CN106902118A - 一种川芎嗪茋类衍生物的新用途 - Google Patents

一种川芎嗪茋类衍生物的新用途 Download PDF

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潘成学
张思明
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Abstract

本发明所述川芎嗪茋类衍生物，通过筛选63个新的川芎嗪茋类衍生物的血管活性，采用血管环离体灌流的方法研究其舒张血管的药理机制，发现本发明所述C26b的血管舒张活性具有显著内皮依赖性，通过eNOS途径介导；其平滑肌介导的血管舒张主要与抑制VDCC开放引起的外钙离子内流和钙激活钾通道(KCa)、内向整流型钾通道(KIR)的开放相关，后期可用于制备舒张血管药物。

Description

一种川芎嗪茋类衍生物的新用途
技术领域
本发明涉及化合物的新用途，尤其是一种川芎嗪茋类衍生物的新用途。
背景技术
高血压是威胁人类健康的常见疾病之一，表现为体循环动脉收缩压升高。其也是造成其他很多疾病的危险因素，治疗不及时可损伤肾脏、心脏等器官。治疗高血压首先要控制血压，以预防心血管疾病及并发症。尽管降压药物层出不穷，但如何寻求理想的、疗效好的、不良反应小、安全性高的降压药物及方法，仍是摆在我们面前的一项艰巨任务。
川芎为伞形科藁本属植物川芎Ligusttcum chuanxiong Hort.的根茎。主产于四川、贵州、云南，以四川产者优。系人工栽培。川芎主要含生物碱(如川芎嗪-四甲基吡嗪TMP)，酚类物质(如阿魏酸)，挥发油，内脂素等。川芎嗪(Ligustrazine)是从川芎中提取的生物碱，即四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)，是川芎的有效成分之一。川芎嗪通过稳定细胞膜、拮抗Ca2+内流，降低细胞通透性、抗细胞脂质过氧化反应损伤、增加NO水平、抑制血细胞对血管内皮的黏附和损伤、调节血管张力，从而改善细胞缺氧缺血状况，保护血管内皮细胞，对高血压具有良好的治疗效果。
目前临床常用的川芎嗪制剂有磷酸川芎嗪片、注射用磷酸川芎嗪、盐酸川芎嗪注射液等。川芎嗪毒副作用少、程度轻、发生率低，数十年的临床应用少见不良反应，但国内也有关于川芎嗪引起严重低血压、上消化道出血、血管神经性水肿、药疹、哮喘致死、过敏反应等不良反应的报道，针对川芎嗪半衰期短、代谢快、生物利用度低等存在的缺点，开发出高效低毒的川芎嗪衍生物(降压药物)，并深入对川芎嗪衍生物进行研究，为临床高血压的防治以及川芎嗪的进一步开发利用提供理论依据。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种川芎嗪茋类衍生物的新用途。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种川芎嗪茋类衍生物在制备舒张血管药物方面的应用，所述川芎嗪茋类衍生物具有如下(Ⅰ)所示结构式，
上述川芎嗪茋类衍生物的化合物名称为
(E)-2-(2,3-dimethoxystyryl)-3,5,6-trimethylpyrazine[(E)-2-(2,3-二甲氧基苯乙烯基)-3,5,6-三甲基吡嗪]，简称C26b。
C26b可通过发明专利(CN 103864768 A/CN 104086491 A)中所述方法获得，具体制备步骤如下：在室温和氮气保护下依次向烧瓶中加入川芎嗪和干燥的四氢呋喃,搅拌溶解。在-25℃的低温下向反应混合物中加入相同的物质的量的丁基锂的己烷溶液，然后加入乙酰基二茂铁的四氢呋喃溶液，在室温下继续搅拌反应1小时，之后向上述反应混合物中加入醋酸-醋酐溶液，在120℃加热反应2小时。反应结束后向烧瓶中加入水，静置分层，分出有几层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析提纯或用乙酸乙酯重结晶得黄色结晶，即得。C26b的核磁共振数据如下：1H NMR(CDC13,δppm):2.51(3H,s,CH3)，2.55(3H,s,CH3)，2.61(3H,s,CH3)，3.89(3H,s,OCH3)，3.90(3H,s,OCH3)，6.88(1H,d,ArH，J＝8.0Hz)，7.05～7.08(1H,m,ArH)，7.25(1H,d,ArH，J＝8.0Hz)，7.36(1H,d,CH＝，J＝15.8Hz)，8.00(1H,d,CH＝，J＝15.8Hz)；13C NMR(CDC13,δppm):153.17,149.41,149.19,147.70,145.75,131.21,128.99,124.87,124.03,119.20,112.16,60.98,55.87,21.79,21.70,21.02。
优选的，上述川芎嗪茋类衍生物的应用，所述舒张血管是指对内皮完整及去内皮血管环的舒张作用。
本发明的有益效果是：
本发明所述川芎嗪茋类衍生物，通过筛选63个新的川芎嗪茋类衍生物的血管活性，采用血管环离体灌流的方法研究其舒张血管的药理机制，发现本发明所述C26b的血管舒张活性具有显著内皮依赖性，通过eNOS途径介导；其平滑肌介导的血管舒张主要与抑制VOCC开放引起的外钙离子内流和钙激活钾通道(KCa)、内向整流型钾通道(KIR)的开放相关，后期可用于制备舒张血管药物。
附图说明
图1是剂量效应曲线图，其中：
图1(A)乙酰胆碱(Ach)的剂量效应曲线：乙酰胆碱(Ach)(10-8～10-6mol/L)浓度依赖性的舒张去甲肾上素(NE)(10-6mol/L)预收缩的内皮完整的血管环；
图1(B)去甲肾上素(NE)的剂量效应曲线：NE(10-8～10-6mol/L)浓度依赖性收缩血管环；
图1(C)硝普钠(SNP)的剂量效应曲线：SNP(10-9～10-7mol/L)浓度依赖性的舒张去甲肾上素(NE)(10-6mol/L)预收缩的内皮完整的血管环；
图2是63种川芎嗪茋类衍生物血管环活性筛选图；
图3是C26b舒张内皮完整(E+)血管环的剂量曲线：C26b(10-6～10-4mol/L)对10-6mol/L的去甲肾上素(NE)预收缩的内皮完整的血管环的舒张作用曲线；
图4是C26b对去甲肾上素/氯化钾(NE/KCl)预收缩血管的舒张作用图；
图5是C26b对高钾诱导的外钙内流的影响：C26b(3×10-5mol/L)预处理对60mmol/L的高钾环境下，累积浓度的CaCl2诱导的血管环收缩的影响图；
图6是C26b对去甲肾上素(NE)诱导内钙释放的影响：C26b(3×10-5mol/L)预处理，对累积浓度的去甲肾上素(NE)诱导的内钙释放收缩血管环的影响图；
图7是C26b对去甲肾上素(NE)诱导外钙内流的影响：C26b(3×10-5mol/L)预处理，对10-6mol/L的去甲肾上素(NE)诱导外钙内流收缩血管环的影响图；
图8是钾通道阻断剂C26b舒张血管作用的影响：3μmol/L三磷酸腺苷敏感性钾通道(GLB)，10mmol/L钙激活钾通道(TEA)，30μmol/L内向整流型钾通道(BaCl2)，1mmol/L电压激活钾通道(4-AP)预处理血管环，C26b(3×10-5mol/L)舒张10-6mol/LNE(去甲肾上素)预收缩血管环的影响图；
图9是L-NAME对C26b舒张血管作用的影响：10-4mol/L的一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)预处理对C26b诱导内皮完整血管环舒张作用曲线图；
图10是环氧合酶抑制剂(INDO)对C26b舒张血管作用的影响：10-5mol/L的环氧合酶抑制剂(INDO)预处理对C26b诱导内皮完整血管环舒张作用曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
本发明利用氯化钾(KCl)、去甲肾上素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、硝普钠(SNP)建立离体大鼠胸主动脉环模型，系统评价了63种川芎嗪茋类衍生物对去甲肾上素(NE)预收缩血管环的作用。对筛选出的血管舒张活性最强的C26b进一步确定其对内皮完整和去内皮血管环的舒张作用，并使用一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)和环氧合酶抑制剂(INDO)预处理血管环，确定内皮相关机制。C26b预处理无钙高钾K-H液中的血管环，观察对CaCl2诱导血管环收缩的影响；C26b预处理无钙K-H液中的血管环，观察对去甲肾上素(NE)(10-8～10-6mol/L)和CaCl2(0.5～2.5mmol/L)诱导血管环收缩的影响。选择性钾离子通道阻断剂钙激活钾通道(TEA)、三磷酸腺苷敏感性钾通道(GLB)、内向整流型钾通道(BaCl2)、电压激活钾通道(4-AP)预处理血管环，观察不同钾离子通道对C26b舒张血管活性的影响。
实施例1
一.动脉环模型的建立
在离体组织水平利用Powerlab 8通道组织-器官浴槽系统，通过去甲肾上素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、硝普钠(SNP)三种阳性药建立离体大鼠胸主动脉环收缩和舒张反应模型，确定诱导血管环收缩的去甲肾上素(NE)最适浓度和检验血管内皮完整度的乙酰胆碱(Ach)的浓度。
实验方法：
1.完整内皮动脉环制备
①SD雄性大鼠称重后，按0.4mL/100g腹腔注射10％水合氯醛，以麻醉大鼠；
②小心打开胸腔，拨开心肺，小心取出胸主动脉，迅速置于95％O2+
5％CO2混合标准气体饱和的4℃预冷K-H溶液中；
③将血管外围的脂肪及结缔组织去除后截取3mm长的血管环。
2.去内皮动脉环制备
①将针灸针柄轻轻摩擦血管环内壁3～4次；
②待血管平衡完成，10-6mol/L的去甲肾上素(NE)预收缩后经10-6mol/L的乙酰胆碱(Ach)检测，血管舒张反应小于5％认为去内皮成功。
3.动脉环模型指标的建立
张力记录系统将记录血管张力的变化曲线，以去甲肾上素(NE)(终浓度10-6mol/L)诱导引起的最大收缩幅度为标准(即看做100％)，给药乙酰胆碱(Ach)和硝普钠(SNP)后一段时间内的血管张力曲线的平均值与最大收缩幅度的平均值之百分比值表示血管舒张度，每次实验至少设置两条平行血管环，来自至少3只不同大鼠的血管环重复至少3次后，记录，绘制剂量效应曲线，结果见图1。
4.血管完整性检验
KC1(60mmol/L)刺激三次血管环，平衡10min，给予去甲肾上素(NE)10-6mol/L达到最大收缩，加入乙酰胆碱(Ach)10-6mol/L，有内皮的血管环将出现不同程度的舒张，计算血管最大舒张度，选取舒张度≥60％的血管环进行实验。
实施例2
川芎嗪茋类衍生物血管活性筛选
选取内皮完整血管环，10-6mol/L NE预收缩至最大张力时，分别给予
3×10-5mol/L川芎嗪茋类衍生物，记录不同血管环不同药物的张力变化曲线，结果表明：通过筛选血管活性，发现大部分川芎嗪茋类衍生物并没有显著的血管活性，63种川芎嗪茋类衍生物中有17种舒张血管活性比较明显(舒张率＞20％)，最适舒张血管的单体成为C26b，累积给予浓度10-6mol/L～10-4mol/L，C26b无明显的剂量依赖性舒张，最适浓度为3×10-5mol/L，舒张率为44.97％，如图2，图3所示。
实施例3
C26b舒张血管的钙通道机制研究
1.按照实施例1中方法得无内皮血管环，备用。
2.C26b对去甲肾上素/氯化钾(NE/KCl)预收缩的血管环的舒张作用
取无内皮血管环，分别用10-6mol/L/60mmol/L的NE/KCl预收缩，达到最大收缩后给予3×10-5mol/L C26b，记录血管环在20min内的张力变化曲线，见图4。
3.C26b对高钾诱导平滑肌细胞外钙内流的影响
选取无内皮血管环，用无钙K-H溶液连续冲洗两次后，用3×10-5mol/L C26b处理无钙高钾60mmol/L K-H溶液中血管环20min，依次累积给予CaCl2达到(0.5、1.0、1.5、2.0、2.5)mmol/L，不同浓度CaCl2诱导的收缩度均与60mmol/L KCl在正常K-H溶液诱导的最大收缩的百分比表示，见图5。
4.C26b对NE诱导的平滑肌细胞內钙释放和外钙内流的影响
选取无内皮血管环，均用无钙K-H溶液连续冲洗三次，3×10-5mol/L C26b预处理20min，依次累积给予NE达到(10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、10-6)mol/L，待血管环张力稳定后依次累积给予CaCl2达到(0.5、1.0、1.5、2.0、2.5)mmol/L。不同浓度NE和CaCl2诱导的收缩度均用与10-6mol/L NE在正常K-H溶液中诱导的血管最大收缩的百分比表示，见图6，图7。结果显示C26b舒张血管涉及到对钙通道的抑制，主要通过阻断VDCC的Ca2+内流，对ROCC(受体操控性钙通道)和SOCC(钙库操控性钙离子通道)没有影响。
实施例4
C26b舒张血管的钾通道机制研究
采用离体大鼠胸主动脉环模型，选择去内皮的血管环，预先使用不同的钾离子通道阻断剂阻断相应的钾通道，然后给予C26b，通过不同的血管反应确定C26b舒张血管涉及到的钾通道的研究。
钾通道阻断剂对C26b舒张血管的影响
选取无内皮血管环，分别给予终浓度为3μmol/L GLB，10mmol/L TEA，30μmol/LBaCl2，1mmol/L 4-AP处理20min，待10-6mol/L NE预收缩血管环后，给予3×10-5mol/L C26b。记录血管环在20min内的张力变化曲线，见图8。结果表明钾离子通道的开放对C26b的舒张血管的作用也有很大贡献，主要包括KCa和KIR的开放。
实施例5
C26b舒张血管内皮机制研究
采用离体大鼠胸主动脉环模型，选择内皮完整血管环，分别预先给予10-4mol/L L-NAME和10-5mol/L INDO处理，待血管环收缩至最大张力后给予
C26b，记录其舒张血管张力变化曲线。
1.按照实施例1中方法得内皮完整的血管环，备用。
2.L-NAME/INDO对C26b舒张血管的影响
选取内皮完整的血管环，分别给予10-4mol/L L-NAME或者10-5mol/L
INDO处理20min后，10-6mol/L NE预收缩血管环达最大张力，给予3×10-5mol/LC26b，记录20min内不同血管环的张力变化曲线，见图9，图10。
结果表明C26b舒张血管的作用具有内皮依赖性，通过eNOS途径实现的。
综上所述，从63种川芎嗪衍生物中筛选出的化合物C26b对内皮完整血管环有更好的舒张作用，L-NAME能阻断内皮完整的血管环的舒张，但是吲哚米莘(INDO)不能,说明C26b舒张血管的作用具有部分内皮依赖性，这种内皮依赖性通过一氧化氮合酶途径，而不是通过环氧合酶途径实现；C26b能够舒张NE预收缩的血管环，而对KCl预收缩的血管环没有显著舒张作用；无钙高钾K-H溶液中，C26b预处理血管环能够抑制CaCl2诱导的血管环收缩；无钙K-H溶液中，C26b预处理血管环不影响累积给药的NE诱导的收缩，而对外加CaCl2诱导的收缩有明显的抑制作用，说明C26b舒张血管和VDCC有关，与细胞内钙的释放无关，主要与抑制VDCC开放引起的钙离子内流相关；4-AP和BaCl2对C26b诱导的血管舒张有明显的抑制作用,说明钾通道的开放也对C26b舒张血管有关，主要是钙激活钾通道(KCa)和内向整流型钾通道(KIR)的开放。
上述参照具体实施方式对该川芎嗪茋类衍生物的新用途进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种川芎嗪茋类衍生物在制备舒张血管药物方面的应用，所述川芎嗪茋类衍生物具有如下(Ⅰ)所示结构式，
2.根据权利要求1所述的川芎嗪茋类衍生物的应用，其特征在于：所述舒张血管是指对内皮完整血管环的舒张作用。
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