WO2002006231A1 - Inhibiteurs de recaptage de la serotonine - Google Patents

Inhibiteurs de recaptage de la serotonine Download PDF

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ethyl
bromo
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Toru Kodo
Shuji Masumoto
Koji Koyama
Naoya Kinomura
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Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to serotonin reuptake inhibitors.
  • the serotonin reuptake inhibitor of the present invention has an affinity for the serotonin 1A receptor, has a weak dopamine and noradrenaline reuptake inhibitory action, and has a strong serotonin reuptake inhibitory selective serotonin reuptake inhibitor. It is. Further, the present invention relates to a novel compound having such a selective serotonin reuptake inhibitory action. In addition, the present invention relates to a novel benzylpiperidine derivative which is an intermediate for synthesizing such a compound and a method for producing the same. Background art
  • SSR I selective serotonin reuptake inhibitor
  • SSR I has a higher serotonin reuptake inhibitory action than dopamine and noradrenaline reuptake inhibitory action.
  • the first drug marketed as SSR I was zimelidine.
  • Other SSR I's subsequently marketed or under development include, for example, fluoxetine, flupoxamine, citalopram; cericlamine, cericlamine, femoxetine, ifoxetine ), Cyanodothiepin, sertraline, paroxetine and litoxetine.
  • SSRI is the most successful antidepressant drug, but some problems have been pointed out. Typically, about one-third of all patients are refractory, requiring three to eight weeks for SSRIs to be inadequate and sufficient clinical effects to develop. There are two things to do. In particular, the slow onset of this antidepressant effect causes the following problems. The onset of antidepressant action is slow but side effects occur immediately, resulting in a vulnerable period in which patients experience only the side effects without the therapeutic effect of the drug. This often places a heavy burden on the treating physician to persuade the patient to continue the same procedure during this period. In addition, in patients at risk of suicide, the gradual onset of the effect allows the patient to regain initiative before experiencing substantial improvement in depression. The risk of suicide and the need for frequent hospitalization arise. Therefore, development of an antidepressant drug that has a rapid onset of action is desired.
  • SSRIs require several weeks to develop antidepressant effects for the following reasons.
  • SSRIs inhibit acute serotonin reuptake of serotonin turnover. This action occurs at the nerve endings of serotonin neurons, thereby enhancing serotonin-induced neurotransmission.
  • SSRIs since even cause stiff in serotonergic neuronal cell bodies Ya dendrites acute serotonin reuptake inhibitory activity present in raphe nuclei by SSRI, autoignition suppression of serotonin neurons through the ⁇ nucleus 5-HT 1 A autoreceptors (Negative feedback reaction).
  • initial administration of SSRIs does not enhance neurotransmission in serotonin neurons as expected overall.
  • serotonin 1A autoreceptors on serotonin neuron cell bodies and dendrites in the glandular nucleus are desensitized and the negative feedback reaction disappears.
  • the suppression of firing of serotonin neurons is finally released, and the enhanced activity of serotonin neurons and the inhibition of seotonin uptake at nerve endings work in harmony to enhance serotonin neurotransmission and antidepressant action.
  • serotonin 1A receptor agonists block serotonin 1A autoreceptors to stop the serotonin negative feedback reaction, or serotonin 1A receptor agonists aggressively activate serotonin 1A autoreceptors.
  • a compound having affinity for serotonin 1A receptor and having a selective serotonin reuptake inhibitory action has a strong antidepressant action, and can be a therapeutic drug for mental disorders with a short onset of action.
  • pindolol which has a high affinity for serotonin 1A receptor, enhances the action of serotonin reuptake inhibitors and reduces the onset time of action in depressed patients (Arch, Gen. Psychi atry, (1994), 51, 248-251
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic derivatives substituted with benzyl groups include nitrogen-containing saturated heterocyclic derivatives substituted with N-aralkyl groups and benzyl groups.
  • Nitrogen-containing saturated heterocyclic derivatives substituted with N-aralkyl and benzyl groups have a dopamine-like psychotropic effect, for example, in Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) (1979), 312, 670-681.
  • a benzylpiperidine derivative is shown.
  • Japanese Patent No. 2573195 discloses a cyclic amine derivative as a therapeutic agent for psychiatric symptoms associated with cerebrovascular disorders. Med. Chem. Res.
  • An object of the present invention is to provide a selective serotonin reuptake inhibitor having affinity for the serotonin 1A receptor.
  • the present invention specifically relates to mood disorders including depression, seasonal affective disorder and dysthymia in humans or animals; anxiety disorders including generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder and panic disorder; agoraphobia, avoidance Personality abnormalities; Social phobia; Obsessive-compulsive disorder; Post-traumatic stress disorder; Psychosomatic disorders; Memory disorders including dementia, amnesia and age-related memory disorders; Impaired appetite and hunger Obesity; sleep disorders; schizophrenia; drug dependence such as alcohol, tobacco and nicotine; cluster headache; migraine; pain; Alzheimer's disease; chronic seizure migraine; Related headaches; Parkinson's disease including dementia, depression, anxiety, neuroleptic-induced Parkinson's syndrome and dyskinesia in Parkinson's disease; endocrine disorders such as hyperprolactinemia Vasospasm (especially of the cerebral vasculature); hypertension; disorders of
  • Another object of the present invention is to provide a novel benzylpiperidine derivative which is useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals containing a compound having such an action, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to the following [1] [25] ⁇
  • R D represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, an alkylthio group or a substituted alkylthio group.
  • R Q represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, an alkylthio group or a substituted alkylthio group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • Y is the formula:
  • Z represents a hydrogen atom, a cycloalkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aromatic heterocyclic group or a substituted aromatic heterocyclic group, or an amide bond (CO—N) or an imide bond (CO — N— CO).
  • n an integer 1, 2 or 3.
  • n an integer 2, 3, 4, 5 or 6.
  • R 5 each independently represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 6 each independently represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 1 represents a halogen atom, an alkyl group or a substituted alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a substituted alkoxy group, an alkylthio group, a substituted alkylthio group or a halogen atom. However, when R 2 is a hydrogen atom, R 1 represents a bromine atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group. Alternatively, R 4 may be taken together with R 2 to form a ring.
  • R 3 , Y, ⁇ and ⁇ have the same meaning as in the above [1]. )
  • the serotonin reuptake inhibitor according to the above [1], comprising a cyclic amine represented by the formula: or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents a halogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group or a halogen atom. However, R 1 and R 2 are not the same.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group. Alternatively, R 4 may be taken together with R 2 to form a ring.
  • n an integer 1 or 2.
  • R 1 represents a halogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group or a halogen atom. However, when R 2 is a hydrogen atom, R 1 represents a bromine atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group. Alternatively, R 4 may be taken together with R 2 to form a ring.
  • n an integer 1 or 2.
  • R 1 represents a bromine atom, a chlorine atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group or a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group. Alternatively, R 4 may be taken together with R 2 to form a ring.
  • n an integer 1 or 2.
  • R 1 represents a bromine atom, a chlorine atom or a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group or a halogen atom. However, this excludes the case where R 1 and R 2 are both chlorine atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group. Alternatively, R 4 may be taken together with R 2 to form a ring.
  • n an integer 1 or 2.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , ⁇ , ⁇ , and ⁇ are as described in the above [9].
  • X represents a leaving group.
  • 1 represents a substituted or unsubstituted alkylene group having one less carbon atom than ⁇ , and one CH 2 — ⁇ 1 — corresponds to)).
  • One or more groups R 0 may be present, and when there are two or more, they are independently selected from the above groups.
  • halogen atom examples include a bromine atom, a chlorine atom, and a fluorine atom.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpropyl, hexyl, heptyl, And alkyl groups having 10 or less carbon atoms such as octyl.
  • Lower alkyl groups include, for example, carbons such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylpropyl, and hexyl.
  • Examples thereof include an alkyl group having 6 or less atoms. Particularly desirable are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • Examples of the substituent in the substituted alkyl group and the substituted lower alkyl group include aryl groups such as an octane atom (1 to 3 carbon atoms may be substituted on the same carbon atom), a hydroxyl group, an alkoxy group and a phenyl group. Group, substituted aryl group, phenoxy group, cycloalkyl group and the like.
  • Examples of the alkoxy group include carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, and octoxy. And an alkoxy group having a number of 10 or less.
  • methoxy, ethoxy and isopropoxy are preferred.
  • the lower alkoxy group include alkoxy groups having 6 or less carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, and hexoxy. .
  • Particularly preferred are methoxy, ethoxy and isopropoxy.
  • alkylthio group examples include carbons such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, and octylthio.
  • the lower alkylthio group examples include an alkylthio group having 6 or less carbon atoms, such as a methylthio group and an ethylthio group.
  • Examples of the substituent in the substituted alkoxy group, the substituted lower alkoxy group and the substituted alkylthio group include, for example, a halogen atom (1 to 3 carbon atoms may be substituted on the same carbon atom), a hydroxyl group, an alkoxy group and a phenyl group.
  • Examples of the aryl group include aryl groups having 10 or less carbon atoms, such as phenyl and naphthyl.
  • cycloalkyl group examples include cycloalkyl groups having 8 or less carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • Examples of the group include a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group (substituents are halogen atoms (1 to 3 carbon atoms may be substituted on the same carbon atom)), hydroxyl group, alkoxy group, phenoxy group and cycloalkyl group. You can choose from), halogen atom, hydroxyl And lower alkoxy groups.
  • Examples of the substituent R 3 include a lower alkyl group and a halogen atom.
  • Examples of the substituents R 5 and R 6 include, for example, a lower alkyl group, a 7jC acid group, an alkoxy group, an alkoxy group, a halogen atom and the like.
  • R 5 and R 6 may be linked together to form a 3- to 8-membered cycloalkane ring together with the carbon atom to which they are attached.
  • the acyloxy group include an alkanoyloxy group, a substituted alkanoyloxy group, an arylooxy group, and a substituted arylooxy group.
  • the alkanoyloxy group include alkanoyloxy groups having 7 or less carbon atoms, such as acetyloxy and propionyloxy.
  • substituent in the substituted alkanoyloxy group include an octogen atom (1 to 3 carbon atoms may be substituted on the same carbon atom), a hydroxyl group and an alkoxy group.
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 11 or less carbon atoms, such as benzoyloxy and naphthoyloxy.
  • substituent in the substituted aryloxy group include a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a substituted carbamoyl group. These are two adjacent groups bonded to each other, for example the formula:
  • R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group or a protecting group for a nitrogen atom.
  • a bicyclic substituted aryloxy group such as a group represented by Examples of the aromatic heterocyclic group include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Specific examples include pyridyl (a nitrogen atom may be oxidized), chenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridazyl, oxazolyl, thiazolyl, oxaziazolyl, triazolyl, and tetrazolyl.
  • the aromatic heterocyclic group may form a condensed ring with another ring, and such “other ring” includes a hydrocarbon ring and a heterocyclic ring.
  • the hydrocarbon ring include a benzene ring and an aliphatic hydrocarbon ring (for example, a 5- or 6-membered saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon ring).
  • the heterocyclic ring is, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and is a saturated or unsaturated aliphatic group.
  • Examples include a heterocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring. Specific examples of such a fused heterocyclic group include, for example, quinolyl, benzofuranyl, quinazolyl, benzochenyl, and the following formula:
  • ring N represents a 5- to 8-membered ring containing a nitrogen atom in the ring.
  • Examples thereof include a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group, a substituted lower alkoxy group, a substituted rubamoyl group, an N-substituted rubamoyl group, an N, N-disubstituted rubamoyl group, an alkoxycarbyl group, and formyl.
  • these substituents may be connected with each other to form a ring.
  • a substituted aryl group may have the following formula:
  • R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group or a protecting group for a nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic group having an amide bond or an imide bond in the ring include a 5- or 6-membered cyclic imide group such as a succinimide group and a dartarimide imide group or a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a cyclic amide group. And a ring group.
  • the aliphatic heterocyclic group may be a condensed ring condensed with another ring, and such “other ring” includes a hydrocarbon ring and a heterocyclic ring.
  • the hydrocarbon ring include a benzene ring and an aliphatic hydrocarbon ring (for example, a 5- or 6-membered saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon ring).
  • the heterocyclic ring is, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and is a saturated or unsaturated fatty acid.
  • Group or an aromatic heterocyclic ring Such fused ring groups include, for example, those of the formula:
  • R may be a group represented by a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, a protecting group for a nitrogen atom, or a substituted lower alkyl group defined above.
  • the above-mentioned aliphatic heterocyclic group having an amide bond or an imide bond in the ring may have a substituent.
  • a substituent include a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • Examples of the substituent in the N-substituent rubamoyl group and the N, N-disubstituent rubamoyl group include a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, an aryl group, a hydroxyl group, and a lower alkoxy group.
  • the two substituents are bonded to each other and together with the nitrogen atom to which they are bonded, for example, a piperidino group or a benzopiperidino group (eg, of the formula:
  • alkoxycarbonyl group examples include an alkoxycarbonyl group having 7 or less carbon atoms such as a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • acyl group examples include an alkanoyl group, a substituted alkanoyl group, an aroyl group, and a substituted aroyl group.
  • alkanoyl group examples include alkanoyl groups having 7 or less carbon atoms, such as acetyl and propionyl.
  • substituent of the substituted alkanoyl group include an octogen atom (1 to 3 carbon atoms may be substituted on the same carbon atom), a 7-acid group, and an alkoxy group.
  • arylo group examples include an arylo group having 11 or less carbon atoms, such as benzoyl and naphthoyl.
  • substituent in the substituted arylo group examples include a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a substituent group such as a rubamoyl group.
  • two adjacent groups are bonded to each other, for example, the formula:
  • R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a group or a protecting group for a nitrogen atom.
  • Examples of the lower alkanesulfonyl group which may form a bicyclic substituted aroyl group such as a group represented by the following are alkenyl sulfonyl groups having 6 or less carbon atoms such as a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • Examples of the lower alkane sulfonyl amide group include alkane sulfonyl amide groups having 6 or less carbon atoms such as methane sulfonyl amide group and ethane sulfonyl amide group. Is mentioned.
  • Examples of the lower alkylureido group include alkylureido groups having 6 or less carbon atoms, such as a methylureido group and an ethylureido group.
  • Examples of the lower alkylamino group include a mono- or dialkylamino group having 6 or less carbon atoms, such as a methylamino group, an ethylamino group, and a dimethylamino group.
  • Examples of the lower alkanoylamino group include alkanoylamino groups having 7 or less carbon atoms such as acetylamino and propionylamino.
  • Examples of the aryloamino group include an aryloamino group having 11 or less carbon atoms, such as a benzoylamino group and a naphthoylamino group.
  • Examples of the lower alkanesulfonyloxy group include an alkenylsulfonyloxy group having 6 or less carbon atoms, such as a methanesulfonyloxy group and an ethanesulfonyloxy group.
  • Examples of the oxime group include alkoximes having 6 or less carbon atoms, such as a 1-hydroxyiminoethyl group and a 1-hydroxyiminopropyl group.
  • Examples of the oxime ether group include a carbon atom of an alkynoyl group having 6 or less carbon atoms such as a 1-methoxyiminoethyl group, a 1-ethoxyiminoethyl group, a 1-methoxyiminopropyl group, and a 1-ethoxyiminopropyl group. Of alkyl groups with 6 or less atoms And oxime ether groups.
  • Examples thereof include a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, and a lower alkoxy group. When two or more substituents are present, they can be independently selected from the above groups.
  • Examples of the lower alkylaminosulfonyl group include an alkylaminosulfonyl group having 6 or less carbon atoms such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, and a dimethylaminosulfonyl group.
  • the term “prodrug” refers to a derivative that is decomposed in vivo by acid hydrolysis or enzymatically to give the compound of the above formula (1).
  • the compound of the formula (1) when the compound of the formula (1) has a hydroxyl group or an amino group, these groups can be modified according to a conventional method to produce a prodrug.
  • these groups can be modified according to a conventional method to produce a prodrug.
  • starting compounds (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) and (11) Although it is novel, it can be produced by the method described in Examples below or a method similar thereto, or by a conventional method.
  • the target compound (1) or a salt thereof can be produced by the method shown in the following formula. ⁇ Production method 1 (alkylation of amino group)
  • Examples of the leaving group X include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and an acyloxy group such as acetoxy, tosyloxy and mesyloxy.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an acyloxy group such as acetoxy, tosyloxy and mesyloxy.
  • the target compound (1) or a salt thereof can be obtained by reacting the compound (2) or a salt thereof with the compound (3) or a salt thereof.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent at a temperature ranging from about 120 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes in the presence of a base, if necessary, and optionally a phase transfer catalyst.
  • the reaction can be performed by reacting for up to 48 hours.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • Examples of the phase transfer catalyst include tetrabutylammonium hydrogen sulfate and the like.
  • Examples of the inert solvent include acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like or a mixed solvent thereof, and lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol.
  • Intermediate (5) can be produced by reacting compound (2) or a salt thereof with compound (4) or a salt thereof to form an amide bond.
  • This amide bond formation reaction is carried out by an acid chloride method using thionyl chloride, oxalyl chloride, etc., a mixed acid anhydride method using carbonic acid carbonate, etc., or a condensing agent such as dicyclohexylcarposimidide ⁇ carponyldiimidazole.
  • Intermediate (5) can be converted to a suitable inert solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1, 4) using a suitable reducing agent (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or diporane).
  • a suitable inert solvent eg, ethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1, 4
  • a suitable reducing agent eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or diporane.
  • Compound (la) can be obtained by reacting in an ether solvent such as dioxane) at a temperature between 120 ° C and the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours. More specifically, the compound (la) can be obtained by performing a reduction reaction in tetrahydrofuran (THF) using dipolane under ice cooling or at room temperature for 20 minutes to 1 hour.
  • the target compound (1a) or a salt thereof is the compound (2) or a salt thereof with the compound (6) or a salt thereof, It is obtained by reacting under reductive amination conditions.
  • the reducing agent sodium cyanoborohydride or sodium borohydride can be used.
  • the compound (2) and the compound (6) can be mixed as they are, or after the imine is formed in advance. You may make it react.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent, for example, acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • Solvent lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide; or a mixture of these solvents, from 120 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction can be carried out at a temperature between 10 minutes and 48 hours.
  • the compound (2a) or a salt thereof useful as an intermediate can be produced by the method shown in the following formula.
  • Compound (2) can be produced in a similar manner.
  • PG represents a protecting group for a nitrogen atom
  • X 1 represents a leaving group.
  • a protecting group for a nitrogen atom for example, t_ And alkyloxycarbonyl groups such as butoxyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl.
  • the leaving group X 1 for example black opening, promo, and a halogen atom such as Yodo, For example Asetokishi, Toshiruokishi, Ru is like Ashiruokishi groups such Meshiruokishi.
  • Compound (7) is converted to Wittig-Hornner reagent (8).
  • This conversion can be carried out by reacting triethyl phosphite in a solvent-free or inert solvent at a temperature between ice-cooling and the boiling point of the solvent or triethyl phosphite used for 1 hour to 3 days.
  • the Wittig-Hornner reagent (8) and ketone (9) are reacted in the presence of a base in a suitable inert solvent at a temperature from about -20 ° C to the boiling point of the solvent used for 10 minutes to 48 hours.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide and sodium hydride; and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • Examples of the inert solvent include acetonitrile, chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane.
  • the reaction can be carried out by using an inorganic base such as sodium hydride as a base and an ether solvent such as 1,2-dimethoxyethane as an inert solvent at 0 to 50 ° C for 1 to 5 hours.
  • Compound (10) can be converted to compound (11) by catalytic reduction.
  • R 1 or R 2 is a bromine atom
  • the reduction reaction can be carried out by using a rhodium-based catalyst such as rhodium carbon at 0 ° (to 50 ° C.).
  • the desired (2a) can be obtained by deprotecting (11) by a conventional method Throughout the present specification, amino acids, peptides, protecting groups, condensing agents and the like are commonly used in this technical field.
  • I UPAC May be abbreviated by I UB (Biochemical Naming Committee).
  • Suitable salts and pharmaceutically acceptable salts of the starting and target compounds are conventional non-toxic salts, including organic acid salts (e.g., acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, Citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, toluenesulfonate, etc., inorganic salts (eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfuric acid) Acid addition salts such as salts, nitrates, phosphates, etc., salts with amino acids (eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.), or alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth salts Metal salts such as metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, organic base salts (eg, trimethylamine salts) , Triethylamine salt
  • Protective groups include, for example, Protective Groups in Organic Synthes is, Green (TW /), John Wiley & Sons Inc., John Wiley & Sons Inc. ) (1989), and the like. More specifically, the protecting groups for amine include ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, and the like. Benzyl and the like, and examples of the hydroxyl-protecting group include trialkylsilyl, acetyl and benzyl.
  • protecting groups can be carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry [for example, Protective Groups “in” organic synthesis described above. in Organic Synthesis)] or an equivalent method.
  • another compound of the formula (1) or (1a) may be obtained by appropriately converting a functional group.
  • the conversion of functional groups can be carried out by the usual methods [eg, Comprehensive Organic Transformation, by C. Larock (1 989). Year) etc.].
  • Intermediates and target compounds in each of the above production methods are subjected to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. It can be purified.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (1) may exist as tautomers, and the present invention includes all possible isomers and mixtures thereof, including these.
  • the compound (1) may be purified as it is. If the compound is obtained in a free form, the compound may be dissolved in an appropriate organic solvent. The salt may be dissolved or suspended, and an acid or a base may be added to form a salt by an ordinary method.
  • Compound (1) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Compound (1) and other compounds may include one or more stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
  • the target compound (1) and its pharmaceutically acceptable salt are SRI (serotonin It has pharmacological effects such as uptake inhibition.
  • diseases mediated by the serotonin nervous system such as depression, seasonal affective disorders and mood disorders including dysthymia; anxiety disorders including obsessive-compulsive disorders and panic disorders; agoraphobia, avoidance personality abnormalities; social It is useful for treating or preventing phobia; obsessive-compulsive reaction disorder; post-traumatic stress disorder;
  • the compound of interest (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be a compound comprising: memory disorders including dementia, amnesia and aging-related memory disorders; feeding disorders including nervous anorexia and nervous starvation.
  • the target compound (1) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof further include endocrine disorders such as hyperprolactinemia; vasospasm (especially of the cerebrovascular system); hypertension; It is useful for treating or preventing disorders of the gastrointestinal tract in which changes are involved; sexual dysfunction, including premature ejaculation; and drug dependence.
  • compound (1) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may be topically, enterally, intravenously, intramuscularly, inhaled, nasal, intraarticularly, intrathecally, intratracheally or transtracheally. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier such as a solid or liquid organic or inorganic excipient suitable for oral and parenteral administration including ophthalmic administration, and external use.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a solid or liquid organic or inorganic excipient suitable for oral and parenteral administration including ophthalmic administration, and external use.
  • the pharmaceutical preparations include capsules, tablets, pellets, dragees, powders, granules, suppositories, ointments, creams, lotions, inhalants, injections, cataplasms, gels, tapes, Examples include solids, semi-solids or liquids such as eye drops, solutions, syrups, aerosols, suspensions and emulsions.
  • These preparations can be manufactured by a usual method. If desired, these preparations may contain auxiliaries, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers And other conventional additives can be added.
  • the dose of Compound (1) will increase or decrease depending on the age and condition of the patient, but the average single dose of Compound (1) will be about 0.1 mg, lmg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 50 Omg and 100 Omg. It is effective against diseases such as depression, seasonal affective disorder and mood disorders including dysthymia; general anxiety disorder and anxiety including panic disorder.
  • Test Example 1 Screening test using [3 ⁇ 4] citalopram binding
  • Non-specific binding of citalopraffl was determined as the amount of binding in the presence of 100 M 5-HT.
  • the binding inhibition rate was calculated by the following formula:
  • Binding inhibition rate (%) 100-100X ⁇ [[3 ⁇ 4] citalopram binding amount in the presence of test substance]-[[3 ⁇ 4] citalopram binding amount in the presence of IOO M 5-HT] ⁇ / ⁇ [test substance non- [3 ⁇ 4] citalopram binding amount in the presence]-[fflciialopram binding amount in the presence of 100 iM 5-HT] ⁇
  • Test example 2 [3 ⁇ 4] 8-0H-DPAT binding test
  • the cells were resuspended and the washing operation was repeated once.
  • the resulting membrane preparation was suspended in the above buffer solution and stored frozen at -80.
  • the glass fiber filter paper was washed twice with Buffer 250, added to a glass vial containing 4 ml of ACS-II (Amersham), and the residual radioactivity bound on the filter paper was analyzed by liquid scintillation. Measured with a counter. Nonspecific binding was defined as the amount of binding in the presence of IM8-0H-DPAT.
  • the binding inhibition rate was calculated by the following formula:
  • Binding inhibition rate (%) 100-100 X ⁇ [[3 ⁇ 4] 8-OH-DPAT binding amount in the presence of test substance] 1 [1 iiM 8--0H [3 ⁇ 4] 8-0H in the presence of DPAT -DPAT binding amount]] / ⁇ [[3 ⁇ 4] 8-0H-DPAT binding amount in the absence of test substance] [1M8-0H-[3 ⁇ 4] 8-0H-DPAT binding in the presence of DPAT Combined amount] ⁇
  • Test example 3 5— ⁇ 1 ⁇ receptor operation test
  • CH5-cells expressing human 5- ⁇ 1 ⁇ receptor (human 5-HT 1A / CH0) were used.
  • Cells in 5% C0 2 incubator one, 10% FCS, 500 g / ml Geneticin and 100
  • the membrane preparation was prepared according to the method 3) of A. Newman et al. That is, buffer A (20mM HEPES, 5mM MgS0 4 ) cells were peeled, collected by, after homogenization with a Teflon homogenizer was performed centrifuged (50,000 xg, 30min, 4 ° C) to. The precipitate was resuspended in an appropriate amount of buffer A and stored at 180 ° C until use. The amount of protein in the membrane preparation was quantified by Dye Reagent Concentrate (BIO-RAD) using Albumin Bovine (SIGMA) as a standard substance.
  • BIO-RAD Dye Reagent Concentrate
  • SIGMA Albumin Bovine
  • [ 35 S] GTPa S binding to the human 5-HT 1A receptor was measured using the above membrane preparation and according to the method 3) of A. Newman et al. That is, buffer B containing each test substance 10_3 ⁇ 4 (20mM HEPES, 3mM MgS0 4 , 3 M GDP, lmM DTT) in, 0. 05 nM of [35 S] GTP ⁇ S
  • reaction solution was diluted with 5 ml of ice-cold buffer B, and the solution was quickly filtered by suction using a glass fiber filter (Whatman, GF / B) to terminate the reaction. Glass fiber filter paper washed twice with the same buffer solution was placed in a vial, and 4 ml of ACS-II was added. The radioactivity of [ 35 S] GTPaS on the filter paper was measured with a liquid scintillation counter.
  • the specific binding of [ 35 S] GTPrS was determined from the non-specific binding obtained in the presence of 10 23 ⁇ 41 67673 (Sigma).
  • the 5- HT1A receptor agonistic activity of each test substance was expressed as an increase rate when the increase in [] GTPrS binding by 10 M 5-HT was defined as 100%.
  • Test results Compound [3 ⁇ 4] ci talopram [3 ⁇ 4] 8-OH-DPAT5- HT1A receptor (Example No.) Binding inhibition rate () Binding inhibition rate) Agonistic activity (%)
  • N-tert-butoxycarbone 4-piperidone A mixture of ice-cooled 4-piridone hydrochloride monohydrate (29 g, 189 mmol) and 1,4-dioxane (120 mL) was added to a mixture of di-tert-butyl dihydroponate (41.3 g, 189 t). A solution of 4-dioxane (120 mL) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (200 mL) were simultaneously dropped, and the mixture was stirred for 30 minutes. After 1,4-dioxane was distilled off under reduced pressure, the residue was extracted twice with ethyl acetate.
  • the precipitate was filtered, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated to dryness.
  • the residue was diluted with ethyl acetate (800 mL) and washed with saturated saline (100 mL).
  • Example 1235 compounds were prepared in 12 to 35
  • Example 46 52 was prepared following Example 46 52 Compound Example number XYR retention time 46 0CH 3 FH 3.54
  • Example 8302 Retention time 3.79 minutes
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate-toluene (1: 1, 50 ml), washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the corresponding amide intermediate (410 mg) as a pale-yellow oil.
  • This was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), and a porane tetrahydrofuran complex (0.93 M, 3.3 ml, 3.1 mmol) was added dropwise at room temperature, followed by stirring at room temperature for 18 hours.
  • Example 153-159 Example number XR retention time (min)
  • Example 160 The following compounds of Examples 160 and 161 were produced in the same manner as in Example 103.
  • Example 160 The following compounds of Examples 160 and 161 were produced in the same manner as in Example 103.
  • Example 160 The following compounds of Examples 160 and 161 were produced in the same manner as in Example 103.
  • Example 1 63
  • Example 64 The compound of Example 64 (80 mg, 0.176 tmol) was dissolved in 5 ml of dichloromethane, and 2.5 ml of 1 M boron tribromide Z dichloromethane was added at 0 ° C over 30 seconds. The mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, and heated to room temperature. After cooling to 0 ° C again, ethanol (about 5 ml) was carefully added, and toluene was added to the residue obtained by concentration, followed by reconcentration. Ethanol (about 10 ml) was added to the residue, the mixture was boiled and stirred for 3 hours, and cooled to room temperature.
  • Example 177 In the same manner as in Example 173, the following compound of Example 177 was produced.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 The compound of Example 1 (321 mg, 1.00 mmol) was suspended in a 10% aqueous potassium carbonate solution, and extracted twice with a black hole form. The extract was dried over anhydrous potassium carbonate, concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in acetonitrile (5 mL). To this solution was added 3- (2-chloroethyl) -N- [3- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) benzyl] benzamide (418 mg, 1.00 mmol), anhydrous potassium carbonate (691 mg, 5.00 mmol) and iodine. Sodium chloride (150 mg, 1.00 mmol) was added sequentially, and the resulting mixture was stirred at 70 X: for 12 hours.
  • the substitution position is the substitution position of the hydroxymethyl group ( Example 193).
  • Example 19 The compound of 93 was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform for extraction, and the union (200 mg, 0.479 mol) and 4-dimethinoleaminopyridine (70 mg, 0.575 mmol) in dichloromethane were obtained. Acetic anhydride (50 ⁇ l, 0.53 mmol) was added to the (3 ral) solution while cooling with ice, and the mixture was stirred as it was for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 203 To a mixture of the compound of Example 203 (142 mg 0.330 mmol), methanol (0.13 mL) and THF (3 mL) was added sodium borohydride (38.0 mg 1.00 mmol) under ice cooling. The mixture was added little by little and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (20 mL) and washed twice with 1N-HC1. The aqueous layer was adjusted to pH 10 by adding IN-NaOH. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (20 mL).
  • Example 203 The compound of Example 203 was added to a solution of O-methinolehydroxylamine hydrochloride (630.7 rag, 7.552 mmol) and potassium carbonate (208.7 rag, 1.510 mmol) in water (10 ml) (Example 23). A solution of 325.0 mg, 0.755 ramol) in ethanol (10 ml) was added, the pH was adjusted to about 4, and the mixture was stirred. After 2 hours, the disappearance of the raw materials was confirmed by silica gel thin layer chromatography. The reaction solution was diluted with 10% aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous potassium carbonate, and dried under reduced pressure. The solvent was distilled off to give the title compound (331.3 mg, 0.721 mmol) at a yield of 95 ° /. I got it.
  • Example 9 To a solution of the compound of 3 (500.0 mg, 1.061 mmol) in methanol (10 ml) was added a small amount of sodium borohydride (200.0 mg, 5.287 mmol) at 10 ° C. And stirred at room temperature for 3 hours. After adding a small amount of water to stop the reaction, 1 N hydrochloric acid (10 ml) was added, and methanol was distilled off under reduced pressure. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to quantitatively give the title compound (540.9 mg, 1.061 mmol). Obtained.
  • Example 9 To a solution of the compound of Example 3 (223.6 rag, 4.802 mmol) in ethanol (20 ml) was added hydrazine monohydrate (480.8 mg, 9.604 mmol), and the mixture was heated and refluxed. Stir for 5 hours. The phthalhydrazide as a white solid formed during the reaction was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. When the residue was diluted with chloroform, residual phthalhydrazide was precipitated. The resulting precipitate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (169.3 mg, 4.802 ramol) was obtained quantitatively
  • Example 243 F Me Me 3.55 In the same manner as in Example 103, the following compounds of Examples 24 to 24 were prepared.Examples 24 to 24 Example number X Holding time
  • Example 25 3 to 260 Example number X n retention time
  • Example 1 1 and in the same manner, the following Examples 2 6 2 6 c Example 2 6 1-2 6 5 The compound was prepared in 5
  • Example 11 The same procedures as in Example 11 were carried out, followed by hydrochlorination by a conventional method to produce the following compounds of Examples 278 to 28.
  • Solution A Methanol (for electronics industry)
  • N N—Dimethinole 3 -— ⁇ 2 -— [4- (6-bromo-1,3-benzodioxo-mono-ole-5-inole) Methinole 1-piperidinole] etinole ⁇ _5—Black mouth Benzamide N, N —Dimethyl-1-41- [2- (4- (2-promo-5-methoxybenzyl) -1-1-piperidinole] ethyl ⁇ _ 2-cyclobenzamide

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Description

明細 セロト二ン再取り込み阻害剤 技術分野
本発明はセロトニン再取り込み阻害剤に関する。 本発明のセロトニン再取り込み 阻害剤は、 セロトニン 1 A受容体に対し親和性を有し、 ドーパミン及びノルアドレ ナリン再取り込み阻害作用が弱く、 セロトニン再取り込み阻害の強い選択的セ口ト ニン再取り込み阻害剤である。 更に本発明は、 そのような選択的セロトニン再取り 込み阻害作用を有する新規な化合物に関する。 加えて本発明はこのような化合物を 合成するための中間体である新規なベンジルピぺリジン誘導体ならびにその製法に 関する。 背景技術
鬱病は全ゆる年令の人に影響を与える慢性病である。 現在、 使用されている各種 の抗鬱剤のうち最も成功を成功を収めているのは、 選択的セロトニン再取り込み阻 害剤 （以下、 S SR Iと略すこともある） である。 S SR Iはドーパミン及びノル アドレナリン再取り込み阻害作用よりも高いセロトニン再取り込み阻害作用を有す る。 S SR Iとして市販された最初の薬剤はジメリジン （zimelidine) であった。 その後の上市された或いは開発下にある他の S SR Iとしては、 たとえばフルォキ セチン （fluoxetine) 、 フルポキサミン （f luvoxamine) 、 シタロプラム （ citalopram; 、 セリクラミン (cericlamine) 、 フエモキセチン (femoxetine) 、 ィ フォキセチン （ifoxetine) 、 シァノドチェピン （cyanodothiepin) 、 セルトラリン (sertraline) 、 パロキセチン (paroxetine) およびリトキセチン (litoxetine) が挙げられる。 現在、 抗うつ薬としてもっとも成功を収めている S S R Iであるが、 まだいくつ かの問題点が指摘されている。 そのうち代表的なものは、 全患者の約 1 / 3は難治 性の患者であり、 S S R Iが十分な効果を上げられないこと及び十分な臨床的効果 が発現するまでに 3〜 8週間を必要とすることの 2点である。 特にこの抗うつ作用 の緩慢な発現は以下の問題を引き起こす。 抗うつ作用の発現は緩慢であるが副作用 は直ちに起こるため、 患者が薬剤の治療的効果を得ることなく、 副作用のみを経験 する易損性期 （vulnerable period) を招く。 このためしばしば、 この期間中も同じ 処置を続けるように患者を説得することが治療医師にとって重い負担になる。 さら に、 自殺を図るおそれのある患者においては、 作用の開始が徐々であることで、 患 者は十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性 （ini t iat ive) を回復するため、 自殺の危険性およびたびたびの入院の必要性などが生じる。 従って、 作用が素早く 発現するような抗うつ薬の開発が望まれている。
S S R Iが抗うつ作用の発現まで数週間を必要とすることは以下の理由による。 S S R Iはセロトニン代謝回転の急性セロトニン再取り込みを阻害する。 この作 用がセロトニンニューロンの神経終末において起こることにより、 セロ卜ニンによ る神経伝達が強化される。 しかしながら S S R Iによる急性セロトニン再取り込み 阻害作用は縫線核に存在するセロトニンニューロン細胞体ゃ樹状突起においても起 こるので、 鏠線核では 5— H T 1 A自己受容体を介するセロトニンニューロンの自己 発火抑制 （negat ive feedback反応） も強化する。 この結果、 S S R Iの初期投与 では、 セロトニンニューロンにおける神経伝達は全体として期待されるほど強化さ れないことになる。 一方、 数週間 S S R Iの服用を続けるうちに、 鏠線核のセロト ニンニューロン細胞体および樹状突起上にあるセロトニン 1 A自己受容体は脱感作 され、 negat ive feedback反応が消失する。 この際、 ようやくセロトニンニューロ ンの発火抑制が解除され、 セロトニンニューロンの活動性の亢進と神経終末でのセ 口トニン取り込み阻害が協調して奏効し、 セロトニン神経伝達が強化され抗うつ作 用が発現する。 したがって、 セロ卜ニン 1 A受容体アン夕ゴニストによりセロトニン 1 A自己受 容体を遮断してセロトニンの negat ive feedback反応を止めるか、 あるいはセロト ニン 1 A受容体ァゴニストによりセロトニン 1 A自己受容体を積極的に刺激し脱感 作までの期間を短縮することで、 S S R Iの作用発現までの期間を短縮したり、 抗 うつ効果を増強したりすることができる。 つまり、 セロトニン 1 A受容体に対し親 和性を有し、 かつ、 選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物はその抗 うつ作用が強く、 作用発現期間の短縮された精神疾患治療薬となり得る。 確かに、 セロトニン 1 A受容体に対して高い親和性を有するピンドロールなどは、 うつ病患 者におけるセロトニン再取り込み阻害薬の作用を増強すること、 また作用発現時間 を短縮することが報告されている (Arch, Gen. Psychi at ry, (1994)， 51， 248- 251
N—ァラルキル基およびべンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体を含め てべンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体に関する文献は多数存在する。 N—ァラルキル基およびべンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体について は、 例えば Arch. Pharm. (Weinheim, Ger. ) (1979) , 312, 670-681にドパミン様の 向精神作用を有するベンジルピペリジン誘導体が示されている。 特許第 2573195号 公報には、 脳血管障害に伴う精神症状に対する治療薬として環状アミン誘導体が示 されている。 また Med. Chem. Res. (1992) , 2, 368- 375にはシグマ受容体リガン ドとして N—ァラルキル置換一 4—ベンジルピぺリジンが示されている。 また W〇 9 3 / 9 7 2 1 6には NMD A受容体アン夕ゴニストとして N—ァラルキル置換— 4一ベンジルピぺリジンが示されている。 しかしながらこれらの先行文献のいずれ にもセロトニン再取り込み阻害作用作用があるということは報告されていない。 ま た複素環基を置換基に有するアルキル基で置換された 4一- ては特開昭 6 3 - 1 8 3 5 7 6号公報に記載の化合物があるが、 これにもセロトニ ン再取り込み阻害作用作用があるということは報告されていない。 さらにシクロア ルキルアルキル基で置換された 4 -ベンジルピペリジンとしては D E 3 6 1 4 9 0 7に記載の化合物があるが、 これにもセロトニン再取り込み阻害作用作用があると いうことは報告されていない。 置換べンジル基で置換された含窒素飽和複素環誘導体、 特に 4一置換べンジルピ ペリジンに限ってもこれまで多くの誘導体が知られている。 例えば J. Org. Chem. (1999)， 64, 3763- 3766や CA2188485などに合成方法が開示されている。 しかしな がらこれら先行文献のいずれにも臭素原子を含むような 2 _置換ベンジルピベリジ ンは報告されていないし、 またその方法にしたがって合成することもできない。 発明の開示
本発明は、 セロトニン 1 A受容体に対し親和性を有する選択的セロトニン再取り 込み阻害剤を提供することを目的とする。 本発明は具体的には、 ヒトまたは動物に おけるうつ病、 季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；全般性不安障害、 強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；広場恐怖症、 回避的人格異常；社 会的恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ストレス障害；心身症；痴呆、 健忘症およ び加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含 む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；精神分裂病；アルコール、 たばこ、 ニコチン 等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛 ；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、 抑うつ、 不安、 神経弛緩薬誘 導パーキンソン症候群および晚発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラ クチン血症などの内分泌異常；血管痙攣 （特に、 脳血管系の） ；高血圧症；運動性 および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並 びに薬物依存症等の治療剤として有用な、 セロ卜ニン 1 A受容体に対し親和性を有 する選択的セロトニン取り込み阻害剤の提供を目的とする。 更に本発明はそのよう な作用を有する化合物を含む医薬 ·農薬の中間体として有用な新規なベンジルピぺ リジン誘導体ならびにその製法の提供を目的とする。 本発明は下記の [1] [25] の発明に関する <
[1] 式 （1) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 RDは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 アルキルチオ基または置換アルキルチオ基を表 す。 RQが二以上存在する場合は各々独立して上記基の中から選ばれる。 また、 二 つの R。が一緒になつて環を形成してもよい。
R 3は水素原子または置換基を表す。
Yは式：
Figure imgf000007_0002
で示される基を表す。
Zは水素原子、 シクロアルキル基、 ァリール基、 置換ァリール基、 芳香族複素環 基もしくは置換芳香族複素環基を表すか、 または環内にアミド結合 （CO— N) も しくはイミド結合 （CO— N— CO) を有する脂肪族複素環基を表す。
nは整数 1、 2または 3を表す。
mは整数 2、 3、 4、 5または 6を表す。
R5は、 各々独立して、 水素原子または置換基を表す。 R6は、 各々独立して、 水素原子または置換基を表す。 ）
で表される環状アミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有 効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤。
[2] 式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1はハロゲン原子、 アルキル基または置換アルキル基を表す。
R2は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 アルキルチオ基、 置 換アルキルチオ基またはハロゲン原子を表す。 但し、 R2が水素原子である場合は R 1は臭素原子を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R2 と一緒になつて環を形成してもよい。
R3、 Y、 Ζおよび ηは上記 [1] と同じ意味を表す。 ）
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有 効成分とする上記 [1] 記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
[3] R1がハロゲン原子または低級アルキル基である上記 [2] 記載のセロトニ ン再取り込み阻害剤。 [4] R2が水酸基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子である上記 [2] また は [3] 記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
[5] R3が水素原子または低級アルキル基である上記 [2] 〜 [4] のいずれか 記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
[6] mが 2または 3である上記 [2] 〜 [5] のいずれか記載のセロトニン再 取り込み阻害剤。
[7] nが 1または 2である上記 [2] 〜 [6] のいずれか記載のセロトニン再 取り込み阻害剤。
[8] Zがシクロアルキル基である上記 [2] 〜 [7] のいずれか記載のセロト .ン再取り込み阻害剤。
[9] 式：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
R2は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表 す。 但し R1と R2が同一であることはない。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R 2と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。
Yおよび Zは上記 [1] と同じ意味を表す。 ）
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
[10] 式
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
R2は水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲ ン原子を表す。 但し、 R2が水素原子である場合は R1は臭素原子を表す。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R 2と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。
Yおよび Zは上記 [1] と同じ意味を表す。 ）
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
[11] Zがフエニル基または置換フエニル基である上記 [9] または [10] 記載の化合物。 [12] Zが置換フエニル基であり、 その置換基がハロゲン原子、 低級アルコキ シ基 （隣り合う炭素原子に置換して環を形成していてもよい） 、 力ルバモイル基、 N置換力ルバモイル基、 または N， N二置換力ルバモイル基から同一または異なつ て 1〜3個選ばれる上記 [9] または [10] 記載の化合物。 [13] mが 2である上記 [9] 〜 [12] いずれか記載の化合物。
[14] R5および R6が水素原子である上記 [9] 〜 [13] いずれか記載の化 合物。 [15] R1が臭素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基である上記 [9] 〜 [14] のいずれか記載の化合物。 [16] R2が低級アルコキシ基または八ロゲン原子である上記 [9] 〜 [15] のいずれか記載の化合物。
[17] Zがシクロアルキル基である上記 [9] または [10] 記載の化合物。 [18] R 1が臭素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基である上記 [17
] 記載の化合物。
[19] R2が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である上記 [17] または [ 18 ] 記載の化合物。
[20] 以下の化合物（1)〜(40)からなる群から選択される任意の化合物もしくは 薬理学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物：
(1) N—ベンジルー 3— {2- [4一 （2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一1 —ピベリジニル] ェチル } ベンズアミド
(2) 3— {2— [4— （2—プロモー 5—メ卜キシベンジル） 一 1—ピペリジニル ] ェチル } ベンズアミド
(3) 3 - {2- [4一 （2—ブロモー 5—エトキシベンジル） _1ーピペリジニル ] ェチル } ベンズアミド
(4) 3 - {2 - [4— (2—ブロモー 5—イソプロポキシベンジル） _1ーピペリ ジニル] ェチル } ベンズアミド (5) 3— {2— [4- (2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一 1—ピペリジニル ] ェチル } -N, N—ジメチルペンズアミド
(6) 3— {2- [4- (2—ブロモ一 5—エトキシベンジル） ー 1ーピペリジニル ] ェチル } -N, N—ジメチルペンズアミド
(7) 3- {2- [4- (2—プロモー 5—イソプロポキシベンジル） 一 1—ピペリ ジニル] ェチル } 一 N， N—ジメチルペンズアミド
(8) 3— {2— [4- (2—ブロモ一 5—クロ口ベンジル） 一 1—ピベリジニル] ェチル } -N, N—ジメチルペンズアミド
(9) 3— {2- [4- (2—ブロモ一 5—フルォロベンジル） 一 1ーピペリジニル ] ェチル } 一 N, N—ジメチルペンズアミド
(10) 4一 （2—プロモ一 5—メトキシベンジル） 一 1一 [2— （2—クロ口フエ二 ル） ェチル] ピぺリジン
(11) 4- (2—ブロモ _ 5 _エトキシベンジル） 一 1一 [2— (2—クロ口フエ二 ル） ェチル] ピぺリジン
(12) 4— (2—ブロモー 5—イソプロポキシベンジル） 一 1一 [2— (2—クロ口 フエニル） ェチル] ピぺリジン
(13) 4- (2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一 1一 [2— （2—メトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(14) 4— (2—ブロモー 5—メトキシベンジル） 一 1一 [2— （2—エトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(15) 4一 （2—ブロモ _ 5—メトキシベンジル） _ 1一 [2— (3—メトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(16) 4一 （2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一 1一 [2— (3—イソプロポキ シフエ二ル） ェチル] ピぺリジン
(17) 4- (2—プロモー 5—クロ口ベンジル） 一 1_ [2— (3—メトキシフエ二 ル） ェチル] ピぺリジン (18) 4- (2_ブロモ一5—クロ口ベンジル） 一 1— [2— （3—エトキシフエ二 ル） ェチル] ピぺリジン
(19) 4- (2—ブロモ—5—クロ口ベンジル） 一 1— [2— (3—イソプロポキシ フエニル） ェチル] ピぺリジン
(20) 4- (2—ブロモ一 5 _フルォロベンジル） ー 1一 [2— (3—メトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(21) 4一 （2—プロモー 5—フルォロベンジル） 一 1一 [2— (3—エトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(22) 4- (2—ブロモー ーフルォロベンジル） 一 1一 [2— (3—イソプロポキ シフエ二ル） ェチル] ピぺリジン
(23) 4- (2—ブロモ一 5—メトキシベンジル） ー 1一 [2— (2—クロ口一6— フルオロフェニル） ェチル] ピぺリジン
(24) 1一 [2- (1， 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル） ェチル] —4— (2 - ブロモ _ 5—メ卜キシベンジル） ピぺリジン
(25) 1 - [2- (1, 3 _ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] _4_ (2— プロモー 5—ェ卜キシベンジル） ピぺリジン
(26) 1 - [2— （1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] —4— (2— プロモー 5—イソプロポキシベンジル） ピぺリジン
(27) 1— [2- (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] _4一 （2— ブロモ— 5—フルォロベンジル） ピぺリジン
(28) 1一 [2- (1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） ェチル] 一 4一 （2— プロモー 5—クロ口ベンジル） ピぺリジン
(29) 4一 （2—ブロモー 5—メトキシベンジル） 一 1一 [2— （6—クロロー 1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] ピぺリジン
(30) 4 - (2—ブロモ— 5—エトキシベンジル） 一 1一 [2— （6—クロ口— 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] ピぺリジン (31) 4- (2—ブロモ一 5—イソプロポキシベンジル） 一 1— [2— （6—クロ口 — 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] ピぺリジン
(32) 4一 （2 _ブロモ一 5—クロ口ベンジル） 一 1— [2— (6—クロ口一 1, 3 一べンゾジォキソール一 5—ィル） ェチル] ピぺリジン
(33) 4一 （2—ブロモ _ 5—フルォロベンジル） 一 1— [2— （6—クロロー 1， 3 _ベンゾジォキソールー 5—ィル） ェチル] ピぺリジン
(34) 4— (2—ブロモ _ 5—メトキシベンジル） ー 1一 [2— (2—クロロー 3— メトキシフエニル） ェチル] ピぺリジン
(35) 4— (2 _ブロモ一 5—フルォロベンジル） 一 1一 [2— （2—クロ口一 4— メトキシフエ二ル） ェチル] ピぺリジン
(36) 4- (2—ブロモ一 5—メトキシベンジル） 一 1一 [2— （2 _ナフチル） ェ チル] ピぺリジン
(37) 4- (2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一 1— [2— (4—フルオロフェ ニル） ェチル] ピぺリジン
(38) 4一ベンジル一 2— {4- [4- (5—メトキシー 2 _メチルベンジル) - 1 ーピペリジニル] ブチル } 一 5 _メチル—2, 4—ジヒドロ一 3fi— 1， 2, 4- トリァゾ一ルー 3—オン
(39) 4一ベンジル一 2— {4一 [4- (2—ブロモー 5—メトキシベンジル） 一 1 —ピペリジニル] ブチル } 一 1， 2, 4ートリアジン一 3， 5 (2H, 4H) —ジ オン
(40) 2- {3— [4— （2—ブロモ一 5—メトキシベンジル） — 1ーピペリジニル ] プロピル） 一 1H—イソインドール一 1， 3 (2H) —ジオン
[21] 式：
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1は臭素原子、 塩素原子または低級アルキル基を表す。
R2は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表 す。
R3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R2 と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。 ）
で表される環状アミンまたはその塩。
[22] 式：
Figure imgf000015_0002
(式中、 R1は臭素原子、 塩素原子または低級アルキル基を表す。
R2は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表 す。 但し R1と R2が同時に塩素原子である場合を除く。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R2 と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。 ）
で表される環状アミンまたはその塩。 [23] 以下の化合物 (1)〜（16)からなる群から選択される任意の化合物もしくは その塩またはそれらの溶媒和物： (1) 4- (2—ブロモ一 5—メトキシベンジル） ピぺリジン
(2) 4— (2—ブロモー 5—ヒドロキシベンジル） ピぺリジン
(3) 4— (2—ブロモー 5—エトキシベンジル） ピぺリジン
(4) 4- (2—ブロモー 5—イソプロポキシベンジル） ピぺリジン
(5) 4一 [2—プロモー 5— （ジフルォロメトキシ） ベンジル] ピぺリジン (6) 4— (2—ブロモー 5—フルォロベンジル） ピぺリジン
(7) 4— (2—ブロモ一 5—クロ口ベンジル） ピぺリジン
(8) 4- [ (6—プロモー 1， 3 _ベンゾジォキソールー 5—ィル） メチル] ピぺ リジン
(9) 4一 （2—クロロー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン
(10) 4一 （2 _クロ口一 5—ヒドロキシベンジル） ピぺリジン
(11) 4一 （2—クロロー 5—エトキシベンジル） ピぺリジン
(12) 4一 （2—クロロー 5—イソプロポキシベンジル） ピぺリジン
(13) 4一 [2—クロロー 5— （ジフルォロメトキシ） ベンジル] ピぺリジン
(14) 4- (2—クロロー 5—フルォロベンジル） ピぺリジン
(15) 4一 （2 _クロロー 5—クロ口ベンジル） ピぺリジン
(16) 4- [ (6—クロ口一 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） メチル] ピぺ U
[24] 式：
Figure imgf000017_0001
で表される化合物を還元することにより式
Figure imgf000017_0002
で表される化合物とし、 次いで保護基を除去することにより式
Figure imgf000017_0003
で表される化合物を製造する方法 （上記式中、 I 1、 R2、 R3、 R4および nは上記 [21] 記載のとおりである。 PGは窒素の保護基を表す） 。
[25] 式：
Figure imgf000017_0004
で表される化合物と、
①式 （3) ： X-Y-Z
で表される化合物とを反応させるか、
②式 （4) ： HOOC—Y1— Z で表されるカルボン酸化合物とを反応させた後アミド結合を還元するか、 または
③式 （6) ： OHC - Y1— Z
で表されるアルデヒド化合物とを還元的ァミノ化条件で反応させることにより、 式：
Figure imgf000018_0001
で表される化合物を製造する方法 （上記式中、 R1 R2、 R3、 R4、 Υ、 Ζおよび ηは上記 [9] 記載のとおりである。 Xは脱離基を表す。 Υ1は Υよりも炭素原子数 がーつ少ない置換もしくは無置換のアルキレン基を表し、 一 CH2— Υ1—が Υに相 当する） 。
本発明における基を具体的に以下に説明する。
基 R 0は一つ又は二以上存在してよく、 二以上のとき前記基の中から独立して選ば れる。 二つの RQが一緒になつて環を形成する場合としては、 二つの RQが一緒にな つて例えばメチレンジォキシなどの炭素原子数 2以下のアルキレンジォキシ基を形 成する場合などが挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えば臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子などが挙げられ る。
アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル 、 イソプチル、 s e cーブチル、 t e r t一プチル、 ペンチル、 1一メチルブチル 、 2—メチルブチル、 3—メチルブチル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 へプチ ル、 ォクチルなどの炭素原子数 10以下のアルキル基が挙げられる。 好ましくはメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが挙げられる。 低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 1—メチルブ チル、 2—メチルブチル、 3—メチルプチル、 1一ェチルプロピル、 へキシルなど の炭素原子数 6以下のアルキル基が挙げられる。 特に望ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが挙げられる。 置換アルキル基および置換低級アルキル基における置換基としては、 例えば八口 ゲン原子 （同一の炭素原子に 1〜 3個置換していてもよい） 、 水酸基、 アルコキシ 基、 フエニル基などのァリ一ル基、 置換ァリール基、 フエノキシ基、 シクロアルキ ル基などが挙げられる。 アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキ シ、 ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 s e c—ブ卜キシ、 t e r t—ブ卜キシ、 ペン卜キ シ、 へキソキシ、 ヘプトキシ、 ォクトキシなどの炭素原子数 1 0以下のアルコキシ 基が挙げられる。 好ましくはメトキシ、 エトキシ、 イソプロポキシが挙げられる。 低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブ卜キシ、 s e c—ブ卜キシ、 t e r t—ブトキシ、 ペン トキシ、 へキソキシなどの炭素原子数 6以下のアルコキシ基が挙げられる。 特に望 ましくはメトキシ、 エトキシ、 イソプロポキシが挙げられる。 アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチ ルチオ、 イソプロピルチオ、 イソプチルチオ、 s e c一プチルチオ、 t e r t—ブ チルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオなどの炭素 原子数 1 0以下のアルキルチオ基が挙げられる。 低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基などの炭素原 子数 6以下のアルキルチオ基が挙げられる。 置換アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基および置換アルキルチオ基における置 換基としては、 例えばハロゲン原子 （同一の炭素原子に 1〜 3個置換していてもよ い） 、 水酸基、 アルコキシ基、 フエニル基などのァリール基、 置換ァリール基、 シ クロアルキル基などが挙げられる。 ァリール基としては、 例えばフエニル、 ナフチルなどの炭素原子数 1 0以下のァ リール基が挙げられる。 シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどの炭素原子数 8以下のシクロアルキル 基が挙げられる。
1 ) 置換アルキル基における置換基、
2 ) 置換低級アルキル基における置換基、
3 ) 置換アルコキシ基における置換基、
4 ) 置換低級アルコキシ基における置換基、 および
5 ) 置換アルキルチオ基の置換基
としての 「置換ァリール基」 における置換基
としては、 例えば低級アルキル基、 置換低級アルキル基 （置換基はハロゲン原子 （ 同一の炭素原子に 1〜 3個置換していてもよい） 、 水酸基、 アルコキシ基、 フエノ キシ基およびシクロアルキル基の中から選ぶことができる） 、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルコキシ基などが挙げられる。 置換基 R 3としては、 例えば低級アルキル基、 ハロゲン原子などが挙げられる。 置換基 R 5および R 6としては、 各々、 例えば低級アルキル基、 7jC酸基、 ァシルォ キシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子などが挙げられる。 あるいは、 R 5と R 6が互 いに結合して、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて三員ないし八員のシクロ アルカン環を形成してもよい。 ァシルォキシ基としては、 例えばアルカノィルォキシ基、 置換アルカノィルォキ シ基、 ァロイルォキシ基、 置換ァロイルォキシ基などが挙げられる。 アルカノィルォキシ基としては、 例えばァセチルォキシ、 プロピオニルォキシな どの炭素原子数 7以下のアルカノィルォキシ基が挙げられる。 置換アルカノィルォキシ基における置換基としては、 例えば八ロゲン原子 （同一 の炭素原子に 1〜3個置換していてもよい） 、 水酸基、 アルコキシ基などが挙げら れる。 ァロイルォキシ基としては、 例えばべンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシなどの 炭素原子数 1 1以下のァロイルォキシ基が挙げられる。 置換ァロイルォキシ基における置換基としては、 例えばハロゲン原子、 低級アル キル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換カルパモイル基などが挙げられる。 これ らは基の隣り合う二つが互いに結合して、 例えば式：
Figure imgf000022_0001
(上式中 R 7は水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基または窒素原子の保護基を表 す。 )
で表される基のような二環の置換ァロイルォキシ基を形成してもよい。 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群 から選ばれる 1〜3個のへテロ原子を含有する 5または六員の芳香族複素環基が挙 げられ、 さらに具体的には、 ピリジル （窒素原子がォキシド化されていてもよい） 、 チェニル、 フラニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ピラジル、 ピリミ ジル、 ピリダジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリル、 トリァゾリル 、 テトラゾリルなどが挙げられる。 芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、 そのような 「他の環」 としては、 炭化水素環および複素環が挙げられる。 炭化水素環としては、 例えばべ ンゼン環、 脂肪族炭化水素環 （例えば五員または六員の飽和または不飽和脂肪族炭 化水素環） が挙げられる。 複素環としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子および酸素 原子からなる群から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する五員または六員の複 素環であって、 飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる 。 そのような縮合複素環基の具体例としては、 例えばキノリル、 ベンゾフラニル、 キナゾリル、 ベンゾチェ二ル、 さらには次式：
Figure imgf000023_0001
(上記式中、 環 Nは環内に窒素原子を含む 5〜 8員環を表す。 ) で表される基など を挙げることができる。 1 ) 「Zにおける置換ァリ一ル基」 における置換基、 および
2 ) 置換芳香族複素環基における置換基
としては、 例えば低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 置換 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 N—置換力ルバモイル基、 N， N—二置換力 ルバモイル基、 アルコキシカルボ二ル基、 ホルミル基、 ァシル基、 シァノ基、 ハロ ゲン原子、 低級アルキルチオ基、 低級アルカンスルホニル基、 低級アルカンスルホ ニルアミド基、 低級アルキルウレイド基、 フエニルウレイド基、 ベンジルウレイド 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァロイルアミ ノ基、 水酸基、 低級アルカンスルホニルォキシ基、 ォキシム基、 ォキシムエーテル 基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 置換ァリール基、 芳香族複素環基、 置換芳香 族複素環基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニル基などが挙げら れる。 また、 これら置換基は隣り合う二つのものが繋がって環を形成してもよく、 例えば置換ァリール基としては次式
Figure imgf000023_0002
(上式中 R 7は水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基または窒素原子の保護基を表 す。 ）
で表されるような基などが挙げられる。 なお、 置換基が二以上存在する場合は、 各 々独立して、 前記の基の中から選ぶことができる。 環内にアミド結合もしくはイミド結合を有する脂肪族複素環基としては、 例えば こはく酸イミド基、 ダルタル酸イミド基等の五もしくは六員の環状イミド基または 環状アミド基などの五もしくは六員の複素環基が挙げられる。 さらに、 例えば式： H
Figure imgf000024_0001
で表される基などが挙げられる。
上記脂肪族複素環基は他の環と縮合した縮合環であってもよく、 そのような 「他 の環」 としては、 炭化水素環および複素環が挙げられる。 炭化水素環としては、 例 えばベンゼン環、 脂肪族炭化水素環 （例えば五員または六員の飽和または不飽和脂 肪族炭化水素環） が挙げられる。 複素環としては、 例えば窒素原子、 硫黄原子およ び酸素原子からなる群から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する五員または六 員の複素環であつて、 飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げ られる。 そのような縮合環基としては、 例えば式：
Figure imgf000024_0002
(上記式中、 実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表 し、 3は=〇11―、 一 C H 2—、 一〇一、 一S―、 一S O—または一 S〇2—を表す 。 Rは水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基、 窒素原子の保護基または上記で定 義した置換低級アルキル基） で表される基などを挙げることができる。
上記の、 環内にアミド結合もしくはイミド結合を有する脂肪族複素環基は置換基 を有していてもよく、 そのような置換基としては、 例えば低級アルキル基、 置換低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ォキソ基、 ァリール基、 ハロゲン原子 などが挙げられる。 なお、 置換基が二以上存在する場合は、 各々独立して、 上記基 の中から選ぶことができる。
N—置換力ルバモイル基および N, N—二置換力ルバモイル基における置換基と しては、 例えば低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 ァリル基、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基が挙げられる。 あるいは、 N, N—二置換カルパモイル基においては二 つの置換基が互いに結合し、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 例えばピ ペリジノ基やべンゾピペリジノ基 （例えば式：
Figure imgf000025_0001
で表される基）
などのような環状基を形成していてもよい。 アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカル ポニル基などの炭素原子数 7以下のアルコキシカルポニル基が挙げられる。 ァシル基としては、 例えばアルカノィル基、 置換アルカノィル基、 ァロイル基、 置換ァロイル基などが挙げられる。
アルカノィル基としては、 例えばァセチル、 プロピオニルなどの炭素原子数 7以 下のアルカノィル基が挙げられる。 置換アルカノィル基の置換基としては、 例えば八ロゲン原子 （同一の炭素原子に 1〜 3個置換していてもよい） 、 7酸基、 アルコキシ基などが挙げられる。 ァロイル基としては、 例えばべンゾィル、 ナフトイルなどの炭素原子数 1 1以下 のァロイル基が挙げられる。 置換ァロイル基における置換基としては、 例えばハロゲン原子、 低級アルキル基 、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換力ルバモイル基などが挙げられる。 これらは基 の隣り合う二つが互いに結合して、 例えば式：
Figure imgf000026_0001
(上式中 R 7は水素原子、 低級アルキル基、 基または窒素原子の保護基を表 す。 )
で表される基のような二環の置換ァロイル基を形成してもよい 低級アルカンスルホニル基としては、 例えばメタンスルホニル基、 エタンスルホ ニル基などの炭素原子数 6以下のアル力ンスルホニル基が挙げられる。 低級アルカンスルホニルアミド基としては、 例えばメタンスルホニルアミド基、 エタンスルホニルアミド基などの炭素原子数 6以下のアルカンスルホニルアミド基 が挙げられる。 低級アルキルウレイド基としては、 例えばメチルウレイド基、 ェチルウレイド基 などの炭素原子数 6以下のアルキルウレィド基が挙げられる。 低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基などの炭素原子数 6以下のモノ一もしくはジーアルキルアミノ基が挙 げられる。 低級アルカノィルァミノ基としては、 例えばァセチルァミノ基、 プロピオニルァ ミノ基などの炭素原子数 7以下のアルカノィルァミノ基が挙げられる。 ァロイルァミノ基としては、 例えばべンゾィルァミノ基、 ナフトイルァミノ基な どの炭素原子数 1 1以下のァロイルァミノ基が挙げられる。 低級アルカンスルホニルォキシ基としては、 例えばメタンスルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基などの炭素原子数 6以下のアル力ンスルホニルォキシ基 が挙げられる。 ォキシム基としては、 例えば 1—ヒドロキシイミノエチル基、 1ーヒドロキシィ ミノプロピル基などの炭素原子数 6以下のアルカノィル基のォキシムが挙げられる
ォキシムエーテル基としては、 例えば 1—メトキシイミノエチル基、 1ーェトキ シイミノエチル基、 1—メトキシィミノプロピル基、 1一エトキシィミノプロピル 基などの、 炭素原子数 6以下のアル力ノィル基の炭素原子数 6以下のアルキル基の ォキシムエーテル基が挙げられる。
1) ① 「Zにおける置換ァリール基」 における置換基、 および
②置換芳香族複素環基における置換基
としての 「置換ァリール基」 における置換基、 並びに
2) ① 「Zにおける置換ァリール基」 における置換基、 および '
②置換芳香族複素環基における置換基
としての 「置換芳香族複素環基」 における置換基
としては、 例えば低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基などが挙げられる。 なお、 置換基が二以上存在する場合は、 各々 独立して、 上記基の中から選ぶことができる。 低級アルキルァミノスルホニル基としては、 例えばメチルァミノスルホニル基、 ェチルァミノスルホニル基、 ジメチルァミノスルホニル基などの炭素原子数 6以下 のアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。 本発明においてプロドラッグとは、 生体内で酸加水分解により、 あるいは酵素的 に分解されて前記式 （1) の化合物を与える誘導体をいう。 例えば、 式 （1) の化 合物が水酸基やアミノ基を有する場合は、 これらの基を常法に従って修飾してプロ ドラッグを製造することができる。 下記の出発化合物 （2) 、 (3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) 、 (7) 、 (8) 、 (9) 、 （10) および （11) については、 そのうちあるものは新規であるが、 後記の実施例に記載の方法もしくはそれと同様の方法により、 または常法により製 造することができる。 目的化合物 （1 ) またはその塩は、 以下の式に示す方法によって製造できる < 製造法 1 (ァミノ基のアルキル化）
Figure imgf000029_0001
(1)
(上記式中、 1^、 R 3、 Y、 Ζおよび ηは前記のとおりであり、 Xは脱離基を表 す。 )
脱離基 Xとしては、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子 や、 例えばァセトキシ、 トシルォキシ、 メシルォキシなどのァシルォキシ基などが 挙げられる。
目的化合物 （1 ) またはその塩は、 化合物 （2 ) またはその塩を化合物 （3 ) ま たはその塩と反応させることにより得ることができる。 反応は、 必要により塩基の 存在下、 また、 場合により相間移動触媒の存在下、 適当な不活性溶媒中で約一 2 0 °C〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、 1 0分間〜 4 8時間反応させることに より行うことができる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 炭酸カリウム 、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 ナトリウムメトキシド、 力 リウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 相間移動触媒としては、 例えば硫酸水素テトラプチルアンモニゥムなどが挙げら れる。 不活性溶媒としては、 例えばァセトニトリルや、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン 等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 1, 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール類、 ジメチルホル ムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶 媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。 製造法 2 (アミドの還元： Yが— CHウー Y1—で表される基である場合）
Figure imgf000030_0001
(la)
(上記式中、 RQ、 R3、 Zおよび nは前記のとおりであり、 Y1は低級アルキレン または置換低級アルキレンを表わし、 一 CH2— Y1—が前記 Yに相当する。 ） 化合物 （2) またはその塩を化合物 （4) またはその塩と反応させてアミド結合 を形成させることにより中間体 （5) を製造することができる。 このアミド結合形 成反応は塩化チォニル、 ォキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、 クロ口 炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、 あるいはジシクロへキシルカルポジイミ ドゃカルポニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて 行うことができる。 中間体 （5) を適当な還元剤 （例えば水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ 素ナトリウムあるいはジポランなど） を用いて、 適当な不活性溶媒 （例えばジェチ ルェ一テル、 テトラヒドロフラン （THF) 、 1, 4一ジォキサン等のエーテル系 溶媒など） 中で、 一 20°Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度で、 10分間〜 4 8時間反応させることにより、 化合物 （l a) を得ることができる。 より具体的に は、 テトラヒドロフラン （THF) 中、 氷冷下もしくは室温にてジポランを用いて 20分間〜1時間、 還元反応を行うことにより化合物 （l a) を得ることができる
製造法 3 (還元的ァミノ化： Yが— CH7— Y1—で表される基である場合）
Figure imgf000031_0001
(上記式中、 R D、 R 3、 Y Zおよび nは前記のとおりである。 ） 目的化合物 （1 a ) またはその塩は、 化合物 （2 ) またはその塩を化合物 （6 ) またはその塩と、 還元的ァミノ化条件で反応させることにより得られる。 還元剤と しては水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウムを用いることがで き、 化合物 （2 ) と化合物 （6 ) はそのまま混合しても、 あるいはあらかじめイミ ンを形成させておいてから反応させてもよい。 反応は適当な不活性溶媒、 例えばァ セトニトリルや、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール 等の低級アルコール、 ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジメチルス ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、 一 2 0 °Cから 用いた溶媒の沸点までの間の温度で、 1 0分間〜 4 8時間反応させることにより行 うことができる。 化合物 （2 a ) の製法
また、 中間体として有用な化合物 （2 a ) またはその塩は、 以下の式に示す方法 によって製造できる。 化合物 （2 ) も同様にして製造することができる。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
(上記式中、 R R2、 R3および nは前記のとおりである。 PGは窒素原子の保 護基を、 X1は脱離基を表す。 ） 窒素原子の保護基としては、 例えば t _ブチルォキシ力ルポニル、 9—フルォレ ニルメチルォキシカルポニルなどのアルキルォキシカルボニル基などが挙げられる 。 脱離基 X1としては、 例えばクロ口、 プロモ、 ョードなどのハロゲン原子や、 例え ばァセトキシ、 トシルォキシ、 メシルォキシなどのァシルォキシ基などが挙げられ る。 化合物 （7) を Wi t t i g— Ho r n e r試薬 （8) に変換する。 この変換は 亜リン酸トリェチルを無溶媒もしくは不活性溶媒中、 氷冷から用いた溶媒もしくは 亜リン酸トリェチルの沸点までの間の温度で 1時間〜 3日間反応させることにより 行うことができる。 この Wi t t i g— Ho r n e r試薬 （8) とケトン （9) を 塩基の存在下、 適当な不活性溶媒中で約— 20°Cから用いた溶媒の沸点までの温度 で、 10分間〜 48時間反応させることにより化合物 （10) に変換することがで きる < 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 炭酸カリウム 、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 ナトリウムメトキシド、 力 リウム tert -ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 不活性溶媒としては、 例えばァセトニトリルや、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン 等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン、 1, 4 _ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等の エーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール 、 ジメチルホルムアミド、 N_メチルピロリドン、 ジメチルスルホキシド等の非プ 口トン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。 より望ましくは塩基として水素化ナトリゥム等の無機塩基、 不活性溶媒として 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒を用い 0 から 50Όにて 1〜 5時間 反応させることにより行うことができる。 化合物 （10) を接触還元することにより化合物 （1 1) に変換することができ る。 R1もしくは R2が臭素原子の場合には、 この還元反応の触媒としてロジウム炭 素等のロジウム系の触媒を用い 0° (：〜 50°Cにて反応させることにより行うことが できる。 化合物 （11) を常法により脱保護することにより目的とする （2 a) を 得ることができる。 本明細書を通じて、 アミノ酸、 ペプチド、 保護基、 縮合剤などは、 この技術分野 において慣用されている I UPAC— I UB (生化学命名委員会） による略号で表 わすことがある。 出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、 慣用 の無毒性塩であり、 それらとしては、 有機酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベ ンゼンスルホン酸塩、 蟻酸塩、 トルエンスルホン酸塩など） 、 無機酸塩 （例えば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩など） のような酸付 加塩、 アミノ酸 （例えばアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸など） との塩 、 または、 アルカリ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩など） およびアル力 リ土類金属塩 （例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩など） などの金属塩、 アンモ ニゥム塩、 有機塩基塩 （例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジ ン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N， ージベンジルエチレンジ アミン塩など） などの他、 当業者が適宜選択することができる。 上記において説明した製造法において、 反応点以外の何れかの官能基が έ明した 反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、 反応 点以外を保護し、 反応させた後、 脱保護することにより目的化合物を得ることがで きる。 保護基としては、 例えばプロテクティブ 'グループス 'イン 'オーガニック •シンセシス（Protect ive Groups in Organic Synthes is) , グリーン（T. W. /)著、 ジョン ·ワイリー ·アンド ·サンズ ·インコーポレイテツド（John Wi ley & Sons Inc. ) ( 1 9 8 1年） 等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、 更に具体的には、 ァミンの保護基としてはエトキシカルポニル、 t-ブトキシカルボ ニル、 ァセチル、 ベンジル等を、 また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル 、 ァセチル、 ベンジル等をあげることができる。 保護基の導入および脱離は、 有機合成化学で常用される方法 [例えば、 上記のプ ロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス（Protect ive Groups in Organic Synthesis) 参照] あるいはそれらに準じた方法により行うことができ る。 また、 前記式 （1 ) 又は （l a ) の化合物において、 官能基を適宜変換すること によって、 式 （1 ) 又は （1 a ) の別の化合物としてもよい。 官能基の変換は、 通 常行われる一般的方法 [例えば、 コンプリへンシブ ·オーガニック · トランスフォ 一メ一シヨンズ (Co撃 ehens ive Organic Trans iormaUons)、 . C . ラロック (Larock)著 （1 9 8 9年） 等参照] によって行うことができる。 上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製す ることなく次の反応に供することも可能である。 化合物 （1 ) の中には、 互変異性体が存在し得るものがあるが、 本発明は、 これ らを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 化合物 （1 ) の 塩を取得したいとき、 化合物 （1 ) が塩の形で得られる場合には、 そのまま精製す ればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 適当な有機溶媒に溶解もしくは懸 濁させ、 酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、 化 合物 （1 ) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒との付加物 の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明に包含される。 化合物 （1 ) およびその他の化合物には、 不斉炭素原子にもとづく 1個以上の立体異性体が包含 されうるが、 かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含さ れる。 目的化合物 （1 ) およびその医薬として許容しうる塩は、 S R I (セロトニン再 取り込み阻害） 作用などの薬理作用を有する。 それゆえ、 セロトニン神経系が介在 する疾患、 例えば、 うつ病、 季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；強迫 性障害およびパニック障害を含む不安障害；広場恐怖症、 回避的人格異常；社会的 恐怖症；強迫反応障害；心的外傷後ス卜レス障害；心身症などの治療または予防に 有用である。 さらに、 本発明の目的化合物 （1 ) およびその医薬として許容しうる 塩は、 痴呆、 健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不 良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；精神分裂病；アル コール、 たばこ、 ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルッハ イマ一病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、 抑 うつ、 不安、 神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晚発性ジスキネジーを含む パーキンソン病などの治療または予防にも有用である。 本発明の目的化合物 （1 ) およびその医薬として許容しうる塩は、 さらに、 過プ ロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣 （特に、 脳血管系の） ；高血圧症；運 動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全 ；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。 医療目的には、 本発明の化合物 （1 ) およびその医薬として許容しうる塩は、 局 所、 経腸、 靜脈内、 筋肉内、 吸入、 点鼻、 関節内、 髄腔内、 経気管または経眼投与 を含めての経口、 非経口投与、 外用に適した固体状または液状の有機または無機賦 形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。 該医薬製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 ペレット剤、 糖衣錠、 散剤、 顆粒剤、 坐 剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ローション剤、 吸入剤、 注射剤、 パップ剤、 ゲル剤、 テ ープ剤、 点眼剤、 液剤、 シロップ剤、 エアゾール剤、 懸濁剤、 乳剤などの固体、 半 固体または液体が挙げられる。 これらの製剤は通常の方法により製造することがで きる。 所望により、 これらの製剤に、 助剤、 安定剤、 湿潤剤ないし乳化剤、 緩衝剤 、 その他慣用の添加剤を加えることができる。 化合物 （1) の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、 化合物 （1) の平均一回量約 0. lmg、 lmg、 10mg、 50mg、 100mg、 250m g、 50 Omgおよび 100 Omgが、 例えばうつ病、 季節的情動障害および気分 変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安といった疾患 に対して有効である。 一般には、 ヒトに投与する場合、 1日当り 0. lmgZ個体 ないし約 1， 00 Omg/個体、 好ましくは 1日当り lmg/個体ないし約 100 m g /個体の量を投与することができる。 実施例
以下に、 試験例および実施例により、 この発明をさらに詳細に説明する。
試験例 1 ： [¾]citalopram binding を用いたスクリーニング試験
1一 1大脳皮質膜標品の調製
膜標品は D'amatoらの方法 "に従って調製した。 すなわち、 雄性ラットを断頭し 、 全脳を速やかに摘出し、 氷冷下で大脳皮質を分取した。 これに湿重量に対して 2 5倍量の緩衝液（50 mM Tris-HCl(pH=7.4), 120mM NaCl,5mM KCl)を加え、 氷浴中で Teflon-glass homogenizerを用いホモジナイズした。 これを 4 にて 45， 000X gで 10分間遠心分離して得られた沈渣を氷冷緩衝液 (50 mM Tr i s-HCl (pH=7.4)， 1 0mM NaCl, 5iM KCl) にヒスコトロン TMを用いて分散し、 4でにて 45， 000X gで 10分 間遠心分離した。 更に再懸濁して洗浄操作を繰り返した。 こうして得られた膜標品 は、 上記の緩衝液に懸濁した後一 80°Cで凍結保存した。
1一 2受容体結合実験
[¾]citalopram結合の測定は!)' amatoらの方法 υに準じて行った。 すなわち、 1
20 mM NaClおよび 5 mM KClを含む 50 mM Tris- HC1 (ρΗ=7· 4)緩衝液で希釈した [¾]citalopram (最終濃度 0.7nM) 5 Ο Ι, 大脳皮質膜標品 (蛋白量として 72 g/well) 146 μ1、 およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液 4 / 1を加 え全量を 200 tilとした。 この液を室温で 60分間反応させた後、 ガラス繊維濾 紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。 ガラス繊維濾紙を同緩衝液 250 で 2回 洗浄した後、 ACS- II (Amersham) 4 ml入りのガラスバイアルに移し、 濾紙上に残存 する放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一を用いて測定した。
[¾]citaloprafflの非特異的結合は 100 M 5- HT存在下での結合量とした。 次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率 （％) =100- 100X { [被験物質存在下での [¾]citalopram 結合量] 一 [IOO M 5- HT存在下での [¾]citalopram結合量] } / { [被験物質非 存在下での [¾]citalopram結合量] 一 [100 iM 5- HT存在下での fflciialopram結 合量] }
引用文献
1) D'ama to R. J. et al.， J. Pharm. Exp. Ther., 242, 364-371 (1987) 試験例 2 ： [¾] 8-0H-DPAT binding試験
2一 1試験方法
Hall M.D.らの方法 2)に準じて行った。 約 1週間の予備飼育の後、 雄性ラッ卜を 断頭し、 速やかに脳を摘出した。 これから海馬を氷上で分取し、 湿重量に対して 4 0倍量の 50 iM Tris- HCKPH=7.4)を加え、 氷浴中で Teflon- glass homogenizerを 用いてホモジナイズ（3 min, 1 stroke/ min)し、 その後 40, 000 Xgで 10分間遠心 分離 （4°C) した。 得られた沈渣を氷冷緩衝液 (50幽 Tris- HC1 (pH=7.4)) にヒス コトロン TMを用いて分散し、 40,000Xgで 1 0分間遠心分離 （4°C) した。 さらに 、 再懸濁し、 洗浄操作を 1回繰り返した。 得られた沈渣を氷冷緩衝液 （50 mM Tris- HC1 (pH=7.4)) にヒスコトロン TMを用いて分散し、 37 °Cで 1時間インキュベート し、 その後 40,000Xgで 10分間遠心分離 （4°C) した。 さらに、 再懸濁し、 洗浄 操作を 1回繰り返した。 得られた膜標品は、 上記の緩衝液に懸濁した後— 80でで 凍結保存した。 50 mM Tris-HCl (pH=7.4)、 4 mM CaCl2 を含む緩衝液中に、 [¾] 8-0H-DPAT (最 終濃度 2 nM) を 50 1、 被検薬溶液を 4 1、 海馬膜標品 （蛋白質量として 80 g I tube) 146 lを加え、 全量 200 1の反応液を用いて測定した。 反応液を 室温で 30分間反応させた後、 ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。 ガ ラス繊維濾紙は、 緩衝液 250 1で 2回洗浄した後、 ACS- II (Amersham社） 4 ml 入りのガラスバイアルに添加し、 濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シン チレーシヨンカウンターで測定した。 非特異的結合は I M 8-0H- DPAT存在下での 結合量とした。 次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率 （％) = 100— 100 X { [被験物質存在下での [¾]8- OH- DPAT結 合量] 一 [1 iiM 8- 0H-DPAT存在下での [¾]8- 0H-DPAT結合量]]/ { [被験物質非存 在下での [¾] 8-0H-DPAT結合量] 一 [ 1 M 8 - 0H - DP AT存在下での [¾] 8-0H-DPAT結 合量] }
引用文献
2) Hall M.D. et al.， J. Neurochem. , 4 > 1685-1696 (1985) 試験例 3 ： 5— ΗΤ1 Δ受容体作動試験
3一 1使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒト 5- ΗΤ1Α受容体発現 CH0細胞 （human 5-HT1A/CH0) を用いた。 細胞は 5 %C02インキュベータ一中で、 10% FCS、 500 g/ml Geneticinおよび 100
U/ml penicillin- 100 zg/ml streptmoycinを含む F12 (すべてギブコ） にて培養 し、 膜標品は A.Newmanらの方法 3)にしたがって調製した。 すなわち、 緩衝液 A ( 20mM HEPES, 5mM MgS04) にて剥離 ·採取した細胞を、 テフロン製ホモジナイザーで ホモジナイズした後、 遠心操作 （50，000 x g、 30min、 4°C) を行なった。 沈渣は適 量の緩衝液 Aに再懸濁し、 使用まで一 80°Cで保存した。 膜標品中のタンパク質量 は、 標準物質に Albumin Bovine (SIGMA)を用いて、 Dye Reagent Concentrate (BIO- RAD)により定量した。
3— 2実験方法
ヒト 5- HT1A受容体に対する [35S]GTPァ S結合の測定は、 上記の膜標品を用い、 A. Newmanらの方法 3)に準じて行なった。 すなわち、 10_¾の各被験物質を含む緩衝 液 B (20mM HEPES、 3mM MgS04、 3 M GDP、 lmM DTT)中に、 0. 05 nMの [35S] GTPァ S
(デュポン NEN) および一定量 （約 50 zg/tube) の膜標品を加え、 全量 l mlの 反応液を 22 °Cで 20分間インキュベートした。 反応終了後、 反応液を氷冷した 5 mlの緩衝液 Bで希釈し、 ガラス繊維ろ紙 （Whatman, GF/B) を用いて速やかに吸引 ろ過することにより反応を終了させた。 同緩衝液で 2回洗浄したガラス繊維ろ紙を バイアルに入れ、 4 mlの ACS— IIを添加した。 ろ紙上の [35S]GTPァ Sの放射活性を 液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 10 2¾1の67?ァ3 (Sigma) 存在下で 得られた非特異的結合から [35S]GTPrSの特異的結合を求めた。 各被験物質の 5 - HT1A 受容体作動活性は、 10 Mの 5- HTによる [ ] GTP r S結合増加を 100%としたと きの増加率で表わした。
引用文献：
3) Adrian Newman -Tancredi et al. , Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111 (1996) 実施例で得られた化合物について、 上記の試験例 1、 試験例 2および試験例 3の 結果は表 1に示すとおりであった。 表 1 ：試験結果 化合物 [¾] ci talopram [¾] 8- OH- DP AT 5 - HT1A受容体 (実施例番号） 結合阻害率 ( ) 結合阻害率 ) 作動活性 (%)
82 96 32
12 100 98 19
49 98 47 48
54 73 92
58 87 94 30 82 100 72 49 89 100 97 35
101 88 97 50
103 91 94 52
169 86 74 48
267 89 79 51
274 97 90 58
実施例 1
4- (2—プロモー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩
Figure imgf000042_0001
N— tert—ブトキシカルポ二ルー 4ーピペリドン 氷冷した 4—ピぺリドン塩酸塩 1水和物 （29g， 189 mmol) と 1， 4—ジォキサン (120 mL) の混合物にジー tert—ブチルジ力一ポネート （41.3g, 189腿 ol) の 1， 4一ジォキサン （120mL) 溶液と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （200mL) を同時に滴 下し、 30分間攪拌した。 1, 4一ジォキサンを減圧留去した後、 残渣を酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 有機層をあわせて、 5%硫酸水素カリウム水溶液、 蒸留水、 お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を 留去することにより、 N— tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリドン（34.8 g, 92.5 %)を白色結晶として得た。
'H-NMR5 (CDC13, 訓）: 3.72(t, J=6.3Hz， 4H), 2.44(t, J=6.3Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
1 - 2)
2—ブロモ— 5—メトキシベンジルブ口マイド
2—ブロモ— 5—メトキシトルエン （77.38 g， 384讓 ol) 、 5， 5—ジメチル - 1, 3—ジブロモヒダントイン （57.5 g, 200腿 ol) および クロ口ベンゼン （ 1500 mL) の混合物にァゾビスイソプチロニトリル （0.60 g) を加え 70°Cで 2時間 攪拌した。 ァゾビスイソプチロニトリル （0.60 g) を再度加えさらに 1時間攪拌し た。 反応液に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （500 mL) を加えて飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し 2—プロモー 5—メトキシべ ンジルプロマイドの粗生成物を得た。 これに氷冷したへキサン lOOmLを加えて均一 なスラリーとしたのち、 濾別、 氷冷したへキサン lOOmLで洗浄した後、 減圧乾燥し て 2—ブロモ— 5—メトキシベンジルブロマイドを 65.75g (235 腿 ol, 61.1%)得 た。
NMR (CDC13) 53.79 (s, 3H), 4.55 (s， 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 3.0, 8.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.9 Hz). 1-3)
4- (2—ブロモ— 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩
2—プロモ— 5—メトキシベンジルブロマイド （33.2 g) と亜リン酸トリェチル (19.2 g, 116薩 ol) の混合物を 90°Cで 12時間攪拌した。 生成したブロモエタ ンを留去し、 2一プロモー 5—メトキシベンジルホスホン酸ジェチルの粗生成物 42.4 gを得た。
NMR (CDC13) 51.27 (t, 6H, J = 6.9 Hz), 3.37 (d， 2H, J = 22.1 Hz), 3.79 (s， 3H), 3.98-4.16 (m, 4H), 6.63-6.72 (m， 1H), 7.02 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
2—プロモー 5—メトキシベンジルホスホン酸ジェチルの粗生成物 （147 g) 、 N — tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリドン （65.1 g， 0.327 mol) および 1, 2 —ジメトキシェタン （200 mL) の混合物に水素化ナトリウム （60% in paraffin, 14.4 g, 0.360 mol) を室温で少しずつ加 、 そのまま 1. 5時間攪拌した。 反応液 に水 （1200 mL)を加え、 エーテル（500 mLX3)で抽出した。 有機層を合わせ、 水 （ 200 mL) 、 飽和食塩水 （200 mL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 乾固し、 残渣をへキサンで洗浄することにより、 N— tert—ブトキシカルボニル— 4- (2—プロモー 5—メトキシベンザル） ピぺリジンを 98.2 g (0.257 mol, 79 )得た。
NMR (CDC13) (51.48 (s， 9H), 2.36-2.51 (m, 4H), 3.41 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.53 (ί, 2H, J = 5.9 Hz), 3.78 (s， 3H), 6.27 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H, J = 3.0, 8.9 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.45 (d, 2H, い 8.9 Hz).
N— tert—ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—ブロモ _ 5—メトキシベンザル） ピ ペリジン （87.7 g, 0.229 mol) 、 5%ロジウム一炭素 （25.6 g) 、 酢酸ェチル （ 150 mL) およびエチルアルコール （150 mL) の混合物を水素雰囲気下 40でで 16 時間攪拌した。 沈殿をろ過、 酢酸ェチルで洗浄し、 ろ液を濃縮乾固した。 残渣を酢 酸ェチル（800 mL)で希釈し、 飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮乾固することにより N— tert—ブトキシカルポニル— 4一 (2 一ブロモ _ 5—メトキシベンジル） ピぺリジンを 78.7 g (0.205 mol, 89%)得た。 NMR (CDC13) 01.08-1.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.70 (ι, 2H), 1.70-1.88 (m, 1H)， 2.55-2.75 (ι, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.98-4.18 (m, 2H), 6.64 (dd， 1H, J = 3.1, 8.9 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
N— tert—ブトキシカルポニル— 4_ ( 2—ブロモー 5—メトキシベンジル） ピ ペリジンの粗生成物 （18.3 g) の酢酸 （50 mL) 溶液に、 室温下、 4 N—塩化水素/ ジォキサン （35 mL) を滴下し 60でで 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸 ェチルを加え結晶化した。 結晶をろ取、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 4— (2—ブ 口モー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩を 12.9 g (40.2 mmol) 得た。 保持時間 3.89分 実施例 1と同様にして、 以下の実施例 2〜 9の化合物を製造した。
実施例 2〜 9
Figure imgf000045_0001
実施例番号 X Y Z 保持時間 （分)
2 B r Η H 3. 73
3 C 1 OMe H 3. 47
4 B r F H 3. 16 5 B r C 1 H 4. 06
6 B r 〇Me F 3. 58
7 B r OE t H 5. 01
8 B r O i P r H 6. 02
9 B r 〇CHF2 H 2. 39
実施例 10
4一 （2 _ブロモ一 5—ヒドロキシベンジル） ピぺリジン
Figure imgf000046_0001
4- (2—ブロモ— 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩（16.00 g, 50.22 画 ol)を IN水酸化ナトリウム水溶液（100 ml)に懸濁させ、 遊離した有機物をジェチ ルエーテルで抽出し、 有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した 。 こうして得られたァミンのフリー体とジクロロメタン（100 ml)の溶液を 0でに冷 却しながら、 これに 1.0M三臭素化ホウ素のジクロロメタン溶液（100 ml)を 5時間か けて滴下し、 さらに室温にて 3. 5時間攪拌した。 メタノール (500 ml)を加えて反 応を停止させ、 10分間攪拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を 4N水酸化ナ トリウム水溶液 (200 ml)に溶解し、 ジェチルェ一テルで洗浄後、 水層が中性になる まで酢酸を滴下した。 生じるガム状物質を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去することで 4一 （2—プロモー 5—ヒドロ キシベンジル） ピぺリジン（9.93 g, 37.03 mmol)を収率 74%で得た。
保持時間 2.10 分 実施例 11 N—フエネチル一4一 （2—ブロモー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン
Figure imgf000047_0001
4— (2—ブロモー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩 （192mg， 0 . 6 Ommo 1 ) を 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 ジェチルエーテルで 抽出することにより対応するフリ一体を得た。 これと臭化フエネチル （11 Omg 、 0. 59 mmo 1) 、 炭酸カリウム （25 Omg、 1. 8 lmmo 1 ) 、 沃化 カリウム （10. 3mg、 0. 062mmo 1 ) およびァセトニトリル（3. 6 mL) の混合物を窒素雰囲気下で 8時間加熱還流した。 無機物を濾別した後、 濾液を減圧 濃縮し、 濃縮残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル /トリェチルァミン =5/15/0〜5ノ15/1) で精製して油状の N—フエネチルー 4— (2—ブロモー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン（134 mg, 58%)を得た。
保持時間 4.52分 実施例 11と同様にして、 以下の実施例 12〜35の化合物を製造した £ 実施例 12〜 35
Figure imgf000047_0002
実施例番号 X n R 保持時間 （分）
1 Br 2 CONHBn 6. 24
13 C I 2 CONHBn 5. 68 14 F 2 CONHBn 4. 38
15 H 2 CONHBn 3. 97
16 Me 2 CONHBn 4. 95
17 B r 2 C0 HCH2CH2P 6. 88
18 B r 2 NHCOBn 7. 48
19 C 1 2 NHCOBn 7. 36
20 B r 2 NHCONHBn 7. 21
21 Me 2 C0NHCHr3-Py 2. 88
22 B r 2 CONHCH2-3-Py 3. 62
23 C 1 2 C0 HCHr3-Py 5. 42
24 B r 2 C0NH-2,4-diClBn 6. 66
25 B r 2 C0NHCHr4-Py 3. 44
26 B r 2 C0NHCH2-2-Py 3. 54
27 B r 2 CONH2 3. 30
28 C 1 2 CONH2 3. 08
29 B r 2 CONHCH2CH2OH 3. 35
30 C 1 2 CONHBu 5. 50
31 B r 2 CONMe OMe 3. 63
32 B r 2 C0NHCH2C¾C¾0H 3. 37
33 B r 2 CONHCMe (C¾0H)2 3. 33
34 B r 2 NHAc
35 B r 2 CONHCH2CF3 4. 80
実施例 11と同様にして、 以下の実施例 36〜45の化合物を製造した。 実施例 36〜 45
Figure imgf000049_0001
実施例番号 X n R 保持時間 （分）
36 B r 2 5. 36
3 7 C 1 2 — CONHB n 4. 9 0
38 B r 3 ο― CONHB η 7. 77
3 9 C 1 3 o-CONHBn 7. 5 3
40 B r 2 p-CONH2 3. 14
41 B r 2 m-CONHMe 3. 75
42 B r 3 m_C〇NH2 3. 22
43 B r 2 p -OMe 4. 62
44 B r 2 i-CONH(CH2CH=CH2) 4. 41
45 B r 2 m-CONMe 2 3. 75
実施例 11と同様にして、 以下の実施例 46 52の化合物を製造した c 実施例 46 52
Figure imgf000049_0002
実施例番号 X Y R 保持時間 46 0CH3 F H 3.54
47 CI H H 3.73
U U QC
t O Γ n u n L. ΌΟ
49 H H H 2.94
50 OEt H H 4.49
51 CI H Bn 8.78
52 OEt H Bn 9.39
実施例 11と同様にして、 以下の実施例 53の化合物を製造した c
実施例 53
Figure imgf000050_0001
実施例 54
N- (2- (1一ナフチル) ェチル） 一 4 (2—ブロモー 5—メトキシベンジル ) ピぺリジン
Figure imgf000050_0002
1—ナフチルエタノール（206 mg， 1.20 mmol)とトリエチルァミン（350 1， 2.40 mmol)のジクロロメタン（2 ml)溶液に、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル（100 し 1.26 mmol)を滴下し、 3時間攪拌した。 溶媒を留去して得られる残渣を、 4— (2 —プロモー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩 (384 mg, 1.20画 ol)を実施例 11の方法にしたがってフリー化したもの、 ヨウ化カリウム（199 mg， 1.20 mmol)お よび炭酸カリウム（332 mg， 2.40廳 ol)とともにァセトニトリル（3 ml)に溶解させて 、 3. 5時間加熱還流後、 放冷した。 沈殿を濾別し、 濾液を濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =20： 1)で精製することで 表題化合物 (425 mg, 81%)を淡褐色固体として得た。
保持時間 6.81分 実施例 54と同様にして、 以下の実施例 55〜80の化合物を製造した。
実施例 55〜 80
Figure imgf000051_0001
実施例番号 R X 保持時間 （分）
55 Me 2, 5 -d i C 1 7. 24
56 Me 2 - Br; 4,5- 0C¾0 6. 74
57 Me m-C 1 5. 84
58 Me o— C 1 5. 60
59 Me p-C 1 5. 47
60 Me o— C F3 6. 84
61 Me m-CF3 6. 56
62 Me p-CN 3. 78
63 Me m-CN 3. 98
64 Me m-OMe 4. 61
65 Me o -OMe 5. 35 66 M e m— M e 5. 52
67 Me p— M e 5. 27
68 Me o— M e 5. 09
69 Me o-F 4. 52
70 Me m-F 4. 53
71 Me D-F 4. 54
72 Me o— OS02Me 3. 78
73 Me m-O S 02Me 3. 56
74 Me p-OS02Me 3. 47
75 Me 2， 3 - d i C 1 8. 60
76 M e o— B r 5. 88
77 Me m— B r 6. 46
78 Me p-B r 5. 62
79 Me 2- CI; 4, 5-OCH20 6. 03
80 Me 3， 5-d i C 1 10. , 14
実施例 54と同様にして、 以下の実施例 81の化合物を製造した c
実施例 81
Figure imgf000052_0001
保持時間 7. 19分 実施例 82
N- (3—フタルイミノプロピル） 一4一 （2—クロロー 5—メトキシベンジル）
Figure imgf000053_0001
4— (2—クロロー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩 （実施例 3の化合 物） （118.9 mg, 0.500腿 ol)を実施例 1 1の方法にしたがってフリー化したものと ァセトニトリル（3 ml)との溶液に N— (3—プロモプロピル）フタルイミド（140.0 mg, 0.522 mmol), 炭酸カリウム（300.0 mg, 2.171 mmol)およびヨウ化ナトリウム (50.0 ig, 0.334 mmol)を加え、 加熱還流しながら 7. 5時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =3/1〜トリ ェチルァミン/酢酸ェチル =1/19)で精製して、 N— (3—フタルイミノプロピル） 一 4一 （2—クロ口 _ 5—メトキシベンジル） ピぺリジン（213.5 mg， 0.500 mmol)を 定量的に得た。
保持時間 3.79分 実施例 82と同様にして、 以下の実施例 8 3 0 2の化合物を製造した 実施例 8 3〜； L 0 2
Figure imgf000053_0002
実施例番号 X n R 保持時間 （分）
83 Me 2 c 4.61
84 C1 4 d 4.45
85 Br 4 d 4.81 86 Br 4 e 4.66
87 H 4 f 4.19
88 CI 4 f 5.87
89 Br 4 f 6.51
90 Br 2 f 6.12
91 F 3 e 3.14
92 Me 3 e 3.41
93 Br 3 e 4.15
94 Br 3 a 4.27
95 Br 2 i 3.29
96 Br 3 j 4.00
97 Br 3 k 3.34
no Ών 0
ΌΟ Dl o 11 f At. O U4A
99 Br 3 m 4.19
100 Br 3 b 6.15
101 Br 2 g 7.09
102 Br 5 H 4.26 上記表において、 記号 a〜gおよび i〜mは次式の基を表す。
Figure imgf000054_0001
実施例 103
N_ (2— （3—ピリジル） ェチル） 4- (2—ブロモ一 5—メ
) ピぺリジン
Figure imgf000055_0001
4- (2—プロモー 5—メトキシベンジル） ピぺリジン塩酸塩 （321 mg， 1.0 imol)、 3—ピリジル酢酸塩酸塩（174 mg, 1.0讓 ol)、 1ーヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル（135 mg, 1.0蘭 ol)および 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル ) 一カルポジイミド塩酸塩（192 mg, 1.0 mmol)のジメチルホルムアミド（3 ml)溶液 に室温でトリェチルァミン（340 1, 2.4腿 ol)を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル -トルエン（1 ： 1, 50 ml)で希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製することにより、 対応する アミド中間体 (410 mg)を淡黄色油状物として得た。 これをテトラヒドロフラン（3 ml)に溶解させて、 ポランテトラヒドロフラン錯体（0.93M, 3.3 ml, 3.1 mmol)を室 温で滴下し、 室温で 18時間攪拌した。 メタノール (0.5 ml)を加えて、 発泡が収ま つたら溶媒を留去し、 残渣をメタノール (3 ml)に溶解させて 4時間加熱還流した後 、 放冷した。 溶媒を留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口 ホルム Zメタノール =50/1)で精製することで N— (2- (3—ピリジル) ェチル） -4- (2—ブロモ— 5—メトキシベンジル） ピぺリジン （178 mg， 46%)を白色固 体として得た。
保持時間 3.21分 実施例 103と同様にして、 以下の実施例 104〜152の化合物を製造した。 実施例 104〜 152
Figure imgf000056_0001
旆例番号
104 9-Γ1 - fi-F 5 13
2-Γ 1 · -F fi 44
106 m-ΠΗ 3 78
107 n-OH
-ΠΗ
n 1 OQ y υ r3
110 Q 77
111 Λ 18
113
11 H 4- PO
Figure imgf000056_0002
116 2,4-diCl 8.77
117 3,4-diCl 8.26
118 2,6-diCl 6.040 119 p-S02Me 3.11
120 3,5-diOMe 4.82
121 2,5-diOMe 5.03
122 3,4-diOMe 3.80
123 3, 5-diMe 7.60 Ζ8·3 1H0-S 6 l
erz, 9W0-9 ' ^-Z 8 ΐ
Figure imgf000057_0001
m
00 '9 m
S9'Z •ta-s ' Ώ-Ζ 兩
90 ·9 oz on 13-9 ：-ia-z in
19 '9 \n
09 '9 13-g :3D- Z on
9f 9 O - ：13-2
9S'9 ■-9 '·ΐ3-2 91 ors ■ ：
1- S 13-2 L l
9 9 ■-9 -\d-z 981
8Γ3 ■ - ：13-8
8'S HO- ：13-2 m
n' 01 z
00 '3 diP-S'S 181
09 -S οει
iiP- 9'Z 6Ζΐ
Π s
69 in
" Q7
DO V
O'HOO- 'ε
9Γ9 響 - S'Z
99
S6T90/lOdf/X3d 150 3-ΟΒη 11.78
151 3-0iPr 6.89
152 5- Br; 2-0Me 7.18
実施例 103と同様にして、 以下の実施例 153〜 1 59の化合物を製造した。 実施例 1 53〜 1 59
Figure imgf000058_0001
実施例番号 X R 保持時間 (分）
153 Cl 2 - Cl, 6-F 7.90
Figure imgf000058_0002
155 Cl 3, -0CH20 5.81
156 Cl 2 - Cl; 4, 5-OCH20 8.79
157 F 2 - Cl; 3 - 0C¾ 5.47
158 0-iPr 3, 4-0CH20 7.91
159 0-iPr 2 - Cl: , 5-0C¾0 12.86
実施例 103と同様にして、 以下の実施例 160、 161の化合物を製造した。 実施例 160
Figure imgf000059_0001
保持時間 3. 44分 実施例 16
Figure imgf000059_0002
保持時間 3. 15分 実施例 162
4— (2—ブロモ一 5—メトキシベンジル） 一N— 〔2— (2, 3—ジメトキシフ ェニル) ェチル] ピぺリジン
Figure imgf000059_0003
162- 1)
2- (2, 3—ジメ卜キシフエニル) ェテニルメチルェ一テル
臭化メトキシメチルトリフエニルホスホニゥムとナトリゥムアミドの混合物（アル ドリツチ社製、 3.0 g, 6.9匪 ol)に室温で THF(15 mL)を加えて 15分間攪拌した 。 得られた橙色懸濁液に 2， 3—ジメトキシベンズアルデヒド（997 mg, 6.00 mmol) の THF(5 mL)溶液を加え、 3時間攪拌した。 反応混合液を水で希釈し酢酸ェチル で 3回抽出した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （シリカゲル 50 mL, へキサン/酢酸ェチル =1/0〜15/1) で精製して 2— (2, 3—ジメトキシフエ二ル） ェテニルメチルエー テル（808 mg, 83%)を黄色油状物として得た。 162-2)
2- (2, 3—ジメトキシフエニル） ァセトアルデヒド
2- (2, 3—ジメトキシフエニル） ェテニルメチルエーテル（808 mg， 4.16 mmol)のジクロロメタン溶液（10 mL)に室温でトリクロ口酢酸（817 mg， 5.00腿 ol) を加え、 2時間攪拌した。 反応混合液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して 2— （2， 3—ジメトキシフ ェニル） ァセトアルデヒド（780 mg， 100%)を黄色油状物として得た。
162-3)
4- (2—ブロモー 5—メトキシベンジル） 一 N— [2— (2, 3—ジメトキシフ ェニル） ェチル] ピぺリジン
実施例 1の化合物 （385 mg， 1.20腿 ol) と 2— (2， 3—ジメトキシフエ二ル） ァセトアルデヒド （180 mg, 1.00腿 ol) の混合物にテトライソプロポキシチタン （ 570 mg, 2.01 匪 ol) を加え、 終夜攪拌した。 得られた混合物に水素化ホウ素ナトリ ゥム （76 mg, 2.0 画 ol) とエタノール（5 mL)を順次加え、 室温で 10時間攪拌した 。 反応混合物を 10%炭酸カリウム水溶液 （20 mL) と酢酸ェチル （20 mL) で希釈し 、 セライト （20 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 濾過した。 濾液を分液し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラム （シリ力ゲル 30 mL, へキサン 酢酸ェチル = 1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチ ルノトリエチルァミン = 10/1) で精製して表題化合物 （183 mg, 41¾) を黄色油状物 として得た。
保持時間 4.82分 実施例 162と同様にして、 以下の実施例 163〜168の化合物を製造した。 実施例 1 63
Figure imgf000061_0001
実施例 164
Figure imgf000061_0002
保持時間 4. 98分 実施例 1 65
Figure imgf000061_0003
保持時間 3. 42分 実施例 166
Figure imgf000061_0004
保持時間 4. 97分 実施例 167
Figure imgf000062_0001
保持時間 5. 97分 実施例 168
Figure imgf000062_0002
保持時間 6. 91分 実施例 169
N— （2— （2—クロ口フエニル） ェチル） _4一 （2—ブロモ _ 5—エトキシべ ンジル） ピぺリジン
Figure imgf000062_0003
169- 1)
4一 （2—ブロモ— 5—ヒドロキシベンジル） 一 [ (2—クロ口フエニル） ァ セチル] ピぺリジン
4- (2—プロモー 5—ヒドロキシベンジル） ピぺリジン （実施例 10の化合物 ) (2010.9 mg, 7.500 mmol)、 2—クロ口フエニル酢酸（1279.5 mg, 7.500 mmol), 1一エヂルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド塩酸塩 Q716.3 mg, 9.000腿 ol)および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（11M.8 mg， 7.500 mmol)を N， N—ジメチルホルムアミド GO ml)に溶解し、 室温にて 5時間攪拌した 。 水（100 ml)を加え反応を停止した後、 トルエンージェチルエーテル混合液 （1 ： 1) で抽出し、 有機層を 5%硫酸水素ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素： 水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去することで表題化合物 2754.4 mg, 6.547 mmol)を収率 87%で得た。
169-2)
4- (2—ブロモ一 5—エトキシベンジル） ー 1一 [ (2—クロ口フエニル） ァセ チル] ピぺリジン
4一 （2—ブロモ— 5—ヒドロキシベンジル） 一 1— [ (2—クロ口フエニル） ァセチル] ピぺリジン（400.0 mg， 0.952 mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド溶 液（3 ml)にョードエタン（311.9 mg, 2.000讓 ol)および炭酸カリウム（500.0 mg, 3.619腿 ol)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。 水 (20 ml)を加え反応を停止させ た後、 ジェチルエーテルで抽出し、 抽出層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去することで表題化合物（426.7 mg, 0.952 mmol)を定 量的に得た。
169-3)
4一 （2—プロモー 5—エトキシベンジル） 一 1一 [ (2—クロ口フエニル） ェチ ル] ピぺリジン塩酸塩
4一 （2—プロモー 5—ェ - 1 - [ (2—クロ口フエニル) ァ セチル] ピぺリジン（426,7 mg， 0.952 mmol)とテトラヒドロフラン（10 ml)との溶液 に 0.93Mポラン-テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（3 il)を激しく 発泡しない程度にゆっくり滴下し、 室温にて 3. 5時間攪拌した。 メタノールを激 しく発泡しない程度にゆっくり加えて反応を停止させた後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をメタノール（50 ml)と 4 N塩化水素 1 , 4一ジォキサン溶液（20 ml)との混 合液に溶解し、 加熱還流しながら 2時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣 にトリエチルァミン（5 ml)とクロ口ホルム（10 ml)を加え、 さらに減圧下溶媒を留去 した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 トリェチルァミン塩酸塩を濾別した後、 減圧下 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =3/1〜 酢酸ェチル〜トリェチルァミン/酢酸ェチル =1/19〜メタノール/酢酸ェチル =1/10)で 精製した。 こうして得られたアミンをトルエン（5 ml)に溶解し 4 N塩化水素 /1， 4一ジォキサン溶液 (2 ml)を加え、 減圧下溶媒を留去すると白色粉末が得られ、 こ れをジェチルエーテルで洗浄し、 減圧下乾燥することで表題化合物 (298.0 mg， 0.630 mmol)を収率 66%で得た。
保持時間 7.24分 実施例 169と同様にして、 以下の実施例 1 70の化合物を製造した。
実施例 1 70
Figure imgf000064_0001
保持時間 8. 9 1分 実施例 17 1
N— （2— (3—メトキシフエ二ル） ェチル） 一 4一 （2—ェチルー 5—メトキシ ベンジル) ピぺリジン塩酸塩
Figure imgf000064_0002
17 1 - 1)
Ν_ (2— （3—メトキシフエニル） ェチル） 4- (2- (1ーヒドロキシェチ )V) 一 5—メトキシベンジル） ピぺリジン N- (2 - (3—メトキシフエ二ル） ェチル） 一 4一 （2—ブロモ—5—メトキ シベンジル） ピぺリジン （実施例 64の化合物） （500 mg， 1.2 匪 ol)のテトラヒド 口フラン（5 ml)溶液を -78Tに冷却し、 n—ブチルリチウム（1.57Mへキサン溶液， 910 1， 1.4 mmol)を滴下した。 溶液を同温度で 30分間攪拌後、 ァセトアルデヒド (135^1, 2.4匪 ol)を滴下し、 反応混合物を更に同温度で 1時間攪拌した。 飽和重 曹水を加えてゆっくり室温まで昇温後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出層を合わせて、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 30Z1〜10/1) で精製することで表題化合物（386 rag, 84%)を褐色油状物として得た。
172-2)
N— （2— (3—メトキシフエニル） エヂル） —4— (2—ェチル—5—メトキシ ベンジル） ピぺリジン塩酸塩
N— （2— (3—メトキシフエニル） ェチル） —4— (2— （1ーヒドロキシェ チル） ー5—メトキシベンジル） ピぺリジン（250 mg, 0.65 腿 ol)とトリェチルシラ ン（91 mg, 0.78 mmol)のジクロロメタン（5 ml)溶液に氷冷しながらトリフルォロ酢 酸 (0.5 ml)を滴下し、 反応混合物をそのまま 2時間攪拌した。 酢酸ェチルと飽和重 曹水を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム ：メタノール =50:1)で精製することで N— (2- (3—メトキシフエニル） ェチル） -4- (2—ェチルー 5—メトキシベンジル） ピぺリジンとトリェチルシラノール の混合物を得た。 これをジクロロメタン（5 ml)に溶解して 1 N塩化水素-ジェチルェ 一テル溶液（1 ml, 1 mmol)を加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジェチルエーテル に懸濁させ、 沈殿をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄することで表題化合物（209 mg, 79%)を白色粉末として得た。
保持時間 4. 65分 実施例 173
N— （2— （3—ヒドロキシフエニル） ェチル） -4- (2—ブロモ—5—メ卜キ シベンジル） ピぺリジン
Figure imgf000066_0001
実施例 64の化合物 （80mg， 0.176腿 ol) を 5mlのジクロロメタンに溶解し、 0°C で 1 M三臭化硼素 Zジクロロメタン 2.5mlを 30秒間かけて加えた。 3時間同温度 で攪拌し、 室温に昇温した。 再び 0°Cに冷却してからエタノール （約 5ml) を注意 深く加え、 濃縮して得た残渣にトルエンを加え再濃縮した。 残渣にエタノール （約 10ml) を加えて 3時間煮沸攪拌し、 室温に冷却した。 濃縮し、 残渣に水 （20ml) を 加え、 29%アンモニア水を lml加えた後、 酢酸ェチル （20mlX2) にて抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した後濃縮して黄色固体を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Si02 'xH20 10g、 クロ口ホルム〜ク ロロホルム/メタノール =10/1) にて精製し、 表題化合物を 68mg得た。
保持時間 2. 84分 実施例 173と同様にして、 以下の実施例 174〜176の化合物を製造した。
Figure imgf000066_0002
実施例番号 X n 保持時間 （分）
174 Br o-Cl 3.97 175 Br m-OH 4.16
176 Br m-Cl 4.38
実施例 173と同様にして、 以下の実施例 177の化合物を製造した
Figure imgf000067_0001
保持時間 4. 43分 実施例 178
3— {2_ [4— （2—ブロモ— 5—メトキシベンジル） — 1—ピペリジニル] ェ チル } -N- [3— （ヒドロキシメチル） ベンジル] ベンズアミド
Figure imgf000067_0002
178- 1)
3一 ( t e r tーブチルジメチルシロキシキシメチル) ベンジルアルコール 水素化ナトリウム （60 オイル懸濁物、 3.47g， 86.8 mmol) の THF (150mL) 懸 濁液に、 m—ベンゼンジメタノール （10.00 g， 72.4龍 ol) を室温で加え、 1時間 攪拌した。 得られた白濁液に t一プチルジメチルクロロシラン （10.91 g, 72.4 mmol) を室温で加え、 さらに 4時間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣を 1 0%硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 酢酸ェチル抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 400 mL, へキサン Z酢酸ェチル二 5/1〜2/1) で精製して表題化合物 （9.25 g, 51%) を無色油状物として得た。 178-2)
3 - ( t e r tーブチルジメチルシロキシキシメチル） ベンジルフタルイミド
3— (t e r t一プチルジメチルシロキシキシメチル) ベンジルアルコール （ 9.25 g， 36.6匪 ol) 、 フタルイミド （5.39 g, 36.6 mmol) およびトリフエニルホ スフイン （9.61 g, 36.6 mmol) の THF (50 mL) 懸濁液にジイソプロピルァゾジ カルポキシレー卜 (7.41 g， 36.6 匪 ol) の THF (23 mL) 溶液を室温で滴下し、 3時間攪拌した。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで希釈して室 温で 30分間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカ ゲルカラム （シリカゲル 500 mL、 へキサン一酢酸ェチル =10/1- 7/1) で精製して表 題化合物 （11.93 g， 85¾) を白色固体として得た。
178-3)
3一 ( t e r t一プチルジメチルシ口キシメチル) ベンジルァミン
3 - ( t e r t一プチルジメチルシロキシキシメチル) ベンジルフタルイミド ( 11.93 g, 31.3 mmol) のエタノール （200 mL) 溶液にメチルァミン （30%エタノ一ル 溶液、 400 mL) を室温で加え、 室温で 5分間攪拌した後、 90°Cで 3時間攪拌した 。 反応混合液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで希釈して 30分間室温で攪 拌した。 反応液を 20°Cで減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテル （300 mL) で希釈 し、 超音波を 1時間当てた。 得られた白濁液を濾過し、 濾液を 20 で減圧濃縮し て表題化合物 （6.23 g, 79%) を白色固体として得た。
178-4) .
3― (2—クロロェチル） 一 N— [3— ( t e r t—プチルジメチルシロキシメチ ル） ベンジル] ベンズアミド
3— (t e r t一プチルジメチルシ口キシメチル） ベンジルァミン （3.01 g, 12.0讓 ol) とトリエチルァミン （3.3 mL, 24 iiol) の酢酸ェチル （20 mL) 溶液に 3—（2—クロロェチル)ベンゾイルク口ライド （2.43 g， 12.0腿 ol) の酢酸ェチル （ 10 mL) 溶液を 0°Cで加え、 同温度で 2時間攪拌した後、 室温で 3時間攪拌した。 反 応混合液を酢酸ェチルで希釈し、 5%硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 200 mL、 へキサン/酢酸ェチル = 10/1〜3/1) で精製して表題化合物 （3.74 g, 75¾) を白色固体として得た。
178-5)
3- {2- [4- (2—ブロモ一 5—メトキシベンジル） 一 1ーピペリジニル] ェ チル } 一 N— [3— (t e r t一プチルジメチルシ口キシメチル） ベンジル] ベン ズアミド
実施例 1の化合物 （321 mg, 1.00 mmol) を 10 %炭酸カリウム水溶液に懸濁させ 、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥後、 減圧濃縮し 、 残渣をァセトニトリル （5 mL) に溶解させた。 この溶液に 3— （2—クロ口ェチル ) 一 N— [3 - ( t e r t一ブチルジメチルシロキシメチル) ベンジル] ベンズァ ミド （418 mg, 1.00 mmol) 、 無水炭酸カリウム （691 mg, 5.00 mmol) およびヨウ 化ナトリウム （150 mg， 1.00 mmol) を順次加え、 得られた混合液を 70 X：で 12時 間攪拌した。 反応混合液を濾過、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （シリカゲル 200 mL, へキサン/酢酸ェチル = 1/2〜酢酸ェチル〜酢酸 ェチル Zトリェチルァミン =10/1) で精製して表題化合物 （389 mg, 58%) を黄色油 状物として得た。 ，
178-6)
3— {2— [4一 （2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一 1ーピペリジニル] ェ チル } -N- [3— （ヒドロキシメチル） ベンジル] ベンズアミド 3— {2~ [4— (2—プロモー 5—メトキシベンジル） 一 1—ピベリジニル] ェチル } 一 N— [3— (t e r t—プチルジメチルシ口キシメチル） ベンジル] ベ ンズアミド （389 mg, 0.584匪 ol) をテトラ— n—ブチルアンモニゥムフルオリド (l.OM THF溶液、 5 mL, 5.0 mmol) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合液 をシリカゲルカラム （シリカゲル 30 mL, 酢酸ェチル〜酢酸ェチルノトリェチルァ ミン =10/1) で精製して目的化合物 （235 mg, 73¾) を黄色油状物として得た。 保持時間 4.17分 実施例 178と同様にして、 以下の実施例 179〜192の化合物を製造した ( 実施例 1 Ί 9 〜 192
Figure imgf000070_0001
実施例番号 X 置換位置 保持時間 （分）
179 Br p- 3.83
180 CI P- 3.55
181 F P - 2.89
182 Me p- 3.16
183 H P - 2.77
184 CI m- 3.89
185 F m- 3.10
186 Me m- 3.43
187 H m- 2.96
188 Br o- 4.71 189 CI 4.32
190 F 3.47
191 Me 3.78
192 H o一 3.26
(注） 上記表において、 置換位置とはヒドロキシメチル基の置換位置である ( 実施例 193
N— （4—アミノフエネチル） 4 (2—ブロモー 5—メトキシベンジル) ヒ リジン塩酸塩
Figure imgf000071_0001
193-1)
2— （4一 t e r t _ブトキシカノレポニノレアミノフエ二ノレ） エタノール
2 - (4—ァミノフエエル） エタノール（2.00 g， 14.6 mmol)s 1， 4ージォキサ ン (20 ml)および 1 N—水酸ィヒナトリゥム水溶液 (40 ral)からなる溶液にジー t e r t—プチルジカーボネート（9.55 g, 43.8 mmol)を氷冷下で少しずつ加えた後、 反応 混合物を次第に室温まで昇温させながら 16時間攪拌した。 水 (200 ral)とジェチル エーテル (200 ml)を加えて分液し、 水層をジェチルエーテルで抽出した。 抽出層を 合わせて、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =3 /1〜1 )で精製することで表題化合物 (2.89 g, 84%)を白色固体として得た。
1 93-2)
2— （4— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノフエ二ノレ） ェチノレー 4— (2—ブ ロモ一 5—メ トキシベンジノレ） ピぺリジン
2— （4一 t e r t—ブトキシカルボニルァミノフエニル） エタノール （354 mg 、 1.56 mmol)と トリェチルァミン（430 μ 1， 3.12 mmol)のジクロロメタン（5 ml)溶液 に、 氷冷下で、 塩化メタンスルホニル（120 zl, 1.56 mmol)を滴下し、 反応混合物を そのまま 2時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣を、 実施例 1の化合物 （500 mg, 1.56 mraol)を実施例 1 1の方法と同様に処理して得たフリ一体、 炭酸力リウム (431 mg, 3.12 mmol)およびョゥ化カリゥム（259 mg, 1.56 mmol)と共にァセトニト リル (5 ml)に懸濁させて 60でで 1時間攪拌後、 4時間加熱還流し放冷した。 濾過 し、 濾液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメ タノール =50/卜 20/1)で精製することで表題化合物（587 rag, 73%)を無色油状物とし て得た。
193-3)
N- (4ーァミノフエネチノレ) —4一 (2—ブロモ一5—メ トキシベンジノレ) ピぺ リジン塩酸塩
4 N塩化水素一 1 , 4一ジォキサン溶液（5 ml)に室温で 2— (4_t e r t—ブ トキシカルポ-ルァミノフエニル） ェチル一4— (2—プロモ一 5—メ トキシベン ジル） ピぺリジン（580 mg， 1.15 mmol)を少しずつ加え、 反応混合物をそのまま 2時 間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルージェチルエーテルで懸濁させ 、 沈殿を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄することで表題化合物（509 mg, 93%)を淡 褐色粉末として得た。
保持時間 3. 10 分 実施例 193と同様にして、 以下の実施例 194の化合物を製造した。
実施例 1 94
Figure imgf000073_0001
保持時間 3. 3 3分 実施例 1 9 5
N- (2- (4ーァセトァミノフエニル） ェチル） -4- (2—プロモー 5—メ ト キシべンジノレ） ピぺリジン
Figure imgf000073_0002
実施例 1 9 3の化合物を、 飽和重曹水で中和しクロ口ホルムで抽出して得たフリ 一体 （200 mg, 0.479 mol) と 4ージメチノレアミノピリジン（70 mg, 0.575 mmol)の ジクロロメタン（3 ral)溶液に、 氷冷しながら、 無水酢酸（50μ1， 0.53 mmol)を加え 、 そのまま 4時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水の 順で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =30/1〜10/1)で精製すること で表題化合物（171 mg, 80%)を白色固体として得た。 実施例 1 9 5と同様にして、 以下の実施例 1 96 9 9の化合物を製造した。 実施例 1 96
Figure imgf000073_0003
保持時間 3. 24分
実施例 197
Figure imgf000074_0001
保持時間 3 37分
実施例 198
Figure imgf000074_0002
保持時間 3. 44分
実施例 199
Figure imgf000074_0003
保持時間 3. 70分
実施例 200
3 - {2- [4- (2—ブロモー 5—メ トキシベンジル） 一1—ピペリジニル] ェチ ル} ピリジンォキシド
Figure imgf000075_0001
実施例 1 0 3と同様にして得たァミド中間体（400 mg, 0. 99 mmol)のジクロロメタ ン（5 ral)溶液に室温で m—クロ口過安息香酸（188 mg, 1. 09 mmol)を加え、 室温で 15. 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水の 順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（プレパックカラム， Varian Mega Bond Elut HF， SI, 20cc/5g, クロ口ホルム〜ク口口ホノレム/メタノール =50/1)で精製することでピリジンォキシド 中間体 (356 mg, 85%)を淡黄色油状物として得た。 こうして得た中間体 （300 mg, 0. 72 mmol)のテトラヒ ドロフラン（5 ml)溶液に一 7 8 °Cでボラン一テトラヒドロフラン錯体（0. 93M, 1. 5 ml, 1. 4 mmol)を滴下し、 同 温度で 2時間、 その後氷冷下 1時間、 そしてゆっくり室温に昇温して 1 4時間攪拌 した。 メタノール（1 ml)を加え、 発泡が収まったら溶媒を留去し、 残渣をメタノー ル (5 ml)に溶解して 3 . 5時間加熱還流した後、 放冷した。 溶媒を留去し、 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー (ク口ロホノレム〜ク口口ホノレム/メタノ一ノレ =50/1〜： L0/1)で精製することで表題化合物 (45 mg, 16%)を淡褐色油状物として得た 保持時間 3 . 0 3分 実施例 2 0 0と同様にして、 以下の実施例 2 0 1、 2 0 2の化合物を製造した t 実施例 2 0 1
Figure imgf000075_0002
保持時間 3. 13分
Figure imgf000076_0001
保持時間 3. 02分 実施例 203
1一 （3— {2— [4一 （2—ブロモー 5—メ トキシベンジノレ） 一1—ピペリジニノレ ] ェチル } フエニル） エタノン
Figure imgf000076_0002
実施例 31の化合物 （0.612 g, 1.29 mmol) の THF (3 mL) 溶液に室温で 1.0 M MeMgBr/THF溶液 （3.5 mL) を滴下し、 そのまま 9時間攪拌した。 反応液に 1N-HC1
(3 mL) を加えて 10分間攪拌した後、 飽和重曹水 （5 mL) を加えて PH 8とし、 酢酸ェチル （50 mL) で 3回抽出した。 飽和重曹水 （5 mL) 、 飽和食塩水 (5 mL) で 順に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜へキサン/酢酸ェチル /トリェチルアミン = 5
/15/1) で精製することにより、 表題化合物を 246 rag (0.572 mmol, 44%)得た。 保持時間 3. 95分 実施例 203と同様にして、 以下の実施例 204の化合物を製造した c
実施例 204
Figure imgf000077_0001
保持時間 4 . 1 3分 実施例 2 0 5
1 - ( 3— { 2 - [ 4一 （2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一1ーピペリジニル ] ェチノレ } フエニル) エタノーノレ
Figure imgf000077_0002
実施例 2 0 3の化合物 （142 mg 0. 330 mmol) 、 メタノール （0. 13 mL) および THF (3 mL) の混合物に氷冷下水素化硼素ナトリウム （38. 0 mg 1. 00 mmol) を少し ずつ加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (20 mL)で希釈し、 1N-HC1 で 2回洗浄した。 水層に IN- NaOHを加えていき、 pH 10とした。 水層を酢酸ェチル (20 mL) で 3回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、 残渣をカ ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /トリェチルァミン = 2 0 /1) で精製すること により、 表題化合物を 86 mg (0. 199 mmol, 60%)得た。
保持時間 4 . 0 9分 実施例 2 0 5と同様の方法にて、 以下の実施例 2 0 6 2 0 9の化合物を製造し 実施例 2 0 6
Figure imgf000077_0003
保持時間 3. 9 7分
実施例 207
Figure imgf000078_0001
保持時間 5. 07分
実施例 208
Figure imgf000078_0002
保持時間 5. 79分
実施例 20 9
Figure imgf000078_0003
保持時間 4. 5 5分
実施例 2 1 0
2 - (4一 （2—ブロモ _ 5—メ トキシベンジル） ピペリジノ） ェチルフエニルェ
Figure imgf000078_0004
ヒドロキシルァミン塩酸塩（524. 8 mg, 7. 552 ramol)、 炭酸カリゥム（208. 7 mg, 1. 510 mmol)および水（10 ml)の溶液に実施例 2 0 3の化合物（325. 0 mg, 0. 755 mmol)のェタノール溶液（10 ml)を加え、 pHを約 4に調整して攪拌した。 2時間後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し、 反応溶液を 1 0 %炭酸 力リゥム水溶液で希釈した後クロロホルムで抽出し、 有機層を無水炭酸力リゥムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去することで表題化合物（314. 2 mg, 0. 705 mmol)を収率 93%で得た。
保持時間 4 . 1 5分 実施例 2 1 1
2一 ( 4一 （2—プロモー 5—メ トキシベンジル） ピペリジノ） ェチルフエニルェ タノン一 O—メチルォキシム
Figure imgf000079_0001
O—メチノレヒドロキシルァミン塩酸塩（630. 7 rag, 7. 552 mmol)と炭酸カリゥム (208. 7 rag, 1. 510 mmol)の水（10 ml)溶液に実施例 2 0 3の化合物（325. 0 mg, 0. 755 ramol)のェタノール溶液（10 ml)を加え、 pHを約 4に調整して攪拌した。 2時間後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し、 反応溶液を 1 0 %炭酸 カリウム水溶液で希釈した後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水炭酸カリウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去することで表題化合物 (331. 3 mg, 0. 721 mmol)を収率 95° /。で得た。
保持時間 6 . 3 6分 実施例 2 1 2
2 - { 3 - [ 4一 （2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一 1ーピペリジニル] プ
Figure imgf000080_0001
実施例 9 3の化合物 (500. 0' mg, 1. 061 mmol)のメタノール（10 ml)溶液に水素化ホ ゥ素ナトリゥム（200. 0 mg, 5. 287 mmol)を 1 0 °Cで少量ずつ加え、 さらに室温にて 3時間攪拌した。 少量の水を加えて反応を停止させた後、 1 N塩酸（10 ml)を加え、 減圧下メタノールを留去した。 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去することで表題化合物 (540. 9 mg, 1. 061 mmol)を定量的に得た。
保持時間 3 . 9 3分 実施例 2 1 3
2 - { 3― [ 4 - ( 2—ブロモ一 5—メ トキシベンジノレ) - 1 -ピぺリジニル] プ 口ピル） 1一イソインドリノン
Figure imgf000080_0002
2 1 3 - 1 )
3 - [ 4 - ( 2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一： ピペリジニル 1 プロピル ァミン
実施例 9 3の化合物（2236. 6 rag, 4. 802 mmol)のエタノール（20 ml)溶液にヒ ドラ ジン一水和物（480. 8 mg, 9. 604 mmol)を加え、 加熱還流しながら 5時間攪拌した。 反応中に生成した白色固体のフタルヒドラジドを濾別し、 減圧下で溶媒を留去した 。 残渣をクロ口ホルムで希釈すると残存していたフタルヒドラジドが析出した。 生 じた沈殿を濾別し、 減圧下溶媒を留去することで表題化合物（1629. 3 mg, 4. 802 ramol)を定量的に得た
2 1 3- 2)
2- { 3 - [4- (2—ブロモー 5—メ トキシベンジル） _ 1—ピペリジエル] プ 口ピル } 1一イソインドリノン
3 - [4一 （2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一 1—ピペリジニル] プロピ ルァミン（400.0 mg, 1.179 mmol), 2 - (プロモメチノレ） 安息香酸メチノレ（400.0 mg， 1.746 mmol)およびトリェチルァミン（200.0 mg, 1.976 mmol)のトルエン溶液（5 ml)を加熱還流しながら 5時間攪拌する。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 反応中に 生じたトリェチルァミン臭化水素酸塩を濾別した後、 減圧下溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =3/1〜酢酸ェチル〜トリェチ ルァミン /酢酸ェチル =1/19)で精製することで、 表題化合物（439.3 mg, 0.960 mmol) を収率 82%で得た。
保持時間 4. 06分 実施例 2 1 3と同様にして、 以下の実施例 2 14〜2 1 8の化合物を製造した。
Figure imgf000081_0001
実施例番号 X n R 保持時間 （分)
214 Br 3 3.85
215 Br 3 b 4.32
216 Br 3 c 5.43
217 Br 3 d 3.34 218 Br 2. 41 上記表において、 記号 a eは次式の基を表す。
Figure imgf000082_0001
実施例 1 0 3と同様にして、 以下の実施例 2 1 9 2 4 0の化合物を製造した c 実施例 2 1 9 2 4 0
Figure imgf000082_0002
実施例番号 X R 保持時間 （分）
219 F 3 4-OCHoO 4. 16
220 F 3-0-iPr 6. 47
221 C1 3-0Et 7. 32
222 C1 3-0-iPr 9. 08
223 OMe 4-OEt 5. 67
224 OMe 4-0- iPr 6. 76
225 0CHF2 3 4 - 0CH20 4. 51
226 OEt 2 - CI ; 3- OMe 7. 88
227 OEt 3 - OEt 7. 94
228 OEt 3-0-iPr 9. 76
229 OEt 2— CI ; 5— OMe 9. 89 230 0CHF2 2-Cl; 5-OMe 6.46
231 OEt 2- Br; 4, 5-0CH20 9.48
232 0CHF2 2-Cl; 6 - F 5.43
233 F 2-Cl; 4-OMe 5.91
234 CI 2- Br; 4, 5-0CH20 8.88
235 CI 2-Cl; 3-OMe 6.59
236 0CHF2 2-Cl; 3, 4-0CH20 6.42
237 OiPr 2-Cl; 3-0me 8.99
238 OEt 3-Br; 6-OMe 9.72
239 OiPr 2-Cl; 4-OMe 11.99
240 OEt 2-Cl; 4-OMe 9.05
実施例 11と同様にして、 以下の実施例 241〜 243の化合物を製造した 実施例 241〜 243
Figure imgf000083_0001
実施例番号 X Ri 保持時間
241 0CHF2 H H 3.39
242 C1 Me Me 4.37
243 F Me Me 3.55 実施例 1 0 3と同様にして、 以下の実施例 2 4 4 ~ 2 4 6の化合物を製造した 実施例 2 4 4〜 2 4 6
Figure imgf000084_0001
実施例番号 X 保持時間
2 4 4 3, 4-0CH20 4. 26
2 4 5 2-C1 ; 4, 5-0CH20 5. 98
2 4 6 2-C1 ; 3-0Me 5. 06
実施例 1 1と同様にして、 以下の実施例 2 4 7〜 2 5 2の化合物を製造した 実施例 2 4 7〜 2 5 2
Figure imgf000084_0002
実施例番号 X Y 保持時間
2 4 7 OMe H 3. 55
2 4 8 OEt H 4. 52
2 4 9 OiPr H 5. 58
2 5 0 F H 3. 39 2 5 1 CI H 4. 31
2 5 2 0CH20 3. 55
実施例 1 1と同様にして、 以下の実施例 2 5 3〜2 6 0の化合物を製造した 実施例 2 5 3〜 2 6 0
Figure imgf000085_0001
実施例番号 X n 保持時間
2 5 3 OEt 3 6. 23
2 5 4 0-iPr 3 7. 66
2 5 5 OEt 4 7. 06
2 5 6 0-iPr 4 7. 80
2 5 7 CI 3 5. 69
2 5 8 CI 4 6. 15
2 5 9 F 3 4. 37
2 6 0 F 4 4. 62
実施例 1 1と同様にして、 以下の実施例 2 6 2 6 5の化合物を製造した c 実施例 2 6 1〜2 6 5
Figure imgf000086_0001
実施例番号 X 保持時間
2 6 1 OMe 4. 20
2 6 2 OEt 5. 46
2 6 3 0-iPr 6. 66
2 6 4 CI 5. 17
2 6 5 F 3. 94
実施例 11と同様にしたのち定法により塩酸塩化して、 以下の実通
7の化合物を製造した。
実施例 2 6 6〜 2 7 7
Figure imgf000086_0002
実施例番号 X R m n 融点 （°C)
2 6 6 Br Me 2 2 184
2 6 7 Br iPr 2 2 161
2 6 8 Br Et 2 2 173
2 6 9 Br iPr 1 1 235 2 7 0 Br H 2 2 199
2 7 1 Br Me 2 1 180
2 7 2 Br iPr 1 3 207
2 7 3 CI iPr 2 2 161
2 7 4 Br iPr 2 1 172
2 7 5 CI iPr 2 1 162
2 7 6 CI iPr 2 3 150
2 7 7 Br iPr 2 3 150
実施例 11と同様にしたのち定法により塩酸塩化して、 以下の実施例 2 7 8〜 2 8 の化合物を製造した。
Figure imgf000087_0001
実施例番号 X R n Ar 融点 （°c)
2 7 8 Br Me 2 m-MeOPh 133
2 7 9 Br Me 2 o-MeOPh 130
2 8 0 Br Me 2 p-MeOPh 160
2 8 1 Br iPr 1 3， 4-0C2H40-Ph 165
2 8 2 CI iPr 1 3, 4-0C2H40-Ph 166
2 8 3 Br Me 1 2-thienyl 242
2 8 4 Br Me 2 3-pyridyl 175 285 Br MeOCH2CH2 2 2-C1-4, 5 - 0CH20 - Ph 144
以上の実施例の項に保持時間を記載した液体クロマ 一分析の実施条件 は次のとおりである。
LC測定条件
カラム： Puresil™ 5 /xC18 120A 150x4.6mm
流速： 1.0 m 1 Zm i n
測定波長 220, 280 n m
移動層： A液： 8液= 65 : 35
A液： メタノール （電子工業用）
B液： 5 mMヘプタンスルホン酸ナトリウム一リン酸 （pH=3)
実施例 1 1あるいは 103と同様にして、 以下に示す化合物を製造することがで きる。
- 1^ージメチル_3— { 2 - [4— (2—プロモー 5—エトキシベンジル） _1 ーピペリジニル] ェチル } ベンズァミド
■ N，N—ジメチル一 3— {2- [4一 （2—ブロモー 5—イソプロポキシベンジル ) 一 1—ピペリジニノレ] ェチノレ } ベンズアミ ド
■ N，N—ジメチルー 3— { 2 - [4 - (2 _ブロモ一 5—ジフルォロメ トキシベン ジル） 一1ーピペリジニル] ェチル } ベンズアミ ド
• N, N—ジメチルー 3— { 2 - [4— (6—ブロモー 1， 3—べンゾジォキソール 一 5一ィル） メチルー 1一ピぺリジニル] ェチル } ベンズァミ ド
• N，N—ジメチル _3— { 2― [4— (2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ) - 1 -ピぺリジニル] ェチル } — 5 _クロ口べンズァミ ド
• N，N—ジメチル一 3— {2- [4一 （2—プロモ一 5—エトキシベンジル） 一 1 一ピぺリジニル] ェチル } _ 5—クロ口べンズァミ ド
• N, N—ジメチノレー 3— { 2 - [4一 （2—ブロモ一 5—イソプロポキシベンジノレ ) - 1 -ピぺリジニノレ] ェチノレ } — 5—クロ口べンズァミ ド
• N, N—ジメチノレー 3— { 2 - [4— (2—プロモ一 5—ジフルォロメ トキシベン ジル） 一 1 _ピぺリジニル] ェチル } _ 5—クロ口べンズァミ ド
• N, N—ジメチノレー 3— { 2 - [4 - (2—プロモー 5—フノレオ口べンジノレ） - 1 一ピベリジニル] ェチル } _ 5 _クロ口べンズァミ ド
· N, N—ジメチノレー 3— { 2一 [4 - (2—ブロモ一 5 _クロ口べンジノレ） — 1— ピぺリジニル] ェチゾレ} 一 5—クロ口べンズァミ ド
• N， N—ジメチノレー 3— { 2― [4一 （6—ブロモー 1, 3—べンゾジォキソ一ノレ —5—ィノレ） メチノレー 1—ピペリジニノレ] ェチノレ } _ 5—クロ口べンズアミ ド · N, N—ジメチル一 4一 { 2 - [4- (2—プロモ一 5—メ トキシベンジル） 一1—ピ ペリジニノレ] ェチル } _ 2—クロ口べンズアミド
• N， N—ジメチノレ一 4一 {2— [4 - (2—ブロモー 5—エトキシベンジル） 一 1 -ピぺリジニノレ] ェチノレ } — 2—クロ口べンズァミ ド
• N, N—ジメチルー 4_ {2- [4- (2—ブロモ _ 5 _イソプロポキシベンジル ) - 1—ピぺリジニノレ] ェチル } — 2—クロ口べンズァミ ド
• N, N—ジメチルー 4一 {2_ [4 - (2—プロモー 5—ジフルォロメ トキシベン ジル） 一 1—ピぺリジニル] ェチル } _ 2—クロ口べンズァミ ド
• N， N—ジメチノレー 4_ {2— [4— （2—プロモー 5—フノレオ口べンジノレ） 一 1 ―ピぺリジニノレ] ェチノレ } 一 2 _クロ口べンズァミド
· N， N—ジメチノレー 4一 { 2 - [4 - ( 2—ブロモ一 5—クロ口べンジノレ） 一 1一 ピペリジニノレ] ェチノレ } 一 2—クロ口べンズアミ ド • N, N—ジメチノレー 4一 { 2― [4一 （6—プロモー 1， 3—ベンゾジォキソーノレ 一 5 ル） メチルー 1一ピぺリジニル] ェチル } 一 2—クロ口べンズァミ ド
• 3 - { 2 - [4— (2—ブロモ一 5—メ トキシベンジル） 一 1—ピペリジニノレ] ェチノレ } 一 5—クロ口べンズアミ ド
■ 3— {2— [4— (2—プロモ一 5 _エトキシベンジル） 一 1—ピペリジニル] ェチノレ } 一 5—クロ口べンズアミ ド
• 3 - {2- [4一 （2—プロモ一 5 _イソプロポキシベンジノレ） 一 1ーピペリジ ニノレ] ェチノレ } — 5—クロ口べンズァミ ド
, 3 - { 2― [4 - (2—ブロモー 5—ジフノレオロメ トキシベンジノレ） — 1一ピぺ リジニノレ] ェチノレ） 一 5—クロ口べンズァミ ド
• 3— { 2 - [4一 （2—プロモ _ 5—フノレオ口べンジノレ） ー1ーピペリジ-ノレ] ェチノレ } —5—クロ口べンズアミ ド
• 3 - { 2 - [4 - ( 2—ブロモ一 5—クロ口べンジノレ） 一1ーピペリジニノレ] ェ チノレ} —5—クロ口べンズアミ ド
• 3 - { 2 - [4一 （6—ブロモ一1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） メチ ノレ一 1―ピペリジニノレ] ェチノレ } — 5—クロ口べンズァミ ド
• 4- { 2 - [4一 （2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ） 一1—ピペリジ-ノレ] ェチノレ } 一 2 _クロ口べンズァミ ド
· 4— { 2 - [4— (2—プロモー 5—エトキシベンジル） 一1ーピペリジニル] ェチノレ } 一 2—クロ口べンズアミ ド
■ 4 - { 2 - [4 - (2—プロモ一 5—イソプロポキシベンジル） 一 1ーピペリジ 二ノレ] ェチノレ } 一 2—クロ口べンズアミ ド
• 4一 {2— [4一 （2—ブロモ一 5—ジフグレオロメ トキシベンジノレ） 一 1—ピぺ リジニノレ] ェチノレ } 一 2—クロ口べンズアミ ド
- 4一 { 2 - [4- (2—プロモー 5—フノレオ口ベンジル） 一1ーピペリジニル Ί ェチノレ } 一 2—クロ口べンズアミ ド
• 4一 { 2― [4— (2—ブロモ _5—クロ口べンジノレ) 一 1一ピぺリジニノレ] ェ チノレ} —2—クロ口べンズアミ ド
· 4 - { 2 - [4 - (6—ブロモー 1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） メチ ノレ一 1―ピぺリジュノレ] ェチル } 一 2—クロ口べンズァミ ド
■ 4— (2—ブロモー 5—フルォロベンジル） 一1— [2— (3—エトキシフエ二 ル） ェチル] ピペリジン
■ 4— (2—ブロモ _ 5—ジフノレオロメ トキシベンジノレ） - 1 - [2 - (2—クロ 口 _ 6—フルオロフェニル） ェチル] ピぺリジン
- 4 - (2—ブロモ一5—クロ口べンジノレ） - 1 - [2 - (2—クロロー 4ーメ ト キシフエ-ノレ） ェチル] ピぺリジン
. 4—ベンジノレ一 2— { 4― [4 - ( 2—ブロモ _ 5 _クロ口べンジノレ） _1—ピ ペリジニル] プチノレ } 一 5—メチノレ一 2， 4ージヒ ドロー 3H_ 1 , 2， 4—トリ ァゾール— 3—オン
• 4一べンジノレ一2— { 4― [4— ( 2—ブロモ _ 5—フノレオ口べンジノレ） 一1— ピペリジエル] ブチル } —5—メチル _ 2， 4—ジヒ ドロ一 3H_ 1 , 2, 4—ト リアゾールー 3 _オン
• 4一べンジノレ一2— { 4 - [4一 （2—プロモー 5 _エトキシベンジノレ） 一 1一 ピぺリジ -ル] ブチル } — 5—メチルー 2, 4—ジヒ ドロー 3H— 1， 2, 4ート リァゾール一 3—オン
• 4—ペンジノレー 2— {4一 [4一 （2—プロモ一 5—イソプロポキシベンジル） 一 1—ピペリジ-ノレ] ブチル } 一 5—メチル一2， 4—ジヒ ドロー 3 H— 1, 2, 4一トリァゾーノレ一 3一オン
· 4一べンジルー 2— {4- [4- (2—ブロモ一 5—ジフルォロメ トキシべンジ ノレ） 一 1—ピぺリジニル] ブチル } 一 5—メチル一 2, 4—ジヒ ドロー 3H— 1， 2， 4一トリァゾーノレ一 3—オン
• 4一べンジノレ一 2— { 4― [4— (6—プロモー 1， 3一べンゾジォキソ一ノレ一 5—ィノレ） メチルー 1—ピペリジニル] プチノレ } 一 5—メチノレ _ 2， 4ージヒ ドロ -3H- 1, 2， 4—ト リァゾーノレ _ 3—オン
• 4—ベンジノレ一 2— {2— [4- (2—プロモー 5 _クロ口ベンジル） 一 1—ピ ペリジニル] ェチル } 一 5—メチル _ 2， 4—ジヒ ドロ一 3H— 1， 2, 4—トリ ァゾーノレ一 3—才ン
• 4一べンジノレ一 2— { 2― [4— ( 2—ブロモー 5—フノレオ口べンジノレ） — 1 - ピベリジニル] ェチル } —5—メチルー 2, 4—ジヒ ドロ一 3H— 1， 2， 4 _ト リァゾールー 3 _オン
• 4—ペンジノレー 2— {2— [4 - (2—プロモー 5—エトキシベンジノレ） 一 1一 ピペリジニル] ェチル } 一 5—メチルー 2, 4—ジヒ ドロー 3H— 1， 2， 4ート リァゾールー 3—才ン
■ 4一べンジノレ一2— { 2 - [4 - (2—ブロモ一 5—イソプロポキシベンジノレ） — 1ーピペリジ-ル] ェチル } — 5—メチル _ 2， 4—ジヒ ドロ一 3H—1, 2,
4—トリァゾールー 3—オン
• 4—ベンジノレー 2一 { 2一 [4- (2—ブロモ _ 5 _ジフノレオロメ トキシベンジ ノレ） - 1 -ピぺリジニル] ェチル } - 5—メチノレ一 2， 4ージヒ ドロー 3 H- 1 , 2， 4—トリァゾーノレ _ 3—オン
• 4一べンジノレ一 2— {2— [4— (6—ブロモ _1， 3—ベンゾジォキソーノレ一
5—ィル) メチルー 1ーピペリジエル] ェチル } _ 5—メチル _ 2， 4ージヒ ドロ - 3H- 1, 2， 4一トリァゾーノレ一 3—オン
■ 4—べンジノレ一 2— { 4― [4 - (2—ブロモー 5—エトキシベンジノレ） — 1 - ピペリジニル] ブチル } —1， 2, 4一トリアジンー 3, 5 (2H, 4 H) ージォ ン - 4一べンジノレ一 2— { 4― [4 -- (2—プロモ一 5ーィソプロポキシべンジノレ) 一 1ーピペリジニル] ブチル } - 1 , 2， 4—トリアジン一 3， 5 (2H, 4 H) ージオン
• 4—ベンジノレ一 2— { 4― [4一 （2—ブロモ一 5—ジフルォロメ トキシベンジ ル） — 1—ピぺリジニル] ブチル } 一 1， 2, 4—トリアジンー 3， 5 (2H, 4
H) ージオン
• 4—ベンジノレー 2— { 4― [4— ( 2—ブロモ一 5—クロ口べンジノレ) 一1—ピ ペリジニル] プチル} —1， 2, 4ートリアジン一 3， 5 (2 H, 4H) —ジオン · 4—ペンジノレー 2— { 4― [4一 (2—ブロモ一 5—フノレオ口べンジノレ) 一 1— ピぺリジニル] ブチル } 一 1 , 2, 4一トリァジン一 3， 5 (21- I, 4H) ージォ ン
• 4—ベンジノレ一 2一 { 4一 [4 - (6—ブロモー 1， 3一ベンゾジォキソーノレ一 5—ィル） メチノレ一 1 -ピぺリジニル] ブチル } - 1 , 2， 4—トリァジン一 3， 5 (2 H, 4H) —ジオン
• 4—ベンジルー 2— { 2 - [4一 （2—プロモ一 5—エトキシベンジル） 一 1_ ピペリジニル] ェチル } 一 1 , 2, 4一トリアジンー 3， 5 (2H, 4H) ージォ ン
. 4一べンジノレ一 2— { 2 - [4- (2—ブロモー 5 _イソプロポキシベンジノレ） 一 1—ピベリジ-ル] ェチル } 一 1， 2， 4—トリアジン _3， 5 (2H, 4 H) ージオン
• 4—ペンジノレー 2一 { 2― [4— (2—ブロモ一5—ジフノレオロメ トキシベンジ ル） 一 1—ピペリジニル] ェチル } 一 1， 2, 4—トリアジン一 3， 5 (2H, 4 H) ージオン
■ 4—ベンジノレ一 2— {2— [4— (2—ブロモ _ 5—クロ口ベンジル） _1ーピ ペリジニル] ェチル } —1, 2, 4—トリアジン一 3, 5 (2H, 4H) ージオン • 4一べンジノレ一 2 _ { 2 - [4— (2—プロモー 5—フノレオ口べ： ピペリジエル] ェチル } — 1， 2, 4ートリアジン一 3， 5 (2H, 41- I) —ジォ ン
■ 4—ペンジノレー 2― { 2 - [4一 （6—ブロモ一 1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィル） メチル— 1ーピペリジニル] ェチル } 一 1 , 2， 4—トリアジン一 3,
5 (2H, 4H) —ジオン
• 2 - {3— [4 - (2—ブロモ一 5—ジフノレオロメ トキシベンジノレ） 一 1ーピぺ リジニル] プロピル } ― 1 H—ィソィンドール一 1 , 3 (2H) ージオン
■ 2— { 3 - [4— (6_ブロモ一1， 3—べンゾジォキソール一 5—ィル） メチ ルー 1ーピペリジエル] プロピル } - 1 H—ィソィンドール一 1， 3 (2H) —ジ オン
- 4一 （2—ブロモ一5—メ トキシベンジノレ） 一1— [2— （7—クロロー 1, 4 —ベンゾジォキサン一 6 _ィル） ェチル] ピぺリジン
• 4一 (2—ブロモ一 5ーェトキシべンジノレ) — 1— [2— （7—クロロー 1， 4 一べンゾジォキサン一 6 _ィル） ェチル] ピぺリジン
• 4— (2—プロモー 5—イソプロポキシベンジノレ） - 1 - [2- (7—クロロー 1, 4一べンゾジォキサン一 6—ィノレ） ェチノレ] ピぺリジン
• 4― ( 2—プロモ一 5—クロロべンジノレ) — 1— [2— (7—クロロ_ 1, 4一 ベンゾジォキサン一 6—ィノレ) ェチル] ピぺリジン
· 4_ (2—プロモー 5 _フルォロベンジル） 一 1— [2— (7—クロ口一 1, 4 一べンゾジォキサン一 6—ィノレ) ェチル] ピぺリジン
• 4— (2—プロモ一 5—メ トキシエトキシベンジル） 一 1— [2— (7—クロ口 一 1， 4—ベンゾジォキサン一 6—ィノレ) ェチル] ピぺリジン
• 4 - (2—クロロー 5—メ トキシベンジノレ) — 1— [2- (7—クロ口一 1， 4 一べンゾジォキサン一 6—ィノレ) ェチル] ピぺリジン
• 4一 （2—クロロー 5—エトキシベンジノレ） 一1— [2— (7—クロ口一 1， 4 -ベンゾジォキサン— 6—ィル) ェチル] ピぺリジン
' 4 - (2—クロロー 5—ィソプロポキシベンジノレ) — 1— [2 - (7—クロロー L , 4—ベンゾジォキサン _ 6—ィノレ） ェチノレ] ピぺリジン
■ 4— ( 2—クロ口一 5 _クロ口べンジズレ） 一1— [2— (7—クロロー 1' 4一 ンゾジォキサン _ 6 _ィル） ェチル] ピぺリジン
' 4一 （ 2—クロロー 5—フノレオ口べンジノレ） 一 1一 [2— （7—クロ口一 1， 4 -ベンゾジォキサン一 6—ィノレ) ェチル] ピぺリジン
' 4- (2—クロ口一5—メ トキシエトキシベンジノレ） - 1 - [2— （7—クロ口 - 1 , 4 _ベンゾジォキサン一 6 _ィル） ェチル Ί ピぺリジン

Claims

請求の範囲
1 . 式：
Figure imgf000096_0001
(式中、 R °は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 置換アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 アルキルチオ基または置換アルキルチオ基を表 す。 R。が二以上存在する場合は各々独立して上記基の中から選ばれる。 また、 二 つの R。が一緒になって環を形成してもよい。
R 3は水素原子または置換基を表す。
Yは式：
Figure imgf000096_0002
で示される基を表す。
Zは水素原子、 シクロアルキル基、 ァリール基、 置換ァリール基、 芳香族複素環 基もしくは置換芳香族複素環基を表すか、 または環内にアミド結合 （C O— N) も しくはイミド結合 （C O— N— C O) を有する脂肪族複素環基を表す。
nは整数 1、 2または 3を表す。
mは整数 2、 3、 4、 5または 6を表す。
R 5は、 各々独立して、 水素原子または置換基を表す。
R 6は、 各々独立して、 水素原子または置換基を表す。 )
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有 効成分とするセロトニン再取り込み阻害剤。
2. 式：
Figure imgf000097_0001
(式中、 R1はハロゲン原子、 アルキル基または置換アルキル基を表す。
R 2は水素原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換アルコキシ基、 アルキルチオ基、 置 換アルキルチオ基またはハロゲン原子を表す。 伹し、 R 2が水素原子である場合は
R1は臭素原子を表す。
R 4は水素原子、 ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。 あるいは、 1 4は1 2 と一緒になつて環を形成してもよい。
R3、 Y、 Ζおよび ηは請求項 1と同じ意味を表す。 ）
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有 効成分とする請求項 1記載のセロト二ン再取り込み阻害剤。
3. R1がハロゲン原子または低級アルキル基である請求項 2記載のセロトユン再取 り込み阻害剤。
4. R 2が水酸基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項 2または 3記 载のセ口トニン再取り込み阻害剤。 5. R3が水素原子または低級アルキル基である請求項 2〜4のいずれか記載のセロ トニン再取り込み阻害剤。
6. mが 2または 3である請求項 2〜 5のいずれか記載のセロトユン再取り込み阻
7. nが 1または 2である請求項 2〜 6のいずれか記載のセロトニン再取り込み阻 害剤。 8. Zがシクロアルキル基である請求項 2〜 7のいずれか記載のセロトニン再取り 込み阻害剤。
9. 式：
Figure imgf000098_0001
(式中、 R1はハロゲン原子または低級アルキル基を表す。
R 2は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表 す。 但し R1と R2が同一であることはない。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R 2と一緒になって環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。
Yおよび Zは請求項 1と同じ意味を表す。 ）
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
0. 式：
Figure imgf000099_0001
(式中、 R 1はハ口ゲン原子または低級アルキル基を表す。
R2は水素原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲ ン原子を表す。 但し、 R 2が水素原子である場合は R1は臭素原子を表す。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R 2と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。
Yおよび Zは請求項 1と同じ意味を表す。 ）
で表される環状ァミン、 そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
11. Zがフエ二ノレ基または置換フェニル基である請求項 9または 10記載の化合 物。 12. Zが置換フエエル基であり、 その置換基がハロゲン原子、 低級アルコキシ基 (隣り合う炭素原子に置換して環を形成していてもよい） 、 カルパモイル基、 N置 換カルバモイル基、 または N， N二置換力ルバモイル基から同一または異なって 1 〜 3個選ばれる請求項 9または 10記載の化合物。
3. mが 2である請求項 9〜12いずれか記載の化合物。
14. R5および R6が水素原子である請求項 9〜13いずれ力記載の化合物 c
15. R 1が臭素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基である請求項 9〜 14 のいずれか記載の化合物。
16. R2が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項 9〜15のいずれか 記載の化合物。
17. Zがシクロアルキル基である請求項 9または 10記載の化合物。
18. R 1が臭素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基である請求項 17記載 の化合物。
19. R2が低級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項 1 7または 18記載 の化合物。 20. 以下の化合物（1)〜（40)からなる群から選択される任意の化合物もしくは薬理 学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物：
(1) N—ペンジノレー 3一 { 2 - [4 - (2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ) - 1 —ピペリジニノレ] ェチノレ } ベンズアミド
(2) 3― { 2一 [4- (2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一 1—ピペリジニル ] ェチル } ベンズアミ ド
(3) 3— { 2 - [4一 （2—ブロモ _ 5 _エトキシベンジル） 一 1—ピペリジニル ] ェチル } ベンズァミド
(4) 3— {2- [4一 （2—ブロモ一5—イソプロポキシベンジル） — 1—ピペリ ジ -ル] ェチル } ベンズアミ ド
(5) 3— {2— [4— （2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ） _1ーピペリジニノレ ] ェチノレ } 一 N, N—ジメチルベンズアミ ド
(6) 3— { 2 - [4- (2—ブロモ _ 5—エトキシベンジル） 一1ーピペリジニル ] ェチル } 一 N, N—ジメチルベンズアミ ド
(7) 3— {2— [4— （2—ブロモ一 5 _イソプロポキシベンジル） 一1—ピペリ ジニル] ェチノレ } -N, N—ジメチルベンズアミ ド
(8) 3 - { 2 - [4— (2—ブロモ一5—クロ口ベンジル） _1—ピペリジニル] ェチル } -N, N—ジメチルベンズアミ ド
(9) 3— { 2 - [4— (2—ブロモ— 5—フルォロベンジル) 一 1—ピぺリジニノレ ] ェチル } 一 N， N—ジメチルベンズアミ ド
(10) 4- (2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ） - 1 - [2 - (2—クロ口フエ- ノレ） ェチル] ピペリジン
(11) 4 - (2—ブロモー 5—エトキシベンジノレ） 一 1一 [2 - (2—クロ口フエ- ノレ） ェチル] ピペリジン
(12) 4 - (2—ブロモ一 5—イソプロポキシベンジノレ） 一 1一 [2— （2—クロ口 フエ二ノレ） ェチル] ピぺリジン
(13) 4 - (2—ブロモー 5—メ トキシベンジル） - 1 - [2— （2—メ トキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(14) 4 - (2—プロモー 5—メ トキシベンジル） _1一 [2— (2—エトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(15) 4— (2—ブロモ一5—メ トキシベンジル) —1— [2— (3—メ トキシフエ ニル） ェチノレ] ピぺリジン
(16) 4一 （2—ブロモー 5—メ トキシベンジル） ー1一 [2— （3—イソプロポキ シフエ二ノレ） ェチ /レ] ピぺリジン
(17) 4— (2—ブロモ一 5—クロ口ベンジル) 一 1一 [2- (3—メ トキシフエェ ル） ェチル] ピぺリジン
(18) 4一 （2—ブロモ〜 5—クロ口ベンジル） 一 1一 [2— （3—エトキシフエ- ル） ェチル] ピぺリジン
(19) 4― (2—プロモー 5—クロ口べンジノレ） - 1 [2- (3—イソプロポキシ フエニル） ェチル] ピぺリジン
(20) 4— (2—ブロモ一 5—フルォロベンジル） 一 1一 [2— (3—メ トキシフエ 二ノレ） ェチノレ] ピぺリジン
(21) 4- (2—プロモー 5—フノレオ口べンジノレ） 一 1一 [2— (3—エトキシフエ ニル） ェチル] ピぺリジン
(22) 4— (2—ブロモー 5 _フルォロベンジル） 一 1一 [2— （3—イソプロポキ シフエ-ル） ェチル] ピぺリジン
(23) 4— (2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一 1一 [2— （2—クロロー 6— フルオロフェニノレ） ェチノレ] ピぺリジン
(24) 1一 [2— （1， 3一ベンゾジォキソ一ル一 5—ィル) ェチル] _4_ (2— ブロモー 5—メ トキシベンジル) ピペリジン
(25) 1— [2— （1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） ェチノレ] -4- (2— ブロモ _ 5—エトキシベンジノレ） ピぺリジン
(26) 1一 [2 - (1, 3—ベンゾジォキソーノレ _ 5—ィル） ェチノレ] 4 (2— ブロモ一 5—イソプロポキシベンジ Λ^) ピぺリジン
(27) 1― [2 - (1， 3—ベンゾジォキソールー 5—^ fル） ェチル] 4— (2 - プロモ一 5—フノレオ口べンジノレ) ピぺリジン
(28) 1 - [2— （1, 3—べンゾジォキソール一 5—^ fル） ェチル] 4一 （2— ブロモー 5—クロ口べンジノレ) ピぺリジン
(29) 4— (2—プロモー 5—メ トキシベンジル） 一 1一 [2— (6—クロ口一 1， 3—ベンゾジォキソールー 5 ル） ェチル] ピぺリジン
(30) 4 - (2—プロモー 5—エトキシベンジノレ） 一 1一 [2— (6—クロロー 1， 3 _ベンゾジォキソーノレ _ 5—ィノレ） ェチゾレ] ピぺリジン
(31) 4一 （2—プロモー 5—イソプロポキシベンジル） 一 1— [2— （6—クロ口 一 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル) ェチル] ピぺリジン
(32) 4一 （2—プロモー 5—クロ口べンジノレ） 一 1— [2 - (6—クロ口 _ 1， 3 —ベンゾジォキソールー 5ーィノレ） ェチノレ] ピぺリジン
(33) 4 - (2—プロモー 5—フルォロベンジル） 一 1— [2— (6—クロロー 1， 3—ベンゾジォキソールー 5—^ ル） ェチル] ピぺリジン
(34) 4- (2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ） 一 1一 [2— (2—クロロー 3— メ トキシフエエル） ェチノレ] ピぺリジン
(35) 4 - (2 _プロモー 5—フノレオ口べンジノレ） 一 1一 [2— (2—クロロー 4— メ トキシフエニル） ェチノレ] ピぺリジン
(36) 4一 （2—ブロモ一 5—メ トキシベンジノレ） - 1 - [2 - (2—ナフチノレ） ェ チル] ピぺリジン
(37) 4- (2—プロモー 5—メ トキシベンジノレ） - 1 - [2 - (4ーフノレオロフェ -ル） ェチル] ピぺリジン
(38) 4一べンジノレ一 2 - { 4一 [4 - ( 5—メ トキシー 2—メチルベンジル) - 1 ーピペリジ-ル] プチル} 一 5—メチル一 2, 4—ジヒ ドロ一 3 //— 1, 2， 4一 トリァゾーノレ一 3—オン
(39) 4—ベンジ /レー 2— {4- [4一 （2—ブロモー 5—メ トキシベンジノレ） - 1 —ピペリジニル] ブチル } 一 1， 2， 4_トリァジン一 3， 5 (2H, 4 ) ージ オン
(40) 2— { 3 - [4— (2—ブロモー 5—メ トキシベンジル） 一 1ーピペリジ-ル ] プロピル } 一 1H—イソインドールー 1， 3 (2H) ージオン
2 1. 式：
Figure imgf000104_0001
(式中、 R1は臭素原子、 塩素原子または低級アルキル基を表す。
R2は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハロゲン原子を表 す。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R2 と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。 ）
で表される環状ァミンまたはその塩。
22. 式：
Figure imgf000104_0002
(式中、 R1は臭素原子、 塩素原子または低級アルキル基を表す。
R 2は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換低級アルコキシ基またはハ口ゲン原子を表 す。 伹し R1と R2が同時に塩素原子である場合を除く。
R 3は水素原子または低級アルキル基を表す。
R4は水素原子、 ハロゲン原子またはアルコキシ基を表す。 あるいは、 R4は R2 と一緒になつて環を形成してもよい。
nは整数 1または 2を表す。 ）
で表される環状ァミンまたはその塩。
23. 以下の化合物（1)〜（16)からなる群から選択される任意の化合物もしくはその 塩またはそれらの溶媒和物： (1) 4- (2—プロモー 5—メ トキシベンジル） ピぺリジン
(2) 4- (2—プロモー 5—ヒドロキシベンジル） ピぺリジン
(3) 4 - (2—プロモー 5—エ トキシベンジノレ） ピぺリジン
(4) 4- (2—プロモ一 5 _イソプロポキシベンジル） ピぺリジン
(5) 4 - [2—ブロモー 5— (ジフノレオロメ トキシ) ベンジル] ピぺリジン (6) 4一 （2—プロモー 5—フノレオ口ベンジル） ピぺリジン
(7) 4一 （2—ブロモ一 5—クロ口ベンジル） ピぺリジン
(8) 4一 [ (6—プロモー 1 , 3一ベンゾジォキソールー 5一ィル) メチル] ピぺ リジン
(9) 4- (2—クロ口一 5—メ トキシベンジル） ピぺリジン
(10) 4一 （2—クロロー 5—ヒドロキシベンジノレ） ピぺリジン
(11) 4 - (2—クロ口 _ 5—エトキシベンジル） ピぺリジン
(12) 4 - (2—クロ口一 5—イソプロポキシベンジノレ） ピぺリジン
(13) 4 - [2—クロロー 5— (ジフルォロメ トキシ） ベンジル] ピぺリジン
(14) 4 - (2—クロ口 _ 5—フルォロベンジル） ピぺリジン
(15) 4一 （2—クロロー 5—クロ口べンジノレ） ピぺリジン
(16) 4— [ .(6_クロロ一1， 3—ベンゾジォキソール _ 5—ィル） メチル] ピぺ リジン
24. 式
Figure imgf000106_0001
で表される化合物を還元することにより式
Figure imgf000106_0002
で表される化合物とし、 次いで保護基を除去することにより式
Figure imgf000106_0003
で表される化合物を製造する方法 （上記式中、 I 1、 R2、 R3、 R4および nは請求 項 21記載のとおりである。 PGは窒素の保護基を表す） 。
25. 式
Figure imgf000106_0004
で表される化合物と、
①式 （3) ： X-Y-Z
で表される化合物とを反応させる力 \
②式 （4) ： HOOC-Yx-Z で表されるカルボン酸ィ匕合物とを反応させた後アミド結合を還元するか、 または
③式 （6) ： OHC— Y1— Z
で表されるアルデヒド化合物とを還元的ァミノ化条件で反応させることにより、 式
Figure imgf000107_0001
で表される化合物を製造する方法 （上記式中、 R R2、 R3、 R Y、 Zおよび nは請求項 9記載のとおりである。 Xは脱離基を表す。 Y1は Yよりも炭素原子数が —つ少ない置換もしくは無置換のアルキレン基を表し、 一 CH2— Y1—が Yに相当 する） 。
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