KR20090075632A - 1ｈ­인돌­1­일­우레아 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

1ｈ­인돌­1­일­우레아 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090075632A
KR20090075632A KR1020090000077A KR20090000077A KR20090075632A KR 20090075632 A KR20090075632 A KR 20090075632A KR 1020090000077 A KR1020090000077 A KR 1020090000077A KR 20090000077 A KR20090000077 A KR 20090000077A KR 20090075632 A KR20090075632 A KR 20090075632A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
indol
urea
pyridyl
Prior art date
Application number
KR1020090000077A
Other languages
English (en)
Inventor
장-다니엘 브리온
아브달라흐 데이네
알랭 르 리단트
캐더린 하르페이
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
유니베르시떼 파리스-쉬드
썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르, 유니베르시떼 파리스-쉬드, 썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20090075632A publication Critical patent/KR20090075632A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염과 약제에 관한 것이다:
Figure 112009000052954-PAT00001
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
Het는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리딜기를 나타내고,

Description

1Ｈ­인돌­1­일­우레아 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{NEW 1H-INDOL-1-YL-UREA COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 1H-인돌-1-일-우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
문헌은 에부르난(eburnane) 구조를 나타내는 화합물의 다수의 예를 제공하고, 이것은 특히 혈관확장 특성과 관련하여 빈카민 (메틸(3α,14β,16α)-(14,15-디히드로-14-히드록시-에부르나메닌-14-카르복실레이트) 및 이의 유도체를 다루는 특허 명세서 US 3 454 583호의 사례이다. 특허 출원 FR 2 433 528호 및 FR 2 381 048호는 신규한 20,21-디노르에부르나메닌 화합물을 제시하고 특허 출원 EP 0 287 468호는 신규한 17-아자-20,21-디노르에부르나메닌 화합물을 제시한다. 특허 출원 EP 0 658 557호는 에부르난 골격의 14- 및 15-위치에서 개질된 에부르난 화합물을 개시한다. 특허 출원 EP 0 563 916호는 1H-인돌-시클로헥산카르복스아미드 화합물을 개시한다.
본 발명의 화합물은 이들이 신규하다는 사실 외에, 매우 가치있는 약리적 성질을 지닌다. 특히, 이들은 선택적이거나 비선택적인 강력한 티로신 히드록실라아제 유도인자인 것으로 밝혀졌다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009000052954-PAT00003
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R3는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
Het는 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜, 2-메틸피리딜, 3-메틸피리딜, 4-메틸피리딜, 페닐, 벤질, 퀴놀릴, 피리다지닐 또는 인돌릴기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
Figure 112009000052954-PAT00004
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
R3은 부착을 허용하는 인돌/인돌린 핵의 임의의 탄소에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 제한하려는 의도는 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민, 라이신 등이 언급될 수 있으나, 제한하려는 의도는 아니다.
유리한 구체예는 R1, R2 및 R3가 각각 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 유리한 본 발명의 구체예는 Het가 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리딜기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 Het가 피리딜기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은
N-(1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 화합물 (II)의 열 분해로 N2의 방출을 야기시켜 분리될 수 있는 하기 화학식 (III)의 이소시아네이트 화합물을 형성한 다음, 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하고, 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리된다:
Figure 112009000052954-PAT00005
Figure 112009000052954-PAT00006
Figure 112009000052954-PAT00007
상기 식에서, Het 및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (II) 및 (IV)의 화합물은 시판되거나 당업자에게 널리 공지된 유기 합성의 통상적인 방법에 의해 수득된다.
화학식 (I)의 화합물은 가치있는 약리적 성질을 지니며, 특히 티로신 히드록실라아제(TH)의 강력한 유도인자이다. 티로신 히드록실라아제는 특히 중추 카테콜라민성 및 도파민성 신경세포에서 신경세포전달체의 합성을 조절하는 속도-제한적인 효소이다 (Zhu M.-Y. et al., Molecular Brain Research 133, (2005), 167-175). 신경세포전달체의 합성 속도는 특히 사람에서 수많은 거동 병리학을 구성하는 긴장 뇌 기능이상의 현상, 예컨대, 불안, 정신병, 우울증, 스트레스 등과 관련된다 (Schloss P. et al., Pharmacology & Therapeutics 102, (2004), 47-60; Morilack D. A., et al., International Journal of Neuropsychopharmacology 7, (2004), 193-218). 전전두(prefrontal) 피질 중 노르아드레날린 및 도파민의 부족은 특히 정신분열증의 부정적인 인식 징후의 원인이다 (Pira L. et al., European Journal of Pharmacology 504, (2004), 61-64).
본 발명의 화합물은 티로신 히드록실라아제를 유도하는 이들의 능력에 의해 우울증, 불안, 노화 및/또는 신경퇴행성 질환의 경과 중에 기억력 장애를 치료하고, 파킨슨병을 경감 치료하고, 스트레스에 적응하는데 치료적으로 이용될 것이다.
본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 무독성의 부형제 또는 담체와 함께 또는 단독으로 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 이의 거울상이성질 체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
수득된 약제학적 조성물 요법은 일반적으로 투약 형태로 제공될 것이고; 예를 들어 이들은 정제, 드라제, 캡슐, 좌제, 또는 주사나 음용가능한 용액의 형태를 취할 수 있고 경구, 직장, 근내 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 경피, 질내, 직장, 비내, 혀를 통해, 볼, 눈 또는 호흡기 투여에 적합한 것들이 보다 구체적으로 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 주사용 약제학적 조성물은 특히 수성 및 비수성 살균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 주사 용액 또는 현탁액의 재구성을 위한 살균 분말을 포함한다.
본 발명에 따른 고체 경구 투여용 약제학적 조성물은 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 샤쉐, 캡슐 및 과립을 포함하고, 액체 경구, 비내, 볼 또는 눈 투여용 약제학적 조성물은 특히 에멀젼, 용액, 현탁액, 드롭, 시럽 및 에어로졸을 포함한다.
직장 또는 질 투여용 약제학적 조성물은 좌제 또는 오뷸(ovule)인 것이 바람직하고, 경피 투여용으로는 특히 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치가 있다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 본 발명을 예시하는 것이며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
비활성 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 중에서 희석제, 용매, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 결합제, 팽윤제, 붕해제, 지연제, 윤활제, 흡수제, 현탁제, 착색제, 풍미제 등이 언급될 수 있으며, 이것은 예를 들기 위함이며 제한하려는 것이 아니다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용된 약제학적 조성물, 질환의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련 치료제의 투여에 따라 다양하다. 용량은 하루에 1회 이상의 투여로 0.1 mg 내지 100 mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 과정에 따라 제조된다. 다양한 제법이 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 생성한다.
실시예 및 제법에 개시된 화합물의 구조는 보통의 분광 기술(적외선, 핵 자기 공명, 질량 분광계 등)에 따라 결정되었다.
융점은 TOTTOLI 장치(의외의 컬럼 수정 없음)를 이용하여 결정되었다. 화합물이 염의 형태일 때, 융점은 염 형태의 화합물의 융점에 해당한다.
제법 1 : 니코티노일 아지드
2.4 ml의 농축된 염산(37%)에 0℃에서 2 g의 니코티노일히드라지드에 이어서 3.6 ml의 물 중 2.02 g의 아질산나트륨의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후(3회), 유기상을 물과 포화된 염화나트륨 용액으로 연속하여 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 예상 생성물을 수득하였다 (G. Papeo et al., Synthesis, (2004), 2886).
적외선 (ν cm -1 ): 2178 (νN3); 1685 (νCO).
제법 2 : 2- 피리딘카르보닐 아지드
니코티노일히드라지드를 2-피리딘카르보닐히드라지드로 대체하여, 제법 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제법 3 : 이소니코티노일 아지드
니코티노일히드라지드를 이소니코티노일히드라지드로 대체하여, 제법 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제법 4 : 1-메틸-3-피페리딘카르보닐 아지드
니코티노일히드라지드를 1-메틸-3-피페리딘카르보닐히드라지드로 대체하여, 제법 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제법 5 : 1-메틸-2-피페리딘카르보닐 아지드
니코티노일히드라지드를 1-메틸-2-피페리딘카르보닐히드라지드로 대체하여, 제법 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제법 6 : 1-메틸-4-피페리딘카르보닐 아지드
니코티노일히드라지드를 1-메틸-4-피페리딘카르보닐히드라지드로 대체하여, 제법 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
제법 7 : 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일아민
단계 A : 5-메톡시-2,3-디히드로-1 H -인돌
0.991 g의 5-메톡시-1H-인돌을 주위 온도에서 67 ml의 빙초산에 용해시켰다. 1.37 g의 나트륨 시아노보로히드라이드를 나누어 첨가하였다. 1시간 30분 동안 주위 온도에서 교반 후, 반응 혼합물을 건조시키고; 잔여물을 50 ml의 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
단계 B : 5-메톡시-1-니트로소-2,3-디히드로-1 H -인돌
0℃에서 10 ml의 50% 초산 용액에, 0.499 g의 상기 단계 A의 화합물을 한번에 모두 첨가하였다. 0℃에서, 5 ml의 물에 용해된 0.232 g의 나트륨 니트라이트를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고; 결합된 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발 건조시켜, 예상 생성물을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C : 5-메톡시-2,3-디히드로-1 H -인돌-1-일아민
주위 온도에서, 0.353 g의 5-메톡시-1-니트로소-2,3-디히드로-1H-인돌을 17 ml의 에탄올에 용해시키고, 8.5 ml의 물을 첨가하였다. 1.42 g의 아연을 첨가한 후, 1.89 g의 탄산암모늄을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 강하게 교반한 후에 환원이 완료되었다. 셀라이트 상에서의 여과에 의해 아연을 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 증발 후, 잔여물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 3회 추 출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜, 예상 화합물을 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제법 8 : 페닐 1H-인돌-1- 일카르바메이트
3 g의 1H-인돌-1-일아민을 28 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 2.8 g의 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2.85 ml의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고, 카르바메이트로의 전환이 완료될때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 펜탄/디클로로메탄 혼합물(50/50)에 용해시키고, 불용성 물질 (4-(디메틸아미노)피리디늄 클로라이드)를 여과에 의해 분리시켰다. 여과액을 건조 농축시키고, 수득된 잔여물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 O.1M 염산 용액으로 3회 세척한 후, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔여물을 펜탄/디에틸 에테르 혼합물로 분쇄시킨 후, 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 144.5℃.
제법 9 : 페닐 퀴놀린-3-일카르바메이트
1.01 g의 3-아미노퀴놀린을 20 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.12 g의 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1.14 ml의 페닐 클로로포르메이트를 적가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 50 ml의 물을 잔여물에 첨가하였 다. 15분 후, 카르바메이트가 백색 침전물을 형성시켰고, 이를 여과시키고, 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 196℃.
제법 10 : 페닐 (1H-인돌-1-일)-N-메틸카르바메이트
비활성 분위기 하에서 48 mg의 나트륨 히드라이드를 20 ml의 새로이 증류된 테트라히드로푸란 중의 200 mg의 페닐 N-(1H-인돌-1-일)카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 49 ㎕의 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 비활성 분위기 하에서 교반하였다. 테트라히드로푸란의 증발 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 증발 건조시켰다. 카르바메이트를 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 : 1/9)로 정제하였다. 용매의 증발 후, 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 112℃.
실시예 1 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아
38 ml의 톨루엔 중의 1.14 g의 제법 1의 화합물의 용액을, 출발 물질이 완전히 사라질때까지 (2시간) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 중간체로서 수득되고 0℃로 냉각된 3-피리딜 이소시아네이트에 38 ml의 디클로로메탄 중의 995 mg의 1H-인돌아민을 첨가하였다. 주위 온도에서 교반을 24시간 동안 지속시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물(10 ml)에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 및 펜탄을 이용한 세척 후, 고형물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물(90/10)에 용해시켰다. 여과 후, 고형물을 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 202.5℃.
실시예 2 : N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아
30 ml의 톨루엔 중의 942 mg의 제법 1의 화합물의 용액을, 출발 물질이 완전히 사라질때까지 (1시간 30분) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 중간체로서 수득된 3-피리딜 이소시아네이트를 0℃로 냉각시키고, 30 ml의 디클로로메탄에 용해된 824 mg의 1-인돌린아민을 첨가하였다. 이후, 15시간 동안 주위 온도에서 교반을 지속시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하였고, 이는 첫번째 배치(batch)를 구성한다. 모액을 농축시켰다. 잔여물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 여과 후, 형성된 침전물은 두번재 배치를 구성하며, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
융점: 197℃.
실시예 3 : N-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아
1-인돌린아민을 5-클로로-1-인돌린아민으로 대체하여, 실시예 2의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4 : N-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아
1H-인돌아민을 5-메톡시-1H-인돌-1-아민으로 대체하여, 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
9.25 ml의 톨루엔 중의 0.281 g의 제법 1의 화합물의 용액을, 이소시아네이트로의 전환이 완료될때까지 (2 시간) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각된 상기 용액에 9.25 ml의 디클로로메탄에 용해된 0.300 g의 5-메톡시-1H-인돌- 1-일아민을 첨가하였다. 24시간 동안 주위 온도에서 교반을 지속시켰다. 형성된 침전물을 여과시킨 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 수득된 유기상을 물로 3회 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시키고, 잔여물을 펜탄으로 분쇄시키고, 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 176℃.
실시예 5 : N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(2-피리딜)우레아
제법 1의 화합물을 제법 2의 화합물로 대체하여, 실시예 2의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(4-피리딜)우레아
제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
8.8 ml의 톨루엔 중의 0.305 g의 제법 3의 화합물의 용액을, 이소시아네이트로의 전환이 완료될때까지 (2 시간) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 8.8 ml의 디클로로메탄 중의 0.265 g의 1H-인돌-1-일아민을 첨가하였다. 5일 동안 주위 온도에서 교반을 지속시켰다. 형성된 침전물을 여과시킨 후, 실리카 컬럼 (에틸 아세테이트/시클로헥산 : 60/40) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 펜탄으로 세척하고, 70℃에서 진공 건조시킨 후, 주위 온도에서 12시간 동안 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 138℃.
실시예 7 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(1-메틸-3-피페리딜)우레아
제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(1-메틸-2-피페리딜)우레아
제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(1-메틸-4-피페리딜)우레아
제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하여, 실시예 1의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10 : N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(1-메틸-3-피페리딜)우레아
제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하여, 실시예 2의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11 : N-(5-메틸-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아
20 ml의 톨루엔 중의 0.598 g의 제법 1의 화합물의 용액을, 이소시아네이트로의 전환이 완료될때까지 (1시간 30분) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 5 ml의 디클로로메탄 중의 0.620 mg의 5-메틸-1H-인돌-1-일아민을 첨가하였다. 이후, 24시간 동안 주위 온도에서 교반을 지속시켰다. 형성된 침전물을 여과시킨 후, 디클로로메탄으로 세척한 후, 펜탄으로 세척하였다. 이를 가온된 에탄올에 용해시키고; 수득된 결정을 70℃에서 6시간 동안 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 197.5℃.
실시예 12 : N-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아
9 ml의 톨루엔 중의 0.270 g의 제법 1의 화합물의 용액을, 이소시아네이트로의 전환이 완료될때까지 (1 시간) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 5 ml의 디클로로메탄 중의 0.300 g의 제법 7의 화합물을 첨가하였다. 이후, 주위 온도에서 교반을 지속하고, 24시간 후, 우레아로의 전환이 완료되었다. 형성된 침전물을 여과시킨 후, 디클로로메탄으로 세척한 후, 펜탄으로 세척하였다. 미정제 생성물을 제조용 플레이트 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 : 95/5)로 정제하였다. 여과 후, 아크로디스크(Acrodisc®) GHP 0.45 ㎛ 상에서 용리된 생성물을 여과시킨 후, 가온된 에탄올로 세척하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 177.5℃.
실시예 13 : N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-N'-(4-피리딜)우레아
17 ml의 톨루엔 중의 0.500 g의 제법 3의 화합물의 용액을, 이소시아네이트로의 전환이 완료될때까지 (1시간 30분) 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 17 ml의 디클로로메탄 중의 0.562 g의 5-클로로-1H-인돌-1-일아민을 첨가하였다. 이후, 24시간 동안 주위 온도에서 교반을 지속시켰다. 여과 후, 형성된 침전물을 실리카 컬럼 (에틸 아세테이트/시클로헥산/메탄올 : 60/40/5)에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 용매를 부분적으로 증발시키 고, 아크로디스크® PSF 0.45 ㎛ 상에서 여과시킨 후, 잔여물을 펜탄으로 세척하고, 6시간 동안 70℃에서 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 267.5℃.
실시예 14 : N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-N'-(2-피리딜)우레아
0℃에서 12 ml의 테트라히드로푸란 중에 2.45 g의 카르보닐디이미다졸을 용해시켰다. 50 ml의 테트라히드로푸란 중에 용해된 1.023 g의 5-클로로-1H-인돌-1-일아민을 적가하였다. 반응 혼합물을, 이미다졸리드로의 전환이 완료될때까지 (48 시간) 0℃에서 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고; 수득된 유기상을 물로 2회 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 주위 온도에서 불안정한 점성 오일 형태의 이미다졸리드를 생성시켰다. 질소하에서 5 ml의 디클로로메탄 중의 0.510 g의 이미다졸리드의 용액에 0.500 g의 2-아미노피리딘을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 24시간 후, 침전물을 관찰하고, 교반을 지속시켰다. 72시간 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고형물을 여과에 의해 분리시켰다. 고형물 및 여과액을 플래시 크로마토그래피로 개별적으로 정제시키고, 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합시켰다.
융점: >320℃ (분해).
실시예 15 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(2-피리미디닐)우레아
0.408 g의 제법 8의 화합물 및 0.175 g의 2-아미노피리미딘을, 우레아로의 전환이 완료될때까지 (72 시간) 톨루엔의 환류하에서 가열하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 분리시킨 후, 가온된 메탄올/에탄올 혼합물로 세척하여, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 263℃.
실시예 16 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(2-피리딜)우레아
0.500 g의 제법 8의 화합물 및 0.379 g의 2-아미노피리딘을 약 72시간 동안 10 ml의 무수 톨루엔 중에서 70℃에서 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 펜탄으로 세척한 후, 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
실시예 17 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(페닐)우레아
0℃에서, 0.300 g의 1H-인돌-1-일아민을 11 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 11 ml의 디클로로메탄 중에 용해된 245 ㎕의 시판되는 페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 주위 온도로 돌아가도록 두었다. 주위 온도에서 4일 후, 관찰된 침전물을 여과시킨 후, 펜탄으로 세척한 후, 70℃에서 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 243℃.
실시예 18 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(벤질)우레아
0℃에서, 11 ml의 무수 디클로로메탄 중에 0.308 g의 1H-인돌-1-일아민을 용해시켰다. 11 ml의 디클로로메탄 중에 용해된 300 ㎕의 시판되는 벤질 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 주위 온도로 돌아가도록 두었다. 주위 온도에서 4일 후, 관찰된 침전물을 여과시킨 후, 펜탄으로 세척하고, 70 ℃에서 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 204℃.
실시예 19 : N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-N'-(벤질)우레아
0℃에서, 8 ml의 무수 디클로로메탄 중에 0.301 g의 5-클로로-1H-인돌-1-일아민을 용해시켰다. 245 ㎕의 시판 벤질 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 주위 온도로 돌아가도록 두었다. 주위 온도에서 5일 후, 관찰된 침전물을 여과시킨 후, 펜탄으로 세척하고, 70℃에서 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 218℃.
실시예 20 : N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-N'-(페닐)우레아
0℃에서, 8 ml의 무수 디클로로메탄 중에 0.300 g의 5-클로로-1H-인돌-1-일아민을 용해시켰다. 195 ㎕의 시판 페닐 이소시아네이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 주위 온도로 돌아가도록 두었다. 주위 온도에서 5일 후, 관찰된 침전물을 여과시킨 후, 펜탄으로 세척하고, 70℃에서 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 247.5℃.
실시예 21 : N-(1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜메틸)우레아
0℃에서 2.45 g의 카르보닐디이미다졸을 12 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 50 ml의 테트라히드로푸란에 용해된 1.023 g의 1H-인돌-1-일아민을 적가하였다. 반응 혼합물을, 이미다졸리드로의 전환이 완료될때까지 (48시간) 0℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고; 수득된 유기상을 물로 2회 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여, N-(1H-인돌-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드를 생성시켰다. 2.5 ml의 무수 디클로로메탄 중의 0.600 g의 N-(1H-인돌-1-일)-1H-이미다졸-1-카르복사미드의 용액에 135 ㎕의 트리에틸아민을 첨가하였다. 2.5 ml의 무수 디클로로메탄에 용해된 135 ㎕의 3-(아미노메틸)피리딘을 적가한 후; 반응 혼합물을 4일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 수득된 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 : 10/40, 이후 50/50)로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 고형물을 가온된 에탄올로 세척한 후, 여과시킨 후, 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: 159.5℃.
실시예 22 : N,N'-비스(5-클로로-1H-인돌-1-일)-우레아
5 ml의 테트라히드로푸란에 0.310 g의 카르보닐디이미다졸을 용해시켰다. 0.501 g의 5-클로로-1H-인돌-1-일아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 12시간 후, 침전물이 관찰된 후; 반응 혼합물을 6시간 동안 테트라히드로푸란의 환류하에서 가열하였다. 침전물을 여과시킨 후, 디클로로메탄으로 세척한 후, 펜탄으로 세척하고, 고형물을 진공 건조시켜, 예상 생성물을 생성시켰다.
융점: >300℃.
실시예 23 : N,N'-비스(1H-인돌-1-일)-우레아
5-클로로-1H-인돌-1-일아민을 1H-인돌-1-일아민으로 대체하여, 실시예 22의 공정과 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
융점: >347℃
실시예 24 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(2- 피리딜메틸 ) 우레아
0.715 g의 카르보닐디이미다졸을 0℃에서 5 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 25 ml의 테트라히드로푸란에 용해된 0.258 g의 1H-인돌-1-일아민을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음 주위 온도에 두었다. 1.2 ml의 2-(메틸아미노)피리딘을 반응 혼합물에 첨가하고, 48시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 수득된 고형물을, 여과 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 농축하고 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산: 30/70, 이후 55/45)에 의해 정제시켰다. 용매를 증발제거한 후, 수득된 고형물을 펜탄으로 세척한 다음, 여과 후, 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 163℃.
실시예 25 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(3- 퀴놀릴 ) 우레아
1.30 g의 제법 9의 화합물 및 0.500 g의 N-아미노-1H-인돌을 아세토니트릴의 환류에서 아르곤 하에 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발제거하고 잔류물을 100 ml의 탄산나트륨 수용액에 용해시킨 다음 3 x 30 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 1.50 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 에탄올로부터 우레아를 재결정화시켜 예상되는 생성물을 수득하였다.
융점: 235℃.
실시예 26 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(2- 피리다지닐 ) 우레아
0.409 g의 페닐 1H-인돌-1-일카르바메이트 및 0.152 g의 2-아미노피리다진을 톨루엔의 환류에서 우레아로의 전환이 완료될 때까지 (72시간) 가열하였다. 수득된 침전물을, 여과 후, 따뜻한 톨루엔으로 세척한 다음, 아세톤으로 수 회 세척하였다. 고형물을 따뜻한 에탄올로 최종 세척한 다음, 여과 후, 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 220℃.
실시예 27 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(4- 피리딜메틸 ) 우레아
0.499 g의 페닐 1H-인돌-1-일카르바메이트 및 0.45 ml의 4-(아미노메틸)피리딘을 70℃에서 10 ml의 무수 톨루엔 중에서 약 36시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 분리시킨 후 따뜻한 펜탄으로 세척하였다. 따뜻한 에탄올에 용해시키고 여과시킨 후, 오산화인 상에서 진공으로 70℃에서 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 182℃.
실시예 28 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(6- 퀴놀릴 ) 우레아
0.502 g의 페닐 1H-인돌-1-일카르바메이트 및 0.577 g의 6-아미노퀴놀린을 70℃에서 10 ml의 무수 톨루엔 중에서 약 72시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 펜탄으로 세척한 다음 진공에서 오산화인 상에서 70℃에서 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 249℃.
실시예 29 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(5- 퀴놀릴 ) 우레아
0.405 g의 페닐 1H-인돌-1-일카르바메이트 및 0.459 g의 5-아미노퀴놀린을 70℃에서 10 ml의 무수 톨루엔 중에서 약 36시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 따뜻한 아세톤으로 세척한 다음 진공에서 오산화인 상에서 70℃에서 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 288℃.
실시예 30 : N-(6- 클로로 -3- 피리다지닐 )- N' -(1H-인돌-1-일) 우레아
0.498 g의 페닐 1H-인돌-1-일카르바메이트 및 1.32 g의 3-아미노-6-클로로피리다진을 70℃에서 10 ml의 무수 톨루엔 중에서 10일 동안 가열하였다. 침전물을, 여과 후, 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 0.2M 염산 용액으로 3회 세척한 다음 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기상을 농축시켜 건조시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르에 이어서 디클로로메탄에 용해시켰다. 우레아를 진공에서 오산화인 상에서 70℃에서 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광계 ( ESI , m/z): 286 (M-1); 288 (M+1).
실시예 31 : N-(1H-인돌-1-일)- N' -(8- 퀴놀릴 ) 우레아
0℃로 냉각된, 5.5 ml의 톨루엔 중 0.790 g의 8-아미노퀴놀린의 용액에, 4.5 ml의 1M 트리메틸알루미늄 용액을 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물이 주위 온도로 돌아오게 하고 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 0.390 g의 페닐 1H-인돌-1-일카르바메이트를 5.5 ml의 톨루엔에 0℃에서 현탁시키 고, 알루미늄 착물을 운반 튜브를 이용하여 생성된 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 65℃에서 우레아로의 전환이 완료될 때까지 (1시간 30분) 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 가수분해시키고, 톨루엔을 진공에서 증발시킴에 의해 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 0.5M 염산 용액으로 3회 세척한 다음 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (90/10)로부터 재결정화시켰다. 여과 후, 수득된 결정을 진공에서 오산화인 상에서 70℃에서 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 201℃.
실시예 32 : N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸 - N' -(3- 피리딜 ) 우레아
20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 100 mg의 페닐 N-(1H-인돌-1-일)-N-메틸카르보네이트의 용액에 54 mg의 3-아미노피리딘 및 220 mg의 (4-디메틸아미노)피리딘을 첨가하였다. 용액을 디메틸포름아미드의 환류하에 3일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출 후, NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 증발시켜 건조시켰다. 우레아를 보통의 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산: 3/7)로 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광계 ( ESI , m/z): 289.1 (M+23).
실시예 33 : N-(1H-인돌-1-일)-3- 메틸 -3-(3- 피리딜 ) 우레아
10 ml의 무수 톨루엔 중 313 mg의 페닐 (1H-인돌-1-일)카르바메이트의 용액에 135 g의 3-(메틸아미노)피리딘을 첨가하였다. 용액을 아르곤 하에 2일 동안 톨 루엔의 환류에서 교반시킨 다음 2일 동안 실온에 두었다. 수득된 침전물을 여과시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 168℃.
실시예 34 : N-(1H-인돌-1-일)-1,3-디메틸-3-(3- 피리딜 ) 우레아
80 mg의 수소화나트륨을, 비활성 대기 하에, 새로 증류된 20 ml의 테트라히드로푸란 중 252 mg의 1-(1H-인돌-1-일)-3-(피리딘-3-일)우레아의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 흔들고 나서, 124 ㎕의 요오도메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비활성 대기 하에서 2일 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, NaCl의 포화 용액으로 세척한 후, 유기상을 증발시켜 건조시켰다. 우레아를 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 95/5)에 의해 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 99℃.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A: 티로신 히드록실라아제의 유도
화합물 중에서 Balb/C 마우스의 뇌의 청색 반점(LC)에서 티로신 히드록실라아제(TH) 단백질을 증가시킬 수 있는 화합물을 탐색하였다.
사용된 동물은 치료시에 7 내지 8주령인 순종 Balb/C의 수컷 마우스였다 (Charles River Laboratories).
시험 중인 화합물을, 화합물이 충분히 용해되는 경우 0.04M HCl 용액 (상응하는 대조군: 0.004M HCl)에 용해시키거나 수성 매질에 불용성인 화합물의 경우 올 리브유 90%/DMSO 10% (상응하는 대조군: 올리브유 90%/DMSO 10%)에 용해시켜 복막내 경로에 의해 단일 주사함에 의해 마우스에게 제공하였다.
각 화합물을 주사한 지 3일 후에, 모든 동물을 머리제거에 의해 희생시켰다. 뇌를 제거한 다음 액체 질소에서 동결시켜 -80℃에서 저장하였다.
8 미크론 두께의 관상 섹션을 LC의 후방-전방 축을 따라 놓고 고정시켰다. 섹션을 이모빌리온-P 막으로 옮겼다. 면역검출 및 이미지 분석에 의해 TH를 측정하였다.
결과 :
LC에서의 TH 유도 결과를 하기 표 1에 제시한다.
표 1
i.p. 투여 후 (20 mg / kg ) 후방-내지-전방 방향으로 1 내지 8로 넘버링된 , 다양한 LC 섹션에서 TH 양의 측정
이 결과는 대조군1의 평균 값에 대한 %로 표시된다
Figure 112009000052954-PAT00008
1동일한 담체로 처리된 동물
실시예 B: 예상되는 대사 안정성
마우스, 래트 또는 사람 간 마이크로솜의 존재하에 (0.33 mg의 prot/ml) 화 합물을 10-7M의 농도로 인큐베이션시킴에 의해 예상되는 대사 안정성을 시험하였다. NADPH (니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트, 환원된 형태)를 첨가한 후, 샘플을 0, 5, 15, 30 및 60분에 취했다. 메탄올 (V/V)을 이용하여 효소 반응을 중단시켰다. 단백질을 원심분리에 의해 침전시키고 상청액을 LC-MS-MS에 의해 분석하였다.
화합물의 양호한 대사 안정성은 먹는 약으로의 구상을 가능하게 한다.
표 2
간 마이크로솜을 이용하여 예상된 대사 안정성%
Figure 112009000052954-PAT00009
양호하게 예상된 대사 안정성을 지니는 화합물은 사람에서, 이들이 경구 경로를 통해 투여될 수 있다는 이점을 지닌다 (67 내지 82%).
실시예 C: 예상되는 혈뇌 장벽( BBB ) 횡단
상부 구획이 폴리카르보네이트 필터 또는 소 모세관으로부터의 컨플루언트 내피 세포로 덮힌 동일한 필터에 의해 하부 구획으로부터 단독으로 분리된 이중 컨테이너의 상부 구획에서 물질을 20μM으로 인큐베이션하였다. 10, 20, 30, 40 및 60분 후 하부 구획에서 변화되지 않은 물질을 LC-MS-MS 정량함에 의해 투과성 동역 학의 평가를 수행하였다.
시험된 화합물은 일반적으로 BBB의 높은 횡단 정도를 나타내었고, 이것은 신경학적 표적으로의 접근을 촉진한다. 이 결과는 높음, 중간, 낮음의 범주로 제시된다. 따라서, 실시예 1은 높은 정도의 BBB 횡단을 나타낸다.
실시예 D: 활성에 기여하는 특정 뇌 구조에서의 ERK 의 증가된 인산화
ERK는 이의 인산화된 p-ERK 형태로 티로신 히드록실라아제를 포함하는 특정 단백질을 활성화시키는 키나아제이다. 티로신 히드록실라아제는 인산화에 의해 증가되고 활성화되어 도파민 및 노르아드레날린의 합성을 촉진시키고, 이것의 부족은 파킨슨병, 정신분열병의 결손 형태, 우울증 등과 같은 신경학적 및 정신적 병리학의 기원에 놓여 있다.
ERK 인산화 억제제의 투여가 마우스에서 우울 거동을 일으키는 것이 공지되어 있다 (Duman C.H. et al., Biological Psychiatry 61, (2007), 661-670).
래트를 스트레스에 노출시키면 ERK 인산화에서의 감소가 수반된다 (Yang C.-H. et al., The Journal of Neuroscience 24(49), (2004), 11029-11034).
ERK는 학습에 필요한 시냅스 및 신경학적 형성성(plasticity) 및 양호한 기억 기능에서 중요한 플레이어이다. 이의 인산화의 억제는 인식 장애를 야기한다 (Adams J.P. et al., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 42, (2002), 135-163).
사람 및 동물에서 정신 분열병의 징후를 재현하는 펜시클리딘의 투여는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 ERK 인산화를 억제한다 (Enomoto T. et al., Molecular pharmacology 68, (2005), 1765-1774).
ERK 인산화에 있어서 실시예 1의 화합물의 역할을 시험관내 및 생체외 구조에서 입증하였다:
시험관내
1. 방법
다양한 형태의 비-인산화된 재조합 ERK (ERK1 및 ERK2) 및 인산화된 재조합 ERK (p-ERK1 및 p-ERK2)를 별도로 "칩"상에 고정하고 Biacore® 시스템에서 연구하였다. 상이한 농도의 실시예 1의 화합물의 직접 상호작용을 연구하였다.
2. 결과
실시예 1의 화합물은 용량-의존적인 방식으로 ERK1 및 ERK2에 강하게 결합된다. 이러한 결합은 상응하는 인산화된 ERK가 매질에 첨가되는 경우 억제된다.
생체외 돼지 뇌 조직
1. 방법
다양한 뇌 구조를, 조직의 포스파타아제의 비활성화 후에, 단리시키고, 처리하고 포스페이트가 없는 매질에 현탁시켰다. 조직에서 고유의 ERK 및 p-ERK를 제거하고 조직을 ERK1, ERK2, p-ERK1 및 p-ERK2의 특정 재조합 형태의 존재하에 두었다.
비-인산화되고 인산회된 ERK1 및 ERK2의 평가를 가능하게 하는 항체에 의해 실시예 1의 화합물의 존재 및 부재하에 인산화 용량을 연구하였다.
2. 결과
실시예 1의 화합물은 3 x 10-9M 농도에서 해마 및 전전두 피질에서 우선하여 ERK1 및 ERK2의 인산화를 증가시키고 또한 줄무늬체의 ERK2를 증가시켰다.
실시예 E: 약제학적 조성물
10 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러
실시예 1의 화합물.................................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스...........................................2 g
밀 전분...........................................................10 g
락토오스.........................................................100 g
마그네슘 스테아레이트..............................................3 g
탈크...............................................................3 g

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112009000052954-PAT00010
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R3는 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    Het는 피리딜, 피리미디닐, 피페리딜, 2-메틸피리딜, 3-메틸피리딜, 4-메틸피리딜, 페닐, 벤질, 퀴놀릴, 피리다지닐 또는 인돌릴기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
    Figure 112009000052954-PAT00011
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    R3은 부착을 허용하는 인돌/인돌린 핵의 임의의 탄소에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1, R2 및 R3가 각각 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, Het가 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리딜기인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, Het가 피리딜기인 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, N-(1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아 또는 N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 화합물 (II)의 열 분해로 N2의 방출을 야기시켜 분리될 수 있는 하기 화학식 (III)의 이소시아네이트 화합물을 형성한 다음, 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하고,
    화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이성질체로 분리되는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009000052954-PAT00012
    Figure 112009000052954-PAT00013
    Figure 112009000052954-PAT00014
    Figure 112009000052954-PAT00015
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 Het는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 하나 이상의 비활성 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 우울증, 불안, 노화 및/또는 신경퇴행성 질환의 경과 중 기억력 장애를 치료하거나, 파킨슨병을 경감 치료하거나, 스트레스에 적응하는데 이용되는 약제학적 조성물.
KR1020090000077A 2008-01-04 2009-01-02 1ｈ­인돌­1­일­우레아 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR20090075632A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR08/00043 2008-01-04
FR0800043A FR2926077A1 (fr) 2008-01-04 2008-01-04 Nouveaux derives d'1h-indol-1-yl uree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090075632A true KR20090075632A (ko) 2009-07-08

Family

ID=39427563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090000077A KR20090075632A (ko) 2008-01-04 2009-01-02 1ｈ­인돌­1­일­우레아 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090176794A1 (ko)
EP (1) EP2078716A1 (ko)
JP (1) JP2009196976A (ko)
KR (1) KR20090075632A (ko)
CN (1) CN101475560A (ko)
AR (1) AR070070A1 (ko)
AU (1) AU2009200010A1 (ko)
BR (1) BRPI0900030A2 (ko)
CA (1) CA2648836A1 (ko)
EA (1) EA200802427A1 (ko)
FR (1) FR2926077A1 (ko)
MA (1) MA30619B1 (ko)
MX (1) MX2009000254A (ko)
NZ (1) NZ573976A (ko)
SG (1) SG153774A1 (ko)
WO (1) WO2009106753A1 (ko)
ZA (1) ZA200810841B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113710319B (zh) * 2019-02-01 2024-10-11 霍夫曼技术有限责任公司 用于治疗焦虑相关病症的组合物和方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454583A (en) 1965-07-19 1969-07-08 Us Health Education & Welfare Synthesis of vincamine
FR2381048A1 (fr) 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2433528A2 (fr) 1978-08-16 1980-03-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2614022B1 (fr) 1987-04-15 1989-12-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-aza de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et ces compositions les renfermant
WO1993018026A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Beecham Group Plc Indole ureas as 5-ht1c receptor antogonists
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
FR2713644B1 (fr) 1993-12-14 1996-02-09 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AUPO390996A0 (en) * 1996-11-29 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
FR2888238B1 (fr) * 2005-07-07 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent.
FR2911143A1 (fr) * 2007-01-05 2008-07-11 Servier Lab Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2078716A1 (fr) 2009-07-15
FR2926077A1 (fr) 2009-07-10
SG153774A1 (en) 2009-07-29
ZA200810841B (en) 2009-12-30
NZ573976A (en) 2010-05-28
WO2009106753A1 (fr) 2009-09-03
BRPI0900030A2 (pt) 2009-09-15
EA200802427A1 (ru) 2009-06-30
MA30619B1 (fr) 2009-08-03
US20090176794A1 (en) 2009-07-09
AU2009200010A1 (en) 2009-07-23
MX2009000254A (es) 2009-08-12
AR070070A1 (es) 2010-03-10
JP2009196976A (ja) 2009-09-03
CA2648836A1 (fr) 2009-07-04
CN101475560A (zh) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7037687B2 (ja) ［４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－７－イル）フェノキシ］エチルオキシ化合物またはその塩
JP5124471B2 (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
AU2017258909A1 (en) Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as CCR9 antagonists
JP2016510032A (ja) 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
JP2003527394A (ja) 置換ベーターカルボリン
WO2007142323A1 (ja) 側鎖にスピロ環構造を有する新規インダゾール誘導体
JPH05255258A (ja) 置換されたビフエニルピリドン類
JP7187575B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール系化合物
CA3104757A1 (en) Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
JP2009506127A (ja) 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体
CN109153672B (zh) Trpv4拮抗剂
KR20150036767A (ko) A2a 효능제로서의 n-알킬 2-(이치환된)알키닐아데노신-5-유론아미드
CN110914253B (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
TW201902887A (zh) 做為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳基甲醯胺衍生物
US7939550B2 (en) Aminopyrazole derivatives, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases containing the same
CN106573907A (zh) 新颖的喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
CA2745019A1 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
JP2002020386A (ja) ピラゾロピリジン誘導体
FR2932481A1 (fr) Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JPH06211838A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用
KR20090075632A (ko) 1ｈ­인돌­1­일­우레아 화합물，이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP5769504B2 (ja) 医薬
JP2005289808A (ja) ３−置換−４−ピリミドン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application