TW202246289A - 一種ｓｍｔｐ－７衍生物及其用途 - Google Patents
一種ｓｍｔｐ－７衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202246289A TW202246289A TW111104934A TW111104934A TW202246289A TW 202246289 A TW202246289 A TW 202246289A TW 111104934 A TW111104934 A TW 111104934A TW 111104934 A TW111104934 A TW 111104934A TW 202246289 A TW202246289 A TW 202246289A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- deuterium
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- smtp
- Prior art date
Links
- CRNDCHORWGDFGR-CLUVFYJOSA-N SMTP-7 Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@]1(C)Oc2c(C[C@H]1O)c(O)cc3C(=O)N(CCC[C@@H](N4Cc5c6O[C@@](C)(CCC=C(C)CCC=C(C)C)[C@H](O)Cc6c(O)cc5C4=O)C(=O)O)Cc23)C)C CRNDCHORWGDFGR-CLUVFYJOSA-N 0.000 title 1
- CRNDCHORWGDFGR-UHFFFAOYSA-N orniplabin Natural products C1C(O)C(C)(CCC=C(C)CCC=C(C)C)OC2=C1C(O)=CC(C1=O)=C2CN1C(C(O)=O)CCCN1CC2=C3OC(CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)C(O)CC3=C(O)C=C2C1=O CRNDCHORWGDFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 154
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 151
- -1 R 21 Chemical compound 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims 1
- CRNDCHORWGDFGR-PXTWCNKMSA-N (2s)-2,5-bis[(2s,3s)-2-[(3e)-4,8-dimethylnona-3,7-dienyl]-3,5-dihydroxy-2-methyl-7-oxo-4,9-dihydro-3h-pyrano[2,3-e]isoindol-8-yl]pentanoic acid Chemical class C1[C@H](O)[C@](C)(CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)OC2=C1C(O)=CC(C1=O)=C2CN1[C@H](C(O)=O)CCCN1CC2=C3O[C@](CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)[C@@H](O)CC3=C(O)C=C2C1=O CRNDCHORWGDFGR-PXTWCNKMSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 11
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 3
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 3
- 241001598042 Stachybotrys microspora Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 3
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 3
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OTKMWDCAXMUOCT-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C)OC(N([C@@H](CCC#N)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N([C@@H](CCC#N)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=O OTKMWDCAXMUOCT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical class CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241001279361 Stachybotrys Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical class [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- RMCYTHFAWCWRFA-SVLQTQOOSA-N oxolane trideuterioborane Chemical compound [2H]B([2H])[2H].C1CCOC1 RMCYTHFAWCWRFA-SVLQTQOOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本揭露關於一種SMTP-7衍生物及其用途。具體而言，提供了一種式I所示化合物或其可藥用鹽，其中各基團如說明書中所定義。
Description
本揭露屬於醫藥領域，關於一種SMTP-7衍生物及其用途。
SMTP-7(TMS-007,Stachybotrys microspore triprenyl phenol-7)於2000年提取自沖繩縣西表島一種特殊落葉上的黴菌(Stachybotrys microspora)，是一種小分子纖溶酶原激活劑，結構與維生素E類似。其具有一種新穎的分解血凝塊的作用機制，同時被認為能夠抑制血栓部位的局部炎症。此外，SMTP-7還具有抗腫瘤血管生成活性、抗氧化性及促進組織再生活性(WEIMIN H,SHIGEKI O,et al.J.Antibiot.,2000,53(3)：241-247)。
纖溶酶原是纖溶酶前體，激活後可以生成纖溶酶。這是一個蛋白酶，可以水解很多蛋白、包括血栓蛋白。SMTP-7與纖溶酶原結合後改變其分子構象，更容易被纖溶酶原激活劑激活。所以SMTP-7本身並無激活纖溶酶原功能，只是令激活過程更加容易。SMTP-7這種獨特的組合作用使SMTP-7有望成
為一款治療急性缺血性卒中(AIS)同類最佳的(best-in-class)溶栓藥物，與現有的標準溶栓藥物相比具有延長治療窗口的潛力(雖然很多降壓、降脂、抗凝藥可以預防中風，但治療性藥物現在只有用於缺血性中風的重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA，阿替普酶)，其主要成分是糖蛋白，含526個胺基酸)。
SMTP分子誘導纖溶酶原的構象變化，導致纖溶酶原結合血纖蛋白的速度加快，並最終激活得到纖溶酶。另外，SMTP誘導纖溶酶的自剪切，以提供血管生成人血管抑制素樣片段。該活性被認為是SMTP分子的抗血管生成和抗腫瘤作用的機制。此外，SMTP誘導的激活纖溶酶原的增加可能會控制局部細胞外蛋白水解，從而導致組織重塑，傷口癒合和組織再生。
本揭露(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可藥用鹽，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62和R63各自獨立地為氫或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62和R63中至少一個是氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R27選自氘，R28選自氘，R36選自氘，R37選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R26選自氘，R38選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R24選自氘，R25選自氘，R39選自氘，R40選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R29選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R30選自氘，R31選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R34選自氘，R35選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R16選自氘，R17選自氘，R47選自氘，R48選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R12選自氘，R13選自氘，R14選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R50選自氘，R51選自氘，R52選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R23選自氘，R41選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R32選自氘，R33選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R30選自氘，R31選自氘，R32選自氘，R33選自氘，R34選自氘，R35選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R29選自氘，R30選自氘，R31選自氘，R32選自氘，R33選自氘，R34選自氘，R35選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自氘，R2選自氘，R3選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R4選自氘，R5選自氘，R6選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R58選自氘，R59選自氘，R60選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R61選自氘，R62選自氘，R63選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R1選自氘，R2選自氘，R3選自氘，R4選自氘，R5選自氘，R6選自氘，R58選自氘，R59選自氘，R60選自氘，R61選自氘，R62選自氘，R63選自氘。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R7選自氘，R57選自氘。
另一方面，一些實施方案提供的式I所示化合物或其可藥用鹽為
式I所示典型化合物，包括但不限於：
本揭露中還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有
1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供一種預防和/或治療心腦血管疾病的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的前述式I所示化合物或其可藥用的鹽。在一些實施方案中，該疾病選自血栓栓塞性疾病。在一些實施方案中，該疾病選自心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、瀰散性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
本揭露還提供如前述式I所示化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療心腦血管疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，該疾病選自血栓栓塞性疾病。在一些實施方案中，該疾病選自心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、瀰散性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
本揭露還提供一種用於預防和/或治療心腦血管疾病的前述式I所示化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，該疾病選自血栓栓塞性疾病。在一些實施方案中，該疾病選自心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、瀰散性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
另一方面，本揭露中所述化合物可藥用鹽選自無機鹽或有機鹽。
另一方面，本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、
(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。
可以藉由手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、
內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯腔-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素、，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。在某些實施方式中，本揭露的化合物對於各個指定的氘原子的豐度為氘的天然豐度的至少3500倍(在各個指定的氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000倍(60%氘摻入)、至少4500倍(67.5%氘摻入)、至少5000倍(75%氘摻入)、至少5500倍(82.5%氘摻入)、至少6000倍(90%氘摻入)、至少6333.3倍(95%氘摻入)、至少6466.7倍(97%氘摻入)、至少6600倍(99%氘摻入)或至少6633.3倍(99.5%氘摻入)。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可
使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”或“可接受的賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制本揭露的範圍。
本揭露實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1：SMTP-7製備
將小孢葡萄穗黴(Stachybotrys microspora)IFO30018接種至種子培養基(4%葡萄糖、0.5%大豆泊、0.3%乾燥肉湯、0.3%酵母提取物、0.01%消泡劑，pH5.8)，培養4天。種子培養液再接種至發酵培養基(5%蔗糖、0.1%酵母提取物、0.3% NaNO3、0.1% K2HPO4、0.05% MgSO4‧7H2O、0.05% KCl、0.00025% CoCl2‧6H2O、0.0015% FeSO4‧7H2O、0.00065% CaCl2‧2H2O、0.01%消泡劑，pH5.8)，培養4天後，添加L-鳥胺酸繼續培養1天，結束發酵。
利用甲醇提取發酵液。對提取液進行旋蒸濃縮，再使用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鈉脫水後，過濾、濃縮、乾燥固化。
用甲醇溶解固化物，利用反相填料進行預處理和製備。再經過乙酸乙酯萃取等步驟，獲得目標產物。
實施例2：δ-氘代-L-鳥胺酸製備(化合物1e)
(S)-2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-氰基丁酸苄酯(化合物1b)
將化合物1a(參照Synlett,2016,vol.27,2，309-312製備，74.8g，234.9mmol)溶解於乙腈(750mL)中，加入Boc2O(76.9g，352.4mmol)，加入DMAP(2.9
g，23.5mmol)，然後在45℃條件下反應1-1.5小時，旋蒸除掉溶劑，粗品經管柱層析純化得95g目標化合物2b(純度99.4%，收率100%)，MS(ESI)m/z 441.2[M+Na]+。
化合物1c和1d
將化合物1b(4.18g,10mmol)溶解於EA(100mL)(超乾)和D2O(20mL)，加入PtO2(204mg)，置換D2，並在D2保護下30℃(外溫)反應40h，反應基本結束，分液，水相用EA洗滌後，直接凍乾得固體1.87g，將固體溶解到乙腈(5ml)和乙酸乙酯(20ml)中，室溫攪拌，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，油泵乾燥得化合物1c和1d的混合物1.54g(收率46%)。
δ-氘代-L-鳥胺酸(化合物1e)
將化合物1c和1d混合物(195mg，0.58mmol)溶解在6M鹽酸水溶液中，室溫反應2h，反應基本完全，旋蒸除掉溶劑，油泵乾燥至恆重得到120mg淺黃色固體產物化合物1e(收率100%，純度97.25%)。
HNMR(D2O,400M)：1.95~1.94(m,4H),2.91~2.98(m,0.027H)，3.96(t,J=6.4Hz,1H).
實施例3：δ-氘代SMTP-7的製備(化合物1)
採用δ-氘代L-鳥胺酸(按照實施例2製備)參照實施例1方法製備化合物1。
將小孢葡萄穗黴(Stachybotrys microspora)IFO30018接種至種子培養基(4%葡萄糖、0.5%大豆泊、0.3%乾燥肉湯、0.3%酵母提取物、0.01%消泡劑，pH5.8)，培養4天。種子培養液再接種至發酵培養基(5%蔗糖、0.1%酵母提取物、0.3% NaNO3、0.1% K2HPO4、0.05% MgSO4‧7H2O、0.05% KCl、0.00025% CoCl2‧6H2O、0.0015% FeSO4‧7H2O、0.00065% CaCl2‧2H2O、0.01%消泡劑，pH5.8)，培養4天後，添加δ-氘代L-鳥胺酸繼續培養1天，結束發酵。
利用甲醇提取發酵液。對提取液進行旋蒸濃縮，再使用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鈉脫水後，過濾、濃縮、乾燥固化。
用甲醇溶解固化物，利用反相填料進行預處理和製備。再經過乙酸乙酯萃取等步驟，獲得目的物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.07-12.66(br.,1H),9.79(s,1H),9.73(s,1H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),5.28-5.09(m,3H),5.07-4.95(m,2H),4.72(dd,J=9.9,5.7Hz,1H),4.26-4.05(m,4H),3.73(dd,J=13.0,6.9Hz,2H),2.82(dt,J=17.0,4.8Hz,2H),2.48-2.38(m,2H),2.17-2.05(m,4H),2.04-1.95(m,4H),1.95-1.81(m,6H),1.66-1.46(m,23H),1.18(s,3H),1.15(s,3H).
測試例1：大鼠體內藥物代謝動力學研究
1.1 供試品的製備
分別稱取適量SMTP-7和化合物1，依次加入終體積2% DMSO、98%生理鹽水，渦旋超聲使充分混勻後，得到濃度為1mg/mL的澄清溶液，以備用。
1.2 動物
SD大鼠，年齡6-8週，體重約180-220g
1.3 方案
1.4 樣品採集
經頸靜脈或其它適合採血方式，每個樣品採集約0.20mL，肝素鈉抗凝，採集後馬上放置冰上。採集給藥前及給藥後5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、24h。共10個時間點血樣。將收集的血液樣本置於肝素抗凝型採血管中，離心分離血漿(離心力6800g，離心6min，2-8℃)。血漿樣本在分析前存放於-80℃冰箱內。
1.5 生物分析和數據處理
檢測各受試物血藥濃度，分析樣品的同時進行質控樣品的分析，並要求超過66.7%的質控樣品的準確度在80-120%之間。
進行血漿藥物濃度-時間曲線繪製時，BLQ均記為0。進行藥物代謝參數計算時，給藥前的濃度按照0計算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0計算；Cmax之後出現的BLQ(包括“No peak”)一律不參與計算。藉由不同時間點的血藥濃度數據，採用Phoenix WinNonlin 7.0軟體的非房室模型統計矩法計算以下藥物代謝動力學參數：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT、Cmax、Tmax等參數。
實驗結果：
結論：相比於SMTP-7，化合物1在SD大鼠靜脈注射給藥後體現了更長的半衰期，更低的Cmax。
實施例4：α-氘代-L-鳥胺酸的製備
α-氘代-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氰基丁酸(化合物2c)
氮氣保護下，化合物1b(按照實施例1製備，25.0g，59.8mmol)，加入MeOD125mL攪拌溶解，加入無水碳酸鉀(41.3g，299.0mmol)，20-30℃反應16h，反應基本結束，體系直接濃縮得到粗品化合物2c。MS(ESI)m/z 252.1[M+Na]+。
α-氘代-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氰基丁酸苄酯(化合物2d)
化合物2c粗品(25.0g，59.8mmol)，加入無水乙腈150mL，加入BnBr(15.3g，89.7mmol)，氮氣保護，20-30℃反應6h，反應基本完全，過濾，濾餅乙腈洗滌，濾液濃縮，粗品經管柱層析得到6.8g目標化合物2d，手性HPLC檢測為消旋體(兩步收率35.7%)，MS(ESI)m/z 343.1[M+Na]+。
α-氘代-(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氰基丁酸苄酯(化合物2e)
將上述製備獲得的6.8g化合物2d外消旋產品經手性拆分，得到3.6g的化合物2e。
儀器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)，手性管柱：ChiralPak AY，250×30mm I.D.,5μm，流動相A：二氧化碳，流動相B：甲醇(0.1%氨水)、梯度15%，流速：60ml/min，背壓：100bar，管柱溫：38℃，檢測波長：220nm，分離時長：約6min。
HNMR(CDCl3,400M)：1.44(s,9H),1.58~1.65(m,1H),1.97~2.04(m,1H),2.23~2.28(m,1H),,2.38~2.46(m,1H),5.17~5.20(m,2H),7.36~7.38(m,5H).
α-氘代-(S)-5-胺基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)戊酸(化合物2f)
稱取化合物2e(3.5g，10.9mmol)，加入70mL乙酸乙酯溶解，加入純淨水700mL，加入PtO2(224mg，0.9mmol)，抽換氫氣，20-30℃反應16h，反應基本完全，過濾，濾液分液，收集水相，水相水洗，凍乾得到目標化合物2f粗品約1.6g，加入20mL乙酸乙酯和2mL乙腈，打漿，過濾，固體抽乾，得到純品約1.5g(收率58.6%)。MS-ESI：m/z 236.1[M+H]+。
HNMR(D2O,400M)：1.44(s,9H),1.58~1.80(m,4H),2.93~2.98(m,2H).
α-氘代-L-鳥胺酸(化合物2g)
稱取化合物2f(1.5g，6.4mmol)，加入6M HCl約10mL攪拌溶解，20-30℃反應2h，反應基本完全，反應液直接凍乾，得到化合物2g粗品1.2g，加入20mL乙腈打漿，過濾，得到固體1.1g純品(收率83.9%)。MS-ESI：m/z 134.1[M+H]+。
HNMR(D2O,400M)：1.67~2.01(m,4H),2.98~3.01(m,2H).
實施例5：α-氘代SMTP-7的製備(化合物2)
採用α-氘代L-鳥胺酸(按照實施例4製備)參照實施例1方法製備獲得目標產物化合物2。
實施例6：β-氘代-L-鳥胺酸(化合物3e)的製備
β-氘代-L-鳥胺酸(化合物3e)
化合物3b
將化合物3a(3.8g,15.4mmol，參考Journal of the American Chemical Society, 2017,vol.139,39,13830-13836製備)、無水碳酸鉀(10.6g，77mmol)溶於60mL無水乙腈中；加入BnBr(5.3g，30.8mmol)，10-20℃反應16小時；過濾，除不溶物，有機相EA洗滌，濾液濃縮得到粗品管柱層析(PE：EA=10：1)得到4.8g目標化合物3b(純度93.3%，收率97%)。
MS-ESI：m/z 343.1[M+Na]+
1HNMR(CDCl3,400M)：1.45(s,9H),4.36-4.40(m,1H),5.17-5.24(s,2H),7.27-7.40(m,5H).
化合物3c
化合物3b為消旋體，手性製備後得到構型單體2.2g目標化合物3c。
化合物3d
化合物3c(2.2g,6.9mmol)，加入EA和水攪拌溶解，加入PtO2(0.3g，1.3mmol)，體系抽換氫氣三次，10-20℃反應16小時，過濾，水相加入EA約50mL分液，收集水相，減壓濃縮，油泵拉乾得到粗品，加入20mL乙酸乙酯和2mL乙腈10-20℃打漿，過濾，EA洗滌，收集固體乾燥得到1.2g目標化合物3d。
MS-ESI：m/z 235.1[M+H]+
化合物3e
化合物3d(1.2g,5.1mmol)溶於12mL 6M鹽酸水溶液中，10-20℃反應4小時，直接油泵減壓濃縮得1.05g目標化合物3e(收率100%)。
MS-ESI：m/z 135.1[M+H]+
1HNMR(CDCl3,400M)：1.67-1.81(m,2H),1.91-1.93(m,0.1H),2.95-2.32(m,2H),3.98(s,1H).
實施例7：β-氘代SMTP-7的製備(化合物3)
採用β-氘代L-鳥胺酸(按照實施例6製備)參照實施例1方法製備獲得目標產物化合物3。
實施例8：γ-氘代-L-鳥胺酸的製備(化合物4c)
化合物4b
將化合物4a(2.2g，6.4mmol，參考Journal of the American Chemical Society,2018,vol.140,23,7116-7126製備)溶解於四氫呋喃(50mL)中，加入Boc2NH(2.1g，9.6mmol)和三苯基膦(5.0g，19.1mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴加DEAD(3.3g，19.1mmol)，完畢後回到室溫攪拌過夜，加膦酸緩衝液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮並管柱層析純化(EA：PE=1：20)得目標產物1.7g產品化合物4b(收率50%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.87(dd,J=9.5,5.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.59(d,J=3.1Hz,2H),2.09(dd,J=14.2,4.7Hz,1H),1.88-1.81(m,1H),1.49(d,J=3.3Hz,36H).
化合物4c
將化合物4b(1.7g,3.2mmol)和4M鹽酸水溶液(30mL)加入到100mL封管中，加熱到90度(外溫)反應16小時。冷卻至室溫後濃縮，油泵乾燥得500mg化合物4c(收率92%)。
MS-ESI：m/z 135.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,D2O)δ 3.99(t,J=6.3Hz,1H),3.03(s,2H),1.97(qd,J=14.5,6.5Hz,2H).
實施例9：γ-氘代SMTP-7的製備(化合物4)
採用γ-氘代L-鳥胺酸(按照實施例8製備)參照實施例1方法製備獲得目標產物化合物4。
測試例2：大鼠體內藥物代謝動力學研究
1.1 供試品的製備
分別稱取適量SMTP-7、化合物2、化合物3和化合物4，加入生理鹽水(2mM NaOH溶液調節pH至約9.2)，渦旋超聲使充分混勻後，得到濃度為1mg/mL的澄清溶液，以備用。
1.2 動物
SD大鼠，年齡6-8週，體重約180-240g
1.3 方案
參照測試例1方法檢測大鼠體內藥物代謝動力學AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT、Cmax、Tmax等參數。
實驗結果：大鼠靜脈注射給藥後，SMTP-7、化合物2和化合物3的T1/2和AUC差異性不大，化合物4的T1/2和AUC低於SMTP-7。
測試例3：大鼠血栓栓塞
1.1 腦梗塞模型製備
腦梗塞模型參照文獻方法製備栓塞性中風模型(J Cereb Blood Flow Metab,1997,17(2)：123-135.)。取大鼠血0.1mL，立即吸入PE50管中，室溫放置2h後，4℃保存22h。將血栓推出至30mL生理鹽水中，洗滌3次，每次5min。切取長度為5mm栓子，吸入管末端特製的PE50管中備用。
大鼠異氟烷氣體麻醉後，仰臥位固定於手術臺上，頸正中線切開皮膚，游離右側頸總動脈，並分離頸內動脈分支翼額用動脈夾閉。在頸總動脈處剪一小口，將上述導管內栓子用0.4mL生理鹽水推入顱內後，小心抽出插管，結紮頸總動脈，縫合皮膚。
2.2 分組和給藥
造模結束1h進行神經功能評分，
8分者為造模成功，並將大鼠分為假手術組、模型對照組、受試藥組組(5、10、20mg/kg)、對照藥物組(10mg/kg)，每組10隻大鼠。假手術組與模型對照組給予生理鹽水、受試藥組給予化合物1(1mg/ml，生理鹽水(2mM NaOH溶液調節pH至約9.2)配製)，對照藥物組給予SMTP-7(1mg/ml，生理鹽水(2mM NaOH溶液調節pH至約9.2)配製)。造模結束1h後立即靜脈給藥，先推注藥液量的10%，剩餘90%輸注30min。試驗終點為藥後24h。
神經功能評分
分別於給藥前、治療後24h觀察動物行為障礙的程度並進行評分。評分標準如下：
MCAO大鼠神經功能損害程度評分標準
腦出血測定
24h評分採血結束後，心臟灌流取腦，將腦組織置於-20℃冰箱內冷凍後，由前向後進行切片，每片厚度為2mm。切片有出血即記1分，各切片的分數總和為每個動物的出血總分。
腦梗死範圍測定
24h評分採血結束後，心臟灌流取腦，將腦組織置於-20℃冰箱內冷凍後，由前向後進行切片，每片厚度為2mm。將腦組織切片置2%紅四氮唑(TTC)溶液中，37℃孵育5min，梗死組織呈白色，非梗死組織為紅色。採用Image J軟體進行腦梗死面積測定，並計算梗死面積占全腦面積的百分比。
腦梗死面積百分比%=腦梗死面積/全腦面積×100%
數據分析方法
計量資料以
±s表示，採用T-TEST兩兩比較，P<0.05有統計學差異。
實驗結果：
表1：行為學評分和腦梗死面積
備註：#表示相對於假手術組，*表示相對於模型組。
表2：腦出血評分
行為學方面，相同給藥劑量下(10mg/kg)，化合物1和SMTP-7相對於模型組均有改善且改善程度相當。
腦梗死面積方面，相較於模型組，化合物1和SMTP-7均具有顯著改善，且同10mg/kg劑量下化合物1優於SMTP-7(降低約37%)，發生較嚴重梗死的概率較低。
腦出血方面，相較於模型組，化合物1和SMTP-7各劑量組均有改善，10mg/kg劑量下，化合物1(10%)給藥後腦出血發生概率更低於SMTP-7(20%)，而且SMTP-7出現腦出血評分
3的情況(10%)，提示給予SMTP-7後腦部有更高的出血轉化風險，這對臨床缺血性腦卒治療是不利的。
結論：化合物1對腦梗塞後的神經功能、腦梗死面積均有改善作用，同時具有較低的出血風險。
Claims (25)
- 一種式I所示的化合物或其可藥用鹽，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62和R63各自獨立地為氫或氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62和R63中至少一個是氘。 - 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R27選自氘，R28選自氘，R36選自氘，R37選自氘。
- 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R26選自氘，R38選自氘。
- 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R24選自氘，R25選自氘，R39選自氘，R40選自氘。
- 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R29選自氘。
- 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R30選自氘，R31選自氘。
- 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R34選自氘，R35選自氘。
- 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R16選自氘，R17選自氘，R47選自氘，R48選自氘。
- 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R12選自氘，R13選自氘，R14選自氘。
- 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R50選自氘，R51選自氘，R52選自氘。
- 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R23選自氘，R41選自氘。
- 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R32選自氘，R33選自氘。
- 如請求項1至5或12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R30選自氘，R31選自氘，R32選自氘，R33選自氘，R34選自氘，R35選自氘。
- 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自氘，R2選自氘，R3選自氘。
- 如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R4選自氘，R5選自氘，R6選自氘。
- 如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R58選自氘，R59選自氘，R60選自氘。
- 如請求項1至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R61選自氘，R62選自氘，R63選自氘。
- 如請求項17所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自氘，R2選自氘，R3選自氘，R4選自氘，R5選自氘，R6選自氘，R58選自氘，R59選自氘，R60選自氘，R61選自氘，R62選自氘，R63選自氘。
- 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R7選自氘，R57選自氘。
- 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其為
- 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其選自：
- 如請求項1至21任一項所述的化合物或其鹽，其中氘原子的豐度為氘的天然豐度的至少4000倍，較佳至少5500倍，更佳至少6000倍。
- 一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如請求項1至22中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
- 一種預防和/或治療心腦血管疾病的方法，其藉由向患者施用治療有效量的如請求項1至22中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，或如請求項23所述的醫藥組成物，該疾病較佳血栓栓塞性疾病，更佳心肌梗塞、心絞痛、 血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、瀰散性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
- 一種如請求項1至22中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項23所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療心腦血管疾病的藥物中的用途，該疾病較佳血栓栓塞性疾病，更佳心肌梗塞、心絞痛、血管成型術或主動脈冠狀動脈分流術後的再阻塞和再狹窄、瀰散性血管內凝血、中風、短暫的局部缺血發作、周圍動脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110184080 | 2021-02-10 | ||
| CN202110184080.0 | 2021-02-10 | ||
| CN202111503546.5 | 2021-12-10 | ||
| CN202111503546 | 2021-12-10 | ||
| CN202111664079.4 | 2021-12-31 | ||
| CN202111664079 | 2021-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202246289A true TW202246289A (zh) | 2022-12-01 |
Family
ID=82837463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111104934A TW202246289A (zh) | 2021-02-10 | 2022-02-10 | 一種ｓｍｔｐ－７衍生物及其用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240190896A1 (zh) |
| EP (1) | EP4293028A1 (zh) |
| CN (1) | CN116669723A (zh) |
| TW (1) | TW202246289A (zh) |
| WO (1) | WO2022171151A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117164597B (zh) * | 2023-11-02 | 2024-02-09 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种smtp-0合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102115478A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-07-06 | 上海海洋大学 | 一种呋喃并吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
| JP5952257B2 (ja) * | 2011-02-24 | 2016-07-13 | 株式会社ティムス | 可溶性エポキシドハイドロラーゼ阻害剤 |
| CN106946910A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-14 | 上海海洋大学 | 一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用 |
| AU2020238177A1 (en) * | 2019-03-12 | 2021-11-04 | Biogen Ma Inc. | Drug and method for treating or preventing complications from diabetes, using said drug |
-
2022
- 2022-02-10 EP EP22752311.5A patent/EP4293028A1/en active Pending
- 2022-02-10 CN CN202280008550.0A patent/CN116669723A/zh active Pending
- 2022-02-10 WO PCT/CN2022/075740 patent/WO2022171151A1/zh active Application Filing
- 2022-02-10 TW TW111104934A patent/TW202246289A/zh unknown
- 2022-02-10 US US18/546,071 patent/US20240190896A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116669723A (zh) | 2023-08-29 |
| US20240190896A1 (en) | 2024-06-13 |
| WO2022171151A1 (zh) | 2022-08-18 |
| EP4293028A1 (en) | 2023-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112675173B (zh) | FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途 | |
| JP2002538095A (ja) | ミセル形成界面活性剤を含有するエキノカンジン薬学的処方物 | |
| EP2292242B1 (en) | A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof | |
| TW201446242A (zh) | 具有增進之治療指數的硝醯基予體 | |
| TW202246289A (zh) | 一種ｓｍｔｐ－７衍生物及其用途 | |
| NO973539L (no) | Prolinderivater anvendelige som inhibitorer for human leukocyttelastase | |
| CN116874469B (zh) | 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 | |
| EP2767533B1 (en) | Derivative of butylphthalide and preparation method and use thereof | |
| CN115427043B (zh) | FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途 | |
| CN115611920B (zh) | 一类螺环吲哚生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用 | |
| EP2292241A1 (en) | A scutellarin derivative, the preparing process, the pharmaceutical composition and the use thereof | |
| JPS5919116B2 (ja) | 複素環式化合物の製造法 | |
| EP2899186B1 (en) | New hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| RU2586978C2 (ru) | Производное даидзеина, его фармацевтически приемлемая соль и способ получения, а также содержащая его фармацевтическая композиция | |
| CN116947818B (zh) | 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 | |
| CN112010774A (zh) | FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| CN117586283A (zh) | 一种smtp-7衍生物的晶型 | |
| JP2002526531A (ja) | トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体 | |
| US9624254B2 (en) | Hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| JPH0816056B2 (ja) | トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤 | |
| CN107311991B (zh) | 葛根素衍生物及其制备方法和在预防、治疗心脑血管疾病或糖尿病及其并发症中的用途 | |
| CN110092799B (zh) | 一种环状化合物、其制备方法和应用 | |
| JPS62283999A (ja) | Ｆｒ−９００３５９物質およびその医薬として許容される塩 | |
| NZ736165A (en) | Compositions for the treatment of kidney and/or liver disease | |
| CN117164562A (zh) | 一种氧代哒嗪类化合物及其制备方法和用途 |