CN1775776A - 川芎嗪烃基哌嗪类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 - Google Patents

川芎嗪烃基哌嗪类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 Download PDF

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CN1775776A CN 200510045307 CN200510045307A CN1775776A CN 1775776 A CN1775776 A CN 1775776A CN 200510045307 CN200510045307 CN 200510045307 CN 200510045307 A CN200510045307 A CN 200510045307A CN 1775776 A CN1775776 A CN 1775776A
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川芎嗪烃基哌嗪类衍生物、制备方法和药物组合物与应用，属于川芎衍生物药物技术领域。具有如右结构通式，其中R为二苯甲基、取代二苯甲基、肉桂基、川芎嗪基、苄基、取代苄基、苯基、苯乙基或烃基。将中间体2－氯甲基－3，5，6－三甲基吡嗪盐酸盐、N－烃基哌嗪用甲苯溶解，或者将中间体2－(1－哌嗪基甲基)－3，5，6－三甲基吡嗪、卤代苄用甲苯溶解，再加入三乙胺、碘化钠，加热回流10h，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱层析分离，正己烷重结晶，即得川芎嗪烃基哌嗪类衍生物。川芎嗪烃基哌嗪类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物组合物，用于制备血管内皮细胞修复与保护药物或抗血小板凝集药物。

Description

川芎嗪烃基哌嗪类衍生物、制备方法和药物组合物与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪烃基哌嗪类衍生物及其制备方法，属于衍生物类药物技术领域。
(二)背景技术
随着全球经济的发展、生活水平的提高以及人口老龄化进程的加快，世界各国心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等慢性非传染性疾病引起的死亡比例不断上升，并已成为一个重要的公共卫生问题。在2003年WHO报告资料中，作为“世界公共卫生的头号敌人”的心脑血管疾病所造成的死亡人数占总死亡人口的29.2％。目前临床上治疗心脑血管疾病的药物较多，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点。因此，研究开发高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是药物研究的重点之一。
川芎，又名芎蘩，是伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort)的干燥根茎。川芎作为中医临床活血行气、祛风止痛之要药也广泛用于中成药，治疗心脑血管疾病。其主要活性成分是川芎嗪等川芎生物碱。
川芎嗪(Ligustrazine)异名川芎嗪I号碱，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，结构见下图：
Figure A20051004530700051
我国首先从常用中药川芎根茎中分得TMP，继而在姜科植物温莪术的根茎和草麻黄的挥发油成分中也发现TMP的存在。药理学研究表明：川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用。
由于川芎嗪体内代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制(徐睿，李源，黄熙，川芎嗪药物代谢动力学研究进展，安徽中医学院学报，2002，21(1)：58-61)。因此，以川芎嗪为先导化合物进行结构修饰和改造，降低其毒性、改善其药代动力学性质，研究开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有很重要的意义。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种川芎嗪烃基哌嗪衍生物及其制备方法和含有川芎嗪烃基哌嗪类衍生物的药物组合物与应用。
本发明的技术方案如下：
1.川芎嗪烃基哌嗪类衍生物
本发明的川芎嗪烃基哌嗪衍生物是2-(4-取代-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式：
Figure A20051004530700052
其中R为二苯甲基、取代二苯甲基、肉桂基、川芎嗪基、苄基、取代苄基、苯基、苯乙基或烃基。
本发明的目标化合物的代号及具体结构见表1。
表1 目标化合物B1-24的结构式
本发明将川芎嗪作为肉桂基、三甲氧苄基的生物电子等排体，根据药物化学中的生物电子等排原理和拼合原理，(1)用川芎嗪替换这两个基团，保留二苯基甲基哌嗪药效团，设计了化合物B1、B2、B3；(2)氟桂嗪和桂利嗪分子结构中都有肉桂基，用川芎嗪替换二苯甲基，保留肉桂基和哌嗪环，设计了化合物B4；(3)根据药物化学中的拼合原理，我们保留川芎嗪和哌嗪环不变，在哌嗪环的另一个氮原子上引入一些心脑血管药物基团和药效团，如取代苯基、取代苄基、川芎嗪基等，以发挥药物的加合或协同作用，增强药效，设计了化合物B6-19；(4)为了考察苯环与哌嗪氮原子之间碳链长度对活性的影响，在哌嗪环的氮原子上引入苯基和苯乙基，设计了化合物B20、B21；(5)为进一步研究构效关系，在哌嗪环的氮原子上引入了甲基、乙基和乙腈基，设计了化合物B22-B24。
2.川芎嗪烃基哌嗪衍生物的合成路线如下：
Figure A20051004530700071
方法1：
Figure A20051004530700072
方法2：
Figure A20051004530700073
3.中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)的制备方法
将川芎嗪三水合物(30.4g，160mmol)、冰醋酸(40ml)和30％过氧化氢(18ml，160mmol)的混合物于70℃加热反应4h，补充加入30％过氧化氢(18ml，160mmol)，继续反应4h，TLC监测至反应完全，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH＝10，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品。然后加入醋酐(15.1ml，160mmol)，加热回流2.5h，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液(155ml)，放置过夜，三氯甲烷提取(150ml，30ml×5次)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶1(15.5g，64％)，mp：88～89℃。
以上试剂浓度均为重量百分比。
4.中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(2)的制备方法
将所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(15.5g，102mmol)用二氯甲烷(300ml)溶解，取氯化亚砜(7.4ml，102mmol)，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(2)(21.1g，100％)，mp102～105℃。
5.中间体2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(3)的制备方法
将无水哌嗪(50g，580mmol)用三氯甲烷(300ml)溶解，冰浴条件下向此溶液中滴加2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(20.7g，100mmol)的三氯甲烷(100ml)溶液，室温反应5h，TLC监测反应完全，反应液用4mol/L氨水洗涤(100ml×3次)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得黑色油状物粗品(19g，86％)，不经纯化可直接用于终产物的合成。取少量粗品用正己烷重结晶，得白色结晶中间体2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪3(6.6g，30％)，mp94℃。
6.2-(4-取代-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物的制备方法
(1)2-(4-取代-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物的合成(方法1)
将2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(10mmol)、N-烃基哌嗪(10mmol)用甲苯(70ml)溶解，再加入三乙胺(30mmol)、碘化钠(1mmol)，加热回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱层析分离，正己烷重结晶，得B1-4，B20，B22-23。
(2)2-(4-取代-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物的合成(方法2)
将2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(10mmol)、卤代苄(10mmol)用甲苯(70ml)溶解，再加入三乙胺(30mmol)、碘化钠(1mmol)，加热回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱层析分离，正己烷重结晶，得B5-19，B21，B24。
上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为：B1-5用乙酸乙酯/环己烷；B6-20、B22-24用乙酸乙酯；B21用氯仿/丙酮。
上述N-烃基哌嗪为：二苯甲哌嗪、对氟二苯甲哌嗪、4-氯苯基苯基甲哌嗪、(E)-肉桂哌嗪、苯基哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪。
上述卤代苄为：2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐、溴苄、对甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻溴溴苄、对溴溴苄、2-腈基氯苄、3-腈基氯苄、4-腈基氯苄、4-硝基溴苄、β-溴苯乙烷或氯乙腈。
7.川芎嗪烃基哌嗪类衍生物药物组合物
本发明的川芎嗪烃基哌嗪类衍生物药物组合物，含有上述的川芎嗪烃基哌嗪类衍生物，川芎嗪烃基哌嗪类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物。
8.川芎嗪烃基哌嗪类衍生物的应用
本发明的川芎嗪烃基哌嗪类衍生物，可用于制备血管内皮细胞修复与保护药物或抗血小板凝集药物。
川芎嗪烃基哌嗪类衍生物对血小板凝集的作用试验如下：
动物：52只雄性家兔，分为26组，每组2只。
方法：
(1)每只家兔心脏取血9ml，分别注入3支试管中，2.7ml/支，每种药物设6个平行组。
(2)血浆制备：取柠檬酸三钠(3.8％)0.3ml提前放入试管中，如后注入血液2.7ml，每支试管总量3.0ml，血液与抗凝剂的比例严格保持9/1(V/v)。所有与血液接触的用具必须进行硅化。每管26组血液中加入血小板聚集剂(ADP)40uM/ml，另一组为空白对照。25组分别加入TMP与24种衍生物，取药物浓度0.2mmol/L进行试验，另一组为阳性对照。对血液样本进行离心沉淀(270g，5min)，取出混浊的上层血浆，即为富血小板血浆，把余下的血浆再离心沉淀(1000g，10min)，吸取血液的上清液，即为贫血小板血浆(platelet penuriousplasma，PPP)，置于37℃恒温槽内待测。
(3)血小板凝集测定：采用PPP自动平衡血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂产品)测定血小板聚集率。测试过程按编制程序进行，由微电脑控制。测试样本须在1.5h内检测完毕。血小板凝集率以A％表示(n＝3)。
表2 川芎嗪和川芎嗪烃基哌嗪衍生物的血小板凝聚率(％)
  No.   血小板凝集率(浓度为0.2mmol/L)   No.   血小板凝集率(浓度为0.2mmol/L)
  空白   0.69±2.81   B13   5.70±3.56
  ADP   37.86±2.59   B14   7.68±4.66
  B1   19.88±4.26   B15   13.26±8.75
  B2   6.32±18.22   B16   12.16±3.45
  B3   5.19±3.52   B17   14.19±5.22
  B4   8.36±7.11   B18   11.37±3.56
  B5   19.36±5.84   B19   14.22±1.05
  B6   9.06±1.08   B20   21.43±2.63
  B7   17.69±2.64   B21   9.77±5.39
  B8   13.56±4.07   B22   15.63±2.47
  B9   15.32±3.30   B23   14.25±3.49
  B10   9.67±3.02   B24   10.28±2.44
  B11   10.56±7.06   中间体3   11.36±6.52
  B12   12.31±3.22   TMP*   7.86±3.28
*TMP代表川芎嗪。
由表2可以看出，阳性对照药物川芎嗪在0.2mmol.L-1时的血小板凝集率为7.86％。
引入有效药物基团的化合物如B2(对氟二苯甲基，6.32％)、B3(4-氯苯基苯甲基，5.19％)、B13(2，4-二氯氯苄基，5.70)和B14(2-溴苄基，7.68％)的血小板凝集率均低于川芎嗪，表现出较川芎嗪更高的活性，其中B3(4-氯苯基苯甲基，5.19％)的活性最好。
(四)具体实施方式
中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)、2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐(2)、2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(3)的制备方法如前面所述。
实施例1.2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B1)的制备
将2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmol、二苯甲哌嗪10mmol用70ml甲苯溶解，再加入三乙胺30mmol、碘化钠1mmol，加热回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶3体积比)，正己烷重结晶，得白色针晶2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪1.0g，产率56％，mp121-122℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2809.86(CH)，1598.06(C＝C)，1585.41(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.41(d，4H，Ar-H，J＝7.75Hz)，7.26(t，4H，Ar-H，J＝7.70Hz)，7.16(t，2H，Ar-H，J＝7.46Hz)，4.22(1H，CH)，2.30-3.62(m，10H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：387.5(M+1)。
实施例2.2-[4-(4，4′-二氟)二苯基甲基-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B2)的制备
如实施例1所述方法，不同的是2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmol、对氟二苯甲哌嗪10mmol、甲苯70mml、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶1体积比)，得2-[4-(4，4′-二氟)二苯基甲基-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B2)白色结晶1.5g，产率56％，mp138-140℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2954.35(CH)，1603.08(C＝C)，1505.49(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.34(q，4H，Ar-H，J＝7.04Hz)，6.97(t，4H，Ar-H，J＝8.65Hz)，4.21(s，1H，CH)，3.61-3.62(m，10H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：423.6(M+1)。
实施例3.2-[4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B3)的制备
如实施例1所述方法，不同的是2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmolg、4-氯苯基苯基甲哌嗪10mmol、甲苯70mml、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶2体积比)，得2-[4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B3)白色结晶2.65g，产率45％，mp112-114℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2950.77(CH)，1599.71(C＝C)，1546.64(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.35(q，4H，Ar-H)，7.27(t，2H，Ar-H)，7.24(t，2H，Ar-H)，7.18(t，1H，Ar-H，J＝7.27Hz)，4.20(1H，CH)，2.30-3.62(m，10H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：421.5(M+1)。
实施例4.2-[4-[(E)-肉桂基]-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B4)的制备
如实施例1所述方法，不同的是2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmol、肉桂哌嗪10mmol、甲苯70mml、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶1体积比)，得2-[4-[(E)-肉桂基]-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B4)淡黄色结晶0.45g，产率43％，mp74-75℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2935.55(CH)，1596.95(C＝N)，977.98(＝CH)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.36(d，2H，Ar-H，J＝7.49Hz)，7.29(q，2H，Ar-H)，7.22(t，1H，Ar-H，J＝7.33Hz)，6.51(d，1H，＝CH，J＝15.85Hz)，6.27(m，1H，＝CH)，2.50-3.63(m，12H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)；ESI-MS：337.5(M+1)。
实施例5.2-[4-[(3，5，6-三甲基)-2-吡嗪甲基]-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B5)的制备
将2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐10mmol用70ml甲苯溶解，再加入三乙胺30mmol、碘化钠1mmol加热回流10h，TLC监测反应完全，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷(1∶1体积比)，正己烷重结晶，得2-[4-[(3，5，6-三甲基)-2-吡嗪甲基]-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B5)淡黄色结晶0.35g，产率59％，mp162-164℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2937.71(CH)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.65(m，12H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)；ESI-MS：355.6(M+1)。
实施例6.2-(4-苄基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B6)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯35mml、溴苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-(4-苄基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B6)白色结晶0.45g，产率44％，mp66℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2936.68(CH)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.30(m，4H，Ar-H)，7.24(m，1H，Ar-H)，3.49-3.61(m，12H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：311.5(M+1)。
实施例7.2-[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B7)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、4-甲基氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-甲基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B7)白色结晶0.15g，产率42％，mp66℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2929.10(CH)，1515.58(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.26(m，1H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H，J＝7.57Hz)，7.14(q，2H，Ar-H)，3.44-3.62(m，12H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)；ESI-MS：325.6(M+1)。
实施例8.2-[4-(4-乙基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B8)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、4-乙基氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-乙基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B8)油状物0.6g，产率32％。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2932.21(CH)，1512.87(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.27(t，1H，Ar-H，J＝5.92Hz)，7.21(d，1H，Ar-H，J＝7.88Hz)，7.18(t，1H，Ar-H)，7.11(q，1H，Ar-H)，2.58-4.60(m，14H，CH2)，2.46-2.52(t，9H，CH3)，1.22(3H，CH2CH3)；ESI-MS：339.5(M+1)。
实施例9.2-[4-(4-叔丁基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B9)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、4-叔丁基氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-叔丁基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B9)油状物0.45g，产率47％。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2960.15(CH)，1656.00(C＝C)，1513.44(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.32(t，2H，Ar-H，J＝6.61Hz)，7.24(d，2H，Ar-H，J＝8.20Hz)，3.48-3.62(m，12H，CH2)，2.47-2.57(t，9H，CH3)，1.32(9H，C(CH3)3)；ESI-MS：367.4(M+1)。
实施例10.2-[4-(2-氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B10)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯25mml、邻氯氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(2-氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B10)白色结晶0.15g，产率41％，mp60℃。
光谱数据分析：IR(KBr，cm-1)：2935.80(CH)，1594.16(C＝C)，1571.32(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.49(s，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H，J＝7.83Hz)，7.24(t，1H，Ar-H，J＝7.42Hz)，7.19(t，1H，Ar-H，J＝7.39Hz)，2.50-3.64(m，12H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)；ESI-MS：345.4(M+1)。
实施例11.2-[4-(3-氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B11)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯25mml、间氯氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(3-氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B11)油状物0.2g，产率31％。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2936.45(CH)，1596.95(C＝C)，1574.90(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.32(s，1H，Ar-H)，7.20(m，3H，Ar-H)，3.45-3.62(m，12H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)；ESI-MS：345.4(M+1)。
实施例12.2-[4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B12)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯25mml、对氯氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B12)淡黄色结晶0.3g，产率44％，mp68℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2946.03(CH)，1596.71(C＝C)，1575.99(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.35(d，2H，Ar-H，J＝8.24Hz)，7.29(d，2H，Ar-H，J＝8.21Hz)，2.30-3.52(m，12H，CH2)，2.47(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)；ESI-MS：345.4(M+1)。
实施例13.2-[4-(2，4-二氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B13)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、2，4-二氯氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(2，4-二氯苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B13)白色结晶0.3g，产率34％，mp62-64℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2943.87(CH)，1587.77(C＝C)，1561.51(C＝N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.63(s，1H，Ar-H)，7.53(q，2H，Ar-H)，7.40(t，1H，Ar-H，J＝7.69Hz)，2.40-3.62(m，12H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：379.5(M)，381.4(M+2)。
实施例14.2-[4-(2-溴苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B14)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、邻溴溴苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(2-溴苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B14)白色结晶0.3g，产率33％，mp90℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2928.22(CH)，761.48(γH)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.51(d，1H，Ar-H，J＝7.88Hz)，7.47(d，1H，Ar-H，J＝7.54Hz)，7.26(m，1H，Ar-H)，7.08(t，1H，Ar-H，J＝7.89Hz)，3.58-3.62(m，12H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：389.3(M+1)。
实施例15.2-[4-(4-溴苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B15)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯35mml、对溴溴苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-溴苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B15)淡黄色结晶0.3g，产率44％，mp64-66℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2925.61(CH)，1592.58(C＝C)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.42(d，2H，Ar-H，J＝7.37Hz)，7.19(d，2H，Ar-H，J＝7.81Hz)，2.40-3.61(m，12H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：391(M+2)。
实施例16.2-[4-(2-腈基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B16)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯25mml、2-腈基氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(2-腈基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B16)白色结晶0.4g，产率45％，mp106-108℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2931.17(CH)，2219.88(C≡N)，1652.92(C＝C)，1599.30(C＝N)；NMR(CDCl3，δppm)：7.62(d，1H，Ar-H，J＝7.69Hz)，7.54(m，2H，Ar-H)，1H-7.33(m，1H，Ar-H)，2.50-3.69(m，12H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：336.6(M+1)。
实施例17.2-[4-(3-腈基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B17)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯25mml、3-乙腈基氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(3-腈基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B17)淡黄色结晶0.1g，产率43％，mp116-118℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2925.96(CH)，2229.33(C≡N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.64(s，1H，Ar-H)，7.54(q，2H，Ar-H)，7.40(t，1H，Ar-H，J＝7.70Hz)，2.40-3.62(m，12H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；ESI-MS：336.6(M+1)。
实施例18.2-[4-(4-腈基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B18)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯25mml、4-乙腈基氯苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-腈基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B18)白色结晶0.65g，产率34％，mp94-96℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2953.65(CH)，2227.05(C≡N)，1607.08(C＝N)，1503.74(C＝C)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.59(d，2H，Ar-H，J＝8.15Hz)，7.44(d，2H，Ar-H，J＝8.05Hz)，2.40-3.63(m，12H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)；ESI-MS：336.6(M+1)。
实施例19.2-[4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B19)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、4-硝基溴苄10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-[4-(4-硝基苄基)-1-哌嗪基甲基]-3，5，6-三甲基吡嗪(B19)白色结晶0.65g，产率39％，mp82-83℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2929.48(CH)，1605.75(C＝C)，1522.47(NO2)，1343.16(NO2)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：8.17(d，2H，Ar-H，J＝8.49Hz)，7.51(d，2H，Ar-H，J＝7.62Hz)，3.61-3.62(m，12H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)；ESI-MS：356.5(M+1)。
实施例20.2-(4-苯基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B20)的制备
如实施例1所述方法，不同的是2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmol、苯基哌嗪10mmol、甲苯70mml、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得白色结晶0.55g，产率40％，mp82-84℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2957.59(CH)，1603.01(C＝C)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.26(m，2H，Ar-H)，6.92(d，2H，Ar-H，J＝7.99Hz)，6.85(t，1H，Ar-H，J＝7.28Hz)，2.67-3.70(m，10H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)；ESI-MS：297.6(M+1)。
实施例21.2-(4-β-苯乙基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B21)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯30mml、β-溴苯乙烷10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为氯仿∶丙酮(1∶1体积比)，得2-(4-β-苯乙基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B21)白色结晶0.65g，产率40％，mp108℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2929.26(CH)，1601.92(C＝C)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：7.30(d，2H，Ar-H，J＝7.93Hz)，7.21(d，3H，Ar-H，J＝7.29Hz)，3.60-3.65(m，14H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)；ESI-MS：325.6(M+1)。
实施例22.2-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B22)的制备
如实施例1所述方法，不同的是2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmol、甲基哌嗪10mmol、甲苯70mml、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B22)，油状物1.2g，产率42％。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2935.58(CH)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.30-3.58(m，10H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)；ESI-MS：235.4(M+1)。
实施例23.2-(4-乙基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B23)的制备
如实施例1所述方法，不同的是2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐中间体10mmol、乙基哌嗪10mmol、甲苯70mml、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-(4-乙基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B23)，油状物1.2g，产率33％。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2934.96(CH)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.50-3.58(m，10H，CH2)，2.43-2.52(t，9H，CH3)，2.36(q，2H，CH2CH3)，1.02(t，3H，CH2CH3)；ESI-MS：249.5(M+1)。
实施例24.2-(4-乙腈基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B24)的制备
如实施例5所述方法，不同的是2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、甲苯35mml、氯乙腈10mmol、三乙胺30mmol和NaI1mmol混合，洗脱剂为乙酸乙酯，得2-(4-乙腈基-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(B24)，淡黄色结晶0.55g，产率50％，mp96℃。
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：2950.10(CH)，2226.11(C≡N)；1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.57-3.60(m，12H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)；ESI-MS：260.3(M+1)。

Claims (7)

1.川芎嗪烃基哌嗪衍生物，其特征在于，是2-(4-取代-1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式：
Figure A2005100453070002C1
其中R为二苯甲基、取代二苯甲基、肉桂基、川芎嗪基、苄基、取代苄基、苯基、苯乙基或烃基。
2.如权利要求1所述的川芎嗪烃基哌嗪衍生物，其特征在于，具有如下结构之一：
Figure A2005100453070002C2
Figure A2005100453070003C1
3.权利要求2所述的川芎嗪烃基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：
将中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐10mmol、N-烃基哌嗪10mmol用甲苯70ml溶解，再加入三乙胺30mmol、碘化钠1mmol，加热回流10h，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱层析分离，正己烷重结晶，得B1-4，B20，B22-23；反应式如下：
Figure A2005100453070003C2
将中间体2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪10mmol、卤代苄10mmol用甲苯70ml溶解，再加入三乙胺30mmol、碘化钠1mmol，加热回流10h，过滤，滤液减压蒸干，得油状物，快速柱层析分离，正己烷重结晶，得B5-19，B21，B24；反应式如下：
上述快速柱层析分离的洗脱溶剂系统为：B1-5用乙酸乙酯/环己烷；B6-20、B22-24用乙酸乙酯；B21用氯仿/丙酮；
上述N-烃基哌嗪为：二苯甲哌嗪、对氟二苯甲哌嗪、4-氯苯基苯基甲哌嗪、(E)-肉桂哌嗪、苯基哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪；
上述卤代苄为：2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐、溴苄、对甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻溴溴苄、对溴溴苄、2-腈基氯苄、3-腈基氯苄、4-腈基氯苄、4-硝基溴苄、β-溴苯乙烷或氯乙腈。
4.如权利要求3所述的川芎嗪烃基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述的中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐2是按如下步骤制备的：
(1)中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪1的制备方法
将川芎嗪三水合物160mmol、冰醋酸40ml和30％过氧化氢160mmol的混合物于70℃加热反应4h，补充加入30％过氧化氢160mmol，继续反应4h，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH＝10，三氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；然后加入醋酐160mmol，加热回流2.5h，T减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液155ml，放置过夜，三氯甲烷提取150ml，30ml×5次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪1粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶15.5g，mp：88～89℃；
以上试剂浓度均为重量百分比；
(2)中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐2的制备方法
将所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪15.5g，用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亚砜102mmol，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，孔C监测反应完全，减压蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐2，21.1g，，mp102～105℃。
5.如权利要求3所述的川芎嗪烃基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述的中间体2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪3是按如下方法制备的：
将无水哌嗪580mmol用三氯甲烷300ml溶解，冰浴条件下向此溶液中滴加2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪盐酸盐100mmol的三氯甲烷100ml溶液，室温反应5h，反应液用4mol/L氨水洗涤，100ml×3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得黑色油状物粗品19g，不经纯化可直接用于终产物的合成；取少量粗品用正己烷重结晶，得白色结晶中间体2-(1-哌嗪基甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪3，6.6g，mp94℃。
6.川芎嗪烃基哌嗪类衍生物药物组合物，含有权利要求1所述的川芎嗪烃基哌嗪类衍生物，与药用辅料制成不同剂型的药物。
7.权利要求1所述的川芎嗪烃基哌嗪类衍生物的应用，用于制备血管内皮细胞修复与保护药物或抗血小板凝集药物。
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