CN106977464B - 具有神经保护活性的川芎嗪取代肉桂酸类衍生物(lqc-w)及其应用 - Google Patents

具有神经保护活性的川芎嗪取代肉桂酸类衍生物(lqc-w)及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类具有通式结构1的川芎嗪取代肉桂酸类衍生物，该化合物包括取代肉桂酸母核和包含川芎嗪结构的取代基，结构通式如式1。其中R1选自‑H或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲基中的任意一种；R2选自‑H、‑OH、3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲氧基或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑甲酰氧基中的任意一种；R3选自‑H、‑OH、‑OCH3、3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲氧基或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑甲酰氧基的任意一种；R4选自‑H、‑OH、3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑亚甲氧基或3，5，6‑三甲基川芎嗪‑2‑甲酰氧基中的任意一种，且R1‑R4中至少有一个包含川芎嗪结构的取代基。本发明还提供了该类衍生物的制备方法和在制备治疗脑部神经损伤及其后遗症药物中的应用。

Description

具有神经保护活性的川芎嗪取代肉桂酸类衍生物(LQC-W)及 其应用
技术领域
本发明涉及一种川芎嗪衍生物及其制备方法和应用，具体涉一种川芎嗪取代肉桂酸类衍生物、制备方法及其在神经保护方面的应用，属于药物化学领域。
背景技术
目前，脑中风、老年痴呆、帕金森氏病、脑外伤等脑部疾病严重危害人类健康。脑部疾病的发生、发展过程中，均伴随着不同程度的神经细胞损伤，但目前有效促进损伤神经细胞恢复方面的药物比较少，研制结构新颖、高效、低毒的具有预防和恢复神经损伤功能疗效的药物具有重大意义。川芎嗪作为临床常用中药川芎的主要活性成分之一，其具有广泛心脑血管和神经活性，临床上常用于脑供血不全、脑血栓形成、脑栓塞等，川芎嗪还能透过血脑屏障。
中国发明专利ZL201110062869.5、201310485100.03和201410587694.3已申请保护具有抗神经损伤活性的川芎嗪衍生物。因此，本发明在前期研究工作基础上，选取中药川芎中活性成分和其他具有神经保护活性的羟基肉桂酸类化合物及其类似物相拼合，以期提高川芎嗪的神经保护作用并降低其毒副作用，提供一种抗神经损伤的药物。
发明内容
本发明以中药复方配伍理论和化学药物结构拼合原理为指导，运用化学合成方法，从上百种天然产物的结构修饰物中筛选出一类结构骨架新颖，活性明确的川芎嗪取代肉桂酸类衍生物(命名为LQC-W)，对于研究和开发结构明确的先导化合物具有重大的研究意义。
本发明的目的之一是提供一种具有结构通式1的化合物LQC-W。
本发明的目的之二是提供LQC-W的制备方法。
本发明的目的之三是提供LQC-W在制备治疗脑部神经损伤及其后遗症药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种川芎嗪取代肉桂酸类衍生物LQC-W，该化合物包括取代肉桂酸母核和包含川芎嗪结构的取代基，结构通式如式1：
其中，R1选自-H或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲基中的任意一种；R2选自-H、-OH、3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲氧基或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-甲酰氧基中的任意一种；R3选自-H、-OH、-OCH3、3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲氧基或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-甲酰氧基的任意一种；R4选自-H、-OH、3，5，6-三甲基川芎嗪-2-亚甲氧基或3，5，6-三甲基川芎嗪-2-甲酰氧基中的任意一种；且R1-R4中至少有一个包含川芎嗪结构的取代基。
进一步，所述取代肉桂酸母核可以是邻羟基肉桂酸、间羟基肉桂酸、对香豆酸、阿魏酸、咖啡酸中的任意一种。
本发明化合物编号及具体结构见表1。
表1 川芎嗪取代肉桂酸类衍生物LQC-W的化学结构
本发明川芎嗪取代肉桂酸类衍生物的合成路线如下：
路线1：化合物1a-5a，1b-5b的合成路线。
上述反应中R代表-H、-OH或-OCH3中的任意一种；
试剂和条件：(i)DMF，K2CO3，85℃，1.5h；(ii)20％KOH，60℃，45min.
路线2：化合物1c-5c，1d-5d的合成路线。
上述反应中R代表-H、-OH或-OCH3中的任意一种；
试剂和条件：(i)DMF，NaHCO3，室温，12h；(ii)CH2Cl2，EDCI/DMAP，室温，16h.
本发明合成路线中中间体2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1)和2-羧基-3，5，6-三甲基吡嗪(2)的具体制备方法参见《川芎嗪甲酰氧基肉桂酸类衍生物及其制备方法与应用，申请号：201210297075.1》和《一种治疗缺血性脑损伤中风及其后遗症的药物与制备方法，申请号：201110062869.5)。
本发明还提供了化合物LQC-W在制备治疗脑部神经损伤药物中的应 用。进一步，所述脑部神经损伤疾病包括脑中风、老年痴呆、帕金森氏病、脑外伤。
实验例1
采用MTT法观察LQC-W对分化后PC12细胞拟缺血损伤模型的保护作用(Wang P，Zhang H，Chu F，et al.Synthesis and protective effect of new ligustrazine-benzoic acid derivatives against CoCl2-induced neurotoxicity indifferentiated PC12 cells[J].Molecules，2013，18(10)：13027-13042.)
1.材料
1.1实验细胞
大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12(购于北京协和细胞资源中心)
1.2实验药物
LQC-W(1a-5a，1b-5b，1c-5c，1d-5d(按实施例1-20方法制备))，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存于4℃。用二甲基亚砜溶解为2×104μM的储存液备用。
对照药物：川芎嗪。
2方法
2.1 PC12细胞的培养
细胞生长至80-90％汇合进行传代，先将疏松贴壁的细胞用一次性滴管轻轻的吹打下来(约20-30下)，收集该培养液于15mL的离心管中，剩余的贴壁细胞用胰蛋白酶消化液消化，消化液为0.05胰酶+0.02％EDTA。倒置显微镜下观察细胞消化状态，待细胞间隙增大，大部分变圆，立即加入2mL完全培养基终止消化后，轻拍培养瓶，使全部细胞脱壁，合并两次含细胞培养液，离心800rpm/min，3min，弃上清，重悬细胞，加入完全培养基，接种在新的培养瓶中，置37℃恒温、5％CO2、饱和湿度培养箱中继续培养。将PC12细胞正常培养72小时后，倒掉培养基(含5％HS+10％FBS+1％双抗的RPMI1640)，以无血清培养基(RPMI1640)培养12-16小时，备用。
2.2 PC12细胞分化模型的建立
将血清饥饿的PC12细胞制成单细胞混悬液，调细胞密度为7×104个 /mL，培养基改为含10％FBS的RPMI1640，种入PLL包被的96孔板，每孔100μL。以终浓度为50ng/mL NGF加到96孔板中，继续培养36h。
2.3 PC12细胞的分组与造模
待细胞分化后，将细胞分为正常对照组，NGF组，模型组，给药组分别按3.75、7.5、15、30、60μmol/L为终浓度加入96孔板中，每组6个复孔，至培养箱中培养24h后，将终浓度为200μmol/L CoCl2溶液加入到96孔板中，继续培养12h后。每孔分别加入20μL的MTT(5mg/ml)，孵育4h后用酶标仪在490nm处测定OD值。
3结果
LQC-W系列衍生物在相应浓度下对损伤PC12细胞增殖计算公式为：[OD490(化合物)-OD490(CoCl2)]/[OD490(NGF)-OD490(CoCl2)]×100％；最终EC50的计算公式为：-pEC50＝log Cmax-log 2×(∑P-0.75+0.25Pmax+0.25Pmin)，Cmax＝最大给药浓度，∑P＝五种浓度下损伤细胞增殖率之和，Pmax＝最大增殖率和Pmin＝最小增殖率。具体结果见表2。
表2 LQC-W对损伤神经细胞的保护活性
结果表明，大部分目标化合物对CoCl2引起的神经细胞损伤的保护活性高于川芎嗪。其中，化合物1a、2a和3a对CoCl2引起的神经细胞损伤具有显著的保护活性，EC50分别为6.04、5.44和3.68μM。
实验例2
采用大鼠大脑中动脉缺血模型(middle cerebral artery occlusion，MCAO)初步考察化合物3a对实验性缺血模型大鼠存活情况和皮层神经细胞形态的影响。
1.材料
1.1实验动物
健康SD雄性大鼠，体重280-300g(购于北京维通利华实验动物技术有限公司)。
1.2实验药物
化合物3a，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存于4℃。用0.5％CMC-Na配制成18mg/ml的药液，现用现配。
2方法
2.1模型动物的建立
SD大鼠用10％水合氯醛(0.35ml/100g)腹腔注射麻醉，手术板上仰卧位固定四肢及头部，舌头拨到侧边防止大鼠窒息死亡，75％医用酒精消毒皮毛，颈正中切口，剪开皮层和肌肉层，分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉，结扎颈总动脉和颈外动脉，用动脉夹夹闭颈内动脉远心端，于颈总动脉距颈外动脉与颈内动脉的分叉处约0.5cm的位置作一切口，松开动脉夹，插入一端加热成光滑球形的尼龙线(直径为0.285mm，距头端18mm 处作标记)，有阻力感时停止进线，插入深度略大于18mm，尼龙线外留约1cm，固定尼龙线，喷洒适量的青霉素粉末预防感染，缝合肌肉层和皮肤，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。假手术组只暴露和分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉。常规分笼饲养。
按照Zea Longa 5级评分法，术后3天大鼠恢复一定创伤后评分：无明显神经症状，0分；不能完全伸展左侧前爪，1分；大鼠向左侧旋转，2分；行走时向左侧倾倒，3分；癫痫及昏迷不能自行行走，4分。1-3分大鼠入选后续实验，并随机分组。
2.2实验分组
实验分为3个组：假手术组(Sham)，模型组(Model)，药物组(3a)(60mg/kg)。将评分为1分的模型大鼠随机分到模型组及给药组，评分为2分和3分的按以上方法随机分到模型组及给药组，假手术组不参与以上分组。分组结果：药物组10只，假手术组10只，模型组10只。
2.3给药方式
灌胃给药，1ml/100g，1次/d，连续10d。假手术组及模型组动物灌胃给予等容量的0.5％CMC-Na。
2.4组织取材
大鼠腹腔注射10％水合氯醛麻醉(0.35ml/100g)，从中腹部开口，剪开肋骨，直至打开胸腔，充分暴露心脏，拨开心包膜，注射器于心脏的右侧面取血，注入肝素锂的离心管中，随后处理。经左心室(心尖部位)进针，扎入心脏上部较粗的分叉动脉，止血夹固定针头，剪开心脏上部心瓣，开始灌注。先用过量的生理盐水冲洗，观察肝脏部位逐渐变白，接着换用4℃的过量的4％多聚甲醛固定液灌注，待大鼠身体僵硬，固定充分后迅速断头取脑，浸泡于4％多聚甲醛固定溶液中保存。大脑组织送至中医科学院望京医院进行下一步处理，脑部海马区切片并HE染色。
3结果
表3 3a给药10天MCAO大鼠的存活情况
通过比较各组大鼠死亡情况，发现3a药物组和Sham组没有出现死亡大鼠，而模型组大鼠则有两例死亡，初步推断3a能有效延长MCAO大鼠的存活时间。
光镜观察HE染色切片，分析3a对MCAO模型大鼠缺血侧皮层神经细胞形态的影响，取大脑中央管周边区域拍照。大脑细胞核被苏木精染成紫蓝色，细胞质以及非细胞成分被伊红染成粉色。Sham大鼠大脑皮层未见明显的病理改变，神经细胞形态结构完整，核仁清晰可见，细胞质染色均匀；Model大鼠缺血侧海马区大脑皮层神经细胞出现大量变性坏死，膜胞核轮廓不清，胞浆溶解，多数神经细胞胞核和胞质缺失成空泡状，形成大片的坏死区，而且明显可见有微血管出现栓塞现象；3a给药后，与模型组相比，胞核固缩深染，胞体皱缩，胞浆溶解较少，空泡状区域减少，结构完整可辨的神经元数量较多，中央管区域变性坏死组织范围相对较小、程度较轻。因此，初步推断3a能缓解缺血/缺氧神经细胞细胞的凋亡和坏死，表现显著的神经保护作用。
实验例3
采用小鼠口服急性毒性试验考察化合物3a的毒性。
1.材料
1.1实验动物
ICR小白鼠，雌雄各半，18-22g(购于北京维通利华实验动物技术有限公司)。
1.2实验药物
化合物3a，液相色谱(HPLC)分析进行纯度鉴定，纯度≥98％，符合实验要求。粉末密封好保存于4℃。将5000mg 3a溶于100ml 0.5％羧甲基纤维素钠中，超声混悬，现用现配。
2方法
检疫合格动物，给药前称体重，根据体重进行随机分组，采用小鼠灌胃 器灌胃给药。小鼠给药前，禁食不禁水过夜(连续14小时)，于给药当日上午9:00开始给药第1次(1000mg/kg)连续观察1小时，第1次给药后隔间6小时，开始给药第2次(1000mg/kg)，再连续观察1小时，第2次给药后隔间6小时，开始给药第3次(1000mg/kg)，然后再连续观察1小时后给食。
3结果
在给药后12小时内，未见死亡，14天内各组小鼠死亡情况见下表：
表4 3a小鼠口服急性毒性试验一般观察结果汇总表
注：√表示正常状态
在本次3a小鼠口服急性毒性试验中，小鼠给予最大给药量3000mg/kgBW，连续观察14天内，未出现毒性反应，表明该药物安全性非常高。
具体实施方式
实施例1
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl3-(2-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylate(1a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、邻羟基肉桂酸5.07mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体1.137g。M.P.：102.2-102.9℃，产率51.9％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.03(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.34(td，J＝7.0，1.0Hz，1H，Ar-H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.57(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.30(s，2H，-CH 2)，5.22(s，2H，-CH 2)，2.56(s，3H，-CH 3)，2.55(s，3H，-CH 3)，2.53(brs，6H，-CH 3)，2.52(brs，6H，-CH 3)..13C-NMR(CDCl3)(ppm)：167.0，157.2，151.5，151.2，149.9，149.2，148.7，145.1，145.0，140.7，131.6，128.9，123.6，121.2，118.0，112.7，70.2(-CH2)，65.2(-CH2)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.7(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：433.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：433.22345[M+H]+，calcd.for C25H28N4O3432.21614.
实施例2
(E)-3-(2-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylic acid(1b).
称取化合物1a固体0.8g(1.85mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.462g白色固体。M.P.：168.6-169.5℃，产率83.9％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：8.08(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.53(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.27(s，2H，-CH 2)，2.63(s，3H，-CH 3)，2.57(s，3H，-CH 3)，2.56(s，3H，-CH 3). 13C-NMR(CDCl3)(ppm)：171.8，157.2，151.4，149.9，148.9，145.4，141.5，131.8，129.0，123.6，121.4，118.3，112.8，70.3(-CH2)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，20.4(-CH3).MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：299.13907[M+H]+，calcd.forC17H18N2O3298.13174.
实施例3
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl 3-(2-hydroxyphenyl)acrylate(1c).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、邻羟基肉桂酸10.87mmol置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得白色固体1.603g。M.P.：196.8-197.5℃，产率49.5％。
结构鉴定：1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)：10.29(s，1H，-OH)，7.90(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.20(td，J＝7.5，1.0Hz，1H，Ar-H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.55(d，J＝16.5Hz，1H，＝CH-)，5.27(s，2H，-CH 2)，2.49(s，3H，-CH 3)，2.45(s，3H，-CH 3)，2.43(s，3H，-CH 3).13C-NMR(DMSO-d6)(ppm)：166.9，157.3，151.3，149.0，149.0，145.3，141.1，132.3，129.4，121.0，119.9，117.0，116.6，64.9(-CH2)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：299.13907[M+H]+，calcd.for C17H18N2O3298.13174.
实施例4
(E)-2-(3-oxo-3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)prop-1-en-1-yl)phenyl3，5，6-trimethylpyrazine-2-carboxylate(1d).
称取化合物1c 3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，得白色固体0.780g。M.P.：122.4-123.1℃，产率47.6％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.89(d，J＝16.5Hz，1H，-CH＝)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.46(td，J＝7.5，1.5Hz，1H，Ar-H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.75(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)， 5.28(s，2H，-CH 2)，2.80(s，3H，-CH 3)，2.62(s，3H，-CH 3)，2.58(s，3H，-CH 3)，2.51(s，3H，-CH 3)，2.49(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.4，164.0，155.6，152.9，151.3，149.8，149.7，149.2，149.0，144.8，139.3，137.7，131.2，128.6，127.3，126.6，123.4，120.1，65.3(-CH2)，22.7(-CH3)，22.3(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z：447.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：447.20239[M+H]+，calcd.for C25H26N4O4446.19541.
实施例5
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl3-(3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylate(2a).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、间羟基肉桂酸5.07mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体1.185g。M.P.：76.4-76.9℃，产率54.1％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.68(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.19(brs，1H，Ar-H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.47(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH 2)，5.17(s，2H，-CH 2)，2.58(brs，6H，-CH 3)，2.52(brs，12H，-CH 3). 13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.5，158.9，151.4，151.4，150.0，145.4，145.3，144.8，143.6，130.0，121.4，117.8，117.2，113.9，69.9(-CH2)，65.3(-CH2)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.6(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：433.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：433.22308[M+H]+，calcd.for C25H28N4O3432.21614.
实施例6
(E)-3-(3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylic acid(2b).
称取化合物2a固体0.8g(1.85mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.479g白色固体。M.P.：127.2-127.9℃，产率86.9％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.73(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，6.25(brs，1H，Ar-H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.06(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，Ar-H)，6.46(d，J＝16.5Hz，1H，＝CH-)，5.22(s，2H，-CH 2)，2.63(s，3H，-CH 3)，2.56(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：171.3，158.9，151.5，150.0，148.9，146.2，145.5，135.6，130.0，121.7，118.2，117.4，114.0，69.7(-CH2)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，20.4(-CH3).MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：299.13931[M+H]+，calcd.forC17H18N2O3298.13174.
实施例7
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl 3-(3-hydroxyphenyl)acrylate(2c).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、间羟基肉桂酸10.87mmol置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得白色固体1.710g。M.P.：176.4-176.9℃，产率52.8％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.59(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.97(brs，1H，Ar-H)，6.89(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，Ar-H)，6.33(d，J＝16.5Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH 2)，2.61(s，3H，-CH 3)，2.56(s，3H，-CH 3)，2.55(s，3H，-CH 3). 13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.7，156.8，151.7，149.3，145.7，145.0，135.6，130.1，120.7，118.2，117.1，114.4，64.8(-CH2)，21.5(-CH3)，21.2(-CH3)，20.3(-CH3).MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：299.13913[M+H]+，calcd.forC17H18N2O3298.13174.
实施例8
(E)-3-(3-oxo-3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)prop-1-en-1-yl)phenyl3，5，6-trimethylpyrazine-2-carboxylate(2d).
称取化合物2c 3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，得白色固体0.794g。M.P.：116.9-117.6℃，产率48.4％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.73(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.47-7.42(m，3H，Ar-H)，7.29(m，1H，Ar-H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH2)，2.83(s，3H，-CH3)，2.64(s，3H，-CH 3)，2.63(s，3H，-CH 3)，2.58(s，3H，-CH 3)，2.53(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.3，164.3，155.5，152.7，151.4，151.3，149.7，149.1，144.8，144.3，138.0，136.0，130.0，126.0，123.9，121.2，118.6，65.3(-CH2)，22.9(-CH3)，22.4(-CH3)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：447.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：447.20230[M+H]+，calcd.for C25H26N4O4446.19541.
实施例9
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl3-(4-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylate(3a).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、对香豆酸5.07mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱 和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体1.275g。M.P.：63.4-63.9℃，产率58.2％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.68(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.33(s，2H，-CH 2)，5.19(s，2H，-CH 2)，2.59(s，3H，-CH 3)，2.58(s，3H，-CH 3)，2.53(brs，12H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.8，160.5，151.5，151.3，150.0，149.2，145.2，145.1，145.0，129.8，127.5，115.2，115.1，70.0(-CH2)，65.1(-CH2)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.6(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：433.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：433.22266[M+H]+，calcd.for C25H28N4O3432.21614.
实施例10
(E)-3-(4-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylic acid(3b).
称取化合物3a固体0.8g(1.85mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.474g白色固体。M.P.：155.8-156.5℃，产率85.9％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.72(d，J＝16.5Hz，1H，-CH＝)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.22(s，2H，-CH 2)，2.62(s，3H，-CH 3)，2.55(brs，6H，-CH 3). 13C-NMR(CDCl3)(ppm)：172.0，160.6，151.6，150.0，148.9，146.2，145.3，130.0，127.4，115.3，69.8(-CH2)，21.6(-CH3)，21.3(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：299.13873[M+H]+，calcd.forC17H18N2O3298.13174.
实施例11
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl 3-(4-hydroxyphenyl)aerylate(3c).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、对香豆酸10.87mmol置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得白色固体1.960g。M.P.：197.4-198.3℃，产率60.5％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.52(d，J＝16.5Hz，1H，-CH＝)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，6.08(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.33(s，2H，-CH 2)，2.65(s，3H，-CH 3)，2.58(brs，6H，-CH 3). 13C-NMR(CDCl3)(ppm)：167.0，159.1，151.9，149.5，149.2，145.5，145.4，145.0，130.0，126.2，116.2，113.9，64.1(-CH2)，21.5(-CH3)，20.9(-CH3)，20.4(-CH3).MS(ESI)m/z：299.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：299.13885[M+H]+，calcd.for C17H18N2O3298.13174.
实施例12
(E)-4-(3-oxo-3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)prop-1-en-1-yl)phenyl3，5，6-trimethylpyrazine-2-carboxylate(3d).
称取化合物3c 3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30mlCH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，得白色固体0.706g。M.P.：146.8-145.4℃，产率42.0％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.73(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH 2)，2.82(s，3H，-CH 3)，2.63(s，3H，-CH 3)，2.62(s， 3H，-CH 3)，2.59(s，3H，-CH 3)，2.53(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.4，164.1，155.6，152.7，152.4，151.4，149.7，149.2，149.1，144.8，144.4，138.0，132.3，129.3，122.5，117.7，65.3(-CH2)，22.9(-CH3)，22.4(-CH3)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：447.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：447.20190[M+H]+，calcd.for C25H26N4O4446.19541.
实施例13
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl3-(3-methoxy-4-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylate(4a).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.14mmol、阿魏酸5.07mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体1.248g。M.P.：62.4-62.9℃，产率53.3％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.66(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.08-7.04(m，3H，Ar-H)，6.38(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH 2)，5.24(s，2H，-CH 2)，3.87(s，3H，-OCH 3)，2.62(s，3H，-CH 3)，2.59(s，3H，-CH 3)，2.54(brs，6H，-CH 3)，2.52(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.8，151.3，150.2，150.1，149.8，149.2，149.1，148.6，145.4，145.3，145.0，127.9，122.5，115.3，113.7，110.2，70.8(-CH2)，65.1(-CH2)，55.9(-OCH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.4(-CH3)，20.7(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：463.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：463.23267[M+H]+，calcd.for C26H30N4O4462.22671.
实施例14
(E)-3-(3-methoxy-4-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylicacid(4b).
称取4a固体0.8g(1.73mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.495g白色固体。M.P.：156.5-157.4℃，产率87.1％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.71(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.12-7.06(m，3H，Ar-H)，6.33(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.26(s，2H，-CH 2)，3.90(s，3H，-OCH 3)，2.64(s，3H，-CH 3)，2.54(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：171.7，151.4，150.4，150.1，149.9，148.9，146.5，145.3，127.8，122.7，115.5，113.7，110.4，70.6(-CH2)，55.9(-OCH3)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z：329.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：329.14969[M+H]+，calcd.for C18H20N2O4328.14231.
实施例15
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate(4c).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、阿魏酸10.87mmol置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体2.235g。M.P.：136.4-137.2℃，产率62.7％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.66(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.02(brs，1H，Ar-H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH 2)，3.91(s，3H，-OCH 3)，2.60(s，3H，-CH 3)，2.54(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.8，151.3，149.2，149.1，148.2，146.9，145.6，145.1，126.8，123.2，114.8，114.6， 109.4，65.0(-CH2)，55.9(-OCH3)，21.6(-CH3)，21.4(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z：329.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：329.14906[M+H]+，calcd.forC18H20N2O4328.14231.
实施例16
(E)-2-methoxy-4-(3-oxo-3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)prop-1-en-1-yl)phenyl 3，5，6-trimethylpyrazine-2-carboxylate(4d).
称取4c固体3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml CH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，得白色固体0.749g。M.P.：42.4-43.2℃，产率54.7％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.72(d，J＝16.0Hz，1H，-CH＝)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.16(brs，1H，Ar-H)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.36(s，2H，-CH 2)，3.87(s，3H，-OCH 3)，2.84(s，3H，-CH 3)，2.64(s，3H，-CH 3)，2.63(s，3H，-CH 3)，2.60(s，3H，-CH 3)，2.54(brs，6H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.4，163.6，155.3，152.6，151.4，149.6，149.1，144.8，144.8，141.7，138.2，133.5，123.5，121.4，117.7，111.3，65.2(-CH2)，55.9(-OCH3)，22.8(-CH3)，22.3(-CH3)，21.7(-CH3)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).HRMS(ESI)m/z：477.21161[M+H]+，calcd.forC26H28N4O5476.20597.
实施例17
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl3-(3，4-bis((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)acrylate(5a)
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.38mmol、咖啡酸3.46mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml DMF，待混合物溶解后，加入5mmol的碳酸钾，85℃搅拌2h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱 和NaCl溶液分散，300ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加4ml氯仿溶解，加入3.8g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝8∶1洗脱，得白色固体0.985g。M.P.：153.0-153.7℃，产率48.9％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.63(d，J＝15.5Hz，1H，-CH＝)，7.35(brs，1H，Ar-H)，7.08-7.04(m，2H，Ar-H)，6.36(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.34(s，2H，-CH 2)，5.21(brs，4H，-CH 2)，2.60-2.50(m，27H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.7，151.2，151.2，150.8，150.0，149.2，149.1，148.6，145.6，145.4，145.2，127.9，123.3，115.5，113.9，113.2，71.0(-CH2)，70.9(-CH2)，65.1(-CH2)，21.6(-CH3)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，21.3(-CH3)，20.5(-CH3)，20.5(-CH3)，20.4(-CH3).MS(ESI)m/z：583.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：583.30188[M+H]+，calcd.for C33H38N6O4582.29545.
实施例18
3，4-bis[(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy]benzoic acid(5b).
称取5a固体0.8g(1.37mmol)于100ml反应瓶中，加入无水乙醇20ml，在60℃条件下搅拌至固体全部溶解，滴加20％KOH溶液8ml，反应时间大概为30min。待反应结束后，反应瓶中加入50ml饱和NaCl溶液，之后向反应液中逐滴加入4mol/L的HCl，调pH≈3-4，并静止到不再有白色沉淀析出为止。将反应液抽滤得到沉淀，蒸馏水洗至中性，干燥，得到0.497g白色固体。M.P.：167.9-168.7℃，产率80.9％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.68(d，J＝15.5Hz，1H，-CH＝)，7.42(brs，1H，Ar-H)，7.12-7.07(m，2H，Ar-H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.26(s，2H，-CH 2)，5.24(s，2H，-CH 2)，2.59-2.53(m，18H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：171.4，151.4，150.9，150.3，150.1，148.7，148.6，148.6，146.2，145.5，145.3，127.8，123.7，115.6，113.8，113.3，70.9(-CH2)，70.7(-CH2)，21.6(-CH3)，21.4(-CH3)，21.3(-CH3)，20.5(-CH3)，20.5(-CH3).MS(ESI)m/z：449.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：449.21805[M+H]+，calcd.for C25H28N4O4448.21106.
实施例19
(E)-(3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methyl 3-(3，4-dihydroxyphenyl)acrylate(5c).
称取2-溴代甲基-3，5，6-三甲基吡嗪10.87mmol、咖啡酸10.87mmol置于50ml圆底烧瓶，加入25ml DMF，待混合物溶解后，加入10.0mmol的碳酸氢钠，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液加入大量饱和NaCl溶液分散，400ml乙酸乙酯分两次萃取，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残渣加5ml氯仿溶解，加入4.4g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝7∶1洗脱，得白色固体1.413g。M.P.：284.8-285.7℃，产率41.4％。
结构鉴定：1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)：9.62(s，1H，-OH)，9.13(s，1H，-OH)，7.51(d，J＝15.5Hz，1H，-CH＝)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.01(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，Ar-H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.25(s，2H，-CH 2)，2.48(s，3H，-CH 3)，2.45(s，3H，-CH 3)，2.43(s，3H，-CH 3).13C-NMR(DMSO-d6)(ppm)：166.7，151.3，149.1，149.0，148.9，146.2，146.0，145.3，125.9，122.0，116.2，115.4，113.8，64.8(-CH2)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，20.6(-CH3).MS(ESI)m/z：315.0[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：315.13391[M+H]+，calcd.for C17H18N2O4314.12666.
实施例20
(E)-4-(3-oxo-3-((3，5，6-trimethylpyrazin-2-yl)methoxy)prop-1-en-1-yl)-1，2-ph enylene bis(3，5，6-trimethylpyrazine-2-carboxylate)(5d).
称取5c 3.676mmol、川芎嗪酸3.676mmol置于50ml圆底烧瓶，加入30ml CH2Cl2，待混合物溶解后，分别加入EDCI 3.676mmol和DMAP 0.368mmol，室温搅拌12h，TLC监测反应原料基本消失，停止反应，反应液经60ml饱和NaCl溶液洗涤两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，加入3.2g硅胶减压蒸干拌样，洗脱剂为石油醚∶丙酮＝6∶1洗脱，得白色固体。M.P.：123.2-125.6℃，产率29.4％。
结构鉴定：1H-NMR(CDCl3)(ppm)：9.32(s，1H，-OH)，7.49(d，J＝15.5Hz，1H，-CH＝)，7.09(m，3H，Ar-H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H，＝CH-)，5.25(s，2H，-CH 2)，3.35(m，3H，CH 3)，2.48(s，6H，-CH 3)，2.45(s，6H，-CH 3)，2.43(s，3H，-CH 3).13C-NMR(CDCl3)(ppm)：166.7，164.2，151.3，149.1，149.0，148.9，146.2，146.0，145.3，125.9，122.0，116.2，115.4，113.8，64.8(-CH2)，21.7(-CH3)，21.5(-CH3)，21.3(-CH3)，20.9(-CH3)，20.6(-CH3)，20.2(-CH3).MS(ESI)m/z：464.2[M+H]+，HRMS(ESI)m/z：464.20029[M+H]+，calcd.forC33H34N6O6463.19714。

Claims (4)

1.结构为1a、2a、3a、4a的化合物：
2.结构为1b的化合物：
3.结构为1c、2c、3c、4c、5c的化合物：
4.如权利要求1-3任一所述的化合物在制备治疗脑部神经损伤药物中的应用。
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