ES2894324T3 - Derivados del dextrorfano con actividad nerviosa central suprimida - Google Patents

Derivados del dextrorfano con actividad nerviosa central suprimida Download PDF

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Abstract

Un derivado de dextrorfano según la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona de -OH, -CO2H, -R0, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0; R2 se selecciona de -H, -R0, -C(=O)R , -C(=O)OR0, -C(=O)NHR0, o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2; X se selecciona de -F, -Cl, -Br, -I, o -NR3R4, en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -R0; o en el que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; en los que R0 se selecciona, independientemente en cada caso, de -alquilo de C1-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil C1-C6- arilo, o -alquil C1-C6-heteroarilo, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; o su sal y/o estereoisómero fisiológicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones; para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones seleccionadas de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad, nefropatía, retinopatía, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio, y disfunción endotelial.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados del dextrorfano con actividad nerviosa central suprimida
CAMPO DE INVENCION
La invención se refiere a derivados de dextrorfano, a composiciones farmacéuticas y a formas de dosificación farmacéuticas que contienen tales derivados de dextrorfano, así como al uso de esos derivados de dextrorfano y/o a composiciones para tratar enfermedades y afecciones en el hombre y otros mamíferos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como el dextrometorfano, son particularmente útiles para bloquear los receptores de NMDA en el sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, para suprimir la tos. Además de la actividad nerviosa central de los antagonistas del receptor de NMDA, su actividad en el tejido periférico ha atraído la atención en la investigación clínica durante los últimos años.
El documento WO 2013/029762 describe que el dextrometorfano y otros derivados de morfinano se dirigen contra los receptores de NMDA en los islotes pancreáticos para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente, la diabetes mellitus no insulinodependiente, la obesidad, y/o la nefropatía diabética (véase Marquard et al., Nat. Med.
2015; 21:363-372; véase también Ashcroft et al., Cell 2012; 148: 1160-1171). El dextrometorfano también se ha utilizado con éxito en el tratamiento del dolor neuropático, tal como la neuropatía diabética (véanse Zhou et al., Expert Rev Clin Pharmacol 2011 ; 4: 379-388; Shaibani et al., Pain Med 2012 ; 13: 243-254). Además, estudios preclínicos recientes revelaron que los antagonistas del receptor de NMDA pueden inhibir la metástasis y el crecimiento tumoral, y una coexpresión elevada de los receptores de NMDA y los exportadores de glutamato en las células cancerosas se correlaciona con un mal pronóstico para los pacientes con cáncer (véase Li et al., Cell 2013; 153: 86-100).
Para inhibir los receptores de NMDA en tejidos periféricos, tales como islotes pancreáticos o células cancerosas, sería deseable suprimir la actividad central de los antagonistas de los receptores de NMDA para reducir la frecuencia e intensidad de los efectos adversos del sistema nervioso central que se observan tras la administración de dosis elevadas de antagonistas del receptor de NMDA, tal como el dextrometorfano (Marquard et al., Nat. Med. 2015; 21:363-372). La aparición de efectos adversos en el sistema nervioso central, el riesgo de una neurotoxicidad a largo plazo hasta ahora incalculable, así como el desarrollo potencial de dependencia, que puede ocurrir en el tratamiento con antagonistas del receptor de NMDA convencionales, hacen que sea problemático el uso de antagonistas del receptor de NMDA a mayores concentraciones durante un período de tratamiento prolongado (véanse Logan et al., J Anal Toxicol 2009; 33: 99-103; Olney et al., Science 1989; 244: 1360-2; Zhou et al., Expert Rev Clin Pharmacol 2011; 4: 379-388).
El documento WO 2008/097924 se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar trastornos neurológicos mediante la administración de las mismas. Las composiciones comprenden análogos de dextrometorfano. El documento WO 2011/014003 describe un derivado de (+)-3-hidroximorfinano y una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo, que son útiles para prevenir o tratar una enfermedad neurodegenerativa.
El documento WO 2011/142620 describe un derivado de policiclo basado en (+)-3-hidroximorfinano como agente neuroprotector para enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, y accidente cerebrovascular isquémico.
El documento WO 2013/029762 se refiere a un derivado de morfinano que se dirige contra los receptores de NMDA en los islotes pancreáticos. Para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección, en el que la enfermedad o afección es diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, y/o nefropatía diabética. El documento WO 2016/182840 se refiere a compuestos y a su uso como ligandos para receptores opioides mu. También se incluyen métodos para preparar los compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.
El documento JP S6089474 describe un derivado de morfinano para uso como agente antitumoral.
R. Grewe et al., “Die Totalsynthese des Tetrahydro-desoxycodeins”, Annalen der Chemie, vol. 564, p. 161-198; se refiere a la síntesis de tetrahidrodesoxicodeína.
G. Boccardi et al., “Photochemical Iron(III)-Mediated Autoxidation of Dextromethorphan”, Chem. Pharm. Bull., Pharm. Soc. Japan, vol. 37, no. 2, 1 de enero de 1989, p. 308-310; describen que la reacción fotoquímica del dextrometorfano 1 en ácido clorhídrico y en presencia de sales de hierro (III) conduce a los 10p-hidroxiderivados como producto principal, además del 10-cetoderivado.
Peng et al., “In-vitro investigation of oxazol and urea analogues of morphinan and opioid receptors”, Bioorganic and Medicinal Chem., Pergamon, GB, vol. 15, no. 12, 5 de mayo de 2007, p. 4106-4112; describen una serie de análogos de 2-amino-oxazol y análogos de 2-ona-oxazol y su evaluación in vitro por su afinidad de unión y receptores opioides m, 8 y k.
R. Dixon et al., “Dextromorphan: radioimmunoassay and pharmacokinetics in the dog”, Research Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, vol. 22, no. 2, p. 243-255, se refieren al desarrollo de un radioinmunoensayo específico para la determinación del agente antitusivo no narcótico ampliamente utilizado, dextrometorfano, en plasma y orina utilizando un antisuero contra dextrometorfano, que se obtuvo de conejos tras la inmunización con un conjugado de albúmina de (+)-3-metoximorfinan-17-succiniloxietilo.
Existe una demanda de antagonistas del receptor de NMDA que superen los inconvenientes de la técnica anterior. Por tanto, un objeto de la invención es proporcionar antagonistas del receptor de NMDA que tengan ventajas en comparación con la técnica anterior.
Este objeto se ha conseguido mediante la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un derivado de dextrorfano según la fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 se selecciona de -OH, -CO2H, -R0 , -OR0 , -OC(=O)R0 , -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0 ; preferiblemente -OH u -O-alquilo de C1-C6 ;
R2 se selecciona de -H, -R0 , -C(=O)R , -C(=O)OR0 , -C(=O)NHR0 , o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 ; preferiblemente -alquilo de C1-C6 ;
X se selecciona de -F, -Cl, -Br, -I, o -NR3R4 ,
en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -R0 ; preferiblemente -I o -NR3R4 , en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -alquilo de C1-C6 o -fluoroalquilo de C1-C6 ; o
en el que R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; preferiblemente R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de cinco miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; más preferiblemente, R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o un anillo de imidazol, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido;
en los que R0 se selecciona, independientemente en cada caso, de -alquilo de C1-C6 , -fluoroalquilo de C1-C6 , -arilo, -heteroarilo, -alquil C1-C6-arilo, o -alquil C1-C6-heteroarilo, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; y
o su sal y/o estereoisómero fisiológicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones; para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones seleccionadas de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad, nefropatía, retinopatía, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio, y disfunción endotelial.
La invención se refiere además a derivados de dextrorfano específicos como tales, sus sales fisiológicamente aceptables, y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden estos derivados de dextrorfano específicos o sus sales fisiológicamente aceptables.
En una realización preferida, R1 es -OH, -OCH3 , sustituido o no sustituido, o -CH3 , sustituido o no sustituido; y R2 es -CH3 , sustituido o no sustituido; y/o X se selecciona del grupo que consiste en -NH2 , -NHCH3 , -NHCH2CH3 , -N(CH3)2 , -NH-CH2-CH2F, o -NH-CH2-CHF2
Varios derivados de morfinano se conocen como sustancias farmacológicamente activas (véanse B.Y. Wong et al., Neuroscience Letters 1988, 85 (2): 261-6; J. Church et al., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 1989, 67 (6): 561-7; I.R. Kamel et al., Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 2008, 20 (4): 241-8).
Se ha encontrado ahora que, en comparación con el dextrorfano, los derivados de dextrorfano según la invención se enriquecen en el licor del Sn C en un grado significativamente menor. Además, la prueba neurológica de Rotarod, que evalúa la coordinación motora, el equilibrio y la resistencia, mostró que, en marcado contraste con el dextrorfano, algunos de estos derivados del dextrorfano no producen ningún déficit de coordinación. A pesar de su reducida capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica e introducir efectos adversos neurológicos, los derivados de dextrorfano según la invención son capaces de incrementar la secreción de insulina estimulada por glucosa de los islotes pancreáticos in vitro, además de mejorar la tolerancia a la glucosa de los ratones in vivo. Además, la aplicación de derivados de dextrorfano según la invención no da como resultado cambios de comportamiento evidentes en estos ratones. Los derivados de dextrorfano según la invención no presentan toxicidad aparente ni in vitro ni in vivo, y es posible sintetizarlos y purificarlos químicamente. Además, todos estos derivados (la mayoría de ellos, sales de bromuro) se pueden sintetizar a partir de dextrometorfano o dextrorfano como sustratos, que están disponibles en grandes cantidades.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un derivado de dextrorfano según la fórmula general (I)
Figure imgf000004_0001
en la que
R1 se selecciona de -OH, -CO2 H, -R0 , -OR0 , -OC(=O)R0 , -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0 ; preferiblemente -OH, -O­ alquilo de C1-C6 , sustituido o no sustituido, o -alquilo de C1-C6 , sustituido o no sustituido; preferiblemente -OH, -OCH3 , -OCH2 F, -OCHF2 , -OCF3 , -CH3 , -CH2 F, -CHF2 o -CF3 ;
R2 se selecciona de -H, -R0 , -C(=O)R , -C(=O)OR0 , -C(=O)NHR0 , o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2 ; preferiblemente -alquilo de C1-C6 , sustituido o no sustituido; preferiblemente -CH3 , -CH2F, -CHF2 o -CF3 ;
X se selecciona de -F, -Cl, -Br, -I o -NR3 R4 ,
en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -R0 ; preferiblemente -I o -NR3R4 , en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -alquilo de C1-C6 , sustituido o no sustituido; o en el que R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; preferiblemente, R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de cinco miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; más preferiblemente, R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o un anillo de imidazol, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido;
en los que R0 se selecciona, en cada caso independientemente, de -alquilo de C1-C6 , -arilo, -heteroarilo, -alquil C1-C6-arilo, o -alquil C1-C6-heteroarilo, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; y
o su sal y/o estereoisómero fisiológicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones; para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones seleccionadas de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad, nefropatía, retinopatía, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio, y disfunción endotelial.
La invención se refiere además a derivados de dextrorfano específicos como tales, sus sales fisiológicamente aceptables, y formas de dosificación farmacéuticas que comprenden estos derivados de dextrorfano específicos o sus sales fisiológicamente aceptables.
En una realización preferida, R1 es -OH, -OCH3 , -OCH2F, -OCHF2 , -OCF3 , -CH3 , -CH2F, -CHF2 o -CF3 ; y/o R2 es -H, -CH3 , -CH2 F, -CHF2 o -CF3.
Preferiblemente, X es -I o -NR3R4 , en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -alquilo de C1-C6 , en el que -alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más -F (= -fluoroalquilo de C1-C6).
Preferiblemente, X es -I o -NR3R4 , en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H, -metilo y -etilo, en el que -metilo y -etilo están opcionalmente sustituidos con uno o más -F (= -fluoroalquilo de C1-C6).
Preferiblemente, X es -NR3R4 , en el que R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; preferiblemente, R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de cinco miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido; más preferiblemente, R3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperazina, un anillo de pirrol, o un anillo de imidazol, en cada caso independientemente no sustituido o sustituido con uno o más -F.
En realizaciones preferidas,
(i) R3 y R4 son ambos -H; o
(ii) uno de R3 y R4 es -H, mientras que el otro de R3 y R4 es ^ -H; o
(iii) R3 y R4 son ambos ^ -H.
En una realización preferida, X es -NH2.
En otra realización preferida, X se selecciona del grupo que consiste en -NHCH3 , -NHCH2CH3 , -N(CH3)2 , -NH-CH2-CH2F, o -NH-CH2-CHF2.
En una realización particularmente preferida, el derivado de dextrorfano para uso según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (II):
Figure imgf000005_0001
Los representantes preferidos se muestran a continuación:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Los compuestos anteriores normalmente hacen girar la luz polarizada en la dirección (+) (dextrorrotatorios), y los centros quirales normalmente tienen una configuración S según la nomenclatura CIP, aunque esto, por supuesto, puede cambiar dependiendo de los sustituyentes.
Así, de manera particularmente preferible, el derivado de dextrorfano es un derivado de (+)-dextrorfano seleccionado del grupo que consiste en
(+)-2-amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-metilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-metilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-metilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2,2-dimetilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2,2-dimetilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2,2-dimetilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-etilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-etilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-etilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-3-metoxi-17-metil-9a, 13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-yodo-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-yodo-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-yodo-3-(17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1 -pirrolidil)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(1 -pirrolidil)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1-pirrolidil)-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1 -imidazolil)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(1-imidazolil)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1 -imidazolil)-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
o la sal fisiológicamente aceptable y/o estereoisómero de los mismos, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Particularmente preferidas son las sales de hidrocloruro y las sales de hidrobromuro (es decir, sales de adición de ácidos).
Los compuestos anteriores se pueden sintetizar mediante la derivatización estándar de bloques de construcción disponibles comercialmente. En particular, están disponibles comercialmente el dextrometorfano (es decir, (+)-3-metoxi-17-metil-(9a,13a,14a) -morfinano, en el que R1 = -OCH3 , R2 = -CH3); dimemorfano (es decir, (+)-3-metil-17-metil-(9a,13a,14a)-morfinano, en el que R1 = -CH3 , R2 = -CH3); dextrorfano (es decir, (+)-17-metil-9a,13a,14amorfinan-3-ol, en el que R1 = -OH, R2 = -CH3); 3-hidroximorfinano (es decir, (+)-9a,13a,14a-morfinan-3-ol, en el que R1 = -OH, R2 = -H); y 3-metoximorfinano (es decir, (+)-3-metoxi-(9a,13a,14a)-morfinano, en el que R1 = -OCH3 , R2 = -H). Mediante derivatización estándar, se pueden obtener derivados de estos morfinanos. En lo que respecta a las reacciones de derivatización estándar, se puede hacer referencia a, por ejemplo, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley-VCH, New York; y Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Thieme, Stuttgart.
La invención también se refiere a mezclas de derivados de dextrorfano según la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100, o 1:1000. Se trata de forma especialmente preferente de mezclas de compuestos estereoisoméricos.
Para todos los radicales, que aparecen más de una vez, sus significados son independientes entre sí.
En los derivados del dextrorfano según la fórmula general (I), R0 se selecciona, en cada caso independientemente, de -alquilo de C1-C6 , -arilo, -heteroarilo, -alquil C1-C6-arilo, o -alquil C1-C6-heteroarilo, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido.
Para los fines de la memoria descriptiva, “-alquilo de C1-C6” significa alquilo que no está ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de C, preferiblemente -metilo, -etilo, -propilo, -isopropilo, -butilo, -isobutilo, -sec-butilo, -terc-butilo, -pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. -Alquilo de C1-C6 sustituido incluye, pero no se limita a, -alquil C1-C6-CO2H, -alquil C1-C6-F, -alquil C1-C6-Cl, -alquil C1-C6-OH, -alquil C1-C6-O-alquilo de C1-C6 , y similares.
Para los fines de la memoria descriptiva, “arilo” indica -fenilo, -naftilo, o -bifenilo.
Para los fines de la memoria descriptiva, “heterocicloalquilo” indica un grupo monocíclico alifático, o un grupo bicíclico, conteniendo cada grupo de 4 a 11 miembros anulares y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno+, y azufre. El “heterocicloalquilo” preferido incluye piperidina, piperazina, morfolina, y pirrolidina.
Para los fines de la memoria descriptiva, “heteroarilo” denota un grupo monocíclico aromático, o un grupo bicíclico en el que al menos uno de los anillos es aromático, conteniendo cada grupo de 5 a 11 miembros anulares y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Un heteroarilo preferido es imidazol.
Para los fines de la memoria descriptiva, los sustituyentes de -alquilo de C1-C6 , -heterocicloalquilo, -arilo, -heteroarilo, -alquil C1-C6-arilo, o -alquil C1-C6- heteroarilo incluyen uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de -halógeno (preferiblemente -F), -alquilo de C1-C6 , -alcoxi de C1-C6-, hidroxi, mercapto, -alquil C1-C6-tio, -ciano, -amino (opcionalmente sustituido con uno o dos -alquilo de C1-C6), -nitro, -carboxi, -alcoxi C1-C6-carbonilo, -aminocarbonilo (opcionalmente sustituido con uno o dos -alquilo de C1-C6) o -carbamoílo, o -O-C(=O)-O-alquilo de C1-C6 , enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Sustituyentes particularmente preferidos de -alquilo de C1-C6- son uno o más -F. Los grupos -fluoroalquilo de C1-C6 preferidos incluyen, pero no se limitan a, -CH2 F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CH2 F, -CHFCH3 , -CHFCH2 F, -CF2CH3 , -CH2CHF2 , -CHFCHF2 , -CF2CH2 F, -CH2CF3 , -CHFCF3 , CF2CHF2, y -CF2CF3.
Los derivados de dextrorfano tienen centros quirales y, por lo tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisoméricas. La fórmula general (I) engloba todas estas formas.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención, y también las materiales de partida para su preparación, se preparan mediante métodos conocidos per se, como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en los trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También se pueden utilizar aquí variantes conocidas per se, que no se mencionan aquí con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de partida también se pueden formar in situ de modo que no se aíslen de la mezcla de reacción, sino que se conviertan inmediatamente en los derivados de dextrorfano para uso según la invención.
Los compuestos de partida son generalmente conocidos. Sin embargo, si son nuevos, pueden prepararse mediante métodos conocidos per se.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención pueden usarse en su forma no salina final. Por otro lado, la invención también abarca el uso de estos derivados de dextrorfano en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden derivar de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los derivados de dextrorfano se preparan en su mayor parte por métodos convencionales. Si el derivado de dextrorfano contiene un grupo carboxilo, se puede formar una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición de base. Tales bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalino-térreos, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; y diversas bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. También se incluyen las sales de aluminio de los derivados de dextrorfano.
En el caso de ciertos derivados de dextrorfano, las sales de adición de ácido se pueden formar tratando los derivados de dextrorfano con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato, y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros ácidos orgánicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, y similares. En consecuencia, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los derivados de dextrorfano incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canfosulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, y ftalato.
Además, las sales de bases de los derivados de dextrorfano para uso según la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio, y zinc, pero esto no pretende representar una restricción. Las sales de los derivados de dextrorfano que derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que también incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina (benzatínica), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina).
Los derivados de dextrorfano de la invención contienen típicamente grupos que contienen nitrógeno básico que se pueden cuaternizar usando agentes tales como haluros de alquilo de C1-C4 , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los derivados de dextrorfano tanto solubles en agua como en aceite para uso según la invención pueden prepararse usando tales sales.
Las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen, pero no se limitan a, acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina. Se prefieren el hidrocloruro, hidrobromuro y citrato.
Las sales de adición de ácido de los derivados de dextrorfano básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de una manera convencional. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas de sal de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus respectivas formas de base libre.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los derivados de dextrorfano se forman preferiblemente con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalino-térreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de base de los derivados de dextrorfano ácidos para uso según la invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formación de la sal de una manera convencional. El ácido libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas de sal de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus respectivas formas de ácido libre.
Si un derivado de dextrorfano para uso según la invención contiene más de un grupo que es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también abarca sales múltiples. Las formas de sal múltiple típicas incluyen, pero no se limitan a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio, dihidrobromuro, trihidrobromuro, dihidrocloruro y trihidrocloruro.
Por consiguiente, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, para los fines de la memoria descriptiva, significa un ingrediente activo que comprende un derivado de dextrorfano en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas al ingrediente activo en comparación con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo utilizado anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también puede proporcionar a este ingrediente activo por primera vez una propiedad farmacocinética deseada que antes no tenía, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención son quirales debido a su estructura molecular, y en consecuencia pueden presentarse en diversas formas enantioméricas. Por lo tanto, existen en forma racémica u ópticamente activa. Dado que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los derivados de dextrorfano para uso según la invención puede diferir, puede ser deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final, o incluso los intermedios, pueden separarse en compuestos enantioméricos mediante medidas químicas o físicas conocidas por el experto en la técnica, o incluso emplearse como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adecuadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina), o los diversos ácidos canfosulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa, u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente inmovilizados sobre gel de sílice). Los eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes acuosos o alcohólicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3.
La invención se refiere a los derivados de dextrorfano para uso según la invención como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos, preferiblemente para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones seleccionadas de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente; obesidad; nefropatía, preferiblemente nefropatía diabética; enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular, e infarto de miocardio. Las enfermedades o afecciones según la descripción son neuropatía, cáncer (en particular tumores neuroendocrinos, carcinoma ductal pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, y glioma, en los que se demostró que la expresión de los receptores de NMDA se expresaba o se correlacionaba con un mal pronóstico) (Li y Hanahan en Cell 2013, 153: 86-100), así como complicaciones diabéticas a largo plazo (tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, etc.).
Otro aspecto de la descripción se refiere al uso de los derivados de dextrorfano según la invención para la preparación de una composición farmacéutica o forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades o afecciones.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de dichas enfermedades o afecciones, que comprende la administración de una cantidad eficaz de uno o más derivados de dextrorfano según la invención a un sujeto que necesite dicha administración.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención no solo son útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente, sino también para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. Esto se debe a que los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente también se benefician de las terapias estimulantes de las células beta. De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) colocó el fármaco antidiabético oral glibenclamida en su 17a edición de Essential Medicine en la categoría 18.5, Insulina y otros medicamentos utilizados para la diabetes. La glibenclamida estimula la secreción de insulina de los islotes pancreáticos de pacientes diabéticos no insulinodependientes, en particular los diabéticos de tipo II. Sin embargo, dado que la glibenclamida estimula en gran medida la secreción de insulina basal de los islotes pancreáticos, se encontraron efectos adversos hipoglucémicos debido a este fármaco. Sin embargo, a diferencia de la glibenclamida, los derivados de dextrorfano para uso según la invención, tal como el dextrorfano, estimulan la secreción de insulina basal de los islotes pancreáticos en menor grado. De este modo, los derivados de dextrorfano para uso según la invención probablemente tengan menores efectos adversos hipoglucémicos en comparación con la glibenclamida.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención son útiles para tratar la diabetes mellitus tipo 2; particularmente en pacientes con sobrepeso, cuando el manejo dietético y el ejercicio por sí solos no dan como resultado un control glucémico adecuado. Los derivados del dextrorfano se pueden utilizar como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales tales como metformina, inhibidores de la DPP-4 (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina), inhibidores de SGLT-2 (por ejemplo, empagliflozina, dapagliflozina), sensibilizadores de insulina (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona), o con insulina y fármacos similares a las incretinas (por ejemplo, exendina-4, liraglutida). Los derivados de dextrorfano pueden aplicarse por vía oral o inyectarse.
El hospedante o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, cerdos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, en las que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención también significan los derivados y solvatos fisiológicamente aceptables.
La invención también se refiere al uso de estereoisómeros y los hidratos y solvatos de estos derivados de dextrorfano. Los solvatos de los derivados de dextrorfano incluyen aducciones de moléculas de disolvente inertes sobre los derivados de dextrorfano que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monoo dihidratos, o alcoholatos.
Los derivados de dextrorfano incluyen las sales fisiológicamente aceptables de los derivados de dextrorfano para uso según la invención.
La expresión “cantidad eficaz” significa la cantidad de un medicamento o ingrediente activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica que se busca o se dirige, por ejemplo por un investigador o médico, a un tejido, sistema, animal o ser humano.
Además, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia: mejor tratamiento, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, afección, dolencia, trastorno, o prevención de efectos secundarios, o también la reducción en el progreso de una enfermedad, afección, trastorno, o efectos secundarios, o también la reducción en el progreso de una enfermedad, afección, o trastorno. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.
La invención se refiere además al uso de los derivados de dextrorfano y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de medicamentos (composición farmacéutica), en particular por métodos no químicos. Aquí se pueden convertir en una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semilíquido, y, si se desea, en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un derivado de dextrorfano para uso según la invención y/o sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de formas de dosificación farmacéuticas que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por formas de dosificación farmacéuticas. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, 1 mg a 2 g, preferiblemente 30 mg a 1 g, particularmente de forma preferible 50 mg a 1000 mg, de un derivado de dextrorfano para uso según la invención, dependiendo de la enfermedad o afección tratada, el método de administración, y la edad, peso y estado del paciente, o las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de formas de dosificación farmacéuticas que comprenden una cantidad predeterminada de derivado de dextrorfano por formas de dosificación farmacéuticas. Las formas de dosificación farmacéuticas preferidas de las composiciones farmacéuticas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Además, las composiciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar usando un procedimiento que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica. A modo de comparación, el fármaco antidiabético metformina se administra actualmente en unidades de 500 mg a 1 g.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier método adecuado deseado, por ejemplo mediante métodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, tópicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdérmicos), vaginales, o parenterales (incluyendo subcutáneos, intramusculares, intravenosos o intradérmicos). Dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo combinando el ingrediente activo con el excipiente o excipientes o adyuvante o adyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Así, por ejemplo, en el caso de la administración oral en forma de comprimido o cápsula, el derivado de dextrorfano se puede combinar con un excipiente inerte oral, no tóxico, y farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar, tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Asimismo, pueden estar presentes un aroma, conservante, dispersante, y colorante.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla de polvos como se describió anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Antes de la operación de llenado, a la mezcla de polvos se pueden añadir deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol en forma sólida. Asimismo, se puede añadir un disgregante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de la toma de la cápsula.
Además, si se desea o es necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados, así como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de maíz, caucho natural y sintético, tales como, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los disgregantes incluyen, sin estar restringidos a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, añadiendo un lubricante y un disgregante, y prensando toda la mezcla para dar comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, como se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular humedeciéndola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o disoluciones de celulosa o materiales poliméricos, y prensándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede hacer pasar a través de una máquina para hacer comprimidos, dando grumos de forma no uniforme que se rompen para formar gránulos. Los gránulos se pueden lubricar mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes que dan forma a los comprimidos. La mezcla lubricada se prensa entonces para dar comprimidos. Los derivados de dextrorfano para uso según la invención también pueden combinarse con un excipiente inerte de flujo libre, y después se pueden prensar directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulación o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa sellante de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico, y una capa brillante de cera. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para poder diferenciar entre diferentes formas de dosificación farmacéuticas.
Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, disolución, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de formas de dosificación farmacéuticas de modo que una cantidad dada comprenda una cantidad preespecificada de los derivados de dextrorfano. Los jarabes se pueden preparar disolviendo los derivados de dextrorfano en una disolución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión de los derivados de dextrorfano en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como, por ejemplo, aceite de menta piperita, o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Si se desea, las formas de dosificación farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden encapsularse en microcápsulas. La composición farmacéutica también se puede preparar de tal manera que la liberación se prolongue o se retrase, tal como, por ejemplo, recubriendo o incrustando material en partículas en polímeros, cera, y similares.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención, y las sales, solvatos y derivados de los mismos, también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como, por ejemplo, pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares, y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los derivados de dextrorfano para uso según la invención, y las sales, solvatos y derivados de los mismos, también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan los derivados de dextrorfano. Los derivados de dextrorfano también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos de medicamentos dirigidos. Dichos polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polióxido de etileno-polilisina, sustituido con radicales palmitoílo. Los derivados de dextrorfano se pueden acoplar además a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-épsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como emplastos independientes para un contacto estrecho y prolongado con la epidermis del receptor. Así, por ejemplo, los derivados de dextrorfano pueden suministrarse a partir del emplasto por iontoforesis.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca incluyen tabletas, pastillas y colutorios.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que la sustancia portadora es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrómetros, que se administra en la forma en que se toma el tabaco, es decir, por inhalación rápida, a través de los conductos nasales de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración en forma de pulverización nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora abarcan disoluciones de los derivados de dextrorfano en agua o aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos o nieblas finamente particulados, que se pueden generar por diversos tipos de dispensadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o composiciones farmacéuticas en aerosol.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen disoluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, mediante los cuales la composición farmacéutica se vuelve isotónica con la sangre del receptor a tratar; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en envases de dosis única o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en estado secado por congelación (liofilizado), de modo que solo es necesaria la adición del líquido portador estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso.
Las disoluciones y suspensiones para inyección preparadas según la receta se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se administran preferiblemente mediante inyección o infusión, preferiblemente por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, o similar.
Además de los constituyentes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo particular de composición farmacéutica; así, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral pueden comprender aromas.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dextrorfano de la invención depende de varios factores, que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del ser humano o animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la composición farmacéutica y el método de administración, y en última instancia la determina el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad eficaz de un derivado de dextrorfano para uso según la invención está generalmente en el intervalo de 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día, y particularmente de forma típica en el intervalo de 0,3 a 15 mg/kg de peso corporal por día. Así, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg suele estar entre 20 mg y 1000 mg, en la que esta cantidad puede administrarse como una dosis individual por día o generalmente en una serie de dosis partidas (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de los mismos se puede determinar como la fracción de la cantidad eficaz del derivado de dextrorfano para uso según la invención per se. Se puede suponer que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas anteriormente. A modo de comparación, la dosis diaria de metformina utilizada en pacientes diabéticos tipo 2 es igualmente 500 mg a 3 g.
En una realización particularmente preferida, el derivado de dextrorfano para uso según la invención se administra una vez al día, o dos veces al día, o tres veces al día, o cuatro veces al día, estando la dosis administrada individualmente por administración dentro del intervalo de 30±15 mg, o 60±15 mg, o 90±15 mg, o 120±15 mg, o 150±15 mg, o 180±15 mg, o 210±15 mg, o 240±15 mg, o 270±15 mg, o 300±15 mg, o 310±15 mg, o 340±15 mg, o 370±15 mg, o 400±15 mg, o 410±15 mg, o 440±15 mg, o 470±15 mg, o 500±15 mg, o 750±15 mg, o 1.000±15 mg.
En una realización preferida, particularmente cuando el derivado de dextrorfano para uso según la invención está destinado a la administración durante un período de tiempo prolongado tal como varios meses o años, se prefiere iniciar la administración a una dosis diaria comparativamente baja y consecutivamente, de forma preferible, aumentar de manera constante la dosis diaria durante un período de titulación hasta que se haya alcanzado la dosis diaria máxima deseada (titulación de la dosis). Una vez que se ha alcanzado la dosis diaria máxima, se termina el período de titulación, y se procede a la administración continua, que también puede incluir, si se desea, una reducción posterior de la dosis diaria.
En las siguientes realizaciones, la dosis diaria del derivado de dextrorfano se administra preferiblemente cada día, independientemente entre sí, todo de una vez (una vez al día, sid), dividida en dos porciones (dos veces al día, bid), dividida en tres porciones (tres veces al día), o dividida en cuatro porciones (cuatro veces al día).
En una realización preferida, el derivado de dextrorfano se administra mediante inyección dos veces al día, una vez al día, o con menos frecuencia, por ejemplo una vez a la semana, opcionalmente en combinación con otros fármacos, tal como en combinación con liraglutida, preferiblemente una vez al día, o en combinación con exendina-4, por ejemplo dos veces al día o solo una vez a la semana.
En una realización preferida, el régimen de titulación es bifásico, es decir, incluye la administración de dos dosis diarias diferentes d1 y d2, en la que la dosis diaria d1 se administra durante un primer intervalo de administración a1, preferiblemente todos los días, y la dosis diaria d2 se administra durante un segundo intervalo de administración a2, preferiblemente todos los días, segundo intervalo de administración a2 el cual sigue al primer intervalo de administración a1, y en la que la dosis diaria d1 < dosis diaria d2. Preferiblemente, la dosis diaria d2 es la dosis diaria máxima a administrar finalmente, y la dosis diaria d1 está dentro del intervalo de 10 a 90% en peso de la dosis diaria d2, más preferiblemente 20 a 80% en peso, aún más preferiblemente 30 a 70% en peso, y lo más preferible 40 a 60% en peso de la dosis diaria d2. Preferiblemente, el primer intervalo de administración a1 comprende al menos 2 días, más preferiblemente al menos 4 días, aún más preferiblemente al menos 7 días, todavía más preferiblemente al menos 14 días, incluso más preferiblemente al menos 21 días, lo más preferible al menos 28 días, y en particular al menos 2 meses. Preferiblemente, el segundo intervalo de administración a2 comprende al menos 2 días, más preferiblemente al menos 4 días, aún más preferiblemente al menos 7 días, todavía más preferiblemente al menos 14 días, incluso más preferiblemente al menos 21 días, lo más preferible al menos 28 días, y en particular al menos 2 meses. Así, según esta realización, el período de titulación comprende el primer intervalo de administración a1.
En otra realización preferida, el régimen de titulación es trifásico, es decir, incluye la administración de tres dosis diarias diferentes d1, d2 y d3, en la que la dosis diaria d1 se administra durante un primer intervalo de administración a1, preferiblemente todos los días, la dosis diaria d2 se administra durante un segundo intervalo de administración a2, preferiblemente todos los días, segundo intervalo de administración a2 el cual sigue al primer intervalo de administración a1, y la dosis diaria d3 se administra durante un tercer intervalo de administración a3, preferiblemente todos los días, tercer intervalo de administración a3 el cual sigue al segundo intervalo de administración a2, y en la que la dosis diaria d1 < dosis diaria d2 < dosis diaria d3. Preferiblemente, la dosis diaria d3 es la dosis diaria máxima que se administrará finalmente; y la dosis diaria d1 está dentro del intervalo de 5 a 55% en peso de la dosis diaria d3, más preferiblemente 10 a 50% en peso, aún más preferiblemente 15 a 45% en peso, y lo más preferible 20 a 40% en peso de la dosis diaria d3; y la dosis diaria d2 está dentro del intervalo de 45 a 95% en peso de la dosis diaria d3, más preferiblemente 50 a 90% en peso, aún más preferiblemente 55 a 85% en peso, y lo más preferible 60 a 80% en peso de la dosis diaria d3. Preferiblemente, el primer intervalo de administración a1 comprende al menos 2 días, más preferiblemente al menos 4 días, aún más preferiblemente al menos 7 días, todavía más preferiblemente al menos 14 días, incluso más preferiblemente al menos 21 días, lo más preferible al menos 28 días, y en particular al menos 2 meses. Preferiblemente, el segundo intervalo de administración a2 comprende al menos 2 días, más preferiblemente al menos 4 días, aún más preferiblemente al menos 7 días, todavía más preferiblemente al menos 14 días, incluso más preferiblemente al menos 21 días, lo más preferible al menos 28 días, y en particular al menos 2 meses. Preferiblemente, el tercer intervalo de administración a3 comprende al menos 2 días, más preferiblemente al menos 4 días, aún más preferiblemente al menos 7 días, todavía más preferiblemente al menos 14 días, incluso más preferiblemente al menos 21 días, lo más preferible al menos 28 días, y en particular al menos 2 meses. Así, según esta realización, el período de titulación comprende el primer intervalo de administración a1 así como el segundo intervalo de administración a2.
En una realización preferida, el régimen de titulación es multifásico, es decir, incluye la administración de una multitud de dosis diarias diferentes d1, d2 , d3, ... dn, en la que la dosis diaria d1 se administra durante un primer intervalo de administración a1, preferiblemente todos los días, la dosis diaria d2 se administra durante un segundo intervalo de administración a2 , preferiblemente todos los días, segundo intervalo de administración a2 el cual sigue al primer intervalo de administración a1, la dosis diaria d3 se administra durante un tercer intervalo de administración a3, preferiblemente todos los días, tercer intervalo de administración a3 el cual sigue al segundo intervalo de administración a2 , y así sucesivamente, hasta que la dosis diaria dn se administra durante un intervalo de administración final an del período de titulación, preferiblemente todos los días, y en la que la dosis diaria d1 < dosis diaria d2 < dosis diaria d3 < ... < dn . Por ejemplo, la dosis diaria d1 puede ascender a 120 mg del derivado de dextrorfano. La dosis diaria d1 puede administrarse de una vez (una vez al día, sid), dividida en dos porciones cada una de 60 mg (dos veces al día, bid), dividida en tres porciones cada una de 40 mg (tres veces al día), o dividida en cuatro porciones cada una de 30 mg (cuatro veces al día). Durante la fase de titulación, la dosis diaria d1 puede aumentarse hasta una dosis diaria máxima dn de, por ejemplo, 960 mg. Por ejemplo, durante una fase de titulación de cuatro semanas, la dosis diaria puede aumentarse de 30 mg a 60 mg, por ejemplo cada tres días, a menos que el paciente informe un efecto terapéutico completo, efectos secundarios que interfieran con las actividades diarias, o a menos que se alcance la dosis máxima diaria dn . De este modo, el aumento adicional de la dosis diaria durante la fase de titulación depende de la percepción del paciente. En el siguiente intervalo de administración (fase de mantenimiento), la dosis diaria más alta bien tolerada se puede mantener a un nivel constante.
La invención además se refiere a medicamentos que comprenden al menos un derivado de dextrorfano para uso según la invención, y/o sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.
La descripción también se refiere a un conjunto (kit) que comprende envases separados de (a) una cantidad eficaz de un derivado de dextrorfano para uso según la invención y/o sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones; y (b) una cantidad eficaz de otro ingrediente activo medicamentoso.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, conteniendo cada una una cantidad eficaz de un compuesto para uso según la invención y/o sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y una cantidad eficaz de un ingrediente activo adicional en forma disuelta o liofilizada. Preferiblemente, dicho ingrediente activo adicional es metformina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
Los derivados de dextrorfano son adecuados como ingredientes activos farmacéuticos para mamíferos, en particular para seres humanos, en el tratamiento o profilaxis de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 ; diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad; neuropatía y/o nefropatía, apoplejía, enfermedades cardiovasculares (tal como infarto de miocardio), hipertensión, preferiblemente nefropatía y neuropatía diabéticas; y cáncer.
De este modo, la invención se refiere al uso de derivados de dextrorfano y a derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 ; obesidad; y nefropatía, preferiblemente nefropatía diabética; la descripción se refiere al tratamiento o profilaxis de la neuropatía y el cáncer.
Los derivados de dextrorfano de la invención se pueden usar como agentes profilácticos o terapéuticos para tratar enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad de GLP-1, o que se pueden tratar activando TGR5, incluyendo, pero sin limitarse a, diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa (IGT), glucosa en ayunas alterada (IFG), y niveles elevados de glucohemoglobina (HbAlc), así como otras enfermedades y trastornos como los que se describen a continuación. Además, los derivados de dextrorfano de la invención también pueden usarse para prevenir la progresión del tipo prediabetes, IGT e IFG a diabetes mellitus.
Los derivados de dextrorfano de la invención también pueden usarse como agentes profilácticos o terapéuticos de complicaciones diabéticas tales como, pero sin limitarse a, nefropatía, preferiblemente nefropatía diabética, retinopatía, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular), enfermedad cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio), disfunción endotelial, etc. Los derivados de dextrorfano de la descripción pueden usarse como profilácticos o agentes terapéuticos de complicaciones diabéticas tales como neuropatía, cataratas, macroangiopatía, hipertensión, pie diabético, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del aparato urinario, infección del tubo digestivo, infección dérmica de tejidos blandos, infección de miembros inferiores, etc.), gangrena diabética, xerostomía, disminución del sentido del oído, alteración circulatoria periférica, cáncer, etc.
Los derivados de dextrorfano de la invención también pueden usarse como agentes profilácticos o terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como, pero sin limitarse a, obesidad y enfermedad cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio). Los derivados de dextrorfano de la descripción pueden usarse como profilácticos o agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como síndrome metabólico (síndrome X), hipertensión, hiperinsulinemia, hipoinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hipoinsulinemia, dislipoproteinemia (lipoproteínas anormales en la sangre), incluyendo dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (exceso de lipoproteínas en la sangre), incluyendo tipo I, II-a (hipercolesterolemia), II-b, III, IV (hipertrigliceridemia) y V (hipertrigliceridemia), niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, enfermedad neurodegenerativa, depresión, trastornos del SNC, esteatosis hepática, osteoporosis, hipertensión, enfermedades renales (por ejemplo, nefropatía diabética, nefritis glomerular, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, trastorno renal terminal, etc.), angina de pecho, y enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía cerebral).
Los derivados de dextrorfano de la descripción también se pueden usar como profilácticos o agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos tales como, pero sin limitarse a, osteoporosis, hígado graso, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o traumática, remisión de la hinchazón, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa), pancreatitis, síndrome de obesidad visceral, caquexia (por ejemplo, caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia inducida por síndrome de inmunodeficiencia adquirida), síndrome de ovario poliquístico, distrofia muscular, tumor (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel, etc.), síndrome del intestino irritable, diarrea aguda o crónica, espondilitis deformante, osteoartritis, remisión de hinchazón, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS), y similares.
Los derivados de dextrorfano de la invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos adicionales como se describe a continuación. La dosis del segundo fármaco se puede seleccionar de forma apropiada basándose en una dosis empleada clínicamente. La proporción de los derivados de dextrorfano y el segundo fármaco se puede determinar de forma apropiada según el sujeto de administración, la vía de administración, la enfermedad diana, el estado clínico, la combinación, y otros factores. En los casos en los que el sujeto de la administración es un ser humano, por ejemplo, el segundo fármaco puede usarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por parte en peso de los derivados de dextrorfano.
El segundo compuesto de la combinación farmacéutica, composición farmacéutica o régimen de dosificación tiene preferiblemente actividades complementarias al derivado de dextrorfano, de manera que no se afecten adversamente entre sí. Dichos fármacos están presentes de forma adecuada en combinación en cantidades que son eficaces para el fin pretendido. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un derivado de dextrorfano para uso según la invención, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo fármaco, tal como se describe aquí.
El derivado de dextrorfano y el agente o agentes farmacéuticamente activos adicionales pueden administrarse juntos en una composición farmacéutica unitaria, o por separado, y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de forma simultánea o secuencial en cualquier orden. Tal administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o alejada en el tiempo. Las cantidades del derivado de dextrorfano y el segundo agente o agentes, y los tiempos relativos de administración, se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
La terapia de combinación puede proporcionar “sinergia” y resultar “sinérgica”, es decir, el efecto logrado cuando los ingredientes activos usados juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Un efecto sinérgico se puede lograr cuando los ingredientes activos se (1) co-formulan y administran o suministran simultáneamente en una composición farmacéutica de dosis unitaria combinada; (2) suministran de forma alterna o en paralelo como composiciones farmacéuticas separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia de forma alterna, un efecto sinérgico se puede lograr cuando los compuestos se administran o suministran secuencialmente, por ejemplo mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alterna, una dosis eficaz de cada ingrediente activo se administra de forma secuencial, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, las dosis eficaces de dos o más ingredientes activos se administran juntas.
Los derivados de dextrorfano de la invención pueden usarse, por ejemplo, en combinación con fármaco o fármacos adicionales tales como un agente terapéutico para la diabetes mellitus y/o un agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, como se definió anteriormente.
Ejemplos de agentes terapéuticos conocidos para la diabetes mellitus que se pueden usar en combinación con un derivado de dextrorfano incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizadas por una técnica de ingeniería genética usando Escherichia coli o una levadura), un fragmento de insulina o derivados de la misma (por ejemplo, INS-i), agentes para mejorar la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su maleato, GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, y M-440, k Rp -297, CS-Oil, FK-614), inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina), secretagogos de insulina [sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o su sal de calcio hidratada, GLP-1J, exendina-4, liraglutida y otros fármacos a base de incretinas, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, sitagliptina, vildagliptina), agonistas beta-3 (por ejemplo, CL-3 16243, SR-58611 -A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, ácido vanádico), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón), inhibidores de SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (por ejemplo, T-1095, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina), y similares.
Ejemplos de agentes terapéuticos conocidos para las complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epairestat, zenarestat, zopobestat, minairestat, fidarestat (SNK-860), CT-i 12), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF), promotores de la secreción de producción de factores neurotróficos, inhibidores de PKC (por ejemplo, LY-333531), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226), depuradores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico), y vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina).
Los derivados de dextrorfano de la invención también pueden usarse, por ejemplo, en combinación con agentes antihiperlipidémicos. La pruebas epidemiológicas han establecido firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo primario en causar enfermedad cardiovascular (CVD) debido a la aterosclerosis. En los últimos años, se ha hecho hincapié en la reducción de los niveles de colesterol en plasma, y en particular del colesterol de lipoproteínas de baja densidad, como una etapa esencial en la prevención de CVD.
La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre los sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. Por lo tanto, el tratamiento exitoso de la hiperlipidemia en la población general, y en sujetos diabéticos en particular, tiene una importancia médica excepcional. Ejemplos de agentes antihiperlipidémicos incluyen compuestos de estatina que son inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales, etc.), inhibidores de escualeno sintasa, o compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que tienen una acción reductora de triglicéridos, y similares.
Los derivados de dextrorfano de la invención también pueden usarse, por ejemplo, en combinación con agentes hipotensores. La hipertensión se ha asociado con niveles elevados de insulina en sangre, una condición conocida como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptídica cuyas acciones principales son promover la utilización de glucosa, la síntesis de proteínas, y la formación y almacenamiento de lípidos neutros, también actúa para promover el crecimiento de las células vasculares y aumentar la retención renal de sodio, entre otras. Estas últimas funciones pueden lograrse sin afectar los niveles de glucosa, y son causas conocidas de hipertensión. El crecimiento de la vasculatura periférica, por ejemplo, puede causar la constricción de los capilares periféricos, mientras que la retención de sodio aumenta el volumen sanguíneo. De este modo, la disminución de los niveles de insulina en hiperinsulinémicos puede prevenir el crecimiento vascular anormal y la retención renal de sodio causada por niveles altos de insulina, y de ese modo alivia la hipertensión. Los ejemplos de agentes hipotensores incluyen inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartán cilexetilo, losartán, eprosartán, valsantán, termisartán, irbesartán, tasosartán), antagonistas del calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina), y clonidina.
Los derivados de dextrorfano de la invención se pueden usar en combinación con agentes contra la obesidad. El término “obesidad” implica un exceso de tejido adiposo. La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy comunes tales como la diabetes, la aterosclerosis, y la hipertensión. Hasta cierto punto, el apetito está controlado por áreas discretas en el hipotálamo: un centro de alimentación en el núcleo ventrolateral del hipotálamo (VLH) y un centro de saciedad en el hipotálamo ventromedial (VMH). La corteza cerebral recibe señales positivas del centro de alimentación que estimula la alimentación, y el centro de saciedad modula este proceso enviando impulsos inhibidores al centro de alimentación. Varios procesos reguladores pueden influir en estos centros hipotalámicos. El centro de saciedad puede activarse mediante aumentos en la glucosa plasmática y/o la insulina que siguen a una comida. Los ejemplos de agentes contra la obesidad incluyen fármacos contra la obesidad que actúan sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramón, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat), agonistas beta-3 (por ejemplo, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, b Ms -196085, AZ-40140), péptidos anoréxicos (por ejemplo, leptina, CNTF (Factor Neurotrófico Ciliar), y agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-1 5849).
Los derivados de dextrorfano de la invención se pueden usar en combinación con agentes contra el cáncer. Estos incluyen, pero no se limitan a,
- agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, temozolomida, cisplatino),
- antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, pemetrexed),
- antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, actinomicina-D, mitomicina-C),
- inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, topotecán, irinotecán, etopósido, tenipósido, mitoxantrona), - inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, estramustina),
- inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, imatinib, erlotinib),
- corticosteroides (por ejemplo, prednisona, metilprednisolona, dexametasona),
- L-asparaginasa,
- bortezomib, y
- fármacos anti-angiogénesis (por ejemplo, bevacizumab).
Para el tratamiento del cáncer de mama, los derivados de dextrorfano se combinan preferiblemente con
- cirugía,
- terapia de radiación,
- quimioterapia (por ejemplo, con docetaxel, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, vinorrelbina, capecitabina, doxorrubicina liposomal, gemcitabina, mitoxantrona, ixabepilona, paclitaxel unido a albúmina, o eribulina), - terapia hormonal (por ejemplo, toremifeno, fulvestrant, letrozol, anastrozol, o exemestano), terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina, o lapatinib), y/o
- terapia dirigida a los huesos.
Para el tratamiento del cáncer de páncreas, los derivados del dextrorfano se combinan preferiblemente con - cirugía,
- quimioterapia (por ejemplo, gemcitabina, 5-FU, paclitaxel unido a albúmina, erlotinib, capecitabina, leucovorina, irinotecán, oxaliplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel, liposoma de irinotecán, doxorrubicina, decarbazina, temozolomida, estreptozocina, talidomida),
- terapia de radiación,
- terapia hormonal (por ejemplo, octreotida), y/o
- terapia dirigida (por ejemplo, erlotinib, sunitinib, o everolimus).
Para el tratamiento del glioma, los derivados de dextrorfano se combinan preferiblemente con
- cirugía,
- terapia de radiación, y/o
- quimioterapia (por ejemplo, carmustina, temozolomida, procarbazina, lomustina, o vincristina).
Para el cáncer de ovario, los derivados de dextrorfano se combinan preferiblemente con
- cirugía,
- quimioterapia (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, altretamina, capecitabina, ciclofosfamida, etopósido, gemcitabina, ifosfamida, irinotecán, doxorrubicina liposomal, melfalán, pemetrexed, tropotecán, vinorelbina, o docetaxel),
- terapia de radiación,
- terapia hormonal (por ejemplo, goserelina, leuprolida, aromatasa, letrozol, anastrozol, o exemestano), y/o - terapia dirigida (por ejemplo, bevacizumab u olaparib).
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero no deben interpretarse como limitantes de su alcance. Los siguientes ejemplos ilustrarán que (i) los derivados se pueden sintetizar con una pureza de alrededor de 90% o más, (ii) los derivados aumentan la secreción de insulina estimulada por glucosa de los islotes pancreáticos, pero tienen poco efecto sobre la secreción de insulina basal, lo que demuestra que son superiores a las sulfonilureas como fármacos antidiabéticos que también aumentan la liberación de insulina basal en gran medida y, por lo tanto, introducen la hipoglucemia como evento adverso potencialmente mortal, (iii) los derivados son capaces de reducir las excursiones de glucemia en una prueba de la tolerancia a la glucosa y, por lo tanto, tienen fuertes propiedades antidiabéticas, (iv) los derivados acceden al líquido cefalorraquídeo en un grado significativamente menor en comparación con el dextrorfano, y (v) probablemente como resultado de su permeabilidad hematoencefálica reducida, los derivados inducen pocos o nulos déficits de coordinación, como lo muestra una prueba de rotarod, mientras que el compuesto original dextrorfano sí lo hace.
Figura 1: Sumario general de la ruta para sintetizar derivados de dextrorfano ejemplificados de la invención:
Ejemplo 1 - síntesis de (2) a partir de (1) - escisión de éter fenílico:
Se disolvieron 10 g (27 mmoles) de hidrobromuro de dextrometorfano (1) monohidratado en 104 ml de HBr al 47% en un tubo sellado, y se agitaron a 100°C. Después de 22 h, se detuvo el calentamiento. La mezcla se vertió gota a gota en agua con hielo (200 ml). Se añadió K2CO3 hasta pH = 10. La mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Rendimiento del producto deseado (2): 7,6 g (pureza por CL/MS > 95%, pureza por RMN ~ 90%).
Ejemplo 2 - síntesis de (3) a partir de (2) - nitración:
Se disolvieron 800 mg de (2) en 7 ml de ácido fórmico a 0°C (en un baño de hielo durante 40 min.) bajo atmósfera de N2. Se vertieron gota a gota lentamente 217 mg de HNO3 al 90% a la mezcla de reacción. Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml). Se vertió gota a gota NaHCO3 sat. enfriado con hielo a la mezcla de reacción hasta pH = 4-5. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y cloroformo (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 , y concentraron hasta sequedad. El producto (3) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (H2O (+0,1 HCl)/acetonitrilo). Rendimiento del producto deseado (3): 300 mg (pureza por LC/MS > 95%)
Ejemplo 3 - síntesis de (4) a partir de (3) - reducción:
Se disolvieron 460 mg (1,52 mmoles) de (3) bajo atmósfera de N2 en metanol (8 ml). Se añadieron 260 pl de HCl conc. (2 eq) y 40 mg de Pd/C a la mezcla en atmósfera de H2. Después de la reacción y la filtración, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Rendimiento del producto deseado (4): 0,5 g de sólido (pureza por LCMS: alrededor de 70%). El producto (4) se purificó mediante HPLC preparativa (C18, H2O/acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%). Rendimiento del producto deseado (4): 40 mg de sólido (pureza por LC/MS > 95%)
Ejemplo 4 - síntesis de (5) a partir de (2) - yodación:
Se añadieron 17,8 g (0,107 moles) de KI y 17,8 g (0,070 moles) de I2 a agua (1,4 l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se disolvieron 2 x 7 g de (2) en NaOH 2 M (2 x 210 ml). Después, se añadió agua (700 ml) a la disolución. La disolución de KI/I2 (2 x 0,6 l) se vertió gota a gota en la disolución de (2) a temperatura ambiente en 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se agitó durante la noche y se neutralizó mediante la adición de HCl al 10%. Después de la filtración, se recogió el sólido. El filtrado se extrajo con cloroformo (6 x 300 ml). Después, la capa acuosa se extrajo con una mezcla de isopropanol:cloroformo 3:7 (3 x 200 ml). El sólido recogido se disolvió en metanol y se diluyó con cloroformo. Esta mezcla se lavó con una NaHCO3 sat. Después de la separación, se combinó con la capa orgánica, y se secó y se concentró hasta sequedad. Rendimiento del producto deseado (5): 20,1 g de sólido (pureza > 95% mediante LCMS).
Ejemplo 5 - síntesis de (6) a partir de (5) - protección mediante éter bencílico:
Se disolvieron 4 g (10,4 mmoles) de (5) en dimetilformamida seca (39 ml) a 0°C (en un baño de hielo durante 40 min.) bajo atmósfera de N2. Se añadieron 416 mg de NaH al 60% a la mezcla de reacción a 0°C, en porciones. Después de 40 min, se vertieron gota a gota 1,7 g (10 mmoles) de bromuro de bencilo en dimetilformamida seca (1,5 ml) a la mezcla de reacción a esta temperatura en 3 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a 0°C. Después de 20 min, se detuvo la reacción. La mezcla de reacción se paralizó con NH4Cl sat., y se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml). La capa orgánica se combinó, se secó con MgSO4, y se concentró hasta sequedad. Rendimiento del producto deseado (6): 5,2 g (82% por LCMS). El producto (6) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano/metanol). Rendimiento del producto purificado (6): 3,79 g (pureza > 95% por LCMS; > 90% por RMN).
Ejemplo 6 - síntesis de (7a) a partir de (6) - aminación:
Se secó K2CO3 a alto vacío. Se añadieron 0,9 g (1,9 mmoles) de (6), 526 mg (3,8 mmoles) de K2CO3 seco, 110 mg (0,57 mmoles) de CuI, 132 mg (1,14 mmoles) de L-prolina a dimetilsulfóxido seco (3 ml) bajo atmósfera de N2. Se añadieron 4 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano a la mezcla de reacción. Después de la adición, la reacción se calentó hasta 90°C. Después de agitar durante la noche, se añadieron otros 4 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano. Después de agitar durante la noche, se añadieron a la mezcla de reacción 11 mg de CuI y 132 g de L-prolina en dimetilsulfóxido (0,5 ml) y 2 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml) y cloroformo (2 x 30 ml). Después de la separación, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 , y se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 1,2 g de aceite después de 1 h de alto vacío. Rendimiento del producto deseado (7): 1,2 g (pureza 57% por LCMS). El producto (7) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (H2O (+ ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo).
Ejemplo 7 - síntesis de (8a) a partir de (7a) - desprotección mediante escisión de éter bencílico:
Se disolvieron 400 mg de (7a) en acetonitrilo (2 ml). A continuación, se vertieron gota a gota en la disolución 1,5 ml de HBr (48%). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C. Después de 24 h, se añadieron otros 1,8 ml de HBr (48%) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante la noche, se añadió otro 1 ml de HBr (48%) a la mezcla de reacción. Después, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se almacenó a -20°C. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 700 mg de mezcla. LCMS mostró alrededor de 40% de producto. Después de la purificación mediante HPLC prep. (C18, H2O/acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%), (8a) se secó mediante liofilización. Se obtuvieron 91 mg de (8a) (pureza superior al 95%, UHPLC, RMN).
Ejemplo 8 - síntesis de (7b) a partir de (6) - aminación:
Se secó K2CO3 a alto vacío. Se añadieron 0,9 g (1,9 mmoles) de (6), 526 mg (3,8 mmoles) de K2CO3 seco, 110 mg (0,57 mmoles) de Cul, 132 mg (1,14 mmoles) de L-prolina a dimetilsulfóxido seco (3 ml). Se añadieron 4 ml de etilamina 2 M en tetrahidrofurano a la mezcla de reacción. Después de la adición, la reacción se calentó hasta 90°C. Después de agitar durante la noche, se añadieron a la reacción otros 4 ml de etilamina 2 M en tetrahidrofurano, y llevó a cabo durante otras 24 h. A continuación, se añadieron 0,1 g de Cul y 0,132 g de L-prolina en dimetilsulfóxido (0,5 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó hasta 100°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 50 ml) y cloroformo (2 x 30 ml). Después de la separación, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 , y se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 1,2 g de aceite después de alto vacío. El rendimiento del producto deseado (7b) fue 1,2 g (pureza de alrededor de 50% por UHPLC). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (H2O (+0,1 ácido fórmico)/acetonitrilo).
Ejemplo 9 - síntesis de (8b) a partir de (7b) - desprotección mediante escisión de éter bencílico:
Se disolvieron 300 mg (0,768 mmoles) de (7b) en acetonitrilo seco (3 ml). Se añadieron 2,6 ml de HBr (48%), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C. Después de agitar durante la noche, se añadieron otros 0,3 ml de HBr (48%) a la mezcla de reacción. Después de otras 8 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se filtró. La torta de filtrado se lavó con acetonitrilo. Se obtuvieron 400 mg de sólido (la pureza es alrededor de 55%). Después de la purificación mediante HPLC prep. (C18, H2O/acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%), se obtuvieron 86 mg de (8b) (pureza superior a 95% mediante UHPLC, Rm N).
Ejemplo 10 - síntesis de (7c) a partir de (6) - aminación:
K2CO3 se secó a alto vacío. Se disolvieron 97 mg de Cul y 117 mg de L-prolina en dimetilsulfóxido seco (2 ml). Después de desgasificar con N2 , se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadieron 0,8 g (1,7 mmoles) de (6) y 467 mg (1,7 mmoles) de K2CO3 seco a la mezcla. Se añadieron 4 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano a la mezcla de reacción. Después de la adición, la reacción se calentó hasta 90°C. Después de reaccionar durante 72 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 97 mg de Cul y 117 mg de L-prolina en dimetilsulfóxido (1 ml) a la mezcla de reacción. Después, se añadieron 3 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano a la mezcla de reacción. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Después de la separación, la capa orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. Después de alto vacío, se obtuvieron 650 mg de residuo. Se obtuvieron 650 mg de (7c) con una pureza de alrededor de 46% mediante LCMS. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (H2O (+ ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo).
Ejemplo 11 - síntesis de (8c) a partir de (7c) - desprotección mediante escisión de éter bencílico:
Se disolvieron 290 mg (0,743 mmoles) de (7c) en acetonitrilo seco (2,5 ml). Se añadieron 2,5 ml de HBr (48%), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C. Después de 2 h, se añadió otro 1 ml de HBr (48%) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y después se diluyó con acetonitrilo (10 ml). Después de la filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 700 mg de residuo. La purificación se realizó mediante HPLC prep. (C18, H2O/acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%). Se obtuvieron 33 mg de producto puro (la RMN mostró una pureza superior al 95%).
Ejemplo 12 - síntesis de (7d) a partir de (6) - aminación:
K2CO3 se secó a alto vacío. Se añadieron 97 mg (0,5 mmoles) de Cul, 117 mg (1,02 mmoles) de L-prolina a dimetilsulfóxido seco (2 ml) bajo condición de N2. Después de esto, se añadieron 0,8 g (1,7 mmoles) de (6) y 467 mg (3,4 mmoles) de K2CO3 seco a la reacción. Se añadieron 546 mg de 2 ,2-difluoroetilamina a la mezcla de reacción. Después de la adición, la reacción se calentó hasta 100°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Después, se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Después de la separación, la capa orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. Se obtuvo 1 g de (7d). Después de 1 h de alto vacío, se obtuvieron 0,8 g de (7d). El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (H2O (+ ácido fórmico al 0,1%)/acetonitrilo).
Ejemplo 13 - síntesis de (8d) a partir de (7d) - desprotección mediante escisión de éter bencílico:
Se llevaron a cabo dos reacciones con diferentes fracciones (diferente pureza). A) Se disolvieron 160 mg (0,375 mmoles) de (7d) en acetonitrilo seco (1,3 ml). Se añadieron 1,3 ml de HBr (48%), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C. Después de 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente. B) Se disolvieron 100 mg (0,375 mmoles) de (7d) en acetonitrilo seco (1,3 ml). Se añadieron 1,3 ml de HBr (48%), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C. Después de 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente. Después, se añadieron otros 0,4 ml de HBr (48%) para cada reacción. Después de otras 1,5 h, el calentamiento se detuvo. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad. Se obtuvieron 400 mg de residuo. La reacción B no terminó hasta que se añadieron otros 0,6 ml de HBr (48%). Se obtuvieron 700 mg de residuo. El producto bruto se purificó mediante HPLC prep. (C18, H2O/acetonitrilo, ácido fórmico al 0,1%). Después de la concentración, Reacción A: 20 mg de producto puro por LCMS (la RMN mostró que la pureza es alrededor de 90%). Reacción B: 20 mg de producto puro por LCMS, RMN mostró que la pureza es alrededor de 80%.
Ejemplo 14 - secreción de insulina a partir de islotes pancreáticos in vivo:
La secreción de insulina se evaluó después de la administración de los compuestos (4), (5), (8a), (8b), (8c) y (8d) en un modelo animal, y se comparó con dextrorfano (DXO).
Los islotes pancreáticos de ratón se trataron con una concentración de glucosa no estimulante baja (2 mM) o una concentración de glucosa estimulante alta (20 mM) en ausencia o presencia del compuesto de ensayo 10 pM. La secreción de insulina se determinó como porcentaje del control basal, y los valores se expresan como medias /- SD (N = 3). Los asteriscos (*) indican valores p menores que 0,05 en las pruebas de la t de Student. Los resultados se muestran en las Figuras 2 a 4.
Figura 2: (Figura 2 a,d) Estructura química del compuesto (5) (Figura 2 a) y del compuesto (8a) (Figura 2 d). (Figura 2 b,e) Secreción de insulina de islotes pancreáticos de ratón sin (control) y con 10 pM de compuesto (5) (Figura 2 b) y compuesto (8a) (Figura 2 e) a 2 mM de glucosa (columnas blancas) y 20 mM de glucosa (columnas negras); n = 3-4 lotes de islotes cada uno. (Figura 2 c,f) Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) del dextrorfano (DXO) en comparación con la permeabilidad de la BHE del compuesto (5) (Figura 2 c) y el compuesto (8a) (Figura 2 f) determinada en ratones C57BL/6 aproximadamente 30 min después de la inyección intraperitoneal (i.p.) de glucosa (1,5 mg g-1 de peso corporal) junto con 50 pg g-1 de peso corporal de DXO o 50 pg g-1 de peso corporal de uno de los compuestos; n = 19 ratones para DXO, y n = 3-5 ratones para los compuestos. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son la media ± SD.
Figura 3: (Figura 3 g,j) Estructura química del compuesto (4) (Figura 3 g) y del compuesto (8b) (Figura 3 j). (Figura 3 h,k) Secreción de insulina de islotes pancreáticos de ratón sin (control) y con el compuesto (4) (Figura 3 h) y el compuesto (8b) (Figura 3 k) a 2 mM de glucosa (columnas blancas) y 20 mM de glucosa (columnas negras); n = 3-4 lotes de islotes cada uno. (Figura 3 i,l) Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) del dextrorfano (DXO) en comparación con la permeabilidad de la BHE del compuesto (4) (Figura 3 i) y el compuesto (8b) (Figura 3 l) determinada en ratones C57BL/6 aproximadamente 30 min después de la inyección intraperitoneal (i.p.) de glucosa (1,5 mg g-1 de peso corporal) junto con 50 pg g-1 de peso corporal de DXO o 50 pg g-1 de peso corporal de uno de los compuestos; n = 19 ratones para DXO, y n = 3-5 ratones para los compuestos. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son la media ± SD.
Figura 4: (Figura 4 m,p) Estructura química del compuesto (8c) (Figura 4 m) y del compuesto (8d) (Figura 4 p). (Figura 4 n,q) Secreción de insulina de islotes pancreáticos de ratón sin (control) y con el compuesto (8c) (Figura 4 n) y el compuesto (8d) (Figura 4 q) a 2 mM de glucosa (columnas blancas) y 20 mM de glucosa (columnas negras); n = 3-4 lotes de islotes cada uno. (Figura 4 o,r) Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) del dextrorfano (DXO) en comparación con la permeabilidad de la BHE del compuesto (8c) (Figura 4 o) y el compuesto (8d) (Figura 4 r) determinada en ratones C57BL/6 aproximadamente 30 min después de la inyección intraperitoneal (i.p.) de glucosa (1,5 mg g-1 de peso corporal) junto con 50 pg g-1 de peso corporal de DXO o 50 pg g-1 de peso corporal de uno de los compuestos; n = 19 ratones para DXO, y n = 3-5 ratones para los compuestos. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son la media ± SD.
Ejemplo 15 - concentraciones de glucosa en sangre in vivo:
Las concentraciones de glucosa en sangre se midieron después de la administración del compuesto (4) en un modelo animal, y se compararon con dextrorfano (DXO).
Ratones C57BL/6 machos de 8 semanas de edad en ayunas recibieron una inyección i.p. de glucosa (1,5 mg por g (peso corporal)) en el punto de tiempo 0’ minutos (control), o glucosa junto con el compuesto (4) (100 pg por g (peso corporal)) y DXO (50 pg por g (peso corporal)) en el punto de tiempo 0 minutos. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los tiempos indicados en la Figura 5. Los valores se expresan como medias ± SD (n = 6 valores medios por grupo). Valores p con la prueba de la t de Student.
Figura 5: (Figura 5 a,b) Concentraciones de glucosa en sangre de ratones de control durante una prueba de la tolerancia a glucosa i.p. (1,5 mg g-1 de peso corporal) con o sin inyección i.p. de 50 mg g-1 de peso corporal de DXO (Figura 5 a) o 100 mg g-1 de peso corporal de compuesto (4) (Figura 5 b); n = 7-8 ratones machos cada uno. *P < 0,05.
Figura 6: Tiempo que los ratones C57BL/6 permanecieron en la varilla 30 minutos después de la inyección i.p. de PBS sin (control) o con 50 mg g-1 de peso corporal de DXO o 100 mg g-1 de peso corporal de compuesto (4); n = 5 ratones machos cada uno. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son la media ± SD.
Figura 7: Sumario general sobre la ruta para sintetizar derivados de dextrorfano ejemplificados adicionales de la invención:
Ejemplo 16 - síntesis de (9) a partir de (1) - yodación:
Alternativa a) Se disolvieron 3 g de hidrobromuro de dextrometorfano monohidratado en 50 ml de CHCl3. Se lavó 2 veces con 35 ml de disolución de NaOH 1N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. Rendimiento = 2,15 g (pureza 99%).
Alternativa b) Se disolvieron 2 g (7,37 mmoles) de dextrometorfano en 55 ml de etanol. Se añadieron 4,6 g (14,74 mmoles) de sulfato de plata y 3,74 g (14,74 mmoles) de yodo. La mezcla se agitó a RT durante la noche. La reacción se detuvo y se filtró. La torta de filtrado se lavó con etanol. Después de la concentración, se obtuvieron 38 g de aceite (la RMN mostró una pureza de alrededor de 40%). Se disolvieron 4,3 g (9) en DCM, se evaporaron sobre 5 g de ISOLUTE® HM-N (tierra de diatomeas) y se purificaron con Grace Reveleris. Columna: CROMABOND Flash con 80 g de MN RP 18. Fase móvil H2O (+0,1 HCOOH)/acetonitrilo (pureza del producto: alrededor de 95% mediante RMN y LCMS).
Ejemplo 17 - síntesis de (10a) a partir de (9) - aminación:
Se colocaron 10,0 g (0,02517 moles) de (9), 6,96 g (00050340 mmoles) de K2CO3 (secado a alto vacío), 1,45 g de Cul (0,007598 moles) y 17,5 g (0,01497 moles) de L-prolina en un reactor Parr de 250 ml. Se añadieron bajo 95 ml de DMSO seco, y se introdujeron al reactor 3x 10 bares de N2. Se añadieron 50,3 ml de dimetilamina 2 M en THF bajo condiciones de N2 , el reactor se cerró, y se calentó hasta 90°C. Tratamiento: La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O (700 ml), y se extrajo tres veces con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con amoníaco acuoso diluido dos veces (250 ml), se secó con MgSO4 , se filtró, y se evaporó hasta sequedad. El compuesto (10a) se purificó adicionalmente mediante cromatografía.
Ejemplo 18 - síntesis de (10b) a partir de (9) - pirrolidinación:
Aparato: Vial de microondas (20 ml), agitador magnético, reacción en seco y bajo nitrógeno. Procedimiento: El compuesto (9) (500 mg; 1,258 mmoles), K2CO3 (349 mg; 2,523 mmoles), Cul (73 mg; 0,382 mmoles), L-prolina (88 mg; 0764 mmoles) se suspendieron en DMSO (1,7 ml) y se trataron con pirrolidina (407,98 mg). La mezcla resultante se agitó a 100°C. La mezcla de reacción se trató con H2O (60 ml), precipitó un sólido, y éste se filtró, se lavó con H2O (20 ml) y se secó a alto vacío. El compuesto (10b) se purificó adicionalmente mediante cromatografía.
Ejemplo 19 - síntesis de (10c) a partir de (9) - imidazolinación:
Aparato: Vial de microondas (20 ml), agitador magnético, reacción en seco y bajo nitrógeno. Procedimiento: El compuesto (9) (500 mg; 1,258 mmoles), K2CO3 (349 mg; 2,523 mmoles), Cul (73 mg; 0,382 mmoles), L-prolina (88 mg; 0764 mmoles) se suspendieron en DMSO (1,7 ml) y se trataron con imidazol (407,88 mg). La mezcla resultante se agitó 36 horas a 100°C. Se añadieron 1 eq de imidazol (407 mg) y 1 eq de Cul (73 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. Se añadieron imidazol (50 mg) y Cul (14 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 100°C. La reacción se detuvo y se trató. La mezcla de reacción se trató con H2O (60 ml), precipitó un sólido, y éste se filtró, se lavó con H2O (20 ml), y se secó a alto vacío. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , y el disolvente se eliminó a vacío. El compuesto (10c) (769 mg) se obtuvo como un aceite amarillo. El compuesto (10c) se purificó adicionalmente mediante cromatografía.
Ejemplo 20 - concentraciones de glucosa en sangre in vivo:
Según el Ejemplo 15, se midieron las concentraciones de glucosa en sangre después de la administración de los compuestos (10a), (10b) y (10c) en un modelo animal, y se compararon con el dextrometorfano (DXM).
Figura 8: Estructura química del compuesto (10a) (Figura 8a), compuesto (10b) (Figura 8d) y compuesto (10c) (Figura 8g). (Figura 8b,e,h) Secreción de insulina de islotes pancreáticos de ratón sin (control) y con 10 mM de compuesto (10a) (Figura 8b), compuesto (10b) (Figura 8e) y compuesto (10c) (Figura 8h) a 2 mM de glucosa (columnas blancas) y 20 mM de glucosa (columnas negras); n = 4-6 lotes de islotes cada uno. (Figura 8c,f,i) Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) del dextrometorfano (DXM) en comparación con la permeabilidad de la BHE del compuesto (10a) (Figura 8c), compuesto (10b) (Figura 8f) y compuesto (10c) (Figura 8i) determinada en ratones C57BL/6 aproximadamente 30 min después de la aplicación oral de glucosa (1,5 mg/g de peso corporal) junto con DXM o uno de los compuestos; concentraciones como se indica en la figura; n = 4-8 ratones para DXM, y n = 4-5 ratones para los compuestos. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son ± SD.
Figura 9: Concentraciones de glucosa en sangre de ratones de control durante una prueba de la tolerancia a la glucosa i.p. (1,5 mg/g de peso corporal) con o sin inyección i.p. de 50 mg/g de peso corporal de compuesto (10a) (Figura 9a), compuesto (10b) (Figura 9b) o compuesto (10c) (Figura 9c); n = 7-8 ratones machos cada uno. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son ± SD.
Figura 10: Tiempo que los ratones C57BL/6 permanecieron en la varilla 30 minutos después de la inyección i.p. de PBS sin (control) o con 50 mg/g de peso corporal de compuesto (10a); n = 6 ratones machos cada uno. Significancia determinada por la prueba de la t de Student. *P < 0,05. Todos los valores son ± SD.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de dextrorfano según la fórmula general (I)
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en la que
R1 se selecciona de -OH, -CO2H, -R0, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0 o -OC(=O)NHR0;
R2 se selecciona de -H, -R0, -C(=O)R , -C(=O)OR0, -C(=O)NHR0, o -C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2;
X se selecciona de -F, -Cl, -Br, -I, o -NR3R4, en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -R0; o en el que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido;
en los que R0 se selecciona, independientemente en cada caso, de -alquilo de C1-C6, -arilo, -heteroarilo, -alquil C1-C6-arilo, o -alquil C1-C6-heteroarilo, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido;
o su sal y/o estereoisómero fisiológicamente aceptable, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones; para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o afecciones seleccionadas de diabetes mellitus insulinodependiente, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad, nefropatía, retinopatía, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, tal como infarto de miocardio, y disfunción endotelial.
2. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 1, en el que X es -NR3R4, en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de -H o -alquilo de C1-C6 o -fluoroalquilo de C1-C6.
3. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 2, en el que X es -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2F, -NHCH2CHF2, -N(CH3)2, o -NHCH2CH3.
4. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 1, en el que X es -NR3R4, en el que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de cuatro miembros, cinco miembros, seis miembros o siete miembros, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido.
5. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 4, en el que X es -NR3R4, en el que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina o un anillo de imidazol, en cada caso independientemente sustituido o no sustituido.
6. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 1, en el que X es -I.
7. El derivado de dextrorfano para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es -OH, -O­ alquilo de C1-C6, sustituido o no sustituido, o -alquilo de C1-C6, sustituido o no sustituido.
8. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 7, en el que R1 es -OH, -OCH3, o -CH3.
9. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 8, en el que R1 es -OCH3.
10. El derivado de dextrorfano para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es -H o -alquilo de C1-C6.
11. El derivado de dextrorfano para uso según la reivindicación 10, en el que R2 es -CH3.
12. El derivado de dextrorfano para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estereoquímica según la fórmula general (II)
Figure imgf000026_0001
13. El derivado de dextrorfano para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en
(+)-2-amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-metilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-metilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-metilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2,2-dimetilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2,2-dimetilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2,2-dimetilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-etilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-etilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-etilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-yodo-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-yodo-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-yodo-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1-pirrolidil)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(1-pirrolidil)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1-pirrolidil)-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1-imidazolil)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(1 -imidazolil)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1 -imidazolil)-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
14. Un derivado de dextrorfano según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo que consiste en
(+)-2-amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-metilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-metilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-metilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2,2-dimetilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2,2-dimetilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2,2-dimetilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-etilamino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-etilamino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-etilamino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2-fluoro-etil)amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(2,2-difluoro-etil)amino-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1-pirrolidil)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(1 -pirrolidil)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1-pirrolidil)-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1 -imidazolil)-17-metil-9a,13a,14a-morfinan-3-ol;
(+)-2-(1 -imidazolil)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
(+)-2-(1 -imidazolil)-3-metil-17-metil-9a,13a,14a-morfinano;
o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
15. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un derivado de dextrorfano según la reivindicación 14.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107652236A (zh) * 2017-11-14 2018-02-02 江苏宝众宝达药业有限公司 一种右美沙芬杂质17‑甲基吗啡喃‑3‑醇对映异构体的制备方法
WO2022235576A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Wang Michael Z Methods and compositions for treating depression
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6089474A (ja) 1983-10-20 1985-05-20 Toyo Pharma- Kk モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
WO2008097924A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Avanir Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan analogs for the treatment of neurological disorders
US20120122848A1 (en) * 2009-07-29 2012-05-17 Green Cross Corporation (+)-3-hydroxymorphinan derivatives as neuroprotectants
US20130217672A1 (en) * 2010-05-13 2013-08-22 Green Cross Corporation (+)-3-hydroxymorphinan-based polycycle derivatives
JP2014525413A (ja) * 2011-08-26 2014-09-29 ハインリッヒ−ハイネ−ウニベルジテート デュッセルドルフ 糖尿病および関連障害を治療するためのモルフィナン誘導体
US10766864B2 (en) * 2015-05-08 2020-09-08 Nektar Therapeutics Morphinan derivatives for the treatment of neuropathic pain

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