CN107200745A - 氘代替格瑞洛衍生物、制备方法及其在制备抗凝药物中的应用 - Google Patents

氘代替格瑞洛衍生物、制备方法及其在制备抗凝药物中的应用 Download PDF

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CN107200745A CN201710550561.2A CN201710550561A CN107200745A CN 107200745 A CN107200745 A CN 107200745A CN 201710550561 A CN201710550561 A CN 201710550561A CN 107200745 A CN107200745 A CN 107200745A
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陈鑫
董晓武
胡永洲
王思宇
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Abstract

本发明公开了一种氘代替格瑞洛衍生物，包括具有通式(I)所示结构的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：R1为丙烷基、氘代的丙烷基；R2为H、氘代乙酰基、缬氨酰基、甘氨酰基或脯氨酰基。本发明还公开了上述氘代替格瑞洛衍生物的制备方法和制备抗血小板凝集药物中的应用。本发明通过对替格瑞洛进行改造，将氘代氢引入到替格瑞洛中，提供了一种氘代替格瑞洛衍生物，改善了药物的药动学性能，延长了替格瑞洛的半衰期和生物利用度。

Description

氘代替格瑞洛衍生物、制备方法及其在制备抗凝药物中的 应用
技术领域
本发明属于化学领域，涉及P2Y12受体抑制剂替格瑞洛氘代前药衍生物，及其制备方法和在抗血小板凝集的应用。
背景技术
急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一种严重威胁人类健康的心血管类疾病，据世界卫生组织(WHO)2008年统计，全球有接近1/4的死亡病例来源于心脑血管类疾病。在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的病理生理过程中，血小板在动脉粥样硬化斑块破裂后的血栓形成及进展中起重要作用。二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12抑制剂是近年来抗血小板聚集药物的研究热点，P2Y1受体是血小板活化的起始途径，ADP首先与P2Y1受体结合，引起磷酸二酯酶(PDE)活化、血小板变形等，形成快速可逆但作用较弱短暂的血小板聚集，随后释放的ADP可通过与P2Y12受体结合，激活并放大该信号通路，形成稳定而持久的血小板聚集，因此临床上已经开发数种针对P2Y12受体的药物，能有效阻断ADP介导的信号通路，从而抑制血小板活化与聚集。
在2011年，口服型的可逆的选择性P2Y12受体抑制剂替格瑞洛(Brilique，ticagrelor)被批准上市，其结构式如下：
替格瑞洛为非前体药物，不需要代谢活化，能直接作用于P2Y12受体，在体内可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX，药物本身及其代谢产物均有活性，可快速强效地抑制ADP介导的血小板聚集，而且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。与氯吡格雷相比，替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，无需代谢激活，起效迅速，能明显降低心梗、心血管死亡等首要终点事件，没有引起严重的并发症的发生，并且替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合，对于那些先期服药后需要进行经冠状动脉介入治疗的病人尤为重要。成功上市的替格瑞洛已经成为格雷类口服抗血小板聚集不可缺少的药物。
发明内容
本发明提供了一种半衰期更长和生物利用度更高的氘代替格瑞洛衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种上述氘代替格瑞洛衍生物的制备方法以及该氘代替格瑞洛衍生物在制备抗凝药物中的应用。
一种氘代替格瑞洛衍生物，包括具有如下所示结构通式(I)结构的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：R1为丙烷基、氘代的丙烷基；作为优选，R1为1-d-丙烷基，1,1-2d-丙烷基，丙烷基-d7；
R2为H、氘代乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基；作为优选，所述R2为H、缬氨酰基。
更进一步地，所述氘代替格瑞洛衍生物包括下述优选化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
相对于替格瑞洛，氘代衍生物化合物(I-1)～化合物(I-3)在肝微粒体溶液中的代谢稳定性高于替格瑞洛，特别是化合物(I-2)和化合物(I-3)的代谢稳定性更高。
为进一步增强药物的吸收，本发明将乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基等引入到上述氘代衍生物中，封闭了替格瑞洛的代谢位点；特别是，将缬氨酰基引入到氘代衍生中，提高了药物的生物利用度，同时延长了药物的半衰期。
本发明还提供了一种制备式(I-I)所示化合物的方法，包括：将含有氘代乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基的前体化合物与式(II)所示的化合物进行反应，最后脱保护得到所述的式(I-I)所示化合物，其中R1定义同上，R2为氘代乙酰基，缬氨酰基，甘氨酰基或脯氨酰基：
以R2为缬氨酰基为例，其是由如下方法制备得到：
DCC与DMAP存在条件下，Boc-缬氨酸与式(II)所示的化合物在有机溶剂中进行反应，反应得到的中间体，经过脱保护反应，最终得到式(I-I)所示的化合物。
当R2为H时，式(I)所示的化合物结构如下式(I-II)所示：
式(I-II)所示的化合物，一般由下述方法制备：化合物1与化合物2在缚酸剂存在下脱出氯化氢，得到化合物3，化合物3经过还原反应得到化合物4，化合物4经过环化反应得到化合物5，化合物5与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙-1-胺扁桃酸盐在缚酸剂存在下进行反应，脱除氯化氢，得到化合物6，化合物6脱保护得到所述的化合物(I-II)，反应过程如下：
上式中，化合物1一般由氘代乙二醇与溴化苄反应进行脱除反应，然后再经过溴代反应，再与苄基((3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氨基甲酸酯反应，最后脱保护得到。化合物2一般由硫代巴比妥酸经过取代反应、硝基化反应以及氯代反应得到。
本发明的又一个目的是提供所述替格瑞洛氘代衍生物及其生理条件下可接受的盐在制备抗血小板凝集药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供所述替格瑞洛氘代衍生物及其生理条件下可接受的盐在制备预防或者治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是用于制备预防和治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑栓塞、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或者冠脉介入术后的血栓形成的药物中的应用。
本发明通过对替格瑞洛进行改造，将氘代氢引入到替格瑞洛中，提供了一种氘代替格瑞洛衍生物，改善了药物的药动学性能，延长了替格瑞洛的半衰期和生物利用度。
附图说明
图1化合物I-4～I-6在人肝微粒体代谢稳定性曲线图。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1嘧啶中间体II-3的合成
步骤1:冰浴下，将NaOH(1.2g，31.0mmol)溶于水(7mL)中，缓慢加入硫代巴比妥酸(2.0g，13.8mmol)，搅拌10min，缓慢加入1-氘代碘丙烷(2.9g，16.0mmol)和N-甲基吡洛烷酮(4.1g，41.0mmol)。室温反应20h，加1N盐酸，调体系pH值为6.5，搅拌30min，加6N盐酸，调体系pH值为2.5，搅拌30min。抽滤，滤饼经水洗，得到白色固体(化合物II-1)1.95g。收率：75.0％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ5.12(s,1H),3.06(t,J＝7.0Hz,1H),1.64(p,J＝7.0Hz,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z＝188.0[M+H]+。
步骤2：冰浴下，将化合物II-1(1.8g，9.4mmol)溶于三氟乙酸(6mL)中，室温搅拌40min，体系冷却到0℃，缓慢加入发烟硝酸(426mmol，19.5mL)，加入完毕，0℃反应30min，室温反应过夜。冰浴下，加入冰水搅拌3h，析出淡黄色固体，抽滤，得到1.2g化合物II-2。收率：57.0％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ3.15(t,J＝7.0Hz,1H),1.73–1.62(m,2H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS:m/z＝233.1[M+H]+。
步骤3：冰浴下，将N,N-二甲基苯(267mg，2.2mmol)滴入POCl3(1mL)中，搅拌10min，缓慢加入化合物II-2(480mg，2.1mmol)，回流反应2h，冰水浴冷却到室温，减压浓缩，得到化合物II-3的浓缩液，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例2嘧啶中间体II-6的合成
步骤1：操作过程同制备化合物II-1，只是用d7-氘代碘丙烷(1.7g，9.6mmol)代替1-氘代碘丙烷，得到白色固体(化合物II-4)920mg。收率：75.0％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.07(s,1H)。ESI-MS:m/z＝194.0[M+H]+。
步骤2：操作过程同制备化合物II-2，只是用化合物II-4(900mg，4.6mmol)代替化合物II-1，得到白色固体(化合物II-5)521mg。收率：42.0％；1H NMR(500MHz,DMSO)。ESI-MS:m/z＝239.1[M+H]+。
步骤3：操作过程同制备化合物II-3，只是用化合物II-5(900mg，3.8mmol)代替II-2，得到化合物II-6的浓缩液，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例3中间体II-10的合成
步骤1：将氘代乙二醇(1.0g，15.0mmol)溶于DCM(20mL)中，加入氧化银(4.7g，20.6mmol)，冰浴下，缓慢加入溴化苄(2.3g，13.7mmol)。室温反应5h，抽滤，滤液经水、饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得无色液体(化合物II-7)1.96g。收率：91.0％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.27(m,5H),4.59(s,2H)。ESI-MS:m/z＝157.1[M+H]+。
步骤2:将化合物II-7(2.0g，12.5mmol)溶于DCM(20mL)中，加入CBr4(6.2g，18.8mmol)，冰浴下，缓慢加入三苯基膦(4.9g，18.8mmol)。室温反应6h，加二氯甲烷，经水、饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：20)得无色液体(化合物II-8)2.5g。收率：95.0％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45–7.24(m,5H),4.62(d,J＝1.0Hz,2H)。ESI-MS:m/z＝219.0[M+H]+。
步骤3：冰浴下，将中间体II-8(1.3g，4.4mmol)加入NaH(157mg，6.5mmol)的DMF(20mL)溶液中，反应10min，加入化合物苄基((3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氨基甲酸酯(951mg，4.4mmol)，冰浴下，缓慢加入三苯基膦(4.9g，18.8mmol)。室温反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，经水、饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得无色液体(化合物II-9)262mg。收率：31.0％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.23(m,10H),6.07(d,J＝8.5Hz,1H),5.32(s,1H),5.08(s,2H),4.60–4.56(m,2H),4.44(d,J＝12.5Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),3.90(d,J＝4.0Hz,1H),2.17(m,J＝14.5Hz,1H),1.86(d,J＝14.5Hz,1H),1.44(s,3H),1.29(s,3H)。ESI-MS:m/z＝446.2[M+H]+。
步骤4：将化合物II-9(540mg,1.2mmol)溶解在甲醇中，加入Pd/C(10％,500mg)，氢气条件下，室温反应过夜。经硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，得到化合物II-10的浓缩液，无需纯化直接用于下一步反应。ESI-MS:m/z＝222.1[M+H]+。
实施例4中间体II-11的合成
将化合物II-10(544mg，2.5mmol)溶于无水THF中，加入无水TEA(414mg，4.1mmol)，冰浴下，缓慢加入化合物II-3(550mg，2.1mmol)的无水THF溶液，0℃反应4h。减压除掉溶剂，加入EtOAc，1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得油状液体(化合物II-11)635mg。收率：71.0％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝7.5Hz,1H),4.78–4.71(m,1H),4.68(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),4.56(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),3.99(d,J＝4.5Hz,1H),3.12(m,1H),2.37(m,1H),1.95(d,J＝14.5Hz,1H),1.46(s,3H),1.30(s,3H),1.30–1.26(m,3H),0.93–0.81(m,2H)。ESI-MS:m/z＝454.1[M+H]+。
实施例5中间体II-12的合成
操作过程同制备化合物II-11，只是用化合物II-6(500mg，1.8mmol)代替化合物II-3，得到油状液体(化合物-12)374mg。收率：45.2％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.74–4.69(m,1H),4.65(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),4.54(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),3.96(d,J＝4.5Hz,1H),2.37–2.30(m,1H),1.92(d,J＝14.5Hz,1H),1.44(s,3H),1.27(s,3H).ESI-MS:m/z＝460.2[M+H]+。
实施例6中间体II-14的合成
将4,6-二氯-2-(丙基巯基)-5-氨基嘧啶II-13(723mg，3.1mmol)溶于1，4-二氧六环内，加入化合物10(616mg，2.7mmol)，碘化钠(83mg，0.5mmol)和三乙胺(842mg，8.3mmol)，120℃焖罐反应7h，减压浓缩，加入EtOAc，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得油状液体(化合物II-14)630mg。收率：56.0％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.46(d,J＝5.5Hz,1H),5.08(s,1H),4.82(d,J＝5.5Hz,1H),4.02(t,J＝4.0Hz,1H),3.43(s,2H),3.08(s,2H),2.27(s,1H),2.23(t,J＝12.5Hz,1H),1.56(s,1H),1.41(m,2H),1.46(s,3H)1.28(s,3H),1.05–0.90(m,3H)。ESI-MS:m/z＝423.2[M+H]+。
实施例7中间体II-15的合成
将化合物II-11(635mg，1.4mmol)溶于乙醇中，加入NH4Cl(300mg，5.6mmol)，加热回流直至固体全部溶解，加入Fe粉(628mg，11.2mmol)，反应4h。减压除掉溶剂，加入EtOAc，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得油状液体(化合物II-15)491mg。无需纯化直接用于下一步反应。
实施例9中间体II-16的合成
操作过程同制备化合物II-15，只是用化合物II-12(500mg，1.1mmol)代替化合物II-11，制备得到500mg的油状物(化合物II-16)。无需纯化直接用于下一步反应。
实施例10中间体II-17的合成
在0℃下，将化合物II-14(630mg，1.5mmol)溶于乙酸(3.7mL)中，缓慢加入NaNO2(113mg，1.64mmol)的水溶液，搅拌45min。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，EtOAc萃取，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得油状液体600mg(化合物II-17)，直接用于下一步。
实施例11中间体II-18的合成
操作过程同制备化合物II-17，只是用化合物II-15(491mg，1.1mmol)代替化合物II-14。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得油状液体500mg(化合物II-18)，直接用于下一步。
实施例12中间体II-19的合成
操作过程同制备化合物II-17，只是用化合物II-16(500mg，1.0mmol)代替化合物II-14。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得油状液体300mg(化合物II-19)，直接用于下一步。
实施例13中间体II-20的合成
将化合物II-17(600mg,1.4mmol)，中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙-1-胺扁桃酸盐(664mg,2.1mmol)加入乙腈中搅拌，加入三乙胺，直到溶清为止。反应4h，减压除掉溶剂，加入EtOAc，1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)得油状液体563mg(化合物II-20)。收率：72.0％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11–6.83(m,3H),6.56(s,1H),5.43(s,1H),5.07(s,1H),4.89(d,J＝5.5Hz,1H),4.16(t,J＝4.0Hz,1H),3.04(m,2H),3.07–2.89(m,1H),2.48(dt,J＝14.0,6.0Hz,1H),2.27(d,J＝13.5Hz,2H),2.16(d,J＝12.5Hz,1H),1.75–1.65(m,2H),1.50(s,3H),1.43(d,J＝9.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.11–0.90(m,3H).ESI-MS:m/z＝567.1[M+H]+。
实施例14中间体II-21的合成
操作过程同制备化合物II-20，只是用化合物II-18(500mg，1.1mmol)代替化合物II-17。收率：71.2％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22–6.90(m,3H),6.50(s,1H),5.54(s,1H),5.19(s,1H),4.90(s,1H),4.04(s,1H),3.11(s,1H),2.74–2.63(m,1H),2.46(d,J＝13.5Hz,1H),2.23–2.10(m,1H),1.81(s,1H),1.70(d,J＝17.0Hz,2H),1.56(s,3H),1.40(s,1H),1.39(s,3H),1.15–0.96(m,3H),0.93–0.82(m,1H).ESI-MS:m/z＝568.2[M+H]+。
实施例15中间体II-22的合成
操作过程同制备化合物II-20，只是用化合物II-19(300mg，0.7mmol)代替化合物II-17，得油状液体307mg(化合物II-22)。收率：82.3％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17–6.95(m,3H),6.48(s,1H),5.53(d,J＝4.5Hz,1H),5.16(s,1H),4.88(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(t,J＝4.0Hz,1H),3.09(s,1H),2.70–2.58(m,1H),2.44(s,1H),2.13(d,J＝16.0Hz,1H),1.54(s,3H),1.42–1.39(m,1H),1.38(d,J＝4.5Hz,1H),1.36(s,3H).ESI-MS:m/z＝574.2[M+H]+。
实施例16化合物I-1的合成
冰浴下，将化合物II-20(70mg，0.1mmol)溶于90％CF3COOH中，搅拌30min，缓慢加入饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得白色固体57mg(化合物I-1)。收率：87.7％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18–6.92(m,3H),6.83(s,1H),5.04–4.87(m,1H),4.71–4.60(m,1H),4.29(t,J＝8.0Hz,1H),4.02(t,J＝5.0Hz,1H),3.12(s,1H),3.00(m,2H),2.51(m,1H),2.15(s,1H),1.66(dd,J＝14.0,7.0Hz,3H),1.40(m,2H),1.08–0.83(m,3H).ESI-MS:m/z＝527.2[M+H]+。
实施例17化合物I-2的合成
操作过程同制备化合物I-1，只是用化合物II-21(30mg，0.05mmol)代替化合物II-20，得油状液体20mg(化合物I-2)。收率：71.5％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21–6.92(m,3H),6.81(s,1H),4.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),4.28(d,J＝4.0Hz,1H),4.03(t,J＝5.0Hz,1H),3.20–2.98(m,2H),2.56–2.44(m,1H),2.15(s,1H),1.70–1.59(m,3H),1.46–1.32(m,2H),0.98(m,3H).ESI-MS:m/z＝528.2[M+H]+。
实施例18化合物I-3的合成
操作过程同制备化合物I-2，只是用化合物II-22(72mg，0.1mmol)代替化合物II-20，得白色固体50mg(化合物II-3)。收率：83.3％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18–6.92(m,3H),6.83(s,1H),5.04–4.87(m,1H),4.71–4.60(m,1H),4.02(t,J＝5.0Hz,1H),3.12(s,1H),2.51(m,1H),2.15(s,1H),1.66(dd,J＝14.5,7.0Hz,3H),1.40(m,2H),.ESI-MS:m/z＝534.2[M+H]+。
实施例19化合物I-4的合成
步骤1：将化合物DCC(74mg，0.3mmol)与DMAP(87mg，0.7mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入Boc-缬氨酸(78mg，0.3mmol)，搅拌10min，冰浴下缓慢加入化合物II-20(94mg，0.2mmol)，反应2h，硅藻土抽滤，滤液经水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得粗产品。
步骤2：向粗产品中加入90％的CF3COOH(1.4mL)，反应20min，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2：1)得白色固体94mg(化合物I-4)。收率：85％；1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.40–7.18(m,3H),7.06(s,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.94(q,J＝9.5Hz,1H),4.53(t,J＝9.5Hz,1H),3.90(s,1H),3.75(t,J＝5.0Hz,1H),3.13(d,J＝5.0Hz,2H),2.96–2.78(m,2H),2.61(dt,J＝13.5,8.5Hz,1H),2.15–2.07(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.58–1.42(m,3H),1.36(dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),0.82(m,9H).ESI-MS:m/z＝626.2[M+H]+。
实施例20化合物I-5的合成
操作过程同制备化合物I-4，只是用II-21(95mg，0.2mmol)代替II-20，得白色固体90mg(化合物I-5)。收率：80％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.38–7.19(m,3H),7.04(m,1H),5.13(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(m,1H),4.53(t,J＝9.5Hz,1H),3.90(s,1H),3.75(d,J＝5.0Hz,1H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.64–2.56(m,1H),2.15–2.06(m,1H),1.99(m,1H),1.83(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),1.64(d,J＝6.5Hz,1H),1.56–1.43(m,3H),1.36(dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),0.86–0.75(m,9H).ESI-MS:m/z＝627.2[M+H]+。
实施例21化合物I-6的合成
操作过程同制备化合物I-4，只是用化合物II-22(95mg，0.2mmol)代替化合物II-20，得白色固体87mg(化合物I-6)。收率：77％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝6.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝11.5Hz,1H),6.97(s,1H),5.02–4.93(m,1H),4.66(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),4.24(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),4.01–3.94(m,1H),3.38(d,J＝4.5Hz,1H),2.98–2.83(m,2H),2.43(m,1H),2.18–1.99(m,2H),1.28(m,2H),0.99–0.94(m,3H),0.90(m,3H).ESI-MS:m/z＝633.2[M+H]+。
实施例22：化合物对肝微粒体稳定性检测
微粒体的准备：瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司；称取1mg男性蒙古人种肝微粒体加入到800μl的PBS缓冲液中，再将1mg(溶于200μl PBS缓冲液中)NADPH加入到上述的肝微粒体溶液中即可得到1mg/L的肝微粒体溶液；
向上述1485μL的1mg/L的肝微粒体溶液中加入15μL化合物(见表1，浓度为100μM/L，溶剂为DMSO)，涡旋至样品均匀，在37℃下孵育，在各个时间点0min、30min、1h、2h、4h吸取60μL于EP管中，迅速加入300μL乙腈(溶解有内标化合物)沉淀蛋白，涡旋，离心，吸取上清液340μL进LC/MS即可。
实验结果如表1。替格瑞洛在120min内代谢了29.1％，氘代衍生物I-1～I-3分别代谢了15.3％，8.7％和8.6％，因此，本发明的氘代衍生物的代谢稳定性高于替格瑞洛。
表1 I-1～I-3在人肝微粒体中的代谢动力学参数
实施例23：人肝微粒体代谢稳定性
为了进一步增强化合物的吸收及代谢稳定性，我们将缬氨酸引入氘代替格瑞洛衍生物中，制成前药I-4～I-6，并考察了其在肝微粒体中的代谢稳定性以及其母体药物的释放情况。如图1所示，化合物I-4～I-6能分别释放出母体药物I-1～I-3，其中，化合物I-5和I-6释放率更高，说明前药形式I-4～I-6能实现代谢活化，并保持稳定。
实施例24：SD大鼠体内的口服药物血药浓度：
精密称取适量化合物(见表2)，用CMC-Na溶液溶解分别配制成5mg/mL溶液用于动物灌胃给药，给药前进行过滤出菌，给药剂量均为10mg/Kg。
每只动物每次异氟烷麻醉后通过眼眶取血约0.10mL血液，EDTAK2抗凝，PO组采集时间点为：灌胃后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h。并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。取上清液进样分析。
LC-MS-MS分析采用正离子方式检测。所得浓度-时间数据，用DAS3.0药代动力学软件，采用统计矩法进行计算，得到大鼠灌胃给予化合物后主要吸收动力学参数T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-∞)等。
为了进一步探索替格瑞洛衍生物否能改善其在大鼠体内的代谢情况，我们对化合物I-5和I-6进行了大鼠体内药动学的研究，经10mg/Kg灌胃给药后，经不同时间15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h和24h分别监测血浆中的氘代替格瑞洛衍生物I-2和I-3的浓度(原型药物I-5和I-6在体内未检出)，其结果如下表所示：
表2化合物I-5和I-6的药物代谢动力学参数
从表2中我们发现，通过前药设计，化合物I-5和I-6分别能在大鼠体内释放出母体药物I-2和I-3，化合物I-5和I-6的半衰期均有所改善，分别延长了12.4％和43.5％。化合物I-6的药时曲线下面积AUC(0-∞)值增加了11.7％，显示出良好的药代动力学性质。

Claims (8)

1.一种氘代替格瑞洛衍生物，其特征在于，包括具有通式(I)所示结构的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：R1为丙烷基、氘代的丙烷基；R2为H、氘代乙酰基、缬氨酰基、甘氨酰基或脯氨酰基。
2.根据权利要求1所述的氘代替格瑞洛衍生物，其特征在于，所述R1为1-d-丙烷基、1,1-2d-丙烷基、丙烷基-d7。
3.根据权利要求1所述的氘代替格瑞洛衍生物，其特征在于，所述R2为H、缬氨酰基。
4.根据权利要求1所述的氘代替格瑞洛衍生物，其特征在于，所述氘代替格瑞洛衍生物包括下述化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
5.一种权利要求1-4任一项所述的氘代替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，包括：以化合物1和化合物2为原料，经过脱除氯化氢反应，还原反应，环化反应，再与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙-1-胺扁桃酸盐进行脱除氯化氢反应，然后得到的产物I选择性的进入步骤(i)或步骤(ii)：
(i)得到的产物I与含有氘代乙酰基、缬氨酰基、甘氨酰基或脯氨酰基的前体化合物进行反应，最后脱保护得到所述的化合物(I-I)；
(ii)得到的产物I脱保护得到所述的化合物(I-II)：
式(I-I)中，R2不为H。
6.一种权利要求1-4任一项所述的氘代替格瑞洛衍生物在制备抗血小板凝集药物中的应用。
7.一种权利要求1-4任一项所述的氘代替格瑞洛衍生物在制备预防或者治疗血栓和栓塞相关疾病的药物。
8.一种权利要求1-4任一项所述的氘代替格瑞洛衍生物在制备预防和治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑栓塞、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或者冠脉介入术后的血栓形成的药物中的应用。
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