JP2008519805A5

JP2008519805A5 -

Info

Publication number: JP2008519805A5
Application number: JP2007540634A
Authority: JP
Filing date: 2005-11-04
Publication date: 2008-12-18

Claims

式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
Ｒ_３は、水素、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）からなる群から選択され、
Ｒ_４は、水素、ハロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_５）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６））、−ＯＲ_５、−ＮＨＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６、

フェニルアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、フェニルアルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ナフチル、一置換ナフチル、二置換ナフチル、ナフチルアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ナフチルアルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、フリル、置換フリル、ベンゾフリル、置換ベンゾフリル、ピロリル、置換ピロリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、置換ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、インドリル、置換インドリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、チエニル、置換チエニル、ベンゾチエニル、置換ベンゾチエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ベンゾチアゾリル、置換ベンゾチアゾリル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ピリジル、置換ピリジル、ピラジニル、置換ピラジニル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、置換６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、チアジアゾリル、置換チアジアゾリル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、チエニルメチル、２−オキソクロメニル、置換２−オキソクロメニル、２−（フラン−２−イル）ビニル、オキサゾリル、置換オキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリルからなる群から選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）及びアルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ_７及びＲ_８は独立して、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ハロ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ω，ω，ω−トリフルオロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＮＨアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｎジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_２アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯＯアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯ−ＮＨアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯＮジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
Ｒ_３は、水素、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）からなる群から選択され、
Ｒ_４は、水素、ハロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_５）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６））、−ＯＲ_５、−ＮＨＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６、

フェニルアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、フェニルアルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、ナフチル、一置換ナフチル、二置換ナフチル、ナフチルアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ナフチルアルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、フリル、置換フリル、ベンゾフリル、置換ベンゾフリル、ピロリル、置換ピロリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、置換ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、置換ベンゾイミダゾリル、インドリル、置換インドリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、チエニル、置換チエニル、ベンゾチエニル、置換ベンゾチエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ベンゾチアゾリル、置換ベンゾチアゾリル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ピリジル及び置換ピリジルからなる群から選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は独立して、水素、直鎖アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニルアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ハロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）及びアルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ
Ｒ_７及びＲ_８は独立して、直鎖アルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）又は分枝状アルキル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、シクロアルキル（Ｃ_３〜Ｃ_６）、アルケニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、アルキニル（Ｃ_２〜Ｃ_６）、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ハロ−アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、ω，ω，ω−トリフルオロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＮＨアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−Ｎジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_２アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯＯアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯ−ＮＨアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、−ＣＯＮジアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］。
Ｒ_１がメチル基であり、Ｒ_２がパラ位でのメチル基であり、かつ、Ｒ_３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル及び２−プロピニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４が、シクロプロピル、シクロブチル、２−プロピニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノフェニル、２−フリル、５−ＮＯ_２−２−フリル、２−ピロリル、２−チエニル、２−ピリジル、４，６−ジフルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、４−ピリジル、５−メチル−２−ピラジニル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、２−チエニルメチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−チアゾリル、２，５−ジメチル−４−オキサゾリル及び３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_４が、シクロプロピル、２−プロピニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノフェニル、２−フリル、５−ＮＯ_２−２−フリル、２−ピロリル、２−チエニル、２−ピリジル、４，６−ジフルオロ−２−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル及び４−ピリジルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｒ_４が−ＮＲ_５Ｒ_６である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_５が水素又はメチルであり、かつ、Ｒ_６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロピニル及びフェニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_４が−ＯＲ_５である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−プロピニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル及びフェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−イソニコチンアミド；
シクロブタンカルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
チアゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド；及び
チアゾール−４−カルボン酸メチル−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−アミド
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−エチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−イソプロピル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−シクロペンチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−尿素；及び
１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−尿素
からなる群から選択される、請求項６及び７に記載の化合物。
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｐ−トリルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸プロプ−２−イニルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル；
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル；及び
（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される、請求項８及び９に記載の化合物。
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を調製するための方法であって、中間体（ＩＩ）：

を式Ｒ_４−ＣＮのニトリル（式中Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は（Ｉ）において定義される通りである）と反応させることを含む方法。
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を調製するための方法であって、中間体（ＩＩＩ）：

を、式Ｒ_４−ＣＯＣｌのアシルクロリド、式Ｒ_４−ＣＮＯのイソシアナート又は式Ｒ_４−ＯＣＯＣｌのクロロホルミアート（式中Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は（Ｉ）において定義される通りである）と反応させることを含む方法。
請求項１４に記載される中間体（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_４は（Ｉ）において定義される通りである）を調製するための方法であって、十分な酸条件において、中間体（ＩＶ）：

を、中間体（Ｖ）：
ＣＨ_３ＣＯＮＨＣＨ_２Ｑ（Ｖ）
（式中、Ｑは、−ＯＨ、−Ｏアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３）、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３））３Ｃｌ−、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３））３Ｂｒ−、−Ｎ＋（アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_３））３Ｉ−からなる群から選択される）
と反応させること、及び次いで、得られた中間体（ＶＩ）：

を加水分解して前記中間体（ＩＩＩ）を得ることを含む方法。
Ｑが−ＯＨである式（Ｖ）の中間体を利用することを含む、請求項１５に記載の方法。
式（ＩＩＩ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は（Ｉ）において定義される通りであり、
ただし、Ｒ_２がｐ−メチル又はｐ−メトキシ又はｐ−クロロであるとき、Ｒ_１は水素でなくてもよい］。
Ｒ_１がメチル基であり、かつ、Ｒ_２がパラ位でのメチル基である、請求項１７に記載の化合物。
哺乳動物におけるＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための医薬品であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を含む、上記医薬品。
哺乳動物におけるα_１−ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための医薬品であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を含む、上記医薬品。
哺乳動物におけるα_２−ＧＡＢＡ_Ａ受容体調節に関連する疾患を処置又は予防するための医薬品であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を含む、上記医薬品。
不安、てんかん、睡眠障害又は不眠症を処置又は予防するための、或いは、鎮静−催眠、麻酔又は筋肉弛緩を誘導するための、或いは、哺乳動物において睡眠を誘導するための必要な時間及びその持続期間を調節するための医薬品であって、請求項１に記載の化合物の効果的な量を含む、上記医薬品。
請求項１に記載の化合物を治療不活性な担体と一緒に含む医薬組成物。