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロピニル及びフェニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が−ＯＲ５である、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロピニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル及びフェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    シクロプロパンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
    シクロプロパンカルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    チオフェン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド；
    シクロブタンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    チアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；及び
    チアゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  11. １−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
    １−エチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
    １−イソプロピル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
    １−シクロペンチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
    １−シクロヘキシル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；及び
    １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−尿素
    からなる群から選択される、請求項６及び７に記載の化合物。
  12. （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｐ−トリルエステル；
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸プロプ−２−イニルエステル；
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステル；
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル；
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル；及び
    （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
    からなる群から選択される、請求項８及び９に記載の化合物。
  13. 請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を調製するための方法であって、中間体（ＩＩ）：
    Figure 2008519805
    を式Ｒ４−ＣＮのニトリル（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は（Ｉ）において定義される通りである）と反応させることを含む方法。
  14. 請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を調製するための方法であって、中間体（ＩＩＩ）：
    Figure 2008519805
    を、式Ｒ４−ＣＯＣｌのアシルクロリド、式Ｒ４−ＣＮＯのイソシアナート又は式Ｒ４−ＯＣＯＣｌのクロロホルミアート（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は（Ｉ）において定義される通りである）と反応させることを含む方法。
  15. 請求項１４に記載される中間体（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は（Ｉ）において定義される通りである）を調製するための方法であって、十分な酸条件において、中間体（ＩＶ）：
    Figure 2008519805
    を、中間体（Ｖ）：
    ＣＨ３ＣＯＮＨＣＨ２Ｑ （Ｖ）
    （式中、Ｑは、−ＯＨ、−Ｏアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ１〜Ｃ３））３Ｃｌ−、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ１〜Ｃ３））３Ｂｒ−、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ１〜Ｃ３））３Ｉ−からなる群から選択される）
    と反応させること、及び次いで、得られた中間体（ＶＩ）：
    Figure 2008519805
    を加水分解して前記中間体（ＩＩＩ）を得ることを含む方法。
  16. Ｑが−ＯＨである式（Ｖ）の中間体を利用することを含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 式（ＩＩＩ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩
    Figure 2008519805
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は（Ｉ）において定義される通りであり、
    ただし、Ｒ２がｐ−メチル又はｐ−メトキシ又はｐ−クロロであるとき、Ｒ１は水素でなくてもよい］。
  18. Ｒ１がメチル基であり、かつ、Ｒ２がパラ位でのメチル基である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための方法であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  20. 哺乳動物におけるα１−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための方法であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  21. 哺乳動物におけるα２−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための方法であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  22. 不安、てんかん、睡眠障害又は不眠症を処置又は予防するための、或いは、鎮静−催眠、麻酔又は筋肉弛緩を誘導するための、或いは、哺乳動物において睡眠を誘導するための必要な時間及びその持続期間を調節するための方法であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  23. 請求項１に記載の化合物を治療不活性な担体と一緒に含む組成物。
  24. ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
  25. 前記疾患がα１−ＧＡＢＡＡ受容体調節又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体調節に関連する、請求項３１に記載の使用。
  26. 不安、てんかん、睡眠障害又は不眠症を処置又は予防するための、或いは、鎮静−催眠、麻酔又は筋肉弛緩を誘導するための、或いは、睡眠を誘導するための必要な時間及びその持続期間を調節するための医薬品を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
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