JP2016505555A - グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することによる糖尿病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
糖尿病および関連状態の治療のためのコレステロール吸収インヒビターと組合されたグルカゴン受容体アンタゴニストの使用を開示する。【選択図】図15B
Description
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することによる糖尿病の治療方法に関する。
糖尿病は、複数の原因因子により生じる疾患過程を意味し、絶食状態または食後状態における血漿グルコースレベルの上昇(高血糖)により特徴づけられる。血漿グルコースレベルの上昇は、視覚障害(霧視)、多渇、疲労、空腹、頻尿および体重減少を含む種々の症状を引き起こしうる。治療されないで放置されると、高血糖は重篤な視覚障害、足および皮膚における潰瘍および感染症、神経損傷ならびに心血管合併症を招きうる。
1型または2型糖尿病を有する幾人かの患者においてはグルカゴンレベルの絶対的または相対的上昇が高血糖状態に寄与することが示されている。グルカゴンは、血中グルコースの量の恒常的調節を引き起こすようにインスリンと協同して作用する鍵ホルモン物質である。グルカゴンは主として、血液グルコースレベルが低下すると、グルコースを放出させるために或る細胞(これらのなかで肝細胞が重要である)を刺激することにより作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用の逆であり、インスリンは、血液グルコースレベルが上昇すると、グルコースを取り込み貯蔵するように細胞を刺激する。グルカゴンは、その受容体に結合し活性化することにより、その作用を引き起こす。健常対照動物ならびに1型および2型糖尿病の動物モデルの両方において、選択的および特異的抗体での循環グルカゴンの効果の中和は血糖値の低下を引き起こしている。グルカゴン受容体のホモ接合欠失を有するマウスはグルコース耐性(糖耐性)の増強を示した。また、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用するグルカゴン受容体発現の抑制はdb/dbマウスにおける糖尿病症候群を改善する。これらの研究は、グルカゴン抑制、またはグルカゴン作用に拮抗する作用が、糖尿病患者における高血糖の通常の治療に対する有用な補助因子となりうることを示唆している。グルカゴンの作用は、アンタゴニストまたは逆アゴニスト、例えば、構成的またはグルカゴン誘導性グルカゴン受容体媒介性応答を抑制または阻害する物質を与えることにより抑制されうる。
糖尿病患者は、しばしば、高レベルのLDLコレステロールおよび低レベルのHDLコレステロールを伴う不良な血液脂質プロファイルを示すが、これらの心血管リスク因子を有さない相当な数の糖尿病および前糖尿病患者が存在する。
典型的な心血管疾患リスク因子を示していない可能性があるこの患者集団における糖尿病の有効かつ適切な治療を理解し保証することが重要な目標である。
発明の概括
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することにより、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する対象において糖尿病を治療し又は高血糖を低減する方法に関する。
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することにより、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する対象において糖尿病を治療し又は高血糖を低減する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することによる、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する、糖尿病の治療または高血糖の低減を要する対象における糖尿病の治療方法または高血糖の低減方法に関する。
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することによる、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する、糖尿病の治療または高血糖の低減を要する対象における糖尿病の治療方法または高血糖の低減方法に関する。
本発明は更に、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する対象に、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することを含む、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する、以下の状態の1以上の治療を要する対象における以下の状態の1以上の治療方法に関する:(1)高血糖、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)網膜症、(5)腎障害、(6)ニューロパシー、(7)X症候群ならびに(8)インスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害。糖尿病または前糖尿病と共に前記の1以上の状態を有する個体は、それを要する対象とみなされる。
本発明は更に、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する対象に、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せて投与することを含む、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する、以下の状態の1以上の予防を要する対象における以下の状態の1以上の予防方法に関する:(1)脂質障害、(2)脂質異常症、(3)高脂血症、(4)高トリグリセリド血症、(5)高コレステロール血症、(6)低HDLレベル、(7)高LDLレベル、(8)アテローム性動脈硬化症およびその続発症、ならびに(9)血管再狭窄。糖尿病または前糖尿病を有する個体は、それを要する対象とみなされる。
本発明の方法および組成物の特定の実施形態においては、該対象は120mg/dL未満、110mg/dL未満、100mg/dL未満または75mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する。
本発明の方法および組成物の特定の実施形態においては、該対象は更に、スタチンで治療されていない。
本明細書中で用いる「糖尿病を治療する」およびその代替形態、例えば「糖尿病の治療」は、対象において糖尿病として特徴づけられる状態の治療、または対象においてその症状に対処することを意味する。本出願の全体において、患者、個体および対象なる語は互換的に用いられ、同じもの、すなわち、本明細書に記載されている組合せの投与を受ける個体を意味する。
「糖尿病」は、Standards of Medical Care in Diabetes,2012,2012 Diabetes Care 35(Supp.1):S11−S63に記載されているとおり、以下の4つの臨床クラスを含む:(1)β細胞破壊から生じる1型糖尿病、(2)進行性インスリン分泌欠損から生じる2型糖尿病、(3)他の特異的タイプの糖尿病、および(4)妊娠糖尿病(「GDM」)。本発明は特に、これらの状態のそれぞれの治療を個別に含み、これらの状態のいずれかを有する個体は、糖尿病の治療を要する対象とみなされる。糖尿病個体は、典型的には、以下の状態の1つ、2つ又はそれ以上を有するものとして特徴づけられる:(a)126mg/dL以上の空腹時血漿グルコース(空腹時血糖値)、(b)75グラム経口グルコース耐性試験(「OGTT」;American Diabetes Association,2012(Suppl.1):S64−S71を参照されたい)における200mg/dL以上の2時間血漿グルコース、または(c)6.5%以上のHcA1c。これらの特徴づけは当業者に容易に知られ、理解される。Standards of Medical Care in Diabetes(前掲)を参照されたい。HbA1cまたはA1c(本明細書中では互換的に用いられる)は、血液グルコースレベルに関する代用マーカーとして用いられる糖化またはグリコシル化ヘモグロビンの一形態を意味する。
GDMを診断するためには、絶食時、1時間および2時間における血漿グルコース測定と共に75g OGTTを、顕性糖尿病とこれまでに診断されていない女性において妊娠24〜48週で行う。Standards of Medical Care in Diabetes(前掲)を参照されたい。GDMを有する個体は、典型的には、以下の状態の1つ、2つ又はそれ以上を有するものとして特徴づけられる:(a)92mg/dL以上の絶食時血漿グルコース、(b)75グラムOGTTにおける180mg/dL以上の1時間血漿グルコース、または(c)75グラムOGTTにおける153mg/dL以上の2時間血漿グルコース(前掲)。
本発明において想定される糖尿病患者の治療は、(i)絶食時血漿グルコース、(ii)食後グルコース、および(iii)HbA1cの1以上を低下させて、糖尿病状態を改善し、急性合併症の予防および長期的合併症のリスクの低減をもたらすように働くはずである。例えば、Standards of Medical Care in Diabetes(前掲)に記載されているとおり、糖尿病患者におけるA1Cを約7%以下に低下させることは「糖尿病の微小血管合併症を低減する」ことが示されており、「糖尿病の診断の直後に行われれば、微小血管疾患の長期的低減に関連づけられている」。個々の患者およびその状態に応じて、個々の目標はより厳格(例えば、6.5%未満)またはより寛大(例えば、8%未満)でありうる。それは医師の予後および治療計画に左右されるであろう。本発明の特定の実施形態においては、治療はA1cにおける少なくとも0.5%の低減をもたらす。追加的な個々の実施形態においては、治療はA1cにおける少なくとも1%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%またはそれ以上の低減をもたらす。
本明細書中で用いる「高血糖を低減する」は、患者におけるA1cの低減をもたらすことを意味する。特定の実施形態においては、治療はA1cにおける少なくとも0.1%の低減をもたらす。追加的な個々の実施形態においては、治療はA1cにおける少なくとも0.5%、1%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%またはそれ以上の低減をもたらす。一般に、A1cの測定は過去3カ月間の被験者の平均血液グルコースレベルを反映する。A1cにおける1%の変化は平均血液グルコースにおける約35mg/dLの変化に等しい。A1cを測定するための商業的手段は1970年代後半から利用可能であり、糖尿病の診断に関するその重要性は当業者により十分に理解されている。例えば、Standards of Medical Care in Diabetes(前掲)を参照されたい。高血糖の低減は、糖尿病患者の治療において有効であることに加えて、糖尿病を発生する高いリスクを有する個体(本明細書中では前糖尿病患者と称される)に治療上の利点をもたらす。1つの実施形態においては、本発明は前糖尿病患者における高血糖の低減に関する。前糖尿病個体は、典型的には、以下の状態の1つ、2つ又はそれ以上を有するものとして特徴づけられる:(a)100mg/dL〜125mg/dLの範囲の絶食時血漿グルコース、(b)75グラムOGTTにおける140mg/dL〜199mg/dLの範囲の2時間血漿グルコース、または(c)5.7%〜6.4%の範囲のHbA1c。糖尿病または前糖尿病を有する個体は、高血糖の低減を要する対象とみなされる。
本発明の特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビターの組合せの投与の前に、コレステロール吸収のレベルを測定する。コレステロール吸収を測定するための手段は当技術分野でよく知られている。例えば、WangおよびCarey,2003 J.Lipid Res.44:1042−1059;Howles,2010 Methods Mol Biol 602:157−179;Mackay & Jones,2011 Atherosclerosis 218(2):253−262;ならびにQuintaoら,1971 J.Lip.Res.12:221−232を参照されたい。特定の実施形態においては、コレステロール吸収バイオマーカーを使用してコレステロール吸収のレベルを測定する。その特定の実施形態においては、コレステロール吸収バイオマーカーはシトステロール、カンペステロールまたはコレステロールである。
「グルカゴン受容体アンタゴニスト」は、本明細書においては、グルカゴン受容体に結合しうる化合物であって、該結合により、グルカゴン受容体により媒介されるグルカゴンの活性に拮抗しうる化合物と定義される。グルカゴン受容体におけるグルカゴンの結合および活性に拮抗することによるグルカゴンの活性の抑制は糖新生およびグリコーゲン分解の速度ならびに血漿中のグルコースの濃度を低下させる。グルカゴン受容体との推定アンタゴニストの結合を決定するための方法は当技術分野で公知であり、グルカゴン受容体におけるグルカゴン活性の阻害を決定するための手段は公に利用可能である。例えば、S.E.de Laszloら,1999 Bioorg.Med.Chem.Lett.9:641−646を参照されたい。本発明は特に、小分子化合物または換言すれば低分子量有機化合物を機能的成分として有するグルカゴン受容体アンタゴニストに関する。小分子は典型的には800ダルトン未満である。
特定の個々の実施形態におけるグルカゴン受容体アンタゴニストは以下の特許公開開示のものから選択される:WO 07/47676;WO 06/86488;WO 05/123688;WO 05/121097;WO 06/14618;WO 08/42223;WO 08/98244;WO 2010/98948;US 20110306624;WO 2010/98994;WO 2010/88061;WO 2010/71750;WO 2010/30722;WO 06/104826;WO 05/65680;WO 06/102067;WO 06/17055;WO 2011/07722;またはWO 09/140342(決してこれらに限定されるものではない)。
本発明においては、前記グルカゴン受容体アンタゴニストの定義は、その個々の実施形態として、それらの医薬上許容される塩ならびにそれらの水和物、溶媒和物および多形をも含むと理解されるべきである。
「コレステロール吸収インヒビター」は、本明細書においては、小腸から循環系内へのコレステロールの取り込みを予防または低減しうる化合物と定義される。コレステロール吸収インヒビターは、総コレステロールおよびLDLコレステロールのレベルを低下させるのに有効である。脂質の測定は、コレステロール吸収インヒビターに関するものを含め、当技術分野でよく知られている。例えば、Dujovneら,2002 Am.J.Cardiol.90(10):1092−1097を参照されたい。本発明は特に、小分子化合物または換言すれば低分子量有機化合物を機能的成分として有するコレステロール吸収インヒビターに関する。小分子は典型的には800ダルトン未満である。
特定の個々の実施形態におけるコレステロール吸収インヒビターは以下の特許または科学文献公開開示のものから選択される:米国特許第RE 42,461号;WO 07/59871;WO 07/47676;WO 06/86488;WO 05/123688;WO 05/121097;WO 06/14618;WO 08/42223;WO 08/98244;WO 2010/98948;US 20110306624;WO 2010/98994;WO 2010/88061;WO 2010/71750;WO 2010/30722;WO 06/104826;WO 05/65680;WO 06/102067;WO 06/17055;WO 2011/07722;WO 09/140342;またはB.G.Salisburyら,1995 Atherosclerosis 115:45−63およびBurnettら,1994 J.Med.Chem.137:733(決してこれらに限定されるものではない)。
またはその医薬上許容される塩である。エゼチミブは、とりわけ、米国特許第RE 42,461号に記載されている。エゼチミブ(Zetia(登録商標))は、当業者によく知られた種々の方法、例えば、米国特許第5,631,365号、第5,767,115号、第5,846,966号、第6,207,822号およびPCT特許出願WO 93/02048(それらのそれぞれを参照により本明細書に組み入れることとする)に開示されている方法により製造されうる。
またはその医薬上許容される塩である。
またはその医薬上許容される塩である。
またはその医薬上許容される塩である。SCH−48461は、とりわけ、B.G. Salisburyら,1995 Atherosclerosis 115:45−63、Burnettら,1994 J.Med.Chem.137:733およびDujovneら,2001 J.Clin.Pharmacol.41:70−78に記載されている。
本発明においては、前記コレステロール吸収インヒビターの定義はそれらの医薬上許容される塩ならびにそれらの水和物、溶媒和物および多形をも含むと理解されるべきである。
グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の組合せは、それらの化合物を医薬上許容される担体と一緒にして医薬を得ることを含む、グルコースのレベルの上昇に関連した哺乳動物における病態の予防的または治療的治療のための医薬の製造において使用されうる。
したがって、本発明は、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する哺乳動物対象における糖尿病の治療における使用のための、(a)グルカゴン受容体アンタゴニストと(b)コレステロール吸収インヒビターとを含む組合せに関する。本発明は更に、130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する哺乳動物対象における糖尿病の治療用の医薬の製造のための、(a)グルカゴン受容体アンタゴニストと(b)コレステロール吸収インヒビターとを含む組合せに関する。
本発明は、特に、正常ないし低LDLコレステロールレベルを有する個体において、糖尿病の治療または高血糖の低減のためにコレステロール吸収インヒビターと組合せてグルカゴン受容体アンタゴニストが有利に使用されうるという本出願人の知見に由来するものである。この特定の患者集団における該組合せは、グルカゴン受容体アンタゴニストの単独使用と比較して、LDLコレステロールレベルのいずれかの続発性上昇の制御を有意に改善する。この知見は2型糖尿病および関連病態の治療および予防における新規治療可能性を切り開くものである。
治療のための使用においては、本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストとコレステロール吸収インヒビターとを治療的有効量で投与することを想定している。「治療的有効量」は、対象または個体群において治療応答または所望の効果をもたらす用量または量である。グルカゴン受容体アンタゴニストに関する治療応答または所望の効果は、本明細書においては、グルカゴン受容体アンタゴニストが投与された対象におけるA1cの低減として定義される。特定の実施形態においては、A1cの低減は少なくとも0.1%またはそれ以上である。追加的な実施形態においては、治療はA1cにおける少なくとも0.5%、1%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%またはそれ以上の低減をもたらす。コレステロール吸収インヒビターに関する治療応答は、本明細書においては、LDLコレステロールの低減、またはグルカゴン受容体アンタゴニストの摂取に関連したLDLにおけるいずれかの上昇の予防もしくは制御と定義される。特定の実施形態においては、該治療応答はコレステロール吸収インヒビターでの治療の前のLDLレベルからのLDLレベルの低減により証明される。特定の実施形態においては、該低減は5%以上である。特定の実施形態においては、該低減は個々に10%、15%、20%またはそれ以上である。特定の実施形態においては、該治療応答は、コレステロール吸収インヒビターとの同時または連続的なグルカゴン受容体アンタゴニストの投与の後のベースラインにおける130mg/dL未満のLDLレベルの維持により証明される。追加的な実施形態においては、該治療応答は、コレステロール吸収インヒビターと同時または連続的なグルカゴン受容体アンタゴニストの投与の後の120mg/dL未満、110mg/dL未満、100mg/dL未満または75mg/dL未満のLDLレベルの達成または維持により証明される。いずれかの上昇の制御は、コレステロール吸収インヒビターと同時または連続的なグルカゴン受容体アンタゴニストの投与の後、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与の前のレベルの5〜10%以内または特定の実施形態においては前記範囲未満のLDLレベルの維持として特徴づけられる。
グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の予防的または治療的な用量は、勿論、治療されるべき状態の性質または重症度、選択される個々の化合物およびその投与経路によって変動するであろう。それは個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動しうる。一般に、個々の化合物の1日用量の範囲は、単一または分割用量において、約0.001mg〜約100mg/kg、追加的な実施形態においては約0.01mg〜約50mg/kg、そして更に詳細な実施形態においては0.1〜10mg/kgの範囲内である。幾つかの場合にはこれらの限界外の投与量を使用することが必要かもしれない。治療的有効量または治療的もしくは予防的用量、あるいは使用される化合物の量に向けられた本出願の全体にわたって現れる類似意味の用語は、与えられる投与量範囲であって、これらの範囲の外のいずれかの必要な変動が考慮された投与量範囲を意味する。これらの量は、熟練した医師により容易に決定されうる。
成人(成体)に対する個々のグルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の代表的投与量は、単一または分割用量において、約0.1mg〜約1.0g/日、好ましくは約1mg〜約500mgの範囲である。1日当たりの適当な投与量の例には、0.1mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、1000mgおよび類似したそのような用量が含まれる。
特定の実施形態においては、本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量が、単一または分割用量において、約0.001mg〜約100mg/kg、追加的な実施形態においては約0.01mg〜約50mg/kg、そして更に詳細な実施形態においては0.1〜10mg/kgの範囲内である、本発明における方法および組成物に関する。特定の実施形態においては、該投与量は0.1mg/kg〜5mg/kgの範囲である。特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量は0.1mg/kg未満である。特定の実施形態においては、本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量が10〜120mg/日の範囲のいずれかの量である、本発明における方法および組成物に関する。特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量は10、20mg、40mg、60mg、80、100mgまたは120mg/日である。特定の個々の実施形態においては、該投与量は10mg,20mg、40mg、60mg、80mg、100mgまたは120mg/日であり、グルカゴン受容体アンタゴニストは化合物Dである。特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量は1〜100mg/日のいずれかの量である。より詳細な実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量は6〜50mg/日の範囲のいずれかの量である。特定の実施形態においては、該投与量は6〜60mg/日の範囲のいずれかの量であり、グルカゴン受容体アンタゴニストは化合物Eである。
特定の実施形態においては、本発明は、コレステロール吸収インヒビターの投与量が10mgである、本発明における方法および組成物に関する。
特定の実施形態においては、本発明は、(a)グルカゴン受容体アンタゴニストの投与量が(i)0.1mg/kg〜2mg/kgの範囲、(ii)0.1mg/kg未満、(iii)10〜120mg/日の範囲、(iv)10mg/日、(v)20mg/日、(vi)40mg/日、(vii)60mg/日、(viii)80mg/日、(ix)100mg/日、(x)120mg/日、(xi)1〜100mg/日の範囲および/または(xii)6〜50mg/日の範囲であり、ならびに(b)コレステロール吸収インヒビターの投与量が10mgである、本発明における方法および組成物に関する。
静脈内投与を用いる場合、代表的な投与量範囲はグルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物のそれぞれの約0.001mg〜約100mg(好ましくは0.01mg〜約10mg)/kg体重/日であり、特定の実施形態においては、該化合物約0.1mg〜約10mg/kg体重/日である。
グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物は1以上の医薬上許容される担体と共に使用される。特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物は、異なる医薬上許容される担体を有する。特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物は、同じ医薬上許容される担体を有する。本発明において有用な医薬組成物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収インヒビターおよび少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む。「組成物」なる語は、活性および不活性成分、担体を構成するいずれかの医薬上許容される賦形剤を含む産物、ならびに該成分のいずれかの2以上の組合せ、複合体化または凝集から、あるいは該成分の1以上の解離から、あるいは成分間の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的に生じるいずれかの産物を含む。該組成物はグルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の治療的有効量を含む。
個々のグルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトに与えるためには、任意の適当な投与経路が用いられうる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺および鼻腔内などの投与経路が用いられうる。剤形の例には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液(水剤)、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれ、経口錠剤が好ましい。
経口組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、経口液体製剤(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液(水剤))の場合には水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など、あるいは経口固体製剤(例えば、散剤、カプセル剤および錠剤)の場合にはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体が使用されうる。固体経口製剤が好ましい。投与の容易さにより、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形を代表するものである。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングされうる。
前記の一般的な剤形に加えて、式Iの化合物は、コントロールリリース手段および/または運搬装置(例えば、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第3,630,200号および第4,008,719号に記載されているもの)によっても投与されうる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれが含有する例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような分離した単位として、あるいは散剤または顆粒剤として、あるいは水性液、非水性液、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルション中の溶液または懸濁剤として提供されうる。そのような組成物は任意の許容される製薬方法により製造されうる。すべてのそのような方法は、有効成分(グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の両方)を担体成分と一緒にする工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分を液体または微細固体担体成分と均一かつ密接に混合し、ついで必要に応じて、該混合物を所望の製品形態へと操作することにより製造される。例えば、錠剤は圧縮またはすりこみにより製造されうる。圧縮錠剤は、所望により1以上の賦形剤、例えば結合剤、滑沢剤、希釈剤、界面活性剤および分散剤と混合された、有効成分を含有する自由流動性粉末または顆粒を圧縮することにより製造されうる。すりこみ錠剤は、不活性液で湿らされた粉末化合物の混合物をすりこみに付すことにより製造されうる。望ましくは、各錠剤は、例えば、約0.1〜約1.0gの有効成分を含有することが可能であり、各カシェーまたはカプセル剤は約0.1mg〜約500mgの有効成分を含有する。
グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物は、その他のものと同時または連続的に、一般に用いられる経路および量で投与されうる。該化合物を同時に使用する場合、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の両方を含有する組合せ医薬組成物は本発明の1つの実施形態を構成する。そのような実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビターは単一剤形中に存在する。その特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビターは二層錠剤中に存在する。
あるいは、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビターは、それぞれ、同時または連続的投与のための別々の剤形中に存在する。特定の実施形態においては、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の投与の間の時間は0分間〜12時間の範囲である。該投与は、同時の場合も連続的な場合も、化合物または組合せ当たり、1日1回、2回、3回または4回でありうる。
グルカゴン受容体アンタゴニストおよびコレステロール吸収インヒビター化合物の重量比は広範な限界内で変動可能であり、各有効成分の有効量に左右される。一般に、それぞれの治療的有効量が用いられる。したがって、例えば、グルカゴン受容体アンタゴニストをコレステロール吸収インヒビターと組合せる場合、グルカゴン受容体アンタゴニストとコレステロール吸収インヒビターとの重量比は、一般に、約1000:1〜約1:1000、好ましくは、約200:1〜約1:200の範囲である。
別個または複数の剤形として、好ましくは、パーツ(部分)のキットとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療要求に柔軟に対応するために組合せ療法(併用療法)において有用である。
特定の実施形態においては、パーツのキットは、
(a)グルカゴン受容体アンタゴニストおよび少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む剤形を含有する第1容器、ならびに
(b)コレステロール吸収インヒビターおよび少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む剤形を含有する第2容器を含む。
(a)グルカゴン受容体アンタゴニストおよび少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む剤形を含有する第1容器、ならびに
(b)コレステロール吸収インヒビターおよび少なくとも1つの医薬上許容される担体を含む剤形を含有する第2容器を含む。
本発明のもう1つの態様は、本発明の別個の剤形として存在する医薬組成物と、前記の別個の剤形が同時または連続的に投与されべきであるという説明を含むラベルまたはパッケージインサートとを含む製品である。
本発明の更にもう1つの態様は、本発明のグルカゴン受容体アンタゴニストを含む医薬と、該医薬が、本発明のコレステロール吸収インヒビターを含む医薬と同時または連続的に投与されうる又は投与されるべきであるという説明を含むラベルまたはパッケージインサートとを含む製品である。
本発明の更にもう1つの態様は、本発明のコレステロール吸収インヒビターを含む医薬と、該医薬が、本発明のグルカゴン受容体アンタゴニストを含む医薬と同時または連続的に投与されうる又は投与されるべきであるという説明を含むラベルまたはパッケージインサートとを含む製品である。
該化合物の合成ならびにそれを含む医薬組成物の開発および製造は当技術分野で十分に理解されている。
以下の実施例は例示的なものであり、本発明がより完全に理解されうるように記載されている。それらは、本発明を何ら限定しないと解釈されるべきである。以下の略語が実施例において用いられうる:B.I.D.(bidまたはBID)は1日2回(または×2)である;D2Oは酸化重酸素または重水である;GRAはグルカゴン受容体アンタゴニストである;hは時間である;i.p.は腹腔内である;i.v.は静脈内である;LDLは低密度リポタンパク質コレステロールである;MCはメチルセルロースである;minは分である;mpkはmg/kgである;p.o.は経口(口腔によって)である;PKは薬物動態学的特性である;QDは1日1回(または1×)である;ならびにWTは野生型である。
実施例1
GRAでの亜慢性治療はhGCGRマウスにおいて血漿総コレステロールおよびフィトステロールを増加させた
方法
固形飼料で維持された〜12週齢の雄hGCGRマウス(Transgenic Research,8:295−302,1999)をQDで5日間にわたり30mpk QDのGRA化合物A、BおよびCならびにビヒクルで治療(処理)した(n=8)。第1日に、マウスに該化合物を投与し、ついでグルカゴン誘導性グルコース耐性試験を行った。第5日に、午前7:30にマウスを絶食させた。午前〜9:00に投与した後、投与の2時間後に血糖計で血液グルコースを測定した。図1を参照されたい。投与の6時間後、PK測定のために尾部血液を集めた。マウスをCO2で安楽死させ、血液を心臓穿刺により集めた。肝臓を、冷凍クランプを使用して液体窒素中で瞬間冷凍し、−80℃で保存した。該血液を8000rpmで5分間遠心分離することにより、血漿を単離した。総コレステロールの血漿レベルを生化学的アッセイ(Wako Chemicals Inc.)により測定した。ラソステロールおよびフィトステロールの血漿レベルをLC/MSにより測定した。コレステロール合成を測定するために、マウスの解体の24時間前にD2Oを20ml/kgでi.p.投与した。血漿水および血漿コレステロール中のD2のレベルをコレステロール合成に関してGC/MSによりアッセイした。星印は治療群およびビヒクル群間の統計的有意性を示す。*p<0.05,**p<0.01および***p<0.001(ANOVAによる)。
GRAでの亜慢性治療はhGCGRマウスにおいて血漿総コレステロールおよびフィトステロールを増加させた
方法
固形飼料で維持された〜12週齢の雄hGCGRマウス(Transgenic Research,8:295−302,1999)をQDで5日間にわたり30mpk QDのGRA化合物A、BおよびCならびにビヒクルで治療(処理)した(n=8)。第1日に、マウスに該化合物を投与し、ついでグルカゴン誘導性グルコース耐性試験を行った。第5日に、午前7:30にマウスを絶食させた。午前〜9:00に投与した後、投与の2時間後に血糖計で血液グルコースを測定した。図1を参照されたい。投与の6時間後、PK測定のために尾部血液を集めた。マウスをCO2で安楽死させ、血液を心臓穿刺により集めた。肝臓を、冷凍クランプを使用して液体窒素中で瞬間冷凍し、−80℃で保存した。該血液を8000rpmで5分間遠心分離することにより、血漿を単離した。総コレステロールの血漿レベルを生化学的アッセイ(Wako Chemicals Inc.)により測定した。ラソステロールおよびフィトステロールの血漿レベルをLC/MSにより測定した。コレステロール合成を測定するために、マウスの解体の24時間前にD2Oを20ml/kgでi.p.投与した。血漿水および血漿コレステロール中のD2のレベルをコレステロール合成に関してGC/MSによりアッセイした。星印は治療群およびビヒクル群間の統計的有意性を示す。*p<0.05,**p<0.01および***p<0.001(ANOVAによる)。
結果
GRA化合物A、BおよびCは、hGCGRマウスにおいて、該化合物での亜慢性治療の後、血漿総コレステロールを誘導した。図2を参照されたい。また、フィトステロールであるカンペステロールおよびシトステロールの血漿レベルは共に、化合物A、BおよびCにより有意に誘導された。図3A〜Bを参照されたい。これとは対照的に、化合物Aに関するラソステロールまたはコレステロール合成の血漿レベルにおいては有意な効果は全く認められず、一方、化合物BおよびCに関しては増加傾向が認められた。図4A〜Cを参照されたい。
GRA化合物A、BおよびCは、hGCGRマウスにおいて、該化合物での亜慢性治療の後、血漿総コレステロールを誘導した。図2を参照されたい。また、フィトステロールであるカンペステロールおよびシトステロールの血漿レベルは共に、化合物A、BおよびCにより有意に誘導された。図3A〜Bを参照されたい。これとは対照的に、化合物Aに関するラソステロールまたはコレステロール合成の血漿レベルにおいては有意な効果は全く認められず、一方、化合物BおよびCに関しては増加傾向が認められた。図4A〜Cを参照されたい。
実施例2
ヒトおよびhGCGRマウスの両方におけるGRAにより誘導された総コレステロールおよびLDL−Cの類似増加
GRA化合物Dのヒト第2b相研究において、総コレステロールおよびLDL−cの血漿レベルは12週間の試験中に化合物Dにより用量依存的に増加した。治療群が図5に示されており、左から右に、(i)プラセボ、(ii)1gのBIDメトホルミン、(iii)20mgの化合物D、(iv)40mgの化合物D、(v)60mgの化合物D、および(vi)80mgの化合物Dである。図5に示されているとおり、総コレステロールおよびLDL−cにおける%変化は互いに合致した。ビヒクル、化合物A(化合物Dの代用物)または化合物T(Genes and Development,14:2831−2838,2000,an LXR agonist used as a positive control)で治療されたhGCGRマウスにおいては、総コレステロールおよびLDL−cの血漿レベルは、ビヒクルと比較して化合物Aおよび化合物Tにより有意に増加した。図6を参照されたい。マウスおよびヒトのリポタンパク質プロファイルは基本的には異なることに注目することが重要である。マウスにおいては、主要リポタンパク質はHDL中に存在するが、ヒトにおいては、主要リポタンパク質はLDL−c中に存在する。前臨床研究においては、インビボ研究用のモデルとしてhGCGRマウスを使用した。コレステロール代謝に対するGRAの効果を示すための、より信頼しうるパラメータとして、総コレステロールの血漿レベルを用いた。
ヒトおよびhGCGRマウスの両方におけるGRAにより誘導された総コレステロールおよびLDL−Cの類似増加
GRA化合物Dのヒト第2b相研究において、総コレステロールおよびLDL−cの血漿レベルは12週間の試験中に化合物Dにより用量依存的に増加した。治療群が図5に示されており、左から右に、(i)プラセボ、(ii)1gのBIDメトホルミン、(iii)20mgの化合物D、(iv)40mgの化合物D、(v)60mgの化合物D、および(vi)80mgの化合物Dである。図5に示されているとおり、総コレステロールおよびLDL−cにおける%変化は互いに合致した。ビヒクル、化合物A(化合物Dの代用物)または化合物T(Genes and Development,14:2831−2838,2000,an LXR agonist used as a positive control)で治療されたhGCGRマウスにおいては、総コレステロールおよびLDL−cの血漿レベルは、ビヒクルと比較して化合物Aおよび化合物Tにより有意に増加した。図6を参照されたい。マウスおよびヒトのリポタンパク質プロファイルは基本的には異なることに注目することが重要である。マウスにおいては、主要リポタンパク質はHDL中に存在するが、ヒトにおいては、主要リポタンパク質はLDL−c中に存在する。前臨床研究においては、インビボ研究用のモデルとしてhGCGRマウスを使用した。コレステロール代謝に対するGRAの効果を示すための、より信頼しうるパラメータとして、総コレステロールの血漿レベルを用いた。
実施例3
hGCGRマウスの血漿フィトステロールに対する種々のGRAの並列比較
方法
既に記載されているとおり、この研究のために同じプロトコールを用いた。簡潔に説明すると、〜12週齢の雄hGCGRマウスをビヒクルならびにGRA化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物Gおよび化合物Hで治療した。全ての化合物を30mpk QDで5日間投与した。既に記載されているのと同じアッセイを用いることにより、血漿総コレステロール、フィトステロール、コレステロール吸収およびコレステロール合成を測定した。
hGCGRマウスの血漿フィトステロールに対する種々のGRAの並列比較
方法
既に記載されているとおり、この研究のために同じプロトコールを用いた。簡潔に説明すると、〜12週齢の雄hGCGRマウスをビヒクルならびにGRA化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物Gおよび化合物Hで治療した。全ての化合物を30mpk QDで5日間投与した。既に記載されているのと同じアッセイを用いることにより、血漿総コレステロール、フィトステロール、コレステロール吸収およびコレステロール合成を測定した。
結果
全てのGRA化合物(化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物Gおよび化合物H)は、亜慢性治療後のhGCGRマウスにおいて、血漿フィトステロールの増加または増加傾向を示した。図7A〜Cを参照されたい。ヒトとは異なり、げっ歯類は総コレステロールおよびフィトステロールのそれらの血漿レベルを堅固に維持しうる。あらゆる条件においてマウスにおいてフィトステロール血症を発生させることは困難である。マウスにおけるフィトステロールの比較的小さな増加はヒトにおいては劇的な増加と解釈される。
全てのGRA化合物(化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物Gおよび化合物H)は、亜慢性治療後のhGCGRマウスにおいて、血漿フィトステロールの増加または増加傾向を示した。図7A〜Cを参照されたい。ヒトとは異なり、げっ歯類は総コレステロールおよびフィトステロールのそれらの血漿レベルを堅固に維持しうる。あらゆる条件においてマウスにおいてフィトステロール血症を発生させることは困難である。マウスにおけるフィトステロールの比較的小さな増加はヒトにおいては劇的な増加と解釈される。
実施例4
hGCGRマウスにおける血漿フィトステロールおよびコレステロール吸収の相関性 − コレステロール吸収に関する二重トレーサー研究
方法
固形飼料または高コレステロール飼料で維持された〜12週齢の雄hGCGRマウス(n=8/群)をビヒクルおよびGRA化合物A(30mpk)でQDで9日間治療した。治療前および治療の3日後の24時間糞便を糞便コレステロール特徴づけのために集めた。第4日に、マウスにビヒクル(0.5% MC、BID)または化合物Aを投与し、ついで15mpkのD6−コレステロールをp.o.投与し、15mpkの13C−コレステロールをi.v.投与した。注射の4、24、48、72および96時間後、尾部放血により血液を集めた。コレステロール合成のために、第7日にD2Oを20mg/kgでi.p.投与した。第8日に、PKのために尾部血液を集め、血液および肝臓の採集のためにマウスを解体した。血漿を8000rpmで5分間の遠心分離により血液から単離し、コレステロール合成および吸収に関するGC/MSアッセイために提出した。糞便をTaconicに送った。星印は治療群およびビヒクル群間の統計的有意性を示す。*p<0.05,**p<0.01および***p<0.001(ANOVAによる)。
hGCGRマウスにおける血漿フィトステロールおよびコレステロール吸収の相関性 − コレステロール吸収に関する二重トレーサー研究
方法
固形飼料または高コレステロール飼料で維持された〜12週齢の雄hGCGRマウス(n=8/群)をビヒクルおよびGRA化合物A(30mpk)でQDで9日間治療した。治療前および治療の3日後の24時間糞便を糞便コレステロール特徴づけのために集めた。第4日に、マウスにビヒクル(0.5% MC、BID)または化合物Aを投与し、ついで15mpkのD6−コレステロールをp.o.投与し、15mpkの13C−コレステロールをi.v.投与した。注射の4、24、48、72および96時間後、尾部放血により血液を集めた。コレステロール合成のために、第7日にD2Oを20mg/kgでi.p.投与した。第8日に、PKのために尾部血液を集め、血液および肝臓の採集のためにマウスを解体した。血漿を8000rpmで5分間の遠心分離により血液から単離し、コレステロール合成および吸収に関するGC/MSアッセイために提出した。糞便をTaconicに送った。星印は治療群およびビヒクル群間の統計的有意性を示す。*p<0.05,**p<0.01および***p<0.001(ANOVAによる)。
結果
複数のトレーサーを使用することにより、hGCGRマウスにおけるコレステロール合成、吸収および排泄に対する化合物Aの効果を決定するために亜慢性研究を行った。二重トレーサー研究は、化合物Aが血漿総コレステロールおよびコレステロール吸収を有意に増加させることを示した。図8Aおよび8Cを参照されたい。コレステロール合成においては変化は全く認められなかった。図8Bを参照されたい。この結果は、前記の血漿フィトステロールの測定により示されたとおりの総コレステロールおよびコレステロール吸収に対する化合物Aの効果を証明した。
複数のトレーサーを使用することにより、hGCGRマウスにおけるコレステロール合成、吸収および排泄に対する化合物Aの効果を決定するために亜慢性研究を行った。二重トレーサー研究は、化合物Aが血漿総コレステロールおよびコレステロール吸収を有意に増加させることを示した。図8Aおよび8Cを参照されたい。コレステロール合成においては変化は全く認められなかった。図8Bを参照されたい。この結果は、前記の血漿フィトステロールの測定により示されたとおりの総コレステロールおよびコレステロール吸収に対する化合物Aの効果を証明した。
実施例5
GRA誘導性コレステロール吸収はGCGRの遮断に関連づけられる
方法
固形飼料で維持された雄野生型およびhGCGRマウスをビヒクルまたはGRA化合物D(3および10mpk)で治療した。第1日に、マウスにビヒクルまたは化合物Dを投与し、ついでグルカゴン誘導性グルコース耐性試験を行った。第5日に、午前7:30にマウスを絶食させた。午前〜9:00に投与した後、投与の2時間後に血糖計で血液グルコースを測定した。投与の6時間後、PK測定のために尾部血液を集めた。マウスをCO2で安楽死させ、血液を心臓穿刺により集めた。肝臓を、冷凍クランプを使用して液体窒素中で瞬間冷凍し、−80℃で保存した。該血液を8000rpmで5分間遠心分離することにより、血漿を単離した。総コレステロールの血漿レベルを酵素比色法(Wako Chemicals Inc.)により測定した。ラソステロールおよびフィトステロールの血漿レベルをLC/MSにより測定した。
GRA誘導性コレステロール吸収はGCGRの遮断に関連づけられる
方法
固形飼料で維持された雄野生型およびhGCGRマウスをビヒクルまたはGRA化合物D(3および10mpk)で治療した。第1日に、マウスにビヒクルまたは化合物Dを投与し、ついでグルカゴン誘導性グルコース耐性試験を行った。第5日に、午前7:30にマウスを絶食させた。午前〜9:00に投与した後、投与の2時間後に血糖計で血液グルコースを測定した。投与の6時間後、PK測定のために尾部血液を集めた。マウスをCO2で安楽死させ、血液を心臓穿刺により集めた。肝臓を、冷凍クランプを使用して液体窒素中で瞬間冷凍し、−80℃で保存した。該血液を8000rpmで5分間遠心分離することにより、血漿を単離した。総コレステロールの血漿レベルを酵素比色法(Wako Chemicals Inc.)により測定した。ラソステロールおよびフィトステロールの血漿レベルをLC/MSにより測定した。
結果
GRAは、好ましくは、げっ歯類GCGRよりもヒトGCGRを遮断する。野生型対hGCGRマウスにおけるコレステロール吸収に関する化合物Dの並列比較のこの亜慢性研究において、化合物DはhGCGRにおいてはグルカゴン誘導性グルコース可動域を抑制したが、野生型マウスにおいてはそうではなかった。このことは、hGCGRマウスにおいてはGCGRの効率的な遮断がもらされるが、野生型マウスにおいてはそうでないことを示している。図9A〜Bを参照されたい。血漿フィトステロールの変化はGCGRの遮断と合致している。すなわち、フィトステロールの誘導はhGCGRマウスのみにおいて認められ、野生型マウスにおいては認められなかった。図10A〜Bを参照されたい。この結果は、GRA誘導性コレステロール吸収がGCGRの遮断に関連していることを示しており、これは化合物Eの第2a相臨床研究の結果に合致している。
GRAは、好ましくは、げっ歯類GCGRよりもヒトGCGRを遮断する。野生型対hGCGRマウスにおけるコレステロール吸収に関する化合物Dの並列比較のこの亜慢性研究において、化合物DはhGCGRにおいてはグルカゴン誘導性グルコース可動域を抑制したが、野生型マウスにおいてはそうではなかった。このことは、hGCGRマウスにおいてはGCGRの効率的な遮断がもらされるが、野生型マウスにおいてはそうでないことを示している。図9A〜Bを参照されたい。血漿フィトステロールの変化はGCGRの遮断と合致している。すなわち、フィトステロールの誘導はhGCGRマウスのみにおいて認められ、野生型マウスにおいては認められなかった。図10A〜Bを参照されたい。この結果は、GRA誘導性コレステロール吸収がGCGRの遮断に関連していることを示しており、これは化合物Eの第2a相臨床研究の結果に合致している。
実施例6
GRA化合物Dは2型糖尿病患者において血漿フィトステロールを誘導した
方法
GRA化合物D第2b相治験のヒト血清サンプルをコレステロール吸収の血漿バイオマーカーの事後分析のために得た。2型糖尿病患者をプラセボならびに化合物D(20、40、60および80mg)で12週間治療し、ついで3週間の洗い流しを行った。プラセボ(n=8)、化合物D(60mg)(n=46)および化合物D(80mg)(n=16)の治療群を血漿カンペステロールおよびシトステロールに関してLC/MSにより分析した。星印は、ベースラインに対する、治療の12週後のパラメータの%変化の統計的有意性を示す。*p<0.05,**p<0.01および***p<0.001(ANOVAによる)。
GRA化合物Dは2型糖尿病患者において血漿フィトステロールを誘導した
方法
GRA化合物D第2b相治験のヒト血清サンプルをコレステロール吸収の血漿バイオマーカーの事後分析のために得た。2型糖尿病患者をプラセボならびに化合物D(20、40、60および80mg)で12週間治療し、ついで3週間の洗い流しを行った。プラセボ(n=8)、化合物D(60mg)(n=46)および化合物D(80mg)(n=16)の治療群を血漿カンペステロールおよびシトステロールに関してLC/MSにより分析した。星印は、ベースラインに対する、治療の12週後のパラメータの%変化の統計的有意性を示す。*p<0.05,**p<0.01および***p<0.001(ANOVAによる)。
結果
血漿フィトステロールはヒトにおけるコレステロール吸収のバイオマーカーとして使用されている。エゼチミブはヒト治験においてフィトステロールの血漿レベルを有意に減少させることが示されている。ここでは、化合物Dは2型糖尿病患者における総コレステロールおよびLDL−cの血漿レベルを用量依存的に増加させた。図11Aを参照されたい。それはカンペステロールおよびシトステロールの血漿レベルにおける類似した増加を示した。これはヒトにおけるコレステロール吸収の誘導を示している。図11B〜Cを参照されたい。この知見は、エゼチミブの発見において示されたマウスからヒトまでの種にわたるコレステロール吸収の翻訳可能性に合致している。
血漿フィトステロールはヒトにおけるコレステロール吸収のバイオマーカーとして使用されている。エゼチミブはヒト治験においてフィトステロールの血漿レベルを有意に減少させることが示されている。ここでは、化合物Dは2型糖尿病患者における総コレステロールおよびLDL−cの血漿レベルを用量依存的に増加させた。図11Aを参照されたい。それはカンペステロールおよびシトステロールの血漿レベルにおける類似した増加を示した。これはヒトにおけるコレステロール吸収の誘導を示している。図11B〜Cを参照されたい。この知見は、エゼチミブの発見において示されたマウスからヒトまでの種にわたるコレステロール吸収の翻訳可能性に合致している。
実施例7
化合物Dの第2b相治験における2型糖尿病患者における平均LDL−cレベルの正常範囲
方法
化合物Dの第2b相治験研究において、プラセボ、化合物D(20、40、60、80mg)およびメトホルミン(2g)の群のLDL−cの平均血漿レベルは、それぞれ、ベースラインにおける112.3、117.7、117.3、110.0、111.9および113.8mg/dlであった。患者の大多数のLDL−cの血漿レベルはAmerican Heart Association and Mayo Clinicのガイドラインよる正常範囲(<130mg/dl)内であった。12週間の治療の後、LDL−cの平均血漿レベルは、それぞれ、105.4、117.7、123.2、119.7、126.6および111.1mg/dlであった。
化合物Dの第2b相治験における2型糖尿病患者における平均LDL−cレベルの正常範囲
方法
化合物Dの第2b相治験研究において、プラセボ、化合物D(20、40、60、80mg)およびメトホルミン(2g)の群のLDL−cの平均血漿レベルは、それぞれ、ベースラインにおける112.3、117.7、117.3、110.0、111.9および113.8mg/dlであった。患者の大多数のLDL−cの血漿レベルはAmerican Heart Association and Mayo Clinicのガイドラインよる正常範囲(<130mg/dl)内であった。12週間の治療の後、LDL−cの平均血漿レベルは、それぞれ、105.4、117.7、123.2、119.7、126.6および111.1mg/dlであった。
以下の表は化合物Dの第2b相治験の患者におけるLDL−cの血漿レベルを示す。140〜240mg/dlの絶食時グルコースレベルを有する2型糖尿病患者を化合物Dの第2b治験のために募集した。いずれかの過去の抗高血糖剤の6週間の洗い流しの後、プラセボ、化合物D(QD;20、40、60および80mg)およびメトホルミン(BID;1g)で患者を12週間治療した。太字の値は、130、110、100および70mg/dlの示されているカットオフ値以下の第−1日および第12週における患者の百分率である。
結果
化合物Dの第2b相治験のために募集された患者のLDL−cの平均血漿レベルは、治療前には110〜117.7mg/dl、そして治療後には105.4〜126.6mg/dlであった。図12A〜Bを参照されたい。American Heart Association and Mayo ClinicからのLDL−cのガイドラインによれば、130mg/dlのLDL−cは正常または正常付近のLDL−cの定義のためのカットオフ値である。これらの患者のLDL−cの平均レベルはLDL−cの境界高レベル(130mg/dl)未満であった。該治験の各群においては、分布頻度により示されるとおり、LDL−cのレベルは正規分布していた。
化合物Dの第2b相治験のために募集された患者のLDL−cの平均血漿レベルは、治療前には110〜117.7mg/dl、そして治療後には105.4〜126.6mg/dlであった。図12A〜Bを参照されたい。American Heart Association and Mayo ClinicからのLDL−cのガイドラインによれば、130mg/dlのLDL−cは正常または正常付近のLDL−cの定義のためのカットオフ値である。これらの患者のLDL−cの平均レベルはLDL−cの境界高レベル(130mg/dl)未満であった。該治験の各群においては、分布頻度により示されるとおり、LDL−cのレベルは正規分布していた。
カットオフ値を130、110、100および70mg/dlに設定することによる更なる患者の分析は、化合物D治験に関する患者の大多数が全ての群において12週間の治療の前および後の両方で130mg/dl未満であることを示した。該治験のために募集された患者は全て、2型糖尿病による高血糖と診断されたが、該患者の大多数は正常または正常付近の血漿LDL−cを有し、したがって高コレステロール血症としての条件を満たさなかった。プラセボおよびメトホルミンと比較して、化合物Dは12週間の治療の後でLDL−cを用量依存的に増加させた。尤も、該増加は比較的小さかった(20mgにおける7.2%から80mgにおける16.7%まで;これに対して、プラセボは−3.1%およびメトホルミンは2.2%)。Zeita(登録商標)のようなコレステロール吸収インヒビターと共投与する記載方法によるGRAのいずれかの脂質副作用の予防は、長い目で見れば、心血管合併症に対して有効であるはずである。
実施例8
化合物Dの治験におけるベースラインLDL−cと%変化との間の負の相関性
LDL−cのベースライン血漿レベル(第−1日)をベースラインからの第12週におけるLDL−cの%変化と共にプロットした。図14A〜Dに示されているとおり、全ての用量において、化合物Dに関するそれらの2つのパラメータの間で負の相関性が認められる。比較的より低い血漿LDL−cレベルを有する患者は、化合物Dの慢性治療の後でLDL−cを増加させる傾向がより高かった。これとは対照的に、比較的より高いLDL−cを有する患者は化合物Dの12週間の治療の後でLDL−cの増加をより低い程度でしか又は全く示さなかった。この観察は、エゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビターを化合物Dのようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組合せることが、LDL−cの正常血漿レベルを有する患者にとってより適切であることを示している。
化合物Dの治験におけるベースラインLDL−cと%変化との間の負の相関性
LDL−cのベースライン血漿レベル(第−1日)をベースラインからの第12週におけるLDL−cの%変化と共にプロットした。図14A〜Dに示されているとおり、全ての用量において、化合物Dに関するそれらの2つのパラメータの間で負の相関性が認められる。比較的より低い血漿LDL−cレベルを有する患者は、化合物Dの慢性治療の後でLDL−cを増加させる傾向がより高かった。これとは対照的に、比較的より高いLDL−cを有する患者は化合物Dの12週間の治療の後でLDL−cの増加をより低い程度でしか又は全く示さなかった。この観察は、エゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビターを化合物Dのようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組合せることが、LDL−cの正常血漿レベルを有する患者にとってより適切であることを示している。
実施例9
エゼチミブとのGRAの組合せ治療はhGCGRマウスにおいてGRA誘導性高コレステロール血症を予防した
方法
研究のこの部分においては、組合せ治療群にエゼチミブを加えたこと以外は類似したプロトコールを用いた。簡潔に説明すると、〜12週齢の雄hGCGRマウスをビヒクル、エゼチミブ(10mpk)、化合物A(30mpk)、化合物D(30mpk)、化合物E(30mpk)、化合物A(30mpk)+エゼチミブ(10mpk)、化合物D(30mpk)+エゼチミブ(10mpk)、化合物E(30mpk)+エゼチミブ(10mpk)で治療した。前記と同じ方法を用いて、血漿総コレステロール、フィトステロール、コレステロール吸収およびコレステロール合成を定量した。
エゼチミブとのGRAの組合せ治療はhGCGRマウスにおいてGRA誘導性高コレステロール血症を予防した
方法
研究のこの部分においては、組合せ治療群にエゼチミブを加えたこと以外は類似したプロトコールを用いた。簡潔に説明すると、〜12週齢の雄hGCGRマウスをビヒクル、エゼチミブ(10mpk)、化合物A(30mpk)、化合物D(30mpk)、化合物E(30mpk)、化合物A(30mpk)+エゼチミブ(10mpk)、化合物D(30mpk)+エゼチミブ(10mpk)、化合物E(30mpk)+エゼチミブ(10mpk)で治療した。前記と同じ方法を用いて、血漿総コレステロール、フィトステロール、コレステロール吸収およびコレステロール合成を定量した。
結果
グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物A、DおよびEは、hGCGRマウスにおいて、亜慢性治療後、血漿総コレステロールおよびコレステロール吸収を有意に増加させ、または増加させる傾向を示した。図15A〜B(化合物Aに関して)および図16A〜B(化合物DおよびEに関して)を参照されたい。エゼチミブとの組合せは、GRAにより引き起こされる総コレステロールおよびコレステロール吸収の誘導を予防した。この研究は、任意の脂質副作用を回避するための、GRAおよびコレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミブ)の組合せ治療の実施可能性を示している。
グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物A、DおよびEは、hGCGRマウスにおいて、亜慢性治療後、血漿総コレステロールおよびコレステロール吸収を有意に増加させ、または増加させる傾向を示した。図15A〜B(化合物Aに関して)および図16A〜B(化合物DおよびEに関して)を参照されたい。エゼチミブとの組合せは、GRAにより引き起こされる総コレステロールおよびコレステロール吸収の誘導を予防した。この研究は、任意の脂質副作用を回避するための、GRAおよびコレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミブ)の組合せ治療の実施可能性を示している。
実施例10
スタチン治療はLDL−cのGRA化合物D誘導性上昇を予防しなかった
第2b相治験において化合物D(60mg)が使用された46名の患者のうち、14名の患者に12週間の治験中にスタチンを使用した。ほとんどの患者において血液グルコースレベルの相当な減少が生じたが、(スタチンの存在にもかかわらず)LDL−cおよびグルコースにおける%変化の間で相関性は認められなかった。図7を参照されたい。より重要なことに、該治験中にスタチン治療を受けた14名中9名の患者はLDL−cの上昇を示した。この結果は、グルカゴン受容体アンタゴニスト(例えば、化合物D)をスタチンと組合せることが、ほとんどの2型糖尿病患者において、いずれの関連脂質増加をも矯正しない可能性があることを示している。
スタチン治療はLDL−cのGRA化合物D誘導性上昇を予防しなかった
第2b相治験において化合物D(60mg)が使用された46名の患者のうち、14名の患者に12週間の治験中にスタチンを使用した。ほとんどの患者において血液グルコースレベルの相当な減少が生じたが、(スタチンの存在にもかかわらず)LDL−cおよびグルコースにおける%変化の間で相関性は認められなかった。図7を参照されたい。より重要なことに、該治験中にスタチン治療を受けた14名中9名の患者はLDL−cの上昇を示した。この結果は、グルカゴン受容体アンタゴニスト(例えば、化合物D)をスタチンと組合せることが、ほとんどの2型糖尿病患者において、いずれの関連脂質増加をも矯正しない可能性があることを示している。
本発明の或る実施形態は詳細に記載されているが、多数の他の実施形態が本発明に含まれると想定される。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載されている特定の実施形態には限定されない。本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願および刊行物の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
Claims (11)
- 130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する哺乳動物対象に、
(a)グルカゴン受容体アンタゴニスト、および
(b)コレステロール吸収インヒビター
を投与することを含む、哺乳動物対象における糖尿病の治療方法。 - 130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する哺乳動物対象に、
(a)グルカゴン受容体アンタゴニスト、および
(b)コレステロール吸収インヒビター
を投与することを含む、哺乳動物対象における高血糖を低減する方法。 - 該対象が100mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する、請求項1〜2のいずれか1項記載の方法。
- 該グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物および該コレステロール吸収インヒビターが単一剤形中に存在する、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 該グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物および該コレステロール吸収インヒビターが二層錠剤中に存在する、請求項4記載の方法。
- 該グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物および該コレステロール吸収インヒビターがそれぞれ、同時または連続的投与のための別個の剤形中に存在する、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 2型糖尿病を治療するための、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する哺乳動物対象における糖尿病の治療における使用のための、
(a)グルカゴン受容体アンタゴニスト、および
(b)コレステロール吸収インヒビター
を含む組合せ。 - 130mg/dL未満のLDLコレステロール血漿レベルを有する哺乳動物対象における糖尿病の治療用の医薬の製造のための、
(a)グルカゴン受容体アンタゴニスト、および
(b)コレステロール吸収インヒビター
を含む組合せの使用。
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