JP2009196976A - 新規１ｈ−インドール−１−イル尿素化合物、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規なチロシンヒドロキシラーゼ誘導物質の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
Figure 2009196976

［式中、Ｒ1およびＲ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ3は、水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、またはピペリジル基を表す］で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために用いられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規な１Ｈ−インドール−１−イル尿素化合物、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
文献には、エブルナン（eburnane）構造を示す化合物の数多くの例が提供されていて、このことは、ビンカミン〔vincamine：（３α，１４β，１６α）−（１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−エブルナメニン−１４−カルボン酸メチル）〕およびその誘導体をそれらの血管拡張特性に関して論じる、米国特許第３ ４５４ ５８３号明細書（US3 454 583）に特に該当する。フランス国特許公開第２ ４３３ ５２８号および第２ ３８１ ０４８号公報（FR2 433 528およびFR2 381 048）は、新規な２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提示し、欧州特許出願公開第０ ２８７ ４６８号公報（EP0 287 468）は、新規な１７−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン化合物を提示している。欧州特許出願公開第０ ６５８ ５５７号公報（EP0 658 557）は、エブルナン骨格の１４−および１５−位が修飾されたエブルナン化合物を記載している。欧州特許出願公開第０ ５６３ ９１６号公報（EP0 563 916）は、１Ｈ−インドール−シクロヘキサンカルボキサミド化合物を記載している。
本発明の化合物は、新規であることに加えて、非常に貴重な薬理学的特性を有する。特に、それらは、強力な選択的または非選択的チロシンヒドロキシラーゼ誘導物質であることが判明している。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009196976
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同じであるかまたは異なってもよく、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
Ｒ3は、水素もしくはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル、２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、４−メチルピリジル、フェニル、ベンジル、キノリル、ピリダジニルまたはインドリル基を表して、それぞれ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシから選ばれる一つまたはそれ以上の基で場合により置換されていてもよく、
Figure 2009196976
は、単結合または二重結合を表し、
Ｒ3は、インドール／インドリン核の炭素のそれを許すいずれに結合してもよいと解される］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、リジン等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
好都合な実施態様は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明のはるかに好都合な実施態様は、Hetがピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明のもう一つの特定の態様は、Hetがピリジル基である、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
はるかに特別には、本発明は、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
好適化合物と薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも関するものであって、該方法は、出発材料として、式（II）：
Figure 2009196976
［式中、Hetは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、化合物（II）の熱分解がＮ2の放出を生じて、単離してもよい式（III）のイソシアナート化合物の形成を招くことを特徴とする：
Figure 2009196976
次に、化合物（III）を、下式（IV）：
Figure 2009196976
［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物と反応させて、本発明の式（Ｉ）の化合物を得、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、これを、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換し、そしてこれを、適切な場合は、慣用の分離手法に従って異性体へと分離する。
式（II）および（IV）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者には周知である有機合成の慣用の方法によって得られるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物は、貴重な薬理学的特性、特にチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）の強力な誘導物質であるというそれを有する。チロシンヒドロキシラーゼは、中枢カテコールアミン作動性およびドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の合成を特に制御する律速酵素であることが公知である［Zhu, M.-Y. et al., Molecular Brain Research 133 (2005) 167-175］。これらの神経伝達物質の合成速度は、特に、ヒトにおける数多くの行動上の病態、たとえば不安、精神病、抑うつ、ストレス等々を構成する緊張性脳機能不全の出現に関係する［Schloss, P. et al., Pharmacology & Therapeutics 102 (2004) 47-60；Morilak, D.A. et al., Int. J. Neuropsychopharmacol., 7 (2004) 193-218］。前頭前野におけるノルアドレナリンおよびドーパミンの不足は、特に統合失調症の否定的および認知的症状の根源である［Pira, L. et al., Eur. J. Pharmacol., 504 (2004) 61-64］。
上記により、本発明の化合物は、チロシンヒドロキシラーゼを誘導できるというその能力のために、抑うつ；不安；加齢および／または神経変性疾患の経過での記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために治療的に用いられることになる。
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体もしくはジアステレオマー、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩の少なくとも一つを、単独でかまたは薬学的に許容され得る不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体の一つもしくはそれ以上と組み合わせて含む薬学的組成物にも関するものである。
こうして得られる薬学的組成物は、一般に、投薬形態で存在することになり；例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐剤、または注射もしくは飲用可能な液剤の形態をなしてもよく、また経口、直腸、筋内または非経口的経路によって投与されてもよい。
本発明の薬学的組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋内または皮下）、経皮もしくは貫皮、膣内、直腸、経鼻、舌下、頬内、眼内、または呼吸器投与に適切なものが列挙され得る。
非経口注射向けの本発明の薬学的組成物は、特に、水性および非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液はもとより、注射可能な溶液または分散液の再構成向けの無菌粉末も包含する。
固体の経口投与向けの本発明の薬学的組成物は、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、カプセル剤および顆粒剤を包含し、液体の経口、経鼻、頬内または眼内投与向けには、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、滴剤、シロップ剤およびエアゾルを包含する。
直腸または膣内投与向けの薬学的組成物は、好ましくは、坐剤またはオビュール剤であり、経皮または貫皮投与向けのものは、特に、散剤、エアゾル、クリーム剤、軟膏、ゲル剤および貼剤を包含する。
上記の薬学的組成物は、本発明を例示するものであるが、いかなる方途でもそれを限定するものではない。
不活性で、非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体のうちでは、例示のために、かついかなる限定も意味せずに、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収促進剤、懸濁化剤、着色料、香味料等々を列挙し得る。
役立つ用量は、患者の年齢および体重、投与経路、用いられる薬学的組成物、障害の性質および重篤度、ならびに付随するいかなる処置の性質にも応じて変化する。用量は、１回またはそれ以上の投与で１日あたり０．１〜１００mgの範囲にわたる。
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
用いた出発材料は、公知の製品であるか、または公知の手順に従って製造した。様々な製造例は、本発明の化合物の製造に役立つ合成中間体を生じる。
実施例および製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光分析の手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析等々）に従って決定した。
融点は、ＴＯＴＴＯＬＩ装置を用いて、（緊急のカラム補正なしに）決定した。化合物が塩の形態をなすときは、融点は、塩形態での化合物のそれに相当する。
製造例１：ニコチノイルアジド
濃塩酸（３７％）２．４mlに、ニコチノイルヒドラジド２g、次いで水３．６ml中の亜硝酸ナトリウム２．０２gの溶液を０℃で加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。ジエチルエーテルで抽出（３回）した後、有機相を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で濃縮した後、期待される生成物を得た［G. Papeo et al., Synthesis (2004) 2886］。
赤外線（νcm-1）：２１７８（νN3）；１６８５（νCO）。
製造例２：２−ピリジンカルボニルアジド
この化合物は、製造例１のそれと類似の方法に従い、ニコチノイルヒドラジドを２−ピリジンカルボニルヒドラジドに置き換えて得た。
製造例３：イソニコチノイルアジド
この化合物は、製造例１のそれと類似の方法に従い、ニコチノイルヒドラジドをイソニコチノイルヒドラジドに置き換えて得た。
製造例４：１−メチル−３−ピペリジンカルボニルアジド
この化合物は、製造例１のそれと類似の方法に従い、ニコチノイルヒドラジドを１−メチル−３−ピペリジンカルボニルヒドラジドに置き換えて得た。
製造例５：１−メチル−２−ピペリジンカルボニルアジド
この化合物は、製造例１のそれと類似の方法に従い、ニコチノイルヒドラジドを１−メチル−２−ピペリジンカルボニルヒドラジドに置き換えて得た。
製造例６：１−メチル−４−ピペリジンカルボニルアジド
この化合物は、製造例１のそれと類似の方法に従い、ニコチノイルヒドラジドを１−メチル−４−ピペリジンカルボニルヒドラジドに置き換えて得た。
製造例７：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン
工程Ａ：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
５−メトキシ−１Ｈ−インドール０．９９１gを、氷酢酸６７mlに環境温度で溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム１．３７gを、一部分ずつ加えた。環境温度で１時間３０分撹拌した後、反応混合物を乾燥し；残渣を、水５０mlで処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、期待される生成物を得た。
工程Ｂ：５−メトキシ−１−ニトロソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
０℃の５０％酢酸溶液１０mlに、上の工程Ａの化合物０．４９９gを一度にすべて加えた。０℃で、水５mlに溶解した亜硝酸ナトリウム０．２３２gを滴加した。添加が完了したならば、反応混合物を、０℃で１時間３０分撹拌した。水を加えた後、水相を、ジクロロメタンで３回抽出し；併せた有機相を、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発乾固によって、期待される生成物を得て、これを、精製せずにその後の反応に用いた。
工程Ｃ：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン
環境温度で、５−メトキシ−１−ニトロソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール０．３５３gをエタノール１７mlに溶解し、水８．５mlを加えた。亜鉛１．４２gを加えた後、炭酸アンモニウム１．８９gを加えた。環境温度で１時間活溌に撹拌した後、反応が完了した。亜鉛を、セライト越しの濾過によって、メタノールで洗浄しつつ除去した。蒸発させた後、残渣を、水に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、期待された生成物を得て、これは、次の工程に向けて精製しなかった。
製造例８：１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル
１Ｈ−インドール−１−イルアミン３gを、無水ジクロロメタン２８mlに溶解した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン２．８gを加え、反応混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル２．８５mlを滴加し、反応混合物を、カルバメートへの転換が完了するまで、０℃で撹拌した。溶媒を蒸発し去った後、残渣を、ペンタン／ジクロロメタン混合物（５０／５０）に溶解し、不溶性の材料（４−（ジメチルアミノ）ピリジウム＝クロリド）を、濾過によって分離した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を、０．１M塩酸溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。溶媒を蒸発し去った後、得られた残渣をペンタン／ジエチルエーテル混合物中で摩砕し、次いで、減圧下、五酸化リン上で乾燥して、期待された生成物を得た。
融点：１４４．５℃
製造例９：キノリン−３−イルカルバミン酸フェニル
３−アミノキノリン１．０１gを、無水ジクロロメタン２０mlに溶解した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．１２gを加え、反応混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル１．１４mlを滴加し、反応混合物を、反応混合物を、アルゴン下、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し去った後、水５０mlを残渣に加えた。１５分後、カルバミン酸塩が白沈を形成して、これを濾過した後、乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１９６℃
製造例１０：（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル
不活性雰囲気下で、水素化ナトリウム４８mgを、蒸留直後のテトラヒドロフラン２０ml中のＮ−（１Ｈ−インドール−１−イル）カルバミン酸フェニル２００mgの溶液に加えた。１０分間撹拌した後、ヨードメタン４９μlを加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した後、有機相を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／９）によって、カルバミン酸塩を精製した。溶媒を蒸発させた後、期待される生成物を得た。
融点：１１２℃
実施例１：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
トルエン３８ml中の製造例１の化合物１．１４gの溶液を、アルゴン下で、出発材料が完全に消滅するまで（２時間）還流にて加熱した。中間体として得られ、０℃に冷却したイソシアン酸３−ピリジルに、ジクロロメタン３８ml中の１Ｈ−インドールアミン９９５mgを加えた。環境温度で２４時間撹拌を継続した。形成された沈澱を、濾取し、水（１０ml）中で１２時間撹拌した。濾過し、ペンタンで洗浄した後、固体を、ジクロロメタン／メタノール混合物（９０／１０）に溶解した。濾過した後、固体を、減圧下、五酸化リン上で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２０２．５℃
実施例２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
トルエン３０ml中の製造例１の化合物９４２mgの溶液を、アルゴン下で、出発材料が完全に消滅するまで（１時間３０分）還流にて加熱した。中間体として得られたイソシアン酸３−ピリジルを、０℃に冷却し、ジクロロメタン３０mlに溶解した１−インドリンアミン８２４mgを加えた。環境温度で１５時間撹拌を継続した。形成された沈澱を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、第一バッチを構成した。母液を濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加えた。濾過した後、形成された沈澱は、第二バッチを構成して、これを酢酸エチルから再結晶させた。
融点：１９７℃
実施例３：Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
この化合物は、実施例２のそれと類似の方法に従い、１−インドリンアミンを５−クロロ−１−インドリンアミンに置き換えて得た。
実施例４：Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
この化合物は、実施例１のそれと類似の方法に従い、１Ｈ−インドールアミンを５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−アミンに置き換えて得た。トルエン９．２５ml中の製造例１の化合物０．２８１gの溶液を、アルゴン下で、イソシアネートへの転換が完了するまで（２時間）還流にて加熱した。０℃に冷却したこの溶液に、ジクロロメタン９．２５mlに溶解した５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．３００gを加えた。環境温度で２４時間撹拌を継続した。形成された沈澱を、濾取した後、ジクロロメタンに溶解し、得られた有機相を、３回水洗した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した後、残渣を、ペンタンとともに摩砕し、減圧下、五酸化リン上で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１７６℃
実施例５：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（２−ピリジル）尿素
この化合物は、実施例２のそれと類似の方法に従い、製造例１を製造例２に置き換えて得た。
実施例６：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４−ピリジル）尿素
この化合物は、実施例１のそれと類似の方法に従い、製造例１を製造例３に置き換えて得た。トルエン８．８ml中の製造例３の化合物０．３０５gの溶液を、アルゴン下で、イソシアン酸塩への転換が完了するまで（２時間）還流にて加熱した。０℃に冷却した反応混合物に、ジクロロメタン８．８ml中の１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．２６５gを加えた。環境温度で５日間撹拌を継続した。形成された沈澱を、濾取した後、シリカカラムでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：６０／４０）によって精製した。溶媒を蒸発し去った後、残渣を、ペンタンで洗浄し、減圧下、７０℃で、次いで減圧下、五酸化リン上で環境温度で１２時間乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１３８℃
実施例７：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−３−ピペリジル）尿素
この化合物は、実施例１のそれと類似の方法に従い、製造例１を製造例４に置き換えて得た。
実施例８：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−２−ピペリジル）尿素
この化合物は、実施例１のそれと類似の方法に従い、製造例１を製造例５に置き換えて得た。
実施例９：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−４−ピペリジル）尿素
この化合物は、実施例１のそれと類似の方法に従い、製造例１を製造例６に置き換えて得た。
実施例１０：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−３−ピペリジル）尿素
この化合物は、実施例２のそれと類似の方法に従い、製造例１を製造例４に置き換えて得た。
実施例１１：Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
トルエン２０ml中の製造例１の化合物０．５９８gの溶液を、アルゴン下で、イソシアネートへの転換が完了するまで（１時間３０分）還流にて加熱した。０℃に冷却した反応混合物に、ジクロロメタン５ml中の５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．６２０mgを加えた。次いで、環境温度で２４時間撹拌を継続した。形成された沈澱を、濾取した後に、ジクロロメタンで、次いでペンタンで洗浄した。これを温エタノールに溶解し；得られた結晶を、減圧下、五酸化リン上で７０℃で６時間乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１９７．５℃
実施例１２：Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
トルエン９ml中の製造例１の化合物０．２７０gの溶液を、アルゴン下で、イソシアネートへの転換が完了するまで（１時間）還流にて加熱した。０℃に冷却した反応混合物に、ジクロロメタン５ml中の製造例７の化合物０．３００gを加えた。次いで、環境温度で撹拌を継続し、２４時間後、尿素への転換が完了した。形成された沈澱を、濾取した後に、ジクロロメタンで、次いでペンタンで洗浄した。未精製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９５／５）によって精製した。溶出した生成物をＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）ＧＨＰ０．４５μm越しに濾過した後、温エタノールでの洗浄によって、期待される生成物の結晶を得た。
融点：１７７．５℃
実施例１３：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４−ピリジル）尿素
トルエン１７ml中の製造例３の化合物０．５００gの溶液を、アルゴン下で、イソシアネートへの転換が完了するまで（１時間３０分）還流にて加熱した。０℃に冷却した反応混合物に、ジクロロメタン１７ml中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．５６２gを加えた。次いで、環境温度で２４時間撹拌を継続した。形成された沈澱を、濾取した後に、シリカカラム（酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール：６０／４０／５）でのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を部分的に蒸発し去り、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）ＰＳＦ０．４５μm越しに濾過した後、残渣を、ペンタンで洗浄し、減圧下、五酸化リン上で７０℃で６時間乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２６７．５℃
実施例１４：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（２−ピリジル）尿素
カルボニルジイミダゾール２．４５gを、０℃のテトラヒドロフラン１２mlに溶解した。テトラヒドロフラン５０mlに溶解した５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン１．０２３gを滴加した。反応混合物を、イミダゾリドへの転換が完了するまで（４８時間）０℃で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し；得られた有機相を、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発によって、イミダゾリドを環境温度で不安定である粘稠な油の形態で得た。ジクロロメタン５ml中のイミダゾリド０．５１０gの溶液に、窒素下で、２−アミノピリジン０．５００gを滴加した。反応混合物を環境温度で撹拌した。２４時間後に沈澱が観察され、撹拌を継続した。７２時間後にジエチルエーテルを加え、濾過によって固体を分離した。固体および濾液を、フラッシュクロマトグラフィーによって別個に精製し、期待される生成物を含有する画分を併せた。
融点：＞３２０℃（分解）
実施例１５：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（２−ピリミジニル）尿素
製造例８の化合物０．４０８gおよび２−アミノピリミジン０．１７５gを、尿素への転換が完了するまで（７２時間）トルエンの還流にて加熱した。得られた沈澱を、濾過によって分離し、次いで、温メタノール／エタノール混合物中で洗浄して、期待される生成物を得た。
融点：２６３℃
実施例１６：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（２−ピリジル）尿素
製造例８の化合物０．５００gおよび２−アミノピリジン０．３７９gを、無水トルエン１０ml中７０℃で約７２時間加熱した。沈澱を濾過によって分離し、ペンタンで洗浄し、次いで乾燥して、期待される生成物を得た。
実施例１７：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（フェニル）尿素
０℃で、１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．３００gを無水ジクロロメタン１１mlに溶解した。ジクロロメタン１１mlに溶解した商業用イソシアン酸フェニル２４５μlを滴加した。反応混合物を、環境温度まで１２時間にわたって復帰させた。環境温度で４日後、観察された沈澱を、濾過した後に、ペンタンで洗浄し、次いで減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２４３℃
実施例１８：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（ベンジル）尿素
０℃で、１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．３０８gを無水ジクロロメタン１１mlに溶解した。ジクロロメタン１１mlに溶解した商業用イソシアン酸ベンジル３００μlを滴加した。反応混合物を、環境温度まで１２時間にわたって復帰させた。環境温度で４日後、観察された沈澱を、濾過した後に、ペンタンで洗浄し、次いで減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２０４℃
実施例１９：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（ベンジル）尿素
０℃で、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．３０１gを無水ジクロロメタン８mlに溶解した。商業用イソシアン酸ベンジル２４５μlを滴加した。反応混合物を、環境温度まで１２時間にわたって復帰させた。環境温度で５日後、観察された沈澱を、濾過した後に、ペンタンで洗浄し、次いで減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２１８℃
実施例２０：Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（フェニル）尿素
０℃で、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．３００gを無水ジクロロメタン８mlに溶解した。商業用イソシアン酸フェニル１９５μlを滴加した。反応混合物を、環境温度まで１２時間にわたって復帰させた。環境温度で５日後、得られた沈澱を、濾過した後に、ペンタンで洗浄し、次いで減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２４７．５℃
実施例２１：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジルメチル）尿素
カルボニルジイミダゾール２．４５gを、０℃のテトラヒドロフラン１２mlに溶解した。テトラヒドロフラン５０mlに溶解した１Ｈ−インドール−１−イルアミン１．０２３gを滴加した。反応混合物を、イミダゾリドへの転換が完了するまで（４８時間）０℃で撹拌した。溶媒を蒸発し去った後、残渣をジクロロメタンに溶解し；得られた有機相を、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発によって、Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドを得た。無水ジクロロメタン２．５ml中のＮ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド０．６００gの溶液に、トリエチルアミン１３５μlを加えた。無水ジクロロメタン２．５mlに溶解した３−（アミノメチル）ピリジン１３５μlを滴加し；次いで、反応混合物を環境温度で４日間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：１０／４０、次いで５０／５０）によって精製した。溶媒を蒸発し去った後、得られた固体を温エタノールで洗浄し、次いで濾過した後、乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１５９．５℃
実施例２２：Ｎ，Ｎ’−ビス（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）尿素
カルボニルジイミダゾール０．３１０gを、テトラヒドロフラン５mlに溶解した。５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．５０１gを加え、反応混合物を環境温度で撹拌した。１２時間後、沈澱が観察され；次いで、反応混合物を、テトラヒドロフランの還流にて６時間加熱した。沈澱を濾取した後、ジクロロメタン、次いでペンタンで洗浄し、固体を減圧下で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：＞３００℃
実施例２３：Ｎ，Ｎ’−ビス（１Ｈ−インドール−１−イル）尿素
この化合物は、実施例２２のそれと類似の方法に従い、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イルアミンを１Ｈ−インドール−１−イルアミンに置き換えて得た。
融点：＞３４７℃
実施例２４：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）尿素
カルボニルジイミダゾール０．７１５gを、０℃のテトラヒドロフラン５mlに溶解した。テトラヒドロフラン２５mlに溶解した１Ｈ−インドール−１−イルアミン０．２５８gを滴加した。反応混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いで、環境温度で放置した。２−（メチルアミノ）ピリジン１．２mlを反応混合物に加え；環境温度で４８時間撹拌した後、得られた固体を、濾過した後、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：３０／７０、次いで５５／４５）によって精製した。溶媒を蒸発し去った後、得られた固体をペンタンで洗浄し、次いで濾過した後、乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１６３℃
実施例２５：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−キノリル）尿素
製造例９の化合物１．３０gおよびＮ−アミノ−１Ｈ−インドール０．５００gを、アルゴン下、アセトニトリルの還流にて２０時間加熱した。次いで、減圧下で溶媒を蒸発し去り、残渣を、炭酸ナトリウム水溶液１００mlに溶解し、次いで、ジクロロメタン３ｘ３０mlで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製生成物１．５０gを得た。エタノールからの尿素の再結晶化は、期待される生成物を得るのを許した。
融点：２３５℃
実施例２６：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（２−ピリダジニル）尿素
１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル０．４０９gおよび２−アミノピリダジン０．１５２gを、尿素への転換が完了するまで（７２時間）、トルエンの還流にて加熱した。得られた沈澱を、濾過した後、温トルエンで、次いで数回アセトンで洗浄した。最後に、固体を温エタノールで洗浄し、次いで濾過した後、乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２２０℃
実施例２７：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）尿素
１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル０．４９９gおよび４−（アミノメチル）ピリジン０．４５mlを、無水トルエン１０ml中７０℃で約３６時間加熱した。沈澱を濾過によって分離し、次いで、温ペンタンで洗浄した。温エタノールに溶解し、濾過した後、減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：１８２℃
実施例２８：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（６−キノリル）尿素
１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル０．５０２gおよび６−アミノキノリン０．５７７gを、無水トルエン１０ml中７０℃で約７２時間加熱した。沈澱を濾過によって分離し、ペンタンで洗浄し、次いで、減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２４９℃
実施例２９：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（５−キノリル）尿素
１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル０．４０５gおよび５−アミノキノリン０．４５９gを、無水トルエン１０ml中７０℃で約３６時間加熱した。沈澱を濾過によって分離し、次いで、温アセトンで洗浄し、次いで、減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２８８℃
実施例３０：Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−１−イル）尿素
１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル０．４９８gおよび３−アミノ−６−クロロピリダジン１．３２gを、無水トルエン１０ml中７０℃で１０日間加熱した。沈澱を濾過した後、ジクロロメタンに溶解した。有機相を０．２M塩酸溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、有機相を、濃縮乾固し、得られた残渣をジエチルエーテル、次いでジクロロメタンに溶解した。尿素を、減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
質量分析（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ−１）；２８８（Ｍ＋１）
実施例３１：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（８−キノリル）尿素
０℃に冷却したトルエン５．５ml中の８−アミノキノリン０．７９０gの溶液に、１Mのトリメチルアルミニウム溶液４．５mlを滴加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を、環境温度に復帰させ、この温度で１時間撹拌した。１Ｈ−インドール−１−イルカルバミン酸フェニル０．３９０gを０℃のトルエン５．５mlに懸濁させ；得られた懸濁液に、アルミニウム錯体を移送管を用いて加えた。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、尿素への転換が完了するまで（１時間３０分）、６５℃に加熱した。反応混合物を水で加水分解し、減圧下での蒸発によってトルエンを除去した。残渣を、水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、０．５M塩酸溶液で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をペンタン／ジエチルエーテル混合物（９０／１０）から再結晶させた。濾過した後、得られた結晶を、減圧下、五酸化リン上で７０℃で乾燥して、期待される生成物を得た。
融点：２０１℃
実施例３２：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素
無水テトラヒドロフラン２０ml中のＮ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルカルバミン酸フェニル１００mgの溶液に、３−アミノピリジン５４mgおよび（４−ジメチルアミノ）ピリジン２２０mgを加えた。溶液を、ジメチルホルムアミドの還流下で３日間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した後、有機相を、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：３／７）によって尿素を精製して、期待される生成物を得た。
質量分析（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８９，１（Ｍ＋２３）
実施例３３：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−３−（３−ピリジル）尿素
無水トルエン１０ml中の（１Ｈ−インドール−１−イル）カルバミン酸フェニル３１３mgの溶液に、３−（メチルアミノ）ピリジン１３５gを加えた。溶液を、アルゴン下、トルエンの還流にて２日間撹拌し、次いで２日間、室温まで放置した。得られた沈澱を濾過して、期待される生成物を得た。
融点：１６８℃
実施例３４：Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，３−ジメチル−３−（３−ピリジル）尿素
水素化ナトリウム８０mgを、蒸留直後のテトラヒドロフラン２０ml中の１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素２５２mgの溶液に、不活性雰囲気下で加えた。１０分間撹拌した後、ヨードメタン１２４μlを加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下で２日間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、ジクロロメタンで３回抽出し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した後、有機相を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）によって尿素を精製して、期待される生成物を得た。
融点：９９℃
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例Ａ：チロシンヒドロキシラーゼの誘導
化合物のうち、Ｂａｌｂ／Ｃ系マウスの脳の青斑核（ＬＣ）内でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）タンパク質の増加を生じることができるものを探求した。用いたマウスは、純粋なＢａｌｂ／Ｃ系の雄マウス（Charles River Laboratories）であって、処置の時点で７〜８週齢であった。
試験下の化合物を、化合物が充分に可溶性ならば０．０４MのＨＣｌ溶液に溶解するか（対応する対照：０．００４MＨＣｌ）、または水性媒体に不溶性である化合物については、オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％に溶解するか（対応する対照：オリーブ油９０％／ＤＭＳＯ１０％）して、マウスに腹腔内経路で１回注射した。
各化合物の注射の３日後、すべての動物を、断頭によって殺処分した。脳を取り出し、次いで、液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保管した。
厚さ８ミクロンの冠状切片を、ＬＣの前後方向の軸沿いに取り出し、固定した。これらの切片を、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐなる膜上に移した。ＴＨは、免疫検出法および画像解析によって測定した。
結果：
ＬＣにおけるＴＨ誘導の結果を下表に示す。
Figure 2009196976
実施例Ｂ：予想代謝安定性
マウス、ラットまたはヒトの肝ミクロソーム（タンパク質０．３３mg／ml）の存在下、１０-7Mの濃度での化合物のインキュベーションによって、予測代謝安定性を試験した。ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形）を加えて、０、５、１５、３０および６０分後にサンプルを採取した。酵素反応は、メタノール（Ｖ／Ｖ）を用いて停止した。遠心分離によってタンパク質を沈澱させ、上清をＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって分析した。化合物の優れた代謝安定性は、経口処置の構想を可能にする。
Figure 2009196976
ヒトにおいて優れた予想代謝安定性を有する化合物は、経口経路を介して投与することができるという利点を有する（６７〜８２％）。
実施例Ｃ：予想血液−脳関門（ＢＢＢ）横断
物質を、二重容器の上部区画内で２０μMの濃度でインキュベートしたが、上部区画は、ポリカーボネートフィルターによってかまたはウシ毛細血管の密集した内皮細胞で覆われた同フィルターによってのみ下部区画から隔離されている。下部区画内の未変化物質の１０、２０、３０、４０および６０分後のＬＣ−ＭＳ−ＭＳ定量によって、浸透率動態の評価を実施した。
試験した化合物は、概して高度のＢＢＢ横断を示したが、これは、神経学的標的への接近を促進する。結果を、高、中、低というカテゴリーの形態で示した。上記により、実施例１は、高度のＢＢＢ横断を示した。
実施例Ｄ：特定の脳構造における活性の原因となるＥＲＫリン酸化の増大
ＥＲＫは、そのリン酸化されたｐ−ＥＲＫ形態で、チロシンヒドロキシラーゼをはじめとする一定のタンパク質を活性化する、キナーゼである。後者は、リン酸化によって増加かつ活性化されたとき、ドーパミンおよびノルアドレナリン（その欠如がパーキンソン病、統合失調症の欠損形態、抑うつ症等々の神経学的および精神医学的病態の根源にある）の合成を促進する。
ＥＲＫリン酸化インヒビターの投与は、マウスに抑うつ的行動を生じることが知られている［Duman, C.H. et al., Biological Psychiatry 61 (2007) 661-670］。ラットのストレス暴露は、ＥＲＫリン酸化の低減を伴う［Yang, C.-H. et al., J. Neurosci. 24(49) (2004) 11029-11034］。
ＥＲＫは、学習および優れた記憶機能に必要なシナプスおよびニューロン可塑性に決定的な役割を果たす。そのリン酸化の阻害は、認知障害を生じる［Adams, J.P. et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 42 (2002) 135-163］。
ヒトおよび動物に統合失調症の症状を再現するフェンシクリジンの投与は、in vitroおよびin vivo双方でのＥＲＫリン酸化を阻害する［Enomoto, T. et al., Molecular Pharmacol. 68 (2005) 1765-1774］。
ＥＲＫリン酸化における実施例１の化合物の役割は、in vivoおよびex vivoの構造で立証された。
in vitro
１．方法
様々な形態の非リン酸化組換えＥＲＫ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）およびリン酸化組換えＥＲＫ（ｐ−ＥＲＫ１およびｐ−ＥＲＫ２）を、「チップ」上に別個に固定し、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムで調べた。異なる濃度での実施例１の化合物の直接相互作用を調べた。
２．結果
実施例１の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２に用量依存的な方式で強く結合した。この結合は、対応するリン酸化ＥＲＫを媒体に加えた場合に阻害された。
ex vivo（ブタの脳組織）
１．方法
脳の様々な構造を、組織のホスファターゼを不活性化した後に、単離し、リン酸塩なしの培地中で処理し、そして懸濁させた。組織から、それ自体のＥＲＫおよびｐ−ＥＲＫを除去し、そしてＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ｐ−ＥＲＫ１およびｐ−ＥＲＫ２の特定の組換え形態の存在下に置いた。
非リン酸化およびリン酸化ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の評価を可能にする抗体を用いて、実施例１の化合物の存在および不在下で、リン酸化の能力を調べた。
２．結果
実施例１の化合物は、３ｘ１０-9Mの濃度で、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化を、海馬および前頭前野で優先的に増大させ、また線条体ではＥＲＫ２のそれを増大させた。
実施例Ｅ：薬学的組成物
それぞれ活性成分１０mgを含有する１，０００錠の製造のための処方
実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009196976
    ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は、同じであるかまたは異なってもよく、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表し、
    Ｒ3は、水素もしくはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を表し、
    Hetは、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル、２−メチルピリジル、３−メチルピリジル、４−メチルピリジル、フェニル、ベンジル、キノリル、ピリダジニルまたはインドリル基を表し、それぞれ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシから選ばれる一つまたはそれ以上の基で場合により置換されていてもよく、
    Figure 2009196976
    は、単結合または二重結合を表し、
    Ｒ3は、インドール／インドリン核の炭素のそれを許すいずれに結合していてもよいと解される］
    で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  2. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  3. Hetがピリジル、ピリミジニルまたはピペリジル基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  4. Hetがピリジル基である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
  5. Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）尿素である、式（Ｉ）の化合物。
  6. 式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
    Figure 2009196976
    ［式中、Hetは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
    で示される化合物を出発材料として用いて、化合物（II）の熱分解がＮ2の放出を生じて、単離してもよい式（III）：
    Figure 2009196976
    で示されるイソシアナート化合物の形成を招いて、次いで化合物（III）を、下式（IV）：
    Figure 2009196976
    ［式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
    で示される化合物と反応させて、本発明の式（Ｉ）の化合物を得て、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、これを、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換し、そしてこれを、適切な場合は、慣用の分離手法に従って異性体へと分離することを特徴とする方法。
  7. 活性成分として、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つを、不活性で非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体の一つまたはそれ以上と組み合わせて含む薬学的組成物。
  8. 抑うつ；不安；加齢および／または神経変性疾患の経過での記憶障害の処置に、ならびにパーキンソン病の緩和処置に、ならびにストレスへの適応のために用いるための、請求項７記載の薬学的組成物。
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