JP2000309581A - 環式チオアミド類の製造法 - Google Patents

環式チオアミド類の製造法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】偏頭痛、鬱病等の疾患の治療又は予防に有用な
セロトニン1(5-HT1)受容体である、アラルキル及びアラ
ルキリデン複素環ラクタム類及びイミド類の製造に有用
な、環式チオアミドの製造法を提供する。 【解決手段】式Ｉで表される化合物を、式ＩＩの化合物
と脱水剤とを反応させることにより製造する。 [式中、bは、0、1、2または3であり；Yは酸素、硫黄、N
HまたはN-アセチルであり；R3は、それぞれ独立して、
ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ及
びトリフルオロメチルからなる群から選択される]

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、偏頭痛、鬱病及び
5-HT1アゴニストまたはアンタゴニストが必要な他の疾
患の治療または予防に有用な、セロトニン1(5-HT1)受容
体、特に、5-HT1A及び5-HT1D受容体の一方またはその両
方の選択的アゴニスト及びアンタゴニストである、アラ
ルキル及びアラルキリデン複素環ラクタム類及びイミド
類の製造に有用な環式チオアミド類の製造法に関する。
【０００２】1991年6月26日発行の欧州特許公開第434,5
61号公報は、7-アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシ
置換-1-(4-置換-1-ピペラジニル)-ナフタレン類に関す
る。これらの化合物は、偏頭痛、鬱病、不安、精神分裂
病、ストレス及び疼痛の治療に有用な5-HT1アゴニスト
及びアンタゴニストとして言及されている。
【０００３】1989年11月23日発行の欧州特許公開第343,
050号公報は、有用な5-HT1Aリガンド治療法として7-非
置換、ハロゲン化、及びメトキシ置換-1-(4-置換-1-ピ
ペラジニル)-ナフタレン類について言及している。
【０００４】1994年9月29日発行のPCT国際公開第WO94/2
1619号公報は、5-HT1アゴニスト及びアンタゴニストと
してナフタレン誘導体について言及している。1996年1
月11日発行のPCT国際公開第WO96/00720号公報は、有用
な5-HT1アゴニスト及びアンタゴニストとしてナフチル
エーテル類について言及している。
【０００５】1996年3月20日発行の欧州特許公開第701,8
19号公報は、5-HT再取り込み阻害剤と組み合わせた5-HT
1アゴニスト及びアンタゴニストの使用について言及し
ている。
【０００６】Glennonらは、文献"5-HT1D Serotonin R
eceptors"(Clinical Drug Res.Dev., 22, 25-36（1
991))で、有用な5-HT1リガンドとして7-メトキシ-1-(1-
ピペラジニル)ナフタレンについて言及している。
【０００７】Glennonらの文献"Serotonin Receptors：
Clinical Implications"(Neuroscience and Behavio
ral Reviews, 14, 35-47：1990)は、食欲抑制、体温
調節、心臓血管/血圧降下作用、睡眠、精神病、不安、
鬱病、吐き気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン
病及びハンチントン舞踏病を含むセロトニン受容体に関
連する薬理効果について言及している。
【０００８】1995年11月30日発行のPCT国際公開第WO95/
31988号公報は、CNS障害、例えば、鬱病、汎発性不安、
パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、
外傷後ストレス障害、記憶障害、食欲不振(anorexia n
ervosa)及び大食(bulimia nervosa)、パーキンソン
病、錐体外路終末欠陥症候群、内分泌障害、例えば、高
プロラクチン症、血管痙攣(特に、脳血管)及び高血圧
症、運動性及び分泌の変化が含まれる胃腸管障害並びに
性的機能不全を治療するために5-HT1Dアンタゴニストと
5-HT1Aアンタゴニストを組み合わせて使用することにつ
いて言及している。
【０００９】G.Mauraら(J. Neurochem, 66, (1), 2
03-209：1996)は、5-HT1A受容体または5-HT1A及び5-HT
1D受容体の両方に対して選択性のアゴニストを投与する
と、治療法がまだ確立していないヒト小脳性運動失調、
多面性症候群(multifacetedsyndrome)の治療が非常に改
善されたことについて言及した。
【００１０】1995年8月9日発行の欧州特許公開第666,26
1号公報は、白内障の治療に有用であると請求されてい
るチアジン及びチオモルホリン誘導体について言及して
いる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式：
【００１２】
【化１７】
【００１３】[式中、bは0、1、2または3であり；Yは酸
素、硫黄、NHまたはN-アセチルであり；R3はそれぞれ独
立して、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アル
コキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され
る]の化合物の製造法であって、式：
【００１４】
【化１８】
【００１５】の化合物と脱水剤とを反応させることを含
む、該方法に関する。本発明は、前記脱水剤が無水酢酸
である式Iの化合物のより好ましい製造法にも関する。
【００１６】本発明は、また、式：
【００１７】
【化１９】
【００１８】の化合物の製造法であって、塩基の存在
下、式：
【００１９】
【化２０】
【００２０】の化合物とハロ酢酸とを反応させることを
含む、該方法に関する。本発明は、前記ハロ酢酸がブロ
モ酢酸である、式IIの化合物のより好ましい製造法にも
関する。
【００２１】本発明は、前記塩基が水酸化カリウムであ
る、式IIの化合物のより好ましい製造法にも関する。 本発明は、式：
【００２２】
【化２１】
【００２３】の化合物の製造法であって、式：
【００２４】
【化２２】
【００２５】の化合物と還元剤とを反応させ、このよう
にして形成した化合物と塩酸とを反応させることを含
む、該方法にも関する。本発明は、前記還元剤がボラン
テトラヒドロフラン錯体である、式IIIの化合物のより
好ましい製造法にも関する。
【００２６】本発明は、式：
【００２７】
【化２３】
【００２８】の化合物の製造法であって、式：
【００２９】
【化２４】
【００３０】の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢
酸または2-アミノ酢酸とを反応させることを含む、該方
法にも関する。本発明は、式Vの化合物とメルカプト酢
酸とを反応させる、式IVの化合物のより好ましい製造法
にも関する。
【００３１】本発明は、式：
【００３２】
【化２５】
【００３３】[式中、bは0、1、2または3であり；Yは酸
素、硫黄、NHまたはN-アセチルであり；R3はそれぞれ独
立して、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アル
コキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され
る]の化合物の製造法であって、 (a)式：
【００３４】
【化２６】
【００３５】の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢
酸または2-アミノ酢酸とを反応させ； (b)そのようにして形成した式IV：
【００３６】
【化２７】
【００３７】の化合物と還元剤とを反応させ、形成した
中間体化合物と塩酸とを反応させ； (c)塩基の存在下、そのようにして形成した式III：
【００３８】
【化２８】
【００３９】の化合物とハロ酢酸とを反応させ；次いで (d)そのようにして形成した式II：
【００４０】
【化２９】
【００４１】の化合物と脱水剤とを反応させることを含
む、該方法にも関する。本発明は、式Iの化合物のより
好ましい製造方であって、式Vの化合物をメルカプト酢
酸と反応させ；前記還元剤はボランテトラヒドロフラン
錯体であり；前記塩基は水酸化カリウムであり；前記ハ
ロ酢酸はブロモ酢酸であり；及び前記脱水剤は無水酢酸
である、該方法にも関する。
【００４２】本発明は、式：
【００４３】
【化３０】
【００４４】の化合物にも関する。 本発明は、式：
【００４５】
【化３１】
【００４６】の化合物にも関する。 本発明は、式：
【００４７】
【化３２】
【００４８】の化合物にも関する。
【００４９】
【課題を解決するための手段】以下の反応スキームは、
本発明の化合物の製造について説明するものである。他
に記載しない限り、反応スキーム及び以下の議論におけ
るb、Y及びR3の定義は上記定義通りである。
【００５０】
【化３３】
【００５１】
【化３４】
【００５２】
【化３５】
【００５３】スキーム１の反応1では、非プロトン性溶
媒(例えば、トルエン)の存在下、式Vの化合物とヒドロ
キシ酢酸、メルカプト酢酸または2-アミノ酢酸とを反応
させることによって、式Vのアニリン化合物を式IV(式
中、Yは酸素、硫黄、NHまたはN-アセチルである)の対応
する化合物に転換する。このようにして形成した反応混
合物を16〜約24時間、好ましくは約20時間、加熱して還
流する。
【００５４】スキーム１の反応2では、式IVの化合物を
還元剤(例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体)で還元
することにより、式IVの化合物を式IIIの対応する化合
物に転換する。次いでこのようにして形成した化合物を
極性プロトン性溶媒(例えば、エタノール)の存在下で無
水塩化水素酸と反応させる。反応は約10℃〜約20℃、好
ましくは約15℃の温度で、約2時間〜約4時間、好ましく
は約3時間実施する。
【００５５】スキーム１の反応3では、最初に式IIIの化
合物を不活性雰囲気下、極性プロトン性溶媒(例えば、
エタノール)の存在下、約0℃〜約20℃、好ましくは約10
℃の温度で、約0.5時間〜約2時間、好ましくは約1時
間、塩基(例えば、水酸化カリウム)で処理することによ
り式IIIの化合物を対応する式IIの化合物に転換する。
このようにして形成した中間体化合物のアルキル化は、
ブロモ酢酸を添加することにより実施する。次いで反応
混合物をさらに約2時間〜約4時間、好ましくは約3時間
撹拌する。
【００５６】スキーム１の反応4では、式IIの化合物と
過剰の無水酢酸とを反応させることによって式IIの化合
物を式Iの化合物に転換する。このようにして形成した
反応混合物を約0.5時間〜約2時間、好ましくは約1時間
加熱して還流する。
【００５７】スキーム２の反応1では、式VIIIの化合物
と式R1H(式中、HはG3由来の基EまたはG1、G2、G4、G5若
しくはG6由来の窒素原子上の水素原子を指し；R1は下記
定義通りである)の化合物とを塩基の存在下で反応させ
ることにより、式VIII[式中、Qは好適な離脱基(例え
ば、ハロ、好ましくはフルオロ)であり；Xは水素、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、(C1-C6)アル
キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アル
コキシ、-SOt(C1-C6)アルキル(但し、tは0、1若しくは2
である)、-CO2R8または-CONR9R10であり；但し、R8、R9
及びR10はそれぞれ独立して、水素、(C1-C4)アルキル、
フェニル若しくはナフチルから選択され、但し、前記フ
ェニル若しくはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨード、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ト
リフルオロメチル、シアノ及び-SOk(C1-C6)アルキル(但
し、kは0、1若しくは2である)から独立して選択される
１つ以上の置換基により場合により置換されていてもよ
く；及びR2は水素、(C1-C4)アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、但し、前記フェニルまたはナフチル
は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C6)アル
キル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ及び-SOk(C1-C6)アルキル(但し、kは0、1若しくは2で
ある)から独立して選択される１つ以上の置換基により
場合により置換されていてもよい]の化合物を式VII｛式
中、R1は、以下に示す式G1、G2、G3、G4、G5またはG6：
【００５８】
【化３６】
【００５９】の基であり、aは0〜4であり；pは1、2若し
くは3であり；R4は、水素、場合により(C1-C6)アルコキ
シ若しくは1〜3個のフッ素原子により置換された(C1-
C6)アルキルまたは、[(C1-C6)アルキル]アリールからな
る群から選択され、但し、前記アリール部分はフェニ
ル、ナフチル若しくはヘテロアリール-(CH2)q-であり、
前記ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾ
リル及びベンゾイソチアゾリルからなる群から選択さ
れ、qは0、1、2、3若しくは4であり、前記アリール及び
ヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
ード、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフル
オロメチル、シアノ及び-SOg(C1-C6)アルキル(但し、g
は0、1若しくは2である)からなる群から独立して選択さ
れる１つ以上の置換基により場合により置換されていて
もよく；R5は、水素、(C1-C6)アルキル、[(C1-C4)アル
キル]アリールからなる群から選択され、但し、前記ア
リール部分はフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリー
ル-(CH2)r-であり、前記ヘテロアリール部分はピリジ
ル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾイソキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルか
らなる群から選択され、rは0、1、2、3若しくは4であ
り、前記アリール及びヘテロアリール部分は、クロロ、
フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)
アルコキシ、トリフルオロメチル、-C(=O)-(C1-C6)アル
キル、シアノ及び-SOj(C1-C6)アルキル(但し、jは0、1
若しくは2である)からなる群から独立して選択される１
つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい
か；或いはR4及びR5は一緒になって2〜4個の炭素鎖を形
成し；R6は、水素または(C1-C6)アルキルであり；R7は
それぞれ独立して(C1-C4)アルキルまたは、G1のピペラ
ジン環の環炭素原子の１つから利用可能な結合部位を有
するG1のピペラジン環の同一若しくは別の環炭素原子若
しくは環窒素原子への、或いは利用可能な結合部位を有
するR4の炭素への(C1-C4)メチレン橋架であり；G3のE
は、酸素、硫黄、SO若しくはSO2である｝の対応する化
合物に転換する。この反応は、通常、約25℃〜約140
℃、好ましくは大体還流温度で、極性非プロトン性溶
媒、例えば、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホル
ムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドまたはN-メチル-2
-ピロリジノン、好ましくはN-メチル-2-ピロリジノン中
で実施する。好適な塩基としては、無水炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウ
ム、並びにアミン類、例えば、ピロリジン、トリエチル
アミン及びピリジンが挙げられる。無水炭酸カリウムが
好ましい。
【００６０】スキーム２の反応2では、式VIIの化合物を
アルドール縮合-脱離反応にかけることによって式VIIの
化合物を対応する式VIの化合物に転換する。アルドール
縮合では、塩基の存在下、式VIIの化合物と式I：
【００６１】
【化３７】
【００６２】の化合物とを反応させて、式IX：
【００６３】
【化３８】
【００６４】のアルドール中間体を形成し、これを単離
するか、または好ましくは同一反応段階で水を除去する
ことにより直接式VIの化合物に転換する。式IXの化合物
の式VIのアルドール生成物への転換の完了程度は、１つ
以上の分析手法、例えば、薄層クロマトグラフィー(tl
c)または高圧液クロマトグラフィー(hplc)により評価す
ることができる。場合により、式IXの中間体を単離する
ことができる。その場合、式IXの化合物は、当業者に公
知の方法を使用して水を除去することにより、例えば、
生成した水を除去する場合には、触媒量のベンゼン-若
しくはp-トルエン-スルホン酸の存在下で、式IXの化合
物の溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレ
ン)中の溶液を還流温度に加熱することにより、式IXの
化合物を式VIの化合物に転換することができる。かかる
水の除去法には、モレキュラーシーブまたは生成した水
を溶媒との共沸混合物として除去するためにディーンス
タークトラップを使用することを含む。
【００６５】アルドール反応は、通常、エーテル溶媒
(例えば、メチルt-ブチルエーテル、イソプロピルエー
テルまたはテトラヒドロフラン)中、約−78℃〜約25℃
の温度で実施する。好ましくは、この反応は、テトラヒ
ドロフラン中、約25℃で実施する。アルドール形成段階
で使用するのに好適な塩基としては、水素化ナトリウ
ム、カリウム-tert-ブトキシド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド及
びリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられ
る。ナトリウムビス(トリメチル-シリル)アミドが好ま
しい。アルドール縮合は、"Modern Synthetic Reacti
ons", Herbert O. House、第２版、W.A. Benjamin,
Menlo Park, California, 629-682(1972)及びTetr
ahedron, 38(20), 3059(1982)に記載されている。
【００６６】塩基性の式VIの化合物は、種々の無機及び
有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。その
ような塩は動物に投与するのに医薬的に許容可能でなけ
ればならないが、実際には最初に医薬的に許容不可能な
塩として反応混合物から式VIの化合物を単離し、次いで
アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に戻
し、それからその遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加
塩に転換するのが多くの場合望ましい。式VIの塩基化合
物の酸付加塩は、水性溶媒または好適な有機溶媒(例え
ば、メタノール若しくはエタノール)中、実質的に当量
の選択された無機または有機塩で該塩基化合物を処理す
ることにより容易に製造できる。溶媒を注意深く蒸発さ
せると、所望の固体塩が得られる。
【００６７】式VIの化合物及びその医薬的に許容可能な
塩(以後、「活性化合物」とも称する)は、有用な精神治
療薬であり、セロトニン1A(5-HT1A)及び／またはセロト
ニン1D(5-HT1D)受容体の重要なアゴニスト及び／または
アンタゴニストである。この活性化合物は、高血圧、鬱
病、汎発性不安障害、恐怖症(例えば、広所恐怖症、社
会恐怖症及び単一性恐怖症：simple phobias)、外傷後
ストレス症候群、回避的人格障害、性的機能不全(例え
ば、精液早漏)、食障害(例えば、食欲不振：anorexia
nervosa及び大食：bulimia nervosa)、肥満、化学物質
依存症(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フ
ェノールバルビトール、ニコチン及びベンゾジアゼピン
類への中毒)、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイ
マー病、強迫性-障害、パニック障害、記憶障害(例え
ば、痴呆、健忘性障害、及び年齢-関連認識衰退(ARC
D))、パーキンソン病(例えば、パーキンソン病における
痴呆、神経-誘発性パーキンソン症候群及び錐体外路性
終末欠陥症候群)、内分泌障害(例えば、高プロラクチン
血症)、血管痙攣(特に、大脳血管)、小脳性運動失調、
胃腸管障害(運動性及び分泌における変化を含む)、精神
分裂病の負の症状、月経前症候群、フィブロミヤルギア
症候群(Fibromyalgia Syndrome)、ストレス失禁、トゥ
ーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、ガン(例
えば、小細胞肺癌：small cell lung carcinoma)、
慢性発作的偏頭痛及び頭痛(血管障害に伴う)の治療に有
用である。
【００６８】種々のセロトニン-1受容体に対する式VIの
化合物の親和性は、文献に記載されている標準的な放射
リガンド結合アッセイを使用して測定することができ
る。5-HT1A親和性は、Hoyerら(Brain Res., 376, 85
(1986))の方法を使用して測定することができる。5-HT
1D親和性は、Heuring及びPeroutka(J. Neurosci., 7,
894(1987))の方法を使用して測定することができる。
【００６９】5-HT1D結合部位における式VIの化合物のin
vitro活性は、以下の方法に従って測定することがで
きる。ウシの尾組織をホモジナイズし、pH7.7で50mM T
RIS・塩酸塩(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩
酸塩)を含有する緩衝液20容量中に懸濁する。次いでホ
モジネートを45,000Gで10分間遠心分離する。次いで上
清を捨て、得られたペレットをpH7.7で50mM TIRS・塩
酸塩緩衝液約20容量中に再懸濁する。この懸濁液を37℃
で15分間予備インキュベーションし、その後懸濁液を4
5,000Gで10分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られた
ペレット(約1グラム)を最終pH7.7の0.01パーセントアス
コルビン酸と10μMパルギリン及び4mM塩化カルシウム(C
aCl2)も含有する15mM TRIS・塩酸塩の緩衝液150ml中に
再懸濁する。この懸濁液を使用前に少なくとも30分間氷
上に保持する。
【００７０】次いで阻害剤、対照またはビヒクルを以下
の方法に従ってインキュベーションする。20パーセント
ジメチルスルホキシド(DMSO)/80パーセント蒸留水溶液5
0μlに、pH7.7で0.01パーセントアスコルビン酸と、10
μMパルギリン及び4μM塩化カルシウム＋8-ヒドロキシ-
DPAT-(ジプロピルアミノテトラリン)100nM及びメスラー
ギン(mesulergine)100nMも含有する50mM TRIS・塩酸塩
緩衝液中のトリチウム化5-ヒドロキシトリプタミン(2n
M)200μlを添加する。この混合物にウシの尾組織750μl
を添加し、得られた懸濁液を渦巻かせて均質懸濁液を得
る。次いでこの懸濁液を振盪水浴中25℃で30分間インキ
ュベーションする。インキュベーション完了後、懸濁液
をガラス繊維フィルター(例えば、Whatman GF/B-フィ
ルター：商標)を使用して濾過する。次いでペレットをp
H7.7で50mM TRIS・塩酸塩緩衝液4mlで3回洗浄する。ペ
レットをシンチレーション流体(アクアゾル2：商標)5ml
と一緒にシンチレーションバイアルに入れ、一晩静置す
る。パーセント阻害を化合物のそれぞれの投薬量に関し
て計算することができる。次いでIC50値をパーセント阻
害値から計算することができる。
【００７１】5-HT1A結合能に対する式VIの化合物の活性
を以下の方法に従って評価することができる。ラット脳
の皮質組織を均質化し、1グラムロットサンプルに分
け、0.32M蔗糖溶液10容量で希釈する。この懸濁液を900
Gで10分間遠心分離し、上清を分離し、70,000Gで15分間
再び遠心分離する。上清を捨て、ペレットをpH7.5で15m
MTRIS・塩酸塩10容量中に再び懸濁させる。懸濁液を37
℃で15分間放置してインキュベーションする。予備イン
キュベーションが完了した後、懸濁液を70,000Gで15分
間遠心分離し、上清を捨てる。得られた組織ペレットを
4mM塩化カルシウム及び0.01パーセントアスコルビン酸
を含有するpH7.7の50mM TRIS・塩酸塩緩衝液中に再び
懸濁させる。実験までこの組織を−70℃で貯蔵する。使
用直前に組織を解凍し、10μmパルギリンで希釈し、氷
上に保持することができる。
【００７２】次いでこの組織を以下の方法に従ってイン
キュベーションする。対照、阻害剤またはビヒクル(1パ
ーセントDMSO終濃度)50マイクロリットルを種々の投薬
量で調製する。この溶液に、4mM塩化カルシウム、0.01
パーセントアスコルビン酸及びパルギリンを含有するpH
7.7で50mM TRIS・塩酸塩の緩衝液中、1.5nMの濃度でト
リチウム化DPAT200μlを添加する。次いでこの溶液に組
織約750μlを添加し、得られた懸濁液を渦巻かせて均質
性を保持する。懸濁液を37℃で30分間、振盪水浴中でイ
ンキュベーションする。次いで溶液を濾過し、塩化ナト
リウム154mMを含有するpH7.5の10mM TRIS・塩酸塩4ml
で2回洗浄する。化合物、対照またはビヒクルの各投薬
量についてパーセント阻害を計算する。IC50値をパーセ
ント阻害値から計算する。
【００７３】5-HT1A及び5-HT1D受容体において式VIの化
合物のアゴニスト及びアンタゴニスト活性を、以下の方
法に従って１種類の飽和濃度を用いて評価することがで
きる。オスのHartleyモルモットを切頭し、海馬を解剖
して5-HT1A受容体を取り出し、5-HT1D受容体は、Mcllwa
in組織チョッパー上で350mMでスライスし、好適なスラ
イスから黒質を解剖して取り出す。それぞれの組織をハ
ンドヘルドガラス-Teflon(登録商標)ホモジナイザーを
使用して1mM EGTA(pH7.5)を含有する5mM HEPES緩衝液
中で均質化し、4℃で10分間35,000×gで遠心分離する。
ペレットを1mMEGTA(pH7.5)を含有する100mM HEPES緩衝
液中で再び懸濁させて、試験管当たり蛋白質20mg(海馬)
または5mg(黒質)の最終蛋白質濃度とする。以下の薬剤
を添加して、各試験管中の反応混合物が2.0mM MgCl2、
0.5mM ATP、1.0mM cAMP、0.5mM IBMX、10mMホスホク
レアチン、0.31mg/mLクレアチンホスホキナーゼ、100μ
M GTP及び0.5〜1マイクロキュリーの[32P]-ATP(30Ci/m
mol：NEG-003-New England Nuclear)を含むようにす
る。組織をシリコン塗布化ミクロフュージ(microfuge)
管(３個)に30℃で15分間で組織を添加することによりイ
ンキュベーションを開始する。それぞれの管は、20μL
組織、10μL薬剤または緩衝液(10×終濃度)、10μL 32
nMアゴニストまたは緩衝液(10×終濃度)、20μL フォ
ルスコリン(forskolin)(3μM終濃度)及び先の反応混合
物40μLを含む。カラムからcAMPの回収をモニターする
ために、100μL 2%SDS、1.3mM cAMP、40,000dpm[3H]-
cAMP(30Ci/mmol；NET-275-New England Nuclear)を含
有する45mM ATP溶液を添加することによりインキュベ
ーションを停止する。SalomonらのAnalytical Biochem
istr y, 1974，58, 541-548の方法を使用して[32P]-AT
P及び[32P]-cAMPを分離する。液体シンチレーション計
測により放射能を定量する。5-HT1A受容体に関しては10
μM (R)-8-OH-DPATにより、5-HT1D受容体に関しては32
0nM 5-HTにより最大阻害を定義する。次いで試験化合
物によるパーセント阻害を、5-HT1A受容体に関しては
(R)-8-OH-DPATまたは、5-HT1D受容体に関しては5-HTの
阻害効果に関連して計算する。フォルスコリン-刺激ア
デニレートシクラーゼ活性のアゴニスト誘導阻害の反転
を32nMアゴニスト効果に関連して計算する。
【００７４】式VIの化合物は、以下の方法に従ってモル
モットにおける5-HT1Dアゴニスト-誘導低体温症の拮抗
現象のin vivo活性に関して試験することができる。到
着時250〜275グラムで試験時300〜600グラムのオスHart
leyモルモット(Charles River)を実験における被験動
物として利用する。実験前少なくとも7日間にわたって
午前7時から午後7時までの照明スケジュールの標準的な
実験室条件下で、モルモットを飼う。試験まで餌及び水
は適宜摂取可能である。
【００７５】式VIの化合物は1ml/kgの容量で溶液として
投与することができる。使用するビヒクルは化合物の溶
解性に依存して変動する。試験化合物は、1993年6月10
日発行のPCT国際公開WO93/11106号に記載の如く製造す
ることができる5-HT1Dアゴニスト、例えば、[3-(1-メチ
ルピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]-
(3-ニトロピリジン-3-イル)-アミンを5.6mg/kg.s.c.の
投薬量で投与する60分前(経口の場合)、または分前(皮
下の場合)のいずれかで試験化合物を投与する。最初の
温度読み取り前に、モルモットをそれぞれ、金属格子床
とウッドチップを含有する清潔なプラスチック靴箱に入
れ、周囲環境に30分間順化させる。次いでそれぞれの温
度読み取りの後、動物を同じ靴箱に戻す。それぞれの温
度測定前に動物をそれぞれ30秒間一方の手でしっかり掴
む。小さな動物用プローブの備わったデジタル温度計を
温度測定に使用する。プローブはエポキシチップのつい
たセミフレキシブルナイロン製である。温度プローブを
直腸内6cmに挿入し、30秒間または安定な記録が得られ
るまで保持する。次いで温度を記録する。
【００７６】経口(p.o.)スクリーニング実験では、「プ
レ-ドラッグ(pre-drug)」ベースライン温度読み取りを
−90分で実施し、試験化合物を−60分で与え、さらに−
30分で読みとる。次いで5-HT1Dアゴニストを0分で投与
し、その後30、60、120及び240分で温度を測定する。
【００７７】皮下スクリーニング実験では、プレ-ドラ
ッグベースライン温度読み取りを−30分で実施する。試
験化合物及び5-HT1Dアゴニストを同時に与え、その後3
0、60、120及び240分後で温度を測定する。
【００７８】データをNewman-Keulsポストホック(post
hoc)分析法の繰り返し測定により変数の両面分析法(tw
o-way analysis)で分析する。抗-偏頭痛薬が犬の分離
伏在静脈ストリップ[P.P.A. Humphreyら, Br. J.Pha
rmacol., 94, 1128(1988)]を収縮するスマトリプタン
を模倣する程度を試験することによって、抗-偏頭痛薬
として式VIの活性化合物を評価することができる。この
作用は、メチオテピン(methiothepin)、公知のセロトニ
ンアンタゴニストにより遮断することができる。スマト
リプタンは偏頭痛の治療に有用であることが公知であ
り、麻酔した犬の頸動脈血管耐性を選択的に増加させ
る。スマトリプタンの有効性の薬理学的な原理は、W.
FenwickらのBr. J. Pharmacol.,96, 83(1989)で議論
されている。
【００７９】セロトニン5-HT1アゴニスト活性は、放射
リガンドとして[3H]-8-OH-DPAT及び受容体源としてラッ
ト皮質を使用する5-HT1A受容体に関して記載されている
ように[D. Hoyerら, Eur. J. Pharm., 118, 13(1
985)]、並びに放射リガンドとして[3H]-セロトニン及び
受容体源としてウシの尾を使用する5-HT1D受容体に関し
て記載されているように[R.E. Heuring及びS.J. Pero
utka, J. Neuroscience, 7, 894(1987)]、in vitr
o受容体結合アッセイにより測定することができる。
【００８０】式VIの化合物は、１種以上の治療薬、例え
ば、種々の抗鬱薬、例えば、三環式抗鬱薬[例えば、ア
ミトリプチリン、ドチエピン(dothiepin)、ドキセピ
ン、トリミプラミン、ブトリピリン(butripyline)、ク
ロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリン
ドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロ
トリプチリン]、モノオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソ
カルボキサジド、フェネルジン若しくはトラニルシクロ
プラミン)、または5-HT再取り込み阻害剤[例えば、フル
ボキサミン(fluvoxamine)、セルトラリン、フルオキセ
チン(fluoxetine)またはパロキセチン(paroxetine)]と
組み合わせて、及び／または抗-パーキンソン薬、例え
ば、ドーパミン作動性抗-パーキンソン薬[例えば、レボ
ドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤(例え
ば、ベンセラジド若しくはカルビドパ)]またはドーパミ
ンアゴニスト[例えば、ブロモクリプチン、リスライド
(lysuride)若しくはペルゴリッド]と組み合わせて都合
良く使用することができる。
【００８１】5-HT再取り込み阻害剤(例えば、フルボキ
サミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセ
チン)、好ましくはセルトラリンまたは医薬的に許容可
能な塩若しくはその多形と組み合わせた式VIの化合物及
び医薬的に許容可能なその塩(式VIの化合物と5-HT再取
り込み阻害剤との組合せは本明細書中では「活性混合
物：active combination」と称する)は有用な精神治療
薬であり、強化セロトニン作動性(serotonergic)神経伝
達により治療または予防が容易になる疾患[例えば、高
血圧、鬱病、汎発性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス
症候群、回避性人格障害、性的機能不全、食障害、肥
満、化学物質依存症、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、アル
ツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害
(例えば、痴呆、健忘性障害及び年齢-関連記憶機能障
害)、パーキンソン病(例えば、パーキンソン病の痴呆、
神経-誘発パーキンソン病及び錐体外路終末欠陥症候
群)、内分泌障害(例えば、高プロラクチン症)、血管痙
攣(特に、大脳脈管系)、小脳性運動失調、胃腸管障害
(運動性及び分泌における変化を含む)、慢性発作性偏頭
痛及び頭痛(血管障害に付随)]の治療または予防に使用
することができる。
【００８２】セロトニン(5-HT)再取り込み阻害剤、好ま
しくはセルトラリンは、ある程度はセロトニンのシナプ
トソーム取り込みを遮断するその能力によって、ヒトを
含むほ乳類における鬱病；化学物質依存症；パニック障
害、群発性不安障害、広所恐怖症、単純恐怖症、社交恐
怖症，及び外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫性
障害；回避的人格障害及び早漏に対して正の活性を示
す。
【００８３】本明細書中、その全体が参照として含まれ
る米国特許第4,536,518号は、鬱病用のセルトラリンの
合成、医薬組成物及びその使用に関して記載している。
本明細書中、その全体が参照として含まれるPCT国際公
開第WO98/14433号は新規アラルキル及びアラルキリデン
複素環ラクタム類及びイミド類、その製造用中間体、こ
れらを含有する医薬組成物並びにその医薬的利用に関す
る。
【００８４】抗鬱薬としての活性化合物の能力及び関連
する薬理特性は、Koe, B.ら., Journal of Pharmac
ology and Experimental Therapeutics, 226(3),
686-700(1983)に記載されている以下の方法(1)〜(4)に
より測定することができる。特に、活性は、(1)マウス
がスイムタンク(swim-tank)から逃げようとする努力に
作用する能力(Porsoltマウス"行動絶望(behavior desp
air)"試験)、(2)マウスのin vivoで5-ヒドロキシトリ
プトファン-誘発行動症候群を高める能力、(3)ラット脳
でin vivoでp-クロロアンフェタミン塩酸塩のセロトニ
ン-消耗能を中和する能力、及び(4)シナプトソームラッ
ト脳細胞によりin vitroでセロトニン、ノルエピネフ
リン及びドーパミンの取り込みを遮断する能力、により
評価することができる。マウスでのin vivoでのレセル
ピン低体温症を拮抗する活性混合物の能力は、米国特許
第4,029,731号に記載の方法に従って評価することがで
きる。
【００８５】式VIの化合物の組成物は、１種以上の医薬
的に許容可能なキャリヤを使用して慣用法にて配合する
ことができる。かくして式VIの活性化合物は、経口、頬
内、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内若しくは
皮下)または直腸投与用、或いは吸入若しくは通気によ
る投与に好適な形態に配合することができる。
【００８６】経口投与に関して医薬組成物は、例えば、
結合剤(例えば、予備ゼラチン化トウモロコシスター
チ、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結
晶セルロース若しくはリン酸カルシウム)；潤滑剤(例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリ
カ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモスターチ若しくはナト
リウムスターチグリコレート)；または湿潤剤(例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬的に許容可能な賦
形剤を使用して慣用法により例えば、錠剤またはカプセ
ルの形態に製造することができる。錠剤は、当業者に公
知の方法によりコーティングすることができる。経口投
与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸
濁液の形態を取ることも可能であり、また使用前に水若
しくは他の好適なビヒクルで構築するための乾燥製品と
しても配合することができる。かかる液体製剤は、例え
ば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセ
ルロース若しくは水素化食用脂)；乳化剤(例えば、レシ
チン若しくはアカシア)；非-水ビヒクル(例えば、アー
モンド油、油性エステル類若しくはエチルアルコー
ル)；及び防腐剤(例えば、メチル若しくはプロピルp-ヒ
ドロキシベンゾエート類若しくはソルビン酸)などの医
薬的に許容可能な添加剤と慣用法にて製造することがで
きる。
【００８７】頬内投与に関しては、本発明の組成物は慣
用法にて配合した錠剤またはロゼンジの形態をとること
ができる。式VIの活性化合物は、慣用のカテーテル挿入
法を含む注射または注入により非経口投与用に配合する
ことができる。注射用の配合物は、単位投与形、例え
ば、アンプル中または多数回投与用容器中に、防腐剤を
添加して提供することができる。本発明の組成物は、油
性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマル
ションの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／
または分散剤などの配合剤を含むことができる。或い
は、活性成分は、使用前に好適なビヒクル(例えば、滅
菌の発熱因子を含まない水)で再構築するために粉末形
をとることができる。
【００８８】式VIの活性化合物は、例えば、慣用の坐薬
ベース(例えば、ココアバター若しくは他のグリセリド
類)を含む直腸用組成物(例えば、坐薬若しくは停留浣
腸)に配合することもできる。
【００８９】鼻腔内投与または吸入による投与に関して
は、式VIの活性化合物は、好適な圧縮不活性ガス(例え
ば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若し
くは他の好適なガス)を使用して、圧縮容器若しくは噴
霧器からエーロゾルスプレーとして、または患者が圧搾
若しくは押し出してポンプスプレー容器から溶液若しく
は懸濁液の形態で便利に取り出すことができる。加圧エ
ーロゾルの場合、計量された分を取り出すためにバルブ
を備えることによって用量単位を決めることができる。
加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁
液を含むことができる。吸入器または通気器で使用する
ためのカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチン製)
は、式VIの化合物と好適な粉末基剤(例えば、ラクトー
スまたはスターチ)との粉末ミックスを含めて配合する
ことができる。
【００９０】(例えば、鬱病などの)上記参照の症状の治
療に関して平均的な成人ヒトに経口、非経口または頬内
に投与するための式VIの活性化合物の推薦投薬量は、例
えば、１日当たり1〜4回投与することができる単位投薬
量当たり活性成分0.1〜200mgである。
【００９１】平均的な成人ヒトでの(例えば、偏頭痛な
どの)上記参照の症状の治療に対してはエーロゾル配合
物は、それぞれ計量したエーロゾルの投薬量または「一
吹き」が式VIの化合物を20μg〜1000μgを含むようにす
ると好ましい。エーロゾルの場合の１日当たりの全投薬
量は、100μg〜10mgの範囲内である。投与が一日当たり
数回、例えば、2、3、4または8回であってもよく、例え
ば、それぞれの回で1、2若しくは3服であってもよい。
【００９２】上記の任意の症状のある患者を治療するた
めに、5-HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン
と共に式VIの活性化合物を使用する場合、これらの化合
物は、既に示したようないずれの経路によっても医薬的
に許容可能なキャリヤと組み合わせてまたは単独で投与
することができ、かかる投与は一回の用量及び複数回の
用量のいずれでも実施することができる点に注意すべき
である。特に、活性混合物は、広範な種類の投薬形で投
与することができる。即ち、これらの活性混合物は、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデ
ィ、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射溶液、エリキシ
ル、シロップなどの形態で種々の医薬的に許容可能な不
活性キャリヤと組み合わせることができる。かかるキャ
リヤとしては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体
及び種々の非-毒性有機溶媒などが挙げられる。さらに
かかる経口の医薬組成物は、かかる目的に通常使用され
るタイプの種々の薬剤によって好適に甘味を添加及び／
または風味を添加することができる。通常、式VIの化合
物は、全組成物の重量の約0.5重量%〜約90重量%の範囲
の濃度レベルの投与形で、即ち、所望の単位投薬形を提
供するのに十分な量で配合することができ、5-HT再取り
込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、全組成物の約
0.5重量%〜約90重量％の範囲の濃度レベルの投薬形で、
即ち所望の単位投薬形を提供するのに十分な量で配合す
ることができる。
【００９３】上記症状を治療するために平均的な成人ヒ
トに経口、非経口、直腸または頬内投与するための混合
配合物(式VIの活性化合物と5-HT再取り込み阻害剤とを
含む配合物)中の式VIの活性化合物の推薦される一日当
たりの投薬量は、１日当たり1〜4回投与することができ
る単位投薬形当たり式VIの活性成分約0.01mg〜約2000m
g、好ましくは約0.1mg〜約200mgである。
【００９４】上記症状を治療するために平均的な成人ヒ
トに経口、非経口または頬内投与するための混合配合物
中の5-HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの
推薦される一日当たりの投薬量は、１日当たり1〜4回投
与することができる単位投薬形当たり5-HT再取り込み阻
害剤約0.1mg〜約2000mg、好ましくは約1mg〜約200mgで
ある。
【００９５】上記症状を治療するために平均的な成人ヒ
トに経口、非経口または頬内投与するための混合配合物
中のセルトラリン対式VIの活性化合物の好ましい投薬量
比は、約0.00005〜約20,000、好ましくは約0.25〜約2,0
00である。
【００９６】平均的な成人ヒトにおいて上記症状を治療
するためのエーロゾル混合配合物は、エーロゾルのそれ
ぞれ計量した用量または「一吹き」が式VIの活性化合物
約0.01μg〜約100mg、好ましくはかかる化合物約1μg〜
約10mgを含むように決めるのが好ましい。投与が一日当
たり数回、例えば、2、3、4または8回であってもよく、
例えば、それぞれの回で1、2若しくは3服であってもよ
い。
【００９７】平均的な成人ヒトにおいて上記症状を治療
するためのエーロゾル配合物は、エーロゾルのそれぞれ
計量した用量または「一吹き」が5-HT再取り込み阻害
剤、好ましくはセルトラリン約0.01mg〜約2000mg、好ま
しくはセルトラリン約1mg〜約200mgを含むように決める
のが好ましい。投与が一日当たり数回、例えば、2、3、
4または8回であってもよく、例えば、それぞれの回で
1、2若しくは3服であってもよい。
【００９８】既に記載の如く、5-HT再取り込み阻害剤、
好ましくはセルトラリンを式VIの化合物と組み合わせ
て、抗鬱薬として容易に治療に用いることができる。通
常、5-HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンと
式VIの化合物とを含むこれらの抗鬱薬組成物は、１日当
たり体重kg当たり5-HT再取り込み阻害剤、好ましくはセ
ルトラリン約0.01mg〜約100mg、好ましくは１日当たり
体重kg当たりセルトラリン約0.1mg〜約10mgの用量で、
１日当たり体重kg当たり式VIの化合物約0.001mg〜約100
mg、好ましくは１日当たり体重kg当たり式VIの化合物約
0.01mg〜約10mgと一緒に投与するが、治療する患者の症
状及び選択した特定の投与経路に依存して必要により変
えることができる。
【００９９】以下の実施例は、本発明の化合物の製造を
説明するものである。融点は修正していない。NMRデー
タは部/100万(δ)で報告し、サンプル溶媒(他に記載し
ない限り重クロロホルム)由来の重水素ロックシグナル
を基準とする。市販の試薬は精製せずに使用した。
【０１００】
【実施例】調製例A 2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-エタンチオール塩酸
塩 オーバーヘッドスターラー、温度プローブ及びディーン
スタークトラップの付いた還流コンデンサを備えた三つ
首の2L丸底フラスコに、3,4-ジクロロアニリン100.0グ
ラム(0.617mol)及びトルエン500mLを入れた。得られた
溶液をメルカプト酢酸64.4mL(0.927mol, 1.5当量)で処
理した。水をディーンスタークトラップに集めながら溶
液を加熱して(130℃)20時間還流し、室温に冷却した。
次いで酢酸エチル(250mL)、続いて1N塩酸123mLを添加し
た。層を分離し、有機層を水250mL、続いて重炭酸ナト
リウム飽和水溶液500mLで洗浄し、真空下で約200mLの容
積に濃縮した。トルエン200mLを添加した後、溶液を再
び濃縮して約200mLとし、テトラヒドロフラン1Lで希釈
して濾過した。温度を10〜15℃に保持しながら、1N-ボ
ラン-テトラヒドロフラン錯体1.73L(1.73mol, 2.80当
量)を含む窒素-パージした三つ首5L丸底フラスコ中に、
この濾液を滴下添加した。少しガスが発生した。反応混
合物を室温に温め、一晩撹拌し、10℃に冷却した。エタ
ノール840mL中の無水塩化水素252グラム(6.91mol, 11.
2当量)の溶液を10〜15℃で添加すると、その間にかなり
のガスの発生が知見され、固体が沈澱した。5〜10℃で
１時間撹拌後、固体を濾過により集め、テトラヒドロフ
ランで洗浄し、真空乾燥すると表記化合物が白色固体状
で得られた(収量100.0グラム、62.6%収率)。融点185〜1
88℃。1H NMR(DMF-d7)δ7.20(d, J=8.7Hz, 1H), 7.
01(d, J=2.7Hz, 1H), 6.78(dd, J=2.7, 8.7Hz, 1
H), 3.18(dd, J=6.4, 7.7Hz, 2H), 2.61(brs, 2
H), 2.37(br s, 1H). 13C NMR(DMF-d7)δ146.02,
132.94, 134.90,122.70, 118.09, 117.19, 50.05,
23.07. HRMS(FAB)C8H9Cl2NSの計算値：221.9911；実
測値：221.9893.実施例１4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チオモルホリン-3
-オン オーバーヘッドスターラー、温度プローブ及び窒素入口
を備えた三つ首3L丸底フラスコに2-(3,4-ジクロロ-フェ
ニルアミノ)-エタンチオール塩酸塩100グラム(0.387mo
l)及び2B-エタノール1Lを充填した。得られた懸濁液に
水酸化カリウム76グラム(1.35mol, 3.5当量)を添加し
た。添加により温度が上昇して約35℃になった。この懸
濁液を室温で15〜20分撹拌し、次いで5〜10℃に冷却
し、2B-エタノール152mL中ブロモ酢酸59.1グラム(0.425
mol, 1.1当量)の溶液で処理した。室温で約3時間撹拌
した後、反応混合物を真空下濃縮して約225mLの容積に
した。この懸濁液に外部冷却せずに無水酢酸864mL(9.15
mol, 23.6当量)を添加すると、温度が上昇して約100℃
となった。フラスコにコンデンサ及び受けフラスコを付
け、105〜110℃に加熱すると、その時点で集めるべき蒸
留が開始した。連続して加熱すると、内部温度は115℃
に上昇し、反応フラスコに還流コンデンサを再び取り付
け、反応混合物を還流に１時間保持した。室温に放冷し
た後、反応混合物を水1700mL及び塩化メチレン864mLを
含む三つ首5L丸底フラスコに注ぎ、20〜25℃で10〜20分
撹拌した。層を分離し、有機層を水1Lで洗浄し、次いで
水酸化ナトリウム10%水溶液2Lで処理し、pH9〜10にし
た。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
大気圧で濃縮して約200mLの容積とした。内部温度が68
℃に達するまでイソプロピルエーテルを添加し続けて濃
縮することにより、塩化メチレンをイソプロピルエーテ
ルに置き換えた。次いで溶液を室温に冷却した。45℃で
固体が沈澱し始めた。得られたスラリーを室温で2時間
撹拌した。固体を濾過により集め、イソプロピルエーテ
ルで洗浄し、45〜50℃で真空乾燥すると、表記化合物が
白色固体状で得られた(57.5グラム、56.7%収率)。融点8
1〜83℃。1H NMR(CDCl3)δ7.44(d, J=8.7Hz, 1H),
7.38(d, J=2.5Hz, 1H), 7.13(d, J=2.5Hz, 1H),
3.93(t, J=11.5Hz, 2H), 3.43(s, 2H), 3.01(t,
J=11.5Hz,2H). 13C NMR(CDCl3)δ168.10, 143.04,
134.201, 132.25, 132.09, 129.42, 126.83, 53.3
2, 31.81, 27.86. HRMS(FAB)C10H9Cl2NOSの計算値：
261.9860；実測値：261.9839.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 241/08 Ｃ０７Ｄ 241/08 265/32 265/32 (72)発明者 ジェフリー・ウィリアム・ラゴン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者 ポール・デーヴィッド・ヒル アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、bは0、1、2または3であり；Yは酸素、硫黄、NH
    またはN-アセチルであり；R3はそれぞれ独立して、ハ
    ロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ及び
    トリフルオロメチルからなる群から選択される]の化合
    物の製造法であって、式： 【化２】 の化合物と脱水剤とを反応させることを含む、該方法。
  2. 【請求項２】 前記脱水剤が無水酢酸である、請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 さらに式： 【化３】 の化合物を製造することを含む請求項１に記載の方法で
    あって、塩基の存在下、式： 【化４】 の化合物とハロ酢酸とを反応させることを含む、該方
    法。
  4. 【請求項４】 前記ハロ酢酸がブロモ酢酸である、請求
    項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記塩基が水酸化カリウムである、請求
    項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 さらに式： 【化５】 の化合物を製造することを含む請求項３に記載の方法で
    あって、式： 【化６】 の化合物と還元剤とを反応させ、次いでそのようにして
    形成した化合物と塩酸とを反応させることを含む、該方
    法。
  7. 【請求項７】 前記還元剤がボランテトラヒドロフラン
    錯体である、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 さらに式： 【化７】 の化合物を製造することを含む請求項６に記載の方法で
    あって、式： 【化８】 の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢酸または2-ア
    ミノ酢酸とを反応させることを含む、該方法。
  9. 【請求項９】 式Vの化合物をメルカプト酢酸と反応さ
    せる、請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式： 【化９】 [式中、bは0、1、2または3であり；Yは酸素、硫黄、NH
    またはN-アセチルであり；R3はそれぞれ独立して、ハ
    ロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ及び
    トリフルオロメチルからなる群から選択される]の化合
    物の製造法であって、(a)式： 【化１０】 の化合物とヒドロキシ酢酸、メルカプト酢酸または2-ア
    ミノ酢酸とを反応させ； (b)そのようにして形成した式IV： 【化１１】 の化合物と還元剤とを反応させ、形成した化合物と塩酸
    とを反応させ； (c)塩基の存在下、そのようにして形成した式III： 【化１２】 の化合物とハロ酢酸とを反応させ；次いで (d)そのようにして形成した式II： 【化１３】 の化合物と脱水剤とを反応させる各段階を含む、該方
    法。
  11. 【請求項１１】 式Vの化合物をメルカプト酢酸と反応
    させ；前記還元剤はボランテトラヒドロフラン錯体であ
    り；前記塩基は水酸化カリウムであり；前記ハロ酢酸は
    ブロモ酢酸であり；及び前記脱水剤は無水酢酸である、
    請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１４】 の化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化１５】 の化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化１６】 の化合物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU15500A (sh) * 1999-03-30 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje cikličnih tioamida
WO2014039715A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 University Of Rochester Methods and compositions for site-specific labeling of peptides and proteins
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2755278A (en) * 1956-07-17 Thiamori
WO1994003652A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Yokota Corporation Co., Ltd. Method of making metal of high purity from scrap of worked metal
GB9225377D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Ici Plc Herbicides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
YU15500A (sh) * 1999-03-30 2002-03-18 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje cikličnih tioamida

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