TW460472B - Process for preparing cyclic thioamides - Google Patents

Description

4604 7 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明背景 本發明係關於一種環狀硫代醯胺類之製法，其可用於 製備芳烷基及亞芳烷基雜環內醯胺及亞醯胺，其爲羥色胺 1 (5 — HTi)受體具體地說是5 — HT1A& 體之一或兩者之選擇性激動劑及拮抗劑，可 用於治療或預防需要5 - Η T !激動劑或拮抗劑之偏頭痛、 抑鬱及其他疾病。 在1 9 9 1年6月2 6日出版之歐洲專利公告 4 3 4 ’ 56 1號提到經7 —烷基、烷氧基及羥基取代之 一 1— (4 一經取代之_1 一六氫吡畊基）一蔡，此化合 物係當作5 - Η Τ' 1激動劑或括抗劑，可用於治療偏頭痛、 抑鬱、焦慮、精神分裂症、壓力及疼痛。 在1 9 8 9年1 1月2 3日出版之歐洲專利公告 3 4 3 ，0 5 0號提到7 —未經取代、鹵化及經甲氧基取 代之一 1 一 （ 4 —經取代之一 1 -六氫吡畊基）—蔡作爲 5—HTi配位體藥劑。 在1 9 9 4年9月29日出版之PCT公告 W 0 9 4 / 2 1 6 1 9號提到荼衍生物作爲5 — Η T ^激 動劑及拮抗劑。 在1996年1月1 1日出版之PCT公告 W 0 96/00720號提到萘基醚類作爲5— ^丁：激 動劑及拮抗劑。 在1 9 9 6年3月2 0日出版之歐洲專利公告 7 0 1 ，8 1 9號提到5 - Η T :激動劑或拮抗劑結合 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 >^97公髮） - - - -----1 ------ *--1 I I I I --- I I I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 460472 A7 B7 五、發明說明（2) 5 _ Η T再攝取抑制劑之用途。

Giennon et_ al.在其論文 Λ 5 — Η T ! D Serotonin Receptors , Clinical Drug Res. Dev., 22., 25,36 (1991)中 提到7 —甲氧基一 1 — ( 1 -六氫哦哄基）—萘爲有用的 5 — Η T !配位體。

Giennon 的論文、Serotonin Receptors: Clinical Implications "，Neuroscience and Behavioral Reviews, 14’ 35 -47 ( 1 990)中提到與羥色胺受體相關的藥理效應，包括食 慾抑制、體溫調節、心血管/低血壓效應、睡眠、精神病 、焦慮、抑鬱、噁心、嘔吐、阿爾茲海默氏症、巴金森氏 症及漢丁頓氏症。 在1 9 9 5年1 1月3 0日出版之世界專利申請案 W 0 9 5/3 1988號提到5-HT1D拮抗劑結合5 - Η T i A拮抗劑治療C N S疾病之用途，例如抑鬱、廣泛 性焦慮、恐慌障礙、廣場恐懼、社交恐懼、強迫性觀念與 強迫性行爲的障礙、創傷後壓力障礙、記憶力障礙、神經 性厭食症及神經性暴食症、巴金森氏症、遲發性運動障礙 、內分泌障礙例如高催乳激素血症、血管痙攣（尤其是在 腦血管）及高血壓、其中包括改變蠕動及分泌之胃腸道障 礙以及性機能障礙。 G. M a ural e_^ aj_., -I- Neurochem. 66 ( 1 ), 203-209 ( 1 996)說明用藥選擇性對5 — Η T i A受體或同時對 5 - Η T i A及5 — Η T ! »受體之激動劑可代表大幅改進治 療人類小腦性共濟失調，這是一種尙未建立療法之多面性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 4604 7 2 A7 B7 五、發明說明（3 ) 徵候群。 在1 9 9 5年8月9日出版之歐洲專利公告 6 6 6 ，2 6 1號提到噻嗪及硫代嗎福啉衍生物，其據稱 可用於治療白內障。 發明槪述 本發明係關於一種下式化合物之製法

其中b爲0、 1、 2或3;Y爲氧、硫、NH或N —乙醯 基：且各R3獨立地選自包括鹵基、氰基、(C 1 - C 6 ) 烷基、（Cl_ C5)烷氧基及三氟甲基；包括使下式化合 物 ΗΙνΓ

— — — ——--- I — I 1— * i — I II--· I I I--— II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R)b HO, Ο 丨丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與脫水劑反應。 本發明也關於一種式I化合物之較佳製法，其中脫水 劑爲醋酸酐。 本發明也關於一種下式化合物之製法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 460472 A7 B7 五、發明說明（4 乂 (R3), HN，

HO 〇 包括使下式化合物 HCI .HN' ,ΥΗ II! (R )t 與鹵基醋酸在鹼存在下反應。 本發明也關於一種式C化合物之較佳製法，其中鹵基 醋酸爲溴醋酸。 本發明也關於一種式Π化合物之較佳製法，其中鹼爲 氫氧化鉀。 本發明也關於一種下式化合物之製法 HCI ,ΗΝ — ΎΗ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I --------訂---------i

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(R

III 包括使下式化合物 ΗΝ 〇

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(R

IV 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 460472 A7 B7 五、發明說明（5 ) 與還原劑反應，並將如此形成的化合物與氫氯酸反應。 本發明也關於一種式m化合物之較佳製法，其中還原 劑爲硼烷四氫呋喃複合物。 本發明也關於一種下式化合物之製法 〇 HN"

YH

IV 包括使下式化合物

V 與羥基醋酸、酼基醋酸或2_胺基醋酸反應。 本發明也關於一種式IV化合物之較佳製法，其中式V 化合物是與锍基醋酸反應。 本發明也關於一種下式化合物之製法 u *n n n - - I κ n I I *1* n n 一 I n n 1 I I— n —r ^^^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中b爲Q 基；且各R 烷基、（C 式化合物

1、 2或3 ; Y爲氧、硫、NH或N -乙醯 獨立地選自包括鹵基、氰基、（Ct—Cs) —Cs)院氧基及二氟甲基：包括（a )使下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 460472 A7 B7 五、發明說明（ NH, (R、

V 與羥基醋酸、锍基醋酸或2 -胺基醋酸反應 (b )將如此形成的式IV化合物 〇 (R),

HN

IV 與速原劑反應並將如此形成的中間物化合物與氣氯酸反應 將如此形成的式21化合物 HCI.HN' ΛΉ

III (R)h 與鹵基醋酸在鹼存在下反應：及 (d )將如此形成的式Π化合物 -------------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HN' 與脫水劑反應 (R ),

ηοΛο 本發明也關於一種式I化合物之較佳製法，其中式

V 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 60472. A7 B7 五、發明說明（7 ) 化合物是與II基醋酸反應；還原劑爲硼院四氫咲喃複合物 ;鹼爲氫氧化鉀；鹵基醋酸爲溴醋酸；且脫水劑爲醋酸酉干 〇 本發明也關於下式化合物 'S' HN"

H〇\

X 'Cl

Cl 本發明也關於下式化合物

HCI .HN

XI 本發明也關於下式化合物 〇

SH -----^---------- ί --------訂-------- (請先閱讀背面之沈意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

HN

! Cl XI! 發明之詳細說明 下列反應圖式說明本發明化合物之製法，除非另外說明 ，在反應圖式及討論中的b、 Y及R3相同於上述之定義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） '10- 460472 A7 B7 五、發明說明（8 圖式1 (R )： NH? 4

V 〇

YH (R ),

HN

IV (R ),

.YH m ----------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） -11 - 460472 A7 _B7 五、發明說明（9 ) 圖式1 (續）

〇 Υ Λ .〇 4

I ____________ I ________________ i » I _ (請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -12- 4 6 04 7 ,: A7 _B7 五、發明說明（10) 圖式2

R \—,, c( 2

(R vl -：—-.—-! t— - I ϋ fill - 1 . 1 I (請先閱讀背面之注音)事項再填寫本頁) 訂-. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 60472 A7

_____W 五、發明說明（11) 在圖式丄_之反應1中，將式v之苯胺化合物轉化成相 對應的式IV化合物，其中γ爲氧、硫、NH或N -乙醯基 ，經由使V與羥基醋酸、锍基醋酸或2 —胺基醋酸在非質 子溶劑例如甲苯存在下反應，將如此形成的反應混合物加 熱迴流1 6至約2 4小時，較宜約2 Q小時。 在圖式1_之反應2中，將式IV之苯胺化合物轉化成相 對應的式m化合物經由用還原劑例如砸垸四氫呋喃複合物 將IV還原，如此形成的化合物隨後用無水氫氯酸在極性質 子溶劑例如乙醇存在下處理，反應在約1 〇 °C至約2 0 t 較宜約1 5 °C進行約2至約4小時，較宜約3小時。 在圖式丄_之反應3中，將式m化合物轉化成相對應的 式Π化合物先經由將瓜用鹼例如氫氧化鉀在情性氣壓下及 在極性質子溶劑例如乙醇中，在約〇 °c至約2 0 °C較宜約 1 0 °C處理約0 5至約2小時，較宜約1小時，經由加 入溴醋酸進行烷化如此形成的中間物化合物，然後將反應 混合物再攪拌約2至約4小時，較宜約3小時。 在圖式丄_之反應4中，將式π化合物轉化成相對應的 式I化合物經由使Π與過量的醋酸酐反應，將如此形成的 反應混合物加熱迴流約0 . 5至約2小時.較宜約1小時 〇 在圖式之反應1中，式化合物其中Q爲合適的釋 離基例如鹵基較宜爲氟：X爲氫、氯、氟、溴、碘、氰基 、（Ci-Ce)烷基、羥基、三氟甲基、（Ci — Cs)^ 氧基、一 S〇t(Ci— cs)烷基其中t爲〇、 1或2、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSVVl規格（210 X 297公爱） ----------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 4604 五、發明說明（12 —C〇2RS 或—Γ PiTvrna 一 MR R1。；其中 R8' g iQ 各獨立地選自氫、（r_r 十甘 1 4)烷基、苯基或萘基，其中 該本基或奈基可視需要 4多個獨i地選自氯、氟、溴 、碘' (C ί 一 C s ).户茸 , 兀、Ci — ς6)烷氧基、三氟甲 基、氧基及一S〇k「r ^ Ο HT7 ^ ^ 1~CS)烷基其中玟爲。、丄或 2之取代基取代；且R 2费 η “ 、（Cl— 院基、苯基 或奈基，其中該苯基或宏其 垂$萘基可視需要經一或多個獨立地選 自氯'氟、溴，碘、（Cl~r 、吟甘 — C&)烷基 '(Ci — Cs)院 氧基、三氟甲基、氰基及— s〇k (Ci-Cd烷基其中 k爲0、 1或2之取件其而/上 ** 取代：轉化成相對應的式ΥΠ化合 物.苴 ΦΚ1® 下 、 物，其中R1爲下述式G' G 基，

G

G G 5及G 6之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

7 R

6 R N 本紙張尺度適用國家標準（CNS)A4規格（2丨0x 297公釐> ----Μ----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- Λ7 B7 或3 ，1?^是選自包括氫、 4604/2 五、發明說明（13) a爲0至4 | p爲

Ci — Cs) k基，視需要經烷氧基或一至三 個氟原子取代，或〔（Ci—C q)烷基〕芳基其中芳基部 份爲苯基 '萘基或雜芳基一（CH2)。―，其中雜芳基部 i分是进自包括吡啶基、1te陡基'苯並噚哩基、苯並噻唑基 、苯並異嗶唑基及苯並異噻唑基且qg〇 ' i、2、3或 4，且其中該方基及雜芳基部份可視需要經一或多個獨立 地選自包括氯 '氟、溴、碘、（Cl— c6)烷基、（Cl —C 6)烷氧基、三氟甲基、氰基及一 s ◦( c i _ c 6 ) 烷基其中g爲0 ' 1或2之取代基取代；R5是選自包括氧 、（Ci — Cs)烷基、〔（Ci — CO烷基〕芳基其中芳 基部份爲苯基、蔡基或雜芳基〜（CHa) τ —,其中雜芳 基部份是選自包括吡啶基、嘧啶基、苯並哼唑基、苯並噻 11 坐基、苯並異嗎π坐基及苯並異嚷哩基且『爲〇 1 2 3或4’且其中該芳基及雜芳基部份可視需要經一或多個 獨立地選自包括氯、氟 '溴、碘、（Cl — Cs)烷基、( t— I I ί ------------I I — I I ^---I -----*5^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C

C 院氧基、三氟甲基、一 C ( = 〇) — (Cl

C 烷基、氰基及一s〇

C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 )烷基其中j爲0 ' 1或2之取代基取代：或R4及R5 一起形成2至4個碳 鏈：RS是氫或（Cl — C6)烷基；各R7獨立地是（Ci - C .1 )烷基或從G 1之六氫吡畊環的其中一個環碳至含有 可用鍵結位置的G 1之六氫吡哄環的相同或另一個環碳或環 氮或至含有可用鍵結位置的R11之碳的（C i — C.i)亞甲 基橋；且G3之E爲氧、硫' SO或S〇2 ;經由使YU與式 本纸張尺度適用中國®家標準（CNS)A·)規格（210x297公笼） -16- 4 604 72 Αί _— _Β7 五、發明說明（14 ) Η化合物在鹼存在下反應，其中Η係指從G 3在E基團 上的氫原子或從G1、G2、G'1，G3或G8之氮原子且 _ R 1相同於上述之定義，此反應通常在從約2 5 °C至約 1 4 0 ΐ之溫度下，較宜在約迴流溫度下，在極性非質子 溶劑例如二甲亞碼' Ν，Ν _二甲基甲醯胺、Ν，Ν -二 甲基乙醯胺，或Ν—甲基一2-吡咯啶硐中進行，以Ν— 甲基- 2 -吡咯啶硐較佳，合適的鹼包括無水碳酸鈉、碳 酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀，以及胺類例如吡咯啶、三乙 胺及吡啶，以無水碳酸鉀較佳。 在圖式之反應2中，將式vii化合物轉化成相對應的 式VI化合物經由將W進行醛醇縮合-消除反應，在醛醇縮 合反應中，式W化合物與式I化合物 ---------------裝--------訂， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

% 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製

-(R\ 在鹼存在下反應，形成式IX之醛醇中間物

IX 其可分離或較宜在相同反應步驟中經由喪失水而直接 轉化成式VI化合物，將式κ化合物轉化成式w之醛醇產物 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t > -17-

AT 4 604 72 ____B7 五、發明說明（15) 的完成程度可使用一或多種分析技術評估，例如薄層層析 法（t 1 c )或高壓液相層析法（h ρ 1 c )，在部份情 形下，可能或需要將式IX中間物分離，在此情形下，式！X 化合物可使用熟諳此藝者熟悉的技術經由消除水而轉化成 式VI化合物，例如將式DC化合物在溶劑例如苯、甲苯或二 甲苯中的溶液，在催化量的苯-或對甲苯磺酸存在下加熱 至迴流溫度，條件是將產生的水去除，此種水去除技術可 牽涉使用分子篩或Dean-Stark阱以分離與溶劑共沸產生之 水。 醛醇反應通常在醚溶劑例如甲基第三丁基醚、異丙醚 或四氫呋喃中，在從約一 7 8 °C至約2 5 °C的溫度下進行 ，此反應較宜在四氫呋喃中並在約25 °C下進行，在醛醇 形成步驟中使用的合適鹼包括氫化鈉、第三丁醇鉀、二異 丙基胺化鋰、雙（三甲矽烷基）胺化鈉及雙（三甲矽烷基 )胺化鋰，以雙（三甲矽烷基）胺化鈉較佳，醛醇縮合反 應敘述在、Modern Synthetic Reactions, ^ Herbert 0.

House, 2d. Edition, W.A. Benjamin, Menlo Park, California ,629-682 ( 1 972)及 Tetrahedron, H (20)，3 059 ( 1 982)。 鹼性本質之式VI化合物可與多種無機及有機酸形成多 種不同的鹽類，雖然這些鹽類必須是在藥學上可接受才能 供用藥至動物，其經常需要先從反應混合物中分離在藥學 上不可接受的鹽類之式VI化合物，然後將後者用鹼性試劑 處理而簡單地轉化回自由態鹼，且隨後將自由態鹼轉化成 在藥學上可接受的酸加成鹽，式VI的鹼化合物之酸加成鹽 本紙張尺度適用t國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） n I n (Γ J0 I I n I · n 1 n 1 n n-^OJ* I n n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 八7 4 604 72 ______ez____ 五、發明說明（16) 可經由將鹼化合物用實質上等當量選用的無機或有機酸在 水性溶劑介質或合適的有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理而 輕易地製備，小心將溶劑蒸發後，得到所要的固體鹽。 式VI化合物及其在藥學上可接受的鹽類（以下也稱爲 '"活性化合物〃）爲有用的精神治療藥劑且爲羥色胺1 A (5— ΗΤ ία)及/或羥色胺1 d ( 5 — HTi。）受體之 激動劑及/或拮抗劑，此種活性化合物可用於治療高血壓 、抑鬱、廣泛性焦慮障礙、恐懼（例如廣場、社交及一般 的恐懼）、創傷後壓力徵候群、迴避性人格疾病、性機能 障礙（早洩）、飮食障礙（例如神經性厭食症及神經性暴 食症）' 肥胖、化學品依賴（例如酒精、古柯鹼、海洛因 、鴉片、尼古丁及苯並二氮簞之上癮）、叢集性頭痛、偏 頭痛、疼痛、阿爾茲海默氏症、強迫性觀念與強迫性行爲 的障礙、恐慌症、記億力障礙（例如癡呆症、遺忘症、及 與年齡相關的認知衰退（ARCD))、巴金森氏症（例 如巴金森氏症之癡呆症、精神安定劑引發的巴金森氏症及 遲發性運動障礙）、內分泌障礙（例如高催乳激素血症） 、血管痙攣（尤其是在腦血管）、小腦性共濟失調、胃腸 道障礙（包括改變蠕動及分泌）、精神分裂症之負面徵狀 .經前徵候群、：Fibromyalgia徵候群、壓迫性尿失禁、 Touirette徵候群、拔毛髮癖、偷竊狂、雄性陽痿、癌症（例 如小細胞肺癌）、慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管疾病 相關）。 式VI化合物對多種羥色胺-1受體之親和力可使用文 本紙張尺度適用令0國家標準（CNSM‘l規格（210 X 297公釐） L I ! I —' I I I I — — if I I--1 I I I I · I . — II I I I 1 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則< -19- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 604 7: Λ： __ B7 五、發明說明（17 ) 獻中敘述的標準放射性配位體結合測試法測定， 5 -HT 親和力可使用 Hoyer (Brain Res., 376. 85 (1986))的步驟測定，5— HT1D親和力可使用Heunbg and Peroujtka (J. Neurosci., 1，894 ( 1 987))測定。 式VI化合物在試管內在5 - Η T i D結合位置之活性可 根據下列步驟測定，將牛尾組織均勻化並懸浮在2 0體積 含5 0毫莫耳濃度TR I S.鹽酸鹽（參〔羥基甲基〕胺基 甲烷鹽酸鹽）在pH 7 · 7之緩衝液中，然後將均勻物 在45 | 000G離心10分鐘，倒出上淸液並將所得的 九粒再度懸浮在約2 0體積含5 0毫莫耳濃度TR I S.鹽 酸鹽在pH 7 · 7之緩衝液中，然後將此懸浮液在3 7 °C下預培養15分鐘，然後將懸浮液再度在4 5 ，000 G離心1 〇分鐘並丟棄上淸液，將所得的九粒（約1克） 再度懸浮在1 5 0毫升含0 0 1%抗壞血酸之1 5毫莫 耳濃度TR I S.鹽酸鹽，最終pH爲7 . 7且也含1 〇微 莫耳濃度帕吉林及4毫莫耳濃度氯化鈣（C a C. 1 2),使 用前懸浮液保存在冰上至少3 0分鐘。 然後根據下列步驟培養以製劑、對照組或媒劑，在 50微升20%二甲亞硯（DMS0) /80%蒸餾水溶 液中加入2 0 0微升氚化的5 -羥基色胺（2毫微莫耳濃 度）在含0 01%抗壞血酸且pH 7 · 7之50毫莫 耳濃度TRIS，鹽酸鹽緩衝液且含1〇微莫耳濃度帕吉林 及4毫莫耳濃度氯化鈣，以及1〇〇毫微莫耳濃度8 -徑 基—DPAT (二丙胺基四氫萘）及1 〇 〇毫微莫耳濃度 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A-(規格（210 x 297公釐） f— n I I 1 I— i^i I n Hr u ^ n a^i .^p I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 Ο 4 λ? -----Β7 五、發明說明（18 ) 梅穌樂吉（mesulergine )，在此混合物中加入7 5 Ο微升 牛尾組織，並攪拌所得的懸浮液使成爲均与的懸浮液，然 後將懸浮液在2 5 t:之搖動水浴培養3 0分鐘，完成培養 後，使用玻璃纖維濾紙（例如Whatman GF/B-fihers™ )過 濾懸浮液，然後用4毫升pH 7 · 7之50毫莫耳濃度 TR i S·鹽酸鹽緩衝液淸洗九粒3次，將九粒放在含5毫 升閃爍液（aquasol 2 ΤΜ)之閃爍瓿內並放置過夜，對各劑 量之化合物計算抑制百分比，然後從抑制百分比値可計算 I C 5 0 値。 式VI化合物對於5 — Η T t Α結合能力之活性可根據下 列步驟測定，將大白鼠腦皮質組織均勻化並分成1克之樣 品並用1 0體積之〇 · 3 2莫耳濃度蔗糖溶液稀釋，然後 將懸浮液在9 0 0 G離心1 0分鐘，將上淸液分離並在 7 0 ’ 0 〇 〇 G再度離心1 5分鐘，將上淸液傾析並將九 粒再度懸浮在1 〇體積pH 7 . 5之1 5毫莫耳濃度 T R I S .鹽酸鹽，使懸浮液在3 7 °C下培養1 5分鐘，完 成預培養後，將懸浮液在7 0 ，0 0 0 G離心1 5分鐘並 將上淸液傾析，所得的組織九粒再度懸浮在p Η 7 · 7 含4毫莫耳濃度氯化鈣及〇·01%抗壞血酸之50毫莫 耳濃度TR I S.鹽酸鹽緩衝液，將組織儲存在-了 〇t直 到供實驗使用，使用前立即將組織解凍，用1 〇微莫耳濃 度帕吉林稀釋並保存在冰上。 然後根據下列步驟培養組織，在不同劑量下製備5 0 微升之對照組、抑制劑或媒劑（1 % D M S 0最終濃度） 本紙張尺度適用申S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ----.--------I --------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 460472 A7 B7 五、發明說明（19) ，在此溶液中加入200微升氚化的DPAT濃度爲 1 . 5毫微莫耳濃度在含4毫莫耳濃度氯化鈣、〇 ◦工 %抗壞血酸及帕吉林的pH 7 · 7之5 0毫莫耳濃度 TR I S.鹽酸鹽緩衝液，在此溶液中加入7 5 0微升組織 ，並攪拌所得的懸浮液使成爲均勻，然後將懸浮液在3 7 °C之搖動水浴培養3 0分鐘，然後將溶液過濾，用4毫升 pH 7 · 5之含1 5 4毫莫耳濃度氯化鈉之1 〇毫莫耳 濃度T R I S .鹽酸鹽緩衝液淸洗2次，對各劑量之化合物 、對照組或媒劑計算抑制百分比，從抑制百分比値計算 I C 5 0 値。 式VI化合物在5 -1^丁1.〜及5 — HTID受體之激動及 拮抗活性可根據下列步驟使用單一飽和濃度測定，將雄性 Hanley天竺鼠斷頭並從海馬解剖出5 — Η T i A受體，而 5 — HT id受體式得自經由在3 5 OmM之Mcllwain組織 切刀切片並從適當的切片解剖出黑質，個別的組織在含1 毫莫耳濃度EGTA(pH 75)之5毫莫耳濃度 HE P E S緩衝液中用手持的玻璃-Teflon®均勻器均勻化 並在35，000 X g及4 °C下離心10分鐘，將九粒 再度懸浮在含1毫莫耳濃度EGT A (pH 7 5)之 1 0 0毫莫耳濃度HE P E S緩衝液中，每個試管的蛋白 質之最終蛋白質濃度爲2 0毫克（海馬）或5毫克（黑質 )，添加下列試劑使各式管內的反應混合物含2 · 0毫莫 耳濃度MgC 12、〇 . 5毫莫耳濃度ATP、 1 · 0毫莫 耳濃度cAMP、0.5毫莫耳濃度IBMX、 10毫莫 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i I--τι — —--1 —---HI]--—訂- - - ------I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22 - 4 604 72 π _______07 _ 五、發明說明（20 ) 耳濃度磷酸肌酸〇 . 3 1毫克/毫升肌酸磷酸激酶、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100微莫耳濃度GTP及05—1微居里〔32P]-A T P (30 C i / 毫莫耳：NEG-003,Mew England N u c 1 e a r ),經由將組織加入砍酮化的微量試管（三重複） 而開始在3 0 °C下培養1 5分鐘，各試管加入2 0微升組 織、1 0微升藥劑或緩衝液（在1 0 X最終濃度）、1 0 微升3 2毫微莫耳濃度激動劑或緩衝液（在1 〇 X最終濃 度）、2 0微升富可林（f〇rskolin )(最終濃度爲3微莫 耳濃度）及4 0微升前述反應混合物，經由加入1 0 0微 升2% SDS、 1 3毫莫耳濃度cAMP、含 40 ,〇◦〇 dpm〔3H〕一 cAMP之45毫莫耳 濃度ATP溶液（30 Ci /毫莫耳：NET-275-New England Nuclear )終止培養，監視從管柱之c A Μ P回收 ,使用 Saiomon ei al-, Analytical Biochemistry, 1 974, 5B_, 54 1-548之方法完成分離〔32?〕—六丁卩及〔32?〕— c A Μ P，經由液體閃爍計數定量放射活性，最大抑制定 義爲10微莫耳濃度（R) — 8 —〇H — DPAT對 5— HT1A受體，且3 2 0毫微莫耳濃度5 — HT對 5 — Η T ! a受體，然後計算測試化合物關於（R ) — 8 — OH — DPAT 對 5 — HT1A 受體或 5—HT 對 5 - Η T ^ D受體之抑制效應的抑制百分比，相反地激動劑 引發的抑制富可林刺激的腺苷酸環化酶活性是以3 2毫微 莫耳濃度激動劑效應計算° 根據下列步驟可測試式V1化合物在天竺鼠中拮抗5 -本纸張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（2〖0 X 297公釐> -23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 604 72 Λ7 _______137_ 五、發明說明（21 ) Η T ! D激動劑引發的降溫之活體內活性。 得自Charles River之雄性Hartley天竺鼠，取得時體重 爲250—275克，測試時爲300—600克，作爲 實驗之試驗體，實驗前將天竺鼠養在標準實驗視情形下的 早上七點至晚上七點之亮燈時間下至少七天，食物及水無 限制地供應直到測試。 式VI化合物可在1毫升/公斤之體積下以溶液用藥， 使用的媒劑是根據化合物的溶解度而變化，測試化合物通 常在5 — ^{丁1。激動劑前6 0分鐘口服或0分鐘皮下用藥 ，例如〔3 — (1_甲基吡咯啶一 2 -基甲基）-1H — 吲哚—5-基〕-(3 -硝基吡啶一 3 —基）—胺，其可 根據在1 9 9 3年6月1 0曰公告之PCT公告 W 〇 93/11106製備，其係在5 . 6毫克/公斤 的劑量下皮下用藥，在讀取第一個溫度前，將各天竺鼠放 入一個含木屑及金屬網地板的透明鞋盒內並使適應周圍環 境3 0分鐘，各溫度讀取後將動物放回相同的鞋盒內，在 各溫度測量前，將各動物用一隻手牢牢抓住3 0秒，使用 具備動物探針之數位溫度計測量溫度，探針是用半彎曲性 的尼龍製成並有一個環氧尖端，將溫度探針插入直腸內6 公分並保持3 0秒或直到得到問定的記錄，然後記錄溫度 a 在口服用藥篩選實驗中，在- 9 0分鐘得到 '、用藥前 〃底線溫度讀値，測試化合物是在- 6 Q分鐘提供且讀取 加—3 0分鐘之讀値，然後在0分鐘用藥5— 激動 本紙張尺度適用+囵國家標準（CNS)A彳規格（210 X 297公釐）

Li ^ I ---— II ί I I ' — — — II I ! ^ - I I I-----i. (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印ίΛ 4 6 0 4 - A7 _____B7__ 五、發明說明（22 ) 劑並在30、 60、 120及240分鐘後讀取溫度。 在皮下篩選實驗中，在-3 0分鐘得到用藥前底線溫 度讀値，測試化合物及5 - Η T 1 D激動劑同時提供並在 3 0、6 0、1 2 0及2 4 0分鐘後讀取溫度。 數據分析是用在Newman-Keuls post hoc分析中重複測 量的變數之雙向分析進行。 式VI活性化合物可測試其模擬舒馬坦（sumauiptan ) 在收縮狗分離的隱靜脈剝離程度〔P.P. A. Humphrey红红., Br. J. Pharmacol.. £1，1 1 28 ( 1 988)〕評定作爲抗偏頭痛藥 劑，此效應可經由一種已知的羥色胺拮抗劑之麥塞平（ methiothepin )阻止，已知舒馬坦可用於治療偏頭痛及在麻 醉的狗產生選擇性地增加頸血管抗性，舒馬坦效應之藥理 基礎經討論在 W. Fen wic：k e_t_ aj_., Br. J. Pharmacol., 96^, 83 (1989)。 羥色胺5 - Η T i激動劑活性可用試管內受體結合測試 法測定，根據揭示對於5 - Η T 1 A受體使用大田鼠皮質作 爲受體來源且〔3H〕— 8 — 0H - DPAT作爲放射性配 位體〔D. Hoyer et al” Eur. J. Pharm., 1 1 8, 1 3 ( 1 98 5 )] 及根據揭示對於5 — HT 1。受體使用牛尾作爲受體來源且 〔3 Η〕羥色胺作爲放射性配位體〔R.E. Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7_, 8 94 (1987)〕。 式VI化合物可有利於結合一或多種其他醫療藥劑使甩 ，例如不同的抗抑鬱劑例如三環抗抑鬱劑（例如阿密智林 、多斯平（dothiepin )、多慮平、二甲丙咪嗪、布特林（ 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A.l規格（210 X 297公釐） l· I I ---------· — t — — I — I 訂-- -------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 0 4': A/ 137 五、發明說明（23 ) butripyline )、氯丙咪嗪、脫甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙吲哚 、洛普胺（lofepramine )、去甲替林、普魯替林）、單胺 氧化酶抑制劑（例如悶可樂、苯乙肼或苯環丙胺）或5 _ Η T再攝取抑制劑（例如福士胺（fluvoxamine )、塞特林 (sertraline )、福士丁（ fluoxetine )或巴洛丁（paroxetine ))及/或抗巴金森氏症藥劑例如多巴胺能的抗巴金森氏 症藥劑（例如左旋多巴，較宜結合末梢去羧基酶抑制劑例 如苯賽A定（benserazide )或卡必多巴（carbidopa )或與多 巴胺激動劑例如溴麥角環肽、賴賽啶（丨ysunde )或迫高啶 (pergolide ) ) ° 式VI化合物及其藥學上可接受之鹽類，結合5 -HT 再攝取抑制劑（例如福士胺、塞特林、福士 丁或巴洛丁） ，較宜爲塞特林，或其藥學上可接受之鹽類或多形體（式 VI化合物與5 - Η T再攝取抑制劑之組合再本文中稱爲a 活性組合〃），爲有用的精神治療藥劑且可用於治療或預 防經由增強5 -羥色胺能的神經穿透而達到治療或預防之 疾病（例如高血壓、抑鬱、廣泛性焦慮障礙、恐懼、創傷 後壓力徵候群、迴避性人格疾病、性機能障礙、飮食障礙 、肥胖、化學品依賴、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾 茲海默氏症、強迫性觀念與強迫性行爲的障礙、恐慌症、 記憶力障礙（例如癡呆症、遺忘症、及與年齡相關的認知 衰退）、巴金森氏症（例如巴金森氏症之癡呆症、精神安 定劑引發的巴金森氏症及遲發性運動障礙）、內分泌障礙 C例如高催乳激素血症）、血管痙攣（尤其是在腦血管） 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)A4規格（210 X 297公芨） -i---J------------------訂·--------. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} -26- 4 604 72 A7 B7____ 五、發明說明（24 ) 、小腦性共濟失調、胃腸道障礙（包括改變蠕動及分泌） 、慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管疾病相關））。 羥色胺（5 - Η T )再攝取抑制劑，較宜是塞特林， 部份由於其可阻止突觸體再攝取羥色胺，可在包括哺乳類 的動物中顯現正活性對抗抑鬱、化學品依賴 '焦慮障礙包 括恐慌障礙、廣泛性焦慮障礙、廣場恐懼、一般性恐懼、 社交恐懼及創傷後壓力症、強迫性觀念與強迫性行爲的障 礙、迴避性人格疾病及早洩。 美國專利4，5 3 6，5 1 8號揭示塞特林之合成、 藥學組成物及用於治療抑鬱之用途，因此整份倂於本文供 參考，PCT公告WO 98/14433係關於新穎的 芳烷基及亞芳烷基雜環內醯胺及亞醯胺、其製備之中間物 、含彼之藥學組成物及其醫療用途，因此整份倂於本文供 參考。 活性組合作爲抗抑鬱劑及相關的藥理性質之活性，可 經由下列方法（1 ) - ( 4 )測定，此方法揭示在Koe, B. et a 1., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226. (3), 6 8 6-7 00 ( 1 9 8 3 )，具體地說，活性測 定可經由硏究（1 )其影響小白鼠從泳池槽逃脫的能力（ PorsoU小白鼠 ''行爲絕望〃試驗），（2 )其在小白鼠活 體內造成5 -羥基色胺酸引發的行爲徵候群之能力，（3 )其在大白鼠活體內拮抗對氯苯異丙胺的羥色胺消耗活性 之能力，及（4 )其在突觸體大田鼠腦細胞活體內阻止再 攝取羯色胺、諾平林（norepinephrine )及多巴胺之能力， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4覘格（210 X 297公釐） l·---r---------裝·-------訂·--------ί <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- A7 460472 ____B7_—_ 五 '發明說明（25 ) 活性組合在小白鼠活體內反作用血壓體溫過低之能力可根 據美國專利4 ’ 0 2 9 ’ 7 3 1揭示的方法測定。 式VI化合物之組成物可根據慣用的方法使用一或多種 藥學上可接受的載劑調製，據此，式VI之活性化合物可調 製成用於口服、含劑、鼻內、不經腸道（例如靜脈內、肌 肉內或皮下）或直腸用藥或以合適用於吸入或吹入的形式 用藥。 對於口服用藥，藥學組成物之形式可根據慣用的方法 與藥學上可接受的賦形劑例如黏合劑（例如預先膠化的玉 米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素）、塡 充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）、潤滑劑（例如 硬脂酸鎂、滑石或矽石）、分解劑（例如馬鈴薯澱粉或乙 醇酸澱粉鈉）、或溼化劑（例如硫酸月桂酯鈉）製備成例 如片劑或膠囊劑之形式，可用此項技藝中熟知的方法將片 劑包衣，用於口服用藥之液體製劑可製成例如溶液、糖漿 或懸浮液形式，或其可存在爲乾式產品供在使用前用水或 其他合適的媒劑再組成，此種液體製劑可根據慣用的方法 與藥學上可接受的添加劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇糖漿 、甲基纖維素或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或 阿拉伯膠）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性酯類或乙醇 )及防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）製 備。 對於含劑用藥，可根據慣用的方法將組成物調製成片 劑或錠劑形式。 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L--llllllln — * 1 I I I I I I ^ - I1IIIII — {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28 - 經濟部智慧財產扃員工消費合作社印製 46047- π Λ/ __ 137 五、發明說明（26) 式VI活性化合物可調製經由注射用於不經腸道用藥， 包括使用慣用的導管插入技術或輸注，用於注射之配方可 存在爲單元劑量形式，例如在瓿或多重劑量之容器內並力口 入防腐劑，組成物可爲在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶 液或乳液形式，且可含配方劑例如懸浮劑'安定劑及/或 分散劑，或者是，活性成份可爲粉狀形式，使用前用適當 的媒劑例如無菌不含致熱原的水再組成。 式VI化合物也可調製成直腸組成物例如栓劑或保留灌 腸，例如含慣用的栓劑基質例如可可奶油或其他甘油酯類 0 對於鼻內用藥或經由吸入用藥，式VI活性化合物當病 人擠壓或使用泵抽動時可方便地以溶液或懸浮液形式從泵 噴霧容器輸送，或藉由使用合適的拋射劑例如二氯二氟甲 烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的 氣體以氣溶膠從加壓容器或噴霧器噴出，在加壓氣溶膠之 情形下，劑量單元可經由提供一個閥以輸送計量用量而測 定，加壓容器或噴霧器可含活性化合物之溶液或懸浮液， 在吸入器或吹入器使用的膠囊及套筒（用例如明膠製成） 可調製成含式VI化合物及合適的粉末基質例如乳糖或澱粉 之粉狀混合物。 在口服、不經腸道或含劑用藥至一般成年人以治療上 述疾病（例如抑鬱）之式VI活性化合物的建議劑量是每單 元劑量含0 · 1至2 0 0毫克活形成份，其每天可用藥例 如1至4次。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 (210 X 297公笼） l· -----------------訂--------- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 0 4 7 ί " Λ7 _ Β7 五、發明說明（27 ) 在一般成年人中ία療上述情形（例如偏頭痛）之氣溶 膠配方較且經安排，使氣丨谷膠的各計量劑量或、噴嘆"含 2 0微克至1 0 0 0微克的式vi化合物，使用氣溶膠之全 部的每日劑量範圍將在1 〇〇微克至1 〇毫克，用藥可一 天數次，例如2 ' 3、4或8次，每次得到例如1、2或 3個劑量。 關於式VI之活性化合物與5〜Η Τ再攝取抑制劑較宜 是塞特林用於治療患有任何上述情形的病人之用途，必須 指出這些化合物可單獨或結合藥學上可接受的載體經由前 述途徑用藥，且此用藥可在單一及多重劑量下進行，更確 定地說，活性組合可在多種不同的劑量形式下用藥，也就 是說其可結合多種藥學上可接受的惰性載劑成爲片劑、膠 囊劑、錠劑、糖錠劑、硬質糖果劑、粉劑、噴霧劑、水性 懸浮液、注射溶液 '酏劑、糖漿劑等，此種載劑包括固體 稀釋劑或塡充劑、無菌水性介質及不同的無毒有機溶劑等 ，而且，此種口服藥劑配方可以藉由慣用於此目的之不同 藥劑而適當地甜化及/或加味，通常，式I化合物存在的 劑量形式之濃度範圍從約0，5 %至約9 0 %總組成物之 重量，也就是說其量足以提供所要的單元劑量且5 — ΗΤ 再攝取抑制劑較宜是塞特林存在於此劑量形式之濃度範圍 從約0 · 5 %至約9 0 %總組成物之重量，也就是說其量 足以提供所要的單元劑量。 在口服、不經腸道、直腸或含劑用藥至一般成年人以 治療上述疾病之組合配方（含式VI活性化合物及5 _ Η Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） — I I I * . I f 1 I I I — — — — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 4604 Λ7 Ϊ37 五、發明說明（28) 再攝取抑制劑）中的式VI活性化合物之建議劑量是每單元 劑量含從約0 ，1毫克至約2 0 0毫克式I之活形成份， 其每天可用藥例如1至4次。 在α服、不經腸道或含劑用藥至一般成年人以治療上 述疾病之組合配方中的5 _ΗΤ再攝取抑制劑之建議劑量 是每單元劑量含從約〇·1毫克至約2000毫克，較宜 從約1毫克至約2 0 0毫克的5 - Η Τ再攝取抑制劑，其 每天可用藥例如1至4次。 在口服、不經腸道或含劑用藥至一般成年人以治療上 述疾病之組合配方中的塞特林對式VI活性化合物之較佳劑 量比例是約0 · 0〇0 0 5至約2 0 ，0 0 〇，較宜從約 0-25至約2，0〇〇。 在一般成年人用於治療上述疾病之氣溶膠組合配方較 宜使氣溶膠之各計量劑量或、噴噗〃含約0 . 0 1毫克至 約1 0 0毫克式VI之活性化合物，較宜約1毫克至約1 0 毫克，可以每天用藥數次，例如2、 3、4或8次，每次 提供例如1、2或.3個劑量。 在一般成年人用於治療上述疾病之氣溶膠配方較宜使 氣溶膠之各計量劑量或"噴噗"含約〇 · 0 1毫克至約 2000毫克5-ΗΤ再攝取抑制劑，較宜是塞特林，較 宜約1毫克至約200毫克塞特林，可以每天用藥數次， 例如2、3 ' 4或8次，每次提供例如1、2或3個劑量 如先前所述，5 - Η Τ再攝取抑制劑，較宜是塞特林 本紙張尺度適用中國®家標準（CMS)A4規格（21〇χ 297公釐） -1 —--Ρ--1-----------HI—— < I I I I I I I I <請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6ϋ » /：.) Λ7 _ Β7 五、發明說明（29 ) ,結合式VI化合物後可輕易地調製成醫療用途作爲抗抑馨 劑，通常這些抗抑鬱劑組成物含5 - Η Τ再攝取抑制劑， 較宜是塞特林，及式VI化合物之劑量範圍是每公斤體重每 天約0 · 0 1毫克至約1 0 0毫克5 — Η Τ再攝取抑制劑 ，較宜是塞特林，較宜每公斤體重每天約0·1毫克至約 1 0毫克塞特林，每公斤體重每天約0 _ 00 1毫克至約 1 0 0毫克式VI化合物，較宜每公斤體重每天約〇 _ 0 1 毫克至約10毫克式VI化合物，雖然決定於用藥者之情形 及選用的特定用藥方式，需要加以修改。 下列實例說明本發明化合物之製備，熔點未經校正， N M R數據是以每百萬組份（（5 )表示並對照樣品溶劑（ 氘氯仿，除非另外說明）之氘鎖定訊號，商業化供應的試 劑不再純化而直接使用。

製備A 2 —（3，4_二氯苯基胺基）乙硫醇鹽酸鹽 在配備攪拌器、溫度計及Dean-Stark阱迴流冷凝管之 3頸2升圓底燒瓶內加入100 · 0克（0 · 617莫耳 )3 ，4 -二氯苯胺及5 0 0毫升甲苯，在所得的溶液中 加入64 · 4毫升（0 927莫耳，1 · 5當量）锍基 醋酸，將溶液加熱至迴流（1 3 0°C)並在Dean-Stark讲 收集水2 0分鐘，然後冷卻至室溫，然後加入醋酸乙酯（ 2 5 0毫升）及1 2 3毫升1當量濃度氫氯酸，將液層分 離並將有機層用2 5 0毫升水及5 0 0毫升飽和的碳酸氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) ------1-------*-------訂--------I (請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) -32- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 604 〜 Λ7 _____Β7 五、發明說明（3〇 ) 鈉水溶液淸洗並在真空下濃縮至體積約2 0 0毫升，加入 2 0 0毫升甲苯後，將溶液再度濃縮至約2 〇 〇毫升，用 1升四氫呋喃稀釋並過濾，將此過濾液逐滴加入含 1,73升（1·73莫耳，2.80當量）1當量濃度 硼烷-四氫呋喃複合物之用氮氣沖提之3頸5升圓底燒瓶 內同時將溫度保持在1 〇 _ i 5 °C，觀察到部份氣體，使 反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜後冷卻至1 〇 ，在 1 ◦一 15 °c 下加入 252 克（6· 91 莫耳，11 _ 2 當量）無水氫氯酸在8 4 0毫升乙醇之溶液，期間觀察到 明顯的氣體釋出且固體沈澱，在5 — 1 0 °C下攪拌1小時 候，經由過濾收集固體，用四氫呋喃淸洗，並在真空下乾 燥，得到100 . 0克（62 · 6%產量）之標題化合物 的白色固體，熔點185—188 °C， 1 H NMR (DMF-d?) <5 7-20(d'J=8-7Hz>lH)， 7-〇l(d，J = 2.7Hz’lH) > 6· 78 (dd1 1 = 2- 71 8-7Hz j 1H)， 3 18 (dd，J = 6‘4，7-7Hz，2H)， 2 · 6 1 ( b r s，2H)， 2 * 3 7 ( b r s，lH) ’ "C NMR (DMF-άτ) 5 1 4 6-0 2' 132-94，134-90，122-70， 118.09，117-19，50-05，23·〇7 ，HRMS (FAB) CaHgC laNS 理論値： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉M規格（21〇χ 297公笼） IT -- K - 1^1 - n . . - I - K - n —I- I— I n h°J. n f n I n n t (請先閱讀背面之;t意事項再填寫本頁) -33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 604 72 A7 37_ 五、發明說明（31 ) 2 2 1 - 9 9 1 1 ;實驗値·- 2 2 1 · 9 8 9 3。 窗例1 4 一（ 3，4 _二氯苯基）硫代嗎福啉—3 -酮 在配備攪拌器、溫度計及氮氣入口之3頸3升圚底燒 瓶內加入100克〔〇 387莫耳）2 - (3 ’ 4 —二 氯苯基胺基）乙硫醇鹽酸鹽及1升2 B -乙醇，在所得的 懸浮液中加入76克（1 · 35莫耳，3 · 5當量）氫氧 化鉀，此添加導致溫度上升至約3 5 °C，將此懸浮液在室 溫下攪拌1 5 - 2 0分鐘，然後冷卻至5 — 1 0 °C並加入 59 · 1克（0 · 425莫耳，1 · 1當量）溴醋酸在 1 5 2毫升2 B -乙醇之溶液，在室溫下攪拌約3小時候 ，在真空下將反應混合物濃縮至體積約2 2 5毫升，在此 懸浮液中加入864毫升（9 15莫耳，23 . 6當量 )醋酸酐並不用外部冷卻，導致溫度上升至約1 〇 〇 t , 在燒瓶上裝置冷凝管及接收燒瓶，並加熱至1 0 5 -1 1 0 °C ,此時開始收集蒸餾物，在持續加熱下，內部溫 度上升至1 1 5°C,將反應燒瓶再裝上迴流冷凝管並將反 應混合物迴流1小時，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入 含1 7 0 0毫升水及8 6 4毫升二氯甲烷之3頸5升圓底 燒瓶內並再20 — 25 °C攪拌10-20分鐘，將液層分 離並將有機層用1升水淸洗，然後加入2升10%氫氧化 鈉水溶液將pH調整成9-10,將液層分離，將有機層 經由硫酸鎂乾燥，並在常壓下濃縮至體積約200毫升， 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’s)A.l規格（210 X 297公釐） ------------- » --------訂·--I----- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 460472 A7 _B7_五、發明說明（32 ) 繼續加入異丙醚且濃縮至內部溫度爲6 8 °C而達成用異丙 醚取代二氯甲烷，然後將溶液冷卻至室溫，固體在4 5 °C 開始沈澱，所得的稠漿在室溫下攪拌2小時，經由過濾收 集固體，用異丙醚淸洗並在4 5_5 0°C之真空下乾燥， 得到57 · 5克（56 · 7%產量）標題化合物之白色固 體，熔點 8 1 — 8 3 t，1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ό 7-44(d>J=8-7Hz'lH)， 7-38(d，J = 2- 5Hz，lH)， 7.13(d，J = 2.5Hz，lH)， 3-93Ct>J = ll-5Hz-2H)， 3 . 4 3 ( s，2 H )， 3.01(t，J = 11.5Hz，2H) ' 1 3 C N M R ( C D C 1 3 ) 5 168·10， 143-04，134-201，132-25， 132-09，129-42，126-83， 53-32，31-81，27-86， HRMS (FAB) CioHgClsNOS理論値： 261-9860;實驗値：261-9839。 ί------ ] I----1------------· I----*--I i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A·!規格（210^ 297公g ) -35-

Claims (1)

1. 460472 A 8 R8 C8 08 申請專利範圍 一種下式化合物之製法 (R )

   、Y Ν

   其中b爲◦ 基；且各R 烷基、（C 物 1、 2或3 ; Y爲氧、硫、NH或N —乙酿 獨立地選自包括鹵基、氰基、（Ci — Ce) -Ce)院氧基及二氟甲基；包括使下式化合 HN' (R)b

   HO 〇 丨丨 (請先閱-背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與脫水劑反應。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該脫水劑 爲醋酸酐。 3 .根據申請專利範圍第1項之方法，還包括下式化 合物之製法 ΗΝ" (R)h

   HO Ο 11 包括使下式化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（‘210x297公釐） -36- 60472 AS B8 C8 Π8 申請專利範圍 HCI.HN' ,ΥΗ (R)b

   111 在驗存在下與鹵基醋酸反應。 4 .根據申請專利範圍第3項之方法，其中該鹵基醋 酸爲溴醋酸。 5 .根據申請專利範圍第3項之方法，其中該鹼爲氫 氧化鉀。 6 .根據申請專利範圍第3項之方法，還包括下式化 合物之製法 HC1.HN， (R\- ΎΗ sii I----/---------裝--------訂---------線 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 包括使下式化合物 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HN (R)b

   IV 與還原劑反應，並將如此形成的化合物與氫氯酸反應。 7 .根據申請專利範圍第6項之方法，其中該還原劑 爲硼烷四氫呋喃複合物。 8 .根據申請專利範圍第6項之方法，還包括下式化 本紙張尺度滷用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -37 - 160472 AS B8 C8 D8 「、申請專利範圍 合物之製法

   IV 包括使下式化合物 NH

   (R)h v 與羥基醋酸、锍基醋酸或2 -胺基醋酸反應。 9 .根據申請專利範圍第6項之方法，其中式V化合 物是與基醋酸反應。 1 0 . —種下式化合物之製法

   ------------'裝--------訂---------線' (請.元閱讀背面之注*事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中b爲〇、 1、 2或3;Y爲氧、硫、NH或N —乙醯 基；且各R3獨立地選自包括鹵基、氰基、（CL-C6) 焼基、(C 式化合物 C 烷氧基及三氟甲基；包括 使下 (RVf

   V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 460472 Λ8 B8 C8 08 :、申請專利範圍 與羥基醋酸、毓基醋酸或2 -胺基醋酸反應 (b )將如此形成的式IV化合物 〇 HN (R)t IV 與還原劑反應並將如此形成的中間物化合物與氫氯酸反應 將如此形成的式π化合物 HCI HN， ΎΗ III 與鹵基醋酸在鹼存在下反應；及 (d )將如此形成的式Π化合物 1,------------裝--------訂---------線 (請.元閱讀背面之注意事項再填寫本頁> HNJ (R)t

   HO 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 與脫水劑反應。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 〇項之方法，其中式V 化合物是與疏基醋酸反應；還原劑爲硼烷四氫呋喃複合物 ’驗爲氣氧化狎，齒基醋酸爲漠醋酸；且脫水劑爲醋酸肝 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A·!規格（210 x 297公t ) -39- 460472 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 .一種下式之化合物

   ΗΟ Ο X 一種下式之化合物 HCI .HN

   XS 4 . 一種下式之化合物

   Η S XII Ϊ» 11 ( ίϊκ - - - —.- - -. H I _ · n II - - ^ > 1 -- .- -I ----- n I (請.元間讀背面之;£意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40-