CN1934112A - 稠合的杂环化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物：其中X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰、R¹、R²、R³、R⁴、和n如说明书中对式I的定义。本发明还涉及制备该化合物的方法和涉及用于制备包含该化合物的药物组合物的新的中间体，和涉及该化合物在治疗中的应用。

Description

稠合的杂环化合物及其 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用

                      发明背景

本发明涉及新的杂环化合物，涉及包含该化合物的药物组合物，和涉及该化合物在治疗涉及代谢型谷氨酸受体介导的状况中的应用。本发明另外涉及制备该化合物的方法并涉及用于制备该化合物的新的中间体。

谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白质的结构特点、受体将信号转导到细胞内的手段、和药理学特征被分为二个主要类型，亲离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。

代谢型谷氨酸受体(mGluR)为与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluR的活化引起一种或多种以下应答：磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A₂的活化；花生四烯酸释放增加；和电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.，24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.，59：55(1999)。

已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。另外的受体多样性通过某种mGluR亚型的可变剪接形式的表达发生。Pin等人，PNAS，89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC，199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.，15：3970(1995)。

代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、由受体利用的第二信使系统、和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组、和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5、及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。

神经病学、精神病学和疼痛病症

阐明第I组mGluR的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluR激动剂可以在作用于海马、大脑皮质、小脑、和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluR的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.，15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.；24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.，15：33(1994)。

代谢型谷氨酸受体已经在哺乳动物CNS中的许多正常过程中有涉及。mGluR的活化已被证明是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363：347(1993)；Bortolotto等人，Nature，368：740(1994)；Aiba等人，Cell，79：365(1994)；Aiba等人，Cell，79：377(1994)。此外已经证明了mGluR活化在伤害感觉和痛觉缺失中的作用。Meller等人，Neuroreport，4：879(1993)；Bordi和Ugolini，Brain Res.，871：223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其它正常过程中起调节作用，包括突触传递、神经元发育、细胞程序死亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron，13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)。

另外，第I组代谢型谷氨酸受体已经表现出在多种急性和慢性病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和局部缺血损伤、低血糖、癫痫、神经变性病症如阿尔茨海默氏病、精神障碍和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，14：13(1993)；Cunningham等人，Life Sci.，54：135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.，17：31(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，34：1(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，38：1417(1995)；Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.，22：331(2001)；Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.，2：43(2002)；Neugebauer，Pain 98：1(2002)。这些状况的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluR看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能有助于病理学。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在以谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋为基础的所有情况中在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。

在阐明代谢型谷氨酸受体(特别是第I组)的神经生理学作用方面的新发展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性的神经和精神障碍和慢性和急性疼痛病中是有前途的药物目标。

胃肠道病症

下食道括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食道，这种情况以下称为“反流”。

胃-食管反流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌，或针对中和食道中的酸。反流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而例如，Holloway和Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多数的反流发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。

本发明的新的化合物被认为可用于抑制暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管反流病(GERD)。

本文中的术语“TLESR”，暂时性下食道括约肌松弛，根据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology，109，pp.601-610定义。

本文中的术语“反流”是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食道。

本文中的术语“GERD”，胃-食管反流病，根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière′sClin.Gastroenterol.14，pp.759-774定义。

显示对mGluR亚型，特别是第I组受体亚型的高选择性的mGluR激动剂和拮抗剂的生理学和病理生理学的重要性，证明继续需要新激动剂和拮抗剂是正确的。

                      发明内容

在本发明的一个方面，提供式I的化合物

在式I中，X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵独立地选自C、CR⁵、N、O、和S，其中X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵的至少一个不是N；X⁶选自键和CR⁵R⁶；X⁷为CR⁵或N；X⁸选自键、CR⁵R⁶、NR⁵、O、S、SO、和SO₂；X⁹为CR⁵或N；和X¹⁰选自键、CR⁵R⁶、(CR⁵R⁶)₂、O、S、和NR⁵。

R¹选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC₂-₆烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个如以下定义的A取代。

R²选自氢、羟基、卤代、硝基、C₁-₆烷基卤代、OC₁-₆烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁵、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代。

R³为包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代。

R⁴选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_{1 -6}烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_{0 -6}烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_{1 -6}烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代。

R⁵和R⁶独立地选自氢、C_1-6烷基，C_3-7环烷基和芳基。

A选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁵、OC_2-6烷基NR⁵R⁸、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_{0 -6}烷基(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、(CO)NR⁵R⁸、O(CO)NR⁵R⁸、NR⁵OR⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环。

变量n为0、1、2、3、或4。

在本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包括治疗有效量的式I的化合物和可药用的稀释剂、赋形剂、和/或惰性载体。

在本发明的又另一个方面，提供包括式I的化合物的药物组合物，其用于治疗mGluR 5受体介导的病症，和用于治疗神经障碍、精神障碍、胃肠道障碍和疼痛病。

在本发明的再另一个方面，提供了用于治疗的式I化合物，特别是用于治疗mGluR 5受体介导的病症，和用于治疗神经障碍、精神障碍、胃肠道障碍和疼痛病。

本发明的另一个方面是式I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关状况，以及通过抑制过度食物摄入而治疗摄食障碍和由此导致的肥胖症以及与此相关的的并发症。

在本发明的另一个方面，提供制备式I的化合物的方法，和用于制备所述化合物的中间体。本发明的这些和其它方面在以下更详细描述。

                 发明的详细说明

本发明的目的是提供对代谢型谷氨酸受体(mGluR)，特别是mGluR5受体表现出活性的化合物。

以下是在本说明书和权利要求中使用的不同术语的定义。

为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，当基团被描述为“以上定义的”、“如上定义的”或“定义同上”时，所述基团包括该基团第一次出现的和最概括的定义以及用于该基团的每个和所有的其它定义。

为了避免疑义，应该理解，在本说明书中，“C_1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。类似地，“C_1-3”是指具有1、2、或3个碳原子的碳基团。

在其中下标为整数0(零)的情况中，该下标涉及的基团表示该基团不存在。

在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，并且可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语C_1-3烷基具有1到3个碳原子，并且可为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选被取代的、饱和的环状烃环系统。术语“C_3-7环烷基”可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“烷氧基”包括直链或支链烷氧基两者。C_1-3烷氧基可为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“键”可为饱和或不饱和的键。

在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可为氟代、氯代、溴代、或碘代。

在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基卤代”是指被如上所述的卤代取代的如上定义的烷基。术语“C_1-6烷基卤代”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。术语“OC_1-6烷基卤代”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“烯基”包括直链和支链烯基两者。术语“C_2-6烯基”是指具有2到6个碳原子和一个或两个双键的烯基，并且其可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基两者。术语C_2-6炔基具有2到6个碳原子和一个或两个三键，其可为但不限于乙炔基、炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基和己炔基。

在本说明书中，除非另作说明，术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳香环的任选被取代的单环或双环烃环系统。术语“芳基”的例子和适当涵义为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吲哚基和茚基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环的不饱和环系统。“杂芳基”的例子可为但不限于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑酮基、噻唑酮基、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、和嘌呤基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”、“烷基杂芳基”、和“烷基环烷基”是指通过烷基连接于芳基、杂芳基和环烷基的取代基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指任选被取代的、饱和的环状烃环系统，其中一个或多个碳原子被杂原子代替。术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡楠、四氢噻喃。

在本说明书中，除非另有说明，术语“包含独立地选自C、N、O或S的原子的5-或6-元环”包括芳香环和杂芳香环以及碳环和杂环，其可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。这种环的例子可为但不限于呋喃基、异唑基、异噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、苯基、环己基、环戊基、和环己烯基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“＝NR⁵”和“＝NOR⁵”包括带有R⁵取代基的亚氨基和肟基，其可为下述基团或可为下述基团的一部分，即，包括但不限于亚氨基烷基、亚氨基羟基、亚氨基烷氧基、脒、羟基脒、和烷氧基脒。

在下标为整数0(零)的情况中，该下标所指的基团表示该基团不存在，即在基团之间为直接的键。在本说明书中，除非另有说明，术语“稠环”是指共用二个公共原子的两个环。

在本说明书中，除非另有说明，术语“桥接”是指包含一个或多个原子的分子片段、或键，其连接于环中的两个远距离的原子，从而形成双环或三环系统。

本发明的一个实施方案涉及式I的化合物及其可药用盐和水合物：

在式I中，X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵独立地选自C、CR⁵、N、O、和S，其中X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵的至少一个不是N；X⁶选自键和CR⁵R⁶；X⁷为CR⁵或N，优选为N；X⁸选自键、CR⁵R⁶、NR⁵、O、S、SO、和SO₂。优选地，X⁸为键、CR⁵R⁶、NR⁵、O、或S。X⁹为CR⁵或N，和X¹⁰选自键、CR⁵R⁶、(CR⁵R⁶)₂、O、S、和NR⁵，优选为键、CR⁵R⁶、(CR⁵R⁶)₂、O、或S。

R¹选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_{1 -6}烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_{0 -6}烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_{1 -6}烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个如以下定义的A取代。优选地，R¹为卤代、C_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_{1 -6}烷基、或C_0-6烷基氰基。

R²选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代。优选地，R²为氢或卤代。

R³为包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代。优选地，R³为6-元环。

R⁴选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_{1 -6}烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_{0 -6}烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代。R⁴，当不是氢时，优选为C_1-6烷基卤代或C_1-6烷基。

R⁵和R⁶独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和芳基。优选地，R⁵和R⁶选自氢和C_1-6烷基。

A选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁵、OC_2-6烷基NR⁵R⁸、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_{0 -6}烷基(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、(CO)NR⁵R⁸、O(CO)NR⁵R⁸、NR⁵OR⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环。优选A为氢和卤代。

变量n为0、1、2、3、或4。优选地，n为0、1、或2。

应该理解，a)当X²＝X⁴＝X⁵＝N、和X⁸或X¹⁰中的任一个为键时，则X⁹不是N，b)当X⁷为N时，X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵中的至少两个不是N，和c)X¹和X³不是O。

还应该理解，本发明不包括以下化合物：

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，

8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-[5-(5-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

3-吡啶-4-基-8-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基)[1，3，4]二唑-2-基]苯甲腈，

3-{5-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基][1，3，4]二唑-2-基}苯甲腈，

3-{5-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯甲腈，

3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}苯甲腈，

3-(3-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)苯甲腈，

3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基}苯甲腈，和

3-{5-[3-(2-羟基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯甲腈。

优选的化合物的子集相当于式II：

在式II中，结构变量如式I中的定义。在这里，优选X⁷为N。

优选的化合物的另一个子集相当于式III：

在式III中，结构变量如式I中的定义。优选地，X³为C或N。

在本发明的其它实施方案中，包含X¹、X²、X³、X⁴和X⁵的环选自：

优选地，环为下述任一个：

在这些实施方案中，优选X⁷为N，而优选X⁸为键。在化合物的一个子集中，X⁹为CR⁵，X¹⁰为NR⁵、O、CR⁵R⁶、或(CR⁵R⁶)₂。

在化合物的另一个子集中，优选X⁸为S。在这些方案中，优选X⁹为CR⁵，而X¹⁰为键。在其它实施方案中，X⁹为N。

在本发明的还有的其它实施方案中，包含X⁷、X⁸、X⁹、和X¹⁰的稠环选自：

本发明的某些其它实施方案由以下示例性化合物表示：

7-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-3-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3]噻嗪，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

7-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，

9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，和

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，和

其可药用盐。

本发明的实施方案包括式I的化合物的盐的形式。用于药物组合物的盐为可药用盐，但是其它盐可用于生产式I的化合物。本发明的化合物的适当的可药用盐为例如酸加成盐，如无机酸或有机酸的加成盐。另外，本发明的化合物的适当的可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐、或与有机碱形成的盐。其它可药用盐和制备这些盐的方法可以在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第十八版，Mack PublishingCo.)1990中找到。

一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解，本发明包括所有这些光学、非对映和几何异构体。

本发明还涉及式I的化合物的任何和所有的互变异构形式。

本发明还涉及式1的化合物的溶剂合物和水合物形式。

药物组合物

根据本发明的一个方面，提供药物组合物，其包括与一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体组合的作为活性组分的治疗有效量的式I的化合物或其盐、溶剂合物或溶剂合物盐。

组合物可为适合于口服给药的形式，如片剂、丸剂、糖浆、粉末、颗粒或胶囊；作为无菌的溶液、悬浮液、或乳液用于非肠道注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；作为例如膏剂、贴片或霜剂用于局部给药；或作为例如栓剂用于直肠给药。

通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、可药用的稀释剂和/或惰性载体以常规的方式制备。

式I的化合物在治疗包括人的哺乳动物时，适当的日剂量在经口给药时为约0.01到250mg/kg体重，在非肠道给药时为约0.001到250mg/kg体重。

活性组分典型的日剂量在较宽的范围内变化，并且根据多种因素的不同而不同，如相关的适应症、治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别、和使用的具体化合物，日剂量可由医生决定。

医药应用

已经发现本发明的化合物表现出对于单独的代谢型谷氨酸受体(mGluR)亚型的高水平的效价和选择性。因此，预计本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化有关的状况，和用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。化合物可用于在包括人的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。

包括mGluR5的第I组mGluR受体在中枢和周围神经系统和其它组织中高度表达。因此，期望本发明的化合物最适合用于治疗mGluR5介导的病症，如急性和慢性神经障碍和精神障碍、胃肠道障碍、和慢性和急性的疼痛病。

本发明涉及用于治疗应用的如上定义的式I的化合物。

本发明涉及用于治疗mGluR5介导的病症的如上定义的式I的化合物。

本发明涉及用于治疗以下疾病的如上定义的式I的化合物：阿尔茨海默氏病老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、急性焦虑症；眼科病症如视网膜病、糖尿病性视网膜病、青光眼；听觉神经性病症如耳鸣、化疗诱导的神经病、疱疹后的神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、脆X综合征、孤独症、精神发育迟缓、精神分裂症和唐氏综合征。

本发明涉及用于治疗疼痛的如上定义的式I的化合物：与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛病如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿性疾病、下背痛、术后疼痛和与多种状况包括绞痛、肾或胆囊绞痛、月经痛、偏头痛和痛风的疼痛有关的疼痛。

本发明涉及用于治疗中风、头创伤、缺氧和局部缺血性损伤、低血糖、心血管疾病和癫痫的如上定义的式I的化合物。

本发明的另一个方面为式I的化合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗或预防肥胖症和肥胖症相关状况，以及通过抑制过度食物摄入而治疗摄食障碍和由此导致的肥胖症以及与此相关的并发症。

本发明还涉及如上定义的式I的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗第I组mGluR受体介导的病症和任一种上面列举的病症。

本发明的一个实施方案涉及式I的化合物在治疗胃肠道障碍中的应用。

本发明的另一个实施方案涉及式I的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于抑制暂时性下食道括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防G.I.反流、用于治疗反流、用于治疗哮喘、治疗喉炎、治疗肺病、和用于处置发育停滞。

本发明的另一个方面为式I的化合物在生产用于治疗或预防功能性胃肠道障碍如功能性消化不良(FD)的药物中的应用。本发明的另一个方面为式I的化合物在生产用于治疗或预防肠易激惹综合征(IBS)如便秘型IBS、腹泻型IBS、或交替肠蠕动型IBS的药物中的应用。

本发明还提供治疗患有所述状况的或处于所述状况危险下的患者的mGluR5介导的病症和任一种以上所列的病症的方法，包括对患者给药有效量的如上定义的式I的化合物。

治疗性或预防性治疗具体病症所需的剂量随治疗的主体、给药途径、和治疗的疾病的严重程度而进行必要的变化。

在本说明书中，术语“治疗”包括预防，除非特别指出不是这样。术语“治疗的”和“治疗地”也应作相应理解。

在本说明书中，除非另有说明，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是指通过任何方法部分地或完全地阻断转导通道，引起配体产生应答的化合物。

除非另有说明，术语“病症”是指与代谢型谷氨酸受体活性有关的任何状况和疾病。

非医药应用

除了它们在治疗药物中的应用之外，式I的化合物、其盐或水合物还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的一部分。

制备方法

本发明的另一个方面提供制备式I的化合物或其盐或水合物的方法。制备本发明的化合物的方法如本文中所述的。

在以下对这种方法的整个说明中，应该理解，在适当的时候，需要以有机合成领域的技术人员容易理解的方式对不同的反应物和中间体加上适当保护基并随后将其除去。使用这种保护基的常规方法以及适当的保护基的例子在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，(1999)中描述。还应该理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在合成最终产品途径的任何中间体或最终产品上进行，其中可能的转化类型只由分子在该阶段携带的其它官能团所固有的对用于转化的条件或试剂的不相容性限制。这种固有的不相容性和通过进行适当的转化和适当顺序的合成步骤绕过这种固有不相容性的方法为有机合成领域技术人员容易理解的。以下给出了转化的例子，应该理解，所述的转化不仅仅限于举例说明转化所用的一般基团或取代基。关于其它适当的转化的引述在“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations”，R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中给出。对其它适当的反应的引述在有机化学教科书中描述，如“Advanced Organic Chemistry”，March，第四版，McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGrawHill，(1994)。用于纯化中间体和最终产品的技术包括例如在柱或旋转板上的正(straight)相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液提取，其可由本领域技术人员容易地理解。取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另作说明，术语“室温”和“环境温度”是指16到25℃的温度。

除非另作说明，术语“回流”是指，与使用的溶剂有关，所述溶剂的沸点温度或沸点以上的温度。

缩写

aq                 含水的

atm                大气压

BINAP               2，2′-双(二苯膦基)-1，1’-联萘

Boc、BOC            叔丁氧羰基

CDI                 N，N′-羰基二咪唑

dba                 二亚苄基丙酮

DCC                 N，N-二环己基碳二亚胺

DCM                 二氯甲烷

DEA                 N，N-二异丙基乙基胺

DIBAL-H             二异丁基氢化铝

DIC                 N，N′-二异丙基碳二亚胺

DMAP                N，N-二甲基-4-氨基吡啶

DMF                 二甲基甲酰胺

DMSO                二甲亚砜

DPPF                1，1′-双(二苯膦基)二茂铁

EA或EtOAc         乙酸乙酯

EDC、EDC1           N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺

                    盐酸盐

Et                  乙基

Et₂O              乙醚

EtI                碘乙烷

EtOH               乙醇

Et₃N              三乙胺

Fmoc、FMOC          9-芴基甲氧羰基

h                   小时

HBTU                O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

                    脲六氟磷酸盐

Hep                 庚烷

Hex                 己烷

HetAr               杂芳基

HOBt                N-羟基苯并三唑

HPLC                高效液相色谱法

LAH                 氢化锂铝

LCMS                HPLC-质谱

MCPBA                间氯苯甲酸

Me                   甲基

MeCN                乙腈

MeI                 碘甲烷

MeMgCl              甲基氯化镁

MeOH                甲醇

min                  分钟

NaOAc               乙酸钠

nBu                  正丁基

nBuLi、n-BuLi     1-丁基锂

NCS                  N-氯代琥珀酰亚胺

NMR                  核磁共振

o.n.                 过夜

OAc                 乙酸酯

OMs                  甲磺酸酯或甲磺酸酯

OTs                  甲苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、或4-甲基苯磺酸

                     酯

PPTS                 对甲苯磺酸吡啶

pTsOH               对甲苯磺酸

RT，rt，r.t.         室温

sat.                 饱和的

SPE                  固相提取

TBAF                 四丁基氟化铵

tBu、t-Bu            叔丁基

tBuOH、t-BuOH     叔丁醇

TEA                  三乙胺

TFA                  三氟乙酸

THF                  四氢呋喃

中间体的制备

在以下给出的制备化合物和相应中间体的整个非限制性合成途径中，所述化合物和中间体可用于另外制备式I的化合物或可以表示式I的化合物。其它起始原料或者是市售的或者可以通过文献所述的方法制备。

[1，2，4]三唑硫酮和烷基磺酰基[1，2，4]三唑

                         图解1a

参考图解1a，烷基磺酰基[1，2，4]三唑可以通过下述方法从相应的[1，2，4]三唑硫酮制备，首先在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中在-30℃到100℃用伯烷基卤化物如MeI和EtI(烷基分别为Me和Et)将硫原子烷基化，随后在-20℃到120℃下使用例如在水和乙酸的混合物中的KMnO₄、或在DCM中的mCPBA、或使用任何其它适当的氧化剂将硫原子氧化。

                         图解1b

参考图解1b，其中R’为可酌情被保护或未被保护的适当侧链的[1，2，4]三唑硫酮可例如通过下述方法制备，在-20℃到120℃下使用在例如吡啶中的任何适当的酰化剂如酰基氯、酰基溴或酰基氟(LG为Cl、Br或F)、或使用在DMF、THF、DCM等中的通过用本文以下所述的标准活化试剂处理而活化的酸(LG为OH)将氨基硫脲N-酰化，随后在酰化条件下使最初形成的非环状中间体自然关环、或者在吡啶或在含水溶剂中在有或没有共溶剂如二氧杂环己烷、THF、MeOH、EtOH或DMF的存在下在碱如NaHCO₃或Na₂CO₃的存在下通过在50到150℃下加热关环。这种非环状中间体也可通过在例如异丙醇、DCM、THF等中在-20到120℃下用适当的异硫氰酸酯处理适当的酰肼形成。

[1，2，4]二唑

                      图解2

参考图解2，具有相对于杂环为α碳的[1，2，4]二唑(其中G¹、G²和G³如图解2中的所述定义)通过在溶剂如吡啶、DMF、或其含水混合物中在40到140℃下将G¹-和G²-取代的酰氧基酰亚胺酰胺(imidamide)环化形成，或者在乙酸钠的存在下在含水醇溶剂中在40到140℃的温度下环化，如果基团G¹或G²之一含手性立构中心，则优选后一种方法。酰氧基酰亚胺酰胺通过带有离去基团LG的适当的酰化剂与G¹取代的羟基脒的偶联形成。离去基团LG可为氯代或例如如本文如下所述用标准活化试剂原位处理相应的酸(LG为OH)时产生的任何其它适当的离去基团。G¹取代的羟基脒通过在碱如三乙胺、吡啶或碳酸钠的存在下在溶剂如乙醇、水或吡啶中在-20到120℃的温度下使相应的腈与羟胺游离碱或盐酸羟胺反应形成。

环氨基并[1，2，4]三唑

                      图解3

参考图解3，其中R为如式I中定义的X⁶-R³的环氨基并[1，2，4]三唑通过在适当的溶剂如THF、吡啶或DMF中在-20到100℃用带有离去基团LG的适当的酰化剂处理环状的carbono-2-酮腙(如，n＝3时为1，3-二氮杂环庚烷-2-酮腙等等)得到。反应最初产生开环中间体，其或者自发地形成三唑环、或者可在例如吡啶或DMF中通过在50到200℃常规加热或辅助以微波的加热形成三唑环。离去基团LG可为氯代、溴代、或氟代(LG为Cl、Br或F)、相应的酸酐(LG为O-C(＝O)R)或如本文以上所述的用标准活化试剂原地处理相应的酸(LG为OH)时产生的任何其它适当的离去基团。环状carbono-2-酮腙可从异硫脲产生，其中S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分当在溶剂如吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、THF等中在-20到180℃下用肼处理时充当离去基团。开环中间体也可通过在关于与肼的反应的所述相同条件下用酰肼处理异硫脲直接产生。环状异硫脲通过在丙酮、EtOH、THF、DCM等中在-100到100℃下用例如MeI或EtI将相应的硫脲进行S-烷基化得到，所述相应的硫脲为市售的或根据本领域技术人员已知的标准过程制备。

碳环并[1，2，4]三唑

                      图解4

参考图解4，其中R为H或烷基(Me、Et)且R′如式I中定义的X⁶-R³的碳环并[1，2，4]三唑通过用适当的酰化剂处理环状内酰胺腙产生开链中间体，该开链中间体自发地、或如本文以上所述通过加热形成三唑环得到。所述的环状内酰胺腙从环状烯醇醚产生，其中O-烷基(烷基为Me)部分在如本文以上所述用肼处理时充当离去基团。所述的开链中间体也可通过如本文以上所述用酰肼处理内酰胺烯醇醚直接形成。内酰胺烯醇醚通过用Me₃OBF₄或硫酸二甲酯处理它们的相应的内酰胺制备[Org.Prep.Proced.Int，24，1992，pp.147-158或TetrahedronLett.，42，2001，pp.173-1776]。R-取代的内酰胺为市售的、或者可通过在非质子性溶剂如THF中用2当量的强碱如n-BuLi处理、随后加入1当量的烷化剂如烷基卤化物、甲磺酸烷基酯、或三氟甲磺酸烷基酯在α-位进行烷基化制备[J.Org.Chem.64，1999，pp.6041-6048]，或者通过N-保护的内酰胺如三甲基甲硅烷基戊内酰胺等，其中产生用于烷基化的阴离子只需要一当量的碱[J.Org.Chem.65，2000，pp.2684-2695]。烷基化产生外消旋产物，其可以在此时或在合成途径的较后阶段通过手性色谱法分离为其对映体纯的形式。

2-芳基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲醛

                        图解5

参考图解5，其中Ar为如式I定义的5-R¹、2-R²-苯基的[1，2，3]三唑-4-甲醛可通过在二氧杂环己烷或THF的含水混合物中在-20到120℃采用例如高碘酸的氧化裂解从芳基葡萄糖三唑获得。芳基葡萄糖三唑可通过在硫酸铜(II)的存在下在例如二氧杂环己烷或THF的含水混合物中在-20到120℃将中间体芳基葡萄糖脎进行环化得到。芳基葡萄糖脎又通过芳基肼与果糖在乙酸和水中在-20到120℃进行偶联制备。[Buckler，R.、Hartzler，H.、Kurchacova，E.、Nichols，G.、Phillips，B.，J.Med.Chem.，1978，21(12)，1254-1260；和Riebsomer，J.、Sumrell，G.，J.Org.Chem.，1948，13(6)，807-814]。

异唑-5-羧酸酯

                        图解6

参考图解6，异唑通过二氧代丁酸酯衍生物与盐酸羟胺在溶剂如乙醇、异丙醇、或DMF中在40到140℃的温度下反应和就地环化而形成。二氧代丁酸酯通过苯乙酮与草酸二烷基酯(烷基为例如Me或Et)在强碱如氢化钠的存在下在溶剂如DMF或甲苯中在-20到120℃的温度下反应形成。

[1，3，4]二唑

                        图解7

参考图解7，其中R为H或烷基(Me、Et)，从酰肼开始，在THF、DMF、甲苯等中任选在碱如三乙胺或碳酸盐的存在下与脂肪族酰氯衍生物偶联，形成酰基苯甲酰肼(acyl benzohydrazide)衍生物，该酰基苯甲酰肼衍生物在脱水剂如五氧化二磷的存在下在溶剂如甲苯或DMF或其混合物中在高温下环化，得到[1，3，4]二唑产物。或者，可在高温下使用纯的或在溶剂如甲苯或二甲苯中的原酸三烷基酯直接从酰肼制得[1，3，4]二唑。

三唑酯

                        图解8

参考图解8，其中R为H或烷基(Me，Et)，R′为酌情可被保护或未被保护的适当侧链，R″为如式I定义的X⁶-R³，与氧连接的三唑可通过其中醇在碱性条件下充当O-亲核试剂进行离去基团(LG)的亲核取代的成键反应制备。在温度为0到80℃下，在极性非质子性溶剂如DMF或乙腈中，使用碱，例如NaH或Cs₂CO₃。适当的离去基团的例子为烷基磺酰基如甲磺酰基和乙磺酰基，和卤素如氯。

芳基腙和芳基磺酰腙

                        图解9

参考图解9，芳基磺酰腙通过醛如肉桂醛或乙醛酸与芳基磺酰肼如4-甲苯磺酰肼在适当的溶剂如甲醇、乙醇、DMF或二烷基醚中在0到100℃温度下、或者在无溶剂存在下在微波辐射下进行缩合制备。类似地，芳基腙可由芳基肼与醛反应形成[J.Med.Chem.1980，23，631-634；Monatshefte fuer Chemie 2001，403-406；J.Med.Chem.2000，43，953-970；J.Med Chem.1978，21，1254-60]。

四唑形成

                        图解10a

参考图解10a，其中G为吸电子基团如烯烃、羰基或芳基的四唑的制备可通过重氮盐对芳基磺酰腙进行1，3-偶极环加成，随后在质子溶剂如水和醇或其混合物中，在碱性非质子溶剂如吡啶、或这些溶剂与用于产生重氮盐的质子溶剂的混合物中消除芳基亚磺酸产生四唑环进行。[J.Med.Chem.2000，43，953-970]。重氮盐又使用公知的方法得自适当取代的芳基胺或杂芳基胺，通过在溶剂如水中在-10到0℃温度下在适当的酸来源如盐酸或四氟硼酸的存在下使用亚硝酸盐或酯来源如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯进行重氮化得到。在其中采用溶解性较差的平衡离子X-的情况中，如四氟硼酸盐，如此形成的重氮盐可通过沉淀收集并且在无水条件下用于随后的反应。使用其它的酸来源形成的可溶性重氮盐可通过加入适当的试剂如四氟硼酸或四氟硼酸钠进行沉淀。

                        图解10b

参考图解10b，四唑也可从芳基腙(其中G如图解9和10中的定义)与芳基叠氮化物在适当的溶剂如乙醇或吡啶中反应制备[J.Med Chem.1978，21，1254-60]。芳基叠氮化物可例如通过使用叠氮化钠与芳基重氮盐反应形成，重氮盐又可以如上所述从芳基胺如苯胺或2，4，6-三溴苯胺制备。芳基叠氮化物可被认为是氮转移试剂，因为对所述腙进行环加成之后通过消除再生得到重氮盐的芳基胺前体。

2-芳基四唑-5-羰基化物的制备

                        图解11

典型地，图解10a和10b所述的G是可用作式I化合物中X⁶部分的前体的基团，如烯烃或羧酸或酸衍生物。参考图解11，当G为衍生自例如其中R′为H的肉桂醛的芳基烯烃时，可使用试剂如臭氧将烯烃基团裂解，以一锅烩方式直接提供醛，或者如本领域技术人员已知的使用二羟基化试剂如四氧化锇经由二醇、随后使用试剂例如乙酸铅(IV)裂解烯烃基团。当使用取代的肉桂醛如其中R′为甲基的α-甲基肉桂醛时，从烯烃裂解产生酮[J.Med.Chem.2000，43，953-970]。

官能团转换

                        图解12

参考图解12，可通过标准方法将脂肪醇转化为相应的卤化物，如通过使用例如三苯膦与碘、N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺的组合、或者通过用三溴化磷或亚硫酰氯处理。醇可以转化为其它离去基团如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，通过在非亲核碱以及醇的存在下使用适当的磺酰卤或磺酸酐得到相应的磺酸酯。可通过用溴化物盐如LiBr、或碘化物盐如LiI处理将氯化物或磺酸酯转化为相应的溴化物或碘化物。得到醇的另外的标准方法包括使用普通还原剂如硼烷、硼氢化锂、氢化铝锂、或在过渡金属催化剂如钌或铱的复合物或炭载钯的存在下用氢气还原相应的含羰基基团如甲酯或乙酯、醛或酮。可根据标准操作通过用适当的碳亲核试剂如烷基-格氏试剂或烷基-锂试剂分别处理羧酸酯和醛得到酮和仲醇。杂芳香族醛可通过本领域技术人员公知的氧化方法从相应的伯醇制备，如采用MnO₂作为氧化剂，或通过Swern氧化。

最终化合物的制备

随后描述的制备最终化合物的非限制性方法通过其中中间体的一般基团或其它结构要素相当于式I那些的图解进行示例性说明。应该理解，包含任何不同于式I那些的一般基团或结构要素的中间体可用于举例说明的反应，条件是这些基团或要素不妨碍反应并且其可以如本领域技术人员已知的那样被在较后步骤中化学转化为式I中的相应基团或要素。通过分子间亲核取代

                        图解13

参考图解13，其中R″为H或烷基(Me、Et)，R为H或烷基(Me、Et)，和R′如式I定义的X⁶-R³，式I的化合物可以例如通过经由离去基团(LG)的亲核取代的成键反应制备，其中亲核原子可为杂环胺的氨基-氮原子、烷基取代的杂芳环的α-碳。杂环胺的氨基-氮原子和烷基取代的杂芳环的α-碳在中性质子化形式中通常是非反应性的，因此优选将其完全或部分地转化为更具亲核性的阴离子形式，其方法包括L：通过在-100到150℃的温度下在与适当的带有离去基团的亲电子试剂反应时或即将反应前，通过使用在适当的溶剂中的碱如在THF、乙醚或甲苯中的LDA、HMDS-碱、或n-BuLi，或使用在例如DMF中的NaH，或使用在乙腈或酮如2-丁酮中的K₂CO₃或Cs₂CO₃进行处理。脂肪族仲胺的氮原子通常具有足够的亲核性，用于以相应的中性形式取代离去基团，但是优选加入碱如K₂CO₃、Cs₂CO₃、TEA、DEA等以促进在溶剂如乙腈、DMF、或DCM中在0到150℃下的反应。对于碳亲核试剂，优选离去基团为溴代，对于氮亲核试剂，适当的离去基团LG的例子包括氯代、溴代、OMs和OTs。任选地，可以在反应中存在催化量或化学计量的碱金属碘化物如LiI，用于通过将离去基团原地置换为碘代而促进反应。

通过分子内亲核取代

                        图解14

参考图解14，其中R为H或烷基(Me、Et)，X为S或O，式I的化合物可以例如在本文以上关于分子间取代所述的条件(其中优选的碱为例如本文以上所述的LDA、HMDS-碱、或NaH)下，通过经由离去基团(LG)的亲核取代的分子内成键反应制备，其中亲核原子可为烷基取代的杂芳基的α-碳。

稠合的哌嗪-三唑的制备

                        图解15a

参考图解15a，三唑并哌嗪可以从哌嗪酮衍生物制备，首先进行N-保护得到中间体II。然后可将中间体II水解得到酸III。然后如上所述产生相应的1，2，4-二唑IV。三唑并哌嗪中间体IV然后能够通过首先用试剂如Me₃O⁺BF₄ ^-或硫酸二甲酯将IV转化为环状亚氨酸酯来得到(参见：a)Sheu，Jennline、Smith，Michael B.、Oeschger，Thomas R.、Satchell，Jacqueline，Org.Prep.Proced.Int.，24，2，1992，147-158；b)Hutchinson，Ian S.、Matlin，Stephen A.、Mete，Antonio，TetrahedronLett.，42，9，2001，1773-1776)。然后可用酰肼(或如图解4中所述使用肼与酰化剂)取代烷氧基随后关环缩合，形成三唑杂环。这可以在乙醇、甲苯、DMF或吡啶中在常规加热或微波辐射的热条件下完成。(参见：Lawson，Edward C.、Hoekstra，William J.、Addo，Michael F.、Andrade-Gordon，Patricia、Damiano，Bruce P.、Kauffman，Jack A.、Mitchell，John A.、Maryanoff，Bruce E.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，EN，11，19，2001，2619-2622)。然后可除去保护基得到式A的化合物。然后化合物A经过还原烷基化得到式B的化合物。或者，式A和B的化合物也可根据如以下图解15b中所述的反应顺序得到。

                        图解15b

本发明的异唑化合物可如以下图解16中所示制备。基团A和B中的一个表示式I化合物中的取代苯基，基团A和B中的另一个表示双环系统，或者，A和B表示所述基团的前体：

                        图解16

更详细地，式16e的化合物可通过式16a和16b的化合物在碱性条件下的1，3-偶极环加成制备，使用适当的碱如碳酸氢钠或三乙胺在适当的温度(0-100℃)下在溶剂如甲苯中进行。化合物16a的合成在先前文献中有所描述，如Kim，Jae Nyoung、Ryu，Eung K，J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。与乙炔型化合物16b的1，3-偶极环加成也可使用取代的硝基甲烷型化合物16c进行，其中通过在碱如三乙胺的存在下在高温(50-100℃)下用亲电子试剂如PhNCO活化。Li，C-S.、Lacasse，E.，Tetrahedron Lett.(2002)43，3565-3568。16c类型的几个化合物为市售的，或者可通过本领域技术人员公知的标准方法合成。

或者，通过甲基酮与酯在碱性条件(使用碱如氢化钠或叔丁醇钾)下的克莱森缩合得到的式16d的化合物可通过在高温(60-120℃)下使用羟胺(如盐酸盐形式)缩合和随后环化得到式16e的化合物。

应该理解，对于两种方法来说，中间体的保护和/或随后的官能团转换都是必需的，如本领域技术人员所理解的。在酯基的情况中，这些转换可包括但不限于以下三种方法中的任-个：a)在溶剂如THF中使用适当的还原剂如LAH的完全还原。b)使用适当的选择性还原剂如DIBAL进行部分还原随后用烷基卤化物进行烷基化。c)在溶剂如甲苯或THF中使用烷基金属试剂如烷基卤化镁进行烷基化，随后在甲醇中使用例如硼氢化钠进行还原。

                        *****

现在通过以下非限制性实施例说明本发明。

一般方法

所有的起始原料为市售的或以前在文献中所描述。¹H和¹³C NMR光谱在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录，除非另外说明，¹H NMR分别以300、400和400MHz操作，在作为溶剂的氘代氯仿中使用TMS或残留溶剂的信号作为参考。所有报告的化学位移为以ppm表示的δ标度，并且信号的精细分裂出现在记录中(s：单峰；br s：宽的单峰；d：双峰；t：三峰；q：四峰；m：多峰)。在线的液相色谱分离随后质谱检测的分析在包括Alliance 2795(LC)和ZQ单四极(single quadropole)质谱仪的Waters LCMS上记录。质谱仪装备有以阳和/或阴离子模式操作的电喷射离子源。离子喷射电压为±3kV，质谱仪在0.8s的扫描时间从m/z 100-700扫描。对于柱，X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5mm，施加含5％到100％乙腈的10mM乙酸铵(水溶液)，或含5％到100％乙腈的0.1％TFA(水溶液)的线性梯度。

制备反相色谱法在使用XTerra MS C8，19×300mm，7mm作为柱的具有二极管阵列检测器的Gilson autopreparative HPLC上运行。

chromatotron纯化在转动的涂有硅胶/石膏(Merck，60PF-254与硫酸钙)涂层的玻璃板上进行，使用TC Research 7924T chromatotron的1、2、或4mm涂层。

产物的纯化还可使用Chem Elut Extraction柱(Varian cat # 1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或通过在填充二氧化硅的玻璃柱上的急骤色谱法进行。

微波加热在产生2450MHz连续照射的Smith Synthesizer Single-mode微波腔(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中进行。

中间体的制备

实施例1

[3-(2-噻吩基)-5-硫代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酸

在搅拌下将在异丙醇(50ml)中的N-(硫代亚甲基)氨基乙酸甲酯(2.06g)和噻吩-2-碳酰肼(2.57g)在70℃加热16小时。使混合物回到室温，收集形成的沉淀并将其在1.0M NaHCO₃水溶液中加热回流2小时。在冷却到室温并用浓HCl(水溶液)酸化之后，将产物提取到EA中，将其用盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥，浓缩至干，得到粗品标题化合物，其直接用于下一步。

实施例2

4-(2-羟基乙基)-5-(2-噻吩基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮

将所有的得自前述步骤的粗品[3-(2-噻吩基)-5-硫代-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酸溶解于THF(20ml)中。在0℃下在搅拌下将所得溶液滴加到LAH(2g)在THF(80ml)中的淤浆中，同时使其回温到室温2小时。然后在0℃下将反应混合物用饱和Na₂SO₄(水溶液)淬灭并调节pH到3-4，然后通过硅藻土过滤。通过浓缩从滤液除去THF并用EA从剩余的含水混合物提取产物。然后将EA相用盐水洗涤并用MgSO₄干燥，然后浓缩至干燥，得到粗品产物，其从MeOH重结晶得到485mg的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d6)：13.94(br.s，1H)，7.86(d，1H)，7.81(d，1H)，7.24(dd，1H)，5.09(t，1H)，4.16(t，2H)，3.76(q，2H)。

实施例3

2-[3-({[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}硫基)-5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醇

在室温下，4-(2-羟基乙基)-5-(2-噻吩基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(101mg)、5-(5-氯-2-氟苯基)-3-(氯甲基)-1，2，4-二唑(116mg)、和碳酸钾(86mg)在DMF(2ml)和MeCN(15ml)的混合物中搅拌3小时，然后浓缩至干燥并用水洗涤残余物，然后用EtOAc洗涤，得到122mg的标题化合物，为白色固体。¹HNMR(DMSO-d6)：8.04(dd，1H)，7.83(m，1H)，7.78(d，1H)，7.66(d，1H)，7.58(t，1H)，7.22(dd，1H)，5.16(t，1H)，4.59(s，2H)，4.18(t，2H)，3.64(q，2H)。

实施例4

甲磺酸2-[3-({(5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}硫基)-5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙基酯

向在DMF(1ml)和吡啶(0.5ml)的混合物中的2-[3-({[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}硫基)-5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙醇中加入甲磺酰氯(20μL)。将混合物在室温搅拌24小时，然后倾倒在水(10ml)中。滤出粗产物并通过硅胶色谱法纯化，使用含0-5％MeOH的DCM作为洗脱剂，得到43mg的标题化合物，其直接用于下一步。

实施例5

a)3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂

将1，3-二氮杂环庚烷-2-酮腙氢碘酸盐(1.00g，3.9mmol)和异烟酰氯盐酸盐(695mg，3.9mmol)的混合物在微波反应器中在160℃加热10分钟。将反应混合物倾倒在饱和Na₂CO₃溶液中并用DCM提取。将有机相干燥并浓缩。急骤色谱法(DCM/MeOH 20∶1)得到1.74g粗品标题化合物，其直接用于下一步。¹H NMR：1.89(s，4H)，3.15(m，2H)，3.86(m，2H)，7.44(d，2H)，8.66(d，2H)。

以类似的方式制备以下化合物：

b)3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；180mg(20％)棕黄色固体；¹H NMR CDCl₃：1.88-1.99(m，4H)，3.22-3.25(m，2H)，3.90(m，2H)，5.76(bs，1H)6.95(m，1H)，7.10(m，2H)。

c)3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；300mg(34％)白色固体；¹H NMR CDCl₃：2.03(m，4H)，3.48(m，4H)，5.33(s，3H)，6.96(d，2H)，7.87(d，2H)。

实施例6

3-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂

将三氟乙酸酐(0.24ml，1.71mmol)加入到1，3-二氮杂环庚烷-2-酮腙氢碘酸盐的DCM(10ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌24小时。除去挥发物并将残余物在饱和NaHCO₃水溶液中回流2小时。在冷却到室温之后，通过过滤收集产物，用水洗并干燥，得到101mg(31％)的标题化合物。¹H NMR：1.85-1.96(m，4H)，3.17(m，2H)，3.99(m，2H)，5.04(s，1H)。

实施例7

1，3-二氮杂环庚烷-2-酮腙氢碘酸盐

将水合肼(0.44ml，7.23mmol)加入到2-(甲硫基)-4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂盐酸盐(1.79d，6.58mmol)的EtOH(12ml)溶液中。将反应混合物回流5小时并冷却到室温。加入Et₂O并通过过滤收集产物，用Et₂O洗涤并在真空下干燥，得到1.46g(100％)粗品标题化合物，其直接用于下一步。

实施例8

2-(甲硫基)-4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂

将碘甲烷(0.55ml，1.15mmol)加入到1，3-二氮杂环庚烷-2-硫酮(1.00g，7.68mmol)的丙酮(8ml)溶液中。将反应混合物回流15分钟。向热溶液中加入EtOH以溶解固体。在冷却到室温之后，加入己烷并通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到1.79g(86％)的粗品标题化合物，其直接用于下一步。

实施例9

3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑

将Me₃OBF₄(2.66g，18mmol)加入到2-吡咯烷酮的DCM(150ml)溶液中并将反应混合物搅拌24小时。反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶解于EtOH(4ml)中并加入异烟酰肼(1.37g，10mmol)。将混合物在微波反应器中在120℃加热1小时。除去挥发物并将粗产物用柱色谱法纯化(DCM/MeOH 20∶1)，得到319mg(11％)的标题化合物。¹H NMR：2.87(m，2H)，3.05(t，2H)，4.28(t，2H)，7.72(d，2H)，8.72(d，2H)。

实施例10

3-(氯甲基)-5-(3-氯-苯基)-1，2，4-二唑

步骤A：从在DMF(40mL)中的3-氯苯甲酸(2.82g，18mmol)、EDC1(3.46g，18mmol)、HOBt(2.76g，18mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(1.75g，16.2mmol)[Chem.Ber.，1907，40，1639]得到非环状中间体。步骤B：通过在DMF(40mL)中加热得到环状化合物并通过硅胶SPE色谱法纯化(使用含2％丙酮的己烷)，得到标题化合物(1.46g，二步收率39％)。¹H NMR：8.17(m，1H)，8.07(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.55(t，1H)，4.69(s，2H)。

实施例11

3-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑

将在THF(50ml)中的3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(1.38g，6.0mmol)和LiBr(0.90g，10.3mmol)在氮气氛下加热回流过夜。在冷却到室温之后，加入EA并将有机相用H₂O和盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.40g，85％)。MS(M⁺+1)275

实施例12

3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑

将5滴的DMF加入到在SOCl₂(150mL)中的1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇(12.3g，54.9mmol)中并将反应在70℃加热5小时。蒸发过量的SOCl₂并将残余物通过柱色谱法纯化(Hep到Hep-EA 5∶1)，得到12.4g(93％)的标题化合物。¹H NMR：1.96(d，3H)5.20(q，1H)7.46(t，1H)7.59(m，1H)8.04(m，1H)8.17(t，1H)。

实施例13

甲磺酸1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基酯

将甲磺酰氯(40μl，0.49mmol)加入到TEA(95μl，0.67mmol)和1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇(100mg，0.45mmol)在DCM(5ml)中的混合物中。在搅拌15分钟之后，将混合物用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，135mg。¹H NMR：1.9(d，3H)，3.1(s，3H)，5.9(q，1H)，7.5(t，1H)，7.6(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(t，1H)。

实施例14

1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇

将27.2g粗品N′-[(3-氯苯甲酰基)氧基]-2-羟基丙酰亚氨酰胺溶解于乙醇(250mL)中并回流1小时，随后加入在水(40mL)中的14.0g(170mmol)乙酸钠。在回流过夜、冷却到室温、并加入水(250mL)之后，将混合物真空浓缩到其体积的约1/2，产生沉淀物，将其滤出并从EA/Hep重结晶，得到6.45g(25％)的标题化合物。¹H NMR：8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.51(d，1H)，1.67(d，3H)。

实施例15

N′-[(3-氯苯甲酰基)氧基]-2-羟基丙酰亚氨酰胺

将在THF(200mL)中的6.45g粗品N′，2-二羟基丙酰亚氨酰胺与23.5mL DEA在冰浴上冷却。向该淤浆中加入21.94g的3-氯苯甲酰氯。将混合物回温到室温并且搅拌2小时。加入Et₂O(200mL)，用饱和NH₄Cl水溶液洗涤并将水层再提取，将有机层合并，浓缩并在真空中干燥之后得到27.24g的粗品标题化合物，其直接用于下一步。LC-MS(M⁺+1)：243。

实施例16

N′，2-二羟基丙酰亚氨酰胺

在室温下将44.2g(0.64mol)的盐酸羟胺和25.5g(0.64mol)氢氧化钠溶解于乙醇(500mL)中并搅拌3小时。在过滤之后，将8.11g(0.11mol)的2-羟基丙腈加入到滤液中，随后搅拌4小时。在浓缩至干燥之后，得到标题化合物，将其直接用于下一步。¹H NMR(DMSO-D6)：8.88(s，1H)，5.15(s，1H)，5.02(s，1H)，4.00(q，1H)，1.19(d，3H)。

实施例17

2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在室温下将三乙胺(9.0mL，64.4mmol)和二碳酸二叔丁基酯(7.0g，32.2mmol)加入到在1，4-二氧杂环己烷(4.0mL)和水(2mL)中的(3-氧代-哌嗪-2-基)-乙酸乙酯(4.0g，21.5mmol)中并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后残余物用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物与己烷研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(5.66g，92％，白色固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：6.29(bs，1H)，4.78(m，1H)，4.16(m，3H)，3.40(m，3H)，2.99(m，1H)，2.90(m，1H)，1.50(s，9H)，1.28(t，3H)。

实施例18

2-羧甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在室温下将1N氢氧化钠(11.4mL，11.4mmol)加入到在甲醇(20mL)中的2-乙氧基羰基甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g，8.73mmol)中，然后搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩，用2N HC1酸化到pH～2并用二氯甲烷提取(3次)。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.87g，83％，白色泡沫固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.68(bs，1H)，4.78(m，1H)，4.19(m，1H)，3.45(m，1H)，3.34(m，2H)，2.97(m，2H)，1.49(s，9H)。

实施例19

2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将在DMF(20mL)中的2-羧甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.87g，7.25mmol)、3-氯-N-羟基-苄脒(1.36g，7.98mmol)、HOBt(1.08g，7.98mmol)和EDCI(1.53g，7.98mmol)在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)、饱和碳酸氢钠(2次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMF(20mL)中，然后在135℃下加热4小时。在冷却之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的急骤色谱法进行纯化，使用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(1.48g，52％，白色泡沫固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.08(m，1H)，7.97(m，1H)，7.46(m，2H)，6.35(m，1H)，5.04(m，1H)，4.31(m，1H)，3.68(m，1H)，3.50(m，2H)，3.27(m，2H)，1.35(bs，9H)。

实施例20

6-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羧酸叔丁酯

在室温下将四氟硼酸三甲基氧(169.4mg，1.15mmol)加入到在氩氛围下的在二氯甲烷(3mL)中的2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.15mmol)中，然后搅拌过夜。反应混合物直接通过碱性氧化铝的急骤色谱法纯化，使用含30％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物(284.6mg，61％)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.09(m，1H)，7.97(m，1H)，7.46(m，2H)，4.88(m，1H)，4.01(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，3H)，3.35(m，1H)，2.90(m，1H)，1.34(m，9H)。

实施例21

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯

在氩气下将在甲醇(10mL)中的6-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-甲氧基-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-羧酸叔丁酯(284.6mg，0.70mmol)和4-甲氧基-苯甲酰肼(116.2mg，0.70mmol)加热回流3天。在冷却之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水(3次)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化，使用含40-85％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物(72.5mg，20％)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.07(m，1H)，7.96(m，1H)，7.64(m，2H)，7.47(m，2H)，7.05(m，2H)，6.04(m，1H)，4.11(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86(m，2H)，3.55(m，1H)，3.31(m，1H)，1.28(bs，9H)。

实施例22

[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇

a)4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯：在0℃下将氢化钠(60％的油分散体，1.24g，31.1mmol)少量多次加入到在DMF(32ml)中的3-氯苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃下加热半小时。在冷却之后，混合物用3N HCl处理，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用水(3X)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将得到的残余物通过二氧化硅急骤柱色谱法纯化，使用含0-10％乙酸乙酯的己烷，得到4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.43g，67％，黄色固体)。1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：15.12(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。

b)5-(3-氯-苯基)-异唑-3-羧酸乙酯：将4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和盐酸羟胺(2.46g，35.4mmol)的甲醇(60ml)溶液在80℃加热4小时。在冷却之后，将混合物过滤并用冷的甲醇洗涤，得到5-(3-氯-苯基)-异唑-3-羧酸乙酯(2.0g，71％，白色固体)。1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。为甲酯和乙酯的混合物(大部分为甲酯)。

c)[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇；在室温下将氢化锂铝(320mg，8.4mmol)缓慢地加入到5-(3-氯-苯基)-异唑-3-羧酸乙酯(2.0g，8.4)的THF(100mL)溶液中。在1小时之后，将反应混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将得到的残余物通过急骤柱色谱法纯化，使用含15-40％乙酸乙酯的己烷，得到[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇(1.32g，75％，黄色固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。

实施例23

甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲基酯

在0℃下将三乙胺(965mg，9.5mmol)和甲磺酰氯(820mg，7.2mmol)加入到[5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基]-甲醇(1.0g，4.810mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。在1小时之后，将反应混合物用冷的饱和碳酸氢钠淬灭，然后有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸5-(3-氯-苯基)-异唑-3-基甲基酯(1.4g，100％，浅棕色固体)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，2H)，6.73(s，1H)，5.37(s，2H)，3.16(s，3H)。

实施例24

5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑

从在DMF(10mL)中的2-氟-5-氯苯甲酸(550mg，3.15mmol)、EDCI(665mg，3.47mmol)、HOBT(469mg，3.47mmol)和2-氯-N-羟基-乙脒(377mg，3.47mmol)制备非环的中间体。为了环合得到二唑，向中间体残余物中加入DMF(15mL)并将混合物加热1小时。产物通过急骤柱色谱法纯化，使用含10％乙酸乙酯的己烷，得到标题化合物(438mg，二步收率56％，白色固体)。1H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.16(m，1H)，7.58(m，1H)，7.29(m，1H)，4.72(s，3H)。

最终化合物的制备

实施例25

7-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-3-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3]噻嗪

在搅拌下在-78℃下向甲磺酸2-[3-({[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}硫基)-5-(2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙基酯(43mg)的DMF(2ml)溶液中加入氢化钠(10mg)。使混合物回温到室温并且再搅拌另外的3小时，然后加入MeOH(1ml)并且浓缩在硅胶上。通过硅胶色谱法纯化，使用DCM∶EA∶MeOH70∶30∶2作为洗脱剂，得到2.8mg的标题化合物。¹H NMR：8.07(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.17-7.23(m，2H)，4.86(dd，1H)，4.60(m，1H)，4.38(m，1H)，2.82(m，2H)。

实施例26

a)9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂

将NaH(65mg，0.28mmol)加入到3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂(54mg，0.25mmol)的DMF(5ml)溶液中。在10分钟之后，在室温加入3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(65mg，0.28mmol)。继续搅拌过夜，并且加入饱和NH₄C1溶液，将混合物用EA提取。将有机相干燥并浓缩。急骤色谱法(DCM/MeOH 20∶1)得到56mg(54％)的标题化合物。¹H NMR：1.89-2.01(m，4H)，3.33-3.42(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，4.88(s，2H)，7.42-7.49(m，3H)，7.53(m，1H)，7.98(m，1H)，8.09(m，1H)，8.71(d，2H)。

以类似的方式制备以下化合物：

b)9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；收率31.8mg(61％)，黄色固体；¹H NMR CDCl₃：7.95(s，1H)，7.68(m，1H)，7.41(m，2H)，7.13(m，2H)，6.95(m，2H)，4.77(s，2H)，3.91(m，2H)，3.22(m，2H)，1.93(br，4H)。

c)9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；收率17.2mg(45％)，黄色固体；¹H NMR CDCl₃：7.52(br，1H)，7.49(m，1H)，7.41(d，2H)，7.28(m，2H)，7.01(d，2H)，4.77(s，2H)，3.89(s，4H)，3.2(m，2H)，2.32(s，2H)，2.01(m，4H)。

d)9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；47.4mg(65％)，黄色固体；¹H NMR CDCl₃：8.79(br，2H)，7.79(m，1H)，7.68(d，1H)，7.53(m，2H)，7.51(d，2H)，6.99(s，1H)，4.79(s，2H)，3.96(m，2H)，3.22(s，2H)，1.94(m，4H)。

e)9-{[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；28mg(33％)，白色固体；¹H NMR CDCl₃：1.90-2.01(m，4H)，3.37-3.41(m，2H)，3.95-3.998(m，2H)，4.94(s，2H)，7.22(t，1H)，7.49-7.59(m，3H)，8.11(q，1H)，8.76(q，2H)。

f)9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；10mg(10％)，白色固体；¹H NMR CDCl₃：1.89-2.01(m，4H)，3.38-3.46(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，4.90(s，2H)，6.85-6.95(m，1H)7.08-7.15(m，2H)，7.49(t，1H)，7.58(d，1H)，8.03(d，1H)，8.14(m，1H)。

g)9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂；8mg(6％)，棕黄色固体；¹H NMR CDCl₃：1.64(bs，4H)，3.18(m，2H)，3.60(m，5H)，4.56(s，2H)，6.87(d，2H)7.26(d，2H)，7.48(m，1H)，7.55(m，1H)，7.88(m，1H)。

实施例27

9-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂

类似于9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂从甲磺酸1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基酯(186mg，0.61mmol)、3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂(200mg，0.56mmol)制备标题化合物，得到8.1mg(4％)标题化合物。¹H NMR：1.83(d，3H)，1.86-1.95(m，4H)，3.16-3.27(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.75-3.87(m，1H)，3.95-4.07(m，1H)，5.54(q，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，8.01(m，1H)，8.12(m，1H)，8.73(m，2H)。

实施例28

7-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑

在0℃下将nBuLi(2.5M，在己烷中，600μl)加入到3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑(250mg，1.33mmol)的THF(13ml)溶液中。在10分钟之后，将反应混合物冷却到-78℃并加入在THF(10ml)中的3-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(400mg，1.46mmol)。在-78℃搅拌30分钟之后，继续在0℃下搅拌达到室温搅拌过夜。加入饱和NH₄C1水溶液并将混合物用EA提取。有机相用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。急骤色谱法(DCM/MeOH 40∶1)随后经过制备HPLC，得到6.5mg(1％)标题化合物。¹H NMR：2.72(m，1H)，3.13(m，2H)，3.62(m，1H)，3.93(m，1H)，4.31(m，2H)，7.47(t，1H)，7.56(m，1H)，7.74(d，2H)，7.98(m，1H)，8.08(m，1H)，8.74(m，2H)。

实施例29

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂

类似于9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂从3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(89mg，0.39mmol)、3-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂(73mg，0.35mmol)制备标题化合物。进行柱色谱法(庚烷/EA 1∶1)，得到85mg(61％)标题化合物。¹H NMR：1.88(m，2H)，1.94(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，4.83(s，2H)，7.46(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.98(m，1H)，8.09(m，1H)。

实施例30

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在0℃下将三氟乙酸(0.5mL)加入到8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(72.5mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，在15分钟之后，使反应回温到室温并且再搅拌另外的1小时。用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤柱色谱法进行纯化，使用含85-90％乙酸乙酯的己烷到含2％的氨-甲醇的二氯甲烷洗脱，随后与乙醚研磨，得到标题化合物(40.6mg，69％)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.10(m，1H)，8.00(m，1H)，7.67(m，2H)，7.48(m，2H)，7.05(m，2H)，7.86(m，1H)，4.09(m，3H)，3.89(s，3H)，3.47(m，2H)，3.24(m，1H)，2.83(bs，1H)。

实施例31

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

在室温下将甲酸(0.1mL)、甲醛(37重量％水溶液，0.1mL)和氰基硼氢化钠(1.0M，在THF中，0.1mL)加入到8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(30mg，0.071mmol)的甲醇(0.8mL)溶液中。在搅拌30分钟之后，反应混合物用水稀释然后用氯仿提取(4次)，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤色谱法纯化，使用含50％乙酸乙酯的己烷、乙酸乙酯和含4％的2M氨-甲醇的二氯甲烷，得到标题化合物(23.8mg，77％)。¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.04(m，1H)，7.93(m，1H)，7.68(m，2H)，7.42(m，2H)，7.03(m，2H)，4.37(m，1H)，4.07(m，2H)，3.89(m，3H)，3.82(m，2H)，3.11(m，1H)，2.88(m，1H)，2.56(s，3H)。

药理学

可以使用关于功能活性的标准试验分析本发明的化合物的药理学性质。谷氨酸受体试验的例子为本领域中公知的，在例如Aramori等人，Neuron，8：757(1992)；Tanabe等人，Neuron，8：169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience，15：6103(1995)；Balazs，等人，J Neurochemistry，69：151(1997)中描述。在这些出版物中描述的方法被并入本文作为参考。方便地，本发明的化合物可以通过测量表达mGluR5的细胞中细胞内钙[Ca²⁺]_i转移的试验进行研究。

对于FLIPR分析，将WO 97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部的和黑色侧面的96孔板上并在接种之后24小时分析[Ca²⁺]_i转移。

使用0.800W和0.4秒CCD照像机快门速度的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验用存在于细胞板的每个孔中的160μl的缓冲液引发。在每次加入化合物之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。以采样过程内响应的峰高度计量响应。

从得自一式两份进行的8点浓度反应曲线(CRC)的数据测定EC₅₀和IC₅₀。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。

我们验证了如WO 97/05252所述的基于磷酸肌醇(IP₃)更新的mGluR5d的继发性功能试验。测量IP₃积聚作为受体介导的磷脂酶C更新的指标。将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK细胞用[3H]内消旋肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤三次，并用10mM LiCl预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。拮抗剂活性通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定。通过加入高氯酸(5％)结束反应。收集样品并中和，使用重力给料式离子交换柱分离磷酸肌醇。

在以下试验中提供用于测试本发明的化合物的详细方案。

第I组受体拮抗剂活性的试验

对于FLIPR分析，将WO 97/05252中所述的表达人mGluR5d的细胞接种在涂有胶原蛋白的具有透明底部和黑色侧面的96孔板上并在接种之后24小时分析[Ca²⁺]_i转移。对96孔板中的细胞培养物加载荧光钙指示剂fluo-3的乙酰氧基甲酯形式(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％普流罗尼中的4μM溶液。所有的试验在包含127mM NaCl、5mM KC1、2mM MgCl₂、0.7mM NaH₂PO₄、2mM CaCl₂、0.422mg/ml NaHCO₃、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/mlBSA Fraction IV(pH 7.4)的缓冲液中进行。

使用0.800W和0.4秒的CCD照像机快门速度和分别为488nm和562nm的激发和发射波长的激光设置进行FLIPR实验。每个FLIPR实验都用存在于细胞板的每个孔中的160μl缓冲液引发。加入来自拮抗剂板的40μl随后加入来自激动剂板的50μl。在每次加入之后，将荧光信号以1秒的间隔采样50次，随后以5秒的间隔采样3次。以采样过程内响应的峰高度计量响应。

从得自一式两份进行的8点浓度响应曲线(CRC)的数据确定EC₅₀/IC₅₀。通过将所有的应答相对于观察到的板的最大响应进行换算产生激动剂CRC。将激动剂攻击的拮抗剂阻断相对于在相同板上的14个对照孔内的激动剂攻击的平均响应归一化。在无损伤的完整细胞中的磷酸肌醇更新的测量

将稳定地表达人mGluR5d受体的GHEK以40×10⁴细胞/孔接种在介质包含1μCi/孔[3H]内消旋肌醇的24孔聚L-赖氨酸涂层板上。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤三次并在37℃下在补充有1单位/ml谷丙转氨酶和2mM丙酮酸盐的HEPES缓冲盐水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl₂，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH 7.4)中培养1小时。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次并在包含10mMLiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。加入化合物(激动剂)并且在37℃下培养30分钟。通过预培养试验化合物15分钟然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)的存在下培养30分钟测定拮抗剂活性。通过在冰上加入0.5ml高氯酸(5％)终止反应并在4℃培养至少30分钟。将样品收集在15ml Falcon试管中并按如下所述使用Dowex柱分离磷酸肌醇。

使用重力给料式离子交换柱的磷酸肌醇试验

离子交换柱的制备

将离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸盐形式，200-400目，BIORAD)用蒸馏水洗涤三次并且储存在4℃下。向每个柱加入1.6ml树脂并用3ml的2.5mM HEPES、0.5mM EDTA，pH 7.4洗涤。

a)样品处理

将样品收集在15ml Falcon试管中并用0.375M HEPES、0.75MKOH中和。加入4ml的HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH 7.4)以沉淀高氯酸钾。将上清液加入到制备的Dowex柱中。

b)磷酸肌醇的分离

用8ml的30mM甲酸铵洗脱甘油基磷脂酰肌醇。用8ml的700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱总的磷酸肌醇并将洗脱液收集在闪烁管中。对与8ml闪烁体混合的洗脱液计数。

本发明的一个方面涉及抑制mGluR 5活化的方法，包括用有效量的式I的化合物处理包含所述受体的细胞。

筛选对抗TLESR的活性化合物

使用经训练站在Pavlov吊索中的两种性别的成年Labrador猎狗。形成粘膜-到-皮肤食管造口并在进行任何试验之前使狗完全地恢复。

运动性测量

简单地说，在禁食并自由供应水约17小时之后，通过食管造口引入多腔套管/侧孔组件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以测量胃、下食道括约肌(LES)和食道压力。使用低顺应性测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注组件。空气灌注管以口腔方向通过以测量吞咽，用LES上方3cm处的锑电极监控pH。在个人电脑上将所有的信号以10Hz放大并记录。

当已经获得非禁食性胃/LES的III相运动活动的基线测量值时，将安慰剂(0.9％NaCl)或试验化合物在前腿静脉中静脉内给药(i.v.，0.5ml/kg)。静脉给药之后十分钟，通过组件的中央腔以100ml/分钟向胃灌注营养餐(10％蛋白胨，5％右旋葡萄糖，5％脂肪乳剂(Intralipid)，pH 3.0)到30ml/kg的最终量。在灌输营养餐之后，以500ml/min的速率灌输空气直到得到10±1mmHg的胃内压力。然后使用灌注泵进一步灌注空气或从胃排出空气使整个实验过程中的压力维持在这个水平。从灌注营养餐开始到吹入空气结束的实验时间为45分钟。该方法已经被验证为是引起TLESR的可靠方法。

TLESR定义为下食道括约肌压力(参考胃内压力)以＞1mmHg/s的速率降低。松弛在其发作之前＜2s不应出现咽部信号，在这种情况下松弛被归类为由吞咽诱导的。LES和胃之间的压力差应小于2mmHg，并且完全松弛的持续时间超过1秒。

缩写

atm                大气压压力

Aq                 含水的

BOC                叔丁氧羰基

BSA                牛血清白蛋白

nBu                正丁基

CCD                电荷耦合器件

MCPBA              间氯过氧苯甲酸

CRC                浓度响应曲线

DCM                二氯甲烷

DEAD               偶氮二羧酸二乙酯

DHPG               3，5-二羟基苯基甘氨酸

DMAP               4-(N，N-二甲氨基)吡啶

DMF                N，N-二甲基甲酰胺

EA                 乙酸乙酯

EDC                1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺

EDTA               乙二胺四乙酸

FLIPR              荧光成像读板器

GHEK               含GLAST的人类胚肾

GLAST              谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白

h                  小时

HBTU               O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六

                   氟磷酸盐

HEPES              4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(缓冲液)

hep                庚烷

hex                己烷

IP₃               三磷酸肌醇

LAH                氢化锂铝

Novozyme 435     聚合物载的Candida Antartica Lipase(Novozymes，

                   Bagsvaerd，Denmark)

o.n.               过夜

PCC                氯铬酸吡啶

PPTS              对甲苯磺酸吡啶

prep              制备性的

r.t.              室温

sat.              饱和的

TBAF              四丁基氟化铵

THF               四氢呋喃

pTsOH            对甲苯磺酸

结果

在上述试验中测量的典型的IC₅₀值为10μM或更低。在本发明的一个方面，IC₅₀低于2μM。在本发明的另一个方面，IC₅₀低于0.2μM。在本发明的再一个方面，IC₅₀低于0.05μM。

单独的化合物的IC₅₀的例子如下：

化合物	FLIPR IC50
		7-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑	49nM
9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂	81nM

Claims (38)

1.式I的化合物

其中

X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵独立地选自C、CR⁵、N、O、和S，其中X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵的至少一个不是N；

X⁶选自键和CR⁵R⁶；

X⁷为CR⁵或N；

X⁸选自键、CR⁵R⁶、NR⁵、O、S、SO、和SO₂；

X⁹为CR⁵或N；和

X¹⁰选自键、CR⁵R⁶、(CR⁵R⁶)₂、O、S、和NR⁵；

R¹选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代；

R²选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代；

R³为包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代；

R⁴选自羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵R⁶、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁶、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁶、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶、(CO)NR⁵R⁶、O(CO)NR⁵R⁶、NR⁵OR⁶、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁶、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环，其中所述环可被一个或多个A取代；

R⁵和R⁶独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和芳基；

A选自氢、羟基、卤代、硝基、C_1-6烷基卤代、OC_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_2-6烯基、OC_2-6烯基、C_2-6炔基、OC_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、OC_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、OC_0-6烷基芳基、CHO、(CO)R⁵、O(CO)R⁵、O(CO)OR⁵、O(CN)OR⁵、C_1-6烷基OR⁵、OC_2-6烷基OR⁵、C_1-6烷基(CO)R⁵、OC_1-6烷基(CO)R⁵、C_0-6烷基CO₂R⁵、OC_1-6烷基CO₂R⁵、C_0-6烷基氰基、OC_2-6烷基氰基、C_0-6烷基NR⁵R⁵、OC_2-6烷基NR⁵R⁸、C_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、OC_1-6烷基(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)NR⁵R⁸、C_0-6烷基SR⁵、OC_2-6烷基SR⁵、C_0-6烷基(SO)R⁵、OC_2-6烷基(SO)R⁵、C_0-6烷基SO₂R⁵、OC_2-6烷基SO₂R⁵、C_0-6烷基(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基(SO₂)NR⁵R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)R⁸、C_0-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、OC_2-6烷基NR⁵(SO₂)NR⁵R⁸、(CO)NR⁵R⁸、O(CO)NR⁵R⁸、NR⁵OR⁸、C_0-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、OC_2-6烷基NR⁵(CO)OR⁸、SO₃R⁵和包含独立地选自C、N、O和S的原子的5-或6-元环；

n为0、1、2、3、或4；或

其可药用盐或水合物；

条件是：

a)当X²＝X⁴＝X⁵＝N、和X⁸或X¹⁰中的任一个为键时，则X⁹不是N，

b)当X⁷为N时，X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵中的至少两个不是N，和

c)X¹和X³不是O。

条件是化合物不是以下化合物：

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，

8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

3-吡啶-4-基-8-[1-(5-间甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

(-)-8-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶，

3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基)[1，3，4]二唑-2-基]苯甲腈，

3-{5-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基][1，3，4]二唑-2-基}苯甲腈，

3-{5-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯甲腈，

3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}苯甲腈，

3-(3-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)苯甲腈，

3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基}苯甲腈，和

3-{5-[3-(2-羟基-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-苯甲腈。

2.权利要求1的化合物，条件是化合物不是8-[5-(5-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶。

3.权利要求1的化合物，其中R¹为卤代、C_1-6烷基卤代、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、或C_0-6烷基氰基。

4.权利要求1的化合物，其中R²为氢或卤代。

5.权利要求1的化合物，其中R²为氟。

6.权利要求1的化合物，其为式II：

7.权利要求6的化合物，其中X⁷为N。

8.权利要求1的化合物，其为式III：

9.权利要求8的化合物，其中X³为C。

10.权利要求8的化合物，其中X³为N。

11.权利要求1的化合物，其中包含X¹、X²、X³、X⁴、和X⁵的环选自：

12.权利要求11的化合物，其中环选自：

13.权利要求11的化合物，其中X⁷为N。

14.权利要求13的化合物，其中X⁸为键。

15.权利要求13的化合物，其中X⁸为S。

16.权利要求14的化合物，其中X⁹为CR⁵。

17.权利要求16的化合物，其中X¹⁰为NR⁵。

18.权利要求16的化合物，其中X¹⁰为O。

19.权利要求16的化合物，其中X¹⁰为CR⁵R⁶。

20.权利要求16的化合物，其中X¹⁰为(CR⁵R⁶)₂。

21.权利要求16的化合物，其中X¹⁰为键。

22.权利要求15的化合物，其中X⁹为CR⁵。

23.权利要求22的化合物，其中X¹⁰为键。

24.权利要求14的化合物，其中X⁹为N。

25.权利要求11的化合物，其中包含X⁷、X⁸、X⁹、和X¹⁰的稠环选自：

26.权利要求1的化合物，其选自：

7-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-3-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3]噻嗪，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

7-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，

8-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪，

9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)异唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(3，5-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，

9-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，3]二氮杂，和

其可药用盐。

27.药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物，和一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂、和/或惰性载体。

28.权利要求27的药物组合物，其用于治疗mGluR5-介导的病症。

29.权利要求1-26中任一项的化合物，其用于治疗。

30.权利要求1-26中任一项的化合物，其用于治疗mGluR5-介导的病症。

31.权利要求1-26中任一项的化合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗mGluR5-介导的病症。

32.治疗mGluR5-介导的病症的方法，其包括对哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。

33.权利要求32的方法，其中哺乳动物为人。

34.权利要求32的方法，其中病症为神经障碍。

35.权利要求32的方法，其中病症为精神障碍。

36.权利要求32的方法，其中病症选自慢性和急性疼痛病。

37.权利要求32的方法，其中病症为胃肠道障碍。

38.用于抑制mGluR5受体活化的方法，其包括使包含所述受体的细胞与有效量的权利要求1-26中任一项的化合物接触。