MX2014004057A - N-acil-5,6,7,(8-sustituido)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pira zinas quirales, novedosas, como antagonistas selectivos de receptor de nk-3; composicion farmaceutica, metodos para uso en transtornos mediados por receptor de nk-3 y su sintesis quiral. - Google Patents

N-acil-5,6,7,(8-sustituido)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pira zinas quirales, novedosas, como antagonistas selectivos de receptor de nk-3; composicion farmaceutica, metodos para uso en transtornos mediados por receptor de nk-3 y su sintesis quiral.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula I: (ver Fórmula) y su uso en tratamientos terapéuticos. La invención se refiere además a una síntesis quiral novedosa de 5,6,7, (8- sustituido)-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas usando grupos protectores N-sp3. La invención provee también intermediarios para uso en la síntesis de compuestos de la fórmula I.

Description

N-ACIL-5 ,6,7, (8-SUSTITUIDO) -TETRAHIDRO- [1 ,2 , 4] TRIAZOLO [4 , 3-a] PIRAZINAS QUIRALES, NOVEDOSAS, COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTOR DE NK-3; COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA, MÉTODOS PARA USO EN TRASTORNOS MEDIADOS POR RECEPTOR DE NK-3 Y SU SÍNTESIS QUIRAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a N-acil-5, 6, 7- (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazinas, incluyendo sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus solvatos, que son antagonistas selectivos del receptor de neuroquinina-3 (NK-3) y son útiles como compuestos terapéuticos, en particular, en el tratamiento y/o la prevención de una amplia variedad de enfermedades o trastornos del SNC y periféricos.
La presente invención se refiere también a una síntesis quiral novedosa de los intermediarios 5,6,7, (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazina para uso en la síntesis de ingredientes activos farmacéuticos, tales como antagonistas selectivos del receptor de neuroquinina-3 (NK-3), especialmente N-acil-5, 6, 7- (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazina de la invención. La invención se refiere también a intermediarios 5, 6, 7, (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] pirazina estéreoisoméri-camente puros, novedosos, obtenidos mediante la síntesis quiral de la invención, así como a los intermediarios novedosos de esa síntesis.
Antecedentes de la Invención Los receptores de taquiquinina son los objetivos de una familia de péptidos estructuralmente relacionados, que incluyen la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) , denominados colectivamente "taquiquininas" . Las taquiquininás son sintetizadas en el sistema nervioso central (SNC) y los tejidos periféricos, donde ejercen una variedad de actividades biológicas. Se conocen tres receptores de taquiquinina que se denominan receptores de neuroquinina-1 (NK-1), neuroquinina-2 (NK-2) y neuroquinina-3 (NK-3) . Los receptores de taquiquinina pertenecen a los siete receptores acoplados a la proteina G de membrana, similares a rodopsina. SP tiene la máxima afinidad y se cree que es el ligando de NK-1, NKA para el receptor NK-2 y NKB para el receptor NK-3, si bien entre estos ligandos existe reactividad cruzada. Se han identificado los receptores de NK-1, NK-2 y NK-3 en diferentes especies. Se expresan los receptores de NK-1 y NK-2 en una gran variedad de tejidos periféricos y se expresan también los receptores de NK-1 en el SNC; mientras que los receptores de NK-3 son expresados primariamente en el SNC.
Los receptores de neuroquinina median una variedad de efectos biológicos estimulados por taquiquinina que incluyen la trasmisión de señales neuronales excitatorias en el SNC y la periferia (por ejemplo, el dolor); la modulación de la actividad contráctil del músculo liso, la modulación de respuestas inmunes e inflamatorias, la inducción de efectos hipotensores mediante la dilatación de la vasculatura periférica, y la estimulación de secreciones de glándulas endocrinas y exocrinas.
En el SNC, el receptor de NK-3 es expresado en regiones que incluyen la corteza prefrontal media, el hipocampo, el tálamo y la amígdala. Además, se expresan los receptores de NK-3 en las neuronas dopaminérgicas . Se ha demostrado que la activación de los receptores de NK-3 modula la liberación de dopamina, acetilcolina y serotonina, lo que sugiere una utilidad terapéutica para los moduladores del receptor de NK-3 para el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo trastornos psicóticos, ansiedad, depresión, esquizofrenia, así como obesidad, dolor o inflamación (Exp. Opinión Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960; Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956, y Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 344-357).
La esquizofrenia se clasifica en subgrupos. El tipo paranoide se caracteriza por ilusiones y alucinaciones y ausencia, trastorno de pensamiento, comportamiento desorganizado y depresión afectiva. En el tipo desorganizado, que también se denomina "esquizofrenia hebefrénica" en la clasificación internacional de enfermedades (ICD), están presentes juntos el trastorno de pensamiento y la depresión afectiva. En el tipo catatónico son evidentes las alteraciones psicomotoras prominentes, y los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cerosa. En el tipo indiferenciado están presentes síntomas psicóticos pero no se han satisfecho los criterios para los tipos paranoide, desorganizado o catatónico. Los síntomas de esquizofrenia normalmente se manifiestan en tres categorías amplias, es decir, síntomas positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos son aquellos que representan un "exceso" de experiencias normales, tales como alucinaciones e ilusiones. Los síntomas negativos son aquellos en los que el paciente sufre de falta de experiencias normales, tales como anhedonia y carencia de interacción social. Los síntomas cognitivos se refieren al perjuicio cognitivo en los esquizofrénicos, tal como la carencia de atención sostenida y las deficiencias en la toma de decisiones. Los fármacos antipsicóticos (APD) actuales son bastante exitosos al tratar los síntomas positivos, pero son bastante menos buenos para los síntomas negativos y cognitivos. Por el contrario, se ha demostrado clínicamente que los antagonistas de NK3 mejoran tanto los síntomas positivos como los negativos en los esquizofrénicos (Meltzer y coautores, Am. J. Psychiatry, 161, 975-984, 2004) y mejoran el comportamiento cognitivo de los esquizofrénicos {Curr. Opion. Invest. Drug. , 6, 717-721, 2005).
Los estudios morfológicos en ratas dan evidencia de interacciones putativas entre las neuronas NKB y el eje reproductor hipotalámico (Krajewski y coautores, J. Comp. Neurol., 489(3), 372-386, 2005). En neuronas de núcleo arqueado, la expresión de NKB se colocaliza con el receptor alfa de estrógeno y la dinorfina, implica en la realimentación de progesterona a la secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (Burke y coautores, J. Comp. Neurol. 498(5), 712-726, 2006; Goodman y coautores, Endocrinology, 145, 2059-2967, 2004). Además, el receptor de NK-3 es expresado abundantemente en el núcleo arqueado hipotalámico en neuronas que están implicadas en la regulación de la liberación de GnRH.
O 00/43008 describe un método para suprimir la producción de gonadotropina y/o la producción de andrógeno con antagonistas específicos de receptor de NK-3. Más en particular, la solicitud WO 00/43008 se refiere a la disminución del nivel de hormona luteinizante (LH) en la sangre, administrando un antagonista de receptor de NK-3. Concurrente o alternativamente con la supresión de gonadotropina, WO 00/43008 se refiere también a la supresión de la producción de andrógeno con antagonistas de receptor de NK-3. Recientemente se ha postulado que NKB actúa autosinápticamente sobre las neuronas de kisspeptina en el núcleo arqueado para sincronizar y dar forma a la secreción pulsátil de kisspeptina y favorecer la liberación de GnRH desde fibras en la eminencia media (Navarro y coautores, J. of Neuroscience, 23, 2009 - ppll859-11866) . Todas estas observaciones sugieren una utilidad terapéutica para los moduladores de receptor de NK-3 para enfermedades dependientes de hormonas sexuales.
Se han desarrollado ligandos que no son péptidos para cada uno de los receptores de taquiquinina . Algunos de ellos han sido descritos como moduladores dobles, capaces de modular los receptores de NK-2 y los de NK-3 (WO 06/120478) . Sin embargo, los antagonistas de receptor de NK-3 que no son péptidos, conocidos, tienen numerosos inconvenientes, principalmente un perfil de seguridad pobre y penetrabilidad al SNC limitada, lo que puede limitar el éxito de estos compuestos en el desarrollo clínico.
Sobre esta base, nuevos antagonistas, potentes y selectivos, de receptor de NK-3 pueden tener valor terapéutico para la preparación de fármacos útiles en el - - tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos del SNC y periféricas, donde estén involucrados los receptores de NKB y de NK-3.
Antagonistas del receptor de neuroquinina-3 (NK-3) Por lo tanto, la invención incluye compuestos de la fórmula I, sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus solvatos, asi como los métodos de uso de esos compuestos o composiciones que comprendan dichos compuestos, como antagonistas del receptor de NK-3. Los compuestos de la fórmula I son N-acil-5, 6, 7- ( 8-sustituido) -tetrahidro-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazinas . Los compuestos de la invención están descritos en general en la solicitud de patente internacional PCT/EP2011/05218, pero ninguno está ejemplificado específicamente allí.
En un aspecto general, la invención provee compuestos de la fórmula general I : I y sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus solvatos; donde : Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido, fenilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R1 es H o metilo; Ar2 tiene la fórmula general (i), (ii) o (iii) : donde: R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; X1 es N o C-R6, donde R6 es H, fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X2 es O o S; X3 es N, o X3 es CH bajo la condición de que X1 sea N y X2 sea N-R7, donde R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; R3 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; X4 es N o C-R8, donde R8 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X5 es O o S; X6 es N, o X6 es CH bajo la condición de que X4 sea N y X5 sea N-R9, donde R9 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; R4 es halo, ciano, metilo o hidroxilo; R5 es H o halo; a condición de que, cuando Ar2 tiene la fórmula (iii), entonces R1 es metilo; y el compuesto de la fórmula I no sea: (3- (2-isobutiltiazol-4-il) -5, 6-dihidro- [1, 2, ] triazolo [4, 3- - - a]pirazin-7 (8H)-il) ( -tiofen-2-il ) fenil ) metanona; [1,1' -bifenil] -4-il (8-metil-3- (6-metilpiridin-2-il) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il)metanona; (8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il ) -5, 6-dihidro-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il) ( 4- (tiofen-2-il ) fenil ) metanona .
En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico, o su solvato.
La invención se refiere también al uso de los compuestos anteriores o sus sales aceptables para uso farmacéutico y sus solvatos, como moduladores de los receptores de NK-3, de preferencia como antagonistas de los receptores de NK-3.
La invención provee además métodos de tratamiento y/o de prevención de depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos bipolares, trastornos cognitivos, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , dolor, convulsiones, obesidad, enfermedades inflamatorias, incluyendo síndrome de intestino irritable, trastornos inflamatorios del intestino, emesis, preeclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad crónica de obstrucción pulmonar, asma, hiper-resposividad de las vías respiratorias, broquioconstricción y tos, trastornos reproductivos, anticoncepción y enfermedades dependientes de las hormonas sexuales, incluyendo, pero sin restricción: hiperplasia prostática benigna (BPH) , hiperplasia prostática, carcinoma prostético metastásico, cánceer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovarios, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, endometriosis , pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependientes de hormonas, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedad disfórica premenstrual (PMDD), síndrome de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y Acantosis nigricans) , hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de células teca luteinizadas en estroma de los ovarios) , otras manifestaciones de concentraciones elevadas de andrógeno dentro de los ovarios (por ejemplo, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, infertilidad) ; tumor productor de andrógeno (virilización de ovarios o tumor adrenal) , menorragia y adenomiosis, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sus sales aceptables para uso farmacéutico o sus solvatos, de la fórmula I, a un paciente que tenga necesidad de ello. De preferencia el paciente es un animal de sangre caliente; más preferible, un humano.
La invención provee además métodos de tratamiento para trastornos ginecológicos e infertilidad. En particular, la invención provee métodos para suprimir la elevación de LH en la concepción asistida, que comprende la administración de una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto o sus sales aceptables para uso farmacéutico o sus solvatos, de la fórmula I, a un paciente que lo necesite. De preferencia, el paciente es un animal de sangre caliente; más preferible, una mujer.
- - La invención provee además métodos para afectar la producción de andrógeno para provocar castración masculina y para inhibir el impulso sexual en criminales sexuales masculinos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sus sales aceptables para uso farmacéutico o su solvato, de la fórmula I, a un paciente que lo necesite. De preferencia el paciente es un animal de sangre caliente; más preferible, un hombre.
La invención provee también el uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal aceptable para uso farmacéutico o un solvato del mismo, como un medicamento. De preferencia se usa el medicamento para el tratamiento y/o la prevención de: depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos bipolares, trastornos cognitivos, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, trastorno de hiperactividad por deficiencia de atención (ADHD) , dolor, convulsiones, obesidad, enfermedades inflamatorias, incluyendo síndrome de intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino, emesis, pre-eclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, asma, hiper-responsividad de las vías respiratorias, bronquioconstricción y tos, trastornos reproductivos, anticoncepción y enfermedades que dependen de la hormona sexual, incluyendo, pero sin limitación a ellas: hiperplasia prostética benigna (BPH) , hiperplasia prostética, carcinoma prostético metastásico, cáncer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovarios, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, endometriosis, pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependiente de hormona, hiperandrogenismo, hirsutismo, - - virilización, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), enfermedad disfórica premenstrual (PMDD) , síndrome de HAIR-AN (hiperanadrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans), hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de células teca luteinizadas en estroma de los ovarios) ; otras manifestaciones de concentraciones elevadas de andrógeno dentro de los ovarios (por ejemplo, detención de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, infertilidad) , tumor productor de andrógeno (virilización de los ovarios o tumor adrenal), menorragia y adenomiosis. El medicamento también puede ser usado para el tratamiento de trastornos ginecológicos, infertilidad, y para afectar la producción de andrógeno para provocar castración masculina.
Síntesis quiral de compuestos de N-acil-5, 6, 7- ( 8-sustituido) -tetrahidro- [l/2,4]triazolo[4,3-a] pirazina Se puede preparar la N-acil-5, 6, 7, (8-sustituido) -tetrahidro-1 , 2 , 4 ] triazolo [ 3, 2-a] pirazina de la fórmula general I de la invención, de diferentes maneras, con reacciones conocidas por quienes sean expertos en la materia.
La solicitante propone aquí, además, una nueva síntesis quiral para los compuestos de la invención y, especialmente, para los intermediarios (R) -8-sustituido-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [ 1, 2, ] triazolo [ , 3-a] pirazina, que se pueden convertir a los compuestos de la fórmula I mediante N-acilación.
Se conocen en la literatura diferentes maneras de síntesis que tienen relevancia general para la síntesis de la (R) -8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3- - - a] pirazina. Los ejemplos que siguen y las condiciones experimentales de las maneras relevantes provistas, son sólo ilustrativas .
En el método A (i) (ver el esquema A) se forma el núcleo de [1,2,4] triazolopirazina Illa (i) mediante acetilación de 2-hidrazidopirazina (paso 1), seguido por una reacción de ciclodeshidratación (paso 2), usando procedimientos familiares para quienes sean expertos en la materia. Esta metodología fue desarrollada inicialmente por Nelson y Potts (J. Org. Chem. , 1962, 27, 3243-3248). La reducción subsiguiente del anillo de pirazina con H2/Pd produce la [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-a] piperazina (paso 3). Este método está bien descrito en la literatura y, por ejemplo, ha sido usado en la síntesis de Merck de Sitagliptin (Hansen, K. B. y coautores, Org. Process Res. Dev.f 2005, 9, 634, 639 y las referencias citadas allí). Sin embargo, i) la lectura cuidadosa de la literatura existente indica que este procedimiento es usado generalmente con sustratos en los que R1 ) H, es decir, análogos no quirales; (ver el esquema A) ; y ii) que la aplicación de este método para preparar [1, 2, ] triazolo [4 , 3-a] piperazina quiral, variante de la fórmula general IVa(i) (en el método A(i)) no ha sido descrito. La ausencia de ejemplos de sustratos de pirazina, en los que R1 ? H en esta metodología puede deberse a la dificultad del paso de reducción de pirazina; es notorio, en este sentido, el hecho de que, en el procedimiento escalado de proceso optimizado informado por Hansen y coautores, la reducción de pirazina (R1 = H) (paso 3, esquema A) procedió en un rendimiento meramente de 51 por ciento. Además del caso del rendimiento químico, el acceso a los sustratos - - quirales a través de la reducción de los sustratos de [ 1, 2, 4 ] triazolopirazina, donde R1 ? H requeriría el desafío adicional de condiciones eficientes de hidrogenación asimétrica, (en términos de rendimiento y de pureza quiral); concurrentemente, este no es un procedimiento conocido hasta donde llega el conocimiento de la solicitante. Así pues, la aplicación del método A (i) para la síntesis quiral de estructuras de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] piperazina hasta ahora se desconoce.
Ia(l) lla(i) llla(i) IVa(l) Esquema A: Método A (i) El método A(ii) (ver esquema B) es una variación del método A (i), de manera que se deje de lado la reducción de los sustratos [1, 2, 4] triazolopirazina sustituidos con R1 ? H. Este método ha sido informado por el grupo Merck en sus estudios relacionados con Sitagliptin (ver, por ejemplo, Kowalchick, J. E. y coautores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5934-5939) , donde se desprotonan los intermediarios protegidos con Boc ilustrados por la fórmula general IVa(ii) con una base fuerte, tal como n-butil-litio, en presencia de tetrametiletilendiamina (TMEDA) , seguida por tratamiento del anión así generado con un electrófilo, tal como un haluro de alquilo (paso 4, esquema B) . La variante quiral de esta metodología no ha sido informada en la literatura. - - la(ii) lla(ii) llla(ii) IVa(ii) Va(ii) Esquema B: Método A(ii) Inspirada por el trabajo anterior de Makino y Kato ( JP016128261 (A) , 1994), se desarrolló otra manera alternativa de la síntesis de [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piperazinas usando clorometiloxadiazoles como reactivo clave (Balsells, J. y coautores, Org. Lett. , 2005, 7, 1039-1042). Esta metodología (método B) está ilustrada más adelante en el esquema C. Como lo informaron Balsells y coautores, sin embargo, esta manera procede en rendimiento elevado principalmente cuando está presente el grupo R2 = CF3 extractor de electrones en el reactivo clorometiloxadiazol . Además, el mecanismo sugerido por dichos autores hace improbable la aplicación de esta estrategia, si no imposible, para una síntesis quiral de los intermediarios IVb (ver esquema C) . En realidad, en la literatura actual, sólo están descritos productos racémicos o aquirales usando dicha manera. Por lo tanto, la aplicación del método B para la preparación de estructuras quirales [1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piperazina, nunca ha sido descrita.
- - Esquema C: Método B Otro método bien conocido para la preparación de estructuras que contienen [ 1 , 2 , ] triazolo [ , 3-a] piperazina está mostrado en el esquema D que viene después (método C) . La adición de acetilhidrazida a piperazinoimidato (paso 1) va seguida por ciclodeshidratación para formar el anillo triazolo fundido (paso 2). Este método está bien documentado en la literatura, si bien están ejemplificadas únicamente las estructuras racémicas o aquirales, por ejemplo, McCort, G. A.; Pascal, J. C, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4443-4446; Brockunier, L. L. y coinventores, O 03/082817 A2 ; Chu-Moyer, M. Y. y coinventores, US 6,414,149 Bl; Banka, A. y coinventores WO 2009/089462 Al. Hasta donde sabe, la solicitante no tiene noticia de ningún informe publicado de la aplicación de este método para obtener productos quirales, partiendo de piperazinonas quirales (Id en el esquema D) .
Id lid llld IVd Vd El símbolo * denota una configuración bien definida en el centro de carbono contiguo al que lleva dicho símbolo; es - - decir, el átomo de carbono al que está unido el grupo R1 en este esquema.
Esquema D: Método C Una síntesis de compuestos (R) -8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [ , 3-a] pirazina por medio del método general C, había sido descrito previamente en la solicitud de patente internacional PCT/EP2011/055218, que está a nombre de esta misma solicitante. La preparación descrita allí está ilustrada en el esquema E: comercialmente N.B.: Los pasos 2 y 3 son particularmente propensos a racemización, pese a la ilustración gráfica de ductos quirales para cada uno de esos pasos en el esquema precedente. Así, obtener intermediarios / productos con pureza quiral (>80 por ciento ee) es factible, pero no de una manera reproducible .
- - Esquema E: Síntesis de intermediarios (R) -8-metil-5, 6, 7 , 8- tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazina, de acuerdo con PCT/EP2011/055218 Se preparó cetopiperazina lie protegida con Boc y luego se convirtió al iminoéter lile usando el reactivo de Meerwein (por ejemplo, Et30BF4) . Se llevó a cabo la reacción de ciclodeshidratación entre la acilhidrazida IVe y el iminoéter mencionado arriba bajo condiciones de reflujo térmico forzosas o aplicando irradiación de microondas excesiva en un tubo sellado típicamente para tiempos de reacción más bien prolongados (frecuentemente días). Cuando se usa irradiación de microondas, ocurrió desprotección de N-Boc durante el paso de ciclodeshidratación; así, no fue necesario efectuar típicamente un paso de desprotección (es decir, lile -UVe —>VIein, esquema E) . Sin embargo, cuando se aplican condiciones de ciclodeshidratación térmica, se requirió del paso de desprotección de Boc (o sea, lile + IVe ?VVe ? VIe.
Como se hizo notar en el esquema E anterior, los pasos 2 y 3 tienen inconvenientes que limitan significativamente la aplicación de dicho procedimiento para usos en los que se requiere la generación de intermediarios o productos quirales de una manera reproducible como con la preparación del ingrediente activo en términos farmacéuticos, por ejemplo. El paso 1 es la formación del piperazinoimidato (o sea, lie ? lile) y el paso 2 es el paso de ciclodeshidratación entre el imidato y la acetilhidrazida (o sea, Ule + IVe ? Ve) .
- - Una desventaja importante del procedimiento del esquema E es que la recemización del centro de carbono estereogénico ocurrió frecuentemente en los pasos 2-3. Consecuentemente, los productos finales proporcionados por el procedimiento, que fueron sólo infrecuentemente de pureza quiral aceptable, de hecho con mucha más frecuencia, el procedimiento del esquema E produjo productos finales representados por la fórmula general Vlle, que corresponde a compuestos de la fórmula I de la presente invención, en lo que se considera esencialmente racémico por los expertos en la materia. De esa manera, ese método no puede ser usado en la práctica para preparar un ingrediente activo en términos f rmacéuticos, ya que ese método no provee confiablemente intermediarios quirales (lile, Ve, VIe, esquema E) y, por lo tanto, no se puede usar de manera confiable para obtener productos quirales representados por la fórmula general Vlle, que correspondan a los compuestos de la fórmula I de la presente invención.
Otra desventaja del procedimiento del esquema E es el tiempo de reacción excesivamente prolongado requerido para el paso de ciclodeshidratación (esquema E, lile - IVe -> Ve) . Hasta varios días (bajo condiciones de reacción forzadas; ver más adelante) fueron necesarios siempre con sustratos representados por la fórmula lid (esquema D) , donde R ? H, o sea, los análogos más estéricamente congestionados, contrario al caso de los sustratos aquirales representados por la fórmula general lid (esquema D) , donde R = H. Dichos tiempos de reacción significativamente prolongados (varios días) no son prácticos para casos tales como la síntesis a mayor - - escala de cGMP, necesaria para preparar el ingrediente activo en términos farmacéuticos para los estudios clínicos.
Como se adujo en el párrafo anterior, en el procedimiento del esquema E, el paso de ciclodehidratación requirió de condiciones extremadamente forzadas. Así, frecuentemente fue necesario el uso de elevadas temperaturas al reflujo (durante tiempos prolongados) o adicionalmente con aplicación de irradiación por microondas esencialmente factible máximamente (dentro del margen de seguridad experimental (en recipiente sellado) .
La solicitante recurrió a una síntesis racémica a partir de 5 , 6, 7 , ( 8-metil ) -tetrahidro [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a]pirazina racémica, seguida por un paso de purificación por HPLC preparatoria quiral adicional, después de formar el producto final de interés ilustrado por la fórmula general Vlle en el esquema E. Si bien factible a pequeña escala para la investigación inicial y la fase de desarrollo, dicho enfoque posee los problemas de escalabilidad en términos de tiempo, costo y aplicabilidad general, a necesidades tales como el ascenso de escala de cGMP o un ingrediente activo en términos farmacéuticos, por ejemplo.
Por lo tanto, hay necesidad de mejorar el procedimiento de síntesis para preparar intermediarios 5,6,7, (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazina estereoisoméricamente puros, para la síntesis de compuestos de la fórmula general I de la presente invención.
Así, la invención se refiere también a un proceso para preparar compuestos intermediarios 5, 6, 7, (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazina de la fórmula II: - - II o sus sales o solvatos, en la que: R1' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; cada uno de dichos grupos alquilo o cicloalquilo, grupos que están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo o ésteres; y Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, alquilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, sulfamoilo, alquilsulfamollo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino; puede estar fundido al grupo arilo o heteroarilo una o más porciones cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada uno de esos sustituyentes está sustituido opcionalmente con uno o más de otros sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; el proceso comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A: en la que : R1' tiene los valores definidos más arriba; con un reactivo que da por resultado un grupo protector N-sp3 (PG) en el nitrógeno de amina del compuesto de la fórmula A, para obtener un compuesto de la fórmula C: b) convertir el compuesto de la fórmula C con una sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio, a fin de obtener un compuesto de la fórmula D. en la que R1' y PG tienen los valores definidos más arriba; y R10 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en presencia de una base; c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula D con un compuesto de la fórmula E: - - E o su sal o su solvato; donde: Ar2' se define como arriba con respecto a la fórmula II; de manera que se obtenga un compuesto de la fórmula F: F en la que R1' , PG y Ar2' tienen los valores definidos más arriba; y d) desproteger el compuesto de la fórmula F con un reactivo desprotector adecuado, a fin de producir un compuesto de la fórmula II o su sal o su solvato.
El proceso de la invención provee compuestos de la fórmula II o su sal o su solvato que tienen buen exceso enantíomérico de hasta 98 por ciento y, posiblemente más, de una manera reproducible .
El proceso de la invención procede con la retención de la estereoquímica, con respecto al material de partida (3-sustituido) -piperazin-2-ona quiral, excepto por el grado en que ocurre la racemización, como una reacción lateral menor; así, la configuración en la posición 8 del anillo está definida por la configuración del material de partida quiral mencionado arriba.
De acuerdo con una modalidad ventajosa, mediante el - - uso del material de partida piperazin-2-ona 3-sustituida quiral, el proceso de la invención a compuestos 5, 6, 7, ( (R) -8-sustituido) tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, reduciendo al mínimo la racemización intermedia durante el proceso .
En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula D: D en la que R1' tiene los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula II; PG es un grupo protector, en el que el nitrógeno de amina permanece como amina terciaria (o sea, nitrógeno hibridado sp3) , posteriormente denominado grupo protector N-sp3; y R10 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, de preferencia, etilo .
En otro aspecto más la invención provee compuestos de la fórmula III: III o sus sales o sus solvatos; donde: - - R1' y Ar2' tienen los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula II; y R11 es H o un grupo protector N-sp3, condicionado a que el compuesto de la fórmula III no sea: clorhidrato de (R) -4- (8-meti1-5, 6,7,8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [ 4 , -a] pirazin-3-il) -2-feniltiazol; sal diclorhidrato de (R) -8-metil-3- (piridin-2-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]pirazina; sal clorhidrato de (R) -2- (4-clorofenil) -4- (8 -metil-5 , 6,7,8-tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il ) tiazol; sal clorhidrato de (R) -2- (4-fluorofenil) -4- (8-metil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il ) tiazol, (S) -8-metil-3- (piridin-2-il) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina; (S) -2- (4-fluorofenil) -4- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pi azin-3-il ) tiazol ; (S) -4- (4- (8 -metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2, 4] triazol [4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il) morfolina.
Sumario de la Invención Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar unos compuestos útiles como medicamentos, en particular en la prevención y/o el tratamiento de depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos bipolares, trastornos cognitivos, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD) , dolor, convulsiones, obesidad, enfermedades inflamatorias, incluyendo síndrome de intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino, emesis, - - pre-eclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, asma, hiper-responsividad de las vías respiratorias, bronquioconstricción y tos, trastornos reproductivos, anticoncepción y enfermedades dependientes de la hormona sexual, incluyendo, pero sin restricción a ellas: hiperplasia prostética benigna (BPH) , hiperplasia prostética, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovarios, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, endometriosis , pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependientes de hormona, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , enfermedad disfórica premenstrual (PMDD) , síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y Acanthosis nigricans) , hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de las células teca luteinizadas en estroma de los ovarios) , otras manifestaciones de concentraciones elevadas de andrógeno dentro de los ovarios (por ejemplo, cese de la maduración folicular, atresia, anovolación, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, infertilidad) , tumor productor de andrógeno (virilización de los ovarios o tumor adrenal), menorragia y adenomiosis.
La invención provee también un método para retardar en el paciente el inicio de la depresión, la ansiedad, la psicosis, la esquizofrenia, los trastornos psicóticos, los trastornos bipolares, los trastornos cognitivos, el mal de Parkinson, el mal de Alzheimer, el trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD) , el dolor, las convulsiones, la obesidad, las enfermedades inflamatorias, - - incluyendo el síndrome de intestino irritable y los trastornos inflamatorios del intestino, la emesis, la pre-eclampsia, las enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyen la enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, el asma, la hiper-responsividad de las vías respiratorias, la bronquioconstricción y la tos, los trastornos reproductivos, la anticoncepción y las enfermedades dependientes de la hormona sexual, incluyendo, pero sin restricción a ellas: hiperplasia prostática benigna (BPH) , hiperplasia prostática, carcinoma prostático metastásico, cáncer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovarios, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, endometriosis, pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependientes de hormona, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), enfermedad disfórica premenstrual (PMDD), síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y Acanthosis nigricans) , hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de células teca luteinizadas en el estroma de los ovarios), otras manifestaciones de concentraciones elevadas de andrógeno dentro de los ovarios (por ejemplo, cese de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, infertilidad) , tumor productor de andrógeno (virilización de ovarios o tumor adrenal) , menorragia y adenomiosis; que comprende la administración de una cantidad eficaz en términos farmacéuticos de un compuesto de la fórmula I o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, a un paciente que lo necesite.
De preferencia el paciente es un animal de sangre - - caliente; más preferible, un humano.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos ginecológicos y la infertilidad. En particular, la invención provee métodos para suprimir el aumento repentino de la LH en la concepción asistida .
Los compuestos de la invención también son útiles para provocar la castración y para inhibir el impulso sexual en hombres. Esto es de interés particular en el tratamiento de criminales sexuales masculinos.
La invención provee adicionalmente el uso de un compuesto de la fórmula I o de sus sales o solvato aceptables para uso farmacéutico, para la fabricación de un médicamente para tratar y/o prevenir: depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos psicóticos, trastornos bipolares, trastornos cognitivos, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD) , dolor, convulsiones, obesidad, enfermedades inflamatorias, incluyendo síndrome de intestino irritable y trastornos inflamatorios del intestino, emesis, pre-eclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, asma, hiper-responsividad de las vías respiratorias, bronquioconstricción y tos, trastornos reproductivos, anticoncepción y enfermedades dependientes de la hormona sexual, incluyendo, pero sin restricción a ellas: hiperplasia prostática benigna (BPH) , hiperplasia prostética, carninoma prostático metastásico, cáncer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovarios, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, endometriosis , pubertad anormal, fibrosis - - uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependientes de hormona, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , enfermedad disfórica premenstrual (PMDD) , síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y Acanthosis nigricans) , hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de las células teca luteinizadas en el estroma de los ovarios) , otras manifestaciones de concentraciones elevadas de andrógeno dentro de los ovarios (por ejemplo, cese de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, infertilidad) , tumor productor de andrógeno (virilización de ovarios o tumor adrenal) , menorragia y adenomiosis en un paciente.
De preferencia, el paciente es un animal de sangre caliente, más preferible, un humano.
La invención provee además el uso de un compuesto de la fórmula I, o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para suprimir el aumento repentino en LH en la concepción asistida en una paciente. De preferencia, la paciente es un animal de sangre caliente; más preferible, una mujer.
La invención provee además el uso de un compuesto de la fórmula I o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para provocar la castración masculina y para inhibir el impulso sexual en hombres. Esto tiene interés particularmente en el tratamiento de criminales sexuales masculinos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un método para modular la actividad del receptor de NK-3 en un paciente, de preferencia en un animal - - de sangre caliente y todavía más preferible un humano, que tenga necesidad de ese tratamiento; que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención o de sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico.
De acuerdo con una modalidad se puede administrar los compuestos de la invención, sus sales o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, como parte de una terapia combinatoria. Así, están incluidas dentro del alcance de la presente invención modalidades que comprenden la coadministración de, y composiciones y medicamentos que contienen, además de un compuesto de la presente invención, sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, como ingrediente activo, otros agentes terapéuticos y/o ingredientes activos. Tales regímenes de varios fármacos con frecuencia se denominan "terapia combinatoria" y pueden ser usados en el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de las enfermedades o condiciones mediadas por, o asociadas con, la modulación del receptor de NK-3. El uso de dichas combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento de los trastornos mencionados arriba, en un paciente que tenga necesidad de tratamiento o alguien que esté en riesgo de volverse tal paciente .
Además del requisito de eficacia terapéutica, que puede ser necesario para el uso de los agentes activos, adicionales a los compuestos moduladores del receptor de NK-3 de la fórmula I o sus sales o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, puede haber causas adicionales que compelen, o que recomiendan fuertemente, al uso de - - combinaciones de fármacos que involucran ingredientes que representan terapia adjunta, es decir, que complementan y suplementan la función efectuada por los compuestos moduladores del receptor de NK-3, de la presente invención. Los agentes terapéuticos suplementarios adecuados, usados con el propósito de un tratamiento auxiliar, incluyen fármacos que, en lugar de tratar directamente o prevenir una enfermedad o una condición mediadas por, o asociadas con, la modulación del receptor de NK-3, tratan las enfermedades o las condiciones que son el resultado directo de o que acompañan indirectamente la enfermedad o condición modulada por el receptor de NK-3, subyacente.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención el compuesto de la fórmula I, sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, pueden ser usados en terapia combinatoria con fármacos antipsicoticos (APD) , para mejorar la eficacia y reducir al mínimo los efectos secundarios asociados con los APD, incluyendo, pero sin limitación a ellos: los antagonistas de los receptores de dopamina 2/3 y 5-HT2. Más en particular, el compuesto de la fórmula I, sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, pueden ser usados como terapia adjunta en combinación con un fármaco antipsicótico atípico, incluyendo, pero sin restricción a ellos, risperidone, clozapine, olanzapine, donde el modulador del receptor de NK-3 puede jugar el papel de limitador de dosis para el antipsicótico atípico y, por lo tanto, ahorrar al paciente algunos de los efectos colaterales de esos fármacos antipsicoticos atípicos.
Por lo tanto, los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden - - emplear los compuestos de la fórmula I o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico en la forma de monoterapia ; pero los métodos y las composiciones también pueden ser usados en la forma de terapia múltiple, en la que uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico son coadministrados en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.
En las combinaciones de modalidad descritas arriba, de la presente invención, se puede administrar el compuesto de la fórmula I, sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, y otros agentes terapéuticos activos, en términos de formas de dosis, ya sea separadamente o conjuntamente entre si; y en términos de su tiempo de administración, ya sea seriadamente o de manera simultánea. Asi, la administración de un agente componente puede efectuarse antes de, concurrente con o posterior a, la administración del/los otro(s) agente (s) componente (s) .
La invención provee también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, y por lo menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante, aceptables para uso farmacéutico. Como se indica más arriba, la invención también cubre composiciones que contienen, además de un compuesto de la presente invención, sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, como ingrediente activo, agentes terapéuticos adicionales y/o ingredientes activos adicionales.
Otro objetivo de esta invención es un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de la invención o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, como - - ingrediente activo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula I o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico, para la fabricación de un medicamento para modular la actividad del receptor de NK-3 en un paciente que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o sus sales o su solvato aceptables para uso farmacéutico.
De preferencia, el paciente es un animal de sangre caliente; más preferible, un humano.
Como se señaló antes, los compuestos de la invención, sus sales o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, pueden ser usados en monoterapia o en terapia combinatoria. Asi, de acuerdo con una modalidad de la invención, se provee el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento, con al menos uno de los propósitos descritos antes; donde se administra el medicamento a un paciente que lo necesite, de preferencia a un animal de sangre caliente y, todavía más preferible, un humano, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y/o un ingrediente activo adicional. Los beneficios y las ventajas de dicho régimen de varios fármacos, los posibles regímenes de administración, así como los agentes terapéuticos y/o los ingredientes activos adicionales adecuados, son los descritos más atrás.
Breve Descripción de las Figuras de la Invención La figura 1 muestra la estructura cristalina, en - - rayos X, del compuesto No. 1 (elipsoides de desplazamiento térmico dibujados al nivel de 50 por ciento de probabilidades) .
La figura 2 muestra la estructura cristalina en rayos X del compuesto No. 19 (elipsoides de desplazamiento térmico dibujados al nivel de 50 por ciento de probabilidades) .
La figura 3 muestra los efectos de una sola dosis intravenosa de 10 mg/kg del compuesto No. 1 sobre los niveles de hormona luteinizante ("LH") en el plasma, en ratas Sprague-Dawley machos castrados, medidos una hora después de la dosificación. Los niveles de LH están expresados como las medias ± S.E.M. El vehículo es 9 por ciento de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina /agua (peso por peso) . Vehículo, N = 10 ratas; compuesto No. 1, N = 9 ratas.
La figura 4 muestra los efectos de una sola dosis intravenosa de 10 mg/kg del compuesto No. 19 sobre los niveles de la hormona luteinizante ("LH") en ratas Sprague-Dawley machos castrados, medidos una hora después de la dosificación. Los niveles de LH están expresados como las medias ± S. E. M. El vehículo es 9 por ciento de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina / agua (peso por peso) . Vehículo, N = 5 ratas; compuesto No. 19, n = 5 ratas.
La figura 5 muestra los efectos de una sola dosis intravenosa de 50 mg/kg del compuesto No. 1 sobre los niveles de testosterona en el plasma en ratas Sprague-Dawley machos. N = 3 ratas por grupo de tratamiento Se midieron los niveles de testosterona justo antes de la dosificación en los tiempos 1, 5, 15, 90, 150, 210 - - minutos después de la dosificación, para derivar una curva de tiempo-respuesta. Se expresan los datos como el área de testosterona bajo la curva ("AUC") ± S. E. M. El vehículo es 9 por ciento de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina / agua (peso por peso) .
Descripción Detallada de la Invención COMPUESTOS Como se hizo notar más atrás, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, así como a sus sales aceptables para uso farmacéutico o sus solvatos.
De acuerdo con una modalidad, la invención provee compuestos de la fórmula general I' : y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; en la que: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido, fenilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R1 es H o metilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, - - haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; X1 es N o C-R6, donde R6 es H, fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X2 es 0 o S; X3 es N o X3 es CH bajo la condición de que X1 es N y X2 es N-R7; donde R es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; condicionado a que el compuesto de la fórmula I' no sea (3-(2-isobutiltiazol-4-il) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a]pirazin-7 (8H) -il) (4- (tioffen-2-il) fenil ) metanona .
Los compuestos preferidos de la fórmula I' y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico son aquellos en los que : Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido o fenilo no sustituido, de preferencia Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido; y/o R1 es H o metilo, de preferencia R1 es metilo; y/o R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino, de preferencia, R2 es metilo, etilo, vinilo, isopropilo, isobutilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible, R2 es metilo, etilo o isopropilo; más preferible aún, R2 es metilo; y/o X1 es C-R6, donde R6 es H o metilo, de preferencia, X1 es CH; y/o - - X2 es O o S, de preferencia X2 es S; y/o X3 es N .
En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I' son los de la fórmula I'l: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde Ar1, R1, R2, X1 y X2 tienen los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula I' .
Los compuestos preferidos de la fórmula I'l y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico son aquellos en los que : Ar1 es H o metilo, de preferencia, R1 es metilo; y/o R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; de preferencia, R2 es metilo, etilo, vinilo, isopropilo, isobutilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible, R2 es metilo, etilo o isopropilo; más preferible aún, R2 es metilo y/o X1 es C-R6, donde R6 es H o metilo, de preferencia, X1 es CH; y/o - - X2 es O o S, de preferencia, X2 es S.
En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I' 1 son los de las fórmulas I'a y I'b: i'a I'b y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R2, X1 y X2 tienen los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula I' .
Los compuestos preferidos de las fórmulas I'a y I'b son aquellos en los que: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido o fenilo no sustituido, de preferencia, Ar3 es tiofen-2-ilo no sustituido; y/o R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino, de preferencia R2 es: metilo, etilo, vinilo, isopropilo, isobutilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo dimetilamino; más preferible, R2 es: metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible, R2 es metilo, etilo o isopropilo; más preferible aún, R2 es metilo y/o X1 es C-R6, donde R6 es H o metilo, de preferencia X1 es CH; y/o - - X2 es O o S, de preferencia, X2 es S.
En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I'l son los de las fórmulas I'c y I'd: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, en la que: R1, R2, X1 y X2 tienen los valores definidos arriba con respecto a la fórmula I' .
Los compuestos preferidos de las fórmulas I'c y I'd son aquellos en los que: R1 es H o metilo, de preferencia, R1 es metilo; y/o R2 es alquilo lineal o ramificado de Cl a C3, haloalquilo de Cl a C2, alquenilo lineal o ramificado de C2 a C3, ciclopropilo o di (alquil de Cl a C2)amino; de preferencia, R2 es metilo, etilo, vinilo, isopropilo, isobutilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible, R2 es metilo, etilo o isopropilo; más preferible aún, R2 es metilo, y/o X1 es C-R6, donde R6 es H o metilo; de preferencia, X1 es CH; y/o X2 es O o S, de preferencia, X2 es S.
En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I'l son los de las fórmulas I'e y I'f: - - y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R1, R2 y R6 tienen los valores definidos antes con respecto a la fórmula I' .
Los compuestos preferidos de las fórmulas I'e y I'f son aquellos en los que: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido o fenilo no sustituido; de preferencia, Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido; y/o R1 es H o metilo, de preferencia, R es metilo; y/o R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; de preferencia, R2 es metilo, etilo, vinilo, isopropilo, isobutilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible, R2 es metilo, etilo o isopropilo; más preferible aún, R2 es metilo; y/o R6 es H o metilo, de preferencia, R6 es H.
Entre los compuestos de las fórmulas I'e y I'f, se prefieren los de la fórmula I'f.
Otros compuestos preferidos de las fórmulas I'e y -4 - I'f son los de las fórmulas I'e-1 y I'fl, I'e-2 y I'f-2: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde R1, R2 y R6 tienen los valores definidos más atrás con respecto a la fórmula I' .
Los compuestos preferidos de las fórmulas I'e-1, I'f-1, I'e-2 y l'f-2 son aquellos en los que: R1 es H o metilo, de preferencia R1 es metilo; y/o R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o - - ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; de preferencia R2 es metilo, etilo, vinilo, isopropilo, isobutilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible R2 es metilo, etilo o isopropilo; más preferible aún, R2 es metilo; y/o R6 es H o metilo, de preferencia R6 es H.
Entre los compuestos de las fórmulas I'e-1, I'f-1, I'3-2 y I'f-2 se prefieren los de las fórmulas I'f-1 y I'f-2, y los que se prefieren adicionalmente son los de la fórmula I' f-2.
Los compuestos preferidos de la fórmula I'e-2 son los de la fórmula I'e-3: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R2 tiene los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula I'e-2; de preferencia, R2 es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, ciclopropilo, trifluorometilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo; más preferible, R2 es metilo, etilo o isopropilo, todavía más preferible, R2 es etilo o - - isopropilo, más preferible aún, R2 es isopropilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula I'f-2 son los de la fórmula I'f-3: l y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R2 tiene los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula I'e-2; de preferencia, R2 es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, ciclopropilo, trifluorometilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, vinilo, ciclopropilo o dimetilamino; más preferible, R2 es metilo, etilo, isopropilo, vinilo o dimetilamino; todavía más preferible, R2 es metilo o etilo; más preferible aún, R2 es metilo.
En una modalidad son compuestos de la fórmula I'l los de las fórmulas I'g, l'h y l'i: - - y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde Ar1, R1, R2 y R7 tienen los valores definidos más arriba con respecto a la fórmula I' .
De acuerdo con una modalidad, la invención provee compuestos de la fórmula general I'': r y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1 es sustancialmente tiofen-2-ilo, fenilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R1 es H o metilo; R3 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; X4 es N o C-R8, donde R8 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X5 es O o S; X6 es N o X6 es CH, a condición de que X4 sea N y X8 sea N-R9, donde R9 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo .
Los compuestos preferidos de la fórmula I'' y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico son aquellos en los que : - - Ar es tiofen-2-ilo no sustituido o fenilo no sustituido; de preferencia, Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido; y/o R1 es H o metilo, de preferencia R1 es metilo y/o R3 es metilo o isopropilo, y/o X4 es N o C-R8, donde R8 es H o metilo, X5 es 0 o S y X6 es N, de preferencia X4 es N o C-R8, donde R8 es H o metilo, X5 es S y X6 es N; y/o X4 es N, X5 es N-R9, donde R9 es metilo y X6 es CH.
En una modalidad son compuestos preferidos de la fórmula I'' los de las fórmulas I''a y I''b: l"a l"b y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R3, X4, X5 y X6 tienen los valores definidos más atrás con respecto a la fórmula I' ' .
Entre los compuestos de las fórmulas I' 'a y I''b, se prefieren los de la fórmula I''b.
En una modalidad, son compuestos preferidos de la fórmula I'' los de las fórmulas I''c y I''d: - - y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde R1, R3, X4, X5 y X6 tienen los valores definidos más arriba, con respecto a la fórmula I'' .
Son compuestos preferidos de las fórmulas I' ' e y I''d aquellos en los que: R1 es H o metilo, de preferencia, R1 es metilo; y/o R3 es metilo o isopropilo; y/o X4 es N o C-R8, donde R8 es H o metilo; X5 es O o S y X6 es N; de preferencia X4 es N o C-R8, donde R8 es H o metilo, X5 es S y X6 es N; y/o X4 es N, X5 es N-R9, donde R9 es metilo, y X6 es CH.
En una modalidad, son compuestos preferidos de la fórmula I" los de las fórmulas I"e, I" f , I"g, I"h y I" i: - - l-h I"i y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R1, R3, R8 y R9 tienen los valores definidos más atrás con respecto a la fórmula I' ' .
Son compuestos preferidos de las fórmulas I''e, I''f, I''g, I''h y I''i aquellos en los que: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido o fenilo no sustituido, de preferencia, Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido; y/o R1 es H o metilo, de preferencia, R1 es metilo; y/o R3 es metilo o isopropilo; y/o R8 es H o metilo, de preferencia H; y/o R9 es metilo.
- - Entre los compuestos de las fórmulas I''e, I''f, I''g, I''h y se prefieren los de las fórmulas I''e, I''f, I''g y I''h, en particular se prefieren más los de las fórmulas I''f y I''h.
Otros compuestos preferidos de las fórmulas I''e, I"f, I"g, I"h y I"i son los de las fórmulas I"e-1, I"f-1, I"g-1, I"h-1, I"i-1, I"e-2, I"f-2, I"g-2, I"h-2 y I' 'i-2: - - I"h-2 G?-2 y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R1, R3, R8 y R9 tienen los valores definidos más arriba, con respecto a la fórmula I' ' .
Los compuestos preferidos de las fórmulas I''e-1, I"f-1, I"g-1, I"h-1, I"i-1, I"e-2, I"f-2, I"h-2 y I''i-2- son aquellos en los que: R1 es H o metilo, de preferencia, R1 es metilo; y/o - - R3 es metilo o isopropilo; y/o R8 es H o metilo, de preferencia, H; y/o R9 es metilo.
Entre los compuestos de las fórmulas I''e-1, I''f-1, I"g-1, I"h-1, I"i-1, I"e-2, I"f-2, I"h-2 y I"i-2, se prefieren los de las fórmulas I''e-1, I''f-1, I''g-1, I"h-1, I"e-2, l"f-2, I"g-2 y I"h-2; en particular, se prefieren más los de las fórmulas I''f-1, I''h-1, I''f-2 y I' 'h-2.
De acuerdo con una modalidad, la invención provee compuestos de la fórmula general I''': y sus sales y solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde : Ar1 es fenilo no sustituido, tiofen-2-ilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R4 es halo, ciano, metilo o hidroxilo; R5 es H o halo; a condición de que el compuesto de la fórmula l'1' no sea: [1, 1' -bifenil] -4-il ( 8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il ) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin-7 (8H)-il) metanona; - - (8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il ) -5, 6-dihidro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il) - (4- (tiofen-2- il) fenil) metanona .
Los compuestos preferidos de la fórmula I' ' ' y sus sales y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico son aquellos en los que: Ar1 es fenilo no sustituido o tiofen-2-ilo no sustituido, más preferible, Ar1 es fenilo no sustituido; y/o R4 es ciano, metilo o hidroxi, de preferencia, R4 es ciano o metilo; más preferible, R4 es metilo y R5 es H; y/o R4 es metilo y R5 es cloro.
En una modalidad, los compuestos preferidos de la fórmula I''' son los de las fórmulas I' ' ' a y I'''b: y sus sales y solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde : R4 y R5 son como se definió más arriba con respecto a la fórmula I' ' ' ; Los compuestos preferidos de las fórmulas 1' ' ' a y - - I', b son aquellos en los que: R4 es ciano, metilo o hidroxi; de preferencia, R4 es ciano o metilo; más preferible, R4 es metilo y R5 es H; y/o R4 es metilo y R5 es cloro.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I de la invención son los que aparecen en la lista de la tabla 1 que sigue: - - TABLA 1 - - 5 20 25 30 - - 5 10 15 20 25 30 - - - - 10 15 25 - - 5 25 - - - - En la tabla, el término "Cpt" significa compuesto.
Los compuestos de la tabla 1 fueron nombrados usando ChemDraw® Ultra versión 12.0 (CambridgeSoft , - - Cambridge, MA, E. U. A. ) .
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula I de diferentes maneras, con reacciones conocidas por quienes sean expertos en la materia. Los esquemas de reacción que están descritos en la sección de ejemplos son únicamente ilustrativos y no se deben tomar como restricciones a la invención de ninguna manera. De acuerdo con una modalidad, se pueden preparar compuestos de la fórmula I usando la síntesis quiral de la invención que se detalla más adelante.
La invención está dirigida además al uso de los compuestos de la invención, o sus sales o solvatos aceptables para uso farmacéutico, como antagonistas del receptor de NK-3.
Consecuentemente, en una modalidad particularmente preferida, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula I y las fórmulas dependientes, en particular los de la tabla 1 anterior, o sus sales o sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, como antagonistas del receptor de NK- LA SÍNTESIS QUIRAL Como se hizo notar, la invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de compuestos de la fórmula II, que comprende los pasos a) a d) descritos con anterioridad.
En una modalidad, el proceso de la invención está dirigido a la preparación de compuestos 5, 6, 7, (8-sustituido) -tetrahidro- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]pirazina de la fórmula II, como se definieron más atrás, o sus sales o sus solvatos; donde R1' y Ar2' son como se definió más atrás; y los pasos a) a d) son como sigue: a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula A: en la que R1' es como se definió más atrás; con un reactivo que dé por resultado un grupo protector N-sp3 en el nitrógeno de amina del compuesto de la fórmula A, de la fórmula Bl o de la fórmula B2: en la que: R12, R12' , R13, R13" y R14 son H; o R14 es metoxi y R12, R12' , R13 y R13' son H; o R12 y R14 son metoxi y R12', R13 y R13' son H; o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; X es Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf; ya sea por medio de alquilación directa del nitrógeno de amina, cuando se usa el compuesto de la fórmula B2, o en presencia de un agente reductor, cuando se usa un compuesto de la fórmula Bl, para obtener finalmente un compuesto de la fórmula C-1: c-i donde R1' , R12, R12' , R13, R13' y R14 tienen los valores definidos más arriba. b) convertir el compuesto de la fórmula C-1 con una sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio (reactivos del tipo de Meerwein) o (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) sulfato o cloroformiato de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) o el uso de PCl5/POCl3/hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, a fin de obtener un compuesto de la fórmula D-1: D-1 en la que R1' , R12, R12' , R13, R13' y R14 tienen los valores definidos más atrás, y R19 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en presencia de una base. c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula D-1 con un compuesto de la fórmula E: - - E o su sal o su solvato; donde Ar2' tiene el valor definido más arriba con respecto a la fórmula II; a fin de obtener un compuesto de la fórmula F-1: F-l en la que R1' , R12, R12' , R13, R13' , R14 y Ar2' tienen los valores definidos más atrás, y d) desproteger el compuesto de la fórmula F-l, con un reactivo de desprotección adecuado, como se define aquí, para producir un compuesto de la fórmula II o su sal o su solvato.
Los compuestos preferidos de la fórmula II y sus sales o solvatos son aquellos en los que: R1' es alquilo lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; cada uno de los grupos alquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con un grupo éster; de preferencia, R1' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; o - - R1' es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo éster, de preferencia R1 es metilo, sustituido opcionalmente con un grupo éster; más preferible, R1' es metilo; y/o Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, alquilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, o fundida al grupo arilo o heteroarilo puede haber una o más porciones cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada uno de los sustituyentes está sustituido opcionalmente con uno o más de otros sustituyentes seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; de preferencia Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, alquilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino; más preferible, Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alquilamino; más preferible aún, Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fluoro, alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, - - cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 átomo de carbono, ciclopropilo, arilo, hidroxilo, alquilamino; y muy preferible, Ar2' es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, seleccionado del grupo que consiste de los anillos (i), (ii) y (iii): (i) (ü) <¡ii) en la que: X1 es N o C-R6, donde R6 es H, fluoro o metilo; de preferencia X1 es C-R6, donde R6 es H o metilo, más preferible, X1 es CH; y/o X2 es O o S; de preferencia, X2 es CH; y/o X3 es N, o X3 es CH, a condición de que X1 sea N y X2 sea N-R7, donde R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; de preferencia, X3 es N; y/o R2' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino, fenilo, 4-fluorofenilo, 2 , -difluorofenilo o N-morfolinilo; de preferencia, R2' es metilo, etilo, isopropilo, fluoroalquilo de Cl, ciclopropilo, dimetilamino, fenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo o N-morfolinilo; más preferible, R2' es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo o ciclopropilo; todavía más preferible, R2' es metilo, etilo o isopropilo; muy preferible, R2+ es metilo; y/o - - X4 es N o C-R8, donde R8 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X5 es 0 o S X6 es N o Xs es CH, a condición de que X4 sea N y X5 sea N-R9, donde R9 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 átomos de carbono; o X4 es N, X5 es N-R9, donde R9 es metilo y X6 es CH; de preferencia, X4 es N o C-R8, donde R8 es H o metilo; X5 es O o S y X6 es N; más preferible, X4 es N o C-R8, donde R8 es H o metilo; X5 es S y X6 es N; y/o R3' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino, fenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo o N-morfolinilo; más preferible, R3' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 átomos de carbono; todavía más preferible, R3' es metilo o isopropilo; y/o R4' es ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxilo; de preferencia, R4' es ciano, metilo o hidroxilo; de preferencia R' es metilo o hidroxilo; todavía más preferible, R4' es metilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula II son los mencionados en la tabla 2 que sigue.
- - TABLA 2 - - - - - - - - - - - - Se nombraron los compuestos de la tabla 2 usando ChemDraw Ultra 12® adquirido de CambridgeSoft (Cambridge, MA, E . U. A. ) La descripción que sigue del proceso de la invención se aplica al proceso de la invención como se definió arriba, incluyendo todas las modalidades descritas.
El paso a) del proceso que se definió más atrás es la preparación de los compuestos de la fórmula C mediante la reacción del grupo amina de un compuesto de la fórmula A con un reactivo que dé por resultado un grupo protector N-sp3, como se define aquí, en el nitrógeno de amina del compuesto de la fórmula A, usando condiciones estándar de aminación reductora .
Se selecciona ventajosamente el compuesto de la fórmula A de aquellos en los que R1' es un alquilo de 1 a 4 - - átomos de carbono; cada uno de esos grupos alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo o ésteres, de preferencia, R1' es metilo.
La reacción da por resultado la protección del nitrógeno de amina de la piperazinona de la fórmula A, con el grupo protector N-sp3 definido arriba (el compuesto de la fórmula C) , en particular con un grupo protector bencílico, cuando se usa un compuesto de la fórmula Bl o B2 (compuesto de la fórmula C-l) .
El reactivo que da por resultado un grupo protector N-sp3, como se define aquí, en el nitrógeno de amina del compuesto de la fórmula A, ventajosamente es un compuesto de la fórmula Bl o B2, definidas arriba. El compuesto de la fórmula Bl o B2 ventajosamente está seleccionado de aquellos en los que R14 es metoxi y R12, R12' , R13 y R13' son H, o R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; en particular, el compuesto de la fórmula B es aquel en el que R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H; y/o el término "grupos protectores bencílicos" de acuerdo con la invención se define como bencilo (Bn) , 4-metoxibencilo (PMB), 2, 4-dimetoxibencilo (DMB) y 2 , 4 , 6-trimetoxibencilo (TMB) ; entre los cuales se prefieren DMB y TMB, en particular, DMB.
Estos grupos protectores bencílicos han demostrado ser ventajosos, ya que su uso da por resultado una reducción importante en la racemización durante los pasos b) , c y d) , en comparación a cuando se usan otros grupos protectores, tales como Boc (terbutoxi carbonilo) y Cbz (carbobenciloxi) para efectuar los pasos b) , c) y d) .
Sin adherirse exclusivamente a ninguna teoría, la - - solicitante considera dos conjeturas como potencialmente relevantes para las mejoras significativas en el procedimiento de síntesis quiral mejorado descrito en esta invención. En primer lugar, que los grupos protectores N-sp3, como se definen aquí, por ejemplo, Bn, PMB, DMB, TMB, en contraste con los "grupos protectores N-sp2", o sea, los carbamatos, tales como Boc, Cbz, Alloc (aliloxi carbonilo) , se pueden considerar menos extractores de electrones, lo que hace que el hidrógeno en el centro estereogénico de carbono sea menos lábil y, consecuentemente, menos proclive a la racemización . En segundo lugar, la mayor eficiencia de reacción, en términos de tiempo de reacción y las condiciones de reacción generalmente más moderadas (por ejemplo, obviando la necesidad de un gran exceso de reactivo de Meerwein) observadas en los pasos de formación de imidato (paso b) y de ciclodehidratación (paso c) con los grupos protectores N-sp3, tales como Bn, PMB, DMB, probablemente contribuyan a retener la pureza quiral que se origina del material de partida, por ejemplo, una forma quiral de 3-metilpiperazin-2-ona y, consecuentemente, provee sus intermediarios y los productos finales de la invención con una pureza enantiomérica elevada, como se define aquí.
Como ya se dijo antes, el paso a) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. El término "agente reductor", cuando se usa aquí, significa cualquier reactivo que pueda reducir una imina a una amina, tal como condiciones hidrogenolíicas adecuadas, incluyendo, pero sin restricción a ellas, el uso de NaBH y sus derivados relacionados, tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) silanos, boranos y reactivos de transferencia de hidruro.
- - Ventaj osamente el agente reductor es un reactivo borohidruro de catión alcalino, que se selecciona de preferencia del grupo que consiste de borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, trifluoroacetoxiborohidruro de sodio; más preferible, el agente reductor es triacetoxiborohidruro de sodio.
Se lleva a cabo el paso a) de acuerdo con procedimientos estándar, bien conocidos por quienes sean expertos en la materia (ver, por ejemplo: (a) Wuts, P. G. M. ; Greene, T. ., en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; Nueva York, 4a. edición, capitulo 7, páginas 696-926, y (b) Kocienski, P. J. , en Protecting Groups, Georg Thiene Verlag: Stuttgart, Nueva York; 3a. edición, capitulo 8, páginas 487-643) .
Se pueden purificar opcionalmente los intermediarios de la fórmula A mediante cromatografía rápida en gel de sílice o cromatografía en gel de sílice, y/o por precipitación, y/o por trituración y/o por filtración, y/o por recristalización.
El segundo paso del proceso, paso b) , es la conversión de los compuestos de cetopiperazina de la fórmula C a compuestos iminoéter de la fórmula D, en particular de los compuestos cetopiperazina de la fórmula C-l a compuestos iminoéter de la fórmula D-l.
Contrario al caso de los grupos protectores N-sp2, tales como Boc, con los grupos protectores N-sp3 el paso b) procede sin pérdida significativa de la quiralidad, lo que da por resultado productos correspondientes de buena pureza enantiomérica, como se define aquí.
El procedimiento implica una sal de tri (alquil de 1 - - a 2 átomos de carbono) oxonio (reactivos del tipo Meerwein) o sulfato de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o cloroformiato de 1 a 2 átomos de carbono, o el uso de PCls/POCls/hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, de preferencia, la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio (reactivos de tipo Meerwein) o sulfato de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; más preferible, la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio y, todavía más preferible, una sal de tri (alquil de 2 átomos de carbono) oxonio, tal como Et3OBF4.
Como se señaló antes, se lleva a cabo el paso b) en presencia de una base.
El uso de por lo menos dos equivalentes de la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio (1) con respecto a la 3-sustituido-piperazin-2-ona fue necesario para ayudar a la conversión completa cuando se llevó a cabo el paso b) sin un aditivo de base moderada, tal como carbonato de sodio, como se discute más adelante.
Sin adherirse a ninguna teoría, la solicitante cree que la formación de un ácido, tal como HBF4, que puede ser un producto lateral con el uso de la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio sensible a la humedad (reactivos de tipo Meerwein) puede contribuir adicionalmente a la variabilidad en la calidad del producto mencionada anteriormente. Es interesante que existan dos referencias en la literatura (ver (a) Sánchez, J. D. y coautores, J. Org. Chem., 2001, 66, 5731-5735; (b) Kende, A. S. y coautores, Org. Lett. 2003, 5, 3205-3208) que citan el uso de bases moderadas, tales como carbonato de sodio, conjuntamente con el uso del reactivo de Meerwein, si bien sin ofrecer ninguna - - deducción explícita ni condiciones experimentales detalladas. Después de experimentos extensivos de optimización de la reacción, la solicitante ha encontrado que la adición de una base, especialmente carbonato de sodio, con respecto al reactivo de Meerwein, ayudó a reducir al mínimo la racemización . La solicitante observó además que el uso de un aditivo de base moderada, especialmente carbonato de sodio, parece que ayuda también a acelerar la reacción hacia el punto en que se completa, lo que, a su vez, puede contribuir a reducir al mínimo la racemización de dichas reacciones.
Se selecciona ventajosamente la base del grupo que consiste de: carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio; de preferencia, la base es carbonato de sodio.
En una modalidad preferida se usa entre 1 y 5, de preferencia alrededor de 1.8 equivalentes molares de base con respecto a la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono ) oxonio .
Se selecciona ventajosamente la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio del grupo que consiste de: tetrafluoroborato de trimetiloxonio, tetrafluoroborato de trietiloxonio; de preferencia la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio es tetrafluoroborato de trietiloxonio. En una modalidad ventajosa se usa entre 1 y 2, de preferencia alrededor de 1.4 equivalentes molares de la sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio.
Se lleva a cabo ventajosamente el paso b) de síntesis de iminoéter en un solvente orgánico, de preferencia anhidro, preferiblemente en diclorometano .
Se lleva a cabo ventajosamente la reacción a una - - temperatura igual a, o menor que, el punto de ebullición del solvente orgánico; de preferencia, se lleva a cabo la reacción a la temperatura ambiente.
El término "temperatura ambiente" cuando se usa aquí, significa una temperatura comprendida ente 10 °C y 30 °C, de preferencia, alrededor de 20 ± 5 °C.
En una modalidad, especialmente en el caso de la conversión de los compuestos de cetopiperazina de la fórmula C-l a los compuestos iminoéter de la fórmula D-l, se lleva a cabo el paso b) en DCM, a la temperatura ambiente, con 1.8 equivalentes, con respecto a la sal de carbonato de sodio de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) .
Se pueden purificar opcionalmente los intermediarios de la fórmula D mediante cromatografía instantánea o en columna, sobre gel de sílice.
El tercer paso del proceso, el paso c) , es la preparación de los compuestos de triazolo piperazina de la fórmula F, mediante condensación entre un iminoéter de la fórmula D y una acilhidrazida de la fórmula E, o su sal o su solvato, especialmente la preparación de compuestos de triazolo piperazina de la fórmula F-l, mediante condensación entre un iminoéter de la fórmula D-l y una acilhidrazida de la fórmula E, o su sal o su solvato.
Sin adherirse a ninguna teoría, la solicitante cree que cuando se usan grupos protectores N-sp2, tales como Boc, el efecto inductor del carbonato hace que el protón en la posición C8 sea más ácido, lo que podría explicar entonces la racemización observada (podría ocurrir desprotonación en presencia de hidrazida) .
En general se lleva a cabo el paso c) a una - - temperatura comprendida entre 50 °C y 135 °C, de preferencia entre 70 °C y 135 °C.
En contraste, se llevaron a cabo condensaciones con metilcetopiperazina protegida con Boc, bajo condiciones muy forzadas, tales como 135 °C, medio de reacción neto, tiempo de reacción prolongado (> 24 horas) o aplicación excesiva de microondas durante varios días. Esas condiciones no fueron fácilmente disponibles para incrementar la escala y, además, la pureza quiral no reproducible también fue un problema con esas condiciones de reacción duras y prolongadas.
Los intermediarios de la fórmula F pueden ser purificados opcionalmente mediante cromatografía instantánea o en columna sobre gel de sílice.
El cuarto paso del proceso, o sea el paso d) , implica la desprotección de los compuestos de la fórmula F, especialmente compuestos de la fórmula F-l, con un reactivo de desprotección adecuado.
El término "reactivo de desprotección adecuado", conforme a la presente invención, se define como cualquier reactivo que permita la eliminación de un grupo protector N-spJ como se define aquí, en particular, grupos protectores bencílicos como se definen aquí. Los ejemplos de esos reactivos están informados en: (a) Wuts, P. G. M, Greene, T. W., en Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, iley Interscience, Nueva York, 4a. edición, capítulo 7, páginas 696-926 y (b) Kocienski, P. J. en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, Nueva York, 3a. edición, capítulo 8, páginas 487-643); los reactivos de desprotección adecuados incluyen, pero sin restricción a ellos, las condiciones hidrogenolíticas (por ejemplo, H2, Pd/C) o las condiciones - - acidoliticas (por ejemplo, HC1, TFA) .
Los reactivos de desprotección preferidos son seleccionados del grupo formado por TFA, HC1, de preferencia, HC1.
Las variantes más lábiles al ácido, de los grupos protectores bencílicos, como se definen aquí, tales como PMB, DMB y TMB, comprobaron ser ventajosas debido a las condiciones de desprotección más moderadas requeridas; consecuentemente, por lo tanto, ayudan a mantener cualquier posible racemización en este paso.
Ventajosamente se lleva a cabo el paso d) en un solvente orgánico seleccionado de 1,4-dioxano, diclorometano, isopropanol .
Cuando se usan condiciones acidoliticas de desprotección, tales como el uso total de TFA o HC1, se obtienen entonces compuestos de la fórmula II en sus formas de sal correspondientes.
En una modalidad, se puede seguir opcionalmente el paso d) mediante una conversión a la forma de base libre.
En otra modalidad, se convierten los compuestos de la fórmula II, en forma de sal o en forma de la base libre, usando agentes formadores de sal estereoisoméricos, tales como ácidos quirales, para obtener las sales estereoisoméricas de la fórmula II, a fin de incrementar la pureza química y/o la pureza estereoisomérica del intermediario final.
Los agentes formadores de sal estereoisoméricos citados arriba incluyen, pero no están restringidos a ellos: derivados de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil- y ditoluil-tartárico, ácido fenilpropiónico, ácido - - tartanilico en todas las formas estereoisoméricas relevantes, o más preferible, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil- y ditoluiil-tartárico, ácido fenilpropiónico, en todas las formas estereoisoméricas relevantes.
En una modalidad, el paso d) va seguido por un paso e) de acoplamiento de amida adicional, en el que el compuesto de la fórmula II o su sal o su solvato se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula G: o su sal o su solvato, donde: Ar1 es fenilo, tiofen-2-ilo o 4-fluorofenilo, de preferencia, fenilo o tiofen-2-ilo; Y es hidroxilo, halo, de preferencia F o Cl, más preferible, hidroxilo y Cl, y todavía más preferible, Cl; para proveer un compuesto de la fórmula H: H o su sal o su solvato, donde Ar2' tiene los valores definidos antes, con respecto a la fórmula II; y Ar1 tiene los valores - - definidos anteriormente con respecto a la fórmula G.
Se lleva a cabo venta osamente la reacción a una temperatura igual a, o por debajo de, el punto de ebullición del solvente orgánico, de preferencia a la temperatura ambiente .
En el caso de los compuestos de la fórmula G, donde Y es un halógeno, se lleva a cabo la reacción en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste de diisopropil etilamina, N-metil morfolina, trietil amina, de preferencia, N-metil morfolina, y en el caso de los compuestos de la fórmula G, donde Y es un hidroxilo, un anhídrido activado, éster, derivado de acilurea de dichos compuestos mencionados al final, formados a través de uno o más reactivos convencionales formadores de unión de amida, que involucran el uso de los llamados grupos activadores, tales como cloroformiato de isobutilo, DIC, DCC, HOBt, HATU, HBTU, DEPBT, bajo condiciones de reacción conocidas por los expertos en la materia y, más preferible, con compuestos de la fórmula G, donde Y es un halógeno, se lleva a cabo la reacción en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste de diisopropil etilamina, N-metil morfolina, trietilamina, de preferencia, N-metil morfolina.
No se determinaron valores excesivos enantioméricos de los compuestos de la fórmula II o sus sales, puesto que fue difícil la separación en HPLC quiral para obtenerlos. Sin embargo, se pudo determinar la pureza quiral y el exceso enantiomérico de los compuestos de la fórmula G. La solicitante ha observado idénticos valores ee para los compuestos de la fórmula D y las amidas de la fórmula H que confirmaron que ambos pasos d) y e) procedieron sin ninguna - - racemización detectable (LC quiral) .
En otro aspecto, la invención provee intermediarios para la síntesis de compuestos de la fórmula II, en particular, de acuerdo con el proceso de la invención. Estos intermediarios son compuestos de la fórmula D como se definió antes .
En una modalidad, los compuestos de la fórmula D son los de la fórmula D-1: D-1 en la que: R1' y R10 tienen los valores definidos con respecto a la fórmula D; y R12, R12', R13, R13' y R14 son H o R14 es metoxi y R12, R12' , R13, y R13' son H; o R12 y R14 son metoxi y R12', R13 y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H.
Los compuestos de la fórmula D-1 son aquellos en los que: R14 es metoxi y R12, R12' , R13 y R13' son H, o R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; de preferencia R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13" son H; más preferible, R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H; y/o - - R es etilo .
Un compuesto preferido de la fórmula D-l es (R)-l-(2, 4-dimetoxibencil) -5-etoxi-6-metil-l, 2,3,6-tetrahidropirazina .
Como se señaló antes, la invención provee también compuestos de la fórmula III como se definió arriba. En una modalidad, los compuestos de la fórmula III o sus sales o solvatos son aquellos en los que: R12, R12', R13, R13' y R14 son H, o R14 es metoxi y R12, R12' , R13 y R13' son H, o R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; de preferencia, R14 es metoxi y R12, R12' , R13 y R13' son H, o R12 y R14 son metoxi y R12', R13 y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; de preferencia, R12 y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; más preferible, R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H; y R1 y Ar2 tienen los valores definidos con respecto a la fórmula II.
Los compuestos particularmente preferidos, de la fórmula III son los que aparecen en la lista de la tabla 3 que sigue: - - TABLA 3 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Los compuestos de la fórmula D, especialmente D-l y de la fórmula III, en particular, (R) -1- (2, -dimetoxibencil) - 5-etoxi-6-metil-l, 2, 3, ß-tetrahidropirazina, y los de la tabla 3 anterior, o sus sales o solvatos, son particularmente interesantes para la síntesis de 5, 6, 7, (8-sustituido) - tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazinas, que son intermediarios útiles para la síntesis de los ingredientes - - farmacéuticamente activos, tales como los antagonistas selectivos del receptor de NK-3.
Consecuentemente, en otro aspecto, la invención se refiere al uso de esos compuestos, o sus sales o solvatos, para la síntesis de ingredientes farmacéuticamente activos, tales como los antagonistas selectivos del receptor de NK-3.
APLICACIONES En general, para uso farmacéutico, los compuestos de la invención pueden ser formulados como una preparación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante, aceptables para uso farmacéutico y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos activos en términos farmacéuticos.
Por medio de ejemplos no restrictivos, dicha formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o mediante infusión intravenosa) , para administración tópica, incluyendo ocular) , para administración por inhalación, mediante parche cutáneo, mediante implanto, mediante supositorio, etc. Dichas formas de administración adecuadas, que pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, dependiendo de la manera de administración, así como los métodos y los portadores, diluyentes y excipientes para uso en su preparación, estarán claros para las personas expertas en la materia; se hace referencia a la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences .
- - Algunos ejemplos preferidos, pero no restrictivos, de dichas preparaciones, incluyen: tabletas pildoras, polvos, trociscos, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, cremas, lociones, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, gotas, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles (que se reconstituyen usualmente antes del uso) para administración como bolo y/o para administración continua, que se pueden formular con portadores, excipientes y diluyentes que son adecuados per se para esas formulaciones, tales como: lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, goma de tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, polietilen glicol, celulosa, agua (estéril) , metil celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales o mezclas de ellos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias que se usan comúnmente en las formulaciones farmacéuticas, tales como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificadores y de suspensión, agentes dispersantes, desintegradores, agentes formadores de cuerpo, cargas, agentes conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, reguladores de flujo, agentes soltadores, etc. Las composiciones pueden ser formuladas también de manera que provean la liberación rápida, sostenida o retardada del compuesto o los compuestos activos contenidos en ellas.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención de preferencia están en forma de dosis unitaria, y pueden ser - - empacadas adecuadamente, por ejemplo, en una bolsa, una burbuja, un frasco, una botella, un saquito, una ampolleta o en cualquier otro contenedor o recipiente de una sola dosis o de varias dosis (que puede estar etiquetado apropiadamente) ; opcionalmente con uno o más panfletos que contengan información del producto y/o instructivo de uso. En general, dichas dosis unitarias contendrán entre 0.05 y 1000 mg y, usualmente, entre 1 y 500 mg, del al menos un compuesto de la invención; por ejemplo, alrededor de 10, 25, 50, 100, 200, 300 o 400 mg por dosis unitaria.
Usualmente, dependiendo de la condición que se va a prevenir o a tratar, y de la ruta de administración, usualmente se administrará el compuesto activo a entre 0.0 y 100 mg por kilogramo; más frecuentemente entre 0.1 y 50 mg, tal como entre 1 y 25 mg, por ejemplo, alrededor de 0.5, 1, 5, 10, 15, 20 o 25 mg por kilogramo de peso del cuerpo del paciente por dia, que se puede administrar como una sola dosis diaria, dividida en una o más dosis diarias, o esencialmente de manera continua, por ejemplo, usando una infusión de goteo.
DEFINICIONES Las definiciones y las explicaciones que siguen son para los términos que se usan a través de toda la solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y los dibujos.
Cuando se describen los compuestos de la invención, se deben considerar los términos usados de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que se indique de otra manera : El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, - - cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y cloro. El grupo halo que más se prefiere es fluoro en la presente invención, a menos que se indique de otra manera aquí .
El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarbilo de la fórmula CnH2n+i/ donde "n" es un número mayor que o igual a 1. Por lo general, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados.
Los grupos alquilo adecuados incluyen: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radial alquilo que tiene el significado definido arriba, donde uno o más hidrógenos están reemplazados con un halógeno, como se definió arriba. Los ejemplos no restrictivos de esos radicales haloalquilo incluyen: clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, y otros similares. Haloalquilo de Cx.y y alquilo de x a y átomos de carbono se refieren a grupos alquilo que comprenden de x a y átomos de carbono. Los grupos haloalquilo preferidos son: difluorometilo, trifluorometilo .
El término "alquenilo", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo de hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende una o más dobles ligaduras de carbono a carbono. Los grupos alquenilo adecuados comprenden entre 2 y 3 átomos de carbono. Los ejemplos de - - gupos alquenilo son: etenilo (vinilo) , 2-propenilo (alilo) . El grupo alquenilo preferido aquí es el grupo vinilo.
El término "tiofen-2-ilo", cuando se usa aqui, significa un grupo de la fórmula: donde la flecha define el punto de unión.
El término "cicloalquilo", cuando se usa aquí, es un grupo alquilo cíclico, es decir, un grupo de hidrocarbilo monovalente, saturado o insaturado, que tiene 1 o 2 estructuras cíclicas. Cicloalquilo incluye únicamente grupos hidrocarbilo monocíclicos . Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y, por lo general, de acuerdo con esta invención, comprenden de 3 a 4; más preferible 3, átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo y ciclobutilo, siendo particularmente preferido el ciclopropilo.
Los términos "éster" o "ésteres", cuando se usan aquí, significan un grupo seleccionado del grupo formado por alcoxicarbonilo no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono, feniloxicarbonilo no sustituido o fenil (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxicarbonilo no sustituido.
Los grupos éster adecuados incluyen: metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, s-buti1oxicarbonilo, terbutiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo, entre los cuales se prefieren: metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo y benciloxicarbonilo .
- - Los átomos de anillo de las 5,6,7, (8-sustituido) -[ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazinas de la invención están numerados con base en el siguiente esquema: Las ligaduras de un carbono asimétrico en los compuestos generalmente están ilustradas usando una linea sólida (— ) , una linea en zigzag ( vw" ) , una cuña sólida ( ~ ) , o una cuña interrumpida ( ) . El uso de una cuña sólida o de una cuña interrumpida para ilustrar ligaduras de un átomo de carbono asimétrico se pretende que indique que únicamente el estereoisómero mostrado debe estar incluido.
En los compuestos de la invención, una cuña interrumpida (como se ilustró arriba) que lleva un metilo en la posición del átomo de carbono 8 es usada para ilustrar el enantiómero (R) . Una cuña sólida (como se ilustró arriba) seria usada para ilustrar el enantiómero (S) .
Los compuestos de la fórmula II y sus fórmulas derivadas contienen un centro de carbono estereogénico en la posición 8 y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros (R) y (S) . El uso de una linea sólida para ilustrar la ligadura entre la posición 8 del anillo y R1' con un asterisco contiguo a la posición 8, indica que se quiere significar los enantiómeros individuales, excluyendo asi sus mezclas racémicas .
Se usa una cuña sólida (como se ilustró más arriba) para la ligadura entre la posición 8 del anillo y R1' para - - ilustrar el enantiómero (S) y una cuña interrumpida (como se ilustró arriba) para la ligadura entre la posición 8 del anillo y R1' para ilustrar el enantiómero (R) .
Por ejemplo, se ilustra la (R) -8-metil-3- ( 6- metilpiridin-2-il ) -5 , 6,7, 8-tetrahidro [l,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina como: Puede existir la forma de equilibrio prototrópico tautomérico en ciertos compuestos de la fórmula I''', con lo que se engendra la existencia de cualquiera de los tautomeros o de ambos; por ejemplo, como se ilustra a continuación: Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención, siempre que sea aplicable, quedan dentro del alcance de la invención, independientemente de qué tautómero especifico esté dibujado o nombrado.
Los compuestos de la invención pueden adoptar la forma de sales aceptables para uso farmacéutico. Las sales aceptables para uso farmacéutico, de los compuestos de las - - fórmulas I, II y III incluyen sus sales de adición de ácido. Se forman las sales de adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que formen sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen: las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Se pueden preparar los compuestos de las fórmulas I, II o III de la invención en forma de sal, mediante el uso de formadores de sal. Los ácidos adecuados de preferencia son, pero sin limitación a ellos, los que se considera que forman sales aceptables para uso farmacéutico (ver, por ejemplo, Wermuth, C. G.; Stahl, P. H., en Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH: Nueva York, 2002) . Se pueden formar dichas sales para incrementar la pureza química y/o intensificar la vida de almacén del intermediario de sal de que se trate. Los ejemplos de formadores de sal relevantes que están mencionados antes incluyen, en un sentido no restrictivo, los siguientes ácidos, a través de todas las formas estereoisoméricas , cuando sea aplicable: HC1, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido etansulfónico ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido succínico, ácido fenilpropiónico, - - ácido p-toluensulfónico . Los formadores de sal preferidos incluyen el HC1.
Las sales aceptables para uso farmacéutico, de los compuestos de las fórmulas I, II y III, pueden ser preparadas mediante uno o más de estos métodos: (i) hacer reaccionar el compuesto de las fórmulas I, II o III con el ácido deseado; (ii) eliminar un grupo protector lábil al ácido, de un precursor adecuado del compuesto de las fórmulas I, II o III; o (iii) convertir una sal del compuesto de las fórmulas I, II o III a otra mediante reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de cambio de iones adecuada.
El término "solvato" se usa aquí para describir un compuesto en esta invención que contiene cantidades estequiométricas o subestequiométricas de una o más moléculas solventes aceptables para uso farmacéutico, tales como etanol. El término "hidrato" se refiere a cuando el solvente es agua.
Todas las referencias a compuestos de las fórmulas I, II o III incluyen referencias a las sales, los solvatos, los complejos de varios componentes y sus cristales líquidos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de las fórmulas I, II o III, como se definieron aquí más arriba, incluyendo todos los polimorfos y sus formas cristalinas, sus prefármacos, sus profármacos y sus tautómeros y los compuestos marcados isotópicamente, de las fórmulas I, II o III.
Además, aunque en general, con respecto a las sales de los compuestos de la invención, se prefieren las sales - - aceptables para uso farmacéutico; se debe notar que la invención, en su sentido más amplio, incluye también las sales no aceptables para uso farmacéutico, que, por ejemplo, pueden ser usadas en el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar las sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos para formar sales diastereoisoméricas que puedan facilitar la separación de los isómeros ópticamente activos de los compuestos de las fórmulas I, II o III anteriores.
La invención cubre también, en general, todos los prefármacos aceptables para uso farmacéutico y los profármacos de los compuestos de las fórmulas I, II o III.
El término "profármaco", cuando se usa aquí, significa los derivados aceptables para uso farmacológico, de los compuestos de las fórmulas I, II o II, tales como, por ejemplo, los ésteres, cuyo producto de biotransformación in vivo genera el fármaco biológicamente activo. Los profármacos generalmente están caracterizados por su biodisponibilidad incrementada y son metabolizados fácilmente a los compuestos biológicamente activos in vivo.
El término "prefármaco", cuando se usa aquí, significa cualquier compuesto que será modificado para formar un tipo de fármaco; donde la modificación puede tener lugar dentro o fuera del cuerpo, y antes o después que el prefármaco llegue al área del cuerpo donde está indicada la administración del fármaco.
El término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, más preferible, un humano, que está esperando recibir o que está recibiendo cuidado médico o es /será objeto de un procedimiento médico.
- - El término "humano" se refiere a un sujeto de ambos géneros y en cualquier etapa de desarrollo (o sea, neonatal, infantil, juvenil, adolescente, adulto) .
Los términos "trato", "tratar" y "tratamiento", cuando se usan aquí, se pretende que incluyan aliviar, atenuar o abrogar una condición o una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
Los términos "previene", "prevenir" y "prevención", cuando se usan aquí, se refieren a un método para retardar o no permitir el inicio de una condición o enfermedad y/o sus síntomas concomitantes; librar un paciente de adquirir una condición o enfermedad, o reducir el riesgo de un paciente de adquirir una condición o enfermedad.
El término "cantidad eficaz en términos terapéuticos" (más simplemente una "cantidad eficaz") , cuando se usa aquí, significa la cantidad de agente activo o de ingrediente activo (por ejemplo, antagonista de NK-3) que es suficiente para obtener el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el paciente al que se le administra.
El término "administración" o una variación de él (por ejemplo, "administrar"), significa proveer el agente activo o el ingrediente activo (por ejemplo, un antagonista de NK-3) solo o como parte de una composición aceptable para uso farmacéutico, al paciente a quien se va a tratar o prevenir la condición, el síntoma o la enfermedad.
Mediante "aceptable para uso farmacéutico" se quiere decir que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no dañinos para el paciente.
El término "antagonista", cuando se usa aquí, - - significa un compuesto que se une competitivamente o no competitivamente a un receptor, en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno) y no activa una respuesta intracelular iniciada por una forma activa del receptor. Un antagonista para un receptor especifico, por lo tanto, inhibe la respuesta intracelular inducida por un agonista para ese receptor especifico.
El término "enfermedad dependiente de la hormona sexual", cuando se usa aquí, significa una enfermedad que es exacerbada por, o provocada por, la producción excesiva, inapropiada o no regulada de hormona sexual. Los ejemplos de dichas enfermedades en los hombres incluyen, pero sin restricción a ellas: hiperplasia prostética benigna (BPH) , hiperplasia prostética, carninoma prostético metastásico, cáncer testicular, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino y pubertad precoz en los niños varones. Los ejemplos de esas enfermedades en las mujeres incluyen, pero sin restricción a ellas: endometriosis , pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependientes de hormona (cáncer de ovarios, cáncer de mama) , tumor productor de andrógeno (virilización de los ovarios o tumor adenal) , hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , enfermedad disfórica premenstrual (PMDD) , síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y ñcanthosis nigricans) , hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de células teca luteinizadas en el estroma de los ovarios) , otras manifestaciones de concentraciones elevadas de andrógeno dentro de los ovarios (por ejemplo, cese de maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, - - sangrado uterino disfuncional, infertilidad) , menorragia y adenomiosis (desarrollo anormal del endometrio dentro del músculo del útero) .
El término "trastornos psicóticos", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo de males que afectan la mente. Estos males alteran la capacidad del paciente para pensar con claridad, tomar buenas decisiones, responder emocionalmente, comunicarse efectivamente, entender la realidad y comportarse apropiadamente. Cuando los síntomas son severos, los pacientes con trastornos psicóticos tienen dificultad de permanecer en contacto con la realidad y frecuentemente no son capaces de satisfacer las demandas ordinarias de la vida diaria. Los trastornos psicóticos incluyen, pero no están limitados a ellos: esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoaffectivo, trastorno ilusivo, breve trastorno psicótico, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general, trastorno psicótico inducido por sustancia o trastornos psicóticos no especificados de otra manera {Diagnostic and Sttistical Manual of Mental Disorders, 4a. edición, American Psychiatric Association, Washington, D. C. 1994) .
El término "vehículo farmacéutico", cuando se usa aquí, significa un portador o un medio inerte usados como solvente o diluyente, en el que se formula y/o se administra el agente activo en términos farmacéuticos. Los ejemplos no restrictivos de vehículos farmacéuticos incluyen: cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
La expresión "reactivo que da por resultado un grupo protector (PG) N-sp3 en el nitrógeno de amina del - - compuesto de la fórmula A" significa cualquiera de esos reactivos que dé por resultado una o más sustituciones de grupo protector separable, al mismo tiempo que retiene el átomo de nitrógeno protegido como una amina terciaria, es decir, en la forma hibridada N-sp3. Específicamente, el N-bencilo y, en particular, el N-bencilo sustituido rico en electrones, especialmente el N-bencilo sustituido con uno o más grupos donadores de electrones, tales como, por ejemplo, los grupos alcohol, los grupos alcoxi (especialmente metoxi) , los grupos araino, los grupos alquilo, son considerados modalidades de la definición anterior del "grupo protector N-sp3", Los ejemplos de esos reactivos incluyen, pero sin limitación a ellos: benzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, 2,4-dimetoxibenzaldehído y 2 , , 6-trimetoxibenzaldehído . Los ejemplos de grupos protectores de N-bencilo o de N-bencilo sustituido rico en electrones incluyen, pero sin limitación a ellos: N-bencilo, ?-4-metoxibencilo, N-3, 4-dimetoxibencilo, ?-3-metoxibencilo, N-3, 5-dimetoxibencilo, N-2,4,6-trimetoxiencilo, (ver Wuts, P. G. M; Greene, T. . en Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; Nueva York, 4a. edición, capítulo 7, páginas 696-926, y Kocienski, P. J. , en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag: Stuttgart, Nueva York; 3a. edición, capítulo 8, páginas 487-643) .
Se entenderá mejor la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos están destinados a ser representativos de modalidades específicas de la invención, y no se pretende que sean restricciones al alcance de la invención.
- - EJEMPLOS EJEMPLOS DE QUÍMICA Todas las temperaturas informadas están expresadas en grados Celsius (°C) ; todas las reacciones fueron efectuadas a la temperatura ambiente (TA) , excepto cuando se señala de otra manera.
Todas las reacciones fueron seguidas por medio de análisis de cromatografía en capa delgada (TLC) . Se usaron placas de TLC, (gel de sílice 60 F254, Merck) para vigilar las reacciones, establecer las condiciones de cromatografía rápida en gel de sílice. Todos los demás agentes de revelado de TLC / técnicas de visualización, procedimientos experimentales o procedimientos de purificación que fueron usados en esta invención, cuando no están descritos con detalles específicos, se supone que son conocidos por quienes estén versados en la técnica, y están descritos en manuales de referencia comunes y corrientes, como: i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. The Chemist' s Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques and References, Wiley: Nueva York, 1972; ii) Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: Londres, 1989.
Se obtuvieron típicamente los espectros HPLC-MS en un LCMS Agilent usando ionización de electrorociado (ESI). El instrumento Agilent incluye un automuestreador 1200, una bomba binaria, un detector ultravioleta de varias longitudes de onda 1100 y un espectrómetro de masa 6100 monocuadrático . La columna cromatográfica usada fue Sunfire y dimensiones de 3.5 µp?, C18, 3.0 x 50 mm.
El eluyente usado típicamente fue una mezcla de - - solución A (0.1 por ciento de TFA en agua) y solución B (0.1 por ciento de TFA en MeCN) .
Se aplicó un gradiente a una velocidad de flujo de 1.3 mL por minuto, de la siguiente manera: Gradiente A: mantiene las condiciones iniciales de 5 por ciento de solución B durante 0.2 minutos; incrementada linealmente hasta 95 por ciento de solución B en 6 minutos, mantenida a 95 por ciento durante 1.75 minutos, regresada a las condiciones iniciales en 0.25 minutos y mantenida durante 2.0 minutos; gradiente B: mantiene las condiciones iniciales de 5 por ciento de solución B durante 0.2 minutos, incrementada linealmente a 95 por ciento en 2.0 minutos, mantenida a 95 por ciento durante 1.75 minutos, regresada a condiciones iniciales en 0.25 minutos y mantenida durante 2 minutos.
Se efectuó la determinación de la pureza quiral usando HPLC quiral, que se llevó a cabo en un Agilent 1100 (bomba binaria y detector ultravioleta con varias longitudes de onda) con capacidades de inyección manual o automática (Autosampler 1100) . Las columnas usadas fueron CHIRALPAK IA 5 µ??, 4.6 x 250 mm o CHIRALPAK IB 5 µta. 4.6 x 250 mm en modo isocrático. Se efectuó la selección del eluyente sobre los datos específicos de cada separación. Otros detalles relacionados con los métodos de HPLC quiral se dan más adelante .
Método A: Columna CHIRALPAK Iñ 5 ra, 4.6 x 250 mm.
Eluyente: EtOAc más 0.1 por ciento de DEA; velocidad de flujo 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 nm; columna a la TA; el eluyente se usó como solvente de muestra.
Método A' : Columna CHIRALPAK IA 5 µp?, 4.6 x 250 mm. Eluyente: EtOAc más 0.1 por ciento de DEA. Velocidad de - - flujo: 1.5 mL por minuto; detección UV a 254 nm; columna a la TA; se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método B: Columna CHIRALPAK IA 5 µp?, 4.6 x 250 mm. Eluyente: hexano / isopropanol / diclorometano (3:1:1 en volumen / volumen), más 0.1% de DEA. Velocidad de flujo: 1.0 mL por minuto; detección UV a 254 nm, columna a la TA; se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método B' : Columna CHIRALPAK IA 5 µ??, 4.ß x 250 mm. Eluyente: hexano / isopropanol / diclorometano (3:1:1 en volumen / volumen), más 0.1 por ciento de DEA. Velocidad de flujo: 1.5 mL por minuto; detección UV a 254 nm; columna a la TA. Se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método C: columna CHIRALPAK IB 5 µ??, 4.6 x 250 mm; eluyente: hexano / etanol (7:3 en volumen / volumen) más 0.1 por ciento de DEA; velocidad de flujo: 1.0 mL min-1, mL por minuto; detección UV a 254 nm; columna a la TA. Se usó el eluyente como solvente de muestra.
Método C : Columna CHIRALPAK IA, 5 µ??, 4.6 x 250 mm. Eluyente: hexano / etanol (1:1 en volumen / volumen) más 0.1 por ciento de DEA; velocidad de flujo 1.0 mL por minute-detección UV a 254 nm, columna a la TA; se usó el eluyente como solvente de muestra.
Se llevaron a cabo típicamente las purificaciones de HPLC preparatoria en un instrumento Waters FractionL . ynx . Este instrumento consiste de un colector de fracción, un manejador de muestra 2767, un control de bomba, un módulo II, una bomba 515 HPLC, un módulo de gradiente binario 2525, una válvula conmutadora, un detector de formación de fotodiodo 2996 y un espectrómetro de masa Micromass ZQ. La columna de cromatografía usada fue Waters Sunfire 5 µp?, C18, 19 x 100 - - ram, o XBridge 5 µp?, C18, 19 x 100 mm, dependiendo del tipo de sistema eluyente empleado, es decir, condiciones de pH bajo o de pH alto.
Para purificaciones de HPLC con pH alto, el eluyente consistió típicamente de una mezcla de una solución A (0.04 M de bicarbonato de amonio en agua, más 0.1 por ciento de hidróxido de amonio concentrado) y la solución B fue MeCN . Se adaptó el gradiente dependiendo del perfil de impureza en cada muestra purificada, permitiendo de esa manera suficiente separación entre las impurezas y el compuesto deseado.
Se efectuaron purificaciones de HPLC preparatoria quiral en un instrumento Agilent 1200 (bomba preparatoria 1200 y detector ultravioleta de varias longitudes de onda 1200) con inyección manual. Las columnas quirales usadas son como sigue: CHIRALPAK IA 5 µt?, 20 x 250 mm, CHIRALPAK IA 5 µp?, 10 x 250 mm, o CHIRALPAK IB 5 µp?, 10 x 250 mm. Todos los métodos de HPLC quiral fueron empleados en un modo isocrático. Se seleccionó la mezcla de eluyente con base en el experimento de HPLC quiral analítico (ver más arriba) que proporcionara la mejor separación quiral.
Se registraron los espectros 1H (300 MHz) y 13C RMN (75 MHz) en un instrumento Bruker Avance DRX 300. Se expresaron los desplazamientos químicos en partes por millón (ppm, unidades d) . Se expresan las constantes de acoplamiento en Hertz Hz) . Las abreviaturas para las multiplicidades observadas en los espectros de RMN son las siguientes: s (singuleta) , d (dupleta) , t (tripleta), q (cuadrupleta) , m (multipleta) , br (ancha) .
Se adquirieron los solventes, los reactivos y los - - materiales de partida y se usaron como se recibieron de los vendedores comerciales, a menos que se especifique otra cosa.
Se usan las siguientes abreviaturas: Boc terbutoxi carbonilo Cpt compuesto DCM diclorometano DEA dietilamina DMA N, N-dimetil acetamida DMB 2 , 4-dimetoxibencilo DMB-CHO: 2,4-dimetoxi benzaldehido DMF N, -dimetil formamida ee: exceso enantiomérico eq Equivalente (s) Et etilo EtOAc: acetato de etilo EtOH etanol g gramo ( s ) h hora(s) IPA isopropanol L Litro (s) eOH: metanol yL microlitro ( s ) mg Miligramo (s) mL Mililitro (s) mmol : Milimol(es) min Minuto (s) NMM N-metil morfolina P: Pureza UV a 254 nm o 215 nm, determinada por HPLC-MS. PMB 4-metoxibencilo PMB-CHO 4-metoxibenzaldehído - - TA Temperatura ambiente tBu terbutilo TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMS Trimetilsililo Y rendimiento .
Los intermediarios y los compuestos descritos a continuación fueron nombrados usando ChemDraw® Ultra versión 12.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, E. U. A. ) .
I. Síntesis racémica 1.1. Esquema de síntesis general para síntesis racémica Se sintetizó la mayoría de los compuestos de la invención usando la metodología descrita en el esquema I, que representa la síntesis del producto racémico. Se sometieron los productos racémicos a HPLC quiral para la separación quiral .
- - Esquema 1 : Esquema general de síntesis racémica para la preparación de los compuestos de la invención - - El esquema general de síntesis comprende los siguientes pasos : Paso 1: Se protegió la cetopiperazina 1.1 y se convirtió al iminoéter 1, usando el reactivo de Meerwein (Et30BF4) Paso 2: A continuación se convirtió el éster 2.2 a la acil hidrazida 2. Se puede obtener el éster 2.2 mediante esterificación del ácido 2.1.
Paso 3: La ciclodeshidratación entre la acil hidrazida 2 y el iminoéter 1 produjo la triazolo piperazina protegida 3.1. Posteriormente se sometió 3.1 a desprotección acidolítica para obtener 3.
Paso 4: Se aciló el intermediario 3 triazolo piperazina así obtenido mediante reacción con el cloruro de ácido 4.1 apropiado, para obtener la estructura racémica final deseada, representada por la fórmula general 4. A continuación se obtuvieron los compuestos quirales finales mediante purificación usando HPLC quiral preparatoria. 1.2 Paso 1: Protección y conversión al iminoéter 1 Método A: Protección con Boc conversión al iminoéter 1 El método A es el procedimiento usado para la síntesis de los intermediarios iminoéter 1 con una protección con Boc, y se detalla a continuación: Esquema 2: Protección con el grupo Boc y conversión al iminoéter 1 El método A está ilustrado mediante la síntesis de - - los intermediarios la y Ib, donde R1 es H y Me, respectivamente .
Síntesis de 3-etoxi-5, 6-dihidropirazin-l (2H) -carboxilato de terbutilo la Esquema 3 : Síntesis de 3-etoxi-5, 6-dihidropirazin-l (2H) - carboxilato de terbutilo la A una solución previamente preparada de 2.3 g (0.012 mol) de tetrafluoroborato de trietil oxonio en 20 mL de DCM anhidro, se añadió 2 g (0.01 mol) de 1.2a a 0 °C. Después que se completó la adición se eliminó el baño de hielo y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la TA y se agitó durante una hora más (el avance de la reacción se monitoreó mediante LCMS) . Cuando se completó la reacción se añadió lentamente a la mezcla de reacción 500 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio y se agitó durante 5 minutos. Se separó la capa orgánica y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con 200 mL de DCM. Se lavaron luego con salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se secaron adicionalmente al vacío para dar el intermediario del título la, como un aceite amarillo viscoso. Rendimiento: 2.03 g (88 por ciento). XH NMR (CDC13) : d: 4.1 (q, J = 7.1, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 3.35 (t, J = 5.1, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.3 (t, J = 7.1, 3H) .
- - Síntesis de 3-etoxi-2-metíl-5, 6-dihidropirazin-l (2H) -carboxilato de terbutilo Ib Esquema 4 : Síntesis de 3-etoxi-2-metil-5 , 6-dihidropirazin- 1 (2H) -carboxilato de terbutilo Ib Paso 1: Síntesis de 2-metil-3-oxopiperazin-l-carboxilato de terbutilo 1.2b Se añadió 20 raL (145 mmol) de NET3 a una solución de 15 g (131 mmol) de 3-metilpiperazin-2-ona 1.1b en 200 mL de DC anhidro, bajo nitrógeno, a la TA. Después de agitar durante 10 min, se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadió 33 g (151 mmol) de Boc20. Se agitó la mezcla de reacción a la TA durante 1 h y luego se lavó con 150 mL de HC1 0.5M, con 150 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a peso constante, produciendo 20.2 g (72 por ciento) de 2.2 como aceite amarillo. LCMS : P = 100 por ciento; tiempo de retención = 2.0 min. ( +H-tBu) +: 159.
Paso 2: Síntesis de 3-etoxi-2-metil-5 , 6-dihidropirazin-l (2H) -carboxilato de terbutilo Ib A una solución de 24 g (87 mol) de 1.2b en 250 mL de DCM anhidro, a 0 °C, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución previamente preparada de tetrafluoroborato de trietiloxonio (19.92 g, 105 mmol) en 50 - - mL de DCM anhidro. Se dejó calentar la mezcla de reacción a la TA y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió 400 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó la capa acuosa extraída con 200 mL de DCM y se lavaron posteriormente los extractos orgánicos combinados con 300 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se secaron adicionalmente al vacío para obtener 20.7 g (98 por ciento) del intermediario del título Ib como un aceite incoloro. LCMS : P = 98 por ciento; tiempo de retención = 1.8 min. (M+H+H20)+: 261; 1H-NMR (CDC13) : d 4.30 (br, 1H) , 4.11-4.01 (m, 2H) , 3.84 (br, 1H) , 3.48-3.40 (m, 2H), 2.90 (br, 1H) , 1.32 (d, J = 6.9, 3H) , 1.26 (t, J = 7.1, 3H) .
Método B: Protección usando grupos protectores derivados de bencilo, como DMB, y conversión al iminoéter 1 El método B es el procedimiento usado para la síntesis de los intermediarios iminoéter 1, con un grupo protector derivado de bencilo, tal como DMB, y se detalla a continuación . 1.1 1.2 (DMB) 1 (DMB) Esquema 5: Protección con grupo DMB y conversión al iminoéter 1 Se ilustra el método B para la síntesis de los intermediarios le y Id, donde R1 es Me y el grupo protector - - es D B y PMB, respectivamente.
Síntesis de 1- (2r 4-dimetoxibencil) -5-etoxi-6-metil-l ,2, 3, 6-tetrahidropirazina le 1.1b 1.2c 1c Esquema 6: Síntesis de 1- (2 , 4-dimetoxibencil-5-etoxi -6-metil-l , 2,3, 6-tetrahidropirazina le Paso 1: Síntesis de 4- (2, 4-dimetoxibencil) -3-metilpiperazin-2-ona 1.2c Se introdujeron secuencialmente, a un matraz de fondo redondo, 10 g (88 mmol) de 3-metilpiperazin-2-ona, 16 g (96 mmol) de 2, 4-dimetoxibenzaldehído, 6.5 mL (114 mmol) de ácido acético y 22.3 g (105 mmol) de triacetoxi borohidruro de sodio en 750 mL de acetonitrilo anhidro comercial, a la TA, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la reacción a la TA durante la noche. Se inactivo cuidadosamente la mezcla de reacción a 0 °C con 100 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que no se observó más burbujeo. Se separaron las capas acuosa y orgánica. Se extrajo la capa acuosa con 3 x 300 mL de EtOAc y se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite amarillo. Luego se purificó el compuesto crudo en gel de sílice (DCM/MeOH 98/2 a 95/5) para producir 20.6 g, 78 mmol (89 por ciento) del compuesto 1.2c deseado, como un aceite amarillo pálido. LCMS: P = 97 por ciento; tiempo de retención - - = 1.6 min, (M+H) : 265.
En el caso de protección con PMB y con TMB, se usó 4-metoxibenzaldehído o 2, 4, 6-trimetoxi benzaldehido, en lugar de 2,4-dimetoxi benzaldehido, para dar 4- (4-metoxibencil) -3-metilpiperazin-2-ona o 4- (2 , 4 , 6-trimetoxi bencil)-3-metilpiperazin-2-ona.
Paso 2: 1- (2, 4-dimetoxibencil) -5-etoxi-6-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropirezina le Se colocó en un matraz de fondo redondo, de 500 mL, 18.6 g (98 mmol, 2.25 eq) de carbonato de sodio secado en horno (115 °C) . Se llenó el matraz de fondo redondo con Ar y luego se tapó con un septum de hule. Se añadió una solución de 20.6 g (78 mmol, 1 eq) de 4- (2, 4-dimetoxibencil) -3-metilpiperazin-2-ona 1.2c en 250 mL de DCM anhidro, seguidos por 18.6 g (98 mmol, 1.25 eq) de tetrafluoroborato de trietiloxonio en una porción. Posteriormente se agitó la mezcla de reacción adicionalmente a la TA durante 1 h, después de lo cual se diluyó la mezcla de reacción con 250 mL de agua. Se extrajo la capa acuosa con 3 x 150 mL de DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Luego se purificó el producto crudo sobre gel de sílice (EtOAc) para dar el producto le deseado como un aceite naranja. Rendimiento: 13.2 g, 58 por ciento. LCMS: P = 93 por ciento, tiempo de retención = 1.8 min (?+?+?20)+: 311. 1H-NMR (CDC13) : d 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.48 (d, = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.86 (d, JñB= 14.0 Hz, 1H) , 3.46 (d, JAB= 14.0 Hz, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 1.35 (d, - - J= 6.8 Hz, 3H) , 1.24 (t, J= 6.0 Hz, 3H) .
Iniciar el paso 2 a partir de 4- ( 4-metoxibencil ) -3-metilpiperazin-2-ona permitió aislar 1- (4-metoxibencil) -5-etoxi-6-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropirazina Id. LCMS : P = 95 por ciento; tiempo de retención = 1.8 min (M+H+H20)+: 281. 1.3. Paso 2: Formación de acil hidrazida 2 Método C: acil hidrazida 2 El método C es el procedimiento usado para la síntesis de las acil hidrazidas 2 y es como se detalla a continuación: Esquema 7: Formación de acil hidrazida 2 El método C está ilustrado por la síntesis del intermediario 2a, 2k y 2r.
Síntesis de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida 2a 2.2a 2a Esquema 8 : Síntesis de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida 2a En un matraz de fondo redondo, de 100 mL, equipad con condensador, se disolvió 10 g (58.4 mmol, 1 eq) de 2 - - metiltiazol-4-carboxilato de etilo 2.2a, en 25 mL de EtOH anhidro, y se trató a la TA con 17.0 mL (354.4 mmol, 6 eq) de monohidrato de hidrazina. Se calentó la solución amarilla resultante a la temperatura de reflujo durante 14 horas. Después de permitir que la mezcla de reacción llegara a la TA, se concentró la solución a presión reducida para dar 13.4 g de un aceite pardo. Se efectuaron coevaporaciones usando 3 x 200 mL de una mezcla de DCM:MeOH (1:1) anhidros comerciales, para eliminar el agua residual. Luego se recristalizó el residuo en 60 mL de EtOH caliente. Se filtraron los cristales obtenidos y se lavaron con 2 x 30 mL de EtOH enfriado (0 °C) . Se secó el sólido naranja al vacio durante 1 h para dar 2a. Rendimiento: 5.85 g, 64 por ciento. LCMS : P = 100 por ciento; tiempo de retención = 0.5 min (M+H) + : 158; 1H-NMR (CDC13) : d 8.32 (br, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 4.07 (br, 2H) , 2.70 (s, 3H) .
En una modalidad se usó 1.2 a 20 equivalentes de hidrato de hidrazina para efectuar esta reacción usando una escala de temperaturas desde la TA hasta el reflujo.
En una modalidad se recristalizó la hidrazida 2 y/o se la precipitó.
También se prepararon los siguientes intermediarios a partir de los ácidos carboxilicos y los ésteres metílico o etílico ad hoc, usando el método general C: Intermediario 2b: 2-trifluorometiltiazol-4-carbohidrazida ; se sintetizó previamente el precursor éster metílico usando el método de esterificación convencional (tal como T S-C1 en metanol), a partir del ácido obtenible en el comercic- Intermediario 2c: 2-etiltiazol-4-carbohidrazida; - - Intermediario 2d: 2-viniltiazol-4-carbohidrazida . Se usó 2- (4- (hidrazinocarbonil) tiazol-2-il) etilcarbamato de terbutilo como precursor de la porción vinilo. Se protegió previamente con Boc el diclorhidrato de 2-(2-aminoetil) tiazol-4-carboxilato de etilo obtenible en el comercio, y luego se esterificó usando métodos convencionales ; Intermediario 2e: 2-metiloxazol-4-carbohidrazida ; Intermediario 2f: 2-isopropiloxazol-4-carbohidrazida . Se sintetizó previamente el precursor éster etílico a partir de la condensación de isobutiramida y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo, de acuerdo con WO 2009/70485 Al.
Intermediario 2g: 2-ciclopropiloxazol-4-carbohidrrazida . Se formó el éster etílico como se describió más arriba.
Intermediario 2h: 2 , 5-dimetiltiazol-4-carbohidrazida . Se sintetizó previamente el precursor éster metílico usando el método de esterificación convencional (tal como T S-C1 en metanol) a partir del ácido obtenible en el comercio.
Intermediario 2i: ( 4- (hidrazinocarboní1 ) tiazol-2-il)carbamato de terbutilo. Se protegió previamente con Boc el precursor 2- ( (terbutoxicarbonil) amino) tiazol-4-carboxilato de etilo usando un método convencional.
Intermediario 2j : 2-isopropiltiazol-4-carbohidrazida .
Síntesis de 4-metiltiazol-2-carbohidrazida 2k - - 2.2k 2k Esquema 9: Síntesis de 4-metiltiazol-2-carbohidrazida 2k En un matraz de fondo redondo, de 100 mL, equipado con condensador, se disolvieron 500 mg (2.92 mmol, 1 eq) de 2-carboxilato de 4-metiltiazol 2.2k en 5 mL de EtOH anhidro y se trató a la TA con 216 ]i (4.46 mmol, 1.5 eq) de monohidrato de hidrazina. Se calentó la solución resultante a la temperatura de reflujo durante 18 horas. Después de permitir que la mezcla de reacción llegara hasta la TA, se concentró la solución a presión reducida y se purificó el crudo obtenido en un cojín de sílice (eluyente: DCMMeOH: 100/0 a 97/3) para dar 266 mg de 2k como un sólido blanco (266 mg, 1.69 mmol, 57 por ciento). LCMS : P = 90 por ciento; tiempo de retención = 0.7 min, (M+H)+: 158.
También se prepararon los siguientes intermediarios a partir de los ácidos carboxílicos y los esteres de metilo o de etilo ad hoc, usando el método general C: Intermediario 21: 4 , 5-dimetiltiazol-2-carboxihidrazida, preparado a partir del éster 5.3. Se preparó este último en dos pasos, a partir de tiazol 5.1 comercial (procedimiento adaptado de Castells, J. y coautores, Tetrahedron Lett, 1985, 26, 5457-5458) . - - 2.01 2.11 2.21 Esquema 10: Síntesis de , 5-dimetiltiazol-2-carboxilato de metilo 2.21 Paso 1: Síntesis de ácido 4 , 5-dimetiltiazol-2-carboxílico 2.11 Se desgasificó una solución de 3.0 g (25.7 mmol, 1 eq) de 2.01 en 50 mL de THF seco, usando una bomba de vacío y rellenando con nitrógeno, se añadió 2.5 M de n-butil-litio en hexanos, (se repitió tres veces) . Luego se enfrió la solución a -78 °C y se añadió 11.3 mL de n-butil-litio (2.5 en hexanos, 28.3 mmol, 1.1 eq) . Se agitó la solución durante 30 min a -78 °C y luego se colocó la solución bajo atmósfera de C02 (burbujeando directamente en la solución) . Después de una hora de agitar a -78 °C, se dejó calentar la solución hasta la temperatura ambiente. Se añadió 25 mL de HC1 1N y 200 mL de EtOAc. Después de separar ambas fases se extrajo la fase acuosa con 2 x 100 mL de DC . Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar 3.0 g (6.30 mmol) del ácido 2.11, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: Síntesis de 4 , 5-dimetiltiazol-2-carboxilato de metilo 2.21 A una solución de 3.0 g (6.30 mmol, 1 eq) del ácido 2.11 en 12 mL de MeOH seco comercial, se añadió a gotas, a la - - TA, 4.0 mL (31.5 mmol, 5 eq) de clorotrimetilsilano . Se agitó la solución resultante a 60 °C durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA, se diluyó con 100 mL de DCM y se inactivo con una solución saturada de 50 mL de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con 2 x 50 mL de DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluyente éter de petróleo / EtOAc; 100/0 a 80/20) para dar 1.32 g (7.7 mmol, 55 por ciento) de 2.21. LCMS: P = 33 por ciento; tiempo de retención = 2.1 min (M+H)+: 172.
Intermediario 2m: 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-carbohidrazida, preparada a partir del éster 2.2m, usando el método general C. Se preparó este último en un paso a partir de la acetimidamida 2. Om (adaptada de Street Leslie J. y coautores, J. Med. Chem. , 2004 47(14), 3642-3657). 2.0m 2.2m Esquema 11: Síntesis de 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5- carboxilato de etilo 2.2m A una solución de 1.0 g (13.50 mmol, 1 eq) de (E)- N' -hidroxiacetimidamida 2. Om y 4.35 mL (54.0 mmol, 4 eq) de piridina en 40 mL de DCM seco, se añadió a la TA 2.4 g (18.0 mmol, 1.3 eq) de cloruro de etiloxalilo. Se agitó al reflujo la solución durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se inactivo con 30 - - mL de cloruro de amonio saturado. Se extrajo la fase acuosa con 2 x 50 mL de DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con 50 mL de bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2.2m como aceite amarillo (1.32 g, 8.45 mmol, 63 por ciento) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS : P = 92 por ciento; tiempo de retención = 2.0 min, (M+H)+: 157.
Intermediario 2n: 3-metil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-carbohidrazida, preparada a partir del éster 2.2m, usando el método general C. Se preparó este último en un paso a partir de acetamida 2.0n, reactivos 2.0n' y 2. On" (adaptados de US 5, 583, 092 Al) . 2.0? 2.0?" 2.0n" 2.2n Esquema 12: Síntesis de 3-metil-l, 2, 4-tiadiazol-5- carboxilato de metilo 2.2n.
Se agitó al reflujo durante 2 horas una solución de 500 mg (8.46 mmol, 1 eq) de 2. On y 820 L, (9.31 mmol, 1.2 eq) de 2.0n' en 23 mL de tolueno seco. Luego se evaporó el solvente bajo presión reducida y se disolvió el residuo nuevamente en 11.3 mL de tolueno. Se añadió a la solución 2.0 mL (25.4 mmol, 3 eq) de 2. On" y se agitó la mezcla resultante al reflujo durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se purificó el crudo obtenido, mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (eluyente, DCM al - - 100 por ciento) para obtener 150 mg (0.95 mmol, 11 por ciento) del éster deseado 2.2n, como un aceite pardo. LCMS : P = 97 por ciento; tiempo de retención = 1.8 min, (M+H)+: 159.
Intermediario 2o: 4-metiloxazol-2-carbohidrazida . Preparada a partir del éster 2.2o, usando el método general C. Se preparó este último en un paso a partir de 4-metioxazol 2.0o.
Ns=\ 2.0o 2.2o Esquema 13: Síntesis de 4-metiloxazol -2 - carboxilato de metilo 2.2o A una solución de 1.0 g (12.0 mmol, 1 eq) de 2.0o en 50 mL de THF comercialmente seco, se añadió a -78 °C, bajo atmósfera de Ar, 5.30 mL (13.24 mmol, 1.1 eq) de n-BuLi (2.5M en hexanos) . Después de 30 minutos de agitar a -78 °C, se añadió a gotas 1.16 mL (12.13 mmol, 1.0 eq) de cloroformiato de etilo. Después de agitar durante 30 minutos se eliminó el baño de hielo seco y se dejó que la solución resultante se calentara a la TA y se agitó durante 14 horas. Se añadió 15 mL de HC1 1N y 30 mL de EtOAc. Después de separar ambas fase se extrajo la fase acuosa con 2 x 10 mL de DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el crudo obtenido mediante cromatografía rápida en gel de sílice - - (eluyente: DC / eOH: 100/0 a 99.5/0.5) para producir 240 mg (1.55 mol, 13 por ciento) del éster 2.2o como un aceite incoloro. LCMS : P = 96 por ciento, tiempo de retención = 2.0 min (M+H)+: 156.
Intermediario 2p: 3-isopropil-l , 2 , 4-tiadiazol-5-carbohidrazida, preparada a partir de 2.2p usando el método general C. Se preparó este último en un paso a partir de la isobutiramida 2.0 p, los reactivos 2.0p' y 2.0p", como se ilustra a continuación.
Esquema 14: Síntesis de 3-isopropil-l, 2 , 4-tiadiazol-5- carboxilato de metilo 2.2p Se agitó al reflujo durante 2 horas una solución de 500 mg (5.74 mmol, 1 eq) de 2. Op y 555 µ?, (6.31 mmol, 1.2 eq) de 2.0p' en 15 mL de tolueno seco. Luego se evaporó el solvente a presión reducida y se disolvió nuevamente el residuo en 7.6 mL de tolueno. Se añadió a la solución 900 L (11.34 mmol, 2 eq) de 2. Op" y se agitó al reflujo la mezcla resultante durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se usó 587 mg (3.15 mmol, 55 por ciento) del crudo obtenido 2.2p en el siguiente paso, sin purificación adicional. LCMS: P = 45 por ciento; tiempo de retención = 2.3 min, (M+H)+: 187.
Intermediario 2q: 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-carbohidrazida, se preparó a partir del éster etílico comercial, usando el método general C.
- - Síntesis de 6-metilpicolinohidrazida 2r Esquema 15: Síntesis de 6-metilpicolinohidrazida 2r Paso 1: Síntesis de ß-metilpicolinato de metilo 2.2r A una solución de 3 g (21.88 mmol) de ácido 6-metilpicolínico 2. Ir en 70 mL de metanol, a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 13.88 mL (109 mmol) de TMS-C1. Se dejó agitando la mezcla de reacción a 60 °C durante la noche, después de lo cual se concentró la mezcla a presión reducida para dar 5.51 g de aceite amarillo usado sin purificación adicional en el siguiente paso. LCMS : P = 95 por ciento; tiempo de retención = 1.02 min, (M+H) + : 152.
Paso 2: Síntesis de 6-metilpicolinohidrazida 2r.
A una solución de (5.51 g (21.88 mmol) de 6-metilpicolinato de metilo 2.2r crudo en 22 mL de EtOH, a la TA, se añadió 1061 mL (219 mmol) de monohidrato de hidrazina. Se calentó al reflujo la mezcla de reacción durante 90 min. Después de dejar que la mezcla de reacción alcanzara la TA, se concentró la solución a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) para producir 2.34 g (15.48 mmol, 71 por ciento) del producto deseado 2r como un sólido blanco. LCMS: P = 100 por ciento; tiempo de retención = 0.54 min (M+H)+: 152.
En una modalidad se usaron 2.5 a 20 equivalentes de - - hidrato de hidrazina para llevar a cabo esta reacción, usando un rango de temperatura desde la TA hasta el reflujo.
En una modalidad se recristalizó la hidrazida 2 y/o se la precipitó. Se prepararon también los siguientes intermediarios a partir de los ácidos carboxílico o el éster etílico del ácido carboxílico ad hoc usando el método general C: Intermediario 2s: 6-hidroxipicolinohidrazida .
Intermediario 2t: 6-bromopicolinohidrazida 1.4. Paso 3: Ciclodeshidratación que conduce a triazolopiperazina 3 Método D: Ciclodeshidratación y acidólisis - Protección con Boc El método D es el procedimiento usado para la síntesis de la triazolopiperazina 3 y se detalla a continuación : 3.1 (Boc) Esquema 16: Ciclodeshidratación que conduce a triazolopiperazina 3 Se ilustra el método D mediante la síntesis de los intermediarios 3a, 3f y 3g, donde el grupo protector es Boc.
- - Síntesis de clorhidrato de 2-metil-4- (5 , 6, 7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a ]pirazin-3-il) tiazol 3a 1a 2a 3.1a 3a Esquema 17: Síntesis de clorhidrato de 2-metil-4- (5, 6, 7, 8- tetrahidro [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a] pirazin-3-il) tiazol 3a Paso 1: Síntesis de 8-metil-3- (2-metiltiazol-4-il) -5, 6-dihidro- [1, 2, ]triazolo [4, 3-a]pirazin-7 (8H) -carboxilato de terbutilo 3.1a.
En un matraz de fondo redondo, de 100 mL, equipado con condensador, se disolvió 1.089 g (4.77 mmol, 1 eq) de imino éter en 20 mL de EtOH anhidro comercial, al que se añadió 750 mg (4.77 mmol, 1 eq) de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida 2a, en una porción. Se agitó la solución resultante al reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el solvente a presión reducida. Luego se purificó el compuesto crudo sobre gel de sílice (DC /MeOH 99/1 a 98/2) para dar el producto 3.1a deseado como un sólido blanco (1.07 g, 3.33 mmol, 70%). LCMS : P = 100 por ciento; tiempo de retención = 2.1 min (M+H)+: 321.
Paso 2: Síntesis de clorhidrato de 2-metil-4- (8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il) tiazol 3a Se añadió una solución 4M de HCI en 8.32 mL (33.3 - - mmol) de 1,4-dioxano, en una sola porción, a una solución de 1.07 g, (3.33 mmol) de 3.1a, en 20 mL de isopropanol comercial. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C. Después de 1.5 h (conversión completa mediante LC.MS) se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente a 0 °C con un baño de hielo. Después de esto se añadió 10 mL de Et20. Después de 15 min de agitar, se filtró el precipitado y se secó al vacio para dar 3a como un blanco. Rendimiento: 736 mg (86 por ciento) . LCMS : P = 97 por ciento, tiempo de retención = 0.5 min (M+H)+: 222.
También se prepararon los siguientes intermediarios a partir de los reactivos y los intermediarios ad hoc usando el método general D: Intermediario 3b: clorhidrato de 4- ( 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2- ( triflúorometil ) tiazol, a partir de los intermediarios la y 2b; Intermediario 3c: 4- ( 5 , 6, 7 , 8-tetrahidro- [ 1, 2 , ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-3-il) -2-viniltiazol, a partir de intermediarios la y 2d, luego se desprotegió el derivado aminoetilo de Boc obtenido 3.1 en condiciones ácidas (como el paso 2 anterior, usando sólo 2 eq de HC1 en dioxano) seguido por la eliminación de la dimetilamina (usando 10 eq de NaH y Mel a la TA) luego se sometió el derivado de vinilo 3.1 obtenido al paso 2 anterior para dar 3c.
Intermediario 3d: clorhidrato de 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il ) -2-isopropiloxazol , a partir de los intermediarios la y 2f.
Intermediario 3e: clorhidrato de 2-isoprpil-4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a] pirazin-3-il ) tiazol , a - - partir de los intermediarios la y 2 .
Síntesis de 4-metil-2- (5, 6,7,8-tetrahidro- [1 ,2, 4] triazolo [4 , 3-a]pirazin-3-il) tiazol 3f HCI Esquema 18: Síntesis de 4-metil-2- ( 5 , 6, , 8-tetrahidro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il) tiazol 3f Paso 1: Síntesis de 3- (4-metiltiazol-2-il) -5, 6-dihidro-[1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 ( 8H) -carboxilato de terbutilo 3. lf Se disolvió 148 mg (0.649 mmol, 1 eq) del imino éter la en 3 mL de EtOH anhidro a la TA, al que se añadió 102 mg (0.649 mmol, 1 eq) de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida 2k. Se agitó la solución resultante al reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a la TA y se eliminó el solvente a presión reducida. Luego se purificó el compuesto sobre gel de sílice (DCM/MeOH: 99/1 a 98/2) para dar el producto 3.1f deseado como un sólido amarillo (174 mg, 83 por ciento) . LCMS : P = 93 por ciento, tiempo de retención = 2.2 min, (M + H)+: 322.
Paso 2: Síntesis de clorhidrato de 2-metil-4- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il ) tiazol 3f Se añadió 2.71 mL (10.83 mmol) de HCI 4M en dioxano a una solución de 1.07 g (3.33 mmol) de Boc-triazolo- - - piperazina 3.1f (en 3 mL de isopropanol a la TA. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C. Después de 1.5 h (conversión completa mediante LC-MS), se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente a 0°C con baño de hielo. Después de esto se añadió 5 mL de éter. Después de agitar durante 30 minutos se separó por filtración el precipitado y se secó al vacío para producir 3f como un sólido blanco (132 mg, 95 por ciento) . LCMS : P = 97 por ciento, tiempo de retención = 0.9 min ( +H)+: 222.
Síntesis de 8-metil-3- (6-metilpiridin-2-il) -5,6,7,8- tetrahidro- [1 ,2, 4] triazolo- [4 , 3-a] pirazina 3g.
Esquema 19: Síntesis de 8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il ) - 5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [ 1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazina 3 g Paso 1: Síntesis de 8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il ) -5, 6- dihidro- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [4.3. a] pirazin-7 ( 8H) -carboxilato de terbutilo 3.1 g Se disolvió 468 mg (1.93 mmol, 1 eq) del iminoéter Ib en 2 mL de etanol anhidro, al que se añadió 270 mg (1.79 mmol, 1 eq) de la carboxihidrazida 2r. Se agitó la mezcla resultante a 135°C en un baño de aceite durante 63 h. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA, después de lo - - cual se eliminaron los volátiles bajo presión reducida. Se purificó entonces el compuesto crudo usando cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH: 99/1 a 98/2) para producir el producto deseado 3.1g, como un aceite amarillo (380 mg, 1.15 mmol, 65 por ciento) . LCMS: P = 95 por ciento, tiempo de retención = 2.2 min, ( +H)+: 330.
Paso 2: Síntesis de la sal diclorhidrato de 8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro [l,2,4]triazolo[4,3-ajpirazina 3g.
Se añadió 5.77 mL, (23.07 mmol) de HC1 4M en dioxano, a 380 mg (1.15 mmol) de una solución de 3.1 g en 10 mL de isopropanol. Se agitó la mezcla de reacción a 60 °C durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y luego se enfrió adicionalmente a 0°C. Se filtró el precipitado obtenido eventualmente y se lo secó al vacío para dar 367 mg (cuantitativo) de 3g como un sólido amarillo. LCMS P = 92 por ciento, tiempo de retención = 0.2 min, (M+H)+: 230.
También se prepararon los siguientes intermediarios a partir de los reactivos y los intermediarios ad hoc, usando el método general D: Intermediario 3h: Sal clorhidrato de 6- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-il, a partir de los intermediarios le y 2s; Intermediario 3f: Sal clorhidrato de 3- (6-bromopiridin-2-il) -8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina, a partir de los intermediarios Ib y 2t.
- - Método E: Ciclodeshidratación y acidólisis - Protección con DMB El método E es el procedimiento usado para la síntesis de la triazolopiperazina 3 y se detalla a continuación: 3.1 (DMB) Esquema 20: Ciclodeshidratación que lleva a triazolopiperazina 3 Se ilustra el método E mediante la síntesis de los intermediarios 3j y 3q, donde el grupo protector es DMB.
Síntesis de -etil-4- (8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [4 ,3-a ]pirazin-3-il) tiazol 3j Esquema 21: Síntesis de 2-etil-4- ( 8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il ) tiazol 3j Paso 1: Síntesis de 4- ( 7- (2 , 4-dimetoxibencil ) -8-metil-5,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il ) -2-etiltiazol 3.1 - - En un matraz de fondo redondo, de 10 mL, equipado con condensador, se disolvió 790 mg (2.70 mmol, 1 eq) del imino éter le en 2.5 mL de EtOH anhidro, al que se añadió 462 mg (2.70 mmol, 1 eq) de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida 2c en una porción. Se agitó la solución resultante a 135 °C durante la noche. Posteriormente se llevó la mezcla de reacción a la TA y se eliminaron los volátiles bajo presión reducida. Se purificó entonces el compuesto crudo usando cromatografía en gel de sílice (DC /MeOH: 99/1 a 98/2) para producir el producto deseado 3.1j como sólido amarillo (837 mg, 2.10 mmol, 78 por ciento). LC S: P = 97 por ciento, tiempo de retención = 1.9 min, (M+H)+: 400.
Paso 2: Síntesis de 2-etil-4- ( 8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-[1,2, 4-dimetoxibencil) -8-metil-5, 6, , 8-tetrahidro-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a] pirazin-3-il) -2-etiltiazol 3j En un matraz de fondo redondo que contenía 10 mL de DCM, se añadió 0.837 g (2.10 mmol) de 4-(7-2,4-dimetoxibencil ) -8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [ 1, 2 , ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il) -2-etiltiazol 3.1j. A continuación se añadió a la mezcla de reacción TFA (10.48 mL, 141 mmol) a la TA. Después de agitar durante 30 minutos, se concentró la mezcla. Luego se añadió al residuo así obtenido alrededor de 25 mL de DCM y se lavó con 15 mL de bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo dos veces la capa acuosa con 25 mL de DCM, se lavaron las capas orgánicas con 25 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para obtener 3e crudo, como un aceite color de rosa (500 mg, 96 por ciento) . Se usó directamente el 3j crudo en el siguiente paso, sin purificación adicional.
- - En una modalidad, el tratamiento alternativo usado de manera igual implicó el tratamiento del residuo seco obtenido más arriba con HC1 4M / dioxano (20 eq) a la TA con agitación. Después de 5 min se añadió éter para ayudar a la precipitación. Se separó por filtración este precipitado al vacio, se lavó con éter y se secó al alto vacio para dar 3j .
También se prepararon los siguientes intermediarios a partir de los reactivos y los intermediarios ad hoc, usando el método general E: Intermediario 3K: 4- (-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-3-il ) -2-viniltiazol a partir de los intermediarios le y 2d; el derivado Boc-aminoetil 3.1k aislado después de la condensación se desprotegió primero de Boc (8 eq de HCl/dioxano) . Después de la eliminación de la dimetilamina (usando 10 equivalentes de NaH Nel a la TA) , la porción vinilo obtenida se desprotegió luego de DMB como en el paso 2 anterior, para dar 3k.
Intermediario 31: 2-metil-4- ( 8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-[ 1, 2, ] triazolo [ 4 , 3, -a] pirazin-3-il) oxazol, a partir de los intermediarios le y 2e.
Intermediario 3m: 2-isopropil- ( 8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-3-il) oxazol, a partir de los intermediarios le y 2f.
Intermediario 3n: 2-ciclopropil-4- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il ) oxazol , a partir de los intermediarios le y 2g.
Intermediario 3o: 2, 5-dimetil-4- ( 8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il) tiazol, a partir de los intermediarios le y 2h.
Intermediario 3p: 4- ( 8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- - - [ 1 , 2 , ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-3-il ) tiazol-2-araina, a partir de los intermediarios le y 2g.
Síntesis de clorhidrato de 4 , 5-dimetil-2- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 ,3-a]pirazin-3-il) tlazol 3q Esquema 22: Síntesis de clorhidrato de 4 , 5-dimetil-2- (8- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] pírazin-3- il ) tiazolo Paso 1: Síntesis de 2- (7- (2, 4-dimetoxibencil ) -8-metil-5,6,7, 8-tetrahidro- [1, 2-4] triazolo [4, 3-a]pirazin-3-il) -4, 5-dimetiltiazol 3.1q Se disolvió 768 mg (2.63 mmol, 1 eq) de imino éter Id en 5 mL de EtOH anhidro, al que se añadió 450 mg (2.63 mmol, 1 eq) de 4 , 5-dimetiltiazol-2-carbohidrazida, y se dejó al reflujo la mezcla de reacción resultante durante 48 horas. A continuación se llevó la mezcla de reacción a la TA y se eliminaron los volátiles a presión reducida, después de lo cual se purificó el crudo aislado usando cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) para dar 786 mg (1.93 mmol, 74 por ciento) del producto 3.1q deseado. LCMS : P = 65 por ciento, tiempo de retención = 1.9 min, (M+H)+: 400.
Paso 2: Síntesis de 4 , 5-dimetil-2- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1 ,2, 4] triazolo [4, 3-a ]pirazin-3-il) tlazol 3c - - A 0.786 g (1.97 mmol) de 3.q en 6.6 mL de DCM anhidro, a la TA, se añadió 9.1 mL (148 mmol) de TFA y se dejó al reflujo la mezcla durante 30 min, después de lo cual se eliminaron los volátiles al vacio. Se añadió a gotas 5 mL (20 mmol) de HC1 4M en dioxano, a la TA, con agitación. Después de 5 min se añadió éter para ayudar a la precipitación del producto, después de lo cual se filtró, se lavó con éter y se secó al vacio para dar 729 mg (100 por ciento de 3q. LCMS : P = 100 por ciento, tiempo de retención = 1.6 min. (M+H)+: 250.
En una modalidad se usó 20 eq de TFA a la TA en DCM (mezcla 1:1 de DCM/TFA) en volumen / volumen), para llevar a cabo esta reacción.
También se prepararon los siguientes intermediarios a partir de los reactivos y los intermediarios ad hoc usando el método general E: Intermediario 3r: clorhidrato de 3-metil-5- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4, 3-a] pirazin-3-il ) -1,2,4-oxadiazol, a partir de los intermediarios le y 2m; Intermediario 3s: clorhidrato de 3-metil-5- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3,-a] pirazin-3-il ) -1,2,4-tiadiazol, a partir de los intermediarios 11c y 2n.
Intermediario 3t : clorhidrato de 4. metil-2- (8-metil-5, 6, , 8-tetrahidro- [1/2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazin-3-il) oxazol , a partir de los intermediarios le y 2o.
Intermediario 3u: Clorhidrato de 3-isopropil-5- (8-metil-5,6,7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-3-il ) -1,2,4-tiadiazol, a partir de los intermediarios le y 2p.
- - Método F: Ciclodeshidratación y acidólisis - Protección con PMB El método F es el procedimiento usado para la síntesis de la triazolopiperazina 3 y se detalla a continuación: 3.1 (PMB) Esquema 23: Ciclodeshidratación que lleva triazolopiperazina 3 Se ilustra el método F mediante la síntesis del intermediario 3v en el que el grupo protector es PMB.
Síntesis de 4-meteil-2- (8-metil-5, 6, 7,8-tetrahidro- ¡1,2,4] triazolol4 ,3-a]pirazin-3-il) tiazol 3v Esquema 24: Síntesis de 4-metil-2- (8-metil-5, 6, 7, 8- tetrahidro- [1,2, 4-triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il) tiazol 3v Paso 1: Síntesis de 2- (7- (4-metoxibencil) -8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il) - -metiltiazol - - 3. lv Se disolvió 444 mg (1.69 mmol, 1 eq) de imino éter Id en 5 mL de EtOH anhidro, al que se añadió 266 mg (1.69 mmol, 1 eq) de 2-metil tiazol-4-carbohidrazida 2k, y se dejó al reflujo la solución resultante durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la TA y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó entonces el compuesto crudo sobre gel de sílice (DCM / MeOH: 99/1 a 98/2) para producir el producto deseado 3.1v, como un sólido amarillo pálido (383 mg, 1.07 mmol, 64 por ciento). LCMS: P = 75 por ciento, tiempo de retención = 1.9 min. (M+H)+: 356.
Paso 2: Síntesis de 4-metil-2- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il) tiazol 3v.
Se añadió 2.5 mL de DCM anhidro a la temperatura ambiente a 443 mg (1.246 mmol, 1 eq) de 2- (7- (4-metoxibencil) -8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-] 1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazin-3-il ) -4-metiltiazol 3.1.v. Luego se añadió 2.5 mL (33.5 mmol, 27 eq) de TFA y se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante 15 h. Se inactivo la reacción mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se separaron las capas y se basificó la capa acuosa a pH alrededor de 14, con solución 1M de NaOH, y se extrajo con 3 x 70 mL de DCM. Se lavaron con alrededor de 70 mL de salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3v después de vacío durante 3 horas, sin variación de masa (342 mg, 100 por ciento). LCMS: P = 100 por ciento, tiempo de retención = 1.2 min, (M+H)+: 236.
También se preparó el siguiente intermediario a partir de los reactivos y los intermediarios ad hoc, usando - - el método general F: Intermediario 3w: 3- ( 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-i 8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, partir de los intermediarios Id y 2q. 1.5. Paso 4: Acilación que lleva a productos finales Método G: Acilación y purificación mediante HPLC quiral El método G es el procedimiento usado para la síntesis del producto racémico 4 y su purificación para obtener compuestos finales No. X de la fórmula I. A continuación se detalla el método G: Esquema 25: Acilación y purificación mediante HPLC quiral El método G está ilustrado por la síntesis de los compuestos No. 5, 19, 29 y 33 de la fórmula general I.
Síntesis de (3- (2-etiltiazol-4-il) -8-metil-5, 6-dihidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7 (8H) -il) (4-tiofen-2-il) fenil)metanona 4a y (R) - (3- (2-etiltiazol-4-il) -8-metil-5, 6-dihidro- [1 ,2, 4] triazolo [4 , 3-a ]pirazin-7 (8H) -il) (4- (tiofen-2-il) fenil) metanona , compuesto No. 5 - - 4.1a Compuesto No. 5 Esquema 26: Síntesis de los compuestos 4a y No. 5 A una solución de 250 mg (1.003 mmol, 1 eq) de 3j crudo en 10 mL de DCM anhidro, se añadió a la TA, 290 mg (1.303 mmol, 1.3 eq) de cloruro de 4- (tiofen-2-il ) benzoilo 4.1a, seguidos por 0.359 mL (3.51 mmol, 3.5 eq) de N-metilmorfolina, a gotas, durante 15 seg. Se agitó la mezcla de reacción a la TA durante 10 minutos y se vertió la suspensión lechosa en 10 mL de una solución 1 M de HC1. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 10 mL de DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con 20 mL de NaOH 1 M, con 20 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se solubilizó el residuo en 4 mL de DCM y se añadió lentamente 5 mL de éter para inducir la precipitación. Se separó por filtración el sólido, se lavó con 2 mL de éter y se secó al vacio para dar 4a como un polvo amarillo (234 mg, 0.537 mmol, 54 por ciento). LCMS : P = 97 por ciento; tiempo de retención = 2.4 min (M+H)+: 436. purificó 4a mediante HPLC preparatoria quiral de acuerdo con el método mencionado más atrás, para producir el compuesto No. 5 del titulo, como un polvo blanco. LCMS: P = 100 por ciento; tiempo de retención = 4.3 min (M+H)+: 436; - 4 - tiempo de retención en HPLC quiral: 14.0 min; ee > 99 por ciento; 1H-NMR (CDC13) : d 8.02 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 8.2, 2H) , 7.47 (d, J= 8.2, 2H), 7.31 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 5.77 (br, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.63 (br, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.07 (d, J= 7.5, 2H), 1.74 (d, J= 6.9, 3H) , 1.43 (t, J= 7.5, 3H) .
Síntesis de (8-metil-3- (4-metiltiazol-2-il) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo[4 ,3-a ] pirazin-7 (8H) -il) (4- (tiofen-2-il) fenil) metanona 4b y (R) - (8-metil-3- (4-metiltiazol -2-il) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo[4, 3-a]pirazin-7 (8H) -il) (4- (tiofen-2-il) fenil) metanona , compuesto No. 19 3v * ia b Compuesto No. 19 Esquema 27: Síntesis de los compuestos 4b y No. 19 A una solución de 342 mg (1.25 mmol, 1 eq) de 3v en 12 mL de DCM anhidro comercial, a la TA, se añadió 326 mg (1.464 mmol, 1.17 eq) de cloruro de 4- (tiofen-2-il) benzoilo 4.1a, seguidos por 0.128 mL, 1.25 mmol, 1.0 eq) de N-metilmorfolina, a gotas, durante 15 seg. Se agitó la mezcla de reacción a la TA durante 15 minutos y luego se diluyó con 60 mL de DCM. Se lavó con 40 mL de agua la capa orgánica, con 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se - - filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo en gel de sílice (DCM/MeOH: 98/2) para dar 4b como un aceite amarillo con pureza de 88 por ciento mediante LC S.
Se añadió 10 mL de éter dietílico al aceite obtenido y se trató sónicamente la mezcla. Precipitó un sólido blanco y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se añadió 5 mL de éter dietílico al residuo. Después del tratamiento sónico se filtró un segundo precipitado blanco. Se reunieron ambos precipitados para producir 4b como un sólido blanco (189 mg, 36 por ciento) . LCMS: P = 99 por ciento; tiempo de retención = 4.4 min, (M+H)+: 422.
Se purificó 4b mediante HPLC preparatoria quiral, de acuerdo con el método ya mencionado, para dar el compuesto No. 19 del título, como un polvo blanco. LCMS: P = 100 por ciento, tiempo de retención = 4.3 min. (M+H)+: 422; tiempo de retención en HPLC quiral: 6.6 min, ee = 94 por ciento; 1H-NMR (CDC13) : d 7.70 (d, J = 8.2, 2H) , 7.48 (d, J = 8.2, 2H) , 7.40-7.35 (m, 2H) , 7.13-7.11 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 5.81 (br, 1H), 4.95 (dd, J2 = 3.3, J2 = 14.0, 1H) , 4.60 (br, 1H) , 4.27 (td, J = 3.9, J2 = 12.7, 1H), 3.51 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 1.75 (d, j = 6.9, 3H) .
Cuando se usó la sal clorhidrato de 3 se añadieron 2.2 eq de N-metilmorfolina .
Síntesis del compuesto No. 29: (R) - [1 , 1' -bifenil] -4-11 (8-metil-3- (6-metilpiridin-2-il) -5 , 6-dihidro-[1,2,4] trlazólo [4,3-a]pirazin-7 (8H) -il) metanona - - 3g 4.1c 4c Compuesto No. 29 Esquema 28: Síntesis de los compuestos 4c y No. 29 A una solución de 500 mg (1.65 mmol, 1 eq) de 3g en 10 mL de DC anhidro, se añadió a la TA 430 mg (1.98 mmol, 1.2 eq) de cloruro de [1, 1' -bifenil] -4-carbonilo 4.1c, seguidos por 507 (4.96 mmol, 3.00 eq) de N-metil morfolina. Se agitó la mezcla de reacción a la TA durante 30 minutos, después de lo cual se añadió a la mezcla de reacción 10 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio y 5 mL de DCM. Se extrajo la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto crudo usando cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH: 98/2) para dar 268 mg de 4c. LC S: P = 98 por ciento; tiempo de retención = 4.2 min, (M+H)+: 410.
Se purificó 4c mediante HPLC preparatoria quiral, de acuerdo con el método ya mencionado, para dar el compuesto del título No. 29, como un polvo blanco. LCMS: P = 100 por ciento; tiempo de retención = 4.2 min, ee > 99 por ciento. 1H-NMR (CDC13) : d 8.11 (d, J= 7.7, 1H) , 7.67-7.40 (m, 10H) , 7.20 (d, J= 6.7, 1H) , 5.78 (bs, 1H) , 5.00 (dd, Jj= 3.3, J2= 14.0, 1H) , 4.67 (br, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 1.76 (d, J= 6.9, 3H) .
- - El procedimento usado para la síntesis del compuesto No. 33 es como sigue: Esquema 29: Síntesis del compuesto No. 33 Paso 1: Síntesis de (3- ( 6-bromopiridin-2-il) -8-metil-5, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 ( 8H) -il ) ( 4- ( tiofen-2-il ) fenil ) metanona 4d.
Se preparó 4d a partir de 3i y 4.1a, de acuerdo con el método general G.
Paso 2: Síntesis de 6- (8-metil-7- (4- ( tiofen-2-il ) benzoil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il) picolinonitrilo 4e.
Se desgasificó una mezcla de 140 mg (0.291 mmol) de 4d y 137 mg (1.166 mmol) de cianuro de zinc en 2 mL de DMA a la TA. Luego se añadió 67.4 mg (0.058 mmol) de Pd(PPh3)4. Se agitó la mezcla de reacción a 115 °C durante 30 min, después - - de lo cual se añadió 30 mL de DC y se lavó el extracto de capa orgánica con 2 x 30 mL de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía en gel de sílice (DCM/ eOH: 100/0 a 98/2) para dar 8 mg (6 por ciento) de 4d como un sólido blanco. LCMS : P = 90 por ciento; rt = 4.2 min, ( +H)+ 427.
Se purificó 4d mediante HPLC preparatoria quiral, de acuerdo con el método mencionado más atrás, para dar el compuesto del título No. 33, como un polvo blanco. LCMS: P = 100 por ciento; tiempo de retención = 4.2 min, (M+H)+: 427; tiempo de retención en HPLC quiral: 18.8 min; ee = 98 por ciento .
II. Síntesis quiral II.1. Esquema general de síntesis para la síntesis quiral Se sintetizaron compuestos de la invención usando el proceso quiral de la invención descrito en el esquema 30.
- - Esquema 30: Esquema general de síntesis para la preparación de compuestos de la invención Se protegió la cetopiperazina quiral A con un grupo D B y se convirtió al iminoéter D usando el reactivo de Meerwein (Et2OBF4) . La reacción de condensación entre la acil hidrazida E y el imino éter D fue efectuada bajo condiciones de calentamiento en etanol para dar la piperazina F protegida con DMB, que se desprotegió posteriormente con HC1 en dioxano para dar el compuesto de la fórmula II.
En una modalidad, se efectuó el paso de desprotección de DMB (de F a H) usando TFA en DCM.
En una modalidad se lleva a cabo el paso de desprotección del grupo DMB (de F a H) usando TFA en DCM a la TA, seguido por cambio de sal de TFA con HC1 o extracción a pH elevado que recupera la piperazina libre H.
La acilación con el cloruro de ácido apropiado produjo el producto final de la fórmula I, típicamente en un exceso enantiomérico de > 90 por ciento (HPLC quiral) .
Método General H El método general A es el procedimiento usado para la síntesis de (R) -4- (2, -dimetoxibencil) -3-metilpiperazin-2-ona (R)-C (ver esquema 30).
En un matraz de fondo redondo se introdujeron secuencialmente 725 mg (6.35 mmol, 1 eq) de (R)-3-metilpiperazin-2-ona (R)-A, 1.16 g (6.99 mmol, 1.1 eq) de 2 , 4-dimetoxibenzaldehído B, 545 \i (9.53 mmol, 1.5 eq) de ácido acético y 1.88 g (8.89 mmol, 1.4 eq) de triacetoxi borohidruro de sodio, en 65 mL de acetonitrilo anhidro comercial, a la TA, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la - - reacción durante la noche a la TA. Se inactivo la mezcla de reacción cuidadosamente a 0°C con 100 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que ya no se observó burbujeo. Se separaron las capas acuosa y orgánica. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 100 mL) y se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del titulo como aceite amarillo. Luego se purificó el compuesto crudo en gel de sílice (DC /MeOH: 98/2 a 95/5) para dar el producto deseado (R) -C como un aceite amarillo pálido viscoso. Rendimiento: 1.65 g, 98 por ciento. LCMS : P = 100 por ciento, tiempo de retención = 1.6 min, (M+H) + : 265; tiempo de retención en HPLC quiral = 41.5 min, ee > 99 por ciento; 1H-NMR (CDC13) : d 7.23 (d, J= 8.9, 1H), 6.49 (d, J= 8.9, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.29 (br, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (d, JAB= 15.0, 1H) , 3.49 (d, JAB= 15.0, 1H), 3.27 (m, 2H) , 3.19 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 1.48 (d, J= 6.8, 3H) .
También se preparó la (S) -4- (2, 4-dimetoxibencil) -3-metilpiperazin-2-ona (S)-C, usando el método general H, partiendo con (S) -3-metilpiperazin-2-ona (S)-A. Rendimiento: 300 mg, 99 por ciento; LCMS: P = 100 por ciento, tiempo de retención = 1.6 min (M+H)+: 265; tiempo de retención en HPLC quiral = 26.6 min, ee > 99 por ciento.
Método General I: El método general I es el procedimiento usado para la síntesis de (R) -1- (2, 4-dimetoxibencil) -5-etoxi-6-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropirazina (R)-D (ver esquema 30) como se detalla a continuación.
- - Se colocó 2.48 g (23.40 mmol, 2.25 eq) de carbonato de sodio secado en horno (115 °C) en un matraz de fondo redondo. Se rellenó el matraz de fondo redondo con Ar y luego se tapó con un septum de hule. Se añadió una solución de 2.75 g (10.40 mmol, 1 eq) de (R) -4- (2, -dimetoxibencil ) -3-metilpiperazin-2-ona (R)-C en 35 mL de DCM anhidro, seguidos por 2.48 g (13.05 mmol, 1.25 eq) de tetrafluoroborato de trietiloxonio recién preparado, en una sola porción. Posteriormente se agitó la mezcla de reacción adicionalmente a la TA durante 1 hora, después de lo cual se diluyó la mezcla de reacción con 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con 3 x 200 mL de DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3.1 g de aceite amarillo. Luego se purificó el compuesto crudo en gel de sílice (EtOAc/MeOH: 99/1) para dar el producto deseado (R) -D, como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 1.44 g, 48 por ciento. LCMS: P = 95 por ciento, tiempo de retención = 1.8 min, (M+H20+H)+: 311; tiempo de retención en HPLC quiral = 12.3 min, ee > 97 por ciento, 1H-NMR (CDC13) : d 7.23 (d, J= 8.8, 1H) , 6.48 (d, J= 8.8, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 3.86 (d, JAB= 14.0, 1H) , 3.46 (d, JAB= 14.0, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H), 2.79 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 1.35 (d, J= 6.8, 3H) , 1.24 (t, J= 6.0, 3H) .
También se preparó la (S) -1- (2, 4-dimetoxibencil) -5-etoxi-6-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropirazina (S)-D, usando el método general I, partiendo de (S)-C (46 mg, 0.16 mmol, 59 por ciento) . LCMS: P = 100 por ciento, tiempo de retención = 1.8 min, (M+H20+H) + : 311; tiempo de retención en HPLC quiral = - - 11.3 min, ee = 96 por ciento.
Método General J: El método general J es el procedimiento usado para la síntesis de la hidrazida E.a (ver esquema 31) como detalla a continuación: E.1a E.a Esquema 31: Síntesis de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida E.a En un matraz de fondo redondo, de 100 mL, equipado con condensador, se disolvió 2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo E.la (10 g, 58.4 mmol, 1 eq) , en 25 mL de EtOH anhidro y se trató a la TA con 17.0 mL (354.4 mmol, 6 eq) de monohidrato de hidrazina. Se calentó la solución amarilla resultante a la temperatura de reflujo durante 14 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción llegara a la TA, se concentró la solución a presión reducida para dar 13.4 g de un aceite pardo. Se efectuó la coevaporación usando 3 x 200 mL de una mezcla de DCM : MeOH (1:1) anhidra, comercial, para eliminar el agua residual. Luego se recristalizó el residuo en EtOH caliente (60 mL) ; después de la disolución total se dejó enfriar la mezcla hasta la TA y luego se llevó a 0°C (con un baño de hielo) durante 40 minutos. Se filtraron los cristales obtenidos y se lavaron con 2 x 30 mL de etanol frío (0°C) . Se secó el sólido naranja al vacío durante 1 hora para producir 5.85 g (37.2 mmol, 64 por ciento) de E.a. LCMS : P = 100 por ciento, tiempo de retención = 0.5 min, (M+H) + : 158; ^-NMR (CDC13) : d 8.32 (br, - - 1H), 7.96 (s, 1H) , 4.07 (br, 2H) , 2.70 (s, 3H) .
Método general K: El método general K es el procedimiento general usado para la síntesis de intermediarios F de triazolopiperazina quiral (ver esquema 30) y se detalla a continuación en el esquema 32 con la síntesis de (R)-4-(7-(2, 4-dimetoxibencil ) -8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-3-il ) -2-meetiltiazol (R) -F. a.
(R)-D (R)-F.a Esquema 32: Síntesis de (R) -4- (7- (2, 4-dimetoxibencil) -8- meetil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3- a] pirazin-3-il) -2-metiltiazol (R) -F. a En un matraz de fondo redondo, de 50 mL, equipado con condensador, se disolvió 4.51 g (14.96 mmol, 1 eq) del imino-éter (R) -D en 15 mL de etanol anhidro, al que se añadió 2.35 g (14.96 mmol, 1 eq) de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida E.a en una sola porción. Se agitó la solución resultante a 70 °C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA y se eliminó el solvente a presión reducida. Luego se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH: 99/1 a 95/5) para producir el producto deseado (R)-F.a como un sólido espumoso amarillo pálido.
- - Rendimiento : 3.78 g, 65 por ciento. LCMS : P = 96 por ciento, tiempo de retención = 1.8 min, (M+H)+: 386; tiempo de retención en HPLC quiral = 13.9 min, ee = 95 por ciento; 1H-NMR (CDC13) : d 7.85 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.41 (m, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.86 (d, JAB= 15.0, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.56 (d, JAB= 15.0, 1H) , 3.11 (m, 1H), 2.66 (s, 3H) , 2.62 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 6.6, 3H) ; 13C-NMR (CDCI3) : d 166.2, 160.2, 158.8, 154.6, 148.1, 143.1, 130.9, 118.8, 118.2, 104.2, 98.5, 77.6, 77.2, 76.8, 70.4, 70.2, 55.4, 55.4, 55.8, 50.2, 45.8, 44.2, 19.2, 17.7, 15.7.
En un matraz de fondo redondo, equipado con condensador, se disolvió 890 mg (3.04 mmol, 1 eq) del imino-éter (R)-D en 3 mL de etanol anhidro, al que se añadió 479 g (3.04 mmol, 1 eq) de 2-metiltiazol-4-carbohidrazida . Se agitó la solución resultante a 70°C durante 7 horas; luego se llevó a la TA y se eliminaron los volátiles a presión reducida. Se purificó entonces el compuesto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH: 99/1 a 95/5) para dar el producto deseado F.a, como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 685 mg, 58 por ciento. LCMS: P = 96 por ciento, tiempo de retención = 1.8 min, (M+H)+: 386; tiempo de retención en HPLC quiral: 14.3 min, ee = 95 por ciento; 1H-NMR (CDCI3) : d 7.85 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.41 (m, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.86 (d, JñB= 15.0, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.56 (d, JñB= 15.0, 1H) , 3.11 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (m, 1H) , 1.64 (d, J= 6.6, 3H) .
También se preparó el (S) -4- (7- (2, 4-dimetoxibencil ) -8-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4, 3-a] pirazin-3-il ) -2-metiltiazol (S-F. a, usando el método general K, partiendo con 36 mg (0.09 mmol, - - 54 por ciento) de (S)-D. LCMS: P = 90 por ciento; tiempo de retención = 1.8 min, (M+H)+: 386; tiempo de retención en HPLC quiral = 21.0 min, ee = 94.0 por ciento.
Método General L: El método general E es el procedimiento general usado para la síntesis de compuestos de sales de la fórmula II (ver compuestos II en el esquema 30) y está detallado a continuación en el esquema 33, con la síntesis del compuesto No II-l, cloruro de (R) -8-metil-3- (2-metil) tiezol-4-il) -5,6,7, 8-tetra-hidro- [l,2,4triazolo[4, 3-a] pirazin-7-io (R) -II-l.
(/?)-F.a (R)-compuesto No. 11-1 Sal HCI Esquema 33: Síntesis del compuesto No. 1 clorhidrato: Cloruro de (R) -8-metil-3- ( 2-metiltiazol-4-il-5 , 6,7,8- tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-io (R) -II-l.
En un matraz de fondo redondo, de 50 mL, equipado con condensador, se introdujo 262 mg (0.68 mmol, 1 eq) de (R)-F.a, seguido por una solución de HCI 4M en 3.4 mL (13.60 mmol, 20 eq) de dioxano, en una sola porción. Se agitó la solución amarilla resultante a 100 °C. Después de seis horas se añadió 6 mL de i-PrOH a la mezcla de reacción caliente.
- - Luego se dejó que la solución llegara a la TA retirando el baño de aceite. Se añadió entonces 15 mL de éter y se separó por filtración el precipitado obtenido, se lavó con 3 mL de éter y se secó al aire durante la noche para dar 235 mg (0.86 mmol, 100 por ciento) de (R)-II-l, como un sólido color de rosa que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Se preparó el (S) -2-metil-4- (8-metil-5, 6, 7, 9-tetrahidro- [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il) tiazol (S)-II-1, usando el procedimiento TFA, a partir de (S)-F.a, de la siguiente manera: Se disolvió 36 mg (0.09 mmol, 1 eq) de (S)-F.a en 500 L de DCM. Se añadió a gotas, a la TA, 467 pL (6.0 mmol, 65 eq) de TFA. Después de 30 minutos se inactivo cuidadosamente la mezcla de reacción rosa oscuro, con 10 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 10 mL de DCM. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la amina libre (S)-H-l como un sólido blanco (43 mg, 0.183 mmol, 100 por ciento), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Determinación del exceso enantiomérico Como se mencionó antes, dado que ha demostrado ser difícil la determinación de LC quiral del porcentaje de ee, para los compuestos de la fórmula II, específicamente debido a las cuestiones técnicas de LC quiral, al tratar con dichas aminas, se determinó el porcentaje de ee por medio del producto formado en el paso siguientes; donde se aciló la - - amina para producir el producto final, ejemplificado, pero no restringido a, por el compuesto No. 1 de la fórmula I.
Método General M: El método general M es el procedimiento general usado para la síntesis de compuestos de triazolopiperazina quirales de la invención, y se detalla a continuación con la síntesis de (R) - (-metil-3- (2-metiltiazol-4-il ) -5, 6-dihidro-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il) (4-tiofen-2-il) fenil) metanona (compuesto (R) No. 1 de la fórmula I (en lo sucesivo anotado como 1-1) .
(R)-compuesto No. 11-1 4 (R)-compuesto No. 1-1 Sal HCI A una solución de 235 mg (0.67 mmol, 1 eq) de (R) -II-l en 10 mL de DC anhidro se añadió 165 mg (0.742 mmol, 1.3 eq) de cloruro de 4- (tiofen-2-il) benzoílo 4.1a, a 0 °C, seguidos por 163 )i~L (1.48 mmol) 2.2 eq) de N-metilmorfolina, a gotas, durante 15 seg. Se agitó la mezcla de reacción a la TA durante 10 minutos y se vertió la suspensión lechosa en 10 mL de HCI 1 M. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 10 mL de DCM. Se combinaron las bases orgánicas, se lavaron con 20 mL de NaOH 1 , con 20 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/MeOH: 98/2) para dar el producto deseado (R)-I-l como espuma blanca. Rendimiento: 158 mg, 55 por ciento. LCMS: P = 97 por ciento; tiempo de retención = 4.0 min. (M+H)+: 422. Tiempo de retención en HPLC quiral = 15.4 min, ee = 95 por ciento. ^"H-N R (CDC13) : d 7.93 (s, 1H) , 7.61 (d, J= 7.9, 2H), 7.40 (d, J= 7.9, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H), 5.73 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 1.68 (d, J= 6.7, 3H) . 13C-N R (CDC13) : d 170.3, 166.5, 151.9, 148.0, 142.4, 136.4, 128.1, 125.8, 124.0, 119.3, 77.4, 77.0, 76.6, 44.8, 30.7, 19.6, 19.1.
Se obtuvo idéntico porcentaje de ee para los compuestos (R)-I-l y (R)-F.a, confirmando así que no ocurrió racemización detectable durante los pasos de desprotección acidolítica y N-acilación.
También se preparó el compuesto (S) - (8-metil-3- (2-metiltiazol-4-il) -5, 6-dihidro [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 (8H) -il) (4- (tiofen-2-il) fenil ) metanona (S-I-l, usando el método general F, partiendo con 15 mg (38.0 pmol, 40 por ciento) de (S)-II-l. LCMS: P = 90 por ciento; tiempo de retención = 4.0 min, (M+H)+: 386.1; tiempo de retención en HPLC quiral = 11.0 min; ee = 92%.
Caracterización cristalográfica con rayos X del compuesto (R)-I-l.
Se caracterizó el compuesto (R)-I-l mediante espectroscopia de rayos X en un solo cristal, estableciendo de esa manera que la configuración del enantiómero más activo era la configuración (R) (ver la figura 1) .
Método . Se registraron todos los datos en una placa de imagen MAR.345 (MARRESEARCH) usando radiación MoKa (? = 0.71073). Se generaron rayos X en un generador de ánodo rotatorio RIGAKU con reglajes de potencia de 50 KV y 70 mA. Se usa un filtro Zr para eliminar la radiación MoKa. Se seleccionó un cristal adecuado bajo el microscopio, montado en un bucle de nylon y alineado en el goniómetro antes del experimento con rayos X. Se recolectaron un total de 174 imágenes que corresponden a una rotación de 2.0° phi, a la temperatura ambiente. Las reflexiones en las imágenes de difracción fueron indicadas e integradas usando el programa procesador de datos Automar (MARRESEARCH) . Durante la integración, los pares de Friedel, se mantuvieron no fusionados a fin de preservar la señal anómala necesaria para la determinación de la estructura absoluta. Se usó Xprep (Bruker) para determinar el grupo espacial y para generar la reflexión y los archivos de instrucción para la determinación de estructura y la refinación subsiguiente. Se efectuó la solución de estructura mediante SHELXS y se efectuó la refinación mediante SHELXL (A short history of SHELX, Sheldrick, G. M. (2008), Acta Cryst. A64, 112-122). La rotación libre alrededor del C6 - Cl (CIA o C1B) dio por resultado isomerismo rotacional en una proporción de 58 a 42 por ciento, como se ve en la figura 1 más adelante. Como se ilustra en la figura de rayos X que viene después, la quiralidad del átomo de carbono C22 está establecida como R.
(H. D. Flack (1983) : On enantiomorph-Polarity Estimation, Acta Cryst A.39: 876-881: 1, Appl . Cryst. (2008), 41, 96-103.
- - Caracterización cristalográfica por rayos X del compuesto (S)-I-l.
Se caracterizó el compuesto (S)-I-l mediante espectroscopia de rayos X de un solo cristal, estableciendo asi que la configuración del enantiómero más activo era la configuración (R) (ver la figura 2) Método . Se registraron todos los datos en una placa de imagen MAR345 (MARRESEARCH) usando radiación ???a (? = 0.71073). Se generaron rayos X en un generador de ánodo giratorio RIGAKU con reglajes de potencia de 50 KV y 70 mA. Se usó un filtro Zr para eliminar la radiación MoK . Se seleccionó un cristal adecuado bajo microscopio, montado en un bucle de nylon y se alineó en el goniómetro antes del experimento de rayos X. Se recogió un total de 174 imágenes, que corresponden a una rotación 2.5° phi, a la temperatura ambiente. Se indicaron las reflexiones en las imágenes de difracción y se integraron usando el programa procesador de datos Automar (MARRESEARCH) . Durante la integración, se mantuvieron los pares de Friedel si fusionar, a fin de mantener la señal anómala necesaria para la determinación absoluta de estructura. Se usó Xprep (Bruker) para determinar el grupo espacial y generar la reflexión y los archivos de instrucción para la determinación de estructura y la refinación subsiguiente. Se efectuó la solución de estructura mediante SHELXS y se efectuó la refinación mediante SHELXL (A short history of SHELX, Sheldrick, G. M. (2008). Acta Cryst. A64, 112-122). La rotación libre alrededor del C6-C1 (CIA o C1B) dio por resultado un isomerismo rotacional en una proporción de 58/42 por ciento, como se ve en la figura 1 que viene después. Como se ilustró - - en la figura de rayos X que tiene después, se estableció la quiralidad del átomo de carbono C22 como R. (H. D. Flack (1983) . On Enantiomorph-Polarity Estimation . Acta Cryst A39: 876-881. J. Appl. Cryst., (2008) 41, 96-103).
Se puede apreciar fácilmente que se pueden sintetizar compuestos relacionados de la invención a partir de los reactivos ad hoc usando los métodos generales y los procedimientos descritos aquí.
III. Caracterización cristalográfica por rayos X III.1. Compuesto No. 1 Se caracterizó el compuesto No. 1 mediante espectroscopia de rayos X de un solo cristal, estableciendo asi que la configuración del enantiómero más activo era la configuración (R) (ver la figura 1).
Métodos . Se registraron todos los datos en una placa de imagen MAR345 (MARRESEARCH) , usando radiación MoKa (? = 0.71073). Se generaron rayos X en un generador de ánodo rotatorio RIGAKU, con reglajes de potencia de 50 KV y 70 mA. Se usa un filtro Zr para eliminar la radiación oKa. Se seleccionó un cristal adecuado bajo el microscopio; se montó en un bucle de nylon y se alineó en el goniómetro, antes del experimento de rayos X. Se recogió un total de 174 imágenes que correspondieron a una rotación de 2.0° phi, a la temperatura ambiente. Se indicaron las reflexiones en las imágenes de difracción y se integraron usando el procesamiento de datos Automar (MARRESEARCH) . Durante la integración, se mantuvieron los pares de Friedel sin fusionar a fin de mantener la señal anómala necesaria para la determinación absoluta de la estructura. Se usó Xprep - - (Bruker) para determinar el grupo espacial y para generar la reflexión y los archivos de instrucción para determinar la estructura y la refinación subsiguiente. Se efectuó la solución de estructura en SHELXS y se efectuó la refinación en SHELXL [A short history of SHELX. Sheldrick, G. M. (2008). Acta Cryst. , A64, 112-122). La rotación libre alrededor de C6-C1 (CIA o C1B) dio isomerismo rotacional en proporción de 58/42%, como se ve en la figura 1 posterior. Como se ilustra en la figura 1 de rayos X, se estableció la quiralidad del átomo de carbono C22 como R. (H. D. Flack (1983) On Enantiomorph-Polarity Estimation . Acta Cryst. A39: 876-881; J. Appl. Cryst., (2008), 41, 96-103).
III.2. Compuesto No. 19 Se caracterizó el compuesto No. 19 de la presente invención mediante espectroscopia de rayos X de un solo cristal, que estableció que la configuración del enantiómero más activo era (R) (ver la figura 2).
Métodos . Se registraron todos los datos en una placa de imagen MAR345 (MARRESEARCH) usando radiación ???a (? = 0.71073). Se generaron rayos X en un generador de ánodo rotatorio KIGAKU con reglajes de potencia de 50 KV 70 mA. Se usó un filtro Zr para eliminar la radiación MOKa. Se seleccionó un cristal adecuado bajo el microscopio; se montó en un bucle de nylon y se alineó en el goniómetro, antes del experimento de rayos X. Se recogió un total de 103 imágenes que corresponden a una rotación de 1.5° phi a la temperatura ambiente. Se indicaron las reflexiones en las imágenes de difracción y se integraron usando el programa procesador de datos Automar (MARRESEARCH) . Durante la integración, se mantuvieron sin fusionar los pares de Friedel a fin de preservar la señal anómala necesaria para la determinación absoluta de la estructura. Se usó Xprep (Bruker) para determinar el grupo espacial y generar la reflexión y los archivos de instrucción para la determinación de la estructura la refinación subsiguiente. Se efectuó la solución de estructura mediante SHELXS y se efectuó la refinación mediante SHELXL (A short history of SHELX, Sheldrick, G. M. (2008). Acta Cryst. A64, 112-122). La rotación libre alrededor de C6 - Cl (CIA o C1B) da por resultado isomerismo rotacional en una proporción de 56/44 por ciento, como se ve en la figura 2 que viene después. Como se ilustra en la figura 2 de rayos X, la quiralidad del átomo de carbono C22 es establecida como R. (H. D. Flack (1983) On Enantiomorph-Polarity Estimatíon . Acta Cryst. 876-881; J. Appl. Cryst t (2008) , Al, 96-103).
IV. Compendio de métodos y reactivos usados para la síntesis de los compuestos de la invención Se sintetizaron compuestos de la invención de la fórmula general I a partir de los reactivos y los intermediarios ad hoc usando los métodos y los procedimientos generales descritos arriba. La tabla 4 que sigue recapitula los intermediarios y los métodos generales usados para cada compuesto, así como los datos analíticos de LCMS .
- - TABLA 4 - - - - En la tabla 4 el término "Comp" significa compuesto.
En la tabla 4 se estableció la configuración de cada pico separado mediante LC quiral, con el compuesto No. 1, el compuesto No. 19, directamente; y se aplicó a los demás casos por analogía. La asignación indirecta de configuración antes mencionada siempre fue confirmada por medio de determinación de la actividad biológica que fue conclusiva, dado el SAR estereoquímico agudo.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Análisis funcional Análisis funcional de Aequorin con receptor humano de NK-3 Los cambios en los niveles intracelulares de calcio son un indicador reconocido de la actividad del receptor acoplado a la proteína G. La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la activación del receptor de NK-3 mediada por NKA, fue determinada mediante un análisis funcional de Aequorin in vitro. Se usó células recombinantes de ovario de hámster chino, que expresaban el receptor de NK3 humano, y una construcción que codifica la fotoproteína - - apoaequorin, para este análisis. En presencia del cofactor coelenterazine, apoaequorin emite una luminiscencia mensurable, que es proporcional a la cantidad de calcio libre intracelular (citoplásmico) .
Prueba del antagonista Se mide la actividad antagonista de los compuestos de la invención siguiendo una preincubación (3 minutos) del compuesto con las células, seguida por la adición del agonista de referencia (NKA) , a una concentración final equivalente a la ECso (3 nM) y registrando la luz emitida (FDSS 6000 Hamamatsu) durante el periodo siguiente de 90 segundos. Se integra la intensidad de la luz emitida usando el software lector. Se mide la actividad antagonista del compuesto, con base en la inhibición de la respuesta de luminiscencia a la adición de Neuroquiinina A.
Se obtienen las curvas de inhibición para los compuestos de la invención y se determinó las concentraciones de los compuestos que inhiben el 50 por ciento de la respuesta agonista de referencia (CI50) (ver los resultados en la siguiente tabla 5) . Los valores CI50 mostrados en la tabla 5 indican que los compuestos de la invención son compuestos antagonistas de NK-3 potentes.
- TABLA 5 - 7 - Análisis de unión competitiva Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención para el receptor de NK-3 humano, midiendo la capacidad de los compuestos de la invención para desplazar competitiva y reversiblemente un radioligando de NK3 bien caracterizado.
Análisis de competición de unión de 3H-SB222200 con el receptor de NK-3 humano Se determinó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión del antagonista selectivo del receptor NK-3 3H-SB222200, mediante un análisis de unión del radioligando in vitro. Se prepararon membranas a partir de células recombinantes de ovario de hámster chino que expresan de manera estable el receptor de NK3 humano. Se incubaron las membranas con 5 nM de 3HSB222200 (ARC) en un regulador HEPES 25 mM / NaCl 0.1 M / CaCl2 1 mM / gCl2 5 m / BSA 0.5 por ciento / Saponina 10 µg/mL a pH 7.4 y varias concentraciones de compuestos de la invención. Se obtuvo la cantidad de 3H-SB222200 unida al receptor después de filtración mediante la cuantificación de la radiactividad asociada con la membrana, usando el lector TopCount-NXT (Packard) . Se obtuvieron curvas de competición para los compuestos de la invención y se determinó la concentración que desplazó el 50 por ciento del radioligando unido (CI50) mediante análisis de regresión lineal, y luego se calcularon los valores de la constante de inhibición aparente (Ki) mediante la siguiente ecuación: Ki = CI5o/ (1+ ( 1+ [L] /Kd) , donde [L] es la concentración del ligando libre y Kd es su constante de disociación en el receptor, derivada de los - - experimentos de unión en saturación (Cheng y Prusoff, 1973) (ver los resultados en la siguiente tabla 6) .
La tabla 6 muestra los resultados biológicos obtenidos usando el análisis de competición de unión de 3H-SB222200 con compuestos de la invención. Estos resultados indican que los compuestos de la invención exhiben potente afinidad para el receptor de NK-3 humano.
TABLA 6 - - Análisis selectivo Se determinó la selectividad de los compuestos de la invención sobre los receptores de NK humanos, a saber, los receptores NK-1 y NK2.
NK1 humano Se evaluó la afinidad de los compuestos de la invención para el receptor NKl en células recombinantes CHO que expresan el receptor NKl humano. Se prepararon suspensiones de membrana a partir de esas células. Se usó en este análisis el siguiente radioligando : [3H] sustancia P ( PerkinElmer, No. de catálogo NET111520). Se efectuaron análisis de unión en un regulador 50 mM Tris / 5 mM de nCl2 / 150 mM de NaCl / 0.1 por ciento de BSA a pH 7.4. Los análisis de unión consistieron de 25 µ?. del compuesto o del ligando de referencia (sustancia P) a concentraciones crecientes (diluido en regulador de análisis) y 2 nM de [3] sustancia P. Se incubó la placa durante 60 minutos a 25 °C en un baño de agua y luego se filtró sobre filtros GF/C (Perkin Elmer 6005174 previamente remojados en 0.5 por ciento de PEI, durante dos horas, a la temperatura ambiente) con una unidad de filtración (Perkin Elmer) . Se midió la radiactividad retenida en los filtros usando el lector TopCount NXT (Packard). Se obtuvieron las curvas de competición para los compuestos de la invención y se - - determinaron las concentraciones de los compuestos que desplazaron el 50 por ciento del radioligando unido (CI50) y luego se calcularon los valores Ki de la constante de inhibición aparente, calculada mediante la siguiente ecuación: Ki = CI50 / (1+[L] / KD) ; donde [L] es la concentración del radioligando y KD es la constante de disociación en el receptor, derivada la los experimentos de unión en saturación (Cheng y Prusoff, 1973) .
NK2 humano Se evaluó la afinidad de los compuestos de la invención para el receptor NK2 en células recombinantes CHO que expresan el receptor de NK2 humano. Se prepararon suspensiones de membrana, preparadas a partir de esas células. Se usó en este análisis el siguiente radioligando [125I] -Neuroquinina A (No. de catálogo PerkinElmer NEX252) . Se efectuaron los análisis de unión en un regulador de 25 mM de HEPES / 1 mM de CaCl2 / 5 mM de MgCl2 / 0.5 por ciento de BSA / 10 g/mL de saponina, a pH 7.4. Los análisis de unión consistieron de 25 i~L de suspensión de membrana (aproximadamente 3.75 µg de proteina por concavidad en una placa de 96 concavidades), 50 pL de compuesto o de ligando de referencia (Neuroquinina A) a concentraciones crecientes (diluida en regulador de análisis) y 0.1 nM de [125I]-neuroquinina A. Se incubó la placa durante 60 minutos a 25 °C en un baño de agua y luego se filtró sobre filtros GF/C (Perkin Elmer, 6005174, previamente remojados en regulador de análisis sin saponina, durante 2 h a la temperatura ambiente), con una unidad de filtración (Perkin Elmer) . Se midió la radiactividad retenida en los filtros usando el lector TopCount-NXT (Packard) . Se obtuvieron las curvas de - - competición para los compuestos de la invención y se determinaron las concentraciones de los compuestos que desplazaron el 50 por ciento del radioligando unido (CI50) y luego se calcularon los valores Ki de la constante de inhibición aparente mediante la siguiente ecuación: Ki = CI50 / (1+(L] / KD) donde [L] es la concentración del radioligando libre y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de los experimentos de unión en saturación (Cheng y Prusoff , 1973) .
Los compuestos de la invención que fueron probados en los análisis de NK-1 NK-2 descritos arriba, demostraron una afinidad baja en los receptores de NK-1 humano y NK-2 humano: un desplazamiento de más de 200 veces de la Ki, en comparación con el receptor de NK-3 humano (tabla 7). Por lo tanto, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención son selectivos sobre los receptores de NK1 y NK2.
- - TABLA 7 Análisis de inhibición de hERG El gen humano relacionado con "éter-a-go-go" (hERG) codifica el canal de potasio con compuerta rectificadora de voltaje interna en el corazón (??G) que está involucrado en la repolarización cardiaca. La inhibición de corriente de IKr ha demostrado que alarga el potencial de acción cardiaca, un fenómeno asociado con un riesgo incrementado de arritmia. La inhibición de corriente de I r está presente en la vasta mayoría de casos conocidos de prolongación de QT inducida por fármaco. Se han retirado numerosos fármacos de los análisis - - clínicos de la etapa final por estos efectos cardiotóxicos ; por lo tanto, es importante identificar tempranamente los inhibidores en el descubrimiento de fármacos. El estudio de la inhibición de hERG busca cuantificar los efectos in vitro de los compuestos de la invención sobre la IK selectiva al potasio, corriente generada en condiciones normóxicas en células HEK-293 transfectadas establemente con el gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG) .
Las corrientes de célula entera (adquisición mediante pinza de parche manual) liberadas durante un pulso de voltaje fueron registradas en condiciones de linea básica y después de la aplicación de los compuestos de prueba (5 minutos de exposición) . Las concentraciones de los compuestos probados (0.3 µ?, 3 µ?, 10 µ?, 30 µ? reflejan un rango que se cree que excede las concentraciones a las dosis de eficacia esperada en modelos preclinicos.
El protocolo de pulsos aplicado está descrito de la siguiente manera: El potencial de mantenimiento (cada 3 segundos) fue escalonado desde menos 80 mV hasta un valor máximo de +40 mV, partiendo con -40 mV en ocho incrementos de + 10 mV, durante un periodo de 1 segundo. Se regresó el potencial de membrana a -55 mV, después de cada uno de esos pasos incrementados durante 1 segundo y, finalmente, se volvió a polarizar a -80 mV durante 1 segundo.
Se normalizó la densidad de corriente registrada contra las condiciones de linea básica y se corrigió para el efecto del solvente y la operación con corriente dependiente del tiempo, usando un diseño experimental en las condiciones libres del compuesto de prueba.
Se obtuvieron curvas de inhibición para los - - compuestos y se determinaron las concentraciones que disminuían el 50 por ciento de la densidad de corriente en las condiciones de línea de base (CI50) . Todos los compuestos para los que el valor CI50 es superior a 10 µ? no son considerados inhibidores potentes del canal hERG, mientras que los compuestos con valores CI50 inferiores a 1 µ? son considerados inhibidores potentes del canal hERG.
Cuando se probaron en el análisis de inhibición de hERG, se determinaron los compuestos de la invención que tenían los valores CI50 que se muestran en la tabla 8.
TABLA 8 Análisis in vivo para determinar la actividad del compuesto en ratas Se determinó el efecto de los compuestos de la invención para inhibir la secreción de la hormona luteinizante (LH) y disminuir los niveles circulantes de andrógeno, mediante los siguientes estudios biológicos: - - Modelo en ratas machos castrados para determinar el efecto del compuesto de la invención sobre los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) .
En humanos y roedores, la castración tiene buenos precedentes para permitir la señal incrementada de GnRH persistente y la elevación consecuente de la LH circulante. Así, un modelo de rata castrada es usado para proveer un índice amplio de mediciones de la inhibición de LH como marcador de la inhibición de compuesto de prueba de la trayectoria de señal de GnRH.
Se compraron ratas Sprague-Dawley (SD) machos, adultos, castrados (150-175 g) de Janvier (St. Berthevin, Francia). Se alojaron todos los animales de a 3 por jaula, en un espacio con temperatura controlada (22 ± 2 °C) y 50 ± 5 por ciento de humedad relativa, con un fotoperiodo de 12 horas de luz por 12 horas de oscuridad (las luces se apagan a las 6:00 pm) . Se permitió a los animales 2 semanas de recuperación postoperatoria, antes del estudio. Se manejaron los animales sobre una base diaria. Se proporcionó una dieta normal y agua corriente ad libitum. Se cambiaron las basuras de la jaula de los animales una vez al día. El día del estudio se aclimataron los animales a la sala de procedimiento durante un periodo de una hora antes de dar inicio al experimento.
Se formularon los compuestos de la invención como agua libre de pirógenos, con 90 g/L de (2-hidroxipropil ) -ß-ciclodextrina .
Después del muestreo basal (T0) se administró intravenosamente a las ratas una sola dosis de los compuestos de la invención. Luego se recogió sangre a los 60 min - - después de la dosificación. Se obtuvieron las muestras de sangre a través de sangría en la vena caudal, se extrajo a tubos que contenían EDTA y se centrifugó de inmediato. Se recogieron las muestras de plasma y se guardaron en un congelador a -80 °C hasta el análisis. Se determinaron los niveles de suero LH usando un equipo de radioinmunoanálisis de RIAZEN - Rat LH, Zentech (Lieja, Bélgica) . Se definió la línea básica como la muestra de sangre basal inicial.
Cuando se probó en el modelo de ratas machos castradas, descrito arriba, el compuesto No. 1 suprimió significativamente los niveles de LH circulantes (figura 3).
Cuando se probó en el modelo de ratas machos castradas descrito arriba, el compuesto No. 19 suprimió significativamente los niveles de LH circulante (figura 4).
Machos adultos con gónadas intactas para determinar el efecto de los compuestos de la invención sobre los niveles circulantes de testosterona .
Se alojaron ratas Sprague-Dawley (SD) machos adultas, con las gónadas intactas (225-385 g, N = 3 por grupo) , en una sala a temperatura controlada (22 ± 2 °C) y 50 ± 5 por ciento de humedad relativa, con fotoperiodos de 12 horas de luz por 12 horas de oscuridad (las luces se apagan a las 6:00 horas). Se puso a disposición de las ratas comida para ratas y agua de la llave, ad libitum. Después de tomar muestras de sangre básales, se inyectaron las ratas que se movían libremente por vía intravenosa en el tiempo = 0 min, con una sola dosis de compuesto o de vehículo. Luego se recogió la sangre en los tiempos 1, 5, 15, 90, 150, 210 min, en tubos que contenían EDTA como anticoagulante y se - - centrifugaron de inmediato. Se recogieron muestras de plasma y se guardaron en un congelador a -80 °C, hasta el análisis. Se determinaron los niveles de testosterona en el plasma usando un equipo de radioinmunoanálisis ( Immunotech) .
Se formuló el compuesto No. 1 en 9 por ciento de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina / agua (en peso / peso) . Se inyectó intravenosamente una sola dosis de 50 mg/kg del compuesto No. 1.
Cuando se probó en las ratas machos con las gónadas intactas, el compuesto No. 1 suprimió significativamente los niveles de testosterona en el plasma durante el periodo de prueba de 210 minutos (figura 5) .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido, fenilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R1 es H o metilo; Ar2 tiene la fórmula general (i) , (ii) o (iii) : donde : R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono; haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; X1 es N o C-R6, donde R6 es H, fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X2 es O o S; X3 es N, o X3 es CH a condición de que X1 sea N y X2 sea N-R7; donde R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; R3 es alquilo lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; X4 es N o C-R8, donde R8 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X5 es 0 o S; X6 es N, o X6 es CH a condición de que X4 sea N y X5 sea N-R9, donde Rs es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; R4 es halo, ciano, metilo o hidroxilo; R4 es H o halo; a condición de que, cuando Ar2 tiene la fórmula (iii), R1 sea metilo; y el compuesto de la fórmula I no sea: (3- (2-isobutiltiazol-4-il) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a]pirazin-7 (8H) -il) (4- (tiofen-2-il ) fenil ) metanona ; [1,1' -bifenil] -4-il- (8-metil-3- (6-metilpiridin-2-il) -5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [ , 3-a] pirazin-7 ( 8H) -il) metanona; (8-metil-3- ( 6-metilpiridin-2-il ) -5, 6-dihidro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] irazin-7 (8H) -il) (4- (tiofen-2-il ) fenil ) metanona . 2.- El compuesto de la reivindicación 1 que tiene fórmula I : y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido, fenilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R1 es H o metilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono o di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino; X1 es N o C-R6, donde R6 es H, fluoro o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X2 es O o S; X3 es N, o X3 es CH, a condición de que X1 sea N y X2 sea N-R7, conde R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo . 3.- El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, que tiene la fórmula I'l: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde Ar , R1, R2, X1 y X2 tienen los valores definidos arriba en la reivindicación 1. 4.- El compuesto de la reivindicación seleccionado de las fórmulas I'a y l'b: Ta l'b y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R2, X1 y X2 tienen los valores definidos en reivindicación 1. 5.- El compuesto de la reivindicación seleccionado de las fórmulas I'c, I'd: le Ti y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R1, R2, X1 y X2 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. 6.- El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado de las fórmulas I'e, I'f: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R1, R2 y R6 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. 7.- El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado de las fórmulas I'e-1, I'e-2, I'f-1, I'f-2: sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde: 1, R2 y R6 tienen los valores definidos en la reivindicación 8.- El compuesto de la reivindicación 7, que tiene a fórmula I'e-3: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R2 tiene los valores definidos en la reivindicación 1. 9.- El compuesto de la reivindicación 7, que tiene fórmula I'f-3: sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde tiene los valores definidos en la reivindicación 1. 10.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene las fórmulas I'g, I'h y I' i: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde Ar1, R1, R2 y R7 tienen los valores definidos reivindicación 1. 11.- El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula I' ' : 1" y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde: Ar1 es tiofen-2-ilo no sustituido, fenilo no sustituido o 4- fluorofenilo; R1 es H o metilo; R3 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; X4 es N o C-R8, donde R8 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X5 es 0 o S; X6 es N o X6 es CH a condición de que X4 sea N y X5 sea -N-R9, donde R9 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo; 12.- El compuesto de la reivindicación 11, seleccionado de las fórmulas I''a, I''b: [¾ l"b y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1, R3, X4 y X6 son como se definió en la reivindicación 13.- El compuesto de la reivindicación seleccionado de las fórmulas I''c y I''d: y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R1, R3, X4, X5 y X6 tienen los valores definidos en reivindicación 1. 14.- El compuesto de la reivindicación seleccionado de las fórmulas I''e, I''f, I''g, I''h y I''i y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, donde: Ar1, R1, R3, RS Y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1. 15 . - El compuesto de la reivindicación 14, seleccionado de las fórmulas I"e-1, I"f-1, I"g-1, l"h-l, I"e-2, I"f-2, I"g-2, I" h-2 y I"i-2: l"h- l G?- ? 16.- El compuesto de la reivindicación 1, que tiene fórmula I' ' ' : G" y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: Ar1 es fenilo no sustituido, tiofen-2-ilo no sustituido o 4-fluorofenilo; R4 es halo, ciano, metilo o hidroxilo; R5 es H o halo. El compuesto de la reivindicación seleccionado de las fórmulas y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico; donde: R4 y R5 son como se definió en la reivindicación 1. 18.- El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: 5 15 20 30 30 5 10 15 20 25 30 -21 y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico. 19.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o su solvato aceptable para uso farmacéutico, y por lo menos un portador, un diluyente, un excipiente y/o un adyuvante, aceptables para uso farmacéutico. 20.- Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o su solvato aceptable para uso farmacéutico. 21.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o su solvato aceptable para uso farmacéutico, para tratar y/o prevenir la depresión, la ansiedad, la psicosis, la esquizofrenia, los trastornos psicóticos, los trastornos bipolares, los trastornos cognitivos, el mal de Parkinson, el mal de Alzheimer, el trastorno de hiperactividad por deficiencia de atención, (ADHD) , el dolor, las convulsiones, la obesidad, las enfermedades inflamatorias, incluyendo el síndrome de intestino irritable y los trastornos inflamatorios del intestino; emesis, preeclampsia, enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, incluyendo enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, asma, hiper-responsividad de las vías respiratorias, bronquioconstricción y tos, trastornos reproductivos, anticoncepción y enfermedades dependientes de la hormona sexual, incluyendo, pero sin restricción a ellas: hiperplasia prostética benigna (BPH) , hiperplasia prostática, carninoraa prostético metastásico, cáncer testicular, cáncer de mama, cáncer de ovarios, acné dependiente de andrógeno, calvicie de patrón masculino, endometriosis , pubertad anormal, fibrosis uterina, tumor fibroide uterino, cánceres dependientes de hormona, hiperandrogenismo, hirsutismo, virilización, síndrome de ovario políquístico (PCOS), enfermedad disfórica premenstrual (PMDD) , síndrome HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y Acanthosís nigricans) , hipertecosis de los ovarios (HAIR-AN con hiperplasia de las células teca luteinizadas en el estroma de los ovarios) , otras manifestaciones de concentraciones altas de andrógeno en los ovarios (por ejemplo, cese de la maduración folicular, atresia, anovulación, dismenorrea, sangrado uterino disfuncional, infertilidad) , tumor productor de andrógeno (virilización de los ovarios o tumor adrenal), menorragia y adenomiosis. 22. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o su solvato aceptable para uso farmacéutico, para suprimir el aumento de LH en la concepción asistida en una paciente. 23. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o su solvato aceptable para uso farmacéutico, para provocar castración masculina e inhibir el impulso sexual en hombres. 24. - Proceso para preparar el compuesto 5,6,7,8-tetrahidro- [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] pirazina de la fórmula II: o su sal o su solvato, donde: R1' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono cada uno de los grupos alquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo o ésteres; y Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, alquilamino, carbamoilo, alquil carbamoilo, carbamoil alquilo, carbamoil amino, alquil carbamoil amino, alquil sulfonilo, haloalquil sulfonilo, arilsulfonil alquilo, sulfamoilo, alquil sulfamoilo, alquilsulfonil amino, haloalquil sulfonilamino, fundidos al grupo arilo o heteroarilo, puede haber una o más porciones cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada uno de los sustituyentes está sustituido opcionalmente con uno o más de otros sustituyentes seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; el proceso comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A: en la que: R1' tiene los valores definidos con respecto a la fórmula II; con un reactivo que da por resultado un grupo protector (PG) N-sp en el nitrógeno de amina del compuesto de la fórmula A, en presencia de un agente reductor, para obtener un compuesto de la fórmula C: b) convertir el compuesto de la fórmula C con una sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio, a fin de obtener un compuesto de la fórmula D: donde R1' tiene los valores definidos con respecto a la fórmula II; PG tiene los valores definidos con respecto a la fórmula C, y R10 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en presencia de una base; c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula D con un compuesto de la fórmula E: o su sal o su solvato; donde: Ar2 es como se definió con respecto a la fórmula II: a fin de obtener un compuesto de la fórmula F: donde R1' tiene los valores definidos con respecto a la fórmula II; PG tiene los valores definidos con respecto a la fórmula C y Ar2' tiene los valores definidos con respecto a la fórmula E; y d) desproteger el compuesto de la fórmula F con un reactivo de desprotección adecuado para producir el compuesto de la fórmula II o su sal o su solvato. 25.- El proceso de la reivindicación 24, donde los pasos a) a d) son como sigue: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A: A donde R1 es como se definió en la reivindicación 24; con un reactivo que da por resultado un grupo protector N-sp3 sobre el nitrógeno de amina del compuesto de la fórmula A de la fórmula Bl o de la fórmula B2 : B-l B-2 donde: R12, R12' , R13, R13' y R14 son H, o R14 es metoxi y R12 , R12' , R13 y R13' son , o R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; X es Cl, Br, I, OMs, OTs, Otf; mediante alquilación directa del nitrógeno de amina cuando se usa el compuesto de la fórmula B2, o bien en presencia de un agente reductor cuando se usa un compuesto de la fórmula Bl para obtener finalmente un compuesto de la fórmula C-1: C-1 donde R1' , R12, R12', R13, R13' y R14 tienen los valores definidos más atrás; b) convertir el compuesto de la fórmula C-1 con una sal de tri (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) oxonio (reactivos del tipo de Meerwein) o alquilsulfato (de 1 a 2 átomos de carbono) , o cloroformiato de 1 a 2 átomos de carbono, o el uso de PC15/POC13/ (hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, a fin de obtener un compuesto de la fórmula D-1: D-1 donde R1' , R12, R12', R13, R13' y R14 tienen los valores definidos más arriba; y R10 es alquilo de 1 a 2 átomos de carboneen presencia de una base; c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula D-1 con un compuesto de la fórmula E: o su sal o su solvato; donde: Ar2' tiene el significado definido más arriba, con respecto a la fórmula II; de manera que se obtenga un compuesto de la fórmula F-1: F-l donde R1' , R12, R13, R13' , R14 y Ar2' tienen los valores definidos más atrás; y d) desproteger el compuesto de la fórmula F-1 con un reactivo de desprotección, para producir un compuesto de la fórmula II o su sal o su solvato. 26. - El proceso de la reivindicación 25, en el que R12 y R14 son metoxi y R12' y R13' son H, o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H. 27. - El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que se selecciona la base en el paso b) del grupo formado por: carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio . 28. - El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en el que Ar2' es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, seleccionado del grupo formado por los anillos (i), (ii) y (iii) : (¡) (») (üi) donde : X1 es N o C-R6, donde R6 es H, fluoro o metilo; X2 es O o S; X3 es N, o X3 es CH, a condición de que X1 sea N y X2 sea N-R7, donde R7 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono, o ciclopropilo; R2' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino, fenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo o N-morfolinilo; X4 es N o C-R8, donde R8 es H o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; X5 es O o S; X6 es N o X6 es CH, a condición de que X4 sea N y X5 sea N-R9, donde R9 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilo de 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 átomos de carbono, o X4 es N, X5 es N-R9, donde R9 es metilo y X6 es CH; R3' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) amino, fenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo o N-morfolinilo; R4' es ciano, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxilo. 29.- El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28, en el que R1' es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo éste . 30.- Un compuesto de la fórmula D: D o su sal o su solvato, donde : R1' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; cada uno de los grupos alquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo o ésteres; PG es un grupo protector N-sp3, y R10 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 31.- El compuesto de la fórmula 30, que tiene fórmula D-l: o su sal o su solvato; donde : R12, R12', R13, R13' y R14 son H, o R14 es metoxi y R12 , R12' , R13 y R13' son H; o R12 y R14 son metoxi y R12' , R13 y R13' son H; o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; y R1' y R10 tienen los valores definidos en la reivindicación 30. 32.- El compuesto de la reivindicación 30 o 31, en el que R1' es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo éster. 33.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 31, que es (R) -1- (2, -dimetoxibencil) -5-etoxi-6-metil-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropirazina o (S)-l-(2,4-dimetoxibencil ) -5-etoxi-6-meteil-l , 2,3, 6-tetrahidropirazina . 34.- Un compuesto de la fórmula III: III o sus sales o sus solvatos, donde: R1' es alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; cada uno de los grupos alquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo o ésteres; Ar2' es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada uno de los grupos arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de: halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, alquilamino, carbamoilo, alquil carbamoilo, carbamoil alquilo, carbamoil amino, alquil carbamoil amino, alquil sulfonilo, haloalquilo sulfonilo, aril sulfonil alquilo, sulfamoílo, alquil sulfamoilo, alquil sulfonil amino, haloalquil sulfonil amino o, fundidas al grupo arilo o heteroarilo, puede haber una o más porciones cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada uno de los sustituyentes está sustituido opcionalmente por uno o más de otros sustituyentes, seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; y R11 es H o un grupo protector N-sp3; condicionado a que el compuesto de la fórmula III no sea: clorhidrato de (R) -4- (8-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il) -2-feniltiazol ; - sal diclorhidrato de (R) -8 -metí1-3- (piridin-2-il) -5,6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazina; - sal clorhidrato de (R) -2- ( 4-clorofenil) -4- (8-metil-5, 6,7,8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] pirazin-3-il ) tiazol; -sal clorhidrato de ( R) -2- ( 4-flúorofenil ) -4 - ( 8-metí1-5 , 6,7,8-tetrahidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol; (S) -8-metil-3- (piridin-2-il ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazina; (S) -2- (4-fluorofenil) -4- (8-meteil-5, 6,7, 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [ 4 , 3-a] pirazin-3. il) tiazol ; (S) -4- (4- (8-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4,3, a] pirazin-3-il) tiazol-2-il) morfolina . 35.- El compuesto de la reivindicación 34 o su sal o su solvato, en el que: donde : R12, R12', R13, R13' y R14 son H, o R14 es metoxi y R12, R12' , R13 y R13' son H; o R12 y R14 son metoxi y R12' y R13' son H; o R12, R12' y R14 son metoxi y R13 y R13' son H; y R1' y Ar2' tienen los valores definidos en la reivindicación 3 . 36.- El compuesto de la reivindicación 34 o 35, en el que R1' es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo éster. 37 . - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, seleccionado del grupo que consiste de: 11 (i?)-2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[l ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)oxazol 12 (5)-2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[l ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)oxazol 13 ( ?)-2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[ 1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazol 14 (S)-2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[l ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-il)tiazol 15 (#)-N,N-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[l ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3 -il)thiazol-2-amina 38.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, o de su sal o su solvato, para la síntesis de un ingrediente activo en términos farmacéuticos.
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