JP2009500380A - 新規１ｈ−インドールピリジンカルボキサミド誘導体および１ｈ−インドールピペリジンカルボキサミド、ならびにヒドロキシラーゼチロシン誘導剤としてのその使用 - Google Patents
新規１ｈ−インドールピリジンカルボキサミド誘導体および１ｈ−インドールピペリジンカルボキサミド、ならびにヒドロキシラーゼチロシン誘導剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、およびその薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に関する。本発明の化合物は、ヒドロキシラーゼチロシン誘導剤である。
Description
本発明は、新規な１Ｈ−インドールピリジンカルボキサミドおよび１Ｈ−インドールピペリジンカルボキサミド化合物、それらを製造する方法、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
文献には、エブルナン構造（eburnane structure）を示す化合物の数多くの例が示されており、これには、特に、ビンカミン（メチル（３α，１４β，１６α）−（１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシエブルナメニン−１４−カルボキシラート）およびその化合物を血管拡張作用に関連して取り扱う特許明細書ＵＳ３４５４５８３での例がある。特許出願ＦＲ２４３３５２８およびＦＲ２３８１０４８には、新規な２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物が示され、特許出願ＥＰ０２８７４６８には、新規な１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物が示されている。特許出願ＥＰ０６５８５５７には、エブルナン骨格の１４および１５位で修飾されたエブルナン化合物が記載されている。特許出願ＥＰ０５６３９１６には、１Ｈ−インドールシクロヘキサンカルボキサミド化合物が記載されている。
本発明の化合物は、それらが新規であるという事実の他に、非常に貴重な薬理学的性質を有する。特にそれらは、強力な選択的または非選択的チロシンヒドロキシラーゼ誘導剤であることが見出された。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
・Ａは、二価基：
・Ａは、二価基：
［式中、
Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ６は：
水素原子、
直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（式中、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''（式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ''は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）、
直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状または分枝状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
あるいは１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはアミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）により置換された直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表す］を表し、
・環：Ｂにおいて、
Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ６は：
水素原子、
直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（式中、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''（式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ''は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）、
直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状または分枝状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
あるいは１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはアミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）により置換された直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表す］を表し、
・環：Ｂにおいて、
は、単結合または二重結合を表し、
・環：Ｃにおいて、
は、単結合または二重結合を表し、その環：Ｃは、二重結合を多くとも１個しか含まず、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して：
水素またはハロゲン原子、
直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１または２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび／または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基により場合により置換されており、そのアルキルおよびアルケニル基は同一または異なっていることが可能である）、
あるいは１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはアミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）により置換された直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表し、
・Ｒ５は：
水素原子、
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルキル部分が炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝鎖であるアミノアルキル基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、
を表し、
・ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、
水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
を表し、
・Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、
水素もしくはハロゲン原子、
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）、
またはハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびアミノ（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）から選択される１個以上の基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表し、
Ａが、置換基：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＹの一つを有する炭素原子で環：Ｃに結合しており、かつ前記結合炭素原子が、二重結合も有する場合、対応する置換基：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＹは存在しない、と理解され、
・Ｒｅは、
水素原子、
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；ヒドロキシ、アミノ（１または２個の同一または異なる、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらを有する窒素原子と一緒になって、複素環内に二重結合１個以上を場合により含み、環系内に酸素原子および窒素原子から選択される第２のへテロ原子を場合により含む、場合により置換された４〜８員複素環を形成している）から選択される１個以上の基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖；またはそのアルキル鎖と同じ基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル鎖、またはそのアルキル鎖と同じ基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル鎖、
を表し、
複素環内に二重結合１個以上を場合により含み、環系内に酸素原子および窒素原子から選択される第２のへテロ原子を場合により含む、場合により置換された４〜８員複素環として、非限定的に、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられ、それらの複素環は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２ＲＶ、ＣＯ２−ＲＷ−ＮＲＶＲ’Ｖ、ＣＯ２−ＲＷ−ＯＲＶ（式中、ＲＶは、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’Ｖは、ＲＶに関して定義されたとおりであり、ＲＷは、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表す）、アリール、アリールオキシカルボニル、直鎖状または分枝状アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、およびアミノアルキル（アルキル部分が、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖であり、アミノ部分が、１または２個の同一または異なる直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）から選択される１個以上の同一または異なる基により場合により置換されている（ピペラジンの第２の窒素原子上に含む）、と理解され、
アリールは、フェニルまたはナフチル基を意味し、それぞれは、１個以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により場合により置換されており、
シクロアルキルは、飽和４〜８員単環基を意味し、
シクロアルキルアルキルは、アルキル基が炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖を示し、シクロアルキル基が飽和４〜８員単環基を示すシクロアルキル−アルキル基を意味し、
ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１または２個含む飽和４〜８員単環基を意味し、
ヘテロシクロアルキルアルキルは、アルキル基が炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖を示し、ヘテロシクロアルキル基が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１または２個含む飽和４〜８員単環基を示すヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
基：シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを指す場合の表現「場合により置換された」は、それらの基が、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノ（アルキル部分が、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖で、アミノ部分が、１または２個の同一または異なる、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されていてもよいことを意味し、
アミノ酸基は、基：アラニル、アルギニル、アスパラギニル、α−アスパルチル、システイニル、α−グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニル、トリプトフィル、チロシルおよびバリルを意味すると理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容され得る酸としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、リシンなどが挙げられる。
薬学的に許容され得る塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、Ａが二価基：
（式中、Ｒ６は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｚは、酸素原子を表す）を表すものである。
本発明によれば、好ましいのは、置換基：Ｒ６としての水素原子である。
本発明によれば、好ましいのは、置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４としての水素原子、ハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である。
本発明によれば、好ましいのは、置換基：Ｒ５としての水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
本発明によれば、好ましいのは、置換基：ＸおよびＹとしての水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
本発明によれば、好ましいのは、置換基：Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄとしての水素原子である。
本発明によれば、好ましいのは、置換基：Ｒｅとしての水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基である。
本発明の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＡ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第２の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＢ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第３の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＣ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第４の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＤ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第５の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＥ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第６の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＦ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第７の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＧ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第８の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＨ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の第９の有利な実施形態によれば、好ましい化合物は、式（ＩＪ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物である。
本発明の好ましい化合物は、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ tert−ブチル ４−（２−｛３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジル｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
・ １−［３−（ジメチルアンモニウム）プロピル］−３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］ピペリジニウム、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−アリルピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （Ｒ又はＳ）（−）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体１、
・ （Ｒ又はＳ）（＋）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体２である。
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ tert−ブチル ４−（２−｛３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジル｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
・ １−［３−（ジメチルアンモニウム）プロピル］−３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］ピペリジニウム、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−アリルピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （Ｒ又はＳ）（−）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体１、
・ （Ｒ又はＳ）（＋）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体２である。
好ましい化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
本発明は、式（II）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を出発原料として用い、
その化合物をジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンと反応させて、式（III）：
その化合物をジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンと反応させて、式（III）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、本明細書の先に関して定義されたとおりである）で示される化合物を生成させ、
式（III）で示される化合物を式（IV）：
式（III）で示される化合物を式（IV）：
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＹは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ａ１は、式：−Ｃ（＝Ｚ）−、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される基を表し、Ｚ１は、ヒドロキシ、エトキシおよびメトキシから選択される基を表す］で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＸおよびＹは、本明細書の先に定義されたとおりであり、Ａは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を生成させ、
本発明の化合物の全体を形成する式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術により精製し、所望なら従来の分離技術により異なる異性体に分離してもよく、所望ならＮ−オキシドに、そして適宜、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
本発明の化合物の全体を形成する式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術により精製し、所望なら従来の分離技術により異なる異性体に分離してもよく、所望ならＮ−オキシドに、そして適宜、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
式（II）および（IV）で示される化合物は、市販されているか、または当業者に周知の従来の有機合成反応により得られる。
ここで、
が、置換基：ＲｃおよびＲｄを有する炭素原子間の二重結合を表す、式(IV／ａ)：
が、置換基：ＲｃおよびＲｄを有する炭素原子間の二重結合を表す、式(IV／ａ)：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）の特定の例での式(IV)で示される化合物は、特に、式（Ｖ）：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物から出発し、
それを炭酸カリウムおよびクロロギ酸クロロメチルで処理して、式（VI）：
それを炭酸カリウムおよびクロロギ酸クロロメチルで処理して、式（VI）：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を生成させ、
式（VI）で示される化合物を、式（VII）：
式（VI）で示される化合物を、式（VII）：
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｒｅは、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物の存在下でアルキル化反応に付して、
本明細書の先に定義された式（IV／ａ）で示される化合物を生成させることにより得てもよい。
本明細書の先に定義された式（IV／ａ）で示される化合物を生成させることにより得てもよい。
ここで、
が、置換基：ＲｄおよびＹを有する炭素原子間の二重結合を表す、式(IV／ｂ)：
が、置換基：ＲｄおよびＹを有する炭素原子間の二重結合を表す、式(IV／ｂ)：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）の特定の例での式(IV)で示される化合物は、特に、式（VIII）：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物から出発し、
それを本明細書の先に定義された式（VII）で示される化合物の存在下でアルキル化反応に付して、式（IX）：
それを本明細書の先に定義された式（VII）で示される化合物の存在下でアルキル化反応に付して、式（IX）：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりであり、Ｈａｌ−は、ハロゲン化物アニオンを表す）で示される化合物を生成させ、
式（IX）で示される化合物を、トリエチルアミンおよびＰｔＯ２との反応による部分還元に付して、
本明細書の先に定義された式（IV／ｂ）で示される化合物を生成させることにより得てもよい。
式（IX）で示される化合物を、トリエチルアミンおよびＰｔＯ２との反応による部分還元に付して、
本明細書の先に定義された式（IV／ｂ）で示される化合物を生成させることにより得てもよい。
ここで、
が、単結合を表す、式(IV／ｃ)：
が、単結合を表す、式(IV／ｃ)：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）の特定の例での式(IV)で示される化合物は、特に、式（Ｘ）：
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｙ、Ａ１およびＺ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物から出発し、
それを本明細書の先に定義された式（VII）で示される化合物の作用に付して、本明細書の先に定義された式（IV／ｃ）で示される化合物を生成させることにより得てもよい。
それを本明細書の先に定義された式（VII）で示される化合物の作用に付して、本明細書の先に定義された式（IV／ｃ）で示される化合物を生成させることにより得てもよい。
式（II）、（IV）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）および（Ｘ）で示される化合物は、市販されているか、または当業者に周知の従来の有機合成反応により得られる。
式（Ｉ）で示される化合物は、貴重な薬理学的性質、特に、強力なチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘導剤の性質を有する。チロシンヒドロキシラーゼが、特に中枢カテコールアミン作動性およびドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の合成を制御する律速酵素であることは、公知である。それらの神経伝達物質の合成速度は、特に、ヒトにおける数多くの挙動性病理（例えば、不安、精神病、うつ、ストレスなど）をなす緊張性の脳機能障害の発現に関係する。
したがって、本発明の化合物は、チロシンヒドロキシラーゼを誘導する能力により、うつ病、不安、加齢による記憶障害および／または神経変性疾患の処置、ならびにパーキンソン病の緩和処置、ならびにストレスへの適応のために治療で使用される。
本発明は、活性成分としての少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはＮ−オキシド、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩を単独で、または薬学的に許容され得る不活性非毒性賦形剤もしくは担体１種以上と共に含む医薬組成物にも関する。
それにより得られた医薬組成物は、一般に、投与形態で存在し、例えばそれらは、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、注射可能または飲用可能な溶液の形態であってもよく、経口、経直腸、筋肉内、または非経口経路で投与してもよい。
本発明の医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮、経膣、経直腸、経鼻、舌下、口腔内、眼内または呼吸器投与に適したものが挙げられる。
非経口注射用の本発明の医薬組成物としては、特に、水性および非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに注射可能な溶液または分散液の再構成用の滅菌粉末が挙げられる。
固体経口投与用の本発明の医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ、カプセルおよび顆粒が挙げられ、液体経口、経鼻、口腔内または眼内投与用では、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップおよびエアロゾルが挙げられる。
経直腸または経膣投与用の医薬組成物は、好ましくは、坐剤またはオビュール剤（ovules）であり、経皮投与用のものとしては、特に、粉末、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲルおよび貼付剤が挙げられる。
上述の医薬組成物は、本発明を例示しており、それを限定するものではない。
不活性非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体では、例として、非限定的に、希釈剤、溶媒、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香料などが挙げられる。
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、用いる医薬組成物、障害の性質および重症度、関連の処置を行っているか否かに応じて変動する。投与量は、１回以上の投与で１日あたり０．１mg〜１００mgの範囲内である。
以下の実施例は、本発明を例示しており、それを限定するものではない。
用いた出発原料は、公知の製品であるか、または公知の手順により製造される。様々な製造により、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体が生成される。
実施例および調製例に記載された化合物の構造は、通常の分光法（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）により測定した。
融点は、TOTTOLI装置を用いて測定した（緊急のカラム補正（emergent column correction）は行なわなかった）。該化合物が塩の形態である場合、融点は、塩形態の化合物のそれに対応する。
調製例１：Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１４９．４４ｇ（水３４０ml）の水溶液に、水酸化ナトリウム７２．７５ｇ（水２９０ml）および１，４−ジオキサン９６０mlの溶液を加えた。混合物を−１５℃に冷却し、次に１５分後、ジオキサン７２５ml中のジフェニルホスフィニルクロリド１８０ｇの溶液を機械的に撹拌しながら一度に加えた。５分後、水３Ｌを一度に加えた。白色の沈殿物が形成され、それを濾取し、次に０．２５M水酸化ナトリウム溶液に０℃で取った。混合物を０℃で３０分間機械的に撹拌し、その後再度濾過した。沈殿物を真空下で乾燥させて（五酸化リン）、目的生成物７２．５ｇを得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩１４９．４４ｇ（水３４０ml）の水溶液に、水酸化ナトリウム７２．７５ｇ（水２９０ml）および１，４−ジオキサン９６０mlの溶液を加えた。混合物を−１５℃に冷却し、次に１５分後、ジオキサン７２５ml中のジフェニルホスフィニルクロリド１８０ｇの溶液を機械的に撹拌しながら一度に加えた。５分後、水３Ｌを一度に加えた。白色の沈殿物が形成され、それを濾取し、次に０．２５M水酸化ナトリウム溶液に０℃で取った。混合物を０℃で３０分間機械的に撹拌し、その後再度濾過した。沈殿物を真空下で乾燥させて（五酸化リン）、目的生成物７２．５ｇを得た。
調製例２：Ｎ−アミノインドール
ＤＭＦ １．３Ｌ中の粉末の水酸化カリウム１７７．７２ｇの懸濁液に、インドール２１．８５ｇを、次に一度に、ＤＭＦ １．３Ｌ中の調製例１の化合物の懸濁液７２．５ｇを加えた。濃密な混合物を６０〜７０℃で３時間３０分機械的に撹拌しながら加熱し、次に高温のまま、氷冷水３．５Ｌに注いだ。冷却した後、得られた溶液をエチルエーテル１．５Ｌを用いて３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エーテル：８０／２０、次に５０／５０）に付して、目的生成物１６．５ｇを得た。
ＤＭＦ １．３Ｌ中の粉末の水酸化カリウム１７７．７２ｇの懸濁液に、インドール２１．８５ｇを、次に一度に、ＤＭＦ １．３Ｌ中の調製例１の化合物の懸濁液７２．５ｇを加えた。濃密な混合物を６０〜７０℃で３時間３０分機械的に撹拌しながら加熱し、次に高温のまま、氷冷水３．５Ｌに注いだ。冷却した後、得られた溶液をエチルエーテル１．５Ｌを用いて３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エーテル：８０／２０、次に５０／５０）に付して、目的生成物１６．５ｇを得た。
調製例３：５−クロロ−Ｎ−アミノインドール
調製例２の手順に従って、５−クロロインドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２の手順に従って、５−クロロインドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４：３−メチル−Ｎ−アミノインドール
調製例２の手順に従って、３−メチルインドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２の手順に従って、３−メチルインドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例５：２，３−ジメチル−Ｎ−アミノインドール
調製例２の手順に従って、２，３−ジメチル−インドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２の手順に従って、２，３−ジメチル−インドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例６：Ｎ−アミノインドリン
工程Ａ：１−ニトロソインドリン
０℃に冷却した５０％酢酸水溶液１００ml中のインドリン４ｇの溶液に、水５０ml中のＮａＮＯ２ ２．３２ｇの溶液を滴下し；次に溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に懸濁液を２０％水酸化ナトリウム水溶液１９０mlを加えてアルカリ性にし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。目的生成物４．９２ｇを得た。
工程Ａ：１−ニトロソインドリン
０℃に冷却した５０％酢酸水溶液１００ml中のインドリン４ｇの溶液に、水５０ml中のＮａＮＯ２ ２．３２ｇの溶液を滴下し；次に溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に懸濁液を２０％水酸化ナトリウム水溶液１９０mlを加えてアルカリ性にし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。目的生成物４．９２ｇを得た。
工程Ｂ：Ｎ−アミノインドリン
上記工程Ａの化合物４ｇをジエチルエーテル／ジクロロメタン ８５／１５の混合物５０mlに溶解し、次にＬｉＡｌＨ４ １．４ｇの１M／Ｅｔ２Ｏ溶液（３６ml）に０℃で滴下して注いだ。さらに３０分後、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水１．５ml、１５％水酸化ナトリウム溶液４．５ml、次に水１．５mlをゆっくりと加えた。アルミニウム塩をCelite（ジクロロメタンで溶離）で濾別し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：７／３）に付して、目的生成物２．９ｇを橙色の油状物の形態で単離した。
上記工程Ａの化合物４ｇをジエチルエーテル／ジクロロメタン ８５／１５の混合物５０mlに溶解し、次にＬｉＡｌＨ４ １．４ｇの１M／Ｅｔ２Ｏ溶液（３６ml）に０℃で滴下して注いだ。さらに３０分後、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水１．５ml、１５％水酸化ナトリウム溶液４．５ml、次に水１．５mlをゆっくりと加えた。アルミニウム塩をCelite（ジクロロメタンで溶離）で濾別し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：７／３）に付して、目的生成物２．９ｇを橙色の油状物の形態で単離した。
調製例７：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：ヨウ化３−（メトキシカルボニル−１−メチルピリジニウム
ニコチン酸メチル１０ｇをヨウ化メチル５．２mlに溶解し、次に反応混合物を６０℃で２４時間光から保護して加熱した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８５／１５）により精製して、目的生成物１３．４６ｇを単離した。
工程Ａ：ヨウ化３−（メトキシカルボニル−１−メチルピリジニウム
ニコチン酸メチル１０ｇをヨウ化メチル５．２mlに溶解し、次に反応混合物を６０℃で２４時間光から保護して加熱した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８５／１５）により精製して、目的生成物１３．４６ｇを単離した。
工程Ｂ：１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
無水メタノール１００mlで希釈した上記工程Ａの化合物４ｇを、大気圧で２０℃で２０時間、トリエチルアミン４mlおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ８００mgの存在下で水素化した。触媒をCeliteで濾別し、洗浄（メタノールで２回）した後、濾液を真空下で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を注意深く蒸留ジエチルエーテルで３回洗浄し、次に溶媒を真空下で蒸発させた後、黄色の油状物２．１５ｇを単離した。
無水メタノール１００mlで希釈した上記工程Ａの化合物４ｇを、大気圧で２０℃で２０時間、トリエチルアミン４mlおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ８００mgの存在下で水素化した。触媒をCeliteで濾別し、洗浄（メタノールで２回）した後、濾液を真空下で蒸発させて、黄色の残渣を得た。残渣を注意深く蒸留ジエチルエーテルで３回洗浄し、次に溶媒を真空下で蒸発させた後、黄色の油状物２．１５ｇを単離した。
調製例８：２−メチル−１−インドリンアミン
調製例６の手順に従って、２−メチル−インドリンをインドリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例６の手順に従って、２−メチル−インドリンをインドリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例９：５−フルオロ−Ｎ−アミノインドール
調製例２の手順に従って、５−フルオロインドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２の手順に従って、５−フルオロインドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例１０：５−メトキシ−Ｎ−アミノインドール
調製例２の手順に従って、５−メトキシ−インドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２の手順に従って、５−メトキシ−インドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例１１：１−アリルピペリジン−３−カルボン酸エチル
ピペリジン−３−カルボン酸エチル２ｇを臭化アリル１．６ｇに加え、次にベンゼン１３mlを加えた。炭酸ナトリウム１．０８ｇを加え、反応混合物をベンゼンの還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物１．５３ｇを単離した。
ピペリジン−３−カルボン酸エチル２ｇを臭化アリル１．６ｇに加え、次にベンゼン１３mlを加えた。炭酸ナトリウム１．０８ｇを加え、反応混合物をベンゼンの還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物１．５３ｇを単離した。
調製例１２：１−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
ピペリジン−３−カルボン酸エチル３ｇ、ホルムアルデヒド水溶液４ml、１０％Ｐｄ／Ｃ ３００mgおよび氷酢酸４mlを、水素雰囲気下（１気圧）に２０℃で１７時間置いた。触媒をCeliteで濾別し、エタノール５０mlで洗浄した後、溶液を減圧下で蒸発させ、油状残渣を得た。残渣をトルエン／水（１／１）の混合物で希釈し、pHを２０％Ｋ２ＣＯ３を加えて９に調整した。２相を分離した後、水相をトルエンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、淡色の油状物を得た。減圧下で蒸留して、目的生成物２．４ｇを得た。
ピペリジン−３−カルボン酸エチル３ｇ、ホルムアルデヒド水溶液４ml、１０％Ｐｄ／Ｃ ３００mgおよび氷酢酸４mlを、水素雰囲気下（１気圧）に２０℃で１７時間置いた。触媒をCeliteで濾別し、エタノール５０mlで洗浄した後、溶液を減圧下で蒸発させ、油状残渣を得た。残渣をトルエン／水（１／１）の混合物で希釈し、pHを２０％Ｋ２ＣＯ３を加えて９に調整した。２相を分離した後、水相をトルエンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、淡色の油状物を得た。減圧下で蒸留して、目的生成物２．４ｇを得た。
調製例１３：１−プロピルピペリジン−３−カルボン酸エチル
ピペリジン−３−カルボン酸エチル２ｇを１−ブロモプロパン１．６ｇに加え、次にベンゼン１３mlを加えた。炭酸ナトリウム１．０８ｇを加え、反応混合物をベンゼンの還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物１．５３ｇを単離した。
ピペリジン−３−カルボン酸エチル２ｇを１−ブロモプロパン１．６ｇに加え、次にベンゼン１３mlを加えた。炭酸ナトリウム１．０８ｇを加え、反応混合物をベンゼンの還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物１．５３ｇを単離した。
調製例１４：１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
アレコリン臭化水素酸塩７ｇを水２０mlに溶解し、次に溶液を炭酸カリウム５．１３ｇを加えてアルカリ性にし、続いてＮａＣｌで飽和させた。水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、重量４．７ｇの無色の油状物を得た。油状物を無水トルエン３３mlで希釈し、次に１−クロロエチルクロロホルマート３．９２mlを加えた。沈殿物が形成され、混合物をトルエンの還流温度で一晩加熱した。沈殿物を濾別し、次に有機相を０．１M塩酸溶液で洗浄し；水相をエーテルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール２５mlに取り、次に２時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩３．８ｇを得た。１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩を水に溶解し、次にpHが１０に達するまで炭酸カリウムを加えてアルカリ性にすることで目的生成物を得た。塩化ナトリウムでの飽和を行い、次に水相をエーテルで３回抽出し；合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、目的生成物３ｇを得た。
工程Ａ：１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
アレコリン臭化水素酸塩７ｇを水２０mlに溶解し、次に溶液を炭酸カリウム５．１３ｇを加えてアルカリ性にし、続いてＮａＣｌで飽和させた。水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、重量４．７ｇの無色の油状物を得た。油状物を無水トルエン３３mlで希釈し、次に１−クロロエチルクロロホルマート３．９２mlを加えた。沈殿物が形成され、混合物をトルエンの還流温度で一晩加熱した。沈殿物を濾別し、次に有機相を０．１M塩酸溶液で洗浄し；水相をエーテルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール２５mlに取り、次に２時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩３．８ｇを得た。１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩を水に溶解し、次にpHが１０に達するまで炭酸カリウムを加えてアルカリ性にすることで目的生成物を得た。塩化ナトリウムでの飽和を行い、次に水相をエーテルで３回抽出し；合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、目的生成物３ｇを得た。
工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
無水１，４−ジオキサン１７ml中の上記工程Ａの化合物１．７７ｇの溶液に、炭酸カリウム５．２２ｇ、ヨウ化ナトリウム２４mg、次にブロモエタノール９００μlを加えた。反応混合物を撹拌しながら一晩還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水に取り、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させて、生成物１．７５ｇを単離した。
無水１，４−ジオキサン１７ml中の上記工程Ａの化合物１．７７ｇの溶液に、炭酸カリウム５．２２ｇ、ヨウ化ナトリウム２４mg、次にブロモエタノール９００μlを加えた。反応混合物を撹拌しながら一晩還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水に取り、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させて、生成物１．７５ｇを単離した。
調製例１５：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
ピリジン１５ml中の調製例１４の化合物１．５ｇの溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド２．０８ｇを加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、次に炭酸ナトリウムのpH１１溶液で洗浄し；水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１、次に２／１）に付して、目的生成物１．９ｇを単離した。
ピリジン１５ml中の調製例１４の化合物１．５ｇの溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド２．０８ｇを加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、次に炭酸ナトリウムのpH１１溶液で洗浄し；水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１、次に２／１）に付して、目的生成物１．９ｇを単離した。
調製例１６：１−（２−ジメチルアミノエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
無水１，４−ジオキサン２７ml中の調製例１４工程Ａの化合物１．９４ｇの溶液に、ヨウ化ナトリウム２．０３ｇ、炭酸ナトリウム４．３ｇおよび２−ジメチルアミノエチルクロリド１．４５ｇを加えた。反応混合物をジオキサンの還流温度で一晩撹拌し、次に反応混合物を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウムのpH１０溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いて精製して、目的生成物８４６mgを単離した。
無水１，４−ジオキサン２７ml中の調製例１４工程Ａの化合物１．９４ｇの溶液に、ヨウ化ナトリウム２．０３ｇ、炭酸ナトリウム４．３ｇおよび２−ジメチルアミノエチルクロリド１．４５ｇを加えた。反応混合物をジオキサンの還流温度で一晩撹拌し、次に反応混合物を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウムのpH１０溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いて精製して、目的生成物８４６mgを単離した。
調製例１７：１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジニウムブロミド
ニコチン酸メチル１０ｇを２−ブロモエタノール５．２mlに溶解し、次に反応混合物を６０℃で２４時間光から保護して加熱した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８５／１５）により精製して、目的生成物１３．４６ｇを単離した。
工程Ａ：１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジニウムブロミド
ニコチン酸メチル１０ｇを２−ブロモエタノール５．２mlに溶解し、次に反応混合物を６０℃で２４時間光から保護して加熱した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８５／１５）により精製して、目的生成物１３．４６ｇを単離した。
工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
精留ＭｅＯＨ １００ml中の上記工程Ａの化合物４ｇの溶液に、トリエチルアミン２．７３mlおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ４００mgを加えた。混合物を２回真空下で脱気し、水素下に置いた。反応混合物を１８時間撹拌し、次にCelite（ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で濾過した。溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよび水１００mlに取り；水相をエーテルで２回抽出し、目的生成物２．４１ｇを得た。
精留ＭｅＯＨ １００ml中の上記工程Ａの化合物４ｇの溶液に、トリエチルアミン２．７３mlおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ４００mgを加えた。混合物を２回真空下で脱気し、水素下に置いた。反応混合物を１８時間撹拌し、次にCelite（ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で濾過した。溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよび水１００mlに取り；水相をエーテルで２回抽出し、目的生成物２．４１ｇを得た。
調製例１８：１−［（２−ジメチルアミノ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
無水ジクロロメタン２０ml中の調製例１７の化合物２ｇの溶液に、トリエチルアミン２ml、次に塩化メシル１．１mlを０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に水２０mlを加え；有機相をジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル２０mlに取り、次にＭｅＯＨ中の２Mジメチルアミン１２．５mlを加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間、次に５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに取り、Ｋ２ＣＯ３のpH１１溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、目的生成物１．４２ｇを単離した。
無水ジクロロメタン２０ml中の調製例１７の化合物２ｇの溶液に、トリエチルアミン２ml、次に塩化メシル１．１mlを０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次に水２０mlを加え；有機相をジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル２０mlに取り、次にＭｅＯＨ中の２Mジメチルアミン１２．５mlを加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間、次に５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに取り、Ｋ２ＣＯ３のpH１１溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、目的生成物１．４２ｇを単離した。
調製例１９：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
２−ジメチルアミノエチルクロリド３．５１ｇを無水１，４−ジオキサン５０mlに溶解し、次に炭酸ナトリウム９．５８ｇおよびヨウ化ナトリウム４．５２ｇを、続いてピペリジン−３−カルボン酸エチル５．１６ｇを加えた。反応混合物を２０時間還流し、次にジオキサンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物３．４１ｇを単離した。
２−ジメチルアミノエチルクロリド３．５１ｇを無水１，４−ジオキサン５０mlに溶解し、次に炭酸ナトリウム９．５８ｇおよびヨウ化ナトリウム４．５２ｇを、続いてピペリジン−３−カルボン酸エチル５．１６ｇを加えた。反応混合物を２０時間還流し、次にジオキサンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物３．４１ｇを単離した。
調製例２０：１−［２−（４−モルホリニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例３６の化合物２．０ｇおよびモルホリン２．３mlを７０％エタノール１５mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で９６時間撹拌した。次に溶液を濃縮し、続いてジクロロメタン３０mlに取った。次に有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）に付して、目的生成物２．３ｇを単離した。
調製例３６の化合物２．０ｇおよびモルホリン２．３mlを７０％エタノール１５mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で９６時間撹拌した。次に溶液を濃縮し、続いてジクロロメタン３０mlに取った。次に有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）に付して、目的生成物２．３ｇを単離した。
調製例２１：１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２２：１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、Ｎ−メチル−ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、Ｎ−メチル−ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２３：１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２４：１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、ピロリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、ピロリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２５：１−［２−（１−アゼパニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、ヘキサメチレンイミンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、ヘキサメチレンイミンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２６：１−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、４−フェニル−ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、４−フェニル−ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２７：１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピペリジン−３−カルバルデヒド
調製例１８の化合物０．９８ｇを無水ＴＨＦ ３０mlに溶解し、次に溶液を−８０℃まで冷却した。次にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５M）の溶液２．５mlを、シリンジによりゆっくりと加えた。次に溶液を−８０℃で撹拌し、次に１．５時間後、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液２．５mlを混合物に加えた。−８０℃で３時間反応させた後、水１５mlを加え、次に温度を周囲温度に戻した。次に溶液を２つの５０ml量のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、目的生成物を得て、それをさらに精製しないでさらなる工程に使用した。
調製例１８の化合物０．９８ｇを無水ＴＨＦ ３０mlに溶解し、次に溶液を−８０℃まで冷却した。次にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５M）の溶液２．５mlを、シリンジによりゆっくりと加えた。次に溶液を−８０℃で撹拌し、次に１．５時間後、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液２．５mlを混合物に加えた。−８０℃で３時間反応させた後、水１５mlを加え、次に温度を周囲温度に戻した。次に溶液を２つの５０ml量のＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、目的生成物を得て、それをさらに精製しないでさらなる工程に使用した。
調製例２８：５−クロロ−Ｎ−アミノインドリン
工程Ａ：１−アセチルインドリン
無水酢酸２３mlを混合物の温度を０℃に保ちながらインドリン５ｇに滴下した。混合物を撹拌しながら４時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４、次に純粋なＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物６．４ｇを単離した。
工程Ａ：１−アセチルインドリン
無水酢酸２３mlを混合物の温度を０℃に保ちながらインドリン５ｇに滴下した。混合物を撹拌しながら４時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４、次に純粋なＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物６．４ｇを単離した。
工程Ｂ：５−クロロインドリン
ＳＯ２Ｃｌ２ ３．８４ｇを、四塩化炭素１７０ml中の上記工程Ａの化合物６．４ｇの溶液に０℃で滴下した。白色の沈殿物が形成され、それを周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を抽出し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を無水エタノール１１０mlに取り、溶解が完了するまで還流した。３７％ＨＣｌ ４９mlを加え、次に溶液を還流下で３時間３０分撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、次に水相を水５０mlで希釈し、エーテルで抽出し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）に付して、目的生成物３．５３ｇを単離した。
ＳＯ２Ｃｌ２ ３．８４ｇを、四塩化炭素１７０ml中の上記工程Ａの化合物６．４ｇの溶液に０℃で滴下した。白色の沈殿物が形成され、それを周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を抽出し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を無水エタノール１１０mlに取り、溶解が完了するまで還流した。３７％ＨＣｌ ４９mlを加え、次に溶液を還流下で３時間３０分撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、次に水相を水５０mlで希釈し、エーテルで抽出し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。水相をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）に付して、目的生成物３．５３ｇを単離した。
工程Ｃ：５−クロロ−１−ニトロソインドリン
０℃に冷却した５０％酢酸水溶液７０ml中の上記工程Ｂの化合物３．５３ｇの溶液に、水３５ml中のＮａＮＯ２ １．５９ｇの溶液を滴下し；次に溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液１３０mlを加えてアルカリ性にし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、目的生成物４．１５ｇを単離した。
０℃に冷却した５０％酢酸水溶液７０ml中の上記工程Ｂの化合物３．５３ｇの溶液に、水３５ml中のＮａＮＯ２ １．５９ｇの溶液を滴下し；次に溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液１３０mlを加えてアルカリ性にし、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、目的生成物４．１５ｇを単離した。
工程Ｄ：５−クロロ−Ｎ−アミノインドリン
無水エーテル１５ml中のＬｉＡｌＨ４ ５７０mgの懸濁液を、エーテルの還流温度で４５分間撹拌し、次に周囲温度で一晩撹拌した。上記工程Ｃの化合物２ｇを無水ＴＨＦ ６mlに溶解し、次に無水エーテル１４mlで希釈した。こうして得られた溶液をＬｉＡｌＨ４の溶液に０℃で滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次に水０．５ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液１．５mlおよび水０．５mlを窒素下で穏やかに加えた。アルミニウム塩をCelite（ジクロロメタンで溶離）で濾別した。溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５、次に８／２〜７／３）に付して、目的生成物１．７ｇを単離した。
無水エーテル１５ml中のＬｉＡｌＨ４ ５７０mgの懸濁液を、エーテルの還流温度で４５分間撹拌し、次に周囲温度で一晩撹拌した。上記工程Ｃの化合物２ｇを無水ＴＨＦ ６mlに溶解し、次に無水エーテル１４mlで希釈した。こうして得られた溶液をＬｉＡｌＨ４の溶液に０℃で滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次に水０．５ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液１．５mlおよび水０．５mlを窒素下で穏やかに加えた。アルミニウム塩をCelite（ジクロロメタンで溶離）で濾別した。溶液を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５、次に８／２〜７／３）に付して、目的生成物１．７ｇを単離した。
調製例２９：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチル
調製例１５の手順に従って、調製例１７の化合物を調製例１４の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例１５の手順に従って、調製例１７の化合物を調製例１４の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３０：１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
ピペリジン−３−カルボン酸エチル２ｇを２−ブロモエタノール１．６ｇに加え、次にベンゼン１３mlで希釈した。炭酸ナトリウム１．０８ｇを加え、反応混合物をベンゼンの還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物１．５３ｇを単離した。
ピペリジン−３−カルボン酸エチル２ｇを２−ブロモエタノール１．６ｇに加え、次にベンゼン１３mlで希釈した。炭酸ナトリウム１．０８ｇを加え、反応混合物をベンゼンの還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で蒸発させた。ガラス製オーブンを用いる蒸留により精製して、目的生成物１．５３ｇを単離した。
調製例３１：１−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例３０の手順に従って、臭化ベンジルを２−ブロモエタノールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３０の手順に従って、臭化ベンジルを２−ブロモエタノールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３２：４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル
アレコリン２．５ｇを、無水ジエチルエーテル２０mlおよび無水ジクロロメタン２５mlに溶解した。溶液を−３０℃に冷却し、１M（４−フルオロフェニル）−マグネシウムブロミド溶液３２．２mlを滴下した。混合物を−３０℃〜−３５℃の温度で３時間撹拌し、次に−７８℃まで３０分間冷却した。次に、トリフルオロ酢酸およびエーテルの１／１混合物１０mlを滴下し；次に混合物を０℃にし、１M塩酸溶液１５mlを加え、続いて２８％水酸化アンモニウム溶液でpH１２にした。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／トリエチルアミン：３／１）に付して、目的生成物を単離した。
アレコリン２．５ｇを、無水ジエチルエーテル２０mlおよび無水ジクロロメタン２５mlに溶解した。溶液を−３０℃に冷却し、１M（４−フルオロフェニル）−マグネシウムブロミド溶液３２．２mlを滴下した。混合物を−３０℃〜−３５℃の温度で３時間撹拌し、次に−７８℃まで３０分間冷却した。次に、トリフルオロ酢酸およびエーテルの１／１混合物１０mlを滴下し；次に混合物を０℃にし、１M塩酸溶液１５mlを加え、続いて２８％水酸化アンモニウム溶液でpH１２にした。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／トリエチルアミン：３／１）に付して、目的生成物を単離した。
調製例３３：４−｛２−［３−（エトキシカルボニル）−１−ピペリジル］エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
調製例２０の手順に従って、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルをモルホリンの代わりに用いて、目的生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルをモルホリンの代わりに用いて、目的生成物を得た。
調製例３４：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２４の化合物１．５ｇおよびジメチルアミン４．８mlを７０％エタノール１０mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。さらにジメチルアミン４．８mlを加え、次に反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。次に溶液をロータリエバポレーターを用いて濃縮し、続いてジクロロメタン５０mlに取った。次に有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）に付して、目的生成物０．８１ｇを単離した。
調製例２４の化合物１．５ｇおよびジメチルアミン４．８mlを７０％エタノール１０mlに溶解した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。さらにジメチルアミン４．８mlを加え、次に反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。次に溶液をロータリエバポレーターを用いて濃縮し、続いてジクロロメタン５０mlに取った。次に有機相を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）に付して、目的生成物０．８１ｇを単離した。
調製例３５：１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例３０の手順に従って、３−ブロモプロパンノールを２−ブロモエタノールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３０の手順に従って、３−ブロモプロパンノールを２−ブロモエタノールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３６：１−（２−クロロエチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
３−ピペリジン−３−カルボン酸エチル１０．０ｇをアセトン８０mlに溶解し、次に１−ブロモ−２−クロロエタン１１mlおよび炭酸カリウム１４ｇを周囲温度で加えた。４０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、次に水５０mlおよびジエチルエーテル１００mlを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルエーテル：６／４）に付して、目的生成物９．２４ｇを単離した。
３−ピペリジン−３−カルボン酸エチル１０．０ｇをアセトン８０mlに溶解し、次に１−ブロモ−２−クロロエタン１１mlおよび炭酸カリウム１４ｇを周囲温度で加えた。４０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、次に水５０mlおよびジエチルエーテル１００mlを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルエーテル：６／４）に付して、目的生成物９．２４ｇを単離した。
調製例３７：１−（３−クロロプロピル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例３６の手順に従って、１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−２−クロロプロパンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３６の手順に従って、１−ブロモ−３−クロロプロパンを１−ブロモ−２−クロロプロパンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３８：１−［３−（１−ピペリジル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、ピペリジンをモルホリンの代わりに、調製例３７の化合物を調製例３６の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、ピペリジンをモルホリンの代わりに、調製例３７の化合物を調製例３６の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例３９：１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、Ｎ−メチル−ピペラジンをモルホリンの代わりに、調製例３７の化合物を調製例３６の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、Ｎ−メチル−ピペラジンをモルホリンの代わりに、調製例３７の化合物を調製例３６の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４０：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
tert−ブチルジメチルシリルクロリド１．２７６ｇを、ピリジン１６ml中の調製例３０の化合物１ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にピリジンを減圧下で蒸発させた（トルエンと共沸）。残渣をジクロロメタンに取り、水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）に付して、目的生成物１．１ｇを単離した。
tert−ブチルジメチルシリルクロリド１．２７６ｇを、ピリジン１６ml中の調製例３０の化合物１ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にピリジンを減圧下で蒸発させた（トルエンと共沸）。残渣をジクロロメタンに取り、水で２回、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）に付して、目的生成物１．１ｇを単離した。
調製例４１：１−（３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例４０の手順に従って、調製例３５の化合物を調製例３０の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４０の手順に従って、調製例３５の化合物を調製例３０の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４２：１−（２−クロロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：グバシン塩酸塩
アレコリン臭化水素酸塩７ｇを水２０mlに溶解し、溶液を炭酸カリウム５．１３ｇを加えてアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、無色の油状物の４．７ｇ量が得られた。油状物をトルエン２０mlに取り；溶液が濁った。硫酸ナトリウムを加え、濾過した後、不溶性物質をトルエン１３mlで洗浄した。１−クロロエチルクロロホルマート３．９２mlを有機溶液に加えた。沈殿物が形成され、反応混合物をトルエンの還流温度で１２時間加熱した。沈殿物を濾別し、次に有機相を０．１M塩酸水溶液で洗浄し；水相をジエチルエーテルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール２５mlに取り、次に２時間加熱還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、目的生成物３．８ｇを収率７３％で得た。グバシン塩基を塩酸塩を水に溶解して得て；水相を、pH１０に達するまで炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、それをＮａＣｌで飽和した。水相をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に無色の油状物３ｇを得るまで蒸発させた。
工程Ａ：グバシン塩酸塩
アレコリン臭化水素酸塩７ｇを水２０mlに溶解し、溶液を炭酸カリウム５．１３ｇを加えてアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させ、無色の油状物の４．７ｇ量が得られた。油状物をトルエン２０mlに取り；溶液が濁った。硫酸ナトリウムを加え、濾過した後、不溶性物質をトルエン１３mlで洗浄した。１−クロロエチルクロロホルマート３．９２mlを有機溶液に加えた。沈殿物が形成され、反応混合物をトルエンの還流温度で１２時間加熱した。沈殿物を濾別し、次に有機相を０．１M塩酸水溶液で洗浄し；水相をジエチルエーテルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール２５mlに取り、次に２時間加熱還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、目的生成物３．８ｇを収率７３％で得た。グバシン塩基を塩酸塩を水に溶解して得て；水相を、pH１０に達するまで炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、それをＮａＣｌで飽和した。水相をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に無色の油状物３ｇを得るまで蒸発させた。
工程Ｂ：１−（２−クロロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
アセトン１２ml中の上記工程Ａの化合物５３０mgの懸濁液に、トリエチルアミン２．５３mlおよび１−ブロモ−２−クロロエタン１．１mlを加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に８時間加熱還流した。それを減圧下で蒸発させて、ジクロロメタンに取り、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製して、目的化合物４３０mgを得た。
アセトン１２ml中の上記工程Ａの化合物５３０mgの懸濁液に、トリエチルアミン２．５３mlおよび１−ブロモ−２−クロロエタン１．１mlを加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に８時間加熱還流した。それを減圧下で蒸発させて、ジクロロメタンに取り、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製して、目的化合物４３０mgを得た。
調製例４３：１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
７０％エタノール水溶液５ml中の調製例４２の化合物３２０mgの溶液に、１−メチルピペラジン５４０μlを加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的化合物３２０mgを得た。
７０％エタノール水溶液５ml中の調製例４２の化合物３２０mgの溶液に、１−メチルピペラジン５４０μlを加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的化合物３２０mgを得た。
調製例４４：５−メチル−Ｎ−アミノインドール
調製例２の手順に従って、５−メチル−インドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２の手順に従って、５−メチル−インドールをインドールの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４５：１−［２−［４−［２−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
調製例４３の手順に従って、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを１−メチルピペラジンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
調製例４３の手順に従って、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを１−メチルピペラジンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：１−［２−［４−［２−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
ピリジン５ml中の上記工程Ａの化合物３４０mgの溶液に、トリブチルジメチルシリルクロリド２６０mgを加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次にピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した後、有機相を炭酸カリウム水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８５／１５）に付して、目的生成物３６０mgを得た。
ピリジン５ml中の上記工程Ａの化合物３４０mgの溶液に、トリブチルジメチルシリルクロリド２６０mgを加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次にピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した後、有機相を炭酸カリウム水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８５／１５）に付して、目的生成物３６０mgを得た。
調製例４６：１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
調製例４３の手順に従って、ピペリジンを１−メチルピペラジンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４３の手順に従って、ピペリジンを１−メチルピペラジンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例４７：１，２−ビス［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−エタン
メタノール１０ml中の調製例４２工程Ａの化合物９００mgの溶液に、２−ブロモクロロエタン０．３２ml、続いてトリエチルアミン１．６mlを加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５〜９０／１０）に付して、目的生成物５００mgを得た。
メタノール１０ml中の調製例４２工程Ａの化合物９００mgの溶液に、２−ブロモクロロエタン０．３２ml、続いてトリエチルアミン１．６mlを加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５〜９０／１０）に付して、目的生成物５００mgを得た。
調製例４８：（±）−１−［２−［４−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、４−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物１．２ｇを単離した。
調製例２０の手順に従って、４−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物１．２ｇを単離した。
調製例４９：１−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例５０：（±）−１−［２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチル
調製例２０の手順に従って、（２−メトキシエチル）ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、（２−メトキシエチル）ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例５１：１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例２０の手順に従って、（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
調製例５２：（±）−１−［３−［４−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
工程Ａ：（±）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：（±）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：（±）−１−［３−［４−［２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル
上記工程Ａの化合物１．０ｇをピリジン１０mlに溶解し、ＴＢＤＭＳＣｌ ０．７ｇを加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し；溶媒をトルエンの存在下で、ロータリエバポレーターを用いて蒸留して除去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物１．１５ｇを得た。
上記工程Ａの化合物１．０ｇをピリジン１０mlに溶解し、ＴＢＤＭＳＣｌ ０．７ｇを加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し；溶媒をトルエンの存在下で、ロータリエバポレーターを用いて蒸留して除去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物１．１５ｇを得た。
調製例５３：３−［Ｎ−（インドール−１−イル）アミノカルボニル］−１−（４−クロロブチル）ピリジニウムブロミド
工程Ａ：１−（４−クロロブチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジニウムブロミド
ニコチン酸メチル３．０ｇをメタノール９mlに溶解し、次に１−ブロモ−４−クロロブタン５mlを加えた。反応混合物を２４時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、ジエチルエーテル２５mlを加えた。形成した油状物を上澄みを取り除いて単離し、ジエチルエーテル２０mlで２回洗浄した。減圧下で蒸発させた後、目的生成物４．２ｇを得た。
工程Ａ：１−（４−クロロブチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジニウムブロミド
ニコチン酸メチル３．０ｇをメタノール９mlに溶解し、次に１−ブロモ−４−クロロブタン５mlを加えた。反応混合物を２４時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、ジエチルエーテル２５mlを加えた。形成した油状物を上澄みを取り除いて単離し、ジエチルエーテル２０mlで２回洗浄した。減圧下で蒸発させた後、目的生成物４．２ｇを得た。
工程Ｂ：３−［Ｎ−インドール−１−イル］アミノカルボニル］−１−（４−クロロブチル）ピリジニウムブロミド
調製例２の化合物０．２８ｇを、無水ジクロロメタン４mlに溶解した。溶液を−２０℃まで冷却し、ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム溶液２．１mlをアルゴン下で加えた。反応混合物の温度を０℃まで１時間３０分かけて上げた後、無水ジクロロメタン４ml中の上記工程Ａの化合物０．６ｇの溶液を加えた。次に反応混合物を１８時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、ジクロロメタン４０mlを加え、メタンが発生しなくなるまで２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。有機相を分離し、２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して容量を約１０mlにした。ジエチルエーテル５０mlを加えた。得られた固体を濾過により分離し、次にジエチルエーテルで数回すすいだ。乾燥させた後、目的生成物０．５３ｇを得た。
調製例２の化合物０．２８ｇを、無水ジクロロメタン４mlに溶解した。溶液を−２０℃まで冷却し、ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム溶液２．１mlをアルゴン下で加えた。反応混合物の温度を０℃まで１時間３０分かけて上げた後、無水ジクロロメタン４ml中の上記工程Ａの化合物０．６ｇの溶液を加えた。次に反応混合物を１８時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、ジクロロメタン４０mlを加え、メタンが発生しなくなるまで２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。有機相を分離し、２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して容量を約１０mlにした。ジエチルエーテル５０mlを加えた。得られた固体を濾過により分離し、次にジエチルエーテルで数回すすいだ。乾燥させた後、目的生成物０．５３ｇを得た。
調製例５４：（±）−１−［２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例２０の手順に従って、１−ブチルピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物１．２ｇを単離した。
調製例２０の手順に従って、１−ブチルピペラジンをモルホリンの代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物１．２ｇを単離した。
調製例５５：（±）−１−（プロパ−２−イニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
調製例１１の手順に従って、臭化プロパルギルを臭化アリルの代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５、次に８／２）に付して、目的生成物５００mgを得た。
調製例１１の手順に従って、臭化プロパルギルを臭化アリルの代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８５／１５、次に８／２）に付して、目的生成物５００mgを得た。
調製例５６：（±）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
よく換気されたフードの下で、ベンゼン５ml中の１，４−ジブロモブタン６８０mgの溶液に、ベンゼン５ml中のニペコチン酸エチル５００mgの溶液および炭酸ナトリウム３４０mgを順次周囲温度で滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次にピペリジン１．２６mlを加えた。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、有機相を炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５、次に９／１）に付して、目的生成物２６０mgを得た。
よく換気されたフードの下で、ベンゼン５ml中の１，４−ジブロモブタン６８０mgの溶液に、ベンゼン５ml中のニペコチン酸エチル５００mgの溶液および炭酸ナトリウム３４０mgを順次周囲温度で滴下した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次にピペリジン１．２６mlを加えた。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、有機相を炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５、次に９／１）に付して、目的生成物２６０mgを得た。
実施例１：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩１．９４ｇを、水５mlに溶解し、次に溶液を炭酸カリウムを用いてpHが１０に達するようにアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。調製例２の化合物１．３ｇを無水ジクロロメタン２６mlに溶解し、次に−２５℃に冷却した後、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液９mlを加えた。１時間３０分後、無水ジクロロメタン６．５ml中のアレコリン１．２７ｇの溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を一晩還流し、次にジクロロメタンで希釈し、２０％水酸化ナトリウム水溶液５０mlに注いだ。有機相を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、次に９／１）に付して、目的生成物４７０mgを単離した。
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩１．９４ｇを、水５mlに溶解し、次に溶液を炭酸カリウムを用いてpHが１０に達するようにアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。調製例２の化合物１．３ｇを無水ジクロロメタン２６mlに溶解し、次に−２５℃に冷却した後、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液９mlを加えた。１時間３０分後、無水ジクロロメタン６．５ml中のアレコリン１．２７ｇの溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を一晩還流し、次にジクロロメタンで希釈し、２０％水酸化ナトリウム水溶液５０mlに注いだ。有機相を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、次に９／１）に付して、目的生成物４７０mgを単離した。
実施例２：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
目的生成物を、実施例１の化合物の精製過程で得た。化合物１８０mgを、残渣をジエチルエーテルに取り、粉砕し、ガラスフリットで濾過した後に得た。
目的生成物を、実施例１の化合物の精製過程で得た。化合物１８０mgを、残渣をジエチルエーテルに取り、粉砕し、ガラスフリットで濾過した後に得た。
実施例３：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
調製例２の化合物１ｇを無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液５．５mlを加え、反応混合物を温度を上げながら１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製例７の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、まず２０％水酸化ナトリウム溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、目的生成物０．６４０ｇを単離した。
調製例２の化合物１ｇを無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液５．５mlを加え、反応混合物を温度を上げながら１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製例７の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、まず２０％水酸化ナトリウム溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、目的生成物０．６４０ｇを単離した。
実施例４：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン１８mlに溶解した調製例２の化合物６００mgに、ＤＭＡＰ １０８mgおよびトリエチルアミン１．９mlを０℃で加え、続いてニコチノイルクロリド塩酸塩９５５mgを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、次に炭酸カリウム溶液でpHが１１に達するまで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９６／４および９５／５）に付して、目的生成物６００mgを単離した。
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ニコチンアミド
無水ジクロロメタン１８mlに溶解した調製例２の化合物６００mgに、ＤＭＡＰ １０８mgおよびトリエチルアミン１．９mlを０℃で加え、続いてニコチノイルクロリド塩酸塩９５５mgを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、次に炭酸カリウム溶液でpHが１１に達するまで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９６／４および９５／５）に付して、目的生成物６００mgを単離した。
工程Ｂ：ヨウ化３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−メチルピリジニウム
上記工程Ａの化合物４２０mgをヨードメタン１．５６mlに溶解した。褐色の油状物が形成され、それを周囲温度で２４時間光から保護して撹拌した。過剰量のヨードメタンを減圧下で除去した。こうして目的生成物６７０mgを得た。
上記工程Ａの化合物４２０mgをヨードメタン１．５６mlに溶解した。褐色の油状物が形成され、それを周囲温度で２４時間光から保護して撹拌した。過剰量のヨードメタンを減圧下で除去した。こうして目的生成物６７０mgを得た。
工程Ｃ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
上記工程Ｂの化合物１．１ｇをメタノール１５mlに溶解し、次にトリエチルアミン４５０μｌおよびＰｔＯ２ １００mgを加えた。反応混合物を脱気し、次に水素雰囲気下に置いた（操作を２回繰り返した）。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に窒素でパージした。混合物をCelite（メタノールで溶離）で濾過し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物３２０mgを単離した。
上記工程Ｂの化合物１．１ｇをメタノール１５mlに溶解し、次にトリエチルアミン４５０μｌおよびＰｔＯ２ １００mgを加えた。反応混合物を脱気し、次に水素雰囲気下に置いた（操作を２回繰り返した）。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に窒素でパージした。混合物をCelite（メタノールで溶離）で濾過し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物３２０mgを単離した。
実施例５：１−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例８の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリン塩酸塩を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例８の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリン塩酸塩を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例６：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例３の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例３の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例７：Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例９の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例９の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例８：Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例１０の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例１０の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例９：Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例５の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例５の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１０：１−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例４の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例４の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１１：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチルを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチルを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１２：１−アリル−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例３の化合物を調製例２の化合物の代わりに、調製例１１の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例３の化合物を調製例２の化合物の代わりに、調製例１１の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１３：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペラジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例３の化合物を調製例２の化合物の代わりに、ニペコチン酸エチルを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例３の化合物を調製例２の化合物の代わりに、ニペコチン酸エチルを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１４：３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド
工程Ａ：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例１２の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例１２の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド
濃ＨＣｌ ６滴を、無水ＴＨＦ ６ml中の上記工程Ａの化合物２２８mgの溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、次に残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的生成物２５６mgを得た。
濃ＨＣｌ ６滴を、無水ＴＨＦ ６ml中の上記工程Ａの化合物２２８mgの溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、次に残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的生成物２５６mgを得た。
実施例１５：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例６の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例６の化合物を調製例２の化合物の代わりに、アレコリンを調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１６：１−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例８の化合物を調製例２の化合物の代わりに、調製例１２の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例８の化合物を調製例２の化合物の代わりに、調製例１２の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１７：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−プロピルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例１３の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３の手順に従って、調製例１３の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
工程Ａ：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
調製例３の化合物１ｇを無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃まで冷却した。ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム５．５mlを加え、反応混合物を温度を上げながら１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製例１５の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンの還流温度で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、次に２０％水酸化ナトリウム溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：１／１、次に２／１）に付して、目的生成物１．５ｇを単離した。
工程Ａ：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
調製例３の化合物１ｇを無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃まで冷却した。ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム５．５mlを加え、反応混合物を温度を上げながら１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製例１５の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンの還流温度で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、次に２０％水酸化ナトリウム溶液で、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン：１／１、次に２／１）に付して、目的生成物１．５ｇを単離した。
工程Ｂ：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキサミド
ＴＨＦ中の１M Ｂｕ４ＮＦ ６．７２mlを、無水ＴＨＦ １２ml中の上記工程Ａの化合物１．４６ｇの溶液に加え、次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次にジクロロメタンに取り、水で、次に炭酸ナトリウムのpH１１溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５、次に９／１）に付して、目的生成物９２０mgを単離した。
ＴＨＦ中の１M Ｂｕ４ＮＦ ６．７２mlを、無水ＴＨＦ １２ml中の上記工程Ａの化合物１．４６ｇの溶液に加え、次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次にジクロロメタンに取り、水で、次に炭酸ナトリウムのpH１１溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５、次に９／１）に付して、目的生成物９２０mgを単離した。
実施例１９：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例１６の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例１６の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ａの化合物２００mgをメタノール０．５mlに溶解し、次に４．５３Mメタノール塩酸２８５μlを加えた。溶液をエーテルにより浸し、形成した沈殿物を濾別し、次にエーテルですすいだ。目的生成物２１０mgを減圧下で乾燥させて得た。
上記工程Ａの化合物２００mgをメタノール０．５mlに溶解し、次に４．５３Mメタノール塩酸２８５μlを加えた。溶液をエーテルにより浸し、形成した沈殿物を濾別し、次にエーテルですすいだ。目的生成物２１０mgを減圧下で乾燥させて得た。
実施例２０：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例１８の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例１８の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２１：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例１８の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例１８の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２２：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例１９の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例１９の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２３：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２０の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２０の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２４：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２１の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２１の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２５：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２２の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２２の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２６：１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２３の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２３の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２７：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２４の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２４の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２８：１−［２−（１−アゼパニル）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２５の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２５の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例２９：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド三塩酸塩
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２６の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。得られた残渣４３０mgを無水ＭｅＯＨ １．５mlに溶解し、次に２MメタノールＨＣｌ溶液１．６５mlを加えた。三塩酸塩を、エーテル５mlを加えて沈殿させ、濾過し、次に真空下で乾燥させて得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２６の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。得られた残渣４３０mgを無水ＭｅＯＨ １．５mlに溶解し、次に２MメタノールＨＣｌ溶液１．６５mlを加えた。三塩酸塩を、エーテル５mlを加えて沈殿させ、濾過し、次に真空下で乾燥させて得た。
実施例３０：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（１−ピペリジル）エチル］−３−ピペリジル｝メチル）−アミン三塩酸塩
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２７の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。得られた残渣３１０mgを無水ＭｅＯＨ １．５mlに溶解し、次に２MメタノールＨＣｌ溶液１．５mlを加えた。三塩酸塩を、エーテル５mlを加えて沈殿させ、濾過し、次に真空下で乾燥させて得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２７の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。得られた残渣３１０mgを無水ＭｅＯＨ １．５mlに溶解し、次に２MメタノールＨＣｌ溶液１．５mlを加えた。三塩酸塩を、エーテル５mlを加えて沈殿させ、濾過し、次に真空下で乾燥させて得た。
実施例３１：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ニコチンアミド
実施例４工程Ａの手順に従って、調製例２８の化合物を調製例２の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ニコチンアミド
実施例４工程Ａの手順に従って、調製例２８の化合物を調製例２の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：３−｛［（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）ピリジニウムブロミド
実施例４工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用い、２−ブロモエタノールをヨードメタンの代わりに用いて、生成物を得た。
実施例４工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用い、２−ブロモエタノールをヨードメタンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｃ：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラ−ヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例４工程Ｃの手順に従って、上記工程Ｂの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例４工程Ｃの手順に従って、上記工程Ｂの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例３２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸３mlを、無水ＴＨＦ ３mlに溶解した実施例２２の化合物５００mgに加えた。反応混合物を窒素流下に置き、次にＴＨＦ １０ml中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム１ｇの溶液を２時間かけて滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水に取り、混合物を炭酸カリウム溶液でpHが１１に達するまでアルカリ性にし、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を無水エタノール１３mlに取り、次に２N塩酸１．５mlを加えた。反応混合物を５時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水の１／１混合物２０mlに取り、水相を炭酸ナトリウムを加えてpHが１１に達するまでアルカリ性にした。有機相を分離し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１、次に８／２〜６／４）に付して、目的生成物２５５mgを単離した。
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
トリフルオロ酢酸３mlを、無水ＴＨＦ ３mlに溶解した実施例２２の化合物５００mgに加えた。反応混合物を窒素流下に置き、次にＴＨＦ １０ml中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム１ｇの溶液を２時間かけて滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水に取り、混合物を炭酸カリウム溶液でpHが１１に達するまでアルカリ性にし、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣を無水エタノール１３mlに取り、次に２N塩酸１．５mlを加えた。反応混合物を５時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水の１／１混合物２０mlに取り、水相を炭酸ナトリウムを加えてpHが１１に達するまでアルカリ性にした。有機相を分離し、次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１、次に８／２〜６／４）に付して、目的生成物２５５mgを単離した。
工程Ｂ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ａの化合物２５５mgをジクロロメタン４mlに溶解し、次に４．５３Mメタノール塩酸３６０μlを加えた。溶液を５分間撹拌し、次に大量の過剰量のエーテルを加え：沈殿物が形成され、それをガラスフリットで濾別して、目的生成物２７０mgを単離した。
上記工程Ａの化合物２５５mgをジクロロメタン４mlに溶解し、次に４．５３Mメタノール塩酸３６０μlを加えた。溶液を５分間撹拌し、次に大量の過剰量のエーテルを加え：沈殿物が形成され、それをガラスフリットで濾別して、目的生成物２７０mgを単離した。
実施例３３：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例１７の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例１７の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３４：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
工程Ａ：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２９の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例２９の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例３５：Ｎ−（インドール−１−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］アミン二塩酸塩
工程Ａ：（Ｚ，Ｅ）−（インドール−１−イル）［（ピリジン−３−イル）メチレン］アミン
ピリジン−３−カルボキシアルデヒド２．０ｇをトルエン１００mlに溶解し、次に調製例２の化合物３．７ｇを加えた。混合物をDean-Stark装置を備えたフラスコに入れ、撹拌しながら理論量の水が得られるまで（１８時間）加熱還流した。反応混合物をロータリエバポレーターを用いて濃縮し、次に残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製して、目的化合物３．８ｇを得た。
工程Ａ：（Ｚ，Ｅ）−（インドール−１−イル）［（ピリジン−３−イル）メチレン］アミン
ピリジン−３−カルボキシアルデヒド２．０ｇをトルエン１００mlに溶解し、次に調製例２の化合物３．７ｇを加えた。混合物をDean-Stark装置を備えたフラスコに入れ、撹拌しながら理論量の水が得られるまで（１８時間）加熱還流した。反応混合物をロータリエバポレーターを用いて濃縮し、次に残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製して、目的化合物３．８ｇを得た。
工程Ｂ：ヨウ化３−［（Ｚ，Ｅ）−Ｎ−インドール−１−イル］イミノメチル］−１−メチルピリジニウム
ヨードメタン５mlを、メタノール１０ml中の上記工程Ａの化合物２．０ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ジエチルエーテル５０mlを加え；沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、目的化合物３．０５ｇを得た。
ヨードメタン５mlを、メタノール１０ml中の上記工程Ａの化合物２．０ｇの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ジエチルエーテル５０mlを加え；沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、目的化合物３．０５ｇを得た。
工程Ｃ：（Ｚ，Ｅ）−（インドール−１−イル）［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチレン］アミン
ＮａＢＨ４ ５２２mgを、メタノール２０ml中の上記工程Ｂの化合物１．０ｇの溶液に少量ずつ加え、その溶液を０℃まで冷却した。添加後、温度を周囲温度まで上げ、次に反応混合物を１時間撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０mlを加え、混合物をジクロロメタン３×３０mlで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒をロータリエバポレーターを用いて真空下で除去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物０．５１ｇを得た。
ＮａＢＨ４ ５２２mgを、メタノール２０ml中の上記工程Ｂの化合物１．０ｇの溶液に少量ずつ加え、その溶液を０℃まで冷却した。添加後、温度を周囲温度まで上げ、次に反応混合物を１時間撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０mlを加え、混合物をジクロロメタン３×３０mlで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒をロータリエバポレーターを用いて真空下で除去した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物０．５１ｇを得た。
工程Ｄ：（インドール−１−イル）［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］アミン二塩酸塩
ＬｉＡｌＨ４ ０．４ｇを、ジエチルエーテル１０ml中の上記工程Ｃの化合物０．６５ｇの溶液に少量ずつ周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に水１０mlを加えた。反応混合物をジクロロメタン３×２０mlで抽出し；有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５＋０．５％ＮＥｔ３）により精製し、塩基０．５６ｇを得た。その塩基１００mgを無水ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解し、次に２MメタノールＨＣｌ溶液０．４５mlを加えた。ジエチルエーテル５mlを加えて二塩酸塩が析出し、濾過により分離し、次に真空下で乾燥させた。
ＬｉＡｌＨ４ ０．４ｇを、ジエチルエーテル１０ml中の上記工程Ｃの化合物０．６５ｇの溶液に少量ずつ周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に水１０mlを加えた。反応混合物をジクロロメタン３×２０mlで抽出し；有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５＋０．５％ＮＥｔ３）により精製し、塩基０．５６ｇを得た。その塩基１００mgを無水ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解し、次に２MメタノールＨＣｌ溶液０．４５mlを加えた。ジエチルエーテル５mlを加えて二塩酸塩が析出し、濾過により分離し、次に真空下で乾燥させた。
実施例３６：１−ベンジル−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例３１の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例３１の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３７：３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジニウム塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例１２の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例１２の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジニウム塩酸塩
濃ＨＣｌ ６滴を、無水ＴＨＦ ６ml中の上記工程Ａの化合物２２８mgの溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、次に残渣をエチルエーテルで洗浄して、目的生成物２５６mgを得た。
濃ＨＣｌ ６滴を、無水ＴＨＦ ６ml中の上記工程Ａの化合物２２８mgの溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、次に残渣をエチルエーテルで洗浄して、目的生成物２５６mgを得た。
実施例３８：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
調製例２の化合物５９０mgを無水ジクロロメタン６mlに溶解し、次に−２０℃まで冷却した後、ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム４．１mlを加えた。反応混合物を温度を調整せずに１時間３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン４ml中の調製例３２の化合物９３０mgを加え、次に溶液をジクロロメタンの還流温度で１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、次に２０％水酸化物水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３、次に９５／５および９／１）により精製した。目的生成物をエーテルの存在下で沈殿させて得た。
調製例２の化合物５９０mgを無水ジクロロメタン６mlに溶解し、次に−２０℃まで冷却した後、ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム４．１mlを加えた。反応混合物を温度を調整せずに１時間３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン４ml中の調製例３２の化合物９３０mgを加え、次に溶液をジクロロメタンの還流温度で１８時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、次に２０％水酸化物水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９７／３、次に９５／５および９／１）により精製した。目的生成物をエーテルの存在下で沈殿させて得た。
実施例３９：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
目的生成物を実施例３８の化合物を精製している間に得た。
目的生成物を実施例３８の化合物を精製している間に得た。
実施例４０：４−（２−｛３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジル｝−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３３の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３３の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例４１：１−［３−（ジメチルアンモニウム）プロピル］−３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）−カルボニル］ピペリジニウム二塩酸塩
実施例３７の手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３４の化合物を調製例１２の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例３７の手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３４の化合物を調製例１２の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例４２：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３８の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３８の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例４３：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３９の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例３９の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
実施例４４：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
工程Ａ：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例４０の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：１−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例４０の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例４５：１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
工程Ａ：１−（３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例４１の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：１−（３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ａの手順に従って、調製例２の化合物を調製例３の化合物の代わりに、調製例４１の化合物を調製例１５の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
実施例１８工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例１８工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例４６：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例４３の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５、次に９／１および８／２）に付して、目的生成物３８０mgを単離した。
実施例３の手順に従って、調製例４３の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５、次に９／１および８／２）に付して、目的生成物３８０mgを単離した。
実施例４７：Ｎ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
あらかじめ−２０℃に冷却した、無水ジクロロメタン１２ml中の調製例３の化合物７８２mgの溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液４．３０mlを加えた。溶液を温度を徐々に周囲温度に戻しながら窒素下で１時間３０分撹拌した。次に、無水ジクロロメタン８ml中の調製例４３の化合物１．０５ｇの溶液を加えた。混合物を窒素下で１６時間加熱還流した。０℃に冷却した反応混合物に、１M ＨＣｌ水溶液１００mlを加え（最初はゆっくり加える）、次に水２５０mlを加えた。ジクロロメタン３×１００mlを用いる最初の抽出で過剰量のＮ−アミノ−５−クロロインドールを除去した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpH１０に達するまでアルカリ性にし、それをジクロロメタン３×１００mlを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）に付し、続いてｉＰｒＯＨ／ＡｃＯＥｔ（１／２）の混合物１５mlから再結晶化して、目的生成物４７０mgを得た。
あらかじめ−２０℃に冷却した、無水ジクロロメタン１２ml中の調製例３の化合物７８２mgの溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液４．３０mlを加えた。溶液を温度を徐々に周囲温度に戻しながら窒素下で１時間３０分撹拌した。次に、無水ジクロロメタン８ml中の調製例４３の化合物１．０５ｇの溶液を加えた。混合物を窒素下で１６時間加熱還流した。０℃に冷却した反応混合物に、１M ＨＣｌ水溶液１００mlを加え（最初はゆっくり加える）、次に水２５０mlを加えた。ジクロロメタン３×１００mlを用いる最初の抽出で過剰量のＮ−アミノ−５−クロロインドールを除去した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpH１０に達するまでアルカリ性にし、それをジクロロメタン３×１００mlを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）に付し、続いてｉＰｒＯＨ／ＡｃＯＥｔ（１／２）の混合物１５mlから再結晶化して、目的生成物４７０mgを得た。
実施例４８：Ｎ−（５−メトキシインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例４７の手順に従って、調製例１０の化合物を調製例３の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）に付し、続いてジエチルエーテル１５ml中で１５分間粉砕し、続いてＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏ（１／２）の混合物１０mlから結晶化させて、目的生成物８２０mgを得た。
実施例４７の手順に従って、調製例１０の化合物を調製例３の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）に付し、続いてジエチルエーテル１５ml中で１５分間粉砕し、続いてＡｃＯＥｔ／Ｅｔ２Ｏ（１／２）の混合物１０mlから結晶化させて、目的生成物８２０mgを得た。
実施例４９：Ｎ−（５−メトキシインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボキサミド
生成物を実施例４８の化合物の精製過程で得た。ジイソプロピルエーテル５mlから再結晶化させて、目的生成物１３８mgを得た。
生成物を実施例４８の化合物の精製過程で得た。ジイソプロピルエーテル５mlから再結晶化させて、目的生成物１３８mgを得た。
実施例５０：Ｎ−（５−メチルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例４７の手順に従って、調製例４４の化合物を調製例３の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）に付し、続いてジエチルエーテル１５mlで１５分間粉砕して、目的生成物１．１６ｇを得た。
実施例４７の手順に従って、調製例４４の化合物を調製例３の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカカラムのクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）に付し、続いてジエチルエーテル１５mlで１５分間粉砕して、目的生成物１．１６ｇを得た。
実施例５１：Ｎ−（５−メチルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボキサミド
生成物を実施例５０の化合物の精製過程で得た。ジイソプロピルエーテル５mlから再結晶化させて、目的生成物１２０mgを得た。
生成物を実施例５０の化合物の精製過程で得た。ジイソプロピルエーテル５mlから再結晶化させて、目的生成物１２０mgを得た。
実施例５２：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［２−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］−エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン５ml中の調製例２の化合物２００mgの溶液に、−２０℃まで冷却した後、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液１．３５mlを加えた。溶液を温度を調整せずに１時間３０分間撹拌し、次に無水ジクロロメタン３ml中の調製例４５の化合物５００mgを周囲温度で加えた。混合物を１６時間加熱還流し、冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、それを２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）に付して、目的生成物４００mgを得た。
工程Ａ：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［２−（tert−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］−エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン５ml中の調製例２の化合物２００mgの溶液に、−２０℃まで冷却した後、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液１．３５mlを加えた。溶液を温度を調整せずに１時間３０分間撹拌し、次に無水ジクロロメタン３ml中の調製例４５の化合物５００mgを周囲温度で加えた。混合物を１６時間加熱還流し、冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、それを２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を回収し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）に付して、目的生成物４００mgを得た。
工程Ｂ：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水ＴＨＦ ４ml中の上記工程Ａの化合物３００mgの溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液１．１７mlを加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次に溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取った後、有機相を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し；水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：７／３＋０．１％トリエチルアミン）に付して、目的生成物１８０mgを得た。
無水ＴＨＦ ４ml中の上記工程Ａの化合物３００mgの溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液１．１７mlを加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次に溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取った後、有機相を水酸化ナトリウム水溶液で抽出し；水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：７／３＋０．１％トリエチルアミン）に付して、目的生成物１８０mgを得た。
実施例５３：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例４６の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）に付して、目的生成物２４０mgを単離した。
実施例３の手順に従って、調製例４６の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）に付して、目的生成物２４０mgを単離した。
実施例５４：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イルエチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例４７の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物１８０mgを単離した。
実施例３の手順に従って、調製例４７の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物１８０mgを単離した。
実施例５５：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミジル三塩酸塩
調製例４８の化合物０．４９ｇを無水ジクロロメタン９mlに溶解した。溶液を−２０℃まで冷却し、次にヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液３．５mlをアルゴン下で加えた。反応混合物の温度を０℃まで１時間３０分かけて戻した後、無水ジクロロメタン６ml中の調製例４８の化合物１．１ｇの溶液を加えた。次に反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却した後、ジクロロメタン５０mlを加え；次に２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を、メタンが発生しなくなるまで滴下した。有機相を分離し、２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．４６ｇを得た。アミド１５０mgを無水ＭｅＯＨ １．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．６mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させ；次にそれを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
調製例４８の化合物０．４９ｇを無水ジクロロメタン９mlに溶解した。溶液を−２０℃まで冷却し、次にヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液３．５mlをアルゴン下で加えた。反応混合物の温度を０℃まで１時間３０分かけて戻した後、無水ジクロロメタン６ml中の調製例４８の化合物１．１ｇの溶液を加えた。次に反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却した後、ジクロロメタン５０mlを加え；次に２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液を、メタンが発生しなくなるまで滴下した。有機相を分離し、２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．４６ｇを得た。アミド１５０mgを無水ＭｅＯＨ １．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．６mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させ；次にそれを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５６：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル四塩酸塩
実施例５５の手順に従って、調製例４９の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１〜７／３＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．５９ｇを得た。アミド１３０mgを無水ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．７mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５５の手順に従って、調製例４９の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１〜７／３＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．５９ｇを得た。アミド１３０mgを無水ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．７mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５７：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）］エチル］−ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
実施例５５の手順に従って、調製例５０の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）に付して、目的のアミド０．２２ｇを得た。アミド２００mgを無水ＭｅＯＨ １．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．８mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５５の手順に従って、調製例５０の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）に付して、目的のアミド０．２２ｇを得た。アミド２００mgを無水ＭｅＯＨ １．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．８mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５８：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド四塩酸塩
実施例５５の手順に従って、調製例５１の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．５１ｇを得た。アミド２２７mgを無水ＭｅＯＨ １．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液１．１mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５５の手順に従って、調製例５１の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．５１ｇを得た。アミド２２７mgを無水ＭｅＯＨ １．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液１．１mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５９：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］−ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
工程Ａ：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）］−プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド
実施例５５の手順に従って、調製例５２の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１〜８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物０．８９ｇを得た。
工程Ａ：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）］−プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド
実施例５５の手順に従って、調製例５２の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１〜８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物０．８９ｇを得た。
工程Ｂ：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
上記工程Ａの生成物０．３５ｇを９５％エタノール５mlに溶解した。１２M ＨＣｌ溶液５００μlを周囲温度で加えた。次に溶液を６０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、懸濁液をガラスフリットで濾過し；得られた固体をエタノールで数回洗浄し、乾燥させて、目的生成物０．２９ｇを得た。
上記工程Ａの生成物０．３５ｇを９５％エタノール５mlに溶解した。１２M ＨＣｌ溶液５００μlを周囲温度で加えた。次に溶液を６０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、懸濁液をガラスフリットで濾過し；得られた固体をエタノールで数回洗浄し、乾燥させて、目的生成物０．２９ｇを得た。
実施例６０：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
工程Ａ：３−［Ｎ−（インドール−１−イル）アミノカルボニル］−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−ピリジニウムブロミド
調製例５３の化合物０．６ｇおよびＮ−メチルピペラジン５００μlを７０％エタノール８mlに溶解した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらにＮ−メチルピペラジン１mlを、続く２４時間の間に同じ条件下で２回加えた。溶媒および過剰量のＮ−メチルピペラジンをロータリエバポレーターを用いた蒸留により除去した。粗残渣をさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程Ａ：３−［Ｎ−（インドール−１−イル）アミノカルボニル］−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−ピリジニウムブロミド
調製例５３の化合物０．６ｇおよびＮ−メチルピペラジン５００μlを７０％エタノール８mlに溶解した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらにＮ−メチルピペラジン１mlを、続く２４時間の間に同じ条件下で２回加えた。溶媒および過剰量のＮ−メチルピペラジンをロータリエバポレーターを用いた蒸留により除去した。粗残渣をさらに精製しないで次の工程で使用した。
工程Ｂ：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド
上記工程Ａの化合物を酢酸エチル／エタノール（６：３）の混合物９mlに溶解し；パラジウム担持炭素（１０％）１００mgを加えた。懸濁液を撹拌しながら真空下で脱気し、次に水素雰囲気下に置いた。反応混合物を１８時間水素雰囲気下に保持し、次にパージし、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１〜８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物０．２９ｇを得た。
上記工程Ａの化合物を酢酸エチル／エタノール（６：３）の混合物９mlに溶解し；パラジウム担持炭素（１０％）１００mgを加えた。懸濁液を撹拌しながら真空下で脱気し、次に水素雰囲気下に置いた。反応混合物を１８時間水素雰囲気下に保持し、次にパージし、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１〜８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物０．２９ｇを得た。
工程Ｃ：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
酢酸／メタノール（６：２）の混合物８ml中の上記工程Ｂの化合物２９５mgの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２００mgを少量ずつ周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に、１０％水酸化ナトリウム溶液２０mlおよびジクロロメタン２０mlを加えた。有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、アミド０．１４ｇを得た。アミド１００mgを無水ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．７５mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
酢酸／メタノール（６：２）の混合物８ml中の上記工程Ｂの化合物２９５mgの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２００mgを少量ずつ周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に、１０％水酸化ナトリウム溶液２０mlおよびジクロロメタン２０mlを加えた。有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、アミド０．１４ｇを得た。アミド１００mgを無水ＭｅＯＨ ０．５mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液０．７５mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル５mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例６１（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
工程Ａ：３−［Ｎ−（インドール−１−イル）アミノカルボニル］−１−［４−（［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ブチル］ピリジニウムブロミド
実施例６０工程Ａの手順に従って、化合物１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ａ：３−［Ｎ−（インドール−１−イル）アミノカルボニル］−１−［４−（［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ブチル］ピリジニウムブロミド
実施例６０工程Ａの手順に従って、化合物１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに用いて、生成物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］ブチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例６０工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２〜７／３＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物０．１２ｇを得た。
実施例６０工程Ｂの手順に従って、上記工程Ａの化合物を用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２〜７／３＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的生成物０．１２ｇを得た。
工程Ｃ：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
実施例６０工程Ｃの手順に従って、上記工程Ｂの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例６０工程Ｃの手順に従って、上記工程Ｂの化合物を用いて、生成物を得た。
実施例６２：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
実施例５５の手順に従って、調製例５４の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．８２ｇを得た。アミド６００mgを無水ＭｅＯＨ ２．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液２．３mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル１０mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例５５の手順に従って、調製例５４の化合物を調製例４８の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１＋０．５％ＮＥｔ３）に付して、目的のアミド０．８２ｇを得た。アミド６００mgを無水ＭｅＯＨ ２．０mlに溶解し；２MメタノールＨＣｌ溶液２．３mlを溶液に加えた。目的生成物をジエチルエーテル１０mlを加えて沈殿させて得て；それを濾過により分離し、真空下で乾燥させた。
実施例６３：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−アリルピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例１１の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物９３０mgを得た。
実施例３の手順に従って、調製例１１の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物９３０mgを得た。
実施例６４：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（プロパ−２−イニル）ピペリジン−３−カルボキサミド
実施例３の手順に従って、調製例５５の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／８、次にＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物５５０mgを得た。
実施例３の手順に従って、調製例５５の化合物を調製例７の化合物の代わりに用いて、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／８、次にＡｃＯＥｔ）に付して、目的生成物５５０mgを得た。
実施例６５：（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−ｌ−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン４ml中の調製例２の化合物１４０mgの溶液（その溶液は−２０℃まで冷却されている）に、ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム０．９７mlを加えた。温度を調整せずに１時間３０分後、無水ジクロロメタン２ml中の調製例５６の化合物２６０mgの溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を１２時間加熱還流し；ジクロロメタンを加え、次に混合物を２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９：１、次に８／２）に付して、目的化合物の不純画分３１０mgを得た。固体をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）の混合物６mlに溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ５０mgを周囲温度で加え；懸濁液を１２時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）に付して、目的生成物１８０mgを得た。
無水ジクロロメタン４ml中の調製例２の化合物１４０mgの溶液（その溶液は−２０℃まで冷却されている）に、ヘキサン中の２Mトリメチルアルミニウム０．９７mlを加えた。温度を調整せずに１時間３０分後、無水ジクロロメタン２ml中の調製例５６の化合物２６０mgの溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を１２時間加熱還流し；ジクロロメタンを加え、次に混合物を２０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９：１、次に８／２）に付して、目的化合物の不純画分３１０mgを得た。固体をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）の混合物６mlに溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ５０mgを周囲温度で加え；懸濁液を１２時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）に付して、目的生成物１８０mgを得た。
実施例６６：（ＲまたはＳ）（−）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体１
本化合物を、セミ分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、１×２５cm）により下記の条件下：溶離剤：ヘキサン（＋０．１％ＴＥＡ）／ＥｔＯＨ（＋０．１％ＴＥＡ）：９６／４；流速：４．７ml／分で行って、実施例２４の化合物の２つのエナンチオマーを分離することにより得た。
本化合物を、セミ分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、１×２５cm）により下記の条件下：溶離剤：ヘキサン（＋０．１％ＴＥＡ）／ＥｔＯＨ（＋０．１％ＴＥＡ）：９６／４；流速：４．７ml／分で行って、実施例２４の化合物の２つのエナンチオマーを分離することにより得た。
実施例６７：（ＲまたはＳ）（＋）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体２
本化合物を、セミ分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、１×２５cm）により下記の条件下：溶離剤：ヘキサン（＋０．１％ＴＥＡ）／ＥｔＯＨ（＋０．１％ＴＥＡ）：９６／４；流速：４．７ml／分で行って、実施例２４の化合物の２つのエナンチオマーを分離することにより得た。
本化合物を、セミ分取キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AD、１×２５cm）により下記の条件下：溶離剤：ヘキサン（＋０．１％ＴＥＡ）／ＥｔＯＨ（＋０．１％ＴＥＡ）：９６／４；流速：４．７ml／分で行って、実施例２４の化合物の２つのエナンチオマーを分離することにより得た。
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
該化合物のうち、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの脳の青斑核（ＬＣ）、黒質（ＳＮ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）内のチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）蛋白質の増加をもたらし得る化合物について検査を行った。用いた動物は、処置時が６週齢の純粋なＢａｌｂ／Ｃ系統（Charles River Laboratories）の同族の雄マウスであった。
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
該化合物のうち、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの脳の青斑核（ＬＣ）、黒質（ＳＮ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）内のチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）蛋白質の増加をもたらし得る化合物について検査を行った。用いた動物は、処置時が６週齢の純粋なＢａｌｂ／Ｃ系統（Charles River Laboratories）の同族の雄マウスであった。
マウスは、被験化合物を、化合物が水性媒体に十分に可溶性であれば０．０４Ｍ ＨＣｌ溶液に溶解して（対応する対照：０．０４Ｍ ＨＣｌ）、または水性媒体に不溶性の化合物ならばオリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％に溶解して（対応の対照：オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％）、腹腔内経路で単回注射された。注射された容量は、１００μｌであった。被験群は、動物１０匹を含んでいだ。
各化合物を注入して３日後に、動物全てを断頭により屠殺した。脳を取出し、その後、−３０℃のイソペンタン溶液中で４５秒間凍結し、続いて−８０℃で貯蔵した。
その後、２０μ厚の連続する冠状断片を、クリオミクロトームを用いて採取した。その後、ＬＣの場合には８０μ間隔で、そしてＶＴＡおよびＳＮの場合には８０または１６０μ間隔で断片を採取することにより、脳の後方から前方への軸に沿って、該当する各構造を採取した。それらの構造の限界は、FranklinとPaxinosのアトラスに記載されたものであった。断片をニトロセルロースフィルタ（Millipore）に直接回収することにより、それらの断片それぞれの全蛋白質を移し変えた。各試料に存在するＴＨの量は、免疫化学、蛍光検出および画像解析により測定した。
結果：
ＬＣにおけるＴＨ誘導の結果を、以下の表Ｉに示す。
ＬＣにおけるＴＨ誘導の結果を、以下の表Ｉに示す。
表Ｉ
腹腔内投与（２０mg/kg）の後、後方から前方方向に１〜１１の番号を付した様々なＬＣ断片におけるＴＨ量の測定
結果は、対照群１の平均値に対する％で表した。
腹腔内投与（２０mg/kg）の後、後方から前方方向に１〜１１の番号を付した様々なＬＣ断片におけるＴＨ量の測定
結果は、対照群１の平均値に対する％で表した。
１：同じ担体で処理した動物
ＳＮおよびＶＴＡにおけるＴＨ誘導の結果を、表IIに示す。それらは、対照群（６≦ｎ≦９）の平均値に対する％値で表した。
実施例１の化合物は、内側ＬＣ（断片４、５および６）だけでなくＶＴＡおよびＳＮにおいてもＴＨを著しく誘導した。
他の化合物は、ＳＮにおいてＴＨを誘導したが、ＬＣおよびＶＴＡではその蛋白質の発現を増加させなかった（実施例１２）。他は、ＬＣのみでＴＨを誘導した（実施例７）
実施例Ｂ：受容体への親和性
受容体への親和性を、特異的リガンドと受容体（動物起源のものまたはヒト組換え体でもよい）との関係についての慣用法により測定した。親和性は、標識した特異的リガンドを被験化合物で置換する方法により測定し、解離定数：ＫＩで表した。したがって受容体親和性は、２８種の従来の受容体について試験した。試験から、観察されたＴＨ誘導が、向精神性化合物により慣用的に影響を受ける受容体（例えば、α−アドレナリン作動性受容体（α２型）、５ＨＴ受容体（５ＨＴ２Ａ型）またはドーパミン作動性受容体（Ｄ１およびＤ２型））への親和性に由来しないことが示された。幾つかの化合物は、有意なシグマ（σ）受容体（リガンド：ハロペリドール）またはムスカリン性（Ｍ）受容体への親和性を示した。
受容体への親和性を、特異的リガンドと受容体（動物起源のものまたはヒト組換え体でもよい）との関係についての慣用法により測定した。親和性は、標識した特異的リガンドを被験化合物で置換する方法により測定し、解離定数：ＫＩで表した。したがって受容体親和性は、２８種の従来の受容体について試験した。試験から、観察されたＴＨ誘導が、向精神性化合物により慣用的に影響を受ける受容体（例えば、α−アドレナリン作動性受容体（α２型）、５ＨＴ受容体（５ＨＴ２Ａ型）またはドーパミン作動性受容体（Ｄ１およびＤ２型））への親和性に由来しないことが示された。幾つかの化合物は、有意なシグマ（σ）受容体（リガンド：ハロペリドール）またはムスカリン性（Ｍ）受容体への親和性を示した。
実施例Ｃ：予測された血液脳関門（ＢＢＢ）の通過
該物質を二段容器の上区画で２０μMでインキュベートした（上区画はポリカーボナートフィルタのみにより、またはウシ毛細血管からのコンフルエントな上皮細胞で覆った同フィルタにより、下区画と分離されていた）。１０、２０、３０、４０および６０分後に下区画の不変の物質をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ定量することにより、透過性の動力学の評価を実施した。被験化合物は、一般に、神経学的ターゲットへの接近を促進するＢＢＢを高い割合で通過することを示した。結果を、高、中、低の分類の形式で示した。したがって、実施例１、７および２４は、ＢＢＢを高い割合で通過することを示している。
該物質を二段容器の上区画で２０μMでインキュベートした（上区画はポリカーボナートフィルタのみにより、またはウシ毛細血管からのコンフルエントな上皮細胞で覆った同フィルタにより、下区画と分離されていた）。１０、２０、３０、４０および６０分後に下区画の不変の物質をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ定量することにより、透過性の動力学の評価を実施した。被験化合物は、一般に、神経学的ターゲットへの接近を促進するＢＢＢを高い割合で通過することを示した。結果を、高、中、低の分類の形式で示した。したがって、実施例１、７および２４は、ＢＢＢを高い割合で通過することを示している。
実施例Ｄ：予測代謝安定性
濃度１０−７Ｍの該化合物をマウス、ラットまたはヒト肝ミクロソーム（０．３３mg蛋白質/ml）の存在下でインキュベートすることにより、予測代謝安定性をテストした。ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を添加した後、０、５、１５、３０および６０分目に試料を採取した。メタノール（V/V）を用いて酵素反応を停止させた。遠心分離により蛋白質を沈殿させ、上清をＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより分析した。該化合物の良好な代謝安定性により、経口処置を考慮することができる。
濃度１０−７Ｍの該化合物をマウス、ラットまたはヒト肝ミクロソーム（０．３３mg蛋白質/ml）の存在下でインキュベートすることにより、予測代謝安定性をテストした。ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を添加した後、０、５、１５、３０および６０分目に試料を採取した。メタノール（V/V）を用いて酵素反応を停止させた。遠心分離により蛋白質を沈殿させ、上清をＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより分析した。該化合物の良好な代謝安定性により、経口処置を考慮することができる。
実施例Ｅ：医薬組成物
それぞれが１０mg用量を含む錠剤１０００錠の調製配合量
実施例１の化合物 ...................................................... １０g
ヒドロキシプロピルセルロース .......................................... ２g
小麦デンプン .......................................................... １０g
ラクトース ............................................................１００g
ステアリン酸マグネシウム .............................................. ３g
タルク ................................................................ ３g
それぞれが１０mg用量を含む錠剤１０００錠の調製配合量
実施例１の化合物 ...................................................... １０g
ヒドロキシプロピルセルロース .......................................... ２g
小麦デンプン .......................................................... １０g
ラクトース ............................................................１００g
ステアリン酸マグネシウム .............................................. ３g
タルク ................................................................ ３g
Claims (21)
- 式（Ｉ）：
［式中、
・Ａは、二価基：
［式中、
Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ６は：
水素原子、
直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（式中、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''（式中、Ｒ’は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ''は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）、
直鎖状または分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状または分枝状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、
あるいは１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはアミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）により置換された直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表す］を表し、
・環：Ｂにおいて、
は、単結合または二重結合を表し、
・環：Ｃにおいて、
は、単結合または二重結合を表し、その環：Ｃは、二重結合を多くとも１個しか含まず、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して：
水素またはハロゲン原子、
直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１または２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび／または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基により場合により置換されており、そのアルキルおよびアルケニル基は同一または異なっていることが可能である）、
あるいは１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、またはアミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）により置換された直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表し、
・Ｒ５は：
水素原子、
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アルキル部分が炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分枝鎖であるアミノアルキル基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、
を表し、
・ＸおよびＹは、同一または異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、
水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
を表し、
・Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、
水素もしくはハロゲン原子、
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）、
またはハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびアミノ（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）から選択される１個以上の基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、
を表し、
Ａが、置換基：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＹの一つを有する炭素原子で環：Ｃに結合しており、かつ前記結合炭素原子が、二重結合も有する場合、対応する置換基：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＹは存在しない、と理解され、
・Ｒｅは、
水素原子、
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；ヒドロキシ、アミノ（１もしくは２個の同一もしくは異なる、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、それらを有する窒素原子と一緒になって、複素環内に二重結合１個以上を場合により含み、環系内に酸素原子および窒素原子から選択される第２のへテロ原子を場合により含む、場合により置換された４〜８員複素環を形成している）から選択される１個以上の基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖；またはそのアルキル鎖と同じ基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル鎖、またはそのアルキル鎖と同じ基により置換された直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル鎖、
を表し、
複素環内に二重結合１個以上を場合により含み、環系内に酸素原子および窒素原子から選択される第２のへテロ原子を場合により含む、場合により置換された４〜８員複素環として、非限定的に、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられ、それらの複素環は、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２ＲＶ、ＣＯ２−ＲＷ−ＮＲＶＲ’Ｖ、ＣＯ２−ＲＷ−ＯＲＶ（式中、ＲＶは、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’Ｖは、ＲＶに関して定義されたとおりであり、ＲＷは、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表す）、アリール、アリールオキシカルボニル、直鎖状または分枝状アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、およびアミノアルキル（アルキル部分が、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖であり、アミノ部分が、１または２個の同一または異なる、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）から選択される１個以上の同一または異なる基により場合により置換されている（ピペラジンの第２の窒素原子上に含む）、と理解され、
アリールは、フェニルまたはナフチル基を意味し、それぞれは、１個以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基により場合により置換されており、
シクロアルキルは、飽和４〜８員単環基を意味し、
シクロアルキルアルキルは、アルキル基が炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖を示し、シクロアルキル基が飽和４〜８員単環基を示すシクロアルキル−アルキル基を意味し、
ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１または２個含む飽和４〜８員単環基を意味し、
ヘテロシクロアルキルアルキルは、アルキル基が炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖を示し、ヘテロシクロアルキル基が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１または２個含む飽和４〜８員単環基を示すヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
基：シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを指す場合の表現「場合により置換された」は、それらの基が、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびアミノアルキル（アルキル部分が、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖で、アミノ部分が、１または２個の同一または異なる、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により場合により置換されている）から選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されていてもよいことを意味し、
アミノ酸基は、基：アラニル、アルギニル、アスパラギニル、α−アスパルチル、システイニル、α−グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニル、トリプトフィル、チロシルおよびバリルを意味すると理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - Ａが、二価基：
（式中、Ｒ６は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｚは、酸素原子を表す）を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - Ｒ６が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１または２のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子、ハロゲン原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒ５が、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- ＸおよびＹが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒｅが、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- 式（Ｉ／Ａ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｂ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｃ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｄ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｅ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｆ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｇ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｈ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（Ｉ／Ｊ）：
（式中、
、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を表すことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - ・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ tert−ブチル ４−（２−｛３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジル｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート、
・ １−［３−（ジメチルアンモニウム）プロピル］−３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］ピペリジニウム、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・ Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−アリルピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド、
・ （Ｒ又はＳ）（−）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体１、
・ （Ｒ又はＳ）（＋）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド鏡像異性体２、
である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - 式（II）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を出発原料として用い、
その化合物をジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンの存在下に加えて、式（III）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物を生成させ、
式（III）で示される化合物を式（IV）：
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＹは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ａ１は、式：−Ｃ（＝Ｚ）−、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−（式中、Ｚは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される基を表し、Ｚ１は、ヒドロキシ、エトキシおよびメトキシから選択される基を表す］で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＸおよびＹは、本明細書の先に定義されたとおりであり、Ａは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである）で示される化合物を生成させ、
本発明の化合物の全体を形成する式（Ｉ／ａ）で示される化合物を、必要に応じて従来の精製技術により精製し、所望なら従来の分離技術により異なる異性体に分離してもよく、所望ならＮ−オキシドに、そして適宜、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。 - 活性成分としての請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の少なくとも一種を、不活性非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体１種以上と共に含む医薬組成物。
- 請求項１〜１８のいずれか１項記載のチロシンヒドロキシラーゼの誘導剤である活性成分の少なくとも１種を含み、うつ病、不安、加齢による記憶障害および／または神経変性疾患の処置、ならびにパーキンソン病の緩和処置、ならびにストレスへの適応に使用される、請求項２０記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|---|
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