MXPA06006812A - Lactamas e imidas aralquilo y aralqulideno heterociclicas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula I (ver formula I) en la que R1, R2, R3, X, Y y la linea de puntos son como se han definido en la memoria descriptiva, a intermedios para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso medicinal como agentes psicoterapeuticos.

Description

LACTAMAS E IMIDAS ARALQUILO Y ARALQUILIDENO HETEROCÍCLICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a lactamas e imidas aralquilo y aralquilideno heterocíclicas, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso medicinal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención incluyen agonistas y antagonistas selectivos de los receptores de serotonina 1 (5-HT-?), específicamente, de uno o ambos de los receptores 5-HT-IA y 5-HT1B. Son útiles en el tratamiento de hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), y otros trastornos para los que está indicado un antagonista o agonista de 5-HTL La publicación de patente europea 434.561, publicada el 26 de junio de 1991 , se refiere a 7-alquilo, alcoxi, e hidroxi sustituido-1-(4-sustituido-1-piperazin¡l)-naftalenos. A los compuestos se les denomina como agonistas y antagonistas de 5-HT? útiles para el tratamiento de migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor. La publicación de patente europea 343.050, publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a 7-no sustituidos, halogenados, y metoxi sustituidos-1-(4-sustituidos-1-piper-azinil)-naftalenos como agentes terapéuticos ligandos útiles de 5-HT?A. La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29 de septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como agonistas y antagonistas de 5- HT-,. La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11 de enero de 1996, ahora expedida como la patente de Estados Unidos 6.166.020 el 26 de diciembre de 2000 se refiere a naftil éteres como agonistas y antagonistas de 5- HT-i útiles. La publicación de patente europea 701.819, publicada el 20 de marzo de 1996, ahora expedida como la patente de Estados Unidos 5.597.826 eí 28 de enero de 1997 se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5- H^ en combinación con un inhibidor de la recaptación de 5-HT. Glennon y col., se refieren a 7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno como un ligando útil de 5-HT? en su artículo "5-HT B Serotonin Receptors", Drug Dev. Res., 22, 25 - 36 (1991). El artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience y Behavioral Reviews, 14, 35 - 47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados a los receptores de serotonina que incluyen supresión de apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náusea, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. La solicitud de patente mundial WO 95/31988, publicada el 30 de Noviembre de, 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5-HT1B en combinación con un antagonista de 5-HTIA para tratar trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de memoria, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, trastornos endocrinos, tales como hiperprolactinemia, vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios en motilidad y secreción, así como disfunción sexual. G. Maura y col., J. Neurochem, 66 (1), 203 - 209 (1996), han establecido que la administración de agonistas selectivos para los receptores de 5-HTIA O para los receptores tanto 5-HT-IA como 5-HT?B podría representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias cerebelares humanas, un síndrome de múltiples facetas para el que no está disponible ninguna terapia establecida. La publicación de patente europea 666,261, publicada el 9 de agosto de 1995 se refiere a derivados de tiazina y tiomorfolina que se reivindican que son útiles para el tratamiento de cataratas. Todas las solicitudes de patentes mundiales anteriores designan los Estados Unidos. Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan por referencia en su totalidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que R1 es un grupo de fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8 o G9 mostrado a continuación, G1 G2 G3 G^ G5 G6 G? Ga G9 a es cero a 8; cada R13 es, independientemente, alquilo (C1-C4) o un puente metileno (C1-C4) desde uno de los carbonos en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (CrC6), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), -SOt alquilo (C-i-Cß) en el que t es cero uno o dos, -CO2R10 o -CONR11R12; Y es un Puente de heteroalquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un anillo de morfolin-3-on-2- ¡lo de seis miembros; en el que los sustituyentes sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional son fluoro, alquilo (CfCß), alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo or ciano; R2 es hidrógeno, alquilo (C-I-C4), fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Cr C6), alcoxi (C-I-CT), trifluorometilo, ciano y -SOk alquilo (C?-C6) en el que k es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)mB, en el que m es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos anteriores fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), alcoxi (C Cd) - alquilo (Cr C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn alquilo (Cr Cß) en el que n es cero, uno o dos; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con alcoxi (C-i-Cß) o uno a tres átomos de flúor, o (alquil (CrC4))arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril -(CH2)q- , en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (C?-C6), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Cr C6), (alquil (C C4))arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)r-, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrC6), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, -C(=O)- alquilo (CrC6), ciano y -SOj alquilo (C-i-Cß), en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R9 is hidrógeno o alquilo (CrC6); o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es uno, dos o tres; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre los radicales establecidos en la definición de R2; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y las líneas de puntos indican dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un doble enlace R8 está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las siguientes son realizaciones más específicas de los grupos G1 y G2.

G1-e G'-f G'-g G'-h G2-a La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanoesulfonato, bencenosulfonao, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La invención también se refiere a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son ácidos por naturaleza son las que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcallnotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales básicas de alcanolamonio inferior y otras de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis (Z) y trans (E) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I (por ejemplo los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereísoméricas y otras de tales isómeros. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y las mezclas de las mismas. Salvo que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo mencionados en esta memoria descriptiva, así como los restos alquilo de otros grupos mencionados en esta memoria descriptiva (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. Salvo que se indique otra cosa, halógeno incluye, flúor, cloro, bromo y yodo. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R1 es G1 en la que R6 es metilo y R 3 y R2 son cada uno hidrógeno. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R1 es G6. Los compuestos preferidos de formula I incluyen aquellos en los que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma un morfolin-3-on-2-ilo opcionalmente sustituido. Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2)-fenilo opcionalmente sustituido. Los compuestos preferidos de formula I incluyen aquellos de fórmula IA: en la que X, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, pero donde hay un doble enlace que conecta el grupo bencilo al anillo de lactama son aquellos en los que el anillo aromático de bencilo y el grupo carbonilo del anillo lactama están en posición relativa trans entre sí cara a cara respecto a al doble enlace. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula I pueden tener ventajas, cuando se comparan con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos trastorno o afecciones. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y carbono 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabílídad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o los ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible un reactivo no marcado isotópicamente. Los ejemplos de compuestos específicos preferidos de la fórmula I son los siguientes: 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-isopropilfenil)-morfolin-3-ona, 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-fenil-morfolin-3-ona, 2-[2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona, 2-[2-(3,4,5-Tr¡metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona, 4-[4-(1 -Hidroxi-1 -metiletil)-fenil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencilidenJ-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[6-cloro-2-(4-metilp¡perazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[6-fluoro-2-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-trifluorometil-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometil-benciliden]- morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3-(R)-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benciliden]-morfolin- 3-ona, 4-(4-terc-Butil-bencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona, 4-(4-Clorobencil)-5-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-met¡lpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencíl]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-¡l)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benc¡l]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-bencil]- morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-bencil]- morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-5-trifluorometil-bencil]- morfolin-3-ona, (±)-4-Bifenil-4-il-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fen¡l)-2-[2-(3,4l5-trimetilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fen¡l)-2-[2-(3,4,5-trimet¡lpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-bencil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-bencil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-3-one y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3,5-dimet¡lpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{2-[metil-(1-metilpirrolidin-3-il)-amino]-bencil}-morfolin- 3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-hidroxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-metanosulfonil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 2-[4-Bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-4-(4-terc-butil-fenil)-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-yodo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-Ciclopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-[4-(3-Metil-ciclobutil)-fenil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-Ciclopentil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-Ciclopentil-fenil)-2-[2-(4-etilpiperazín-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-[4-(4,4-Dimetil-ciclohexil)-fenil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-[4-(1-Metil-ciclohexil)-fenil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-Ciclohexil-3-metil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(4-Ciclohexil-3-metil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-{4-[2-(4-Fluorofenil)-c¡clopropil]-fenil}-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-[4-(4-Fluorobencil)-fenil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(6-lsopropil-naftalen-2-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(6-terc-Butil-naftalen-2-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-[1-(4-terc-Butil-fenil)-etil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil3-morfolin-3-ona, 4-(5-terc-Butil-thiofen-2-ilmetil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(5-terc-Butil-1 -oxo-1 H-tiofen-2-ilmetil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, 4-(5-terc-Butil-1,1-dioxo-1H-tiofen-2-ilmetil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]- morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-bencil)-2-[4-cloro-2-(3-dimetílamino-pirrolidjn-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, 2-[4-Cloro-2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-bencil]-4-(4-isopropil-fenil)- morfolin- 3-ona, 2-[2-(3-Dimetilamino-azetidin-1-il)-4-fluorobencil]-4-(4-isopropil-fenil)-morfolin-3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-fluoro-5-isopropil-bencil]-morfolin-3-ona y 2-[2-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-bencil]-4-[4-(1-metil-ciclopentil)-fenil]-morfolin-3-ona. La presente invención también se refiere a intermedios de fórmula V: en la que R1, R2, R3, X, y Y son como se han definido anteriormente. También se incluyen todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula V (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoméricas y otras de tales isómeros. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de los mismos Los ejemplos de los compuestos específicos preferidos de fórmula V son los siguientes: 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{1 -[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]-1 -hidroxi-etil}-morfolin-3-ona, 4-[4-(1 ,1-Dimetilpropil)-fenil]-2-{1-hidroxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{[6-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-morfolln-3-ona, 4-(4-lsopropil-fenil)-2-{[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroxi-metil}-morfolin-3-ona y 4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]-hidroximetil-morfolin-3-ona. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula IB en la que, X, Y, R1, R2, y R3 son como se han definido anteriormente.

Estos compuestos de fórmula IB son isómeros de los compuestos de formula IA en los que existe un doble enlace que conecta el grupo bencilo al anillo de lactama y en los que el anillo aromático de bencilo y el grupo carbonilo del anillo de lactama están en posición relativa cis entre sí cara a cara del doble enlace. La presente invención de acuerdo con lo anterior abarca los grupos de compuestos y especies como se ha establecido anteriormente con la 5 estructura geométrica de fórmula IB. La presente invención también se refiere a una composición < farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionados entre t' - hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión 0 después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, 5 características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), 0 trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende (a) una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (b) y un vehículo farmacéuticamente aceptable eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales trastornos y afecciones son los enumerados en el párrafo precedente. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno bipolar, fase depresiva del trastorno bipolar; depresión suave, moderada o grave con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión postparto, depresión geriátrica, depresión crónica, distimia, trastorno de ajuste con ánimo deprimido, trastorno de ajuste con ansiedad y ánimo deprimido, ansiedad y depresión mixta, trastorno de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende (a) una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (b) y un vehículo farmacéuticamente aceptable eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionados entre hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno bipolar, fase depresiva del trastorno bipolar; depresión suave, moderada o grave con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión postparto, depresión geriátrica, depresión crónica, distimia, trastorno de ajuste con ánimo deprimido, trastorno de ajuste con ansiedad y ánimo deprimido, ansiedad y depresión mixta, trastorno de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamieinto de una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamieinto de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionados entre hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bullmia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz antagonizante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz antagonizante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno bipolar, fase depresiva del trastorno bipolar; depresión suave, moderada o grave con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión postparto, depresión geriátrica, depresión crónica, distimia, trastorno de ajuste con ánimo deprimido, trastorno de ajuste con ansiedad y ánimo deprimido, ansiedad y depresión mixta, trastorno de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz antagonízante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionados entre hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), trastorno de ansiedad generalizada, fobías (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz antagonizante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz antagonizante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno bipolar, fase depresiva del trastorno bipolar; depresión suave, moderada o grave con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión postparto, depresión geriátrica, depresión crónica, distimia, trastorno de ajuste con ánimo deprimido, trastorno de ajuste con ansiedad y ánimo deprimido, ansiedad y depresión mixta, trastorno de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad antagonizante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de pacientes aquejados con dos o más de los trastornos anteriores. No es común para ciertos de los trastornos enumerados anteriormente, que se puedan tratar usando los compuestos novedosos de la invención, que existen en pacientes aquejados con uno o más de tales trastornos. Por ejemplo, la depresión es a menudo comórbida con ansiedad y ambas se pueden tratar usando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención; Una ventaja particular adicional de los compuestos agonistas / antagonistas del receptor de la serotonina 1 (5-HT?) es que muestran actividad farmacológica y terapéutica sin la aparición retardada de acción usualmente asociada a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La presente invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica para tratar una afección o trastorno que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende: a) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de la recaptación de 5HT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. en la que la cantidad de los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento respectivamente de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que requiera tal tratamiento de: a) un compuesto de fórmula I, definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de la recaptación de 5HT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que las cantidades de los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que requiere tal tratamiento de: a) un antagonista de 5-HTIA, O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un antagonista del receptor de 5-HT1B de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que las cantidades de cada compuesto activo "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento respectivamente de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende: a) un antagonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un antagonista del receptor 5-HT?B de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que las cantidades de cada compuesto activo "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen la composición eficaz en el tratamiento respectivamente de tal trastorno o afección. "Tratando" se refiere a, e incluye invertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir, una enfermedad, trastorno o afección o uno o más síntomas de los mismos; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar, como se ha definido anteriormente. "Neurotransmisión serotonérgica potenciada", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a incrementar o mejorar el proceso neuronal mediante el que se libera serotonina por una célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula postsináptica.

"Dependencia química", como se usa en esta memoria descriptiva, significa un anhelo o deseo anormal de, o una adicción a, una droga. Tales drogas se administran generalmente al individuo afectado mediante cualquiera de una diversidad de medios de administración, incluyendo oral, parenteral, nasal o mediante inhalación. Los ejemplos de dependencias químicas tratables mediante los procedimientos de la presente invención son dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbital, y benzodiazepinas (por ejemplo, Valium (marca comercial)). "Tratando una dependencia química", como se usa en esta memoria descriptiva, significa reducir o aliviar tal dependencia. El inhibidor preferido de la recaptación de 5-HT sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofeniI)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftaIenamina, como se usa en esta memoria descriptiva tiene la siguiente fórmula estructural y se usa ordinariamente en la forma de su sal clorhidrato. La síntesis de sertralina se describe en la Patente de Estados Unidos 4.536.518, cedida a Pfizer Inc. El clorhidrato de sertralina es útil como antidepresivo y agente anoréctico y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencias químicas, ansiedad, trastornos obsesivo compulsivos, fobias, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático y eyaculación precoz. La patente anterior se incorpora por referencia en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la formula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y descripción. Salvo que se indique otra cosa, R1 a R3, R8 a R15, G1 a G9, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r y t y la formula estructural I en los esquemas de reacción y descripción que siguen son como se han definido anteriormente. ESQUEMA 1 V ESQUEMA 2 II XIV (Q = Br, X no es Br o I) ESQUEMA 3 El esquema 1 ilustra un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula I en la que la línea de puntos representa un doble enlace carbono - carbono y R1 es un grupo de la fórmula G1, G3, G4, G5, G6 o G7. Con relación al esquema 1, un compuesto de fórmula lll, en la que Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, fluoro, bromo, mesilato, tosilato, etc.), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1H, en la que H se refiere a un átomo de hidrógeno sobre un grupo E o sobre átomos de nitrógeno de G\ G3, G5, G6 o G7 y R1 es un grupo de la fórmula G1, G3, G4, G5, G6 o G7 en presencia de una base, formando el compuesto correspondiente de fórmula II. Esta reacción se lleva a cabo en general a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, en un disolvente polar tal como dimetil sulfóxido (DMSO), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico anhidro (Na2C03), carbonato potásico (K2CO3), hidróxido sódico (NaOH) e hidróxido potásico (KOH), así como aminas tales como pirrolidina, trietilamina y piridina. Se prefiere carbonato potásico anhidro. Los compuestos de fórmula II se pueden convertir en compuestos de fórmula I, en la que R3 es distinto de hidrógeno, sometiéndolos a una condensación de aldol o reacción de Wittig. Por ejemplo, en el caso de una condensación de aldol, un compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula IV: en presencia de una base, formando un intermedio aldol de fórmula V que se puede aislar o convertir directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de la fórmula I mediante la pérdida de agua. El grado de finalización de la conversión de los compuestos de la fórmula II al producto aldol de fórmula I se puede determinar usando una o más técnicas analíticas, tales como cromatografía en capa fina (tic) o espectrometría de masas. En algunos casos puede ser posible o deseable aislar el intermedio de fórmula V. En tal caso, el compuesto de fórmula V se puede convertir en el compuesto de fórmula I mediante la eliminación de agua usando técnicas que son familiares para los expertos en la técnica, por ejemplo, calentando hasta la temperatura de reflujo una solución del compuesto de fórmula V en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de ácido benceno sulfónico o ácido p-tolueno-sulfónico con previsión para la retirada de agua generada. Tales técnicas de retirada de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o una trampa Dean -Stark para aislar el agua creada como un azeótropo con el disolvente. La reacción de aldol típicamente se lleva a cabo en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF), metanol o etanol, a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 80°C. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en THF a aproximadamente 25°C. Las bases adecuadas para uso en la etapa de formación de aldol incluyen carbonato potásico (K2CO3), carbonato sódico (Na2CO3), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido de potasio, diisopropilamiduro de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere hldruro de sodio. Las condensaciones de aldol se describen en "Modern Synthetic Reactions," Herbert O. House, 2a. Edition, W.A. Benjamín, Menlo Park, California, 629 - 682 (1972) y Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).

Los compuestos de formula I, en la que R3 es distinto de hidrógeno, también se pueden preparar a partir de los compuestos de formula II mediante reacción con un compuesto de formula IV, en la que R3 es hidrógeno o - (C=O)R13, en el que R13 es alquilo (C?-C6) o trifluorometilo, seguido de la retirada del grupo -C(=O)R13, si está presente, y reacción con un compuesto de fórmula R3-L' en la que L1 es un grupo saliente y se define como Q se ha definido anteriormente. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente tal como di-(alquil)éter, THF, DMF, DMA o DMSO, preferiblemente DMF, en presencia de una base, tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblemente hidruro sódico. Las temperaturas de reacción pueden variar entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 150°C, preferiblemente entre aproximadamente 25°C y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Como alternativa, el compuesto de fórmula IV se puede convertir en un compuesto de la fórmula I mediante una olefinación de Wittig, como se describe en Helvética Chimica Acta, 46, 1580 (1963), y se muestra a continuación.

XI (L" = e.g., Br) De este modo el compuesto de fórmula IV se puede convertir en el bromuro correspondiente de fórmula XI usando condiciones de bromación convencionales, seguido de tratamiento con trifenilfosfina en THF anhidro formando el intermedio de fórmula XII. El compuesto de formula XII se puede después tratar con una base (por ejemplo, Na2CO3 acuoso) generando el correspondiente iluro de fosfonio, que después se puede hacer reaccionar con el intermedio apropiado de fórmula II produciendo los compuestos de fórmula general I. La transformación se describe en A. Maercker, Organic Reactions, 14, 270 (1965). Los compuestos de fórmula I en la que la línea de puntos representa un enlace sencillo carbono - carbono se pueden preparar mediante la hidrogenación de los compuestos correspondientes en los que la línea de puntos representa un doble enlace carbono - carbono, usando técnicas convencionales que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con gas hidrógeno(H2), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario Pd/BaS?4), platino sobre carbono (Pt C), o tris(trifenilfosfina) cloruro de rodio (catalizador de Wiikinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 atmósferas (101 ,33 y 506,63 kPa) y a una temperatura de entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 60°C, como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31 - 63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25°C y 50 psi (344(74 kPa) de presión de gas hidrógeno. Este procedimiento también permite la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) reemplazando 1H2 con 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Un procedimiento alternativo que emplea el uso de reactivos tales como formiato de amonio y Pd/C en metanol a la temperatura de reflujo en una atmósfera inerte (por ejemplo, gas nitrógeno o argón) es también eficaz en la reducción del doble enlace carbono - carbono de los compuestos de la fórmula I. Otro procedimiento alternativo implica la reducción selectiva del doble enlace carbono - carbono. Esto se puede llevar a cabo usando samario y yodo o yoduro de samario (Smfe) en metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente, como describen R. Yanada y col., Synlett., 443 - 4 (1995). Los materiales de partida de las fórmula lll y IV están o bien comercialmente disponibles o se conocen en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula lll en la que R2 es hidrógeno están fácilmente disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía química. Los compuestos de la fórmula lll también se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes o esteres correspondientes (es decir, fórmula lll) en la que R2 = OH u O-alquilo), que están comercialmente disponibles. Estos ácidos o esteres se pueden reducir a los correspondientes alcoholes de fórmula Xlll, mostrados más adelante, en la que Q se define como para la fórmula lll, usando uno o más de una diversidad de agentes y condiciones reductores, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Q y X.

Tales agentes reductores incluyen borohidruro de sodio (NaBH4), cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), hidruro de litio y aluminio (LiAIH4) y borano en THF (BH3«THF) en disolventes tales como metanol, etanol, THF, dietill éter y dioxano. La oxidación del alcohol de formula Xlll al correspondiente aldehido de fórmula II se puede llevar a cabo usando un agente selectivo de oxidación tal como reactivo de Jones (cromato de hidrógeno (H2Cr?4)), clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de manganeso (MnO2). Las referencias para tales conversions están fácilmente disponibles (por ejemplo, K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Part A, Academic Press Inc, N.Y., 69 - 72 (1965)). Los compuestos de formula IV, en la que R3 es hidrógeno (compuestos de fórmula IVA), se pueden alquilar para formar los compuestos correspondientes en los que R3 no es hidrógeno usando técnicas convencionales disponibles por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante (a) generación del anión del compuesto deseado de fórmula IVA usando un sistema de base fuerte/disolvente polar tal como NaH/THF, NaH/DMF o n-butil litio/THF (n-BuLi/THF), a una temperatura de entre aproximadamente -30°C y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, y (b) tratamiento del anión con un agente alquilante de la fórmula R3L' en la que L'es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato. Este procedimiento se muestra a continuación.

La conversión anterior de los compuestos de fórmula IVA en los de fórmula IVB también se puede lograr usando condiciones de catálisis de transferencia de fase como describen Takahata y col, Heterocycles, 1979, 12(11), p. 1449 - 1451. Los compuestos de fórmula IVB en la que R3 es arilo o heteroarilo se pueden preparar a partir de los compuestos de formula IVA mediante reacción con un reactivo arilo o heteroarilo de fórmula R3L' , en la que L' es un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador tal como cobre (0) o cobre (I) (tales como cobre, cobre-bronce, o bromuro de cobre) y una base, tal como hidruro sódico, carbonato potásico, o carbonato sódico. La reacción se puede desarrollar sola o con un disolvente polar tal como dimetil formamida, o dimetil sulfóxido. Esta reacción, denominada una condensación de Ullmann, se descibe por Yamamoto & Kurata, Chem. and Industry, 737 - 738 (1981). Como alternativa, los compuestos de formula IVB en la que R3 es arilo o heteroarilo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IVD, que están comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo con el procedimiento de S.L. Buchwald y col en the Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(4), p. 1144 - 1157 partiendo de los compuestos de fórmula IVC (por ejemplo, morfolina) y un bromuro de arilo o heteroarilo adecuado (R3L'). Este intermedio de formula IVD se puede después oxidar a los intermedios de fórmula IVB usando un agente oxidante adecuado, tal como permanganato de potasio, en presencia de un compuesto de amonio cuaternario, tal como cloruro de benciltrietilamonio, en un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno, cloroformo o tolueno, de acuerdo con el procedimiento descrito por J.H. Markgraf y C.A. Stickney en the Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37(11), p. 109 - 110.

IVC (R3 = H) I B I D (R3 po = H) Los compuestos de fórmula R1H usados en la preparación de intermedios de la fórmula II están fácilmente disponibles o se pueden preparar usando procedimientos convencionales de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica y adaptados a partir de los procedimientos descritos en la bibliografía química. Por ejemplo, la preparación de los compuestos de formula R1H, en la que R1 es G1, se puede llevar a cabo usando la siguiente secuencia de reacción, comenzando con N-terc-butoxicarbonil piperazina (VI) disponible en el mercado: VI Vil G1 La alquilación del compuesto de fórmula VI con un compuesto de la fórmula R6L' en la que L' es un grupo saliente, y se define como Q se ha definido anteriormente y R6 es alquilo (C-I-CT), aril-alquilo (C1-C4) en el que el resto arilo es fenilo o naftilo, o heteroaril-(CH2)q-, en el que q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y el resto heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, y benzoisotiazolilo en presencia de un inactivador de ácido (por ejemplo, bicarbonato sódico (NaHCO3), bicarbonato potásico (KHCO3), carbonato sódico (Na2CO3) o carbonato potásico (K2GO3)), en un disolvente polar tal como acetona a una temperatura de aproximadamente 10°C y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, producirá el intermedio de fórmula Vil. La retirada del grupo tere- butoxicarbonilo se puede llevar a cabo usando condiciones acidas, por ejemplo, HBr en ácido acético o ácido trifluoroacético hasta que la reacción se juzga que está completa. Los compuestos de la fórmula II, en la que R1 es tetrahldropiridina o piperidina (es decir, los compuestos de fórmula G2) y R2 es hidrógeno, se pueden preparar a partir del 2-bromobenzaldehído de fórmula lll, muchos de los cuales están comercialmente disponibles, como se muestra, en el esquema 2. Con relación al esquema 2, el compuesto de formula lll se convierte primero en un aldehido protegido de fórmula XIV, en la que P representa el resto cetona o aldehido completo protegido, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el derivado 1,3-dioxolano del aldehido se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por J.E. Colé y col., J. Chem. Soc, 244 (1962), calentando a reflujo una solución del aldehido de fórmula lll y 1,3- propanodiol en benceno anhidro con una cantidad catalítica de ácido p- toluenosulfónico. Cuando R2 de fórmula lll no es hidrógeno, la cetona se puede proteger usando un grupo protector adecuado. Los grupos protectores apropiados se pueden elegir entre muchos de tales grupos en base a la presencia y naturaleza del sustituyente X. Los ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en T.W. Greene y P. Wuts, Protecting Groups en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2a edición, Nueva York, 1991. Los grupos protectores más preferidos son los que son resistentes a hidrogenación catalítica (por ejemplo, 1 ,3-dioxolano), que por lo tanto permitirían la reducción posterior, si se requiere, del doble enlace carbono - carbono de las tetrahidropiridinas de fórmula XVIA. Los compuestos de fórmula XIV se pueden tratar después con vinilestannanos de la fórmula Vil Vil por ejemplo, l-BOC^-trimetilestanniM^.d.?-tetrahidropiridina (en la que BOC se refiere a terc-butiloxicarbonilo), en presencia de un catalizador, formando el compuesto correspondiente de fórmula XVIA. Paladio es el catalizador preferido, (por ejemplo, ((CßHsJsP Pd o Pd2(dba)3), en el que dba se refiere a dibenciliden acetona. Los disolventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada, cuando están presentes, incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente dimetilformamida.

Esta reacción convenientemente se lleva a cabo a aproximadamente 20°C a aproximadamente 160°C, preferiblemente aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C. Esta reacción se puede llevar a cabo como se describe en "Palladium-catalyzed Vlnylation of Organic Halides" en Organic Reactions, 27, 345 - 390, (W.G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1982). Los compuestos de formula XVIA se pueden convertir en compuestos de la fórmula II, en la que R1 es tetrahidropiridina mediante la retirada del grupo protector de cetona o aldehido. El grupo protector para el aldehido o cetona, P, se puede convertir en la cetona o aldehido no protegidos de la fórmula -C(=O)R2 usando una o más de las técnicas usadas en Greene, por ejemplo, agitar una solución del compuesto de fórmula XVI en THF y ácido clorhídrico al 5% a temperatura ambiente durante 20 horas. Como alternativa, los compuestos de formula XVIA se pueden convertir en los compuestos de la formula II, en la que R1 es piperidina (G2), mediante la hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina de fórmula XVIA, del párrafo anterior, usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, generalmente usando paladio sobre carbono como catalizador, formando los compuestos correspondientes de fórmula XVIB. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo, o bien con o sin un ácido prótico tal como ácido acético o ácido clorhídrico (HCl). Se prefiere ácido acético. Los grupos protectores sobre G2 (por ejemplo, BOC) se pueden retirar usando una o más de las técnicas descritas en Greene, mencionadas anteriormente, por ejemplo, agitar el compuesto de fórmula XVI en acetato de etilo y ácido clorhídrico 3 molar a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El grupo protector para el aldehido o cetona, P, se puede convertir en la cetona o aldehido sin proteger como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula XIV del esquema de reacción 2 también se pueden tratar con reactivos de alquil litio, por ejemplo n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio, perferiblemente n-butil litio en un disolvente inerte, como se muestra en el esquema 3, formando el anión de litio intermedio de fórmula XVll. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen por ejemplo, éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción para esta reacción pueden variar entre aproximadamente -110°C y aproximadamente 0°C. Los aniones de litio intermedios de fórmula XVll se pueden después hacer reaccionar adicionalmente con un electrófilo adecuado, cuya selección depende de la presencia y naturaleza del sustituyente. Los electrófilos adecuados para uso en la preparación de los compuestos de fórmula I en la que R1 es un grupo de fórmula G2 incluyen, por ejemplo, derivados de carbonilo o agentes alquilantes (por ejemplo, 1- BOC-4-piperidona). En el caso en que un aldehido o cetona se use como electrófilo, el grupo hidroxi debe retirarse del intermedio de formula XVlll, como se muestra más adelante, con el fin de formar el compuesto correspondiente de fórmula II.

(R1 = G2) XVlll Esta etapa se puede llevar a cabo mediante uno de varios procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, un derivado tiocarbonilo tal como un xantato se puede preparar y retirar mediante procedimientos de radical libre, ambos los conocen los expertos en la técnica. Como alternativa, el grupo hidroxilo se puede retirar mediante reducción con una fuente de hidruro tal como trietilsilano en condiciones acidas usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de reducción se puede realizar sola o en un disolvente tal como cloruro de metileno. Una alternativa adicional sería primero convertir el grupo hidroxilo a un grupo saliente adecuado, tal como tosilato o cloruro, usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, y después retirar el grupo saliente con un hidruro nucleófllo, tal como por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. La última reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como éter o tetrahldrofurano. También, un agente reductor se puede usar para retirar de manera reductora el sustituyente bencílico. Los agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, níquel Raney en etanol y sodio o litio en amoníaco líquido. Otro procedimiento alternativo para retirar el grupo hidroxilo es deshidratar primero el alcohol de fórmula XVlll a una olefina de la fórmula XVIA (es decir, véase el esquema 2) con un reactivo tal como sal de Burgess (J. Org. Chem., 38, 26 (1973)) y después hidrogenar catalíticamente el doble enlace en condiciones habituales con un catalizador tal como paladio sobre carbono. El alcohol también se puede deshidratar a la olefina mediante tratamiento con ácidos tales como ácido p-toluenosulfónico. Los compuestos de la fórmula II, en la que R1 es G2 y R8 es hidrógeno, se pueden convertir en los compuestos correspondientes de la fórmula II, en la que R1 es G2 y R8 es distinto de hidrógeno, haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula R6L' , como se ha descrito anteriormente en el esquema 1, para la preparación de los compuestos de fórmula Vil. Salvo que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una (101,33 kPa) a aproximadamente tres atmósferas (303,98 kPa), preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente 1 atmósfera (101 ,33 kPa)).

Los compuestos de fórmula I que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben de ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente volver a convertir esta última a un compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

Los compuestos de fórmula I que son también ácidos por naturaleza, por ejemplo, en los que R3 incluye un resto COOH o tetrazol, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables.

Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en esta memoria descriptiva de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes deseados farmacológicamente aceptables, y después evaporar la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones de compuestos alcanólicos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y los rendimientos máximos de productos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (de aquí en adelante también denominados, colectivamente, "los compuestos activos") son agentes psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas de los receptores de serotonina 1 A (5-HTIA) y/o serotonina 1 B (5-HT?B). Los compuestos activos son útiles en el tratamiento de hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicranla paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD).

Las afinidades de los compuestos de esta invención por los diversos receptores de la serotonina-1 pueden determinarse usando ensayos convencionales de unión de radioligandos como se describen en la bibliografía. La afinidad por 5-HTIA puede medirse usando el procedimiento de Hoyer y col., (Brain Res., 376, 85 (1986)). La afinidad por 5-HT1B puede medirse usanj? el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)). La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión de 5-HT?B puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bovino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene Tris-clorhidrato 50 mM (clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometano) a pH 7,7. El homogeneizado después se centrifuga a 45.000 g durante 10 minutos. A continuación, el sobrenadante se desecha y el sedimento resultante se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7. Después, esta suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37°C, después de lo cual la suspensión se centrifuga de nuevo a 45.000 G durante 10 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento resultante (aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de Tris-clorhidrato 15 mM que contiene un 0,01 por ciento de ácido ascórbico con un pH final de 7,7 y que además contiene pargilina 10 µM y cloruro calcico 4 mM (CaCI2). La suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes del uso.

Después se incuba el inhibidor, el control o el vehículo de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 µl de una solución de un 20 por ciento de dimetiisulfóxido (DMSO)/80 por ciento de agua destilada, se añaden 200 µl de 5- hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de Tris-clorhidrato 50 mM que contiene un 0,01 por ciento de ácido ascórbico a pH 7,7 y que además contiene pargilina 10 µM y cloruro calcico 4 µM, más 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla se añaden 750 µl de tejido caudado bovino y la suspensión resultante se agita en un aparato Vortex para asegurar que se obtiene una suspensión homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 25°C. Después de completar la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B ™). El sedimento después se lava tres veces con 4 ml de un tampón Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7. El sedimento después se pone en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2 ™) y se deja en reposo durante una noche. Puede calcularse el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto. Después se puede calcular un valor CI50 a partir de los valores de porcentaje de inhibición. La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la capacidad de unión a 5-HT-IA puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata, se divide en lotes de muestras de 1 gramo y se diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. Después, la suspensión se centrifuga a 900 g durante 10 minutos y el sobrenadante se separa y se vuelve a centrifugar a 70.000 g durante 15 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende en 10 volúmenes de Tris-clorhidrato 15 mM a pH 7,5. La suspensión se deja incubar durante 15 minutos a 37°C. Después de completar la pre-incubación, la suspensión se centrifuga a 70.000 G durante 15 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento de tejido resultante se resuspende en un tampón de Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro calcico 4 mM y un 0,01 por ciento de ácido ascórbico. El tejido se almacena a -70°C hasta que se esté listo para el experimento. El tejido puede descongelarse inmediatamente antes del uso, diluirse con pargilina 10 µM de y mantenerse en hielo. Después, el tejido se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan 50 µl de control, inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO 1 por ciento) a diversas, dosis. A esta solución se añaden 200 µl de DPAT tritiada a una concentración de 1,5 nM en un tampón de Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro calcico 4 mM, un 0,01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. A esta solución después se añaden 750 µl de tejido y la suspensión resultante se agita en un aparato Vortex para asegurar la homogeneidad. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 37°C. La solución después se filtra, se lava dos veces con 4 ml de TRIS-clorhidrato 10 mM a pH 7,5 que contiene cloruro sódico 154 mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de CI50 se calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición. Los compuestos de fórmula I de la presente invención descritos en los siguientes Ejemplos se ensayaron con respecto a la afinidad por 5-HT?A y 5-HTIB usando los procedimientos mencionados anteriormente. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron presentaron valores de CI50 menores de 0,60 µM para la afinidad por 5-HT-?B y valores de CI50 menores de 1 ,0 µM para la afinidad por 5-HT-?A. Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la invención en los receptores 5-HT?A y 5-HT?B pueden determinarse usando una sola concentración saturante de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas Hartley machos y se extraen receptores 5-HTIA del hipocampo por disección, mientras que los receptores 5-HT-|B se obtienen cortando a 350 mM en una trituradora de tejidos Mcllwain y separando la sustancia negra de los cortes apropiados por disección. Los tejidos individuales se homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador de vidrio-Teflon® portátil y se centrifugan a 35.000 x g durante 10 minutos a 4°C. Los sedimentos se resuspenden en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) a una concentración final de proteínas de 20 mg (hipocampo) o de 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción de cada tubo contenga MgCI 2,0 mM, ATP 0,5 mM, AMPc 1 ,0 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/ml de creatina fosfoquinasa, GTP 100 µM y 0,5-1 microcurios de [32P]-ATP (30 Ci/mmol; NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de microcentrífuga siliconizados (por triplicado) a 30°C durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 µl de tejido, 10 µl de fármaco o tampón (a una concentración final 10X), 10 µl de agonista 32 nM o tampón (a una concentración final 10X), 20 µl de forskolina (concentración final 3 µM) y 40 µl de la mezcla de reacción anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 µl de SDS al 2%, AMPc 1,3 mM y solución de ATP 45 mM que contiene 40.000 dpm de [3H]-AMPc (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) para controlar la recuperación de AMPc de las columnas. La separación de [32P]-ATP y [32P]-AMPc se realiza usando el procedimiento de Salomón y col., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica mediante recuento de centelleo líquido. La inhibición máxima está definida por (R)-8-OH-DPAT 10 µM para los receptores 5-HTIA y 5-HT 320 nM para los receptores 5-HTIB. Los porcentajes de inhibición por los compuestos de ensayo después se calculan en relación con el efecto inhibidor del (R)-d-OH-DPAT para los receptores 5-HTIA O de 5-HT para los receptores 5-HT?B. La inversión de la inhibición inducida por agonistas de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolina se calcula en relación con el efecto agonista de 32 nM. Los compuestos de la invención pueden ensayarse con respecto a la actividad in vivo para el antagonismo de la hipotermia inducida por agonistas de 5-HT-IB en cobayas, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Como sujetos para este experimento se utilizan cobayas Hartley machos de Charles River, que pesan 250 - 275 gramos tras la llegada y 300 - 600 gramos en el momento de ensayo. Las cobayas se enjaulan bajo condiciones de laboratorio convencionales en un programa de iluminación de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. Se proporcionan agua y alimentos ad libitum hasta el momento del ensayo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente 60 minutos, por vía oral (p.o.) o 0 minutos, por vía subcutánea (s.c.), antes del agonista de 5-HT1B, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol- 5-il]-(3-nitropirldin-3-il)-amina, que puede prepararse como se describe en la publicación PCT WO93/11106, publicada el 10 de Junio de 1993, que se administra a una dosis de 5,6 mg/kg s.c. Antes de tomar una primera lectura de la temperatura, cada cobaya se coloca en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene virutas de madera y un suelo de rejilla metálica y se dejan aclimatar al medio durante 30 minutos. Después de cada lectura de la temperatura los animales se devuelven a la misma caja de zapatos. Antes de tomar cada medida de temperatura, cada animal se sujeta firmemente con una mano durante un período de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda animal para realizar las mediciones de temperatura. La sonda está hecha de nylon semiflexible con una punta epoxídica. La sonda de la temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene durante 30 segundos o hasta que se obtiene un registro estable. Después se registran las temperaturas. En los experimentos de selección p.o., se realiza una lectura inicial de la temperatura "antes del fármaco" a -90 minutos, el compuesto de ensayo se administra a -60 minutos y se realiza una lectura adicional a -30 minutos.

Después se administra el agonista de 5-HT1B a 0 minutos y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. En experimentos de selección subcutánea, se realiza una lectura de la temperatura inicial antes del fármaco a -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de 5-HT-IB se administran conjuntamente y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se analizan con un análisis de varianza de dos vías con medidas repetidas en un análisis post-hoc de Newman-Keuls. Los compuestos activos de la invención pueden evaluarse como agentes contra la migraña ensayando el grado en el que imitan al sumatriptan en la contracción de la tira de vena safena aislada de perro (P.P. A. Humphrey y col., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Este efecto puede bloquearse por metiotepina, un antagonista de serotonina conocido. Se sabe que el sumatriptan es útil en el tratamiento de la migraña y produce un aumento selectivo de la resistencia vascular carótida en el perro anestesiado. La base farmacológica de la eficacia del sumatriptan se ha discutido en W. Fenwick y col., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989). La actividad agonista de la serotonina 5-HT? puede determinarse mediante ensayos de unión al receptor in vitro, como se describe para el receptor 5-HT-IA usando corteza cerebral de rata como fuente de receptor y [3H]-8-OH-DPAT como radioligando [D. Hoyer y col. Eur J. Pharm., 118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor 5-HT?B usando tejido caudado bovino como fuente de receptor y [3H]-serotonina como radioligando [R. E. Heuring y S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaron un valor de CI50 en todos los ensayos de 1 µM o menor.

Los compuestos de fórmula I pueden usarse ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, (por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetlna o paroxetina) y/o con agentes contra el Parkinson, tales como agentes contra el parkinson dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica, por ejemplo, benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). Debe entenderse que la presente invención incluye el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos.

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina p paroxetina), preferiblemente sertralina o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la misma (la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la recaptación de 5-HT se denomina en este documento "combinación activa"), son agentes psicoterapéuticos útiles y pueden usarse en el tratamiento de trastornos cuyo tratamiento se facilita mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica (por ejemplo, hipertensión, todas las formas de depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hlperprolactinemla), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo., carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada a trastornos vasculares), trastorno bipolar (incluyendo en la fase depresiva), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD).

Los inhibidores de la recaptación de la serotonina (5-HT), preferiblemente la sertralina, presentan una actividad positiva contra la depresión; dependencias químicas; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples, fobia social y trastorno de estrés post-traumático; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de la personalidad evitativo y eyaculación precoz en mamíferos, incluyendo los seres humanos, debido en parte a su capacidad de bloquear la captación sinaptosómica de la serotonina. La Patente de Estados Unidos 4.536.518 describe la síntesis, composición farmacéutica y uso de sertralina para la depresión y, por la presente, se incorpora por referencia en su totalidad. La actividad de la combinación activa como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse por los procedimientos (1 )-(4) mostrados más adelante, que se describen en Koe, B. et aj., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (1) su capacidad de afectar a los esfuerzos de los ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de "comportamiento de desesperación" de ratón de Porsolt), (2) su capacidad de potenciar los síntomas de comportamiento inducidos por 5-hidroxitriptófano en el ratón in vivo, (3) su capacidad de antagonizar la actividad reductora de los niveles de serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en cerebro de rata in vivo y (4) su capacidad de bloquear la captación de serotonina, norepinefrina y dopamina por células cerebrales de rata sinaptosómicas in vitro. La capacidad de la combinación activa de contrarrestar la hipotermia inducida por reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos 4.029.731. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico), o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una forma convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la depresión) es de 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la migraña) en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg del compuesto de la Invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µg a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.

En relación con el uso de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertrallna, para el tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las afecciones anteriores, debe indicarse que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y que tal administración puede realizarse tanto en una sola dosis como en dosis múltiples. Más particularmente, la combinación activa puede administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para tales fines. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosis unitaria deseada y un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosis unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para la administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una relación de dosificación preferida entre sertralina y un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2.000. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 µg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5- HT, preferiblemente sertralina, en combinación con compuestos de fórmula I se adaptan fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de fórmula I se administran normalmente en dosis que varían entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de sertralina; con de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de un compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de las condiciones del sujeto a tratar y la ruta de administración particular elegida.

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (d) y hacen referencia a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea de sodio D (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32 - 63 mm y se ejecutó bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20 - 25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por motivos de conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un rotavapor.

Eiemplo 1 2-r2-(4-Metilpiperazin-1-il)-benciliden1-4-(4-trifluorometilfenil)-morfolín-3- ona En una atmósfera de N2, una suspensión de NaH (0,118 g, 2,94 mmol de una dispersión al 60% en aceite) y 6 ml de THF anhidro se trató por partes con 0,199 g (0,98 mmol) de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído, 0,300 g (1,22 mmol, véase la preparación 1) y 4 ml de THF con algo de espuma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se calentó hasta reflujo. Después de cinco días, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se inactivo mediante la adición de agua, después acetato de etilo, produciendo una emulsión espesa. Ésta se hizo acida con HCl 2 N, y se extrajo con Et2O. Después la fase acuosa se hizo básica con NaOH 2 N y se volvió a extraer con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y NaCI acuoso saturado, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío hasta un aceite de color tostado, 0,161 g.

Espectro de masas 431 (M+). 1H - RMN (CDCI3) 250 MHz) d 8,04 (1H, dd), 7,65 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,05 (2H, m), 4,39 (2H, m), 4,01 (2H, m), 3,06 (4H, s a), 2,72 (4H, s a), 2,39 (3H, s).

Los siguientes compuestos en los ejemplos 2 - 22 se prepararon de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 : Ejemplo 2 Clorhidrato de 2-r2-(4-Metilpiperazin-1-ih-benc¡liden1-4-(3- trifluorometilfeniD-morfolin-3-ona Sólido de color blanco. Espectro de masas 432 (M+1). 1H - RMN (DMSO-de, 250 MHz) d 7,97 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,23 (1 H, dd), 7,07 (2H, m), 7,01 (1H, s), 4,37 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,12 (4H, m), 3,00 (2H, m), 2,80 (3H, s). Eiemplo 3 2-r2-(4-Metilpiperazin-1-il)-benciliden1-4-(4-isoprop¡lfenil)-morfolin-3-ona Sólido, P. de F. 155 - 156 °C. Espectro de masas 406 (M+1). 1H - RMN (CDCI3j 250 MHz) d 8,05 (1H, dd), 7,33 (1H, s), 7,24 (4H, m), 7,03 (2H, m), 4,36 (2H, m), 3,96 (2H, m), 3,10 (4H, s a), 2,89 (1H, m), 2,75 (4H, s a), 2,36 (3H, s a), 1,25 (6H, d), Eiemplo 4 2-r2-(4-Metilpiperazin-1-il -benciliden1-4-fenil-morfolin-3-ona Aceite de color marrón claro. Espectro de masas 364 (M+1 ). Eiemplo 5 2-r2-(4-Metilpiperazin-1-ip-benciliden1-4-(4-terc-butilfeníl)-morfolin-3-ona Sólido blanquecino. P. de F. 169 - 171 °C. Espectro de masas 420 (M+1). 1H - RMN (CDCI3) 250 MHz) d 8,06 (1H, dd), 7,41 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,19 (2H, m), 7,02 (2H, m), 4,35 (2H, m), 3,95 (2H, m), 3,00 (4H, s a), 2,63 (4H, s a), 2,32 (3H, s), 1 ,29 (9H, s). Análisis elemental calculado para C26H33N3?2«H2?: C, 71 ,37, H, 8,06, N, 9,60, Encontrado: C, 71,73, H, 7,92, N, 9,34 Ejemplo 6 2-r2-(3.4.5-Trimetilp¡peraz¡n-1-¡n-benc¡l¡denl-4-(4-terc-but¡lfenin- morfolin-3- ona Sólido de color tostado claro. P. de F. 167 - 168 °C. Espectro de masas 448 (M+1 ). Ejemplo 7 4-Í4-Í1 -Hidrox¡-1 -met¡let¡l)-fenin-2-f2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -il)-bencilidenl- morfolin-3-ona Aceite de color tostado. Espectro de masas 422 (M+1 ). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 8,05 (1H, dd), 7,51 (2H, d), 7,33 (3H, m), 7,20 (1 H, m), 7,01 (2H, m), 4,35 (2H, m), 3,95 (2H, m), 3,00 (4H, s a), 2,65 (4H, s a), 2,33 (3H, s), 1,55 (6H, s). Ejemplo 8 4-(4-terc-Butil-fen¡p-2-r4-fluoro-2-(4-met¡lpiperazin-1-¡p-benciliden1- morfolin- 3-ona Aceite de color Amarillo claro. Espectro de masas 438 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 7,82 (1H, dd), 7,38 (3H, m), 7,28 (2H, m), 6,94 (1H, m), 6,90 (1H, dt), 4,37 (2H, m), 3,95 (2H, m), 2,95 (4H, s a), 2,58 (4H, s a), 2,28 (3^ 3), 1 ,29 (9H, 2). Ejemplo 9 Clorhidrato de 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r6-chloro-2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)- bencilidenl-morfolin- 3 -ona Sólido de color blanco. P. de F. 139 - 142 °C. Espectro de masas 454 (M+), 456. 1H - RMN (CD3OD 250 MHz) d 7,48 (2H, dd), 7,33 (2H, d), 7,26 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,05 (1H, dd), 6,84 (1H, s), 4,31 (2 H, m), 3,95 (2 H, m), 3,53 (2 H, m), 3,26 (4 H, m), 3,08 (2 H, t), 2,93 (3 H, s), 1 ,32 (9 H, s). Eiemplo 10 4-í4-terc-Butil-fenil)-2-r4-chloro-2-í4-metilpiperazin-1-¡p-bencilidenl- morfolin- 3 -ona Sólido de color beige. P. de F. 209 - 210,8 °C. Espectro de masas 454 (M+), 456. 1H - RMN (DMSO-d6> 250 MHz) d 7,93 (1H, d), 7,39 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,05 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 6,93 (1H, s), 4,34 (2H, dt), 3,94 (2H, dt), 3,26 (4H, s+m), 2,84 (4H, s a), 2,17 (3H, s a), 1 ,25 (9H, s). Eiemplo 11 Clorhidrato de 4-(4-terc-But¡l-fenil)-2-r6-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencilidenl-morfolin- 3 -ona Sólido de color amarillo pálido. P. de F. 187,5 - 192,6 °C. Espectro de masas 438 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,48 (2H, dd), 7,32 (2H, d), 6,90 (2H, dd), 6,77 (1H, s), 4,30 (2H, m), 3,95 (2H, m), 3,54 (2H, d), 3,37 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,06 (2H, t), 2,93 (3H, s), 1 ,31 (9H, s). Eiemplo 12 4-í4-terc-Butil-fenip-2-r3-fluoro-2-(4-met¡IPiperazin-1-il)-benciliden1- morfolin- 3-ona Sólido de color tostado. P. de F. 184,3 - 187,1 °C. Espectro de masas 438 (M+1). Eiemplo 13 Clorhidrato de 4-(4-terc-Buíil-fen¡n-2-r2-(4-mef ilpiperazin-1 -il)-6- trifluorometil-bencilidenl-morfolin-3-ona Sólido de color blanquecino. P. de F. 205 °C desc. Espectro de masas 488 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,47 (4H, m), 7,41 (1 H, m), 7,34 (2H, m), 6,91 (1H, m), 4,21 (2H, dd), 3,93 (2H, dd), 3,56 (2H, d a), 3,28 (3H, d), 3,27 (1 H, m), 3,26 (2H, m), 2,91 (2H, s), 1 ,31 (9H, s). Eiemplo 14 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-f4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometil- bencilidenl- morfolin-3-ona Sólido de color marrón claro. P. de F. 186,3 - 191 ,9 °C. Espectro de masas 488 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 8,14 (1 H, dd), 7,43 (2H, m), 7,34 (1 H, m), 7,26 (4H, m), 4,42 (2H, m), 4,00 (2H, m), 3,59 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,23 (2H, d), 3,12 (2H, m), 2,78 (3H, s).

Ejemplo 15 4-(4-terc-But¡l-fen¡l)-2-í5-met¡l-2-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡n-bencil¡den1- morfolin- 3-orta Sólido de color tostado claro. P. de F. 209,2 - 211 ,0 °C. Espectro de masas 434 (M+1). 1H - RMN (CDCI3> 250 MHz) d 7,86 (1 H, s), 7,41 (2H, d), 7,39 (1H, s), 7,28 (2H, d), 7,03 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 4,36 (2H, m), 3,97 (2H, m), 3,04 (4H, s a), 2,74 (4H, s a), 2,39 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,29 (9H, s). Eiemplo 16 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-f3-ÍR)-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benciliden1- morfolin-3-ona Sólido de color tostado. Espectro de masas 434 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 7,85 (1H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,28 (1H, m), 7,14 (2H, m), 6,89 (2H, m), 4,33 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,22 (5H, m), 2,98 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,10 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,29 (9H, s).

Eiemplo 17 4-(4-terc-Butil-fen¡l)-2-r2- 4-metilp¡perazin-1-il)-5-trifluorometil- bencilidenl- morfolin-3-ona Sólido amarillo. Espectro de masas 488 (M+1). Eiemplo 18 4-B¡fenil-4-il-2-r2-(4-metilp¡perazin-1-il)-benciliden1-morfol¡n-3-ona Sólido de color ámbar. Espectro de masas 440 (M+1). Ejemplo 19 4-Bencil-2-r2-(4-met¡lpiperazin-1-iD-benciliden1-morfol¡n-3-ona Sólido de color tostado. Espectro de masas 378 (M+1 ). Eiemplo 20 4-(4-terc-But¡l-bencin-2-r2-(4-met¡lp¡perazin-1-¡n-bencil¡den1-morfolin-3- ona Espuma de color blanco. P. de F. 68 - 70 °C. Espectro de masas 434 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 7,98 (1H, dd), 7,34 (2H, m), 7,22 (4H, m), 7,03 (2H, m), 4,67 (2H, s), 4,15 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,12 (6H, m), 2,67 (3H, s a), 1 ,50 (2H, s a), 1 ,28 (9H, s). Eiemplo 21 Clorhidrato de 4-f4-Clorobencil)-5-metil-2-r2-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencilidenl-morfolin-3-ona Sólido de color blanco. Espectro de masas 426 (M+1). 1H - RMN (DMSO-de, 250 MHz) d 7.97 (1H, dd), 7,39 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,08 (2H, m), 6,93 (1H, s), 4,92 (1H, dd), 4,33 (1H, dd), 4,16 (2H, d c), 3,64 (1 H, m), 3,58 (2H, m), 3,31 (4H, m), 3,27 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,23 (3H, d). Eiemplo 22 2-r2-í4-Metilpiperazin-1-ip-benciliden1-4-piridin-3-il-morfolin-3-ona Sólido céreo de color tostado. Espectro de masas 365 (M+1 ). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 8,64 (1 H, d), 8,46 (1 H, dd), 8,03 (1 H, dd), 7,81 (1 H, m), 7,38 (1H, s), 7,33 (1 H, m), 7,22 (1H, m), 7,03 (2H, m), 4,37 (2H, m), 4,00 (2H, m), 2,97 (4H, m), 2,59 (4H, s a), 2,30 (3H, s). Eiemplo 23 (+)-4- 4-terc-But¡l-fenip-2-r2- 4-metHp¡perazin-1-¡l -bencin-morfolin-3-ona Procedimiento A.

En N2, una suspensión de Pd al 10% sobre carbono (1 ,5 g, Aldrich Chemical Company) en 300 ml de etanol absoluto se trató con 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona ( 9,0 g, 21 ,5 mmol; el compuesto del ejemplo 5) a temperatura ambiente, seguido de formiato amónico (13,55 g, 214,8 mmol). Después de 90 minutos la temperature se incrementó hasta 50 - 55 °C y se mantuvo a este nivel durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó el lecho con varias porciones de etanol y agua. Los filtrados se concentraron a vacío hasta una espuma de color blanco, que se repartió entre acetato de etilo y Na2C03 acuoso saturado, la fase acuosa se volvió a extraer con porciones adicionales de acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y NaCI saturado. Después de secar con MgSO4, el disolvente se retiró a vacío proporcionando un sólido de color blanquecino, 7,0 g. P. de F., 149,2 - 150,1 °C. Espectro de masas 422 (M+1). Una mezcla de la base libre precedente (0,14 g, 0,277 mmol) en 3 ml de isopropanol se trató con ácido (+)-L-tartárico (0,042 g, 0,277 mmol) y se calentó hasta ebullición, después se dejó enfriar. El disolvente se retiró a vacío, el residuo se recristalizó en 4,0 ml de metil etil cetona caliente (MEK) proporcionando la sal hemi-tartrato en forma de un sólido de color blancos, 94 mg. P. de F. 119 - 120,6 °C. La base libre (0,153 g) también se convirtió con ácido (-)-D-tartárico en la correspondiente sal hemi-tartrato en forma de un sólido de color blanco, 172 mg, P. de F. 115,1 - 116,9 °C. Procedimiento B.

En una botella de agitación Parr de vidrio de 100 ml, se disolvió 2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-bencillden]-4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona (0,20 g, 0,48 mmol) en 20 ml de etanol absoluto, después se añadieron 200 mg de Pd al 10% sobre carbono. La botella se colocó sobre un aparato de hidrogenación agitador Parr y se cargóo con gas hidrógeno a 40 psig (275,79 kPa), después se agitó durante 6 días, ocasionalmente añadir catalizador reciente (partes de 100 mg) y recargar con gas H2. Cuando el espectro de masas indicaba la conversión en el producto deseado, la mezcla se filtró en N2 a través de un lecho de tierra de diatomeas, el filtro se lavó con etanol adicional y el filtrado se concentró a vacío hasta un aceite de color amarillo. El aceite se diluyó con EÍ2O y se trató con HCl 1 ,0 N en Et2O a temperatura ambiente con agitación proporcionando después de una hora el producto del título en forma de la sal clorhidrato. Sólido de color blanco, 93 mg. P. de F. 179 - 180 °C desc. Espectro de masas 422 (M+1). Análisis elemental caculado para C26H35N302»HCI»2H2?: C, 63,21, H, 8,16, N, 8,50, Encontrado: C, 63,19, H, 7,59, N, 8,19. Procedimiento C. Una suspensión de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona ( 0,40 g, 0,95 mmol) en 3 ml de metanol anhidro (20 ml) se trató con yoduro de samario (II) (30 ml de Sml20,1 M en THF, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl) y se agitó 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se diluyó con 10 ml de agua, el disolvente se retiró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/metanol eluyendo la base libre del producto. Eiemplo 24 Separación quiral de (±)- -(4-terc-Butil-fen¡n-2-f2-(4-metilpiperaz¡n-1-in- bencin-morfolin-3-ona racémica en los enantiómeros (+) v (-). Una muestra de 3,98 g del compuesto racémico preparado en el ejemplo 23A se separó usando un procedimiento de HPLC preparatorio (columna 10 cm X 50 cm Chiralcel OD, caudal 275 ml/min, eluyendo con etanol al 5% en heptanos). Las fracciones que contenían el primer enantiómero (tiempo de retención de 10,7 min, 100% de e.e.) se concentraron a vacío hasta un aceite de color marrón pálido, 1 ,88 g. El aceite se disolvió en acetato de etilo y se trató con una cantidad equivalente de acetato de etilo saturado con gas HCl. Después de 18 horas, los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con Et2? y se secaron a vacío proporcionando 1,11 g of (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4- metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona sal monoclorhidrato. P. de F. 165,8 - 171 ,2 °C. Espectro de masas 422 (M+1). [a]25D = +75,3° (c = I . MeOH). La fracciones que contenían el segundo enantiómero, más polar (tiempo de retención de 14,6 min, 98% de e.e.) se concentraron a vacío hasta un aceite de color marrón pálido, 2,30 g, y se convirtió de la misma manera que antes proporcionando 1 ,67 g de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-met¡lpiperazin-1-il)- bencil]-morfolin-3-ona sal monoclorhidrato. P. de F. 187,1 - 191,2 °C. [a]25D = -85,9° (c = 1 , MeOH). Los siguientes compuestos de los ejemplos 25 - 38 se prepararon de una manera similar; Eiemplo 25 Clorhidrato de (±)-4-(4-lsopropil-fenip-2-r2-(4-metilpiperazin-1 -iü-bencip- morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido blanquecino. P. de F. 185,7 - 188,1 °C. Espectro de masas 408 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,41 (1H, dd), 7,24 (4H, m), 7,14 (3H, m), 4,52 (1H, dd), 4,10 (1H, m), 3,56 (2H, dt+m), 3,51 (4H, m), 3,26 (7H, m), 2,91 (3H, s), 2,90 (1 H, m), 1 ,22 (6H, s). Análisis elemental calculado para C25H33N3?2»HCI»3H2O: C, 60,29, H,8,10, N, 8,44 , Encontrado: C, 60,76, H, 7,60, N, 8,50. citrato de (-)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-r2-(4-metilpi?erazin-1 -il)-bencil1-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 73 - 74 °C. [a]25D = -66,93° (c = 0,69, MeOH) Análisis elemental calculado para C25H33N3?2»CeH8?7»2H2?: C, 58,57, H, 7,14, N, 6,61, Encontrado: C, 58,71, H, 7,21 , N, 6,55. citrato de (+)-4-f4-lsopropil-feni0-2-r2-(4-metilp¡perazin-1 -il)-benc¡p-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 73 - 74 °C. Análisis elemental calculado para C25H33N3?2*C6H8N7»2,5H2?: C, 57,75, H, 7,19, N, 6,52, Encontrado: C, 58,05, H, 7,25, N, 6,23. Eiemplo 26 Clorhidrato de (±)-4-(4-terc-Butil-feni -2-í2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1 -W- bencill-morfolin- 3-ona (Procedimiento O Sólido de color tostado. P. de F. 215 °C desc. Espectro de masas 456 (M+). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,48 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,22 (3H, m), 4,65 (1H, dd), 4,15 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,48 (4H, m), 3,27 (4H, m), 3,10 (1H, dt), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s).

Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1 -ffl-bencip-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 107 - 109 °C. [a]25D = +33,3° (c = 0,66, MeOH). Clorhidrato de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-cloro-6-(4-metilp¡perazin-1 -\\)-bencin-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 107 - 109 °C. [ ]25D = -41 ,5° (c = 0,53, MeOH). Eiemplo 27 (±)-4-(4-terc-Butil-fen¡n-2-r4-cloro-2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)-benc¡n- morfolin- 3-ona (Procedimiento C) Sólido blanquecino. P. de F. 161 ,9 - 163,5 °C. Espectro de masas 456 (M+), 458. Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-B?t¡l-fenil)-2-r4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1 -¡D-bencin-morfolin-3-ona. Sólido de color Amarillo pálido. P. de F. 159,5 - 161,7 °C. [a]25D = +78,3° (c = 0,54, MeOH). Clorhidrato de M-4-(4-terc-Butii-fenil -2-r4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1 -iO-bencin-morfolin-3-ona. Sólido blanquecino. P. de F. 159 - 161,8 °C. [a]25D = -79,1° (c = 0,52, MeOH). Eiemplo 28 Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1 - il)- bencill-morfolin- 3-ona (Procedimiento O Sólido de color blanco. P. de F. 190,5 - 192,1 °C. Espectro de masas 440 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,47 (2H, d), 7,27 (3H, m), 7,05 (1H, d), 6,92 (1H, t), 4,57 (1 H, dd), 4,09 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,68 (1 H, m), 3,56 (2H, m), 3,32 (6H, m), 3,18 (1H, m), 2,96 (1 H, m), 2,93 (3H, s), 1,31 (9H, s).

Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencill-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 176,9 - 179,3 °C. Análisis elemental calculado para C26H34FN3?2»HCM,5H2?: C, 57,88, H, 7,29, N, 7,79, Encontrado: C, 57,90, H, 7,41, N, 7,44. [a]25D = +40,0° (c = 0,68, MeOH). Clorhidrato de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencill-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 178-181 ,4 °C. Análisis elemental calculado para C26H34FN3?2»HCI»3H2O: C, 58,91, H, 7,80, N, 7,93, Encontrado: C, 59,00, H, 7,28, N, 7,36. [a]25D = -64,5° (c = 0,65, MeOH). Eiemplo 29 Clorhidrato de (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r4-f luoro-2-(4-metilpiperazin-1 - il)- bencill-morfolin- 3-ona (Procedimiento A) Sólido de color blanco. P. de F. 155,9 - 159,9 °C. Espectro de masas 440 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,45 (2H, dd), 7,24 (1 H, dd), 7,17 (3H, m) , 6.98 (1H, dt). 4,51 (1H, dd), 4,10 (1H, dt), 3,92 (1H, dt), 3,84 (1H, dt), 3,60 (1H, m), 3,47 (3H, m), 3,28 (3H, m), 3,12 (5H, m), 1,30 (9H, s).

Análisis elemental calculado para C26H34FN3?2*HCI»2,5H2O: C, 59,93, H, 7,74, N, 8,06. Encontrado: C, 59,95, H, 8,19, N, 7,97. Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r4-f luoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencill-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 157,4 - 159,6 °C. Espectro de masas 440 (M+1). Análisis elemental calculado para C26H34FN3O2»HCI*3,5H2O: C, 57,93, H, 7,85, N, 7,79, Encontrado: C, 57,76, H, 7,32, N, 7,79. [ ]25D = +80,1° (c=1 ,11, MeOH). Clorhidrato de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencin-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 156,2 - 158,1 °C. Espectro de masas 440 (M+1). Análisis elemental calculado para C26H34FN3?2»HCI*3I5H2O: C, 57,93, H, 7,85, N, 7,79, Encontrado: C, 57,89, H, 7,88, N, 7,44. [a]25D = -88,9° (c = 1 ,11 , MeOH). Eiemplo 30 Clorhidrato de (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 - il)- bencill-morfolin- 3-ona (Procedimiento C) Sólido blanquecino. P. de F. 107 - 108,7 °C. Espectro de masas 440 (M+1). 1H - RMN (DMSO-de, 250 MHz) d 7,38 (2H, dd), 7,21 (2H, m), 7,16 (2H, t a), 7,06 (1H, m), 4,42 (1H, dd), 3,99 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,38 (8H, m), 3,10 (4H, m), 2,79 (1H, s), 1,23 (9H, s). Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r3-fluoro-2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)- bencip-morfolin-3-ona.

Sólido de color blanco. P. de F. 104,7 °C desc. Análisis elemental calculado para C26H34FN3?2»HCI»3,5H2O: C, 57,93, H, 7,85, N, 7,79, Encontrado: C, 58,12, H, 8,35, N, 7,66. [a]25D = +78,3° (c = 0,55, MeOH). Clorhidrato de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)- bencip-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 128,5-129,9 °C Análisis elemental calculado para C26H34FN3?2«HCI«3H2?: C, 58,91 , H, 7,80, N, 7,93, Encontrado: C, 59,10, H, 7,85, N, 7,66. [a]25D = -82,4° (c=0,56, MeOH). Eiemplo 31 (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r5-met¡l-2-(4-metilp¡perazin-1-¡l)-bencin- morfolin- 3-ona (Procedimiento A) Aceite de color amarillo pálido. Espectro de masas 436 (M+1 ). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 7,39 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,14 (1H, s), 7,04 (2H, m), 4,68 (1H, dd), 4,11 (2H, m), 3,59 (2H, m), 2,99 (4H, m), 2,87 (2H, m), 2,59 (4H, s), 2,33 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,29 (9H, s). (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r5-metil-2-(4-metilp¡perazin-1-il)-bencin-morfolin-3-ona. Sólido de color amarillo pálido. P. de F. 92 - 93 °C. Análisis elemental calculado para C27H37N3O2: C, 74,48, H, 8,50, N, 9,65, Encontrado: C, 74,31, H, 8,64, N, 9,49. (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencill-morfolin-3-ona. Sólido de color amarillo pálido. P. de F. 86 - 88 °C.

Análisis elemental calculado para C27H37N3O2: C, 74,48, H, 8,50, N, 9,65, Encontrado: C, 73,98, H, 8,50, N, 9,50. Eiemplo 32 (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-tr¡fluorometil- benciH-morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido blanquecino. P. de F. 145,1-146,2 °C. Espectro de masas 490 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 7,66 (1H, s), 7,50 (1H, dd), 7,39 (2H, d), 7,24 (1H, m), 7,14 (2H, d), 4,46 (1H, dd), 4,10 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,20 (6H, m), 3,03 (2H, m), 2,71 (3H, s a), 1 ,28 (9H, s). Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(4-metilpiperazin-1 -ih-5-trifluorometil-bencin-morfolin-3-ona. Sólido blanquecino. P. de F. 136 - 138 °C. Análisis elemental calculado para C27H34F3N3?2»HCI*H2?: C, 59,61, H, 6,86, N, 7,72, Encontrado: C, 59,23, H, 6,74, N, 7,23. [a]25D = +61 ,3o (c = 0,89, MeOH). Clorhidrato de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-trifluorometil-bencin-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 128 - 130 °C. Análisis elemental calculado para C27H34F3N3?2«HCI«2H2O: C, 57,70, H, 6,99, N, 7,48, Encontrado: C, 58,12, H, 6,79, N, 7,46. [a]25D = -69,3° (c = 0,76, MeOH). Eiemplo 33 (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(4-metilPÍperazin-1-il)-4-trifluorometil- bencill-morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido de color blanco. Espectro de masas 490 (M+1 ). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 7,47 (1H, d), 7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d), 4,40 (1H, m), 3,87 (2H, d), 3,56 (6H, m), 3,21 (1H, dt), 3,11 (3H, m), 2,98 (1H, m), 2,70 (4H, m), 1 ,55 (2H, s a), 1,29 (9H, s). Eiemplo 34 Clorhidrato de (±)-4-Bifenil-4-¡l-2-í2-(4-metilp¡perazin-1 -il)-bencill- morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido de color blanco. P. de F. 219,4 - 222.2 °C. Espectro de masas 442 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 7,66 (2H, dd), 7,59 (2H, d), 7,42 (3H, m), 7,34 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,14 (1H, dt), 4,58 (1H, dd), 4,11 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (3H, m), 3,19 (4H, m), 3,06 (1H, t a), 2,92 (3H, s). Eiemplo 35 Clorhidrato de (±)-2-r2-(4-Metilpjperazin-1 -¡l)-bencill-4-piridin-3-il- morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido de color blanco. P. de F. 175,4 °C desc. Se licúa a 221,6-225,5 °C. Espectro de masas 366 (M+1). 1H - RMN (CD3OD, 250 MHz) d 9,27 (1H, d), 8,72 (2H, m), 8,14 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,23 (2H, m), 7,12 (1H, dt), 4,69 (1H, dd), 4,16 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,00 (1 H, dt), 3,82 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,26 (5H, m), 3,17 (2H, m), 3,07 (1H, m), 2,95 (3H, s). Eiemplo 36 Clorhidrato de (± -(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(3 A5-trimetilp¡perazin-1 -il)- bencin-morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido de color blanco. P. de F. 135 °C (desc). Espectro de masas 450 (M+1).

Clorhidrato de (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(3.4.5-trimetilp¡perazin-1 -il)-bencip-morfoHn-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 103,5-105 °C. [a]25D = +69,1° (c = 0,52, MeOH). Clorhidrato de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(3.4,5-trimetilpiperazin-1 -il)-bencin-morfolin-3-ona. Sólido de color blanco. P. de F. 103,1 - 104,8 °C. [a]25D = -78,3° (c = 0,59, MeOH). Eiemplo 37 Clorhidrato de (±)-4-(4-terc-Butil-bencil)-2-r2-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)- bencin-morfolin-3-ona (Procedimiento A) Sólido de color blanco. P. de F. 215 - 216 °C. Espectro de masas 436 (M+1). 1H - RMN (DMSO-de, 250 MHz) d 7,32 (2H, d), 7,27 (1H, dd), 7,13 (4H, m), 7,00 (1H, t), 4,45 (1H, d), 3,87 (1H, dt), 3,64 (1H, d c), 3,33 (5H, m), 3,07 (9H, m), 2,77 (3H, s), 2,44 (9H, s). Análisis elemental calculado para C27H37N3O2*HCI»1 ,5H2O: C, 64,98, H, 8,28, N, 8,42, Encontrado: C, 64,99, H, 8,28, N, 8,49. Eiemplo 38 Clorhidrato de 2-r2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-bencin-4-(4-trifluorometil-fenil)- morfolin-3-ona (Procedimiento C) Sólido de color tostado. Espectro de masas 434 (M+1). 1H - RMN (DMSO-de, 250 MHz) d 7,78 (2H, dd), 7,66 (2H, dd), 7,35 (1 H, d), 7,23 (1H, m), 7,10 (2H, m), 5,74 (2H, s a), 4,65 (1H, d), 4,09 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,41 (8H, m), 2,79 (3H, s). Ejemplo 39 (.)4-(4-terc-Butil-fenil)-2-r2-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-il)-bencin-morfolin- 3-ona En N2, se añade complejo de adición urea peróxido de hidrógeno (0,447 g, 4,72 mmol, 98%, Aldrich Chemical Co.) a una solución agitada de (+)-4-(4- terc-butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona (0,25 g, 0,59 mmol, del Ejemplo 24) en 5,0 ml de etanol absoluto. Esta mezcla se calentó hasta 32 °C durante toda una noche, después durante seis horas adicionales. Después la reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo adicional, y las fases orgánicas combinadas se lavaron después con agua y solución saturada de NaCl. Los extractos de acetato de etilo se secaron finalmente sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío hasta una espuma de color blanco, 0,213 g. Este residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó varias veces con agua, se secó y se concentró hasta una espuma de color blanco, 71 mg. P. de F. 89,3 - 92,8 °C. Análisis elemental calculado para C26H35N3O5* 2.5H2O: C, 64,71, H, 8,35, N, 8,71, Encontrado: C, 64,71, H, 8,20, N, 8,50. (+)4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3- ona se prepara de una manera similar a partir de (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2- (4-metHpiperazin-1-il)-bencil]-moríOlin-3-ona proporcionando una espuma de color blanquecino. P. de F. 110,9 - 115,2 °C. Análisis elemental calculado para C26H35N3O5« 3H2O: C, 63,50, H, 8,41 , N, 8,55, Encontrado: C, 63,67, H, 8,05, N, 8,55. Preparación 1 2-(4-Metilpiperazin-1-il)-benzaldehído Este compuesto se preparó usando los procedimientos de W. Nijhuis et al, Synthesis, 641-645 (1987) o J. Watthey y col., Journal of Medicinal Chemistrv. 26, 1116 - 1122 (1983). De una manera similar se prepararon los siguientes análogos: 4-Cloro 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benzaldehído 93% de rendimiento en forma de un aceite de color tostado. Espectro de masas 239 (M+1), 241. 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 10,12 (1 H, s), 7,7 (1H, d), 7,05 (2H, d), 3,15 (4H, s a), 2,61 (4H, s a), 2,4 (3H, s). 6-Fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído 69% de rendimiento en forma de un aceite de color marrón claro. Espectro de masas 223 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 10,27 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,37 (3H, s). 3-Fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído 45% de rendimiento en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masas 223 (M+1). 2-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-benzaldehído A partir de 2-fluorobenzaldehído y 2,6-dimetilpiperazina. 36% de rendimiento en forma de un aceite de color ámbar claro. Espectro de masas 219 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 10,25 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,5 (1 H, d), 7,05 (2H, dd), 3,15 (4H, m), 2,5 (2H, t), 1,05 (6H, t). 2-(3-( ?)-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-benzaldehído Preparado a partir de 2-fluorobenzaldehído (0,828 g) y (3R)-(+)-dimetilamino)- pirrolidina (1,1 g), K2CO3 (2,3 g), 25 ml de H2O and 2.5 ml de 1,4-dioxano a 100 °C durante 24 hr. Rendimiento de 1,27 g (87%) en forma de un aceite de color ámbar claro. Espectro de masas 219 (M+1). H - RMN (CDCI3, 250 MHz) d 10,05 (1H, s), 7,68 (1H, m), 7,36 (1H, m), 6,80 (2H, m), 3,57 (1H, d c), 3,33 (2H, m), 2,60 (1H, dt), 2,47(1 H, m), 2,27 (6H, s), 2,18 (1H, m), 1,87 (1 H, m). Preparación 2 5-Metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído Este compuesto se preparó en cuatro etapas a partir de ácido 2-fluoro- 5- metilbenzoico comercialmente disponible (Aldrich Chemical Company). De este modo, el ácido benzoico (3,0 g, 19,5 mmol) en 100 ml de etanol absoluto se trató con cloruro de acetilo (1,5 g, 19,5 mmol) mediante jeringa a temperatura ambiente y después de 18 horas se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido sulfúrico concentrado, (0,5 ml) y la mezcla se calentó de nuevo hasta reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el volumen se redujo hasta aproximadamente 10 ml a vacío y después se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado hasta que el pH estaba por encima de 7,5 y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua y NaCI saturado, se secaron con MgSO4 y se concentraron proporcionado 2-fluoro-5-metilbenzoato de etilo en forma de un aceite incoloro, 3,25 g. Espectro de masas 182 (M+). El éster anterior (2,2 g, 12,1 mmol) en 15 ml de N-metilpiperazina se calentó hasta reflujo en N2 durante 18 horas produciendo una solución de color tostado oscuro. Se . retiró el exceso de N-metilpiperazina a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, después se lavó con agua y NaCI saturado. Después de secar con MgS04, se retiró el disolvente a vacío proporcionando un aceite de color tostado, 2,49 g. La cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloruro de metileno como eluyente proporcionó 5- metil-2 -(4-metilpiperazin-1-il)-benzoato de etilo puro en forma de un aceite de color amarillo, 2,04 g. Espectro de masas 263 (M+1). El éster precedente (1 ,4 g, 5,34 mmol) en 30 ml de THF anhidro se enfrió hasta 0 °C y se trató con 8,0 mL de LiAIH4 1 ,0 M en THF (8,0 mmol, Aldrich Chemical Co.) mediante una jeringa durante 15 min. Se retiró el enfriamiento y la solución de color amarillo se agitó durante otras 3 horas, momento en el que la reacción se enfrió en un baño de hielo y la mezcla se inactivo con 300 microlitros de H2O, 300 microlitros de NaOH acuoso al 15% y después 900 microlitros de H2O. Después de agitar otra hora, la mezcla se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando alcohol 5-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)-bencílico en forma de un aceite incoloro, 1,06 g. Espectro de masas 221 (M+1). El alcohol precedente (1 ,0 g, 4,54 mmol) en 25 ml de THF anhidro se trató con 3,95 g (45,4 mmol) de óxido de manganeso (IV). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, después se calentó hasta 50 °C durante 24 horas, momento en el que TLC (gel de sílice, 90 cloroformólo metanol) mostró la formación del producto menos polar. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas (d.e.) mientras estaba caliente, el lecho se lavó con THF adicional y se retiró el disolvente a vacío proporcionando 5-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)-benzaldehído en forma de un aceite de color amarillo, 0,808 g. Espectro de masas 219 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10,28 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,10 (1H, d), 3,09 (4H, m), 2,66 (4H, s a), 2,39 (3H, s), 2,30 (3H, s). De una manera similar, se convirtió el ácido 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoico en 4-trifluorometil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído. Espectro de masas 273 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10,23 (1 H, s), 7,85 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,29 (1H, s), 3,23 (4H, s a), 2,79 (4H, s a), 2,47 (3H, s). Preparación 3 2-(3.4.5-Trimetilpiperazin-1-il)-benzaldehído Una solución de 2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benzaldehído (1 ,2 g, 5,5 mmol), como se ha descrito en la preparación 1 anterior, en 11 ,5 ml de THF y 2 ml de H2O se trató con 0,524 g de ácido fórmico seguido de 0,535 g (6,6 mmol) de formaldehído acuoso al 37% y después se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la mezcla se hizo básica hasta pH con NaHCÜ3 acuoso y se extrajo cuidadosamente con cloruro de metileno. Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaCI saturado y se secó con MgSO4. La concentración a vacío proporcionó el producto del título bruto en forma de un aceite de color ámbar, 0,696 g. Espectro de masas 233 (M+1). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 10,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,05 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,85 (2H, s a), 2,60 (2H, s a), 2,35 (3H, s a), 1,12 (6H, m). Preparación 4 4-Bencil-morfolin-3-ona En una atmósfera de nitrógeno en un matraz secado al fuego, hidruro sódico (120 mg, 3,0 mmol, dispersión en aceite al 60%) se lavó con hexanos y se trató con 20 ml de DMF anhidra, y se enfrió hasta 0°C. Se añadió morfolin-3-ona (253 mg, 2,5 mmol) de una vez con agitación. Después de que se detuvo el desprendimiento de gas (aproximadamente 30 min), se añadió cloruro de bencilo (380 mg, 3,0 mmol) mediante jeringa y la reacción se agitó a temperatura ambientedurante toda una noche. Después la mezcla se trató con HCl 1 ,0 M y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro sódico saturado y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4). La concentración a vacío proporcionó 672 mg del producto del título en forma de un aceite incoloro. Espectro de masas 191 (M+). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,25 (5H, m), 4,50 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,75 (2H, m), 3,23 (2H, m). De una manera similar, se preparó 4-(4-terc- Butilbencil)-morfolin-3-ona con un 75% de rendimiento en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas 247 (M+). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,32 (2H, d), 7,16 (2H, d), 4,56 (2H, s), 4,21 (2H, s), 3,80 (2H, dd), 1,27 (9H, s). Preparación 5 4-(4-lsopropilfenil)-morfolin-3-ona Este compuesto se preparó en dos etapas: Etapa A. En N2 en un matraz de fondo redondo con agitador magnético y condensador se combinaron 4-bromo-isopropilbenceno (1,98 g, 10 mmol), morfolina (1 ,74 g, 20 mmol), tolueno (75 mL), acetato de paladio (337 mg, 1 ,5 mmol) y BINAP (934 mg, 1,5 mmol; BINAP = 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico) y se agitaron mientras se añadía terc-butóxido de sodio (3,84 g, 40 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante toda una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó el lecho de filtro con tolueno adicional y cloruro metileno.

El filtrado se concentró hasta un residuo de color negro, que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo. Las fracciones de producto se concentraron a vacío proporcionando 4-(4-isopropilfenil)-morfolina en forma de un aceite de color marrón que solidificó lentamente. Rendimiento 0,962 g. Espectro de masas 205 (M+). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,13 (2H, d), 6,87 (2H, s a), 3,84 (4H, s a), 3,11 (4H, s a), 2,62 (1H, c), 1,19 (6H, d). De una manera similar, se prepararon los siguientes: 4-(4-terc-butilfenil)-morfolina. Sólido de color amarillo. Espectro de masas 219 (M+). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,28 (2H, d), 6,87 (2H, s a), 3,84 (4H, s a), 3,12 (4H, s a), 1,26 (9H, s). 4-(3-trifluorometilfen¡l)-morfolina. Rendimiento 92%. Espectro de masas 231 (M+). 4-(4-trifluorometilfenil)-morfolina. Rendimiento 87%. Sólido céreo de color blanco. Espectro de masas 231 (M+). 4-(3-piridil)-morfolina. Rendimiento 85% en forma de un aceite de color ámbar. Espectro de masas 165 (M+1). 4-(2-piridil)-morfolina. Rendimiento 98% en forma de un aceite de color ámbar. 4-(2-pirimidinil)-morfolina. Rendimiento 50% en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masas 166 (M+1). 4-(4-bifenil)-morfolina. Sólido de color blanco. Espectro de masas 240 (M+1). Etapa B. Usando el procedimiento descrito por J. H. Markgraf y C. A.

Stickney (Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000, 37(11): 109 - 110), el compuesto del título de la etapa A (0,950 g, 4,63 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno se trató con cloruro de benciltrietilamonio (3,15 g, 13,88 mmol) y permanganato de potasio (2,19 g, 13,88 mmol), después se calentó hasta reflujo durante toda una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió una segunda porción de cloruro de benciltrietilamonio (0,787 g) seguido de KMnO4 (0,548 g) y la mezcla se calentó de nuevo a reflujo durante toda una noche. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 100 ml de agua y se trató con solución de bisulfito sódico al 20% mientras se agitaba durante una hora. La mezcla se filtró después a través de tierra de diatomeas, el lecho se lavó repetidamente con agua y cloruro de metileno, y los filtrados orgánicos se lavaron finalmente con agua y NaCI saturado. Después de secar con MgS04, se retiró el disolvente orgánico a vacío proporcionando 4-(4-isopropilfenil)-morfolin-3-ona en forma de un semisólido de color naranja, 0,417 g. Espectro de masas 219 (M+). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,22 (4H, m), 4,30 (2H, s), 3,98 (2H, m), 3,71 (2H, m), 2,87 (1H, m), 1,21 (6H, d). De la misma manera se prepararon las siguientes morfolin-3-onas: 4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona. Rendimiento 76% en forma de un aceite de color naranja. Espectro de masas 233 (M+), 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,39 (2H, dd), 7,21 (2H, dd), 4,31 (2H, s), 3,99 (2H, m), 3,71 (2H, m). 4-(4-bifenilil)-morfolin-3-ona. Rendimiento 22% en forma de un sólido de color naranja claro. Espectro de masas 254 (M+1). 4-(2-piridil)-morfolin-3-ona. Rendimiento 56% en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas 179 (M+). 4-(3-piridil)-morfolin-3-ona. Rendimiento 35% en forma de un sólido de color amarillo pálido. Espectro de masas 179 (M+). 4-fenil-morfolin-3-ona. Rendimiento 45% en forma de un sólido de color blanco con un P. de F. 112 - 113 °C. Espectro de masas 178 (M+). 4-(3-trifluorometilfenil)-morfolin-3-ona. Rendimiento 38% en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de masas 245 (M+). 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,58 (1H, s), 7,52 (3H, m), 4,33 (2H, s), 4,03 (2H, m), 3,78 (2H, m). Preparación 6 4-l -(1 -Hidroxi-1 -metlletil)-fenip-morfolin-3-ona A un matraz de fondo redondo secado al fuego en N2, que contenía bromuro de metilmagnesio 1,4 M en tolueno (9,0 ml, 12,5 mmol, Aldrich Chemical Co.) y 10 ml de THF a 5-10 °C, se añadió una solución de 4-bromobenzofenona (1,99 g, 10 mmol) en 10 ml de THF mediante una jeringa. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 hora y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante toda una noche. Después la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, después de este tiempo la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con 9,0 ml adicionales de bromuro de metilmagnesio 1 ,4 M. La mezcla se calentó a reflujo durante otras 72 horas. Después la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado, después se añadieron agua y acetato de etilo y se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y NaCI saturado, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando 2-(4-bromofenil)-propan-2-ol en forma de un aceite incoloro transparente, 2,09 g. Espectro de masas 216, 218. 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,38 (2H, d), 7,30 (2H, d), 1,98 (1H, s a).

Una mezcla del alcohol precedente (0,9 g, 4,18 mmol), morfolina (0,766g, 8,79 mmol), BINAP (0,393 g, 0,63 mmol) y acetato de paladio (0,141 g, 0,63 mmol) en 50 ml de tolueno se trató con terc-butóxido de sodio (1 ,6 g) y se calentó a reflujo durante toda una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de. diatomeas y el lecho del filtro se lavó con volúmenes adicionales de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío hasta un residuo de color negro que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, proporcionando, 2-(4-morfolin-4-ilfenil)-propan-2-ol bruto en forma de un aceite de color marrón. 0,259 g. Espectro de masas 221 (M+). En N2, una mezcla del intermedio precedente (0,25 g, 1,1 mmol), de cloruro de benciltrietilamonio (0,77 g, 3,39 mol) y permanganato de potasio (0,536 g, 3,39 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se calentó hasta reflujo durante 24 horas. Después la reacción se enfrió, se diluyó con bisulfito sódico acuoso al 20% y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavando con más agua y cloruro de metileno. Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con agua y NaCI saturado, se secó sobre MgSO y se concentró a vacío proporcionando 4-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-morfolin-3-ona bruta en forma de un aceite de color marrón 0,153 g. 1H -RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,6 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,0 (2H, m), 3,7 (2H, m), 2,2 (1 H, s a), 1 ,5 (6H, s).

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula en la que R1 es un grupo de fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8 o G mostrado a continuación, G1 G2 G3 G4 G5 G6 G? G9 a es cero a 8; cada R13 es, independientemente, alquilo (C1-C4) o un puente metileno (C1-C4) desde uno de los carbonos en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R8 que tiene un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (C Ce), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (C?-C6), -SOt alquilo (C-i-Cß) en el que t es cero uno o dos, -CO2R10 o -CONR11R12; Y es un puente de heteroalquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un anillo de morfolin-3-on-2-ilo de seis miembros; en el que los sustituyentes sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional son fluoro, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo or ciano; R2 es hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C1- C6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano y -SOk alquilo (C?-C6) en el que k es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)mB, en el que m es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos anteriores fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C C6), alcoxi (CrC6), alcoxi (CrC6) - alquilo (Cr C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn alquilo (Cr C6) en el que n es cero, uno o dos; R8 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con alcoxi (CrC6) o uno a tres átomos de flúor, o (alquil (CrC4))arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril -(CH2)q- , en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrCß), alcoxi (CrCß), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (CrCe), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Cr Cß), (alquil (CrC4))arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroarilo-(CH2)r, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrCß), alcoxi (CrCß), trifluorometilo, -C(=O)- alquilo (CrCß), ciano y -SOj alquilo (CrCß), en el que j es cero, uno o dos; o R8 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R9 ¡s hidrógeno o alquilo (CrCß); o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que pueden contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es uno, dos o tres; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre los radicales establecidos en la definición de R2; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y las líneas de puntos indican dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un doble enlace R8 está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es cualquiera de los siguientes grupos: Gi-a G'-b G'-c G1-d G1-B G'-f G'-g G1-h G2-a

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ri es G en la que R8 es metilo y R13 y R2 son cada uno hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma un morfolin-3-on-2-ilo opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2)- fenilo opclonalmente sustituido.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por: 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-4-(4-isopropilfenil)-morfolin-3-ona, 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-4-fenil-morfolin-3-ona, 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-4-(4-terc-butilfenil)-morfolin-3-ona, 2-[2-(3,4,5-Trimetilpiperazin-1-il)-bencil¡deno]-4-(4-terc-but¡lfen¡l)-morfolin-3-ona, 4-[4-(1 -Hidroxi-1 -metiletil)-fenil]-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencilideno]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-met¡lpiperazin-1-il)-bencilideno]-morfolin- 3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[6-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-morfolin-3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-¡l)-bencilideno]-morfolin- 3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[6-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-morfolin- 3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-morfolin- 3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-trifluorometil-bencilideno]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)-4-trifluorometil-bencilideno]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3-(R)-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-bencilideno]-morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-bencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilideno]-morfolin-3-ona, 4-(4-Clorobencil)-5-metil-2-[2-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)-bencilideno]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (.)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-cloro-2-(4-met¡lpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)^-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-Bifenil-4-il-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (±)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (-)-4-(4-terc-Butil-fenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-bencil]-morfolin-3-ona, (+)-4-(4-terc-Butil-bencil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencil]-morfolin-3-ona, 2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-bencil]-4-(4-trifluorometil-fenil)-morfolin-3-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

7. Un compuesto de fórmula V: en la que R1 es un grupo de fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6 o G7 mostrado a continuación, G^ G2 G3 G* G5 G6 G7 GB Ga a es cero a ocho; cada R13 es, independientemente, alquilo (C1-C4) o un puente metileno (C1-C4) desde uno de los carbonos en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R8 que tiene un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (CrC6), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (CrC6), -SOt alquilo (CrC6) en el que t es cero uno o dos, -CO2R10 o -CONR11R12; Y es un Puente de heteroalquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un anillo de morfolin-3-on-2-ilo de seis miembros; en el que los sustituyentes sobre cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional de dicho puente heteroalquiolo (C1 - C4) son fluoro, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo o ciano; R2 es hidrógeno, alquilo (CrC4), fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Cr Ce), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano y -SOk alquilo (CrC6) en el que k es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)mB, en el que m es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos anteriores fenilo, naftilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrCß), alcoxi (CrCe), alcoxi (CrCß) - alquilo (C C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn alquilo (Cr Ce) en el que n es cero, uno o dos; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Cr C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (CrCß) o uno a tres átomos de flúor, o (alquil (CrC4))arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril -(CH2)q- , en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (CrCß), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Cr C6), (alquil (CrC4))arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroarilo-(CH2)r, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolllo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CrCß), alcoxi (CrCß), trifluorometilo, -C(=O)- alquilo (CrC6), ciano y -SOj alquilo (CrCß), en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo (CrCß); R9 is hidrógeno o alquilo (CrC6); o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que pueden contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es uno, dos o tres; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre los radicales establecidos en la definición de R2; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros, que puede contener entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y las líneas de puntos indican dobles enlaces opcionales, con la 5 condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un doble enlace R8 está ausente.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el compuesto se selecciona entre un grupo constituido por: 0 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenll]-metil}-morfolin-3- ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}- morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{1 -[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]-1 -hidroxi-etil}-5 morfolin-3-ona, 4-[4-(1 ,1-Dimetilpropil)-fenil]-2-{1-hidroxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}- morfolin-3-ona, 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{[6-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}- morfolin-3-ona, o 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-{[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-h¡droximetil}- morfolin-3-ona, 4-(4-lsopropil-fenil)-2-{[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroxi-metil}- morfolin-3-ona y 4-(4-lsopropil-fenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil-morfolin-3-5 ona.

9. Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende (a) una cantidad que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionados entre el grupo constituido por hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, fobia social y fobias sencillas, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, obesidad; dependencias químicas y adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas; cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura cerebral; ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y secreción; síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, carcinoma de pulmón de células pequeñas, hemicrania paroxismal crónica, cefalea asociada a trastornos vasculares, trastorno bipolar, la fase depresiva de tarstorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastorno bipolar, fase depresiva del trastorno bipolar; depresión suave, moderada o grave con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión postparto, depresión geriátrica, depresión crónica, distimia, trastorno de ajuste con ánimo deprimido, trastorno de ajuste con ansiedad y ánimo deprimido, ansiedad y depresión mixta, trastorno de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, dicho procedimiento comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz antagonizante o agonizante del receptor de serotonina de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionados entre el grupo constituido por hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto, distimia; depresiones suaves, moderadas, o graves con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas, características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de ajuste con ánimo deprimido o con ansiedad y ánimo deprimido; ansiedad y depresión mixta; trastorno de ánimo inducido por sustancias; y trastorno de ánimo secundario a una afección médica general, trastorno de ansiedad generalizada, fobias agorafobia, fobia social y fobias sencillas, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, obesidad; dependencias químicas y adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas; cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura cerebral; ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y secreción; síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, carcinoma de pulmón de células pequeñas, hemicrania paroxismal crónica, cefalea asociada a trastornos vasculares, trastorno bipolar, la fase depresiva de tarstorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en un mamífero, dicho procedimiento comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una combinación de: a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ; y b) un inhibidor de la recaptación de 5HT, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que las cantidades de "a" y "b" anteriores son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.