CN101475560A - 新的1h-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

新的1h-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的1H－吲哚－1－基－脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。特别是，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中：R1和R2可以是相同的或不同的，并代表氢原子或者直链或支链的(C1－C6)烷基基团，R3代表氢或卤素原子、直链或支链的(C1－C6)烷基基团或者直链或支链的(C1－C6)烷氧基基团，Het代表吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团，其可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链的(C1－C6)烷基和直链或支链的(C1－C6)烷氧基，代表单键或双键。药物。

Description

新的1H-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的1H-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
背景技术
文献提供了众多的具有埃布那(eburnane)结构的化合物的实例，特别是在专利说明书US 3454583中，该文献就血管扩张性质对长春胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氢-14-羟基-象牙烯宁-14-甲酸甲酯)及其衍生物进行了描述。专利申请FR 2433528和FR 2381048提供了新的20，21-二去甲基象牙烯宁(dinoreburnamenine)化合物，和专利申请EP 0287468提供了新的17-氮杂-20，21-二去甲基象牙烯宁化合物。专利申请EP 0658557描述了在埃布那骨架的14-和15-位进行修饰的埃布那型化合物。专利申请EP0563916描述了1H-吲哚-环己烷甲酰胺化合物。
发明内容
除了它们是新化合物的实事之外，本发明化合物还具有非常有价值的药理学性质。具体来讲，已经发现它们是强的选择性或非选择性酪氨酸羟化酶诱导剂。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，并还涉及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
Figure A200810190545D00051
其中：
R1和R2可以是相同的或不同的，并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
R3代表氢或卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或者直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团，
Het代表吡啶基、嘧啶基、哌啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、苯基、苄基、喹啉基、哒嗪基或吲哚基基团，其各自可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链的(C1-C6)烷基和直链或支链的(C1-C6)烷氧基，
Figure A200810190545D00052
代表单键或双键，
应当理解R3可以连接在吲哚/二氢吲哚母核上允许其连接的任何碳原子上。
在药学上可接受的酸中，可以提及(不表示任何限制)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提及(不表示任何限制)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺、赖氨酸等。
具体实施方式
一个有利的实施方案涉及其中R1、R2和R3都代表氢原子的式(I)化合物。
本发明的一个甚至更有利的实施方案涉及式其中Het为吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团的(I)化合物。
本发明的另一具体方面涉及式其中Het为吡啶基基团的(I)化合物。
甚至更特别地，本发明涉及式(I)化合物，其为：
·N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲，
·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲。
优选化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明的组成部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于：将式(II)化合物作为起始原料，
Figure A200810190545D00061
其中Het如式(I)所定义，
式(II)化合物的热解释放N2，导致形成式(III)异氰酸酯化合物，其可经分离得到：
Het—N＝C＝O         (III)
然后使式(III)化合物与下式(IV)化合物反应：
其中R3如式(I)所定义，
得到本发明的式(I)化合物，其可根据常规的分离技术纯化，如果需要，其可与药学上可接受的酸或碱转化成它们的加成盐，并且在适当时，根据常规的分离技术将其分离为异构体。
式(II)和式(IV)化合物可商业购得或根据本领域技术人员所熟知的常规的有机合成方法得到。
式(I)化合物具有有价值的药理学性质，特别是其可作为强效的酪氨酸羟化酶(TH)诱导剂。已知酪氨酸羟化酶为限速酶，其特别是控制在中枢儿茶酚胺能和多巴胺能神经元中的神经递质的合成(Zhu M.-Y.等人，分子组成的脑研究(Molecular Brain Research)133，(2005)，167-175)。这些神经递质的合成速率尤其与构成人类大多数行为病理的紧张(tonic)脑功能障碍的表象有关，例如焦虑、精神病、抑郁症、应激等。(Schloss P.等人，药理学和治疗学(Pharmacology & Therapeutics)102，(2004)，47-60；Morilack D.A.等人，神经精神药理学国际杂志(International Journal ofNeuropsychopharmacology)7，(2004)，193-218)。额前皮质中去甲肾上腺素和多巴胺的缺乏是阴性和认知症状(尤其是在精神分裂症中)的根源(Pira L.等人，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)504，(2004)，61-64)。
由于它们诱导酪氨酸羟化酶的能力，因此本发明化合物可用于治疗抑郁、焦虑、老龄化过程中的记忆疾病和/或神经退行性疾病，用于帕金森疾病的缓解治疗，以及用于适应应激。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物可以单独包含作为活性成分至少一种式(I)的化合物、其对映体或非对映体、或其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐；或还包含一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
因此得到的药物组合物通常以剂型形式存在，例如它们可以采取片剂、糖衣剂、胶囊剂、栓剂、或者可注射或可饮用的溶液剂的形式，并可以通过口服、直肠、肌内或胃肠外途径给药。
在根据本发明所述的药物组合物中，可以提及的更特别是指那些适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、鼻、经舌、含服、眼部或呼吸道给药。
对于胃肠外注射而言，根据本发明的药物组合物尤其包括含水的和非水的无菌溶液剂、分散体(dispersions)、混悬剂或乳剂以及用于重构注射溶液或分散体的无菌粉末。
对于固体口服给药而言，根据本发明的药物组合物尤其包括片剂或糖衣剂、舌下片剂、袋装剂、胶囊剂和颗粒剂；对于液体口服、鼻内、含服或眼部给药而言，尤其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选是栓剂或胚珠剂(ovules)，那些用于经皮或透皮给药的药物组合物尤其包括散剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上面提到的药物组合物用来说明本发明，但对其没有任何限制。
在惰性、无毒的、药学上可接受的赋形剂或载体中，可以提及(用于举例而不表示任何限制)稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、缓速剂、润滑剂、吸收剂、助悬剂、着色剂、矫味剂等。
有效剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、所用药物组合物、病症的性质和严重程度以及施用的任何相关治疗而改变。剂量为每天0.1-100mg，一次或多次给药。
下列实施例用于举例说明本发明，但对其没有任何限制。
所用的起始原料为已知产物或根据已知方法制备的。下述各种制备制得用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例和制备中所述化合物的结构根据常用的波谱技术(红外、核磁共振、质谱等)来确定。
熔点用TOTTOLI仪器测定(没有进行应急柱校正(emergent columncorrection))。当化合物为盐形式时，则熔点是盐形式的化合物的熔点。
制备1：烟酰基叠氮化物
在0℃下，向2.4ml浓盐酸(37％)中加入2g烟酰肼，然后加入2.02g亚硝酸钠的3.6ml水溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和的碳酸氢钠溶液处理。用乙醚萃取3次后，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥。减压浓缩后，得到预期产物(G.Papeo等人，合成(Synthesis)，(2004)，2886)。
Figure A200810190545D00091
2178(vN3)；1685(vCO)。
制备2：2-吡啶羰基叠氮化物
根据与制备1相类似的方法，用2-吡啶甲酰肼代替烟酰肼制得该化合物。
制备3：异烟酰基叠氮化物
根据与制备1相类似的方法，用异烟酰肼代替烟酰肼制得该化合物。
制备4；1-甲基-3-哌啶羰基叠氮化物
根据与制备1相类似的方法，用1-甲基-3-哌啶甲酰肼代替烟酰肼制得该化合物。
制备5：1-甲基-2-哌啶羰基叠氮化物
根据与制备1相类似的方法，用1-甲基-2-哌啶甲酰肼代替烟酰肼制得该化合物。
制备6：1-甲基-4-哌啶羰基叠氮化物
根据与制备1相类似的方法，用1-甲基-4-哌啶甲酰肼代替烟酰肼制得该化合物。
制备7：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基胺
步骤A：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
在环境温度下，将0.991g 5-甲氧基-1H-吲哚溶解在67ml冰醋酸中。分次加入1.37g氰基硼氢化钠。在环境温度下搅拌1小时30分钟后，将反应混合物弄干；用50ml水处理残留物，用二氯甲烷萃取两次。用饱和的NaHCO3溶液洗涤有机相，然后用饱和的NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到预期产物。
步骤B：5-甲氧基-1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚
在0℃下，向10ml 50％乙酸溶液中，一次性全部加入0.499g上述步骤A的化合物。在0℃下，滴加溶解在5ml水中的0.232g亚硝酸钠。当滴加完成后，在0℃下将反应混合物搅拌1小时30分钟。加水后，用二氯甲烷萃取水相3次；将合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸干得到预期产物，其不需纯化即可用于后续反应。
步骤C：5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基胺
在环境温度下，在17ml乙醇中溶解0.353g 5-甲氧基-1-亚硝基-2，3-二氢-1H-吲哚，加入8.5mL水。加入1.42g锌，接着加入1.89g碳酸铵。在环境温度下剧烈搅拌1小时后，完成还原反应。经硅藻土过滤除去锌，用甲醇洗涤。蒸干后，将残留物溶取在水中，用二氯甲烷萃取3次。用饱和的NaCl溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，蒸干得到预期产物，其不需纯化即可用于下一步骤。
制备8：1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯
在28ml无水二氯甲烷中溶解3g 1H-吲哚-1-基胺。加入2.8g 4-(二甲基氨基)吡啶，将反应混合物冷却至0℃。滴加加入2.85ml氯甲酸苯酯，在0℃下搅拌反应混合物直到完全转化为氨基甲酸酯。蒸发除去溶剂后，在戊烷/二氯甲烷混合物(50/50)中溶解残留物，过滤分出不溶物质(氯化4-(二甲基氨基)吡啶鎓)。浓缩滤液至干，将所得的残留物溶取在二氯甲烷中。将有机相用0.1M盐酸溶液洗涤3次，然后用饱和的NaCl溶液洗涤。蒸发除去溶剂后，将所得的残留物在戊烷/乙醚混合物中研磨，然后用五氧化二磷在真空中干燥，得到预期产物。
Figure A200810190545D00101
144.5℃。
制备9：喹啉-3-基氨基甲酸苯酯
在20ml无水二氯甲烷中溶解1.01g 3-氨基喹啉。加入1.12g 4-(二甲基氨基)吡啶，将反应混合物冷却至0℃。滴加1.14ml氯甲酸苯酯，在环境温度、氩气气氛下将反应混合物搅拌1小时。蒸发除去溶剂后，向残留物中加入50ml水。15分钟后，氨基甲酸酯形成白色沉淀，过滤后，将其干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00102
196℃。
制备10：(1H-吲哚-1-基)-N-甲基氨基甲酸苯酯
在惰性气氛下，向200mg N-(1H-吲哚-1-基)氨基甲酸苯酯的20ml新蒸馏的四氢呋喃的溶液中加入48mg氢化钠。搅拌10分钟后，加入49μl碘甲烷。在惰性气氛下将反应混合物搅拌4小时。蒸去四氢呋喃后，用二氯甲烷萃取3次，用饱和的NaCl溶液洗涤，将有机相蒸干。用快速色谱(乙酸乙酯/环己烷：1/9)纯化氨基甲酸酯。蒸发除去溶剂后，得到预期产物。
112℃。
实施例1：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲
将1.14g制备1的化合物的38ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至起始原料完全消失(2小时)。得到作为中间体的3-吡啶基异氰酸酯，冷却至0℃，向其中加入995mg 1H-吲哚胺的38ml二氯甲烷溶液。在环境温度下继续搅拌24小时。滤出形成的沉淀，然后在水(10ml)中搅拌12小时。过滤并用戊烷洗涤后，将固体溶取在二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)中。过滤后，将固体在真空中经五氧化二磷干燥得到预期产物。
202.5℃。
实施例2：N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲
将942mg制备1化合物的30ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至起始原料完全消失(1小时30分钟)。将所得的作为中间体的3-吡啶基异氰酸酯冷却至0℃，加入溶解在30ml二氯甲烷中的824mg 1-吲哚胺。然后在环境温度下继续搅拌15小时。滤出所形成的沉淀，用乙醚洗涤，构成第一批次。将母液浓缩。将残留物溶取在少量二氯甲烷中，然后加入乙醚。接着过滤，形成的沉淀构成第二批次，将共经乙酸乙酯重结晶。
197℃。
实施例3：N-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲
根据与实施例2相类似的方法，用5-氯-1-吲哚胺代替1-吲哚胺，制得该化合物。
实施例4：N-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲
根据与实施例1相类似的方法，用5-甲氧基-1H-吲哚-1-胺代替1H-吲哚胺，制得该化合物。
将0.281g制备1化合物的9.25ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至完全转化为异氰酸酯(2小时)。向冷却0℃的该溶液中，加入溶解在9.25ml二氯甲烷中的0.300g 5-甲氧基-1H-吲哚-1-基胺。在环境温度下继续搅拌24小时。过滤后，将形成的沉淀溶于二氯甲烷中，将得到的有机相用水洗涤3次。经硫酸镁干燥后，蒸干，将残留物用戊烷研磨，并在真空中经五氧化二磷干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00121
176℃。
实施例5；N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(2-吡啶基)脲
根据与实施例2相类似的方法，用制备2代替制备1，制得该化合物。
实施例6：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(4-吡啶基)脲
根据与实施例1相类似的方法，用制备3代替制备1，制得该化合物。
将0.305g制备3化合物的8.8ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至完全转化为异氰酸酯(2小时)。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入在8.8ml二氯甲烷中的0.265g 1H-吲哚-1-基胺。在环境温度下继续搅拌5天。所形成的沉淀经过滤后，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷：60/40)纯化。蒸发除去溶剂后，用戊烷洗涤残留物，在70℃真空干燥，然后在环境温度下在真空中用五氧化二磷干燥12小时，得到预期产物。
138℃。
实施例7：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(1-甲基-3-哌啶基)脲
根据与实施例1相类似的方法，用制备4代替制备1，制得该化合物。
实施例8：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(1-甲基-2-哌啶基)脲
根据与实施例1相类似的方法，用制备5代替制备1，制得该化合物。
实施例9：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(1-甲基-4-哌啶基)脲
根据与实施例1相类似的方法，用制备6代替制备1，制得该化合物。
实施例10：N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(1-甲基-3-哌啶基)脲
根据与实施例2相类似的方法，用制备4代替制备1，制得该化合物。
实施例11：N-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲
将0.598g制备1化合物的20ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至完全转化为异氰酸酯(1小时30分钟)。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入在5ml二氯甲烷中的0.620mg 5-甲基-1H-吲哚-1-基胺。在环境温度下继续搅拌24小时。所形成的沉淀经过滤后，用二氯甲烷洗涤，然后用戊烷洗涤。将其溶于热乙醇中；将得到的晶体在70℃、真空下经五氧化二磷干燥6小时得到预期产物。
Figure A200810190545D00131
197.5℃。
实施例12：N-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲
将0.270g制备1化合物的9ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至完全转化为异氰酸酯(1小时)。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入在5ml二氯甲烷中的0.300g制备7化合物。然后在环境温度下继续搅拌，24小时后，完全转化为脲。所形成的沉淀经过滤后，用二氯甲烷洗涤，然后用戊烷洗涤。粗产物经制备板色谱(乙酸乙酯/甲醇：95/5)纯化。经
Figure A200810190545D00132
GHP0.45μm过滤洗脱产物后，用热乙醇洗涤，得到预期产物的晶体。
Figure A200810190545D00133
177.5℃。
实施例13：N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N′-(4-吡啶基)脲
将0.500g制备3化合物的17ml甲苯溶液在氩气气氛下加热回流，直至完全转化为异氰酸酯(1小时30分钟)。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入在17ml二氯甲烷中的0.562g 5-氯-1H-吲哚-1-基胺。然后在环境温度下继续搅拌24小时。所形成的沉淀过滤后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/环己烷/甲醇：60/40/5)纯化。蒸发除去部分溶剂后，经
Figure A200810190545D00134
 PSF 0.45μm过滤，将残留物用戊烷洗涤，在70℃、真空下经五氧化二磷干燥6小时得到预期产物。
Figure A200810190545D00135
267.5℃。
实施例14：N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N′-(2-吡啶基)脲
在0℃下，将2.45g羰基二咪唑溶解在12ml四氢呋喃中。滴加加入溶解在50ml四氢呋喃中的1.023g 5-氯-1H-吲哚-1-基胺。将反应混合物在0℃下搅拌直到完全转化为咪唑鎓化合物(imidazolide)(48小时)。除去溶剂后，将残留物溶解在二氯甲烷中；将得到的有机相用水洗涤两次，并用饱和NaC1溶液洗涤一次，然后经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，得到咪唑鎓化合物，为粘稠的油状物，其在环境温度下不稳定。在氮气气氛下，向0.510g该咪唑鎓化合物的5ml二氯甲烷溶液中滴加0.500g 2-氨基吡啶。在环境温度下搅拌反应混合物。24小时后，观察到沉淀物，继续搅拌。72小时后，加入乙醚，过滤分出固体。将固体和滤液分别用快速色谱法纯化，将含有预期产物的流分合并。
>320℃(分解)。
实施例15：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(2-嘧啶基)脲
将0.408g制备8化合物和0.175g 2-氨基嘧啶在甲苯中加热回流，直到完全转化为脲(72小时)。将得到的沉淀物过滤分离，然后用热的甲醇/乙醇混合物洗涤，得到预期产物。
Figure A200810190545D00142
263℃。
实施例16：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(2-吡啶基)脲
将0.500g制备8化合物和0.379g 2-氨基吡啶在10ml无水甲苯中于70℃下加热大约72小时。过滤分离出沉淀物，用戊烷洗涤，然后干燥，得到预期产物。
实施例17：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(苯基)脲
在0℃下，将0.300g1H-吲哚-1-基胺溶解在11ml无水二氯甲烷中。滴加加入溶解在11ml二氯甲烷中的245μl商购的异氰酸苯酯。历经12小时使反应混合物回到环境温度下。在环境温度下4天后，将观察到的沉淀物经过滤后，用戊烷洗涤，然后在70℃、真空下经五氧化二磷干燥，得到预期产物。
Figure A200810190545D00143
243℃。
实施例18：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(苄基)脲
0℃下，将0.308g1H-吲哚-1-基胺溶解在11ml无水二氯甲烷中。滴加加入溶解在11ml二氯甲烷中的300μl商购的异氰酸苄酯。历经12小时使反应混合物回到环境温度下。在环境温度下4天后，将观察到的沉淀物经过滤后，用戊烷洗涤，然后在70℃、真空下经五氧化二磷干燥，得到预期产物。
Figure A200810190545D00151
204℃。
实施例19：N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N′-(苄基)脲
0℃下，将0.301g 5-氯-1H-吲哚-1-基胺溶解在8ml无水二氯甲烷中。滴加加入245μl商购的异氰酸苄酯。历经12小时使反应混合物回到环境温度下。置于环境温度下5天后，将观察到的沉淀物经过滤后，用戊烷洗涤，然后在70℃、真空下经五氧化二磷干燥，得到预期产物。
Figure A200810190545D00152
218℃。
实施例20：N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N′-(苯基)脲
0℃下，将0.300g 5-氯-1H-吲哚-1-基胺溶解在8ml无水二氯甲烷中。滴加加入195μl商购的异氰酸苯酯。历经12小时使反应混合物回到环境温度下。置于环境温度下5天后，将观察到的沉淀物经过滤后，用戊烷洗涤，然后在70℃、真空下经五氧化二磷干燥，得到预期产物。
Figure A200810190545D00153
247.5℃。
实施例21：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基甲基)脲
0℃下，将2.45g羰基二咪唑溶解在12ml四氢呋喃中。滴加加入溶解在50ml四氢呋喃中的1.023g 1H-吲哚-1-基胺。将反应混合物在0℃下搅拌直到完全转化为咪唑鎓化合物(48小时)。蒸发除去溶剂后，将残留物溶解在二氯甲烷中；将得到的有机相用水洗涤两次，并用饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂后，得到N-(1H-吲哚-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。向0.600g N-(1H-吲哚-1-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的2.5ml无水二氯甲烷溶液中，滴加135μl三乙胺。滴加加入溶解在2.5ml无水二氯甲烷中的135μl 3-(氨基甲基)吡啶；在环境温度下将反应混合物搅拌4天。除去溶剂后，将所得残留物经快速色谱法(乙酸乙酯/环己烷：10/40，然后50/50)纯化。蒸发除去溶剂后，将所得固体用热乙醇洗涤，过滤后，干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00161
159.5℃。
实施例22：NN′-双(5-氯-1H-吲哚-1-基)-脲
将0.310g羰基二咪唑溶解在5ml四氢呋喃中。加入0.501g 5-氯-1H-吲哚-1-基胺，在环境温度下搅拌反应混合物。12小时后，观察到沉淀；然后将反应混合物在四氢呋喃中加热回流6小时。滤出沉淀后，用二氯甲烷洗涤，然后用戊烷洗涤，将固体在真空下干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00162
>300℃。
实施例23：N，N′-双(1H-吲哚-1-基)-脲
根据与实施例22相类似的方法，用1H-吲哚-1-基胺代替5-氯-1H-吲哚-1-基胺，制得该化合物。
Figure A200810190545D00163
>347℃。
实施例24：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(2-吡啶基甲基)脲
0℃下，将0.715g羰基二咪唑溶解在5ml四氢呋喃中。滴加加入溶解在25ml四氢呋喃中的0.258g 1H-吲哚-1-基胺。在0℃下将反应混合物搅拌4小时，然后置于环境温度下。向反应混合物中加入1.2ml 2-(甲基氨基)吡啶；在环境温度下搅拌48小时后，将所得到的固体经过滤后，用乙醚洗涤。将滤液浓缩至干，经快速色谱法(乙酸乙酯/环己烷：30/70，然后55/45)纯化。蒸发除去溶剂后，将所得的固体用戊烷洗涤，然后，过滤后干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00164
163℃。
实施例25：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-喹啉基)脲
在氩气气氛下将1.30g制备9化合物和0.500g N-氨基-1H-吲哚在乙腈中加热回流20小时。然后真空蒸发除去溶剂，将残留物溶取在100ml碳酸钠的水溶液中，然后用3×30ml二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩得到1.50g粗产物。将脲从乙醇中重结晶，得到预期产物。
Figure A200810190545D00165
235℃。
实施例26：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(2-哒嗪基)脲
将0.409g 1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯和0.152g2-氨基哒嗪在甲苯中加热回流，直至完全转化为脲(72小时)。过滤后，将所得的沉淀用热甲苯洗涤，然后用丙酮洗涤数次。最后用热乙醇洗涤固体，然后，过滤后干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00171
220℃。
实施例27：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(4-吡啶基甲基)脲
将0.499g 1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯和0.45ml 4-(氨基甲基)吡啶在10ml无水甲苯中于70℃下加热大约36小时。通过过滤分离出沉淀物，然后将其用热戊烷洗涤。溶取在热乙醇中并过滤后，将其在70℃、真空下经五氧化二磷干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00172
182℃。
实施例28：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(6-喹啉基)脲
将0.502g 1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯和0.577g 6-氨基喹啉在10ml无水甲苯中于70℃下加热大约72小时。通过过滤分离出沉淀物，将其用戊烷洗涤，然后在70℃、真空下经五氧化二磷干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00173
249℃。
实施例29：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(5-喹啉基)脲
将0.405g 1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯和0.459g 5-氨基喹啉在10ml无水甲苯中于70℃下加热大约36小时。通过过滤分离出沉淀物，将其用热丙酮洗涤，然后在70℃、真空下经五氧化二磷干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00174
288℃。
实施例30：N-(6-氯-3-哒嗪基)-N′-(1H-吲哚-1-基)脲
将0.498g 1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯和1.32g 3-氨基-6-氯哒嗪在10ml无水甲苯中于70℃下加热大约10天。过滤后，将沉淀溶解于二氯甲烷中。用0.2M盐酸溶液将有机相洗涤3次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，将有机相浓缩至干，并将得到的残留物用乙醚溶取，然后用二氯甲烷溶取。将脲在70℃、真空下经五氧化二磷干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00181
286(M-1)；288(M+1)。
实施例31：N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(8-喹啉基)脲
向冷却至0℃的0.790g 8-氨基喹啉的5.5ml甲苯溶液中，滴加加入4.5ml 1M三甲基铝溶液。0℃下搅拌10分钟后，使反应混合物返回环境温度，在该温度下搅拌1小时。在0℃下将0.390g 1H-吲哚-1-基氨基甲酸苯酯混悬在5.5ml甲苯中；用输送管将铝络合物加入到得到的混悬液中。回到环境温度后，将反应混合物在65℃下加热直到完全转化为脲(1小时30分钟)。将反应混合物用水水解，真空蒸发除去甲苯。将残留物溶取在水中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用0.5M盐酸溶液洗涤3次，然后用饱和NaCl溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残留物从戊烷/乙醚混合物(90/10)中重结晶。过滤后，将得到的晶体70℃、真空下经五氧化二磷干燥得到预期产物。
Figure A200810190545D00182
201℃。
实施例32：N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-N′-(3-吡啶基)脲
向100mg N-(1H-吲哚-1-基)-N-甲基氨基甲酸苯酯的20ml无水四氢呋喃溶液中加入54mg 3-氨基吡啶和220mg(4-二甲基氨基)吡啶。将溶液在二甲基甲酰胺中回流搅拌3天。用乙酸乙酯萃取3次后，用饱和NaCl溶液洗涤，将有机相蒸发至干。将脲经由快速色谱法(乙酸乙酯/环己烷：3/7)纯化得到预期产物。
Figure A200810190545D00183
289.1(M+23)。
实施例33：N-(1H-吲哚-1-基)-3-甲基-3-(3-吡啶基)脲
向313mg(1H-吲哚-1-基)氨基甲酸苯酯的10ml无水甲苯溶液中，加入135g3-(甲基氨基)吡啶。在氩气气氛下，将溶液在甲苯回流条件下搅拌2天，然后将其置于室温下2天。过滤所得的沉淀物，得到预期产物。
Figure A200810190545D00184
168℃。
实施例34：N-(1H-吲哚-1-基)-1，3-二甲基-3-(3-吡啶基)脲
在惰性气氛下，向252mg 1-(1H-吲哚-1-基)-3-(吡啶-3-基)脲的20ml新蒸馏的四氢呋喃的溶液中加入80mg氢化钠。搅动10分钟后，加入124μl碘甲烷。在惰性气氛下将反应混合物搅拌2天。蒸发除去四氢呋喃后，用二氯甲烷萃取3次，用饱和NaCl溶液洗涤，将有机相蒸干。将脲经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化，得到预期产物。
Figure A200810190545D00191
99℃。
本发明化合物的药理学研究
实施例A：酪氨酸羟化酶的诱导作用
研究是在一些化合物中进行，这些化合物能够引起Balb/C小鼠脑的蓝斑(LC)中的酪氨酸羟化酶(TH)蛋白增加。
所用动物为纯Balb/C株的雄性小鼠(Charles River Laboratories)，其其在治疗时为7-8周龄。
通过腹膜内途径将待测化合物的单次注射液给药至小鼠，如果该化合物有足够的溶解度的话，将其溶于0.04M HCl溶液中(相应的对照：0.004MHCl)；或者，对于在含水介质中不溶的化合物而言，将其溶于橄榄油90％/DMSO 10％中(相应的对照：橄榄油90％/DMSO 10％)。
每一化合物注射3天后，将所有的动物断头处死。移除脑部，然后在液氮中冷冻，并贮存于-80℃。
沿着LC的后前轴取8微米厚的冠状缝切片，并固定。将该切片转移至Immobilon-P膜上。经免疫检测和图像分析测定TH。
结果：
LC中TH诱导作用的结果在下面表I中给出。
表I
腹腔注射给药后(20mg/kg)，测定各种LC切片(沿由前至后方向，从1-8编号)中的TH量
结果用相对于对照组1的平均值的％表示，
 
％ 1 2 3 4 5 6 7 8
实施例1 66 85 74 64 45 40 8 2
实施例2 63 77 64 57 34 15 8 2
实施例6 65 81 59 33 20 13 8 2
 
实施例24 74 78 68 45 29 19 5 7
1用相同载体处理过的动物
实施例B：预测的代谢稳定性
在小鼠、大鼠或人肝微粒体(0.33mg蛋白质/ml)存在下，将化合物以10-7M浓度孵育，以测试预期的代谢稳定性。加入NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型)后，在0、5、15、30和60分钟时取样。用甲醇(V/V)终止酶反应。通过离心沉淀蛋白质，采用LC-MS-MS分析上清夜。
化合物的良好的代谢稳定性使得口服给药治疗成为可能。
表II
用肝脏微粒体预测代谢稳定性％
Figure A200810190545D00201
在人体中具有好的预测代谢稳定性的化合物具有优势，即它们可以通过口服途径给药(在67-82％之间)。
实施例C：预测的血脑屏障(BBB)的穿透性
将物质以20μM的浓度在双室容器的顶室中孵育，顶室和底室单独用聚碳酸酯滤膜隔开，或者用被来自牛毛细血管的汇合的内皮细胞覆盖的相同滤膜隔开。在10、20、30、40和60分钟后，对底室中未变化物质用LC-MS-MS定量进行渗透动力学评价。
测试化合物通常具有较高的BBB穿透性，这能够提高到达神经学靶点的能力。结果以下列分类形式给出：高、中、低。相应地，实施例1具有高BBB穿透性。
实施例D：负责活性的特定脑结构中增加的ERK磷酸化
ERK是一种激酶，以其磷酸化的p-ERK形式，激活某些蛋白，包括酪氨酸羟化酶。当酪氨酸羟化酶被磷酸化增加和活化时，促进多巴胺和去甲肾上腺素的合成，而多巴胺和去甲肾上腺素缺乏则是神经学或精神病病理(例如帕金森疾病、精神分裂症的缺乏形式、抑郁等)存在的根源。
已知在小鼠中给药ERK磷酸化抑制剂产生抑郁行为(Duman C.H.等人，生物精神病学(Biological Psychiatry)61，(2007)，661-670)。
大鼠暴露于应激下则伴随着ERK磷酸化的减少(Yang C.-H.等人，神经科学杂志(The Journal of Neuroscience)24(49)，(2004)，11029-11034)。
ERK是学习和良好记忆功能必需的突触和神经元可塑性中的关键参与者。抑制其磷酸化引起认知障碍(Adams J.P.等人，药理学和毒理学的年鉴(Annual Review of Pharmacology and Toxicology)42，(2002)，135-163)。
苯环利定能引起人类和动物精神分裂症症状复发，在体外和体内将其施用都能抑制ERK磷酸化(Enomoto T.等人，分子药理学(Molecularpharmacology)68，(2005)，1765-1774)。
实施例1化合物在ERK磷酸化中的作用已在体外实验和离体结构中得以证明：
体外实验
1.方法
将各种形式的非磷酸化的重组ERK(ERK1和ERK2)和磷酸化的重组ERK(p-ERK1和p-ERK2)分别固定在“芯片(chips)”上，并在系统中研究。对实施例1化合物在不同浓度下的直接相互作用进行研究。
2.结果
实施例1化合物以剂量依赖方式与ERK1和ERK2强结合。如果将相应的磷酸化的ERK加入到培养基中则抑制这种结合。
猪脑组织离体实验
1.方法
当组织的磷酸酶失活后，将各种脑结构分离、处理和混悬在不含磷酸盐的介质中。将这些组织除去自己的ERK和p-ERK，在ERK1、ERK2、p-ERK1和p-ERK2的特定重组形式的存在下放置。
通过可用于非-磷酸化和磷酸化的ERK1和ERK2评价的抗体，在实施例1化合物存在和缺失情况下研究磷酸化能力。
2.结果
在浓度为3×10-9M时，实施例1化合物优先增加海马和额前皮质中的ERK1和ERK2的磷酸化，还增加纹状体的ERK2的磷酸化。
实施例E：药物组合物
制备1000个片剂的配方，其中每片含有10mg活性成分
实施例1化合物..........................................10g
羟丙基纤维素...........................................2g
小麦淀粉...............................................10g
乳糖...................................................100g
硬脂酸镁...............................................3g
滑石粉.................................................3g。

Claims (8)

1.式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐
Figure A200810190545C00021
其中：
R1和R2可以是相同的或不同的，并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
R3代表氢或卤素原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或者直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团，
Het代表吡啶基、嘧啶基、哌啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、苯基、苄基、喹啉基、哒嗪基或吲哚基基团，其各自可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链的(C1-C6)烷基和直链或支链的(C1-C6)烷氧基，
Figure A200810190545C00022
代表单键或双键，
应当理解R3可以连接在吲哚/二氢吲哚母核上允许其连接的任何碳原子上。
2.根据权利要求1所述的其中R1、R2和R3均代表氢原子的式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
3.根据权利要求1所述的其中Het是吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团的式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
4.根据权利要求1所述的其中Het是吡啶基的式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
5.式(I)化合物，其为N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲和N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲。
6.制备式(I)化合物的方法，其特征在于：用式(II)化合物作为起始原料，
Figure A200810190545C00031
其中Het如式(I)中所定义，
式(II)化合物的热解释放N2，导致形成式(III)异氰酸酯化合物，其可经分离得到：
Het——N＝C＝O        (III)
然后使式(III)化合物与下式(IV)化合物反应：
其中R3如式(I)中所定义，
得到本发明的式(I)化合物，其可根据常规的分离技术纯化，如果需要，其可与药学上可接受的酸或碱转化成它们的加成盐，并且在适当时，根据常规的分离技术将其分离为异构体。
7.药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物以及一种或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗抑郁、焦虑、老龄化过程中的记忆疾病和/或神经退行性疾病，用于帕金森疾病的缓解治疗，以及用于适应应激。
CNA2008101905458A 2008-01-04 2008-12-30 新的1h-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 Pending CN101475560A (zh)

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