HUT54983A - Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT54983A
HUT54983A HU903875A HU387590A HUT54983A HU T54983 A HUT54983 A HU T54983A HU 903875 A HU903875 A HU 903875A HU 387590 A HU387590 A HU 387590A HU T54983 A HUT54983 A HU T54983A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
formula
pyridyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU903875A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903875D0 (en
Inventor
Terance William Hart
Bernard Yvon Jack Vacher
Roger John Aitchison Walsh
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898913864A external-priority patent/GB8913864D0/en
Priority claimed from GB898913863A external-priority patent/GB8913863D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU903875D0 publication Critical patent/HU903875D0/hu
Publication of HUT54983A publication Critical patent/HUT54983A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj , terápiásán hasznos tioformamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti uj (I) általános képletű vegyületek.
jelentése egyenes vagy atomos alkilcsoport;
jelentése egy vagy két
tioformamid-szármáz ékok amelyek képletében elágazó szénláncu 1-4 szénnitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egyenes vagy elágazó szán láncu 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport tai vagy halogénatommal szubsztituált aromás he terociklusos csoport az alábbiak közül:
3-piridil-, 4-izokinolil-, tetrahidro-3-kino lil-, 3-kinolil-, 4-piridazinil-, 5-pirimidinil-,
5-tiazolil-, tienoC2 ,3-bl-5-piridil-, 2-pirazi- nil-, port;
3-indolil- és tieno[3,2-b]-6-piridil-cso vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
jelentése vegyértékkötés vagy etilénvagy előnyösen metiléncsoportj
R2 jelentése hidrogénatom, adott ess tben szubszti— tuált (miként alább a B) alkil-, cikloalkil-.
cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, (aril-oxi vagy (aromás he te rociklusos-oxi )-all<ilcs oport vagy egy BC( = O)- általános képletű csoport , amelyben B adott esetben szubsztituált alkil-.
aril-, (például fenil- vagy aromás heterociklu sos-csoport (például 3-piridil-csoport);
n jelentése Ο vagy 1;
és ha n jelentése 0, akkor
R jelentése lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált (mint a B) alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, (aril-oxi)-alkil-, (aromás heterociklusos)-alkil- vagy (aromás heterociklusos-oxi)-alkil-csoport vagy egy BC (=0)- vagy BSOg- általános képletű csoport ;
és ha n jelentése 1, akkor
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy az alábbiakból választhatóan egy vagy több csoporttal szubsztituált lehet;
2-4 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-,
1- 4 szénatomos alkoxi-, szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- és 1-4 szénatomos diaikil-amino-csoport [például R1 jelenthet metil-,
2- hidroxi-3-(izopropil-amino)-propil- vagy 2-hidroxi-3-( terc-butil-amino)-propil-csoportot] , vagy jelentése lehet benzil-, fenetil-, 1-naftil-metil-, 2-riaftil-raatil-, 3-piridil-metil-csoport, amelyek mindegyike a gyűrűn egy vagy
több halogénatommal vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal (ahol az alkoxicsoport szubsztituálatlan vagy az R -nél említett alkilcsoportokkal szubsztituált), ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehst szubsztituálva;
és ezek cyógyászatilag elfogadható sói,
A jelentése előnyösen 3-piridil-, 6-klór-3-piridil-, 5-bróm-3-piridil-, 3-kinolil-, 4-izokinolilvagy 5-pirimidinil-csoport vagy 3- és/vagy 5-helyzetben elektronvonzó csoporttal (például ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karbamoil-, karboxi-, 2-5 szénatomos alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal vagy fluor-, klór- vagy brómatommal) szubsztituált fenilcsoport, amely adott esetben tovább lehet szubsztituálva halogénatommal/okkal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-12 szénatomos aril (például fenil-) csoporttsl/okkal, vagy a fenilcsoport jelentésű A csoport szubsztituálva lehet halogénatommal/okkal, 1-4 szénatomos alkilvagy 6-12 szénatomos aril- (például fenil-) csoporttal/okkal vagy olyan szubsztituensekkel, amelyek együttesen kondenzált gyűrűt (például egy 2-naftil-csoportot) alkotnak.
Az A csoport jelenthet például fenil-, 4-klór-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 3-nitro-fenil-, 3,4-di-
klór-fenil- vagy 2-naftil-csoportot,
B jelentése előnyösen lehet fenil-, 3-piridil- vagy 2-tienilcsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport , amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több, az alábbiakból választott szubsztituenssel: halogénatomok, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, tetrahidropiraniloxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxi-, benzoil-amino-, kvaterner ammónio-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- és 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoportok (amelyek adott asetben hidroxicsoportokkal lehetnek szubsztituálva), 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok vagy karbamoilcsoport (amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amelyek adott esetben-szintén tovább lehetnek szubsztituálva hidroxicsoportokkal), két szubsztituense a nitrogénatomon együttesen alkothat egy egyenes vagy elágazó szénláncu, a láncban 4-6 atomot, köztük egy további heteroatomot tartalmazó kétértékű csoportot (például együtt egy piperidino-karbonil-csoportot) , vagy E3 jelentése benzil-, fenetil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil- vagy 3-piridil-metil-csöpört,
A B csoport jelentése lehet például fenil-.
4-fluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-, 4-metoxi-fenil- ,
2-karboxi-fenil-, 3-piridil-, 2-tienil-, metil-, butil-, 2-karboxi-etil-, 2-metoxi-karbonil-, etil-, hid roxi-metil-, tetrahidropiraniloxi-metil-, amino-metil- , [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil-, (benzil-amino)-metil-, benzil-, fenetil- vagy (N-metil-piperidino-karbonil)-etil-csoport,
R előnyösen hidrogénatomot jelent.
η 1 2
A megemlithetoR R N-aminocsoportok 1-fenil-etil-amino-, 1-(1-naftil)-etil-amino-, 1-ciklohexil-etil-aminovagy 1-(3-piridil)-etil-amino-csoportok lehetnek.
Egy aminocsoport jelenléte a gyűrűn aszimmetriát hoz létra a molekulában, ami a szomszédos aszimmetriás szénatommal együtt 4 sztereoizomert eredményez, amelyek adott esetben 2 racém vegyületpárra választhatók szét. Előnyös az a racém pár és annak (II) általános képletű enantiomerjei, amelyekben R, A és Y a fentiek szerint definiált, azaz azok a vegyületek, amelyekben az aminocsoport a -CSNHR -csoporthoz képest transz helyzetben van.
2
Továbbá, bizonyos esetekben az R, R és R szubsztituensek is sztereoizomériát hoznak létre. Jelen találmány oltalma kiterjed mindezekre a formákra,
A találmány szerinti vegyületek közül különösen fontosak azok, amelyekben a szimbólumok közül legalább egy az alábbiak közé tartozik:
(i) R jelentése metilcsoport;
(ii) A jelentése 3-piridil-csoport;
(iii) Y jelentése metiléncsoport;
(iv) _.B jelsntése rövidszénláncu alkil- (például metilcsoport) vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
(v) R jelentése hidrogénatom és j
(vi) R jelentése hidrogénatom, rövidszénlán- cu alkil- (például metil- vagy etil-) csoport, amelyek adott esetben egy, a következőkből választott szubsztituenst hordozhatnak; aril-, előnyösen naftilvagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a fenilcsoporton az említett szubsztituensek előnyösen egy vagy több halogénatomot, legelőnyösebben fluoratomot jelentenek) vagy 3-piridil-, cikloalkil- (például ciklohexilcsoport) és hid roxicsoport, vagy jelentése rövidszénláncu alkanoil-csoport, előnyösen acetil- vagy aroilcsoport, előnyösen benzoil- vagy aril-szulfonil-ceoport, előnyösen fenil-szulfonil-csoport; a többi szimbólum a fentiek szerint definiált; valamint ezen vegyületek gyógyászátilag elfogadható sói.
A találmány szerinti különösen fontos vegyü letek a következők:
ΑΑ (+)-transz-N-metil-2-( benzil-oxi-amino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
AB ( + )-transz-N-metil-2-(metoxi-amino)-1-(3-piridil)- -ciklohexán-karbotioamid
AC (+)-transz-N-metil-2-Ε(4-fluor-benzil)-oxi-amino]- -1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
AD (1S,2R)-N-met il-2-^[(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)- -oxi]-amino ^-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
AE (+)-transz-N-metil-2-Ε(2-hidroxi-etoxi)-amino]-1- -(3-pirid il)-ciklohexán-karbotioamid
BA (+)-t ransz-N-met il-2-amino-1-(3-pirid il)-ciklohexán- -karbotioamid
BB (+ )-transz-N-metil-2-(benzoil-amino)-1-(3-piridil)- -ciklohexán-ka rbot ioamid
BC (+)-transz-N-metil-2-ίacetil-amino)-1-(3-piridil)- -ciklohexán-ka rbotioamid
BD (2R,1S)-N-metil-2-Ε(R)-(1-fenil-etil)-amino]-1- -(3-pirid il)-ciklohexán-ka rbotioamid
BE (2R,1S)—N—met il—2—^(R)-El-(1-naftil)-etil]-amino^-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
BF (2R,1S)-N-metil-2-Ε(R)-(1-cikiohexil-et il)-amino]- -1-(3-piridil)-ciklohexán-karbot ioamid
BG (+ )-(2R,1S)-N-met il-2-(( R)~E1-(4-f luor-f enil )-etil]-aminoj-1—(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
CA ( + )-t ransz-N-metil-2~(benzolszulfonil-amino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
CB ( + )-t ransz-N-metil-2-anilino-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbot ioamid
CC (+)-transz-N-metil-1-(benzil-amino)-2-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid
CD (-)-(1R,2S)-N-met il-2-[(3-piridil)-me til-amino]-1-(3-pirid il)-ciklohexán-ka rbotioamid.
Az AA-tól CD-ig terjedő betűjeleket az egyes vegyületekhez a későbbi részletezés során, például a táblázatban és a példáknál való könnyebb hivatkozás céljából rendeltei k.
E vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen olyan tulajdonságaik, amelyek a következő rendellenességek kezelésénél és/vagy megelőzésénél való használhatóságukra utalnak:
(1) vaszkuláris simaizom kontrakció, beleértve a magas vérnyomást és egyéb kardiovaszkuláris rendellenességeket, mint a pangásos szívelégtelenséget és a szöveti helyi vérszegénységgel társult állapotokat, igy az angina, a perifériás véredényrendszer és az agyi véredény rendszer betegségét;
(2) légző simaizom kontrakció, beleértve a reverzibilis légutak elzáródását és az asztmát;
(3) a gasztroinesztinális traktus, a húgyhólyag és a méh simaizomzatának kontrakciója, beleértve az emésztéses fekélyt, a tulérzékeny bél szindrómát és az időelőtti vajúdást,
E vegyületek hasznosak még helyi alkalmazással a férfiak mintázatos kopaszságával társult hajhullás gátlása terén.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő vizsgálatoknak vetjük alá:
Érellazitó aktivitási teszt;
Az alkalmazott teszt-módszer a Winslow és munkatársai EEur. □. Pharmacol., 131 , 219-228 (1986)1 és a Karaki által [□. Pharmacol. Methods, 18, 1-21 (1987)1 leírtaknak az adaptációja az érellazitó aktivitások megkülönböztetésére,
A-1eszt: Kis kálium-koncentrációk által kiváltott kontrakció elleni aktivitás izolált patkány aortán
A patkányokból eltávolítjuk a mellkasi aortát és a belhámtól megszabadított harántcsikokat Krebs-oldatot tartalmazó fürdőben szuszpendáljuk. Regisztráljuk az izomfeszűlést és 20 mM K+ (kálium ion)-nak a fürdőoldathoz való adásával összehúzódást
• · 4 váltunk ki, A kísérleti vegyületet hozzáadjuk a fürdőhöz oldat formájában, növekvő kumulatív kondentrációban. Meghatározzuk a teszt-vegyülatnek a fürdőoldatban lévő azon koncentrációját, amely a káliumion által kiváltott kontrakciót 90 %-kal csökkenti és ezt hatásos koncentrációként (EOgg) /uM-ban fejezzük ki (lásd 1. táblázat).
1t Táblázat
Veqyület Aktivitás
A-teszt ΕΟθθί/ΐ
AA 0,003
AB 0,3
BD 0,00003
BE 0,003
Az (I) általános képletű vegyületek és azok intermedierjei ismert módszerek alkalmazásával vagy azok adaptálásával állíthatók elő például alábbiakban leírtak szerint.
A jelen leírásban ismert módszerek kifejezés alatt az irodalomban eddig használt vagy leirt eljáráso kát értjük, például a 3 21274 A és 3 21273 A számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekben és azok amerikai egyesült államokbeli megfelelőiben, az USSN 07/285219 és a 07/285114-ben leírtakat.
A találmány egyik jellemzője szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot jelent, előállithatók egy olyan (III) általános képletű vegyületnek a redukciójával, amelyben R hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az előbbiekben R jelentésével megadott csoport, vagy ha n jelentése 1 , akkor R hidrogénatomot jelent.
A redukciót egy redukáló ágens , például litium-Etetrahidro-aluminát(III)], nátrium-Etetrahidro-borát(III)], nátrium-Eciano-trihidro-borát(III)] vagy boránok felhasználásával végezzük, közömbös szerves oldószerben, adott esetben inért atmoszférában, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten·
A találmány egyik jellemzője szerint az (I) általános képletű vegyületeket 1 2 a képletben R és R közül egyik vagy mindkettő adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, aril-oxi-alkil-, aromás-heterociklusos-alkil- vagy aromás-heterociklusos-oxi-alkil-csoportot jelent egy (I) általános képletű vegyületnek - amely nek képletében R és R közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent - a megfelelő alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, (aril-oxi)-alkil-, (aromás heterociklusos )-alkil- vagy (aromás heterociklusos-oxi)-alkil-halogeniddel közömbös szerves oldószerben.
- 13 például aromás szénhidrogénben (igy benzolban, tóluólban, -kloroformban, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy N ,N~dimetil-f ormamidban) vagy annak távollétében, 0 °C-tól a reakcióelegy forrási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklet-tartományban végzett reakciójával állítjuk elő.
A találmány egyik jellegzetessége szerint az (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében az R és R közül az egyik vagy mindkettő az előzőekben meghatározott BC (=O)-általános képletű csoportot jelent - sgy (I) általános képletű vegyületnek - amelynek képletében az R és R közűi legalább az egyik hidrogénatomot jelent - egy (IV) általános képletű sav halogenídjével vagy reaktív savanhidridjével való reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót adott esetben egy savmegkötő anyag, például egy tercier amin (például trietil-amin) vagy egy szervetlen bázis (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, előnyösen vízmentes inért szerves oldószerben (például kloroformban vagy acetonban) és slőnyösen -30 °C és +30 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
A találmány egyik jellegzetessége szerint az (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R egy, az előzőekben definiált BSO^- általános képletű csoportot jelent - egy (I) általános képletű vegyületnek - amelyen •1 n=0 és R hidrogénatomot jelent - egy (V) általános képletű
szulfonil-halogeniddel - amelyben B az előzőekben definiálttal azonos, és X halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent - végzett reakciójával állíthatjuk elő.
A reakciót adott esetben egy savmegkötő anyag, például egy tercier amin (mint például a piridin) jelenlétében és előnyösen -30 °C és +30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C-on vagy e körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A fenti eljárások szerint nyert (I) általános képletű tioforrnamid-származékokat a szokásos fizikai módszerekkel tisztíthatjuk, főként kristályosítással és kromatográfiával, ez utóbbin belül különösképpen az enantiomerek elegyeinek elválasztása céljából királis oszlop használatával.
A leírásban szereplő gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyeknek anionjai vagy kationjai, terápiás adagokban használva, viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetre úgy, hogy a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű törzsvegyületek jótékony gyógyászati hatásait nem rontják le ezeknek az anionoknak vagy kationoknak tulajdonítható mellékhatások.
Az ilyen sók képzésére képes (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói mellett, hogy önmagukban is hasznosak mint aktiv vegyületek, az (I) általános képletű vegyületek tisztítási céljaira is alkalmasak, például a sók és a szabad vegyületek oldékonyságbeli különbségeinek a szak
mában jártasak előtt jól ismert technikákkal való kihasználásával. Az. (,I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóikból ismert módszerekkel regenerálhatók, például lúggal, igy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy vizes ammónium-hidroxid-oldattal való kezeléssel.
A gyógyszerként használható megfelelő savaddiciós sókat a szervetlen savakból származtatható sók közül választhatjuk, ilyenek például a hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok és nitrátok, valamint a szerves savak sói, mint például az oxalátok, laktátok, tartarátok, acstátok, szalicilátok, citrátok, propionátok, szukcinátok, fumarátok, maleátok, metilén-bisz-Ű-hidroxi-naftoátok, gentizátok és a di-p-toluoil-tartarátok.
A bázisokkal sók képzésére alkalmas (I) általános képletű vegyületek sói amellett, hogy önmagukban is hasznosak, mint hatékony vegyületek, az (I) általános képletü vegyületek tisztítási céljvaira is alkalmasak, például a sók és a szabad vegyületek oldékonyságbeli különbségeinek a szakmában járatosak előtt jól ismert technikákkal való kihasználásával.
A bázisokkal alkotott megfelelő sók között szerepelnek az alkálifém- (például nátrium- és kálium-), az alkáliföldfém- (például a kalcium- és magnézium-) , az ammónium- és amin- (például a dietanol-amin, trietanol-amin, oktil-amin, morfolin és dioktil-metil-amin) sók.
A találmány részletezésében az (I) általános képletű vegyülatekra történő hivatkozást úgy értelmezzük, hogy az kiterjed azok gyógyászatilag elfogadható sóira is, ahol a szövegösszefüggés azt megengedi,
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását.
Hacsak másként nem tüntetjük fel, az összes magmágneses rezonancia (NMR) spektrum 200 MHz-nél, deuterokloroformban van felvéve? a kémiai eltolódások pprn-ben vannak kifejezve a tetrametil-szilán jeléhez viszonyítva, A szövegben használt rövidítések a következők:
= szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, c = fel nem bontott sávok, b = széles.
1, példa
AA vegyület
2,5 g (+>)-N-metil-2-( benzil-oxi-imino )-1-(3-pirid il )-ciklohexán-karbotioamid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben argonatmoszférában részletekben 0,305 g litium-[tetrahidro-aluminát( III)] ot adunk 25 °C-on, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 3,5 órán át. A zöld szuszpenziót jéggel lehűtjük, és 5 °C-on cseppenként 75 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 3x75 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesitett extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szili17
kagélen flashkromatográfiával tisztítjuk kloroform :metanol (99:1) arányú eleggyel eluálva, majd hexánnal mossuk, így 1,1 g ( + )-transz-N-metil-2-(benziloxi-amino )-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés 43 %. Olvadáspont: 136-137 °C,
2. példa
AB vegyület
Az 1. példában leírtak szerint 2 ,5 g (+.)-N-metil-2-(metox i-imino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-ka rbot ioamidból készítjük. A nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk kloroform metanol (98,5:1,5) arányú eleggyel eluálva, majd hexánnal mossuk. így 1 ,0 g ( + )-transz-N-metil-2-(metoxi-amino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk színtelen szilárd anyag fórjában. Kitermelés 40 %, Olvadáspont 165-170 °C.
3, példa
AC vegyület
Az 1. példában leírtak szerint 4,6 g (+,)-transz-N-metil-2-Ε(4-fluor-benzil)-oxi-imino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidból állítjuk elő. A nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk kloroform metanol (98:2)-arányu eleggyel eluálva, majd mossuk pentánnal, így 0,9 g (+)-transz-N-meti1-2-E(4-fluor-benzil)-oxi-amino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotio18 amidot kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Kitermelés 19 %. Olvadáspont 128-130 °C,
4, példa
AD vegyület
Az 1, példában leírtak szerint 0,49 g (-)-(S)-N-metil-2-E(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-oxi-aminol-1-(3-piridil)-cikiohexán-karbotioamidból készítjük, A nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk kloroformjmetanol (98,5:1,5) arényu eleggyel eluálva, így 0,34 g (1S,2R)-N-metil-2-[(2,3,4,5-pentafluor-benzil)-oxi-amino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában. Kitermelés 69 %. Olvadáspont 57-60 °C,
5, példa
AE vegyület ,5 g (+J-N-metil-2~E(2-hidroxi-etoxi)-amino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid 45 ml vízmentes tetrahidrof uránban készített kevert oldatához, argonatmoszférában részletekben 0,35 g litium-Etetrahidroaluminát(III )-ot adunk, miközben a hőmérséklet 43 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 3 órán át kevertetjük 25 °C-on, Ekkor további 0,34 g litium-Etetrahidro-aluminát(III)]-ot adunk az elegyhez, és 3 órán át 25 °C-on kevertetjük.
A reakcióelegyet ezután jeges vizes fürdőben lehűtjük, és cseppenként 80 ml vizet adunk hozzá, majd
χ 80 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk, A maradékot szilikagélen flash-krőmatográfiával tisztítjuk kloroform :metanol (95:5) arányú eleggyel eluálva, majd dietil-éterrel mossuk. így színtelen szilárd anyag formájában 0,43 g (+)-transz-N-metil-2-£(2-hidroxi-etoxi)-aminő]-1~(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk. Kitermelés 17 %. Olvadáspont 142-145 °C.
6. példa
BA vegyület ,2 g (4j-N-metil-2-(hidroxi-imino )-1-( 3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid 500 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készített oldatát keverés közben argonatmoszférában 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 7,66 g litium-[ tétrahidro-aluminát(III)] 250 ml tetrahid rofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet a forrás hőmérsékletére melegítjük, és 1,5 órán át igy tartjuk, majd 5 °C-ra hütjük, és cseppenként 750 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 7 x 350 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél flash-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát:metanol:trietil-amin (90:18:5) arányú elegyével eluálva, majd dietil-éterrel mossuk. így színtelen szilárd anyag alakjában 2,3 g (+)-transz-N-metil-2-amino-1-(3-pirídil)-clklohexán-karbotioamidot kapunk. Kitermelés 19 Olvadáspont 184-188 °C,
7. példa
BB vegyület
0,51 g (_+ )-transz-N-metil-2-amino-i-(3-piridil )-ciklohexán-karbotioamid 5,3 ml vizmentes piridinben készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, és 16 perc alatt cseppenként 0,29 g benzoil-kloridot adunk hozzá, A keverést 0 °Con 2,5 órán át folytatjuk.
Az oldatot vákuumban (40 °C/0,3 mm Kg =
Pa) bepároljuk, és a 10 ml kloroformban oldott maradékot mólos vizes nátrium-karbonát oldattal rázzuk össze. A kloroformos fázist 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk kloroform:metanol (95:5) arányú eleggyel eluálva, majd distil-éterrel mossuk. így sárga szilárd anyag alakjában 0,15 g (+ )-transz-N-metil-2-(benzoil-amino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk. Kitermelés 29 Olvadáspont 125-130 °C.
8« példa
BC vegyület
A 7. példában leirt eljárás szerint 1 ,0 g (+)-transz-N-metil-2-amino-1-(3-Piridil)-ciklohexán-karbotioamidból 0,32 g acetil-kloriddál készítjük. A nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk metilén-diklorid .«metanol (92:8) arányú eleggyel eluálva, majd dietil-éterrel mossuk. így színtelen szilárd anyag alakjában
0,28 g ( + )->transz-N-met 11-2-(acetil-amino)-13~Piridil -ciklohexán-ciklohexán-karbotioamidot kapunk. Kitermelés 24 %. Olvadáspont: 226-229 °C.
9. példa
BD, BE, BF és BG vegyület g (57 mmol) 2-(3-piridil)-ciklohexanon,
8,1 ml (68 mmol) ( R)-(1-f en iilTtil )-amin és 0,11 g (0,57 mmol) p-toluolszulfonsav-nidrát 85 ml vízmentes toluollal készített ele.gyét Dean-Stark készülékben, argonatmoszférában, 3 órán át tartjuk a visszafolyás hőmérsékletén,
A lehűtött oldatot vákuumban (14 mm Hg 1,86 kPa) 50 °C-on, majd (0,1 mm Hg = 13,3 Pa) 40 °C-on bepároljuk. így nyers vörös olaj alakjában 18 g 2-(3-piridil)-1-[(R)-(1-fenil-etil)-iminol-ciklohexánt kapunk, amit a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk.
E 18 g nyers 2-(3-piridil)-1-E(R)-(1-fsnil-etil)-imino]-ciklohexán 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on keverés közben 39,5 ml (62,8 mmol)
1,6 mólos hexános butil-litium oldatot adunkcseppenként óra leforgása alatt.
Az igy kapott mélyvörös oldat -60 °C-on további 1 órán át keverjük, majd -78 °C-ra hütjük. Ekkor 5 g (68,6 mmol) metil-izotiocianát 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként 10 perc alatt a reakció22 elegyhez, amit azután egy óra alatt hagyunk felmelegedni 0 °C-ra. További 30 percig 0 °C-on tartva az elegyet utána 100 ml 20 tömeg/tömeg %-os hideg ammónium-klorid oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves funkciókat egymás után 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, Vákuumban végzett bepárlás után narancsszínű olaj alakjában 23 g nyers (2R,1S)-N-metil-2-[(R)-(1-fenil-etil)-imino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
g nyers (2R,1S)-N-metil-2-[(R)-(l-fenil-etil)-imino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid 70 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0 °C-on argonatmoszférában 9 g (143 mmol) nátrium-[ciano-1rihidro-borát(III)]ot adunk. Ezután 9,8 ml (170 mmol) ecetsavat adunk cseppenként az elegyhez 0 °C-on 15 perc alatt. A reakcióelegyet utána 1 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és további 30 percig kevertetjük 20 °C-on. Ezután 115 ml (173 mmol) 1,5 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk lassan a reakcióelegyhez, amelyet azután 2 x 200 ml kloroformmal extrahálunk. Az egyesitett szerves extraktumot egymás után mossuk 200 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal,majd nátrium-szulfáton szárítjuk, 30 °C-on és 1,86 kPa (14 mmHg) nyomásnál
végzett bepárlással nyers vörös olajat kapunk, amit etil-acetátból átkristályositva 6,4 g (18,1 mmol) (2R, 1S)-N-met il-2-Ε(R)-(i-fen il-et il)-aminő]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidhoz jutunk. Bruttó kitermelés 32 %, Olvadáspont 165-166 °C.
o [«1D = +61 (c = 0,47, kloroform).
Az 1H-NMR spektrum adatai: 1,05-1,805 (m, 7H) , 1,35 (d, 3H), 2,35 (ddd, 1H), 2,7 (dd, 1H) ,
3.2 (d, 3H), 3,2 (dd.lH), 3,7 (q, 1H),
7.2 - 7,4 (m, 6H), 8,0 (ddd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,8 (széles s, 1H).
Hasonló módon állítjuk a következő vegyületeket is:
Kezdő kiindulási anyagként (R)-d-(l-naftil )-etil] -amint használva (2R,1S)-N-metil-2-^(R)-Cl-(l-naftil)-etill-amino^-1-(3-píridil)-ciklohexán-karbot iám időt (etil-acetátból átkristályositva),
Bruttó kitermelés 47 %. Olvadáspont 204-205 °C.
Ek]|5 - _70° (c = 0,5 kloroformban).
Az 1H-NMR spektrum adatai:
1,1 - 1,65 (m, 6H), 1,4 (d, 3H), 1,7 (bs, 1H), 1,9 (ddd, 1H), 2,4 (ddd, 1H),
2.6 (dd, 1H), 3,2 (d, 3H) , 3,5 (dd , 1H),
4.6 (q, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 - 7,6
(m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,1 (m, 2H), 8 ,5(dd , 1H), 9,0 (d, 1H), 9,5 (széles s, 1H).
Kezdő kiindulási anyagként (R)-(1-cikiohexil-etil)-amint használva (2R,lS)-N-metil-2-[(R)-(i-ciklohsxil-etil )-amino]-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot (a nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk kloroform, dietil-éter és etanol 55:40:5 arányú elegyét használva eluensként, majd etil-acetátból átkristályositjuk).
Bruttó kitermelés 17 %, Olvadáspont 138-139 °C, [űc]25 = + 30° (c = 0,43 kloroform),
Az H-NMR spektrum adatai:
0,98 (d, 3H), 0,98-1,6 (m, 9H), 1,6-1,9 (m, 8H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,6 (c, 1H),
3,0 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,1 (d, 3H),
7,3 (dd, 1H), 7,9 (ddd, 1H), 8,3 (dd, 1H),
8,9 (d, 1H), 10, 0 (szálas s, 1H),
Kezdő kiindulási anyagként (+.)-C1-4-f 1 uor-fenil)-etill-amint használva (+.)-(2R,lS)-N-metil-2-^(R)-Cl-(4-fluor-fenil)-et113-amino^-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot (a nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk kloroform, dietil-éter és etanol 55:40:5 arányú elegyét használva eluensként, majd etil-acetárból átkristályősitjuk).
Bruttó kitermelés 10%. Olvadáspont 130-135 °C.
Az H-NMR spektrum adatai:
I, 0-1,2 (m, 1H), 1,2-1,8 (c, 9H), 2,35 (m, Η) , 2,5-2,6 (m, 1H), 3,1 (d, 3H),
3,2-3,3 (dd, 1H), 3,6 (q, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 9,2-9,3 (széles, s, 1H).
10. példa
CA vegyület
0,5 g ( + )-transz-N-metil-2-amino-1-(3-piridil)~ -ciklohexán-karbotioamid 5ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben 0 °C-on cseppenként 35 g benzolszulfonil-kloridot adunk, A keverést O °C-on 1,5 órán át folytatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradék 10 ml kloroformos oldatát 10 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist mossuk 10 ml vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A kapott vörös olajat szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk eluensként metiléndiklorid és metanol (96:4) térf./ téri, arányú elegyét használva. Dietiléterrel eldörzsolve halvány narancsszínű szilárd anyag alakjában 0,16 g (+)-t ransz-N-metil-2-(benzol-szulfonil-amino)-l-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk. Olvadáspont 254-255 °C.
II, példa
CB, CC és CD vegyületek
2,5 g (_+)-N-metil-2-oxo-1-(3-piridil )-ciklo-
hexán-karbotioamid és 3,72 g anilin 30 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült oldatához keverés közben argonatmoszférában 25 °C-on cseppenként 0,8 ml titán-tetrakloridot adunk, A reakcióelegyet 25 °C-on a reakció teljessé válásáig (erről vékonyréteg-kromatográfiával győződünk meg) keverjük, majd 16,8 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vizzel készült oldatához öntjük, és 15 percen át kevertetjűk. Az elegyet Celit-rétegen át szűrjük, és a vizes fázist 3 x 75 ml metilén-dikloriddal extrsháljuk.Az egyesített szerves fázist 100 ml 10 tömeg/tömeg %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vizzel és 100 ml telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers olaj alakjában N-metil-2-(fanil-imino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk.
Ennek a nyers N-metil-2-(fenil-imino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioafflidnak 15 ml metilén-dikloriddal készült □ °C-ra hűtött oldatához keverés közben argonatmoszférában 1 ,6 g nátríum-Cciano-1rihidro-borát(III )]ot adunk egy részletben. Ezután 30 ml vízmentes metanolt adunk az elegyhez, majd cseppenként 3 ml ecetsavat. A hőmérsékletet hagyjuk 25 °C-ra emelkedni, majd a reakcióelegyet 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A vizes fázist 3 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot 100 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml
» · «
- 27 vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Utána nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így nyers olajat kapunk, amit dietil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályositva 1 ,9 g (+.)-transz-N-metil-2-anilino-1-(3-pirid11)-cikiohexán-karbot ioamido t kapunk. Kitermelés 5,83 Olvadáspont 195-196 °C,
Hasonló módon eljárva, de anilin helyett megfelelő mennyiségű benzil-amint, illetve E(3-piridil)~metill-amint használva kapjuk a következő vegyületeket:
(+ )-1 ransz-N-met il-1-(benzil-amino)-2-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid„ Olvadáspont 125-126 °C (diizopropil-éter és dietil-éter elegyéből kristályosítva), (-)-(1R,2S)-N-metil-2-[(3-piridil)-metil-aminol-1-(3-piridil)-cikiohexán-karbotioamid. Olvadáspont 141-142 °C (etil-acetátból kristályosítva).
[e]25= -66<gO (c = Of538j kloroform).
12, példa
0,5 g (2 mmol) (+_)-N-met il-2-οχο-ΐ -(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid 5 ml piridinnel készült oldatához 60 °C-on 0,65 g (4 mmol) O-benzil-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk, és az igy kapott elegyet 60 °C-on 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet azután összerázzuk 50 ml viz és 25 ml etil-acetát elegyével, majd a vizes réteget 2 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk.
«··
- 28 majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlással nyers olajat kapunk, amit etil-acetátból átkristályositva 0,57 g (1,6 mmol) ( +)-anti-N-metil-2-(benzil-oxi-imino) -1-(3-piridil)-cíklohexanont kapunk. Olvadáspont 128-130 °C.
13. példa
A 12. példában leírthoz hasonlóan eljárva
S-N-met il-2-oxo-1-(3-pirid il )-cil<lo hexán-ka rbot ioma id ból (- )-(S)-anti-N-metil-2-[(2,3,4,5,6-penta fluor-benzil)-oxi-imino]—1 —(3-pirid il )-ciklohexán-karbotioamidőt kapunk. Olvadáspont 115-116 °C.
A találmány tárgyát olyan gyógyászati készítmények képezik, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy bevonattal együtt.
A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületek adhatók a végbélen át, de előnyösen alkalmazhatók parenterálisan, esetleg inhalálással, vagy még előnyösebben peroralisan.
A perorális alkalmazásra szolgáló szilárd készítmények lehetnek préselt tabletták, pilulák, porok és szemcsék. Az ilyen készítményekben egy vagy több hatóanyag van elkeverve legalább egy közömbös higitóanyaggal, mint például keményítővel, szacharózzal vagy laktózzal. A készítmények ez általános gyakorlat szerint a közömbös higitóanya3
- 29 gokon kívül további egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, például sikositó ágenseket, mint például a magnézium-sztearát.
A perorális alkalmazásra szánt folyékony készítmények lehetnek győgyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek, amelyek a szakterületen közönségesen használt közömbös higitószereket tartalmazhatnak, mint például vizet és folyékony paraffint, A közömbös higitószereken kivül az ilyen készítmények tartalmazhatnak még adjuvánsokat, igy nedvesítő- és szuszpendáló ágenseket, valamint édesítő-, izjavitó-, illatosító- és konzerváló ágenseket. A találmány szerinti perorális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek még felszívódó anyagból 'álló kapszulák, amelyek tartalmazhatnak egy vagy több hatóanyagot, higitó- és kötőanyag hozzáadásával vagy anélkül.
A találmány szerinti, parenterális alkalmazásra szánt készítmények közé tartoznak a steril vizes, vizes-szerves és szerves oldatok, szuszp&nziók és emulziók. Ilyen szerves oldószerek vagy szuszpendáló közegek példájaként szolgáljon a propilénglikol, polietilénglikol, egyes növényi olajok, igy az olívaolaj és injektálható szerves észterek, mint például az etil-oleát. A készítmények tartalmazhatnak még adjuvánsokat is, igy stabilizáló-, konzerváló-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergáló ágenseket. Ezek sterilizálhatok például egy baktériumokat visszatartó szűrőn át végzett szűréssel, a készítménybe sterilizáló ágens bevitelével, besugárzással vagy hőhatással. Készülhetnek steril szilárd készítmény formájában is, amit közvetlenül a használat előtt oldhatunk steril vízben vagy más steril, injektálható közegben.
Az inhalálási célokra szolgáló készítmények lehetnek steril vizes oldatok, amelyeket azután poriasztunk, vagy lehetnek ismert eljárások szerint formulázott szilárd porok.
A végbélen át történő alkalmazásra szánt szilárd készítmények ismert eljárások szerint formulázott végbélkúpok lehetnek, amelyek egy vagy több (I) általános képlet szerinti hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazhatják.
A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag %-os tartalma változó lehet, minthogy az a fontos, hogy olyan hányadot képezzen, amellyel megfelelő adagolás érhető el. Nyilvánvaló, hogy több adagolási sgység forma alkalmazható nagyjából egyidejűleg. Az alkalmazott adagot az orvos állapítja meg, és ez függ a kívánt terápiás hatástól, az alkalmazás módjától, a kezelés időtartamától és a beteg állapotától. Felnőttnél peroralis alkalmazás esetén az adag általában napi 0,001-50 mg/testtömeg/kg, Inhalációs alkalmazásnál az előnyös napi adag 0,001 - 5 mg/testtömeg/kg.
A készítmények helyileg is alkalmazhatók a férfiak mintázatos kopaszságával társult hajhullás gátlására, amikor is az előnyös napi adag 0,1 - 10 mg/testtömeg/kg, amit
- 31 például 5 ml-es részletekben naponta két-háromszor alkalmazunk.
A következő készítmény! példa a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szemlélteti.
14, példa (Készítmény! példa)
A szokásos eljárással készítjük az egyenként az alábbi hatóanyagokat tartalmazó 2-es méretű zselatin kapszulákat, (+ )-t ransz-N-metil-2- ( benzil-oxiamino)-1-(3-piridil)-ciklohexán-
-karbotioamid 20 mg
Laktóz 1 00 mg
Keményítő 60 mg
Dext rin 40 mg
Magnézium-sztsarát mg általános képletű tiofor-

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) mamid-származékok jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénát omos alkilcsoport;
    jelentése egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsaporttal vagy halogénatómmal szubsztituált aromás heterociklusos csoport az alábbiak közül: 3-piridil-, 4-izokinolil-, tetrahidro-3-kinolil-,
    3-kinolil-, 4-piridazinil-, 5-pirimidinil-,
    5-tiazolil-, tieno[2 ,3-bl-5-piridil-, 2-piraziport: vagy jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    jelentése vegyértékkötés vagy metilén- vagy étiléncsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, (aril-oxi)-alkil-, (aromásheterociklusfos )-alkil-csoport vagy (aromás heterocik lusos-oxi)-alkil-csoport vagy egy BC(=O)~ álta- lános képletű csoport, amelyben B adott esetben szubsztituált alkil-, arilcsoport vagy aromás heterociklusos-csoport;
    jelentése □ vagy 1;
    és ha n jelentése ű, akkor jelentése lehet hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, (aril-oxi)-alkil-, (aromás he terociklusos)-alkil- vagy (aromás heterociklusos-oxi)-alkil-csoport vagy egy BC(=O)vagy BSC^- általános képletű csoport;
    és ha n jelentése 1 , akkor jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy az alábbiakból választhatóan egy vagy több csoporttal szubsztituált lehet: 2-4 szénatomos alkenilcsoport, karboxi-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amínoés 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport; vagy jelentése lehet benzil-, fenetil- 1-naftil-metil- 2-naftil-metil-, 3-piridil-metil-csoport, amelyek mindegyike a gyűrűn egy vagy több haló34 génatommal vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-,
    1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal (ahol az alkoxicsoport szubsztituálatlan vagy az R -nél említett alkilcsoportokkal szubsztituált), ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino- vagy
  2. 2- 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttál lehet szubsztituálva és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal azzal jellemezve ,
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek esetén - amelyek képletében R jelentése hidrogénatom egy (III) általános képletű vegyület a képletben
    R és R jelentésénél előbb megadottakkal azonos, vagy ha n jelentése 1, akkor R hidrogénatomot jelenthet redukálunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előálli-
    1 2 tása esetén - amelyek képletében az R és R szubsztitusnsek egyike vagy mindkettő adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, (aril-oxi)-alkil-, (aromás heterociklusos)-alkil-, vagy (aromás heterociklusos-oxi)-alkil-csoportot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületet 1 2 amelynek képletében az R és R szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomot jelent, egy megfelelő alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, (aril-oxi)-alkil-, (aromás heterociklusos )-alkil- vagy (aromás heterociklusos-oxi)-alkil-halogsniddel reagáltatunk közömbös szerves oldószerben vagy anélkül; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén -
    1 2 amelyek képletében az R és R szubsztituensek egyike vagy mindkettő az előbbiekben meghatározott BC(=O)általános képletű csoportot jelent egy olyan (I) általános képletű vegyületet,
    1 2 amelynek képletében az R és R szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomot jelent egy (IV) általános képletű sav halogenidjével vagy reaktív savanhidridjével reagáltatunk; vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - amelyek képletében R jelentése az előzőekben meghatározott BS02~ általános képletű csoport - egy olyan (I) általános képletű vegyületet amelynek képletében n = 0 és hidrogénatomot jelent egy olyan (V) általános képletű szulfonil-halogeniddel reagáltatunk 36 amelynek képletében B jelentése a korábban meghatározottal azonos, és X1 hidrogénatomot jelent;
    és az igy kapott tioformamid-származékot kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
    2, Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3, Az 1. vagy 2, igénypont bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a képletben
    A jelentése lehet 3-piridil-, 6-klór-3-piridil-,
    5-bróm-3-piridil-, 3-kinolil-, 4-izokinolil- vagy 5-pirímidil-, vagy a 3 és/vagy 5 helyzetben elektronvonzó csoporttal szubsztituált fenil, ami tetszés szerint tovább lehet szubsztituálva halogénatommal (-atomokkal), 1-4 szénatomos alkil-, vagy 6-12 szénatomos aril- (például fenil-) csoporttal-(-csoportokkal), vagy az A fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal) (-atomokkal), 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-12 szénatomos aril-csoporttal(-csoportokkal) vagy olyan szubsztituensekkel, amelyek együttesen kondenzált gyűrűt alkotnak.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elektronvonzó csoport ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karbamoil-, karboxi-, 2-5 szénatomos alkanoil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, vagy fluor-, klór- vagy brómatom,
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellenezve,hogy a képletben
    A jelentése fenil-, 4-klór-fenil- , 3-trifluor-metil-fenil-, 3-nitro-fenil-, 3,4-diklór-fenilvagy 2-naftil-csoport.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    B jelentése fenil-, 3-piridil- vagy 2-tienil-csoport, vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, amelyek mindegyike tetszés szerint szubsztituálva lehet egy vagy több, az alábbiak közül választott szubsztituenssel: halogénatomok, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, tetrahidropiranil-oxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxi-, benzoil-amino-, kvaterner ammónium-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- és 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoportok (amelyek tetszés szerint szubsztituálva lehetnek hidroxicsoportokkal), 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, vagy karbamoilcsoport (amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet, amelyek váltakozva, tetszés szerint, tovább lehetnek szubsztituálva hidroxicsoportokkal), két szubsztituens a nitrogénatomon együttesen alkothat egy egyenes vagy elágazó szénláncu, a láncban 4-6 atomot, köztük egy további heteroatomot tartalmazó kétértékű csoportot, vagy B jelentése benzil-, fenetil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil- vagy 3-piridil-metil-csoport.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti el- járás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    B jelentése fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-,
    4-metoxi-fenil-, 2-karboxi-fenil-, 3-piridil-, 2-tienil-, metil-, butil-, 2-karboxi-etil-, 2-metoxi-karbonil-etil-, hídroxi-metil-, tetrahidro-piranil-oxi-metil-, amino-metil-, terc-butoxi-karbonil-amino-metil-, benzil-amino-metil-, benzil-, fenetil-, vagy N-metil-piperidinokarbonil-etíl-csoport.
    • ·
    - 39
  8. 8« Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R hidrogénatomot jelent.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására,
    1 2 azzal jellemezve, hogy az R R N- általános képletű aminocsoport 1-fenil-etil-amino-, 1-(1-naftil)-etil-amino- , 1-ciklohexil-etil-amino- vagy 1-(3-piridil)-etil-amino-csoport lehet.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek a következő szubsztituensek közül egyet vagy többet tartalmaznak:
    (i) R jelentése metilcsoport; (ii) A jelentése 3-piridil-csőport; (iii) Y jelentése me tiléncsoport ; (iv) B jelentése kis szénatomszámu alkil- vagy
    tetszés szerint szubsztituált fenilcsoport;
    (v) 2 R jelentése hidrogénatom; (vi) R1 jelentése hidrogénatom,kis szénatomszámu al
    kilcsoport, amely tetszés szerint tartalmazhat egy, a következőkből választott szubsztituenst: naftil- ée tetszés szerint szubsztituált fenilV<
    vagy 3-piridil-csoport, cikloalkil- és hidroxi-csoport, vagy jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy aroilcsoport vagy aril-szulfonilcsoport.
HU903875A 1989-06-16 1990-06-15 Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT54983A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898913864A GB8913864D0 (en) 1989-06-16 1989-06-16 New compositions of matter
GB898913863A GB8913863D0 (en) 1989-06-16 1989-06-16 New compositions of matter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU903875D0 HU903875D0 (en) 1990-11-28
HUT54983A true HUT54983A (en) 1991-04-29

Family

ID=26295496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903875A HUT54983A (en) 1989-06-16 1990-06-15 Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0403398B1 (hu)
JP (1) JPH0363260A (hu)
KR (1) KR910000644A (hu)
AT (1) ATE114643T1 (hu)
AU (1) AU5712890A (hu)
CA (1) CA2019106A1 (hu)
DE (1) DE69014426T2 (hu)
DK (1) DK0403398T3 (hu)
ES (1) ES2064681T3 (hu)
FI (1) FI903016A0 (hu)
HU (1) HUT54983A (hu)
IE (1) IE902175A1 (hu)
IL (1) IL94748A0 (hu)
OA (1) OA09216A (hu)
PL (1) PL285650A1 (hu)
PT (1) PT94390A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276045A (en) * 1989-06-16 1994-01-04 Rhone-Poulenc Sante Thioformamide derivative, process for its preparation, pharmaceutical composition thereof and treatment method
EP0609442A4 (en) * 1991-10-14 1995-02-08 Eisai Co Ltd THIOFORMAMIDE DERIVATIVE.
CN100484210C (zh) * 2003-11-17 2009-04-29 皇家飞利浦电子股份有限公司 视频图像处理方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8729522D0 (en) * 1987-12-18 1988-02-03 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB8729521D0 (en) * 1987-12-18 1988-02-03 May & Baker Ltd New compositions of matter

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0363260A (ja) 1991-03-19
IE902175L (en) 1990-12-16
PL285650A1 (en) 1991-06-03
EP0403398B1 (en) 1994-11-30
EP0403398A1 (en) 1990-12-19
KR910000644A (ko) 1991-01-29
DK0403398T3 (da) 1995-05-15
AU5712890A (en) 1990-12-20
ATE114643T1 (de) 1994-12-15
DE69014426T2 (de) 1995-04-20
PT94390A (pt) 1991-02-08
HU903875D0 (en) 1990-11-28
IE902175A1 (en) 1991-01-02
IL94748A0 (en) 1991-04-15
DE69014426D1 (de) 1995-01-12
OA09216A (en) 1992-06-30
FI903016A0 (fi) 1990-06-15
ES2064681T3 (es) 1995-02-01
CA2019106A1 (en) 1990-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6166060A (en) 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
HU224822B1 (en) Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them
UA100867C2 (uk) Похідна (аза)індолу, заміщена в положенні 5, фармацевтична композиція, що містить її, проміжні сполуки та спосіб їх одержання
JP2002508780A (ja) 新規な化合物
CA2146261A1 (en) Sulfonamide derivatives of benzenefused, hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds
JP2002507988A (ja) 化合物
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
HUT54983A (en) Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US9670190B2 (en) Pyridinyl and pyrimidinyl sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
KR20030025931A (ko) 2-아미노티아졸린 유도체 및 ｎｏ-신타제 억제제로서의이의 용도
EP0321273B1 (en) Thioformamide derivatives
JP3045354B2 (ja) チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤
JPH07300455A (ja) ３−フェニルピロリジン誘導体
EP0377532B1 (en) Thioformamide derivatives
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
WO2006088080A1 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
HU192862B (en) Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ20013598A3 (cs) Pouľití derivátů arylalkanoylpyridazinů
JPH0543544A (ja) インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
US5185375A (en) Thioformamide derivatives
US5276045A (en) Thioformamide derivative, process for its preparation, pharmaceutical composition thereof and treatment method
HUT54650A (en) Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
JPH05503516A (ja) チオホルムアミド誘導体類
MXPA93002392A (es) Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
JPH0363259A (ja) チオホルムアミド誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee