JPS62169784A - 3−(アシルアミノメチル)イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体、その製造法およびその医薬への応用 - Google Patents
3−(アシルアミノメチル)イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体、その製造法およびその医薬への応用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、3−(アシルアミノメチル)イミダゾ[1,
2−a)ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有
する医薬に関するものである。
2−a)ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有
する医薬に関するものである。
本発明の化合物は、式(I):
〔式中、Rは水素原子または直鎖状あるいは分枝鎖状C
□−04アルキル基またはベンジル基ヲ表わし、R2は
直鎖状あるいは分枝鎖状CニーC6アルキル基、または
シクロヘキシル、トリクロロメチル、1−プロペニル、
アリル、フヱニル、4−クロロフヱニルまたはベンジル
基を表わすか、またはR1およびR2は一緒になって0
3−C5脂肪族鎖を表わし、 a) XおよびX2は各々水素原子を表わし、X3はハ
0ゲン原子またはC0−03アルキル基、メチルチオ基
、トリフルオロメチル基、ヱステル化されていることも
あるカルボキシ基(式: C0OR,式中、Rは水素ま
たはC,−C6アルキルを表わす)、シアノ基、モノ−
あるいはジアルキル化されていることもあるアミノカル
ボニル基〔式:CONR3R4、式中、R3およびR4
は、互いに独立して各々水素またはC1−C4アルキル
を表わすか、または−緒になって式: (CH2)2−
Z−(CH2)2 (式中、Zは結合または酸素あるい
はイオウ原子、または式:CH2、NHまたはN (c
、−C4アルキル)で示される基を表わす)で示される
鎖を表わす〕、アルキルアミノ基(式: NHR5、式
中、R5はC2−06アルキルを表わす)またはジアル
キルアミノ基〔式:NR6R7、式中、R6およびR7
は、互いに独立して各々C2−06アルキルを表わすか
、または−緒になって式:(CH2)2−Z−(CH2
)2(式中、2は結合または酸素あるいはイオウ原子、
または式:CH2、NHまたはN (C,−C4アルキ
ル)で示される基を表わす)で示される鎖を表わす〕を
表わし、Yは水素あるいはハロゲン原子またはメチル基
、トリフルオロメチル基、ヱステル化されていることも
あるカルボキシ基(式:COOR8、式中、R8は水素
またはC1−06アルキルを表わす)、シアノ基、七ノ
ーあるいはジアルキル化されていることもあるアミノカ
ルボニル基(式:C0NR9R10、式中、R9および
RIOは互いに独立して各々水素またはC,−C4アル
キルを表わす)またはモノ−あるいはジアルキル化され
ていることもあるアミノ基(式、 NR11R12、式
中、R11およびR12は互いに独立して各々水素また
はCニー04アルキルを表わす)を表わすか(ただしこ
の場合、X3がハロゲン原子またはアルキルあるいはメ
チルチオ基を表わし、Yが水素あるいはハロゲン原子ま
たはメチル基を表わす式(I)の化合物を除外する)、
または、 12)X’、x2およびx3は互いに独立して各々水素
、ハロゲンまたはC1−C4アルキル基、またはメトキ
シ、メチルチオ、ヱチルチオ、メチルスルホニル、ニト
ロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル
アミノあるいはジアセチルアミノ基を表わし、Yは水素
あるいは塩素原子またはメチル基を表わす(ただしこの
場合、Xlおよびx2が各々水素原子を表わす式(I)
の化合物を除外する)〕で示される化合物である。
□−04アルキル基またはベンジル基ヲ表わし、R2は
直鎖状あるいは分枝鎖状CニーC6アルキル基、または
シクロヘキシル、トリクロロメチル、1−プロペニル、
アリル、フヱニル、4−クロロフヱニルまたはベンジル
基を表わすか、またはR1およびR2は一緒になって0
3−C5脂肪族鎖を表わし、 a) XおよびX2は各々水素原子を表わし、X3はハ
0ゲン原子またはC0−03アルキル基、メチルチオ基
、トリフルオロメチル基、ヱステル化されていることも
あるカルボキシ基(式: C0OR,式中、Rは水素ま
たはC,−C6アルキルを表わす)、シアノ基、モノ−
あるいはジアルキル化されていることもあるアミノカル
ボニル基〔式:CONR3R4、式中、R3およびR4
は、互いに独立して各々水素またはC1−C4アルキル
を表わすか、または−緒になって式: (CH2)2−
Z−(CH2)2 (式中、Zは結合または酸素あるい
はイオウ原子、または式:CH2、NHまたはN (c
、−C4アルキル)で示される基を表わす)で示される
鎖を表わす〕、アルキルアミノ基(式: NHR5、式
中、R5はC2−06アルキルを表わす)またはジアル
キルアミノ基〔式:NR6R7、式中、R6およびR7
は、互いに独立して各々C2−06アルキルを表わすか
、または−緒になって式:(CH2)2−Z−(CH2
)2(式中、2は結合または酸素あるいはイオウ原子、
または式:CH2、NHまたはN (C,−C4アルキ
ル)で示される基を表わす)で示される鎖を表わす〕を
表わし、Yは水素あるいはハロゲン原子またはメチル基
、トリフルオロメチル基、ヱステル化されていることも
あるカルボキシ基(式:COOR8、式中、R8は水素
またはC1−06アルキルを表わす)、シアノ基、七ノ
ーあるいはジアルキル化されていることもあるアミノカ
ルボニル基(式:C0NR9R10、式中、R9および
RIOは互いに独立して各々水素またはC,−C4アル
キルを表わす)またはモノ−あるいはジアルキル化され
ていることもあるアミノ基(式、 NR11R12、式
中、R11およびR12は互いに独立して各々水素また
はCニー04アルキルを表わす)を表わすか(ただしこ
の場合、X3がハロゲン原子またはアルキルあるいはメ
チルチオ基を表わし、Yが水素あるいはハロゲン原子ま
たはメチル基を表わす式(I)の化合物を除外する)、
または、 12)X’、x2およびx3は互いに独立して各々水素
、ハロゲンまたはC1−C4アルキル基、またはメトキ
シ、メチルチオ、ヱチルチオ、メチルスルホニル、ニト
ロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル
アミノあるいはジアセチルアミノ基を表わし、Yは水素
あるいは塩素原子またはメチル基を表わす(ただしこの
場合、Xlおよびx2が各々水素原子を表わす式(I)
の化合物を除外する)〕で示される化合物である。
本発明の化合物は、遊離塩基、または薬学的に許容し得
る酸との付加塩の形をとることができる。
る酸との付加塩の形をとることができる。
好ましい化合物は、式中、R1が水素原子またはメチル
基を表わし、R2がプロピルまたはイソブチル基を表わ
す化合物である。
基を表わし、R2がプロピルまたはイソブチル基を表わ
す化合物である。
本発明の化合物は、後記の反応式に従って製造すること
ができる。
ができる。
置換分Yを担持している式(II)の2−アミノピリジ
ンを、置換分x1、X2およびx3を担持している式(
III)の2−プロモヱタノンと、脂肪族アルコールの
様なプロトン性溶媒中、アルカリ金属炭酸塩または炭酸
水素塩の様な塩基の存在下、加熱状態で反応させる。得
られた式(IV)で示されるイミダゾ[1,2−alピ
リジンを酢酸の様なカルボン酸タイプの溶媒中でホルム
アルデヒドによって、またはその他の同様の方法によっ
てヒドロキシメチル化すると式(V)で示されるアルコ
ールが得られる。
ンを、置換分x1、X2およびx3を担持している式(
III)の2−プロモヱタノンと、脂肪族アルコールの
様なプロトン性溶媒中、アルカリ金属炭酸塩または炭酸
水素塩の様な塩基の存在下、加熱状態で反応させる。得
られた式(IV)で示されるイミダゾ[1,2−alピ
リジンを酢酸の様なカルボン酸タイプの溶媒中でホルム
アルデヒドによって、またはその他の同様の方法によっ
てヒドロキシメチル化すると式(V)で示されるアルコ
ールが得られる。
このアルコール(V)は、式(IV)で示されるイミダ
ゾ[1,2−a)ピリジンから長工程で得ることもでき
る。その第1工程は、例えばジメチルホルムアミドに塩
化オキサリルを作用させて得られる試薬によるホルミル
化である。加水分解後、アルデヒドを得、これを第2工
程で既知の方法、例えばアルカリ金属ボロハイドライド
の作用によって式(V)で示される対応するアルコール
に還元する。
ゾ[1,2−a)ピリジンから長工程で得ることもでき
る。その第1工程は、例えばジメチルホルムアミドに塩
化オキサリルを作用させて得られる試薬によるホルミル
化である。加水分解後、アルデヒドを得、これを第2工
程で既知の方法、例えばアルカリ金属ボロハイドライド
の作用によって式(V)で示される対応するアルコール
に還元する。
次いでこのアルコール(V)を、使用するニトリルに基
き、0〜150℃の温度で、例えば酢酸または硫酸の様
な酸性媒体中で式:R2−cNのニトリルと反応させる
。加水分解後、置換分R1が必然的に水素である式(I
a)の化合物が得られる。所望によりこの化合物を既知
の方法、例えば水素化アルカリ金属の存在下、テトラヒ
ドロフランの様な適当な溶媒中、式: R’−hal
(halはハロゲン原子を表わす)のハライドでアルキ
ル化またはベンジル化し、Rがアルキルまたはベンジル
基である式(I)の化合物を得ることができる。
き、0〜150℃の温度で、例えば酢酸または硫酸の様
な酸性媒体中で式:R2−cNのニトリルと反応させる
。加水分解後、置換分R1が必然的に水素である式(I
a)の化合物が得られる。所望によりこの化合物を既知
の方法、例えば水素化アルカリ金属の存在下、テトラヒ
ドロフランの様な適当な溶媒中、式: R’−hal
(halはハロゲン原子を表わす)のハライドでアルキ
ル化またはベンジル化し、Rがアルキルまたはベンジル
基である式(I)の化合物を得ることができる。
式(I)で示される化合物は、イミダゾピリジン(■)
を式: %式% 〔式中、R1およびR2は前記と同意義である〕で示さ
れるアミドと反応させることによって、2工程のみで製
造することもできる。この反応は、濃硫酸の存在下、所
望により氷酢酸の様な相互溶媒を加えて室温で行なう。
を式: %式% 〔式中、R1およびR2は前記と同意義である〕で示さ
れるアミドと反応させることによって、2工程のみで製
造することもできる。この反応は、濃硫酸の存在下、所
望により氷酢酸の様な相互溶媒を加えて室温で行なう。
最後に、イミダゾピリジン(IV)を酢酸媒体中、硫酸
の存在下、加熱状態で式:R2−CNのニトリルと反応
させることによって式(Ia)の化合物を製造すること
もできる。
の存在下、加熱状態で式:R2−CNのニトリルと反応
させることによって式(Ia)の化合物を製造すること
もできる。
次いで、加水分解後に得られた化合物(I)を所望によ
り前記と同様にアルキル化またはベンジル化することが
できる。
り前記と同様にアルキル化またはベンジル化することが
できる。
Xl、X2、X3および/またはYがアミノ基を表わす
式(I)の化合物は、ヱタノールまたは酢酸の様なプロ
トン性または酸性溶媒中、鉄または亜鉛の様な金属によ
り、または塩化第1スズの様なスズ誘導体で、対応する
ニトロ化合物を還元することによって得ることができる
。
式(I)の化合物は、ヱタノールまたは酢酸の様なプロ
トン性または酸性溶媒中、鉄または亜鉛の様な金属によ
り、または塩化第1スズの様なスズ誘導体で、対応する
ニトロ化合物を還元することによって得ることができる
。
Xl、X2、X3および/またはYがアルキルアミノま
たはジアルキルアミノ基を表わす式(I)の化合物は、
3級塩基の存在下、アルキルハライドによる1級アミン
のアルキル化によるか、または中性または酸プロトン性
媒体中、アルデヒドおよびアルカリ金属ボロハイドライ
ドによる還元的アミノ化によって得ることができる。
たはジアルキルアミノ基を表わす式(I)の化合物は、
3級塩基の存在下、アルキルハライドによる1級アミン
のアルキル化によるか、または中性または酸プロトン性
媒体中、アルデヒドおよびアルカリ金属ボロハイドライ
ドによる還元的アミノ化によって得ることができる。
これらのアミノ誘導体は、合成のための反応式に示した
ように、最初からx3がNHR”またはNR6R7T:
あり、YがN R11R12である式(II)および冊
の化合物から直接得ることができるのはいうまでもない
。
ように、最初からx3がNHR”またはNR6R7T:
あり、YがN R11R12である式(II)および冊
の化合物から直接得ることができるのはいうまでもない
。
X3および/またはYがシアノ基を表わす式(I)の化
合物は、X3および/またはYがハロゲン原子、特にヨ
ウ素を表わす式(I)の化合物をピリジンまたはジメチ
ルホルムアミドの様な有機溶媒中、シアン化第1銅の様
なシアナイドと反応させることによって得ることができ
る。これらは、合成反応式に示した様に、最初から、X
3および/またはYがシアノ基を表わす式(II)およ
び(m)の化合物から直接得ることもできる。
合物は、X3および/またはYがハロゲン原子、特にヨ
ウ素を表わす式(I)の化合物をピリジンまたはジメチ
ルホルムアミドの様な有機溶媒中、シアン化第1銅の様
なシアナイドと反応させることによって得ることができ
る。これらは、合成反応式に示した様に、最初から、X
3および/またはYがシアノ基を表わす式(II)およ
び(m)の化合物から直接得ることもできる。
X3および/またはYがカルボキシレート基(それぞれ
式:C02RまたはCOOR8で示される)を表わす式
(I)の化合物は、X3および/またはYがシアノ基を
表わす式(I)の化合物を、溶媒としての対応するアル
コール: ROHまたはR80H中、ガス状塩化水素酸
と反応させ、次いで加水分解することによって得ること
ができる。これらは、合成反応式に示した様に、最初か
ら、X3および/またはYがカルボキシレート基を表わ
す式(II)および(]II)の化合物から直接得るこ
ともできる。
式:C02RまたはCOOR8で示される)を表わす式
(I)の化合物は、X3および/またはYがシアノ基を
表わす式(I)の化合物を、溶媒としての対応するアル
コール: ROHまたはR80H中、ガス状塩化水素酸
と反応させ、次いで加水分解することによって得ること
ができる。これらは、合成反応式に示した様に、最初か
ら、X3および/またはYがカルボキシレート基を表わ
す式(II)および(]II)の化合物から直接得るこ
ともできる。
X3および/またはYがカルボキシル基を表わす式(I
)の化合物は、X3および/またはYがシア/基を表わ
す式(I)の対応する化合物の酸加水分解によって得る
ことができる。この加水分解は、例えば、塩酸媒体中、
加熱状態で、酢酸の様な酸性有機相互溶媒を加えて、あ
るいは加えることなく行なうことができる。
)の化合物は、X3および/またはYがシア/基を表わ
す式(I)の対応する化合物の酸加水分解によって得る
ことができる。この加水分解は、例えば、塩酸媒体中、
加熱状態で、酢酸の様な酸性有機相互溶媒を加えて、あ
るいは加えることなく行なうことができる。
x3が基:CONR3R4を表わし、そして/またはY
が基:C0NR9R10を表わす式(I)の化合物は、
例えば、X3および/またはYが式:C02Hで示され
る基を表わす式(I)の化合物をテトラヒドロフランの
様な不活性な溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応
させることによって対応する酸をアミド化し、次いで、
得られた中間体イミダゾールを、それぞれ置換骨R3、
R4、R9およびR10が前記の定義に対応する式:R
3R4NHまたはR9R10NHのアミンによって系中
でアミツリシスすることからなる常法によって得ること
ができる。
が基:C0NR9R10を表わす式(I)の化合物は、
例えば、X3および/またはYが式:C02Hで示され
る基を表わす式(I)の化合物をテトラヒドロフランの
様な不活性な溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応
させることによって対応する酸をアミド化し、次いで、
得られた中間体イミダゾールを、それぞれ置換骨R3、
R4、R9およびR10が前記の定義に対応する式:R
3R4NHまたはR9R10NHのアミンによって系中
でアミツリシスすることからなる常法によって得ること
ができる。
より特別には、X3および/またはYがCONH2基を
表わす式(I)の化合物は、対応するニドIJルの部分
的加水分解によるか、または同じ二) IJルと、ギ酸
に入れたガス状塩化水素の反応によって得ることもでき
る。
表わす式(I)の化合物は、対応するニドIJルの部分
的加水分解によるか、または同じ二) IJルと、ギ酸
に入れたガス状塩化水素の反応によって得ることもでき
る。
以下の実施例により、本発明に係る数種の化合物の製造
を説明する。微量元素分析、およびIRおよびNMRス
ペクトルによって、得られた生成物の構造を同定した。
を説明する。微量元素分析、およびIRおよびNMRス
ペクトルによって、得られた生成物の構造を同定した。
実施例I N−([2−(4−メチルフヱニル)−6
−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−a)ピリジル
(3)〕〕メチル1−N、3−ジメチルブタンアミ ド、1. 2−(4−メチルフヱニル)−6−トリフル
オロメチルイミダゾ〔1,2−≦〕ビピリジン2−アミ
ー5−トリフルオロメチルピリジン10 l!(0,0
616モル)および1−ブロモ−2−(4−メチルフヱ
ニル)−2−ヱタノン17.517(0,0616モル
)をn−プロパツール200mQ中で混合し、溶液を加
熱還流する。反応が終了したら、反応混合物を減圧濃縮
し、蒸発残留物を水にとり、pHが塩基性になるまで過
剰量のアンモニア溶液で処理する。得られたイミダゾピ
リジンをジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー
によって精製すると白色固形物11.95.p (56
%)を得る。
−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−a)ピリジル
(3)〕〕メチル1−N、3−ジメチルブタンアミ ド、1. 2−(4−メチルフヱニル)−6−トリフル
オロメチルイミダゾ〔1,2−≦〕ビピリジン2−アミ
ー5−トリフルオロメチルピリジン10 l!(0,0
616モル)および1−ブロモ−2−(4−メチルフヱ
ニル)−2−ヱタノン17.517(0,0616モル
)をn−プロパツール200mQ中で混合し、溶液を加
熱還流する。反応が終了したら、反応混合物を減圧濃縮
し、蒸発残留物を水にとり、pHが塩基性になるまで過
剰量のアンモニア溶液で処理する。得られたイミダゾピ
リジンをジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー
によって精製すると白色固形物11.95.p (56
%)を得る。
M、p、187−188℃。
1.2.2−(4−メチルフヱニル)−6−トリフルオ
ロメチルイミダゾ[1,2−a)ピリジン−3−メタノ
ール 1.1.に従って得たイミダゾピリジン13.810.
0463モル)および37%強度のホルムアルデヒド水
溶液32mQを酢酸160m1!に溶解する。この溶液
を3時間60℃に維持し、次いで減圧下、溶媒を留去す
る。蒸発残留物を水70mQ、、力性ソーダ21mρお
よびジクロロメタン260mQにとる。
ロメチルイミダゾ[1,2−a)ピリジン−3−メタノ
ール 1.1.に従って得たイミダゾピリジン13.810.
0463モル)および37%強度のホルムアルデヒド水
溶液32mQを酢酸160m1!に溶解する。この溶液
を3時間60℃に維持し、次いで減圧下、溶媒を留去す
る。蒸発残留物を水70mQ、、力性ソーダ21mρお
よびジクロロメタン260mQにとる。
この2相の混合物を1時間撹拌し、次いで不溶性物質を
濾過して分離し、アセトン、次ぎにヱーテルで洗浄し、
乾燥する。所望のアルコール6.17g(44%)を得
る。
濾過して分離し、アセトン、次ぎにヱーテルで洗浄し、
乾燥する。所望のアルコール6.17g(44%)を得
る。
M、p、216−218℃。
1.3.N−([:2−(4−メチルフヱニル)−6−
トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2−≦〕ピリジル(
3)〕メチル)−3−メチルブタンアミド1.2.に従
って得たアルコール6.11/ (0,02モル)およ
びインバレロニトリル40 mQヲ250−mQ丸底フ
ラスコに導入する。この懸濁液を100℃に加熱し、こ
れに濃硫酸5.7 mQを滴下する。全ての試薬が溶液
となった後、沈殿が現れる。次いで、氷を加え、この媒
質を水で希釈してアンモニア溶液で処理しく pH>8
まで)、得られたアミドをジクロロメタンで抽出する。
トリフルオロメチルイミダゾ〔1,2−≦〕ピリジル(
3)〕メチル)−3−メチルブタンアミド1.2.に従
って得たアルコール6.11/ (0,02モル)およ
びインバレロニトリル40 mQヲ250−mQ丸底フ
ラスコに導入する。この懸濁液を100℃に加熱し、こ
れに濃硫酸5.7 mQを滴下する。全ての試薬が溶液
となった後、沈殿が現れる。次いで、氷を加え、この媒
質を水で希釈してアンモニア溶液で処理しく pH>8
まで)、得られたアミドをジクロロメタンで抽出する。
最後に、生成物5.9g(80%)を集める。
M、p、 212−213℃
1.4. N−([2−(4−メチルフヱニル)−6
−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−a)ヒリジル
(3)〕〕メチルl−N、3−ジメチルブタンアミ ド0%強度の水素化ナトリウム(油中)1.23g(0
,0256モル)をジメチルホルムアミド2m12を加
えたテトラヒビ0フラン40m仏に開局する。
−トリフルオロメチルイミダゾ[1,2−a)ヒリジル
(3)〕〕メチルl−N、3−ジメチルブタンアミ ド0%強度の水素化ナトリウム(油中)1.23g(0
,0256モル)をジメチルホルムアミド2m12を加
えたテトラヒビ0フラン40m仏に開局する。
この溶液に、テトラヒドロフラン60 mQsおよびヨ
ウ化メチル1.6 mQおよび1.3.に従って調製し
たアミド5i(0,0128モル)を含有しているジメ
チルホルムアミド3mQを加える。気体の発生が終了す
るまで、次いで更に1時間混合物を撹拌し、減圧濃縮す
る。蒸発残留物を水にとり、得られた3級アミドをジク
ロロメタンで抽出する。乾燥後、アミド5JiBc+6
%)を得る。
ウ化メチル1.6 mQおよび1.3.に従って調製し
たアミド5i(0,0128モル)を含有しているジメ
チルホルムアミド3mQを加える。気体の発生が終了す
るまで、次いで更に1時間混合物を撹拌し、減圧濃縮す
る。蒸発残留物を水にとり、得られた3級アミドをジク
ロロメタンで抽出する。乾燥後、アミド5JiBc+6
%)を得る。
M、p、196−197℃。
実施例2 N−[[−(4−メチルフヱニル)−6−
ニトロイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(3)]メチル
)−N、3−ジメチルブタンアミド2.1.2−(4−
メチル7ヱニル)−6−ニトロイミダゾ〔1,2−へ〕
〕ピリジ ン1−ブロモー2−4−メチルフヱニル)−2−ヱタノ
ン81g(0,38モル)と2−アミノ−5−ニトロピ
リジン53.@(0,38モル)をn−プロパツール9
00mQ、中で反応させる。溶液を還流下に維持し、反
応を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。それ以
上変化しなくなった時点で混合物を蒸発乾固する。残留
物を水にとり、アンモニア溶液でpH>8まで処理する
。不溶性物質を濾過し、乾燥し、次いでジクロロメタン
で処理する。不溶性部分を酢酸エチルから再結晶し、最
初の生成物を得る。次ぎに母液をジクロロメタン中の可
溶性部分と合し、この混合物を濃縮し、生成物の2番目
の生成物を得る。クロマトグラフィーによって2回分の
生成物を別々に精製する。合計22g(23%)の黄色
固形物を得る。
ニトロイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(3)]メチル
)−N、3−ジメチルブタンアミド2.1.2−(4−
メチル7ヱニル)−6−ニトロイミダゾ〔1,2−へ〕
〕ピリジ ン1−ブロモー2−4−メチルフヱニル)−2−ヱタノ
ン81g(0,38モル)と2−アミノ−5−ニトロピ
リジン53.@(0,38モル)をn−プロパツール9
00mQ、中で反応させる。溶液を還流下に維持し、反
応を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。それ以
上変化しなくなった時点で混合物を蒸発乾固する。残留
物を水にとり、アンモニア溶液でpH>8まで処理する
。不溶性物質を濾過し、乾燥し、次いでジクロロメタン
で処理する。不溶性部分を酢酸エチルから再結晶し、最
初の生成物を得る。次ぎに母液をジクロロメタン中の可
溶性部分と合し、この混合物を濃縮し、生成物の2番目
の生成物を得る。クロマトグラフィーによって2回分の
生成物を別々に精製する。合計22g(23%)の黄色
固形物を得る。
M、p、205−206℃。
2.2.2−(4−メチルフヱニル)−6−ニトロイミ
ダゾ[1,2−a)ピリジン−3−メタノール 2.1.に従って調製したイミダゾピリジン14g(0
,056モル)および37%強度のホルムアルデヒド水
溶液45社を順次、酢酸200mQに加える。
ダゾ[1,2−a)ピリジン−3−メタノール 2.1.に従って調製したイミダゾピリジン14g(0
,056モル)および37%強度のホルムアルデヒド水
溶液45社を順次、酢酸200mQに加える。
この溶液を60℃で4時間加熱する。反応が終了したら
溶媒を減圧留去し、固形残留物を水76mQ、力性ソー
ダ25mQおよびジクロロメタン310meで処理する
。この2相の混合物を1/2時間撹拌し、次いで過剰量
のアンモニア溶液で処理し、更に1/2時間撹拌する。
溶媒を減圧留去し、固形残留物を水76mQ、力性ソー
ダ25mQおよびジクロロメタン310meで処理する
。この2相の混合物を1/2時間撹拌し、次いで過剰量
のアンモニア溶液で処理し、更に1/2時間撹拌する。
濾過して不溶性物質を集め、水、次いで酢酸エチルおよ
びヱーテルで洗浄する。
びヱーテルで洗浄する。
アルコール11.5.!;!(73%)を得る。
M、p、236−238℃。
2.3. N−[[2−(4−メチルフヱニル)−6
−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジル+3] )メ
チル)−3−メチルブタンアミド 2.2.に従って調製したアルコール6.88Ii(0
゜0242モル)おヨヒインバレロニトリル40m(!
を100−丸底フラスコに導入し、この溶液を100℃
にする。この懸濁液に硫酸6.7 mQを滴下し、2相
が得られるまでこの混合物を撹拌下に放置する。上方の
相を除去し、残部の反応混合物を氷で処理し、次ぎに水
で希釈し、濃アンモニア溶液でpH>8になるまで処理
する。不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン、次いで水
、アセトン、最後にヱーテルで洗浄する。
−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジル+3] )メ
チル)−3−メチルブタンアミド 2.2.に従って調製したアルコール6.88Ii(0
゜0242モル)おヨヒインバレロニトリル40m(!
を100−丸底フラスコに導入し、この溶液を100℃
にする。この懸濁液に硫酸6.7 mQを滴下し、2相
が得られるまでこの混合物を撹拌下に放置する。上方の
相を除去し、残部の反応混合物を氷で処理し、次ぎに水
で希釈し、濃アンモニア溶液でpH>8になるまで処理
する。不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン、次いで水
、アセトン、最後にヱーテルで洗浄する。
純粋な生成物6.92,9を得る。
ジクロロメタンを1部蒸発させることによって、2.2
4.9を回収する。2つのバッチを合し、生成物を酢酸
エチルから再結晶する。
4.9を回収する。2つのバッチを合し、生成物を酢酸
エチルから再結晶する。
M、p、239−241℃。
実施例a N−[[2−(4−メチルフヱニル)−6
−アミノイミダゾ〔1,2一旦〕ピリジル(3)]]メ
チル1−3−メチルブタンアミ ド23.に従って調製したアミドI El (0,00
26モル)および塩化第1スズ2.5gをヱタノール2
5mQに導入する。混合物を70℃で3時間加熱し、次
いで蒸発乾固する。残留物を水およびINアンモニア溶
液にとり、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ
る。蒸発残留物・をカラムクロマトグラフィーによって
精製する。
−アミノイミダゾ〔1,2一旦〕ピリジル(3)]]メ
チル1−3−メチルブタンアミ ド23.に従って調製したアミドI El (0,00
26モル)および塩化第1スズ2.5gをヱタノール2
5mQに導入する。混合物を70℃で3時間加熱し、次
いで蒸発乾固する。残留物を水およびINアンモニア溶
液にとり、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ
る。蒸発残留物・をカラムクロマトグラフィーによって
精製する。
M、p、245−247℃。
実施例4 Nl[6−メチル−2−(4−トリフルオ
ロメチルフヱニル)イミダゾ〔1,2−≦〕ピリジル(
3)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド 4.1. 6−メチル−2−(4−トリフルオロメチル
フヱニル)イミダゾ[1,2−a’Jピリジン1−ブロ
モ−2−(4−トリフルオロメチルフヱニル)−2−ヱ
タノン24 g(0,077モル)、2−アミノ−5−
メチルビリジン8.4 fi(0,077モル)および
重炭酸ナトリウム13.9を95%強度のエタノール2
10m1j中で混合し、この懸濁液を気体の発生が終了
するまで加熱還流する。次いで溶液を減圧留去し、蒸発
残留物を水およびジクロロメタンにとる。有機相をデカ
ンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。
ロメチルフヱニル)イミダゾ〔1,2−≦〕ピリジル(
3)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド 4.1. 6−メチル−2−(4−トリフルオロメチル
フヱニル)イミダゾ[1,2−a’Jピリジン1−ブロ
モ−2−(4−トリフルオロメチルフヱニル)−2−ヱ
タノン24 g(0,077モル)、2−アミノ−5−
メチルビリジン8.4 fi(0,077モル)および
重炭酸ナトリウム13.9を95%強度のエタノール2
10m1j中で混合し、この懸濁液を気体の発生が終了
するまで加熱還流する。次いで溶液を減圧留去し、蒸発
残留物を水およびジクロロメタンにとる。有機相をデカ
ンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。
残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
イミダゾピリジン18.4.@(78%)を得る。
M、p、216−217℃。
4.2. 6−メチル−2−(4−1−リフルオロメチ
ルフヱニル)イミダゾ[1,2−a:lピリジン−3−
メタノール 4.1.に従って得たイミダゾピリジン18g(0,0
65モル)および37%強度のホルムアルデヒド水溶液
46mflを酢酸230mj!に溶解する。出発物質が
消失するまで(薄層クロマトグラフィーによって追跡す
る)混合物を60℃に維持し、次いで減圧濃縮する。残
留物を水90mQ、力性ソーダ29mff1およびジク
ロロメタン360mfiにとり、この混合物を1/4時
間撹拌する。沢過して不溶性物質を集め、水、アセトン
およびヱーテルで洗浄する。表記アルコール14.p(
70%)を得る。
ルフヱニル)イミダゾ[1,2−a:lピリジン−3−
メタノール 4.1.に従って得たイミダゾピリジン18g(0,0
65モル)および37%強度のホルムアルデヒド水溶液
46mflを酢酸230mj!に溶解する。出発物質が
消失するまで(薄層クロマトグラフィーによって追跡す
る)混合物を60℃に維持し、次いで減圧濃縮する。残
留物を水90mQ、力性ソーダ29mff1およびジク
ロロメタン360mfiにとり、この混合物を1/4時
間撹拌する。沢過して不溶性物質を集め、水、アセトン
およびヱーテルで洗浄する。表記アルコール14.p(
70%)を得る。
M、p、225−226℃。
4.3.N−[6−メチル−2−(4−トリフルオロメ
チルフヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジル+3)
)メチル)−3−メチルブタンアミド4.2.に従っ
て得たアルコール79(0,0228モル)およびイン
バレロニトリル40mAを250mff1丸底フラスコ
に導入する。この懸濁液を100℃に加熱し、これに硫
酸6.5 mQを滴下する。全ての試薬が溶液となった
後、沈殿が現われる。媒質を氷、次ぎに水で希釈した後
、この溶液をアンモニア溶液でpH>8になるまで処理
し、最後にジクロロメタン200m1!で処理する。有
機相をデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥する
。濾過および溶媒の蒸発後、アミド8.F(9o%)を
得る。
チルフヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジル+3)
)メチル)−3−メチルブタンアミド4.2.に従っ
て得たアルコール79(0,0228モル)およびイン
バレロニトリル40mAを250mff1丸底フラスコ
に導入する。この懸濁液を100℃に加熱し、これに硫
酸6.5 mQを滴下する。全ての試薬が溶液となった
後、沈殿が現われる。媒質を氷、次ぎに水で希釈した後
、この溶液をアンモニア溶液でpH>8になるまで処理
し、最後にジクロロメタン200m1!で処理する。有
機相をデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥する
。濾過および溶媒の蒸発後、アミド8.F(9o%)を
得る。
M−p、200−202℃。
4.4.N−([6−メチル−2−(4−トリフルオロ
メチルフヱニル)イミダゾ〔1,2−≦〕ヒリジル(3
)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(9515
)混合物63n+Qに溶解した4、3.に従って得た2
級アミド5 g(0,128モル)およびヨウ化メチル
1.6 mQを、テトラヒドロフラン40m(!とジメ
チルホルムアミド2mQの混合物に50%強度の水素化
ナトリウム(油中) 1.23 、!? (0,025
6モル)を入れた懸濁液に加える。気体の発生が終了し
た後、1時間撹拌し続け、次いでメタノール1mQを加
える。溶媒を減圧留去して蒸発残留物を水にとり、得ら
れた3級アミドをジクロロメタンで抽出し、3級アミド
4.5.p(87%)を得る。
メチルフヱニル)イミダゾ〔1,2−≦〕ヒリジル(3
)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(9515
)混合物63n+Qに溶解した4、3.に従って得た2
級アミド5 g(0,128モル)およびヨウ化メチル
1.6 mQを、テトラヒドロフラン40m(!とジメ
チルホルムアミド2mQの混合物に50%強度の水素化
ナトリウム(油中) 1.23 、!? (0,025
6モル)を入れた懸濁液に加える。気体の発生が終了し
た後、1時間撹拌し続け、次いでメタノール1mQを加
える。溶媒を減圧留去して蒸発残留物を水にとり、得ら
れた3級アミドをジクロロメタンで抽出し、3級アミド
4.5.p(87%)を得る。
M、p、129−130℃。
実施例5 エチル 4−(6−メチル−3−〔(3−メ
チルブタノイル)アミノメチル〕イミダゾ[1,2−a
〕ピリジル(2)1安息香酸ヱステル5.1. エチ
ル 4−(6−メチルイミダゾ〔1゜2−へ〕ピリジル
(2))安息香酸エステル2−アミノ−5−メチルピリ
ジン67 p (0,62モル)、重炭酸ナトリウム8
6.9(1,02モル)およびエチル 4−(2−ブロ
モアセチル)安息香酸エステルt43,9(0,527
モル)をヱタノール11に導入する。この混合物を3時
間還流して19時間放置し、生成した固形物を濾過によ
って回収し、水で繰り返し洗浄して乾燥する。これをジ
クロロメタン/メタノール混液から再結晶させる。
チルブタノイル)アミノメチル〕イミダゾ[1,2−a
〕ピリジル(2)1安息香酸ヱステル5.1. エチ
ル 4−(6−メチルイミダゾ〔1゜2−へ〕ピリジル
(2))安息香酸エステル2−アミノ−5−メチルピリ
ジン67 p (0,62モル)、重炭酸ナトリウム8
6.9(1,02モル)およびエチル 4−(2−ブロ
モアセチル)安息香酸エステルt43,9(0,527
モル)をヱタノール11に導入する。この混合物を3時
間還流して19時間放置し、生成した固形物を濾過によ
って回収し、水で繰り返し洗浄して乾燥する。これをジ
クロロメタン/メタノール混液から再結晶させる。
M、p、228−230℃。
5.2. エチル 4−(3−ヒドロキシメチル−6
−メチルイミダゾ[1,2−a〕ピリジル(2))安息
香酸エステル 561、に従って得た安息香酸エステル3117 (0
,1モル)および37%強度のホルムアルデヒド水溶液
81.p(1モル)を順次、酢酸200+rd!に加え
る。数時間撹拌を続け、次いで酢酸を蒸発させる。
−メチルイミダゾ[1,2−a〕ピリジル(2))安息
香酸エステル 561、に従って得た安息香酸エステル3117 (0
,1モル)および37%強度のホルムアルデヒド水溶液
81.p(1モル)を順次、酢酸200+rd!に加え
る。数時間撹拌を続け、次いで酢酸を蒸発させる。
蒸発残留物を水にとり、次ぎにpHが塩基性になるまで
過剰量のアンモニア溶液で処理する。固形物をジクロロ
メタンで抽出し、ジクロロメタン/エーテル混液中で再
結晶させる。
過剰量のアンモニア溶液で処理する。固形物をジクロロ
メタンで抽出し、ジクロロメタン/エーテル混液中で再
結晶させる。
M、p、157−159℃。
5.3、エチル 4−(6−メチル−3−4(3−メチ
ルブタノイル)アミノメチル〕イミダゾし1.2−a)
ピリジル(2))安息香酸エステルインバレロニトリル
20m1および5.2.に従って調製したアルコール5
.9(0,016モル)を混合し、次ぎに濃硫酸4mQ
を滴下し、2相が生成するまで反応媒体を100℃で加
熱する。下方の相を氷100gで処理し、水で希釈する
か、またはpHが塩基性になるまでアンモニア溶液で処
理する。
ルブタノイル)アミノメチル〕イミダゾし1.2−a)
ピリジル(2))安息香酸エステルインバレロニトリル
20m1および5.2.に従って調製したアルコール5
.9(0,016モル)を混合し、次ぎに濃硫酸4mQ
を滴下し、2相が生成するまで反応媒体を100℃で加
熱する。下方の相を氷100gで処理し、水で希釈する
か、またはpHが塩基性になるまでアンモニア溶液で処
理する。
得られたアミドをジクロロメタンで抽出し、クロマトグ
ラフィーによって精製して白色固形物を得る。
ラフィーによって精製して白色固形物を得る。
M、p、 2.30−231℃0
実施例6 N−((6−メチル−2−[−(x−ピペ
リジル)フヱニル〕イミダゾ[1,2−4)ピリジル(
3)1メチル]−N、3−ジメチルブタンアミド 6.1. 6−メチル−2−(4−ニトロフヱニル)イ
ミダゾ〔1,2−往〕ピリジン 1−ブロモ−2−(4−ニトロフヱニル)−2−ヱタノ
ン59.5.9 (0,2モル)、2−アミノ−5−メ
チルピリジン21.6 g(0,2モル)および重炭酸
ナトリウム34.9を95%強度のヱタノール20Om
Q中で反応させる。撹拌および還流を3時間続け、次い
で反応混合物を冷却し、ヱタノールを減圧留去する。蒸
発巷留物を水700n+Q中、70℃で3時間撹拌し、
次ぎに不溶性物質を濾過し、ヱタノール50m(!1次
いでヱーテルで洗浄して乾燥する。
リジル)フヱニル〕イミダゾ[1,2−4)ピリジル(
3)1メチル]−N、3−ジメチルブタンアミド 6.1. 6−メチル−2−(4−ニトロフヱニル)イ
ミダゾ〔1,2−往〕ピリジン 1−ブロモ−2−(4−ニトロフヱニル)−2−ヱタノ
ン59.5.9 (0,2モル)、2−アミノ−5−メ
チルピリジン21.6 g(0,2モル)および重炭酸
ナトリウム34.9を95%強度のヱタノール20Om
Q中で反応させる。撹拌および還流を3時間続け、次い
で反応混合物を冷却し、ヱタノールを減圧留去する。蒸
発巷留物を水700n+Q中、70℃で3時間撹拌し、
次ぎに不溶性物質を濾過し、ヱタノール50m(!1次
いでヱーテルで洗浄して乾燥する。
M、p、237−239℃。
6.2. 6−メチル−2−と4−二トロフヱニル)イ
ミダゾ[t、2−a−]]ピリジンー3−メタノール6
1.に従って得たイミダゾピリジン50 g(0,2モ
ル)と37%強度のホルムアルデヒド水溶液140mf
f1を氷酢酸700mQ中で混合し、この溶液液でpH
>8になるまで処理し、水とジクロロメタン混合物にと
る。濾過して不溶性物質を分離し、ヱーテルで洗浄する
。これをメタノールとヱタノールの混液から再結晶する
。生成物36I!(64%)を得る。
ミダゾ[t、2−a−]]ピリジンー3−メタノール6
1.に従って得たイミダゾピリジン50 g(0,2モ
ル)と37%強度のホルムアルデヒド水溶液140mf
f1を氷酢酸700mQ中で混合し、この溶液液でpH
>8になるまで処理し、水とジクロロメタン混合物にと
る。濾過して不溶性物質を分離し、ヱーテルで洗浄する
。これをメタノールとヱタノールの混液から再結晶する
。生成物36I!(64%)を得る。
M、p、237−238℃。
6.3. N−([6−メチル−2−(4−ニトロフ
ヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジル(3)〕メチ
ル)−3−メチルブタンアミド 6.2.に従って得たアルコール2.9 (0,007
6モル)金含有しているインバレロニトリル20mQに
、撹拌下、濃硫酸0.8mQを滴下する。次いで、2相
が生成するまで、この懸濁液を加熱する。上澄液を除去
し、残部の液体を加水分解した後、過剰量のアンモニア
溶液でpH>8まで処理する。不溶性物質をジクロロメ
タンで抽出し、乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた後、
2級アミド9.10g(88係)を得る。
ヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジル(3)〕メチ
ル)−3−メチルブタンアミド 6.2.に従って得たアルコール2.9 (0,007
6モル)金含有しているインバレロニトリル20mQに
、撹拌下、濃硫酸0.8mQを滴下する。次いで、2相
が生成するまで、この懸濁液を加熱する。上澄液を除去
し、残部の液体を加水分解した後、過剰量のアンモニア
溶液でpH>8まで処理する。不溶性物質をジクロロメ
タンで抽出し、乾燥して濾過し、溶媒を蒸発させた後、
2級アミド9.10g(88係)を得る。
M、p、221−222℃。
6.4. N−([6−メチル−2−(4−ニトロフ
ヱニル)イミダゾ〔1,2−へ〕ピリジル+31 )メ
チル)−N、3−ジメチルブタンアミド6.3.に従っ
て得たアミド7g(0,019モル)を含有しているテ
トラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(95:5)
85mlLおよびヨウ化メチル2.4mff1の溶液を
、テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(95:
5)混液50m1!に水素化ナトリウム(油中、50%
強度)1.83 、F (0,076モル)を入れた懸
濁液に加える。気体の発生が終了した1時間後まで、こ
の懸濁液を撹拌し続ける。
ヱニル)イミダゾ〔1,2−へ〕ピリジル+31 )メ
チル)−N、3−ジメチルブタンアミド6.3.に従っ
て得たアミド7g(0,019モル)を含有しているテ
トラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(95:5)
85mlLおよびヨウ化メチル2.4mff1の溶液を
、テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(95:
5)混液50m1!に水素化ナトリウム(油中、50%
強度)1.83 、F (0,076モル)を入れた懸
濁液に加える。気体の発生が終了した1時間後まで、こ
の懸濁液を撹拌し続ける。
過剰量の水素化ナトリウムをメタノールで分解し、次い
で溶媒を減圧留去する。固形残留物を水およびジクロロ
メタンにとる。有機相をデカンテーションして硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた
固形物をカラムクロマトグラフィー、次いで酢酸エチル
とシクロヘキサンの混液中で再結晶することによって精
製し、生成物4.7.9(65%)を得る。
で溶媒を減圧留去する。固形残留物を水およびジクロロ
メタンにとる。有機相をデカンテーションして硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた
固形物をカラムクロマトグラフィー、次いで酢酸エチル
とシクロヘキサンの混液中で再結晶することによって精
製し、生成物4.7.9(65%)を得る。
M、p、157−159℃。
6.5. N−([6−メチル−2−(4−アミノフ
ヱニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジル+3) )メ
チル)−N、3−ジメチルブタンアミド6.4.に従っ
て得たアミド3.5 、p (0,0144モル)、鉄
粉3.42.9と酢酸6gを無水ヱタノール100m(
!中で反応させる。この懸濁液を4時間30分加熱還流
し、次いで冷却する。ヱタノールと酢酸を減圧留去し、
残留物を水350℃悲で処理し、生成物をジクロロメタ
ンで抽出する。クロマトグラフィーによって精製し、生
成物4.4,9(87%)を得る。
ヱニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジル+3) )メ
チル)−N、3−ジメチルブタンアミド6.4.に従っ
て得たアミド3.5 、p (0,0144モル)、鉄
粉3.42.9と酢酸6gを無水ヱタノール100m(
!中で反応させる。この懸濁液を4時間30分加熱還流
し、次いで冷却する。ヱタノールと酢酸を減圧留去し、
残留物を水350℃悲で処理し、生成物をジクロロメタ
ンで抽出する。クロマトグラフィーによって精製し、生
成物4.4,9(87%)を得る。
M、p、178−179℃。
a6. N−[[6−メチル−2−44−(1−ピペリ
ジル)フヱニル〕イミダゾ(1,2−4)ピリジル(3
))メチル]−N、3−ジメチルブタンアミド 6.5.に従って得たアミド1.7.p(0,0048
5モル)、乾燥トルエン120m(!、1.5−ジブロ
モペンタン0.56 、F (0,00243モル)お
よびエチルジインプロピルアミン0.75.9 (0,
0058モル)を順次250−mQ丸底フラスコに導入
する。この混合物を13時間加熱還流し、次いで減圧濃
縮する。得られた油状残留物をクロマトグラフィーによ
って直接精製する。黄色油状物を得、この塩酸塩ヲイソ
プロビルアルコールとヱーテルの混液中で製造する。
ジル)フヱニル〕イミダゾ(1,2−4)ピリジル(3
))メチル]−N、3−ジメチルブタンアミド 6.5.に従って得たアミド1.7.p(0,0048
5モル)、乾燥トルエン120m(!、1.5−ジブロ
モペンタン0.56 、F (0,00243モル)お
よびエチルジインプロピルアミン0.75.9 (0,
0058モル)を順次250−mQ丸底フラスコに導入
する。この混合物を13時間加熱還流し、次いで減圧濃
縮する。得られた油状残留物をクロマトグラフィーによ
って直接精製する。黄色油状物を得、この塩酸塩ヲイソ
プロビルアルコールとヱーテルの混液中で製造する。
M、p、116−118℃。
実施例7 N−([6−メチル−2−(4−ジエチル
アミノフヱニル)イミダゾ[1,2−a)ピリジル(3
)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド アルゴン雰囲気下に維持した丸底フラスコ中、6.5.
に従って得たアミド1.3 、p (0,0037モル
)を、アセトアルデヒド0.6 、F (0,0013
モル)を含有しているメタノール25mQに溶解する。
アミノフヱニル)イミダゾ[1,2−a)ピリジル(3
)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド アルゴン雰囲気下に維持した丸底フラスコ中、6.5.
に従って得たアミド1.3 、p (0,0037モル
)を、アセトアルデヒド0.6 、F (0,0013
モル)を含有しているメタノール25mQに溶解する。
この混合物に、メタノール8mQにシアノボロハイドラ
イドナトリウム0.5.9 (0,0079モル)と塩
化亜鉛0.55 、F (0,0039モル)を入れた
溶液を加える。
イドナトリウム0.5.9 (0,0079モル)と塩
化亜鉛0.55 、F (0,0039モル)を入れた
溶液を加える。
1時間反応させた後、酢酸0.5 mQを加え、室温で
更に2時間、次いで50℃で一夜撹拌を続ける。
更に2時間、次いで50℃で一夜撹拌を続ける。
次ぎに、反応混合物を0.IN水酸化ナトIJウム20
mQで処理し、溶媒を減圧留去する。蒸発残留物をジク
ロロメタンで処理し、有機相を水で洗浄し、デカンテー
ションした後、乾燥する。
mQで処理し、溶媒を減圧留去する。蒸発残留物をジク
ロロメタンで処理し、有機相を水で洗浄し、デカンテー
ションした後、乾燥する。
溶媒の蒸発後、得られた生成物をクロマトグラフィーに
よって精製する。
よって精製する。
油状物を得、この二塩酸塩をイソプロピルアルコールと
ヱーテルの混液中で製造する。
ヱーテルの混液中で製造する。
M、p、158−160℃。
実施例8 N−[2−(3,4−ジメチルフヱニル)
−6−メチルイミダゾ[1,2−41ピリジル(3)]
メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド8.1. 2
−(3,4−ジメチルフヱニル)−6−メチルイミダゾ
[1,2−a]ピリジン2−アミノ−5−メチルピリジ
ン20.5.p(0,188モル)および重炭酸ナトリ
ウム32y(0.381モル)を、95%強度のヱタノ
ール400mQに1−(3,4−ジメチルフヱニル)−
2−ブロモヱタノン42.9 (0,188モル)を入
れた溶液に加える。この懸濁液を還流温度で6時間加熱
し、次いで冷却し、減圧濃縮する。残留物を水で洗浄し
、次ぎにヱーテル/ヱタノール混液、次いでエーテル/
アセトン混液、最後にヱーテルで処理する。
−6−メチルイミダゾ[1,2−41ピリジル(3)]
メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド8.1. 2
−(3,4−ジメチルフヱニル)−6−メチルイミダゾ
[1,2−a]ピリジン2−アミノ−5−メチルピリジ
ン20.5.p(0,188モル)および重炭酸ナトリ
ウム32y(0.381モル)を、95%強度のヱタノ
ール400mQに1−(3,4−ジメチルフヱニル)−
2−ブロモヱタノン42.9 (0,188モル)を入
れた溶液に加える。この懸濁液を還流温度で6時間加熱
し、次いで冷却し、減圧濃縮する。残留物を水で洗浄し
、次ぎにヱーテル/ヱタノール混液、次いでエーテル/
アセトン混液、最後にヱーテルで処理する。
以下の工程で使用するのに十分な純度の黄色粉末を得る
。
。
M、p、157−160℃。
8.2. 2−(3,4−ジメチルフヱニル)−6−メ
チルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタノール 上で得たイミダゾピリジン13.517 (0,057
モル)を、37%強度のホルムアルデヒド水溶液20m
Q、を含有している酢酸80m1に溶解する。溶液を4
時間55℃に保ち、次いで減圧濃縮する。蒸発残留物を
水にとり、次ぎにpHが塩基性になるまで過剰量のアン
モニア溶液で処理する。得られた懸濁液をジクロロメタ
ン200社の存在下で24時間撹拌し、次いで不溶性物
質を焼結ガラスで濾過し、水、次ぎにヱーテルで洗浄す
る。真空下で乾燥後、無定形白色粉末を得る。
チルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−メタノール 上で得たイミダゾピリジン13.517 (0,057
モル)を、37%強度のホルムアルデヒド水溶液20m
Q、を含有している酢酸80m1に溶解する。溶液を4
時間55℃に保ち、次いで減圧濃縮する。蒸発残留物を
水にとり、次ぎにpHが塩基性になるまで過剰量のアン
モニア溶液で処理する。得られた懸濁液をジクロロメタ
ン200社の存在下で24時間撹拌し、次いで不溶性物
質を焼結ガラスで濾過し、水、次ぎにヱーテルで洗浄す
る。真空下で乾燥後、無定形白色粉末を得る。
M、p、209−210℃。
8.3. N −([−(3,4−ジメチルフヱニル
)−6−メチルイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(3)
〕メチル)−3−メチルブタンアミド 上で得たアルコール3.5 g (0,0131モル)
を含有するインバレロニトリル20mQの溶液に濃硫酸
3.5 mQを徐々に滴下する。室温で1時間30分、
次いで110℃で2時間撹拌を続ける。この懸濁液を冷
却し、pHが塩基性になるまで氷100.9゜次いで過
剰量のアンモニア溶液で処理する。
)−6−メチルイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(3)
〕メチル)−3−メチルブタンアミド 上で得たアルコール3.5 g (0,0131モル)
を含有するインバレロニトリル20mQの溶液に濃硫酸
3.5 mQを徐々に滴下する。室温で1時間30分、
次いで110℃で2時間撹拌を続ける。この懸濁液を冷
却し、pHが塩基性になるまで氷100.9゜次いで過
剰量のアンモニア溶液で処理する。
不溶性物質をジクロロメタンで抽出し、シリカケルクロ
マトグラフィーによって精製する。2級アミド(Ia)
を粘性油状物の形で得、これから塩酸塩を製造する。
゛ M、p、217−218℃。
マトグラフィーによって精製する。2級アミド(Ia)
を粘性油状物の形で得、これから塩酸塩を製造する。
゛ M、p、217−218℃。
8.4. N−(C2−(3,4−ジメチルフヱニル
)−6−メチルイミダゾ〔1,2一旦〕ピリジル(3)
〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド上で得た、
テトラヒドロフラン35mAに溶解した2級アミド3.
531/ (0,001モル)を、ヨードメタン1.2
6mQC2,87g(0,002モル)に相当)を含有
しているテトラヒドロフラン20mff1に水素化す)
IJウム(油中50%強度)1.16gを入れた懸濁
液に加える。3時間撹拌を続ける。この懸濁液をメタノ
ール1mQで処理し、次いで減圧濃縮する。残留物を水
にとり、不溶性物質をジクロロメタンで抽出し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製する。
)−6−メチルイミダゾ〔1,2一旦〕ピリジル(3)
〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド上で得た、
テトラヒドロフラン35mAに溶解した2級アミド3.
531/ (0,001モル)を、ヨードメタン1.2
6mQC2,87g(0,002モル)に相当)を含有
しているテトラヒドロフラン20mff1に水素化す)
IJウム(油中50%強度)1.16gを入れた懸濁
液に加える。3時間撹拌を続ける。この懸濁液をメタノ
ール1mQで処理し、次いで減圧濃縮する。残留物を水
にとり、不溶性物質をジクロロメタンで抽出し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製する。
M、p、103−4℃。
この化合物の塩酸塩は、162.5−163.5℃で融
解する。
解する。
実施例9 N−[[2−(3,4−ジメチルフヱニル
)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジル+3)
)メチル]−N−メチルブタンアミド9.1. N
−([2−(3,4−ジメチルフヱニル)−6−メチル
イミダゾ〔1,2−弓〕ピリジル(3)〕メチル)ブタ
ンアミド 8.2.に従って得たアルコール617 (0,022
モル)をブチロニトリル50mQに懸尚し、次いで濃硫
酸6mflを徐々に加える。混合物を室温で1時間30
分撹拌し、次ぎに1/2時間140℃に維持する。
)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジル+3)
)メチル]−N−メチルブタンアミド9.1. N
−([2−(3,4−ジメチルフヱニル)−6−メチル
イミダゾ〔1,2−弓〕ピリジル(3)〕メチル)ブタ
ンアミド 8.2.に従って得たアルコール617 (0,022
モル)をブチロニトリル50mQに懸尚し、次いで濃硫
酸6mflを徐々に加える。混合物を室温で1時間30
分撹拌し、次ぎに1/2時間140℃に維持する。
冷却した後、上清部分を除去し、下方の相を氷で処理す
る。得られたゴム状物質が完全に溶解した後、溶液をp
Hが強塩基性になるまで過剰量のアンモニア溶液で処理
する。不溶性物質をジクロロメタンで抽出し、シクロヘ
キサン/酢酸エチル混液中で再結晶させることによって
精製する。
る。得られたゴム状物質が完全に溶解した後、溶液をp
Hが強塩基性になるまで過剰量のアンモニア溶液で処理
する。不溶性物質をジクロロメタンで抽出し、シクロヘ
キサン/酢酸エチル混液中で再結晶させることによって
精製する。
2級アミド(Ia)を得、これからその塩酸塩を製造す
る。
る。
M、p、219−220℃。
9.2. N−([2−(3,4−ジメチルフヱニル
)−6−メチルイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(3)
〕メチル)−N−メチルブタンアミド 上で得たアミド3,4917 (0,0104モル)を
、ヨードメタン1.29 mQ (2,95g (0,
0208モル)に相当)を含有している乾燥テトラヒド
口フラン20mQに水素化ナトリウム(油中50%強度
)1.19.pを入れた懸濁液に加える。反応混合物を
テトラヒドロフラン30m(!で希釈する。メタノール
1mQの添加後、2時間撹拌を続け、次いで混合物を減
圧濃縮する。残留物を水で処理し、不溶性)物質をジク
ロロメタンで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを行なう。
)−6−メチルイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(3)
〕メチル)−N−メチルブタンアミド 上で得たアミド3,4917 (0,0104モル)を
、ヨードメタン1.29 mQ (2,95g (0,
0208モル)に相当)を含有している乾燥テトラヒド
口フラン20mQに水素化ナトリウム(油中50%強度
)1.19.pを入れた懸濁液に加える。反応混合物を
テトラヒドロフラン30m(!で希釈する。メタノール
1mQの添加後、2時間撹拌を続け、次いで混合物を減
圧濃縮する。残留物を水で処理し、不溶性)物質をジク
ロロメタンで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを行なう。
油状物を得、その塩酸塩を製造する。
M、p、181.5−182℃。
実施例1o N−([6−シメチルアミノー2−(4
−メチルフヱニル)イミダゾ[:1.2−a)ピリジル
(3)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド 10.1. N−([6−シメチルアミノー2−(4
−メチルフヱニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジル!
31 )メチル)−3−メチルブタンアミド3M硫酸8
mQ (0,0025モル)および40fo強度のホ
ルムアルデヒド水溶液を、テトラヒドロ7ラン83mQ
中に導入する。この溶液に、3に従っテ得たアミン4.
9 (0,0118モル)を加え、この混合物を20分
間撹拌し続ける。これを氷−冷水浴中で冷却し、次いで
ナトリウムボロハイドライド3.12 g(0,082
6モル)を少量ずつ加える。
−メチルフヱニル)イミダゾ[:1.2−a)ピリジル
(3)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミド 10.1. N−([6−シメチルアミノー2−(4
−メチルフヱニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジル!
31 )メチル)−3−メチルブタンアミド3M硫酸8
mQ (0,0025モル)および40fo強度のホ
ルムアルデヒド水溶液を、テトラヒドロ7ラン83mQ
中に導入する。この溶液に、3に従っテ得たアミン4.
9 (0,0118モル)を加え、この混合物を20分
間撹拌し続ける。これを氷−冷水浴中で冷却し、次いで
ナトリウムボロハイドライド3.12 g(0,082
6モル)を少量ずつ加える。
溶液のpHは約4に維持すべきであり、必要に応じて3
M硫酸を加える。反応が終了したら、混合物を炭酸カリ
ウム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出す
る。有機相を洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させる。蒸発
残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次
いでヱーテルにとる。固形物2.3.9(53%)を得
る。
M硫酸を加える。反応が終了したら、混合物を炭酸カリ
ウム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出す
る。有機相を洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させる。蒸発
残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次
いでヱーテルにとる。固形物2.3.9(53%)を得
る。
M、p、173−175℃。
10.2. N−[[6−シメチルアミノー2−(4
−メチルフヱニル)イミダゾ[1,2−a)ピリジル(
3)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミドテトラ
ヒドロフラン25mQとジメチルホルムアミド2.5
mQの混液に、10.1.に従って調製したアミド2
、F (0,0054モル)を溶解した溶液、およびヨ
ウ化メチル1.56 # (0,0109モル)を、5
0%強度の水素化す) IJウム(油中)0.526g
(0,0109モル)をテトラヒドロフラン20mQと
ジメチルホルムアミド2mQの混液に入れた懸濁液に加
える。気体の発生が終了した後、1時間撹拌を続け、次
いでメタノール1mflを加えて過剰量の水素化ナトリ
ウムを分解する。溶媒を減圧留去し、蒸発残留物を水に
とり、得られた3級アミドをジクロロメタンで抽出する
。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、次いでその塩酸塩を製造し、メチルエチルケ
トン中で再結晶させる。塩0.65+(27%)を得る
。
−メチルフヱニル)イミダゾ[1,2−a)ピリジル(
3)〕メチル)−N、3−ジメチルブタンアミドテトラ
ヒドロフラン25mQとジメチルホルムアミド2.5
mQの混液に、10.1.に従って調製したアミド2
、F (0,0054モル)を溶解した溶液、およびヨ
ウ化メチル1.56 # (0,0109モル)を、5
0%強度の水素化す) IJウム(油中)0.526g
(0,0109モル)をテトラヒドロフラン20mQと
ジメチルホルムアミド2mQの混液に入れた懸濁液に加
える。気体の発生が終了した後、1時間撹拌を続け、次
いでメタノール1mflを加えて過剰量の水素化ナトリ
ウムを分解する。溶媒を減圧留去し、蒸発残留物を水に
とり、得られた3級アミドをジクロロメタンで抽出する
。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、次いでその塩酸塩を製造し、メチルエチルケ
トン中で再結晶させる。塩0.65+(27%)を得る
。
M、p、200−202℃。
実施例11 3−([メチル−(3−メチルブタノイル
)アミノコメチル)−2−(4−メチルフヱニル)イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル シアン化第1銅3.71 (0,041モル)、および
ヨーロッパ特許出願第0.172,096号に記載され
た方法に従って調製したN−([6−ヨード−2−(4
−メチルフヱニル)イミダゾ[t、2−a]ピリジル(
3)〕〕メチル]−N、3−ジメチルブタンアミド19
Ii(0,041モル)をジメチルホルムアミドLo
om(jに導入する。この混合物を4時間加熱還流し、
次いで溶媒を減圧留去する。残留物を水およびジクロロ
メタンにとり、この混合物をアンモニア溶液で処理する
。有機相を水で洗浄して乾煙し、溶媒を蒸発させる。残
留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペン
タンにとる。白色固形物14.4.p(96%)を得る
。
)アミノコメチル)−2−(4−メチルフヱニル)イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル シアン化第1銅3.71 (0,041モル)、および
ヨーロッパ特許出願第0.172,096号に記載され
た方法に従って調製したN−([6−ヨード−2−(4
−メチルフヱニル)イミダゾ[t、2−a]ピリジル(
3)〕〕メチル]−N、3−ジメチルブタンアミド19
Ii(0,041モル)をジメチルホルムアミドLo
om(jに導入する。この混合物を4時間加熱還流し、
次いで溶媒を減圧留去する。残留物を水およびジクロロ
メタンにとり、この混合物をアンモニア溶液で処理する
。有機相を水で洗浄して乾煙し、溶媒を蒸発させる。残
留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペン
タンにとる。白色固形物14.4.p(96%)を得る
。
M、p、151−153℃。
実施例12 a−([メチル−(3−メチルブタノイ
ル)アミノコメチルl−2−(4−メチルフヱニル)イ
ミダゾ(4,2−a)ピリジン−6−カルボキサミド 11に従って調製したニトリル3.6.g(0,01モ
ル)をギ酸36nd!に導入し、二l−IJルの変換が
終了するまで、この混合物に室温で乾燥したガス状塩化
水素を通す。反応が終了した時点でこの溶液を水20O
mQ中に注ぎ、アンモニア溶液を加え、得られたアミド
をジクロロメタンで抽出する。これをメチルエチルケト
ン中で再結晶させる。アミド2.4,9(64%)を得
る。
ル)アミノコメチルl−2−(4−メチルフヱニル)イ
ミダゾ(4,2−a)ピリジン−6−カルボキサミド 11に従って調製したニトリル3.6.g(0,01モ
ル)をギ酸36nd!に導入し、二l−IJルの変換が
終了するまで、この混合物に室温で乾燥したガス状塩化
水素を通す。反応が終了した時点でこの溶液を水20O
mQ中に注ぎ、アンモニア溶液を加え、得られたアミド
をジクロロメタンで抽出する。これをメチルエチルケト
ン中で再結晶させる。アミド2.4,9(64%)を得
る。
M、p、 231−233℃。
実施例13 エチル 3−(〔メチル−(3−メチルブ
タノイル)アミノコメチルl−2−(4−メチルフヱニ
ル)イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボン酸
エステル 11に従って調製したニトリル3.6.p(0,01モ
ル)を乾燥ヱタノール36mQに導入し、次いでこの溶
液をガス状塩化水素で飽和させ、数時間撹拌する。次ぎ
に溶液を水で5時間処理し、重炭酸すトリウムでアルカ
リ性にする。得られたエステルをジクロロメタンで抽出
し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。白色
固形物1.53.9(38%)を得る。
タノイル)アミノコメチルl−2−(4−メチルフヱニ
ル)イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボン酸
エステル 11に従って調製したニトリル3.6.p(0,01モ
ル)を乾燥ヱタノール36mQに導入し、次いでこの溶
液をガス状塩化水素で飽和させ、数時間撹拌する。次ぎ
に溶液を水で5時間処理し、重炭酸すトリウムでアルカ
リ性にする。得られたエステルをジクロロメタンで抽出
し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。白色
固形物1.53.9(38%)を得る。
M、p、158−160℃。
実施例14 3−[[メチル−(3−メチルブタノイル
)アミノコメチル)−2−(4−メチルフヱニル)イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸 11に従って調製したニトリル?、2.9 (0,02
モル)を酢酸35mQと濃塩酸35m〃の混液に導入す
る。この溶液を数時間加熱還流し、次いで冷却し、これ
を減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を水にとり、酢酸
によってpH5にする。濾過して沈殿を分離し、水、次
ぎにアセトンで洗浄して乾燥する。これをメタノール中
で再結晶させる。酸6.5,185%)を得る。
)アミノコメチル)−2−(4−メチルフヱニル)イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸 11に従って調製したニトリル?、2.9 (0,02
モル)を酢酸35mQと濃塩酸35m〃の混液に導入す
る。この溶液を数時間加熱還流し、次いで冷却し、これ
を減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物を水にとり、酢酸
によってpH5にする。濾過して沈殿を分離し、水、次
ぎにアセトンで洗浄して乾燥する。これをメタノール中
で再結晶させる。酸6.5,185%)を得る。
M、p、227−229℃。
実施例15 N−メチル−3−(〔メチル−(3−メ
チルブタノイル)アミノコメチル)−2−(4−メチル
フヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジン−6−カル
ボキサミド 14に従って調製した酸1.6 g(0,0042モル
)、カルボニルジイミダゾール0.821I(0,00
5モル)および乾燥テトラヒドロフラン20mflを、
アルゴンを流した丸底フラスコに導入する。この溶液を
40℃で1時間撹拌し、次いで冷却し、乾燥したガス状
メチルアミンで飽和させる。−夜撹拌を続け、次いで溶
媒を蒸発させる。蒸発残留物を水およびジクロロメタン
にとり、有機相を分離し、水で洗浄して乾燥し、溶媒を
蒸発させる。蒸発残留物ヲクロマトグラフイーによって
精製する。アミド0.94,9(57%)を得る。
チルブタノイル)アミノコメチル)−2−(4−メチル
フヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジン−6−カル
ボキサミド 14に従って調製した酸1.6 g(0,0042モル
)、カルボニルジイミダゾール0.821I(0,00
5モル)および乾燥テトラヒドロフラン20mflを、
アルゴンを流した丸底フラスコに導入する。この溶液を
40℃で1時間撹拌し、次いで冷却し、乾燥したガス状
メチルアミンで飽和させる。−夜撹拌を続け、次いで溶
媒を蒸発させる。蒸発残留物を水およびジクロロメタン
にとり、有機相を分離し、水で洗浄して乾燥し、溶媒を
蒸発させる。蒸発残留物ヲクロマトグラフイーによって
精製する。アミド0.94,9(57%)を得る。
M、p、183−185℃。
実施例16.N、N−ジメチル−3−【〔メチル−(3
−メチルブタノイル)アミノコメチル)−2−(4−メ
チルフヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジン−6−
カルボキサミド 14に従って調製した酸1.6 、F (0,0042
モル)、カルボニルジイミダゾール0.82 g(0,
005モル)および乾燥テトラヒドロフラン20mQ、
を、ア′ルゴンを流した丸底フラスコに導入する。この
懸濁液を40℃で2時間加熱し、次いで冷却し、ガス状
ジメチルアミンで飽和させる。反応が終了したら溶液を
減圧下で蒸発させ、残留物を水およびジクロロメタンに
とる。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させる。残
留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。ア
ミド0.89.9(52%)を得る。
−メチルブタノイル)アミノコメチル)−2−(4−メ
チルフヱニル)イミダゾ[1,2−a〕ピリジン−6−
カルボキサミド 14に従って調製した酸1.6 、F (0,0042
モル)、カルボニルジイミダゾール0.82 g(0,
005モル)および乾燥テトラヒドロフラン20mQ、
を、ア′ルゴンを流した丸底フラスコに導入する。この
懸濁液を40℃で2時間加熱し、次いで冷却し、ガス状
ジメチルアミンで飽和させる。反応が終了したら溶液を
減圧下で蒸発させ、残留物を水およびジクロロメタンに
とる。有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させる。残
留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。ア
ミド0.89.9(52%)を得る。
M、p、134−136℃。
実施例17 416−メチル−3−[(3−メチルブタ
ノイル)アミノメチル〕イミダゾ〔1゜2−a)ピリジ
ル(2))ベンゾニトリル17.1. 4−(6−メチ
ルイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(2))ベンゾニト
リル 5−メチル−2−ピリゾミン70.9’ (0,647
モ/L/)、4−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリ
ル145g(0,647モル)および重炭酸ナトリウム
110.!11.294モル)を95%強度のヱタノー
ル1.24に導入する。この懸濁液を2時間加熱還流し
、次いで濾過し、蒸発乾固する。残留物を水にとり、ジ
クロロメタンで処理する。有機相を分離して乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残留物をヱーテルにとる。イミダゾピ
リジン107.9(71%)を得る。
ノイル)アミノメチル〕イミダゾ〔1゜2−a)ピリジ
ル(2))ベンゾニトリル17.1. 4−(6−メチ
ルイミダゾ〔1,2−往〕ピリジル(2))ベンゾニト
リル 5−メチル−2−ピリゾミン70.9’ (0,647
モ/L/)、4−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリ
ル145g(0,647モル)および重炭酸ナトリウム
110.!11.294モル)を95%強度のヱタノー
ル1.24に導入する。この懸濁液を2時間加熱還流し
、次いで濾過し、蒸発乾固する。残留物を水にとり、ジ
クロロメタンで処理する。有機相を分離して乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残留物をヱーテルにとる。イミダゾピ
リジン107.9(71%)を得る。
M、p−228−230℃。
17.2. 4−[6−メチル−3−(ヒドロキシメチ
ル)イミダゾEl、2−a:]ピリジル(2)〕ベンゾ
ニトリル 17.1.に従って調製したイミダゾピリジン70g(
0,3モル)、酢酸1.54および37%強度のホルム
アルデヒド水溶液210dを24の三日丸底フラスコに
導入する。この混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで
酢酸および水を蒸発させる。
ル)イミダゾEl、2−a:]ピリジル(2)〕ベンゾ
ニトリル 17.1.に従って調製したイミダゾピリジン70g(
0,3モル)、酢酸1.54および37%強度のホルム
アルデヒド水溶液210dを24の三日丸底フラスコに
導入する。この混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで
酢酸および水を蒸発させる。
残留物を水およびジクロロメタンにとり、次いで過剰量
のアンモニア溶液で処理すると、アルコールが沈殿する
。これを濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させ
る。アルコール52.9(66%)を得る。
のアンモニア溶液で処理すると、アルコールが沈殿する
。これを濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させ
る。アルコール52.9(66%)を得る。
17.3. 4−[6−メチル−3−4(3−メチルブ
タノイル)アミノメチル]イミダゾ[1,2−往〕ピリ
ジル(2))ベンゾニトリル インバレロニトリル500mQおよび17.2.に従っ
て調st、タアルコール50.9 (0,189モル)
ヲ250nd!丸底フラスコに導入し、この混合物に素
早く濃硫酸57mAを加える。2液相が得られるまでこ
の懸濁液を加熱する。2相の混合物を氷で加水分解し、
次いで過剰量のアンモニア溶液で処理する。生成した沈
殿を濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥する。これをカ
ラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物24
g(37%)を得る。
タノイル)アミノメチル]イミダゾ[1,2−往〕ピリ
ジル(2))ベンゾニトリル インバレロニトリル500mQおよび17.2.に従っ
て調st、タアルコール50.9 (0,189モル)
ヲ250nd!丸底フラスコに導入し、この混合物に素
早く濃硫酸57mAを加える。2液相が得られるまでこ
の懸濁液を加熱する。2相の混合物を氷で加水分解し、
次いで過剰量のアンモニア溶液で処理する。生成した沈
殿を濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥する。これをカ
ラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物24
g(37%)を得る。
M、p、231.−233℃。
以下の表は、本発明に係るいくつかの化合物の構造およ
び物理特性を示す。
び物理特性を示す。
本発明の化合物を、治療活性を有する物質としてのその
有用性を証明する薬理試験にかけた。
有用性を証明する薬理試験にかけた。
急性毒性
本発明化合物をマウスに腹腔内投与することによって急
性毒性を調べた。LD5o値は500W1g/kq以上
である。
性毒性を調べた。LD5o値は500W1g/kq以上
である。
マウスにおける、カルジアゾール(Cardiazol
)■によって惹起された間代性痙中に対する拮抗作用
この試験は、グツドマン等(Goodman et a
l、)によってジャーナル・オブ・ファーマコロシー・
アンド・ヱクスペリメンタル・セラビューティクス(J
、 Pharm、 Exp、 Ther、)、(195
3)、108.168−176に記載された方法をモデ
ルとする。カルジアゾール035Q/に’jの静脈内注
射の30分前に、マウスに試験化合物または溶媒のみを
投与する。次いで動物を各群について1時間観察し、間
代性痙中を示したマウスのパーセンテージを記録する(
対照群動物において、間代性痙@100%、強直性痙中
10〜20%)。
)■によって惹起された間代性痙中に対する拮抗作用
この試験は、グツドマン等(Goodman et a
l、)によってジャーナル・オブ・ファーマコロシー・
アンド・ヱクスペリメンタル・セラビューティクス(J
、 Pharm、 Exp、 Ther、)、(195
3)、108.168−176に記載された方法をモデ
ルとする。カルジアゾール035Q/に’jの静脈内注
射の30分前に、マウスに試験化合物または溶媒のみを
投与する。次いで動物を各群について1時間観察し、間
代性痙中を示したマウスのパーセンテージを記録する(
対照群動物において、間代性痙@100%、強直性痙中
10〜20%)。
各投与量について対照群動物に比較した予防パーセント
を計算し、これによってAD5o、即ちカルジアゾール
■の痙空発現作用に対して50%の動物を保護する用量
(投与量)を図式的に決定することができる。
を計算し、これによってAD5o、即ちカルジアゾール
■の痙空発現作用に対して50%の動物を保護する用量
(投与量)を図式的に決定することができる。
本発明化合物のAD5oは0.1〜30■/kQ以上で
ある。
ある。
ドウポルテ/L/ (H,Depoortere )の
Rev、E、E、G。
Rev、E、E、G。
Neurophysiol、、10.3.207−21
4(1980)、およびドウポルチルおよびドウコベー
ル(M。
4(1980)、およびドウポルチルおよびドウコベー
ル(M。
Decobert )のJ、 Pharmacol、
(Paris)、14.2.195−265(1983
) によって記載された方法に従い、ラットの電気皮
質脳波におけるその作用を哄察することによって、化合
物の鎮静または催眠活性を調べた。
(Paris)、14.2.195−265(1983
) によって記載された方法に従い、ラットの電気皮
質脳波におけるその作用を哄察することによって、化合
物の鎮静または催眠活性を調べた。
試験化合物を1〜30■/ktiの漸増用量で腹腔内投
与した。
与した。
これらは、0.01〜30■/kQの範囲の用量で睡眠
痕跡を惹起する。
痕跡を惹起する。
4−ヒドロキシブチルナトリウムによって惹起クラーレ
摩酔したラットにおける、4−ヒドロキシブチルナI−
IJウムによって惹起された「睡眠」の持続に与える化
合物の影響によって、この作用を調べた。
摩酔したラットにおける、4−ヒドロキシブチルナI−
IJウムによって惹起された「睡眠」の持続に与える化
合物の影響によって、この作用を調べた。
使用した動物は、体重200±20gの雄性チャールス
・リバ一種のラットである。1〜/kQ(−i、p、)
の割合のアロフヱリンでクラーレ麻酔した動物を、鼻に
当てたマスクを使用して人口呼吸下におく(呼吸速度=
50/分;呼吸容量−14mfl)。
・リバ一種のラットである。1〜/kQ(−i、p、)
の割合のアロフヱリンでクラーレ麻酔した動物を、鼻に
当てたマスクを使用して人口呼吸下におく(呼吸速度=
50/分;呼吸容量−14mfl)。
胃に空気が入ることを避けるために、予め食道を縛る。
前頭頂骨および後頭骨皮質の電極によって、電気脳皮質
活性をグラス・79P・ポリグラフに6tnm/sの速
さで記録することができる。局部麻酔下(2%強度のキ
シロカイン)で動物を調、製する。
活性をグラス・79P・ポリグラフに6tnm/sの速
さで記録することができる。局部麻酔下(2%強度のキ
シロカイン)で動物を調、製する。
実験の間中、動物を一定温度(37,5℃)に維持する
。ラットの調製が終了した10分後、4−ヒドロキシブ
チルナトリウムを200■/kq尾に静脈内注射する。
。ラットの調製が終了した10分後、4−ヒドロキシブ
チルナトリウムを200■/kq尾に静脈内注射する。
4−ヒドロキシブチルナトリウムの投与の3分後、試験
化合物10■/kqを腹腔内投与する。
化合物10■/kqを腹腔内投与する。
GHBの注射後75分間、15分間を基準として痕跡の
評価を行なう。この分析期間、「睡眠」の総持続時間を
調べる。15匹の対照群の系によってrGHB睡眠」の
持続時間を正確に決めることができる。
評価を行なう。この分析期間、「睡眠」の総持続時間を
調べる。15匹の対照群の系によってrGHB睡眠」の
持続時間を正確に決めることができる。
マンーホイットニイ(Mann−Whitney )の
rUJ試験を使用して、結果の統計的分析を行なう。
rUJ試験を使用して、結果の統計的分析を行なう。
いくつかの化合物がGHBの効果を低下する(10■/
kQの用量で睡眠の持続時間を4a%まで減じる)が、
その他の化合物はこれらの効果を増大Cl0N/kQの
用量で睡眠の持続時間を25%まで延長する)する。化
合物を高用量で投与するか、低用量で投与するかによっ
て、効果が反対であることがあるということもわかった
。
kQの用量で睡眠の持続時間を4a%まで減じる)が、
その他の化合物はこれらの効果を増大Cl0N/kQの
用量で睡眠の持続時間を25%まで延長する)する。化
合物を高用量で投与するか、低用量で投与するかによっ
て、効果が反対であることがあるということもわかった
。
ラットにおける飲み水闘争(drinking con
flict )試験 この試験は、ボーゲル(Vogel J、R,) 、
ビアー(Beer B、)およびクロディ(C1ody
D、E、)によってサイコ7アーマコロジカ(P s
ychopharmacologica)、21.1.
−7、(1971)に記載されている。
flict )試験 この試験は、ボーゲル(Vogel J、R,) 、
ビアー(Beer B、)およびクロディ(C1ody
D、E、)によってサイコ7アーマコロジカ(P s
ychopharmacologica)、21.1.
−7、(1971)に記載されている。
雄性ウィスター・ラット(IFFA Credo)を使
用する。試験の24時間前に、飲み水をとり除く。
用する。試験の24時間前に、飲み水をとり除く。
試験の当日、本発明の化合物を腹腔内投与した30分後
、電気を流すことができる網目仕様の床を有する透明な
プラスチック製ケージ(2,4X 20 x21m)に
各ラットを入れる。ケージの1方の壁から2aに突出し
、ケージの床上3副に位置しているピペットを介して飲
み水を与える。
、電気を流すことができる網目仕様の床を有する透明な
プラスチック製ケージ(2,4X 20 x21m)に
各ラットを入れる。ケージの1方の壁から2aに突出し
、ケージの床上3副に位置しているピペットを介して飲
み水を与える。
10〜90秒間探した後、動物はピペットを発見し、飲
み始める。舌で20回なめさせた後(オムニチク・アン
キシオメーター(OMNITECHanxiomete
r )によって記録する)、ラットの舌に0、07 m
Aの電気ショック(アンキシオメーターによって伝える
)を適用し、ラットがピペットを離れた時に止める。最
初のショック後に3分間の期間をとり、動物がやめるま
で、または期間の終了時まで、20回なめる毎に動物に
ショックを与え続ける。
み始める。舌で20回なめさせた後(オムニチク・アン
キシオメーター(OMNITECHanxiomete
r )によって記録する)、ラットの舌に0、07 m
Aの電気ショック(アンキシオメーターによって伝える
)を適用し、ラットがピペットを離れた時に止める。最
初のショック後に3分間の期間をとり、動物がやめるま
で、または期間の終了時まで、20回なめる毎に動物に
ショックを与え続ける。
これらの実験条件下、対照群動物は平均3〜6回のショ
ックを受ける。処置前動物について得たショックの数を
記録し、この数をダネット(Dunett )試験によ
って対照群動物のそれと比較する。MED、即ち対照群
動物に比較して、動物が受けたショックの数を有意に増
大させる最初の用量である最小有効用量をこの方法で求
める。
ックを受ける。処置前動物について得たショックの数を
記録し、この数をダネット(Dunett )試験によ
って対照群動物のそれと比較する。MED、即ち対照群
動物に比較して、動物が受けたショックの数を有意に増
大させる最初の用量である最小有効用量をこの方法で求
める。
MED値は、腹腔内投与の場合1〜100■/kqであ
る。
る。
鎮痛活性
これは、コスタ−等(Koster et al、 )
の試験法(マウスにおける酢酸「ライ′ジング(Wri
thing )J試験、Fed、 Proc、 、18
.412.1959)に示されている。
の試験法(マウスにおける酢酸「ライ′ジング(Wri
thing )J試験、Fed、 Proc、 、18
.412.1959)に示されている。
1%の濃度でツウイーン80■に溶解した試験化合物を
、絶食させたマウスに体重20I!当たり0、2 mQ
の割合で経口投与し、30分後、酢酸(カルボキシメチ
ルセルロースとツウイーツ80■の混合物に0.6%の
濃度で溶解したもの、体重kq当たり10mQの割合)
を腹腔内投与する。15分間の捻転の総数を記録する。
、絶食させたマウスに体重20I!当たり0、2 mQ
の割合で経口投与し、30分後、酢酸(カルボキシメチ
ルセルロースとツウイーツ80■の混合物に0.6%の
濃度で溶解したもの、体重kq当たり10mQの割合)
を腹腔内投与する。15分間の捻転の総数を記録する。
対照群に比較して保護パーセントを求め、AD5゜(5
0%の動物を守る用量)を図式的に計算する。
0%の動物を守る用量)を図式的に計算する。
本発明の化合物のAD5oは、5〜50■/kq(p、
帆)の範囲である。
帆)の範囲である。
ストレス性潰瘍
20時間絶食させ、任意の群に分けた体重180−21
0gの雌性ウィスターラットを使用し、セネイ(5en
ay )およびレビン(Levine)の方法(Pro
c、 Soc、 Exp、 Biol、 1967.1
24.1221−1223、消化性潰瘍(ペプチック・
アルサーズ(Peptic Ulcers ) )を使
用した。
0gの雌性ウィスターラットを使用し、セネイ(5en
ay )およびレビン(Levine)の方法(Pro
c、 Soc、 Exp、 Biol、 1967.1
24.1221−1223、消化性潰瘍(ペプチック・
アルサーズ(Peptic Ulcers ) )を使
用した。
動物を20ax5zの円筒状の箱に監禁し、温度が2〜
4℃に維持されている冷室に入れる。
4℃に維持されている冷室に入れる。
監禁の直前に、被験化合物を10.30および100■
/kQの割合で経口投与し、対照群ラットにはプラシー
ボのみを与える。2時間後、クロロホルムの吸入によっ
て動物を殺す。
/kQの割合で経口投与し、対照群ラットにはプラシー
ボのみを与える。2時間後、クロロホルムの吸入によっ
て動物を殺す。
胃を摘出し、潰瘍の程度を記録する。
本発明の化合物は、0.1〜10■/kQc経口)の用
量でストレス性潰瘍の量を有意に減少させる。
量でストレス性潰瘍の量を有意に減少させる。
これらの種々の試験の結果から、本発明の化合物は抗不
安、睡眠誘発、催眠、抗痙曙、鎮痛およびストレス性潰
瘍抑制特性を有していることがわかる。本発明の化合物
は、不安状態、睡眠障害およびその他の神経学的および
精神病学的症状の治療、敏捷性の障害、特に老人医学に
おける脳血管損傷および脳硬化症に起因する闘争行動障
害の治療、頭蓋損傷に起因する意識の一時性喪失の治療
および代謝性脳異常の治療、および疼痛(pain )
、種々の痛み(aches)およびストレス性潰瘍の治
療に有用である。
安、睡眠誘発、催眠、抗痙曙、鎮痛およびストレス性潰
瘍抑制特性を有していることがわかる。本発明の化合物
は、不安状態、睡眠障害およびその他の神経学的および
精神病学的症状の治療、敏捷性の障害、特に老人医学に
おける脳血管損傷および脳硬化症に起因する闘争行動障
害の治療、頭蓋損傷に起因する意識の一時性喪失の治療
および代謝性脳異常の治療、および疼痛(pain )
、種々の痛み(aches)およびストレス性潰瘍の治
療に有用である。
本発明の化合物は、例えば、適当な賦形剤と組ミ合ワセ
た錠剤、糖衣丸、ゼラチンカプセル、経口的にまたは注
射用溶液によって投与される溶液の様な経口または非経
口投与用として適当ないずれかの形態でも提供すること
ができる。
た錠剤、糖衣丸、ゼラチンカプセル、経口的にまたは注
射用溶液によって投与される溶液の様な経口または非経
口投与用として適当ないずれかの形態でも提供すること
ができる。
1日当たり用量は、0.1〜500■の範囲とすること
ができる。
ができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素原子または直鎖状あるいは分枝鎖
状C_1−C_4アルキル基またはベンジル基を表わし
、R^2は直鎖状あるいは分枝鎖状C_1−C_6アル
キル基、またはシクロヘキシル、トリクロロメチル、1
−プロペニル、アリル、フヱニル、4−クロロフヱニル
またはベンジル基を表わすか、またはR^1およびR^
2は一緒になってC_3−C_5脂肪族鎖を表わし、 a)X^1およびX^2は各々水素原子を表わし、X^
3はハロゲン原子またはC_1−C_3アルキル基、メ
チルチオ基、トリフルオロメチル基、ヱステル化されて
いることもあるCOORで示されるカルボキシ基(式中
、Rは水素またはC_1−C_6アルキルを表わす)、
シアノ基、モノ−あるいはジアルキル化されていること
もあるCONR^3R^4で示されるアミノカルボニル
基〔式中、R^3およびR^4は、互いに独立して各々
水素またはC_1−C_4アルキルを表わすか、または
一緒になって式:(CH_2)_2−Z−(CH_2)
_2(式中、Zは結合または酸素あるいはイオウ原子、
または式:CH_2、NHまたはN(C_1−C_4ア
ルキル)で示される基を表わす)で示される鎖を表わす
〕、式:NHR^5で示されるアルキルアミノ基(式中
、R^5はC_2−C_6アルキルを表わす)または式
:NR^6R^7で示されるジアルキルアミノ基〔式中
、R^6およびR^7は、互いに独立して各々C_2−
C_6アルキルを表わすか、または一緒になって式:(
CH_2)_2−Z−(CH_2)_2(式中、Zは結
合または酸素あるいはイオウ原子、または式:CH_2
、NHまたはN(C_1−C_4アルキル)で示される
基を表わす)で示される鎖を表わす〕を表わし、Yは水
素あるいはハロゲン原子またはメチル基、トリフルオロ
メチル基、ヱステル化されていることもあるCOOR^
8で示されるカルボキシ基(式中、R^8は水素または
C_1−C_6アルキルを表わす)、シアノ基、モノ−
あるいはジアルキル化されていることもあるCONR^
9R^10で示されるアミノカルボニル基(式中、R^
9およびR^1^0は互いに独立して各々水素またはC
_1−C_4アルキルを表わす)またはモノ−あるいは
ジアルキル化されていることもあるNR^1^1R^1
^2で示されるアミノ基(式中、R^1^1およびR^
1^2は互いに独立して各々水素またはC_1−C_4
アルキルを表わす)を表わすが、このa)の場合に於い
て、X^3がハロゲン原子またはアルキルあるいはメチ
ルチオ基を表わし、Yが水素あるいはハロゲン原子また
はメチル基を表わす式( I )の化合物を除外する;ま
たは、 ¥b¥)X^1、X^2およびX^3は互いに独立して
各々水素、ハロゲンまたはC_1−C_4アルキル基、
またはメトキシ、メチルチオ、ヱチルチオ、メチルスル
ホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、アセチルアミノあるいはジアセチルアミノ基を表わ
し、Yは水素あるいは塩素原子またはメチル基を表わす
が、このb)の場合に於いて、X^1およびX^2が各
々水素原子を表わす式( I )の化合物を除外する〕 で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
塩。 2、式( I )において、R^1が水素原子またはメチ
ル基を表わし、R^2がプロピルまたはイソブチル基を
表わす第1項に記載の化合物。 3、第1項に記載の式( I )で示される化合物の製造
方法であって、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、Yは前記と同意義である〕 で示される2−アミノピリジンを式(III):▲数式、
化学式、表等があります▼(III) 〔式中、X^1、X^2およびX^3は前記と同意義で
ある〕で示される2−ブロモヱタノンと、プロトン性溶
媒中、加熱状態で反応させ、得られた式(IV):▲数式
、化学式、表等があります▼(IV) で示されるイミダゾ〔1,2−¥a¥〕ピリジンをカル
ボン酸タイプの溶媒中、ホルムアルデヒドによってヒド
ロキシメチル化し、次いで、得られた式(V):▲数式
、化学式、表等があります▼(V) で示されるアルコールを酸媒体中、0〜150℃の温度
で式:R^2−CN(式中、R^2は前記と同意義であ
る)で示されるニトリルと反応させ、反応生成物を加水
分解した後、所望により、得られた式( I a): ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) で示される化合物を溶媒中、水素化アルカリ金属の存在
下、式:R^1−hal(式中、R^1は前記と同意義
であり、halはハロゲン原子を表わす)で示されるハ
ライドでアルキル化またはベンジル化することからなる
方法。 4、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応後、
得られた式(IV)のイミダゾ〔1,2−¥a¥〕ピリジ
ンを濃硫酸の存在下、室温で式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1およびR^2は前記と同意義である〕で
示されるアミドと反応させることを特徴とする第3項に
記載の方法。 5、式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応後、
得られた式(IV)で示されるイミダゾ〔1,2−¥a¥
〕ピリジンを酢酸媒体中、硫酸の存在下、加熱状態で式
:R^2−CNで示されるニトリルおよびパラホルムア
ルデヒドと反応させることによって式( I a)の化合
物を製造することを特徴とする第3項に記載の方法。 6、X^3および/またはYがシアノ基を表わす式(
I )の化合物を得るために、X^3および/またはYが
ヨウ素原子を表わす式( I )の化合物を不活性溶媒中
、シアン化金属と反応させることを特徴とする第3項に
記載の方法。 7、X^3および/またはYがカルボキシレート基を表
わす式( I )の化合物を得るために、X^3および/
またはYがシアノ基を表わす式( I )の化合物を、R
およびR^8が前記と同意義である式:ROHまたはR
^8OHで示されるアルコール中、ガス状塩化水素酸と
反応させることを特徴とする第3項に記載の方法。 8、X^3および/またはYがカルボキシル基またはカ
ルボキサミド基を表わす式( I )の化合物を得るため
に、X^3および/またはYがシアノ基を表わす式(
I )の化合物を酸性媒体中、60〜120℃の温度で加
水分解することを特徴とする第3項に記載の方法。 9、X^3および/またはYがカルボキサミド基を表わ
す式( I )の化合物を得るために、X^3および/ま
たはYがカルボキシル基を表わす式( I )の化合物を
カルボニルジイミダゾールによってアミド化し、得られ
た中間体イミダゾリドを、系中において、R^3、R^
4、R^9およびR^1^0が前記と同意義である式:
R^3R^4NHまたはR^9R^1^0で示されるア
ミドでそれぞれ処理することを特徴とする第3項に記載
の方法。 10、第1項に記載の化合物を必須成分とする医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8600836A FR2593181B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR8600836 | 1986-01-22 | ||
FR8601553 | 1986-02-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62169784A true JPS62169784A (ja) | 1987-07-25 |
Family
ID=9331355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62013279A Pending JPS62169784A (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-21 | 3−(アシルアミノメチル)イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体、その製造法およびその医薬への応用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62169784A (ja) |
FR (1) | FR2593181B1 (ja) |
IE (1) | IE870157L (ja) |
ZA (1) | ZA87444B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008519805A (ja) * | 2004-11-11 | 2008-06-12 | フエルレル インターナショナル,ソシエダッド アノニマ | イミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物、それに関連する組成物、使用及び方法 |
JP2012510983A (ja) * | 2008-12-04 | 2012-05-17 | プロキシマジェン エルティーディー | イミダゾピリジン化合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB991589A (en) * | 1963-04-30 | 1965-05-12 | Selvi & C Lab Bioterapico | Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof |
-
1986
- 1986-01-22 FR FR8600836A patent/FR2593181B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-21 JP JP62013279A patent/JPS62169784A/ja active Pending
- 1987-01-21 IE IE870157A patent/IE870157L/xx unknown
- 1987-01-21 ZA ZA87444A patent/ZA87444B/xx unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008519805A (ja) * | 2004-11-11 | 2008-06-12 | フエルレル インターナショナル,ソシエダッド アノニマ | イミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物、それに関連する組成物、使用及び方法 |
JP2012510983A (ja) * | 2008-12-04 | 2012-05-17 | プロキシマジェン エルティーディー | イミダゾピリジン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2593181A1 (fr) | 1987-07-24 |
FR2593181B1 (fr) | 1988-04-01 |
IE870157L (en) | 1987-07-22 |
ZA87444B (en) | 1987-10-28 |
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