ES2887011T3 - Derivados de isotiazol como agonistas de GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo II - Google Patents

Derivados de isotiazol como agonistas de GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo II Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (II) **(Ver fórmula)** en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo; Q1 se selecciona del grupo que consiste de q11 a q13 **(Ver fórmula)** en donde RB1 está ausente, o RB1 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, metoxi, fluoro, clor, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; RE es alquilo C1-4; RC1 es **(Ver fórmula)** R2 es alcoxicarbonilo C1-4; R4 es hidrógeno o metilo; G1 es i) cloro; ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y fluoro; iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de cloro; iv) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo; en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes de fluoro o metoxi adicionales; v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de isotiazol como agonistas de GPR120 para el tratamiento de diabetes de tipo II
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isotiazol y tiofeno que son precursores de nuevos derivados de isotiazol y tiofeno que son agonistas de GPR120 y son útiles para el tratamiento de trastornos que se ven afectados por la modulación del receptor GPR120. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones, y al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, síndromes y trastornos, que incluyen obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia a la glucosa oral alterada, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, niveles elevados de LDL, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se está desarrollando una epidemia de diabetes mellitus en todo el mundo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) que informa una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes. Se estima que la incidencia de todas las formas de diabetes asciende aproximadamente al 2,8% de la población mundial. El número de pacientes diabéticos recién diagnosticados aumenta en un 4-5% por año. Se prevé que la cantidad total de personas con diabetes en todo el mundo aumente a 366 millones (prevalencia del 4,4%) en 2.030. La diabetes de tipo 2 representa aproximadamente el 95% de todos los casos de diabetes. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes de tipo 2 incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa terminal, retinopatía que conduce a la ceguera, daño a los nervios, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras del pie difíciles de tratar, que a veces dan como resultado la amputación de la extremidad inferior. Los diabéticos tienen el doble de probabilidades de desarrollar enfermedades cardiovasculares o tener un accidente cerebrovascular, de 2 a 6 veces más probabilidades de tener ataques isquémicos transitorios, y de 15 a 40 veces más probabilidades de requerir amputación de miembros inferiores en comparación con la población general. El costo total estimado de la diabetes en 2007 en los Estados Unidos fue de $ 174 mil millones, incluidos $ 116 mil millones en gastos médicos. Los componentes más importantes de los gastos médicos atribuidos a la diabetes son la atención hospitalaria (50% del costo total), medicamentos e insumos para la diabetes (12%), recetas minoristas para tratar las complicaciones de la diabetes (11%) y consultas médicas (9%) . Esto puede estar relacionado con la falta de eficacia duradera de las terapias farmacológicas actuales para la diabetes de tipo 2 (> 50% Los pacientes tipo 2 no alcanzan el control de glucosa en sangre con los medicamentos orales actuales después de 5 años de tratamiento). Existe un consenso general de que existe una necesidad considerable de una mejor conciencia, diagnóstico y nuevos y más efectivos tratamientos farmacológicos para la diabetes.
El GLP-1 se secreta a partir de células específicas en el colon después de una comida y es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa, que une el intestino, el cerebro y el páncreas. El GLP-1 potencia la secreción de insulina, reduce la secreción de glucagón y preserva la función de las células p al tiempo que mejora la saciedad. Los niveles de GLP-1 posprandial se reducen en los diabéticos de tipo 2 y se elevan dramáticamente después de la cirugía de derivación gástrica, lo que contribuye a la mejoría de la diabetes de tipo 2 en estos pacientes. Los enfoques que prolongan la vida media de GLP-1 (JANUVIA (Merck), GALVUS (Novartis)) o activan el receptor GLP-1 (BYETTA (Amylin)) han sido aprobados recientemente para su uso en diabetes de tipo 2.
La hiperinsulinemia en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 resulta de la resistencia a la insulina periférica, junto con una secreción de insulina pancreática inadecuada y niveles elevados de glucagón. Existe una fuerte correlación entre la obesidad y la resistencia periférica a la insulina y la hiperinsulinemia. La acumulación de ácidos grasos libres en tejidos sensibles a la insulina distintos de la grasa (es decir, el músculo y el hígado) da como resultado la resistencia a la insulina en el tejido. Además, los ácidos grasos libres tienen un efecto directo sobre el páncreas y en el colon y estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa y la liberación de GLP-1 con exposición aguda, mientras que la exposición crónica a ácidos grasos libres afecta la secreción de insulina y se hace tóxica para la célula p. En el hígado, la hiperinsulinemia per se ha sido relacionada con la exacerbación de la resistencia a la insulina al aumentar la acumulación de ácidos grasos en el hígado y la producción de glucosa hepática, creando un círculo vicioso de progresión de la enfermedad. Las estrategias terapéuticas actuales solo abordan parcialmente la compleja patología de los ácidos grasos libres en la exacerbación de la diabetes. Los agentes que actúan tanto en el hígado como en el páncreas, directa o indirectamente a través de la liberación de GLP-1, ya sea individualmente o en combinación con el tratamiento actual, podrían mejorar significativamente el control de la glucosa mientras que mantienen la función de las células p. Los agentes que potencian la liberación de GLP-1 también tienen la capacidad de reducir el peso, proporcionando beneficios adicionales.
El GPR120 es un receptor acoplado a la proteína g transmembrana (GPCR) que se expresa predominantemente en el intestino y adiposo. GPR120 funciona como un receptor para ácidos grasos libres de cadena larga (FFA). La estimulación aguda con FFA de GPR120 en líneas celulares que expresan GLP-1 amplifica la liberación de GLP-1. La administración de ácido a-linolénico en el colon de ratones aumenta GLP-1 y potencia la liberación de insulina después de un tratamiento con glucosa. En contraste con los agonistas de GPR40, la literatura existente sugiere que un agonista de GPR120 potenciaría la secreción de insulina y reduciría el glucagón indirectamente a través de la liberación de GLP-1. GPR120 también se expresa en adiposo, con expresión inducida durante la diferenciación. La inhibición de expresión GPR120 en adipocitos 3T3-Ll ha demostrado reducir la diferenciación de adipocitos. El papel del receptor en las células adiposas o del gusto de la lengua, donde también se ha encontrado, sigue sin estar claro.
GPR120 es un GPCR acoplado a Gq que actúa como receptor de ácidos grasos de cadena larga. Pertenece a una familia de GPCR de unión a lípidos que incluyen GPR 40, 41, 43. Funcionalmente, el homólogo más cercano a GPR120 es GPR40. Los receptores GPR120 de rata y ratón clonados se han clonado y tienen >85% de homología con el receptor humano. GPR120 emite señales a través de Gq para elevar los niveles de Ca2+ intracelular, así como activar las cascadas de transducción de señal quinasa MAP. La activación del flujo de calcio del GPR120 y la activación de PKC es probablemente la manera en que los FFA contribuyen a la liberación de GLP-1 en la célula L.
Aunque se conoce relativamente poco acerca de GPR120 debido a la falta de herramientas farmacológicas selectivas potentes o un fenotipo metabólico documentado de ratones knock-out GPR120, el potencial para elevar GLP-1 desde una perspectiva de molécula pequeña es atractivo como un enfoque novedoso para una necesidad médica no satisfecha en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 y trastornos relacionados. Los efectos beneficiosos de elevar GLP-1 ya están bien validados en la clínica y, además de mejorar la homeostasis de glucosa, ofrecen el potencial de pérdida de peso. Por lo tanto, los agonistas de GPR120 pueden ser complementarios a las terapias existentes para la diabetes que afectan la sensibilidad a la insulina en el hígado y aquellas que preservan la función de las células p. El documento WO 2010/048207 describe agonistas de GPR120 de arilo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula (II) que son útiles como precursores de los compuestos de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde
R11 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;
Q1 se selecciona del grupo que consiste en q11 a q13
Figure imgf000003_0002
en donde
RB1 está ausente, o RB1 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, cloro, 1 -fluoroetilo, 1 ,1 -difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RE es alquilo C1-4;
RC1 es
Figure imgf000004_0001
R2 es alcoxicarbonilo C1-4;
R4 es hidrógeno o metilo;
G1 es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2 , cloro y flúor;
iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro;
iv) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 , alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;
en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o
vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a la situación en la que cuando es posible más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El término "alquilo", ya sea que se use solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Por lo tanto, los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-8) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo más grande. En los grupos sustituyentes con grupos alquilo múltiples tales como, (alquilo C1-6)2amino-, los grupos alquilo C1-6 del dialquilamino pueden ser iguales o diferentes.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en el que el término "alquilo" es como se definió anteriormente.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, en donde una cadena de alquenilo contiene al menos un doble enlace y una cadena de alquinilo contiene al menos un triple enlace.
El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados o parcialmente saturados de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático que tiene de 3 a 10 miembros de anillo que incluyen al menos 1 átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Incluido dentro del término heterociclilo es un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 1 a 2 miembros son N, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros en el que 0, 1 o 2 miembros son N y hasta 2 miembros son O o S y al menos un miembro debe ser N, O o S; donde, opcionalmente, el anillo contiene 0 a 1 enlaces insaturados, y, opcionalmente, cuando el anillo tiene 6 o 7 miembros, contiene hasta 2 enlaces insaturados. Los miembros del anillo del átomo de carbono que forman un anillo de heterociclo pueden estar completamente saturados o parcialmente saturados. El término "heterociclilo" también incluye dos grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 5 miembros puenteados para formar un anillo bicíclico. Dichos grupos no se consideran completamente aromáticos y no se los denomina grupos heteroarilo. Cuando un heterociclo es bicíclico, ambos anillos del heterociclo no son aromáticos y al menos uno de los anillos contiene un miembro del anillo heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen, y no están limitados a, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pipidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico aromático insaturado de 6 a 10 miembros de carbono. Los ejemplos de anillos de arilo incluyen fenilo y naftalenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros de anillo y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Incluidos dentro del término heteroarilo son anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde el anillo consta de átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo de heteroarilo contiene preferiblemente un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, hasta 3 nitrógenos adicionales. En el caso de los anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo contiene preferiblemente de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene 3 nitrógenos, como máximo 2 átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. A menos que se indique lo contrario, el heteroarilo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "carboxi" se refiere al grupo -C(=O)OH.
El término "formilo" se refiere al grupo -C(=O)H.
El término "oxo" se refiere al grupo (= O).
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezca en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) el nombre se debe interpretar por incluir las limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en un resto alquilo, un resto arilo o en la porción alquilo de un sustituyente mayor en el que el alquilo aparece como su raíz prefija. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, el número designado de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un intervalo dado especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo individualmente así como subcombinaciones de los mismos (por ejemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
En general, bajo las reglas de nomenclatura estándar usadas a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en primer lugar, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "alquilcarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula:
Figure imgf000005_0001
El término "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente de la configuración R como se define en la técnica; asimismo, el término "S" significa que el estereocentro es puramente de la configuración S. Como se usa en este documento, los términos "*R" o "*S" en un estereocentro se usan para designar que el estereocentro es de configuración pura pero desconocida. Como se usa en el presente documento, el término "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S. De forma similar, los términos "*RS" o "*SR" se refieren a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S y tiene una configuración desconocida con respecto a otro estereocentro dentro de la molécula.
Los compuestos que contienen un estereocentro dibujado sin una designación de enlace estéreo son una mezcla de dos enantiómeros. Los compuestos que contienen dos estereocentros, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estéreo, son una mezcla de cuatro diastereómeros. Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa tal como se dibuja. Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "*RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa desconocida. Los estereocentros sin etiquetar dibujados sin designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de las configuraciones R y S. Para estereocentros no etiquetados dibujados con designaciones de enlaces estéreo, la estereoquímica absoluta es como se representa.
A menos que se indique lo contrario, se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como esos métodos establecidos aquí.
El término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico, que incluye un compuesto de la presente invención, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio o el alivio parcial de los síntomas de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se está tratando.
El término "composición" se refiere a un producto que incluye los ingredientes especificados en cantidades terapéuticamente efectivas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "agonista de GPR120" pretende abarcar un compuesto que interacciona con GPR120 para aumentar sustancialmente su actividad catalítica, aumentando así las concentraciones de su(s) sustrato(s).
El término "modulado por GPR120" se usa para referirse al estado de ser afectado por la modulación del receptor GPR120, que incluye, pero no se limita al estado de la mediación del receptor GPR120, para el tratamiento de una enfermedad o condición como la obesidad o la diabetes de tipo II.
Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "trastorno modulado por el receptor GPR120" significará cualquier enfermedad, trastorno o afección caracterizada porque al menos uno de sus síntomas característicos se alivia o elimina después del tratamiento con un agonista del receptor GPR120. Los ejemplos adecuados incluyen, entre otros, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad; preferiblemente, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico X; más preferiblemente, diabetes mellitus de tipo II o dislipidemia.
Como se usa en el presente documento a menos que se indique lo contrario, el término "trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad" significará cualquier enfermedad, trastorno o afección cardiovascular en la que la obesidad o la diabetes (preferiblemente, diabetes de tipo II) desempeñan un papel en el inicio o la exacerbación de dicho trastorno o condición. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, aterosclerosis y fibrosis cardíaca.
Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "afectar" o "afectado" (cuando se refiere a una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que se ve afectado por el agonismo de GPR120) incluye una reducción en la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; y/o incluir la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.
Los compuestos de la presente invención son útiles en métodos para tratar o mejorar una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno que se ve afectado por el agonismo del receptor GPR120. Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un ser humano que necesita dicho tratamiento, mejora y/o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En particular, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos son útiles para tratar o mejorar enfermedades, síndromes, afecciones o trastornos tales como obesidad y diabetes de tipo II.
Más particularmente, los compuestos de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo son útiles para tratar o mejorar la diabetes de tipo II, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o un enantiómero, diastereómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente.
Las realizaciones de la presente divulgación incluyen un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2 , metoxi, cloro, fluoro, o trifluorometilo;
Q se selecciona del grupo que consiste de q1 y q3
Figure imgf000007_0002
en donde
RB está ausente o RB es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, metoxi, fluoro, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; siempre que RB no sea más de uno de etilo, metoxi, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
RC es
R2 es hidroximetilo o carboxi;
Figure imgf000007_0003
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-2 , alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de cloro;
iv) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo, y ciclopropilo;
en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido además con uno o dos sustituyentes de fluoro o metoxi adicionales;
v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo, o metoxi; o vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo, o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente divulgación incluye un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
donde
a) R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro o flúor;
b) R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
c) Q se selecciona del grupo que consiste en q1 y q3
Figure imgf000008_0002
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
Figure imgf000008_0003
R2 es hidroximetilo o carboxi; y
R4 es hidrógeno o metilo;
d) Q es q1
Figure imgf000008_0004
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de los sustituyentes trifluorometilo;
RC es
Figure imgf000009_0001
R2 es hidroximetilo o carboxi; y
R4 es hidrógeno o metilo;
e) Q es q1
Figure imgf000009_0002
donde
RB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
Figure imgf000009_0003
R2 es hidroximetilo o carboxi; y
R4 es hidrógeno o metilo;
f) RC es
Figure imgf000009_0004
R2 es carboxi; y
R4 es hidrógeno;
g) G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2, cloro y flúor;
iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;
en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; o
iv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;
h) G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; o
iii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;
en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
y cualquier combinación de las realizaciones a) hasta h) anteriores, con la condición de que se entienda que se excluyen las combinaciones en las que se combinarían diferentes realizaciones del mismo sustituyente;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000010_0001
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2, metoxi, cloro o flúor;
Q se selecciona del grupo que consiste en q1 y q3
Figure imgf000010_0002
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RC es
Figure imgf000011_0001
R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2 , cloro y flúor;
iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 , alcoxi C1-2 , flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;
en el que dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; o
iv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente divulgación incluye un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000011_0002
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
Figure imgf000011_0003
donde
RB está ausente o RB es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, metoxi, fluoro y trifluorometilo; con la condición de que RB no sea más que uno de los sustituyentes trifluorometilo;
RC es
Figure imgf000012_0001
R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2 , cloro y flúor;
iii) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 , alcoxi C1-2 , flúor, cloro, ciano y trifluorometilo;
en donde dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales; o
iv) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente divulgación incluye un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000012_0002
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
Figure imgf000012_0003
donde
RB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
Figure imgf000013_0001
R2 es hidroximetilo o carboxi;
R4 es hidrógeno o metilo;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; o
iii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;
en el que dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000013_0002
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son metilo, metoxi, cloro o flúor;
Q es q1
Figure imgf000013_0003
donde
RB es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo y flúor; RC es
Figure imgf000013_0004
R2 es carboxi;
R4 es hidrógeno;
G es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro y flúor; o
iii) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, flúor, cloro y trifluorometilo;
en el que dicho fenilo del grupo iii) está opcionalmente sustituido independientemente de forma adicional con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional de la presente divulgación se trata de un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
seleccionado del grupo que consiste en
Cpd 252, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico;
Cpd 253, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 254, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 255, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 256, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 257, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metilfenilo)propanoico;
Cpd 258, ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metoxifenilo)propanoico;
Cpd 259, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-clorofenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 260, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(2-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 261, ácido 3-(4-{[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 262, ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propano-1 -ol;
Cpd 263, ácido 3-(4-{[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo;
Cpd 264, ácido 3-(4-{[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpd 265, ácido 3-(4-{[3-(5-Cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico;
Cpd 266, ácido 3-(4-{[3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoico;
Cpd 267, ácido 3-(3,5-Difluoro-4-{[3-(2-metoxi-1,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 268, ácido 3-(4-{[3-(2-Metoxi-1,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanóico;
Cpd 269, ácido 3-(4-{[3-(2-Cloro-1,3-tiazol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2,3-dimetilfenilo)propanoico;
Cpd 270, ácido 3-(4-{[3-(5-cloropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 271, ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[3-(5-metoxipiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 272, ácido 3-(3,5-difluoro-4-{[5-(trifluorometilo)-3,5'-biisotiazol-4-ilo]metoxi}fenilo)propanoico;
Cpd 273, ácido 3-(4-{[3-(5-etilpiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,5-difluorofenilo)propanoico; Cpd 274, ácido 3-[4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(difluorometilo)fenilo]propanoico; Cpd 275, ácido 3-(4-{[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-metilfenilo)propanoico;
Cpd 276, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoico;
Cpd 277, ácido 3-(7-{[3-Cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo)propanoico;
Cpd 278, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo]propanoico;
Cpd 279, ácido 3-[4-{[3-cloro-5-(4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo]metoxi}-2-(1 -fluoroetilo)fenilo]propanoico;
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se dirige a compuestos de Fórmula (II) que son útiles como precursores de compuestos de Fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
donde
R11 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en el que fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2 , metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;
Q1 se selecciona del grupo que consiste en q11 a q13
Figure imgf000015_0002
donde
RB1 está ausente, o RB1 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, fluoro, cloro, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometilo; con la condición de que RB1 no sea más que uno de etilo, metoxi, 1 -fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RE es C1-4alquilo;
RC1 es
Figure imgf000015_0003
R2 es C1-4alcoxicarbonilo;
R4 es hidrógeno o metilo;
G1 es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-2, alcoxi C1-2 , cloro y flúor;
iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente cloro;
iv) 4-(RA)fenilo, en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 , alcoxi C1-2, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;
en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes fluoro o metoxi adicionales;
v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o
vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, la presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene una CE50 medida de acuerdo con el procedimiento p-arrestina A enseñado en Ejemplo Biológico 1, (que sigue en este documento) de menos de 1,0 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 0,500 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,200 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,050 pM.
En una realización, la presente invención se dirige a un compuesto de Fórmula (I), en la que el compuesto de Fórmula (I) tiene una CE50 medida de acuerdo con el procedimiento de Calcio A enseñado en el Ejemplo Biológico 2 (que sigue a continuación) de menos de aproximadamente 1,0 pM, preferiblemente menos de aproximadamente 0,500 mM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,200 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 pM, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,050 pM.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (I) se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) o de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de Fórmula (I) portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Por tanto, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilariosanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isocianato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfado, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, patoato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los ácidos y bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2 ,2 -dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2 -disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2 -hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactérico, ácido gíncico, ácido glucoheptonico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-láctico, ácido (+)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (+)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecílico; y bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benethamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2 -(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2 -hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1 -(2 -hidroxietilo)-pirrolidina, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Las realizaciones de la presente invención incluyen profármacos de compuestos de Fórmula (I). En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos para tratar o prevenir realizaciones de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos según las realizaciones de esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, están destinados a ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinados a estar abarcados dentro del alcance de esta invención. El experto en la materia entenderá que el término compuesto tal como se usa en la presente memoria, pretende incluir compuestos solvatados de Fórmula (I).
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con ciertas realizaciones de la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-ptoluoílo-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoílo-1-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Una realización de la presente invención se dirige a una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en el enantiómero (+) de un compuesto de Fórmula (I) donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero (-) de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (-)-isómero calculado como
Figure imgf000017_0001
Otra realización de la presente invención es una composición, que incluye una composición farmacéutica, que comprende, y consiste esencialmente en el enantiómero (-) de un compuesto de Fórmula (I) en el que dicha composición es sustancialmente libre del isómero (+) de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre de medios de menos de aproximadamente 25%, preferiblemente menos de aproximadamente 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente 5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 2% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 1% de (+)- isómero calculado como
Figure imgf000017_0002
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de las diversas realizaciones de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edición, JFW McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Aunque los compuestos de las realizaciones de la presente invención (que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, en general se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica o veterinaria estándar. Por lo tanto, realizaciones particulares de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente farmacéuticamente aceptable y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las realizaciones de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) pueden mezclarse con cualquier (cualesquiera) aglutinante(s) adecuado(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante(s) y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación oral sólidas, tales como tabletas o cápsulas, que contienen los compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma de dosificación a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.
Las formas orales adicionales en las que se pueden administrar los compuestos de la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada uno contiene opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar por inhalación (intratraqueal o intranasal) o en la forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en la forma de una loción, solución, crema, pomada o espolvorear polvo. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que comprende, que consiste en, y/o consiste esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% en peso de la crema, en una pomada que comprende, que consiste en, y/o que consiste esencialmente en una base de cera o parafina blanda junto con cualquier estabilizador y conservantes según se requiera. Un medio alternativo de administración incluye la administración transdérmica usando una piel o parche transdérmico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como los compuestos de la presente invención solos) también pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intracavernosalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intradérmicamente o intratecalmente. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de un vehículo adecuado, un excipiente adecuado y un diluyente adecuado.
Para la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales y monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar en forma de tabletas o pastillas, que se pueden formular de una manera convencional.
A modo de ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos de Fórmula (I) como ingrediente activo se pueden preparar mezclando el (los) compuesto(s) con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente farmacéuticamente aceptable, y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo, el excipiente y el diluyente pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse opcionalmente con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción y desintegración. Para administración parenteral, el vehículo, el excipiente y el diluyente generalmente incluirán agua estéril, y se pueden agregar otros ingredientes para aumentar la solubilidad y la conservación de la composición. Las suspensiones o soluciones inyectables también pueden prepararse utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular en el mismo, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o cualquier cantidad o rango particular en el mismo, o, más particularmente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o cualquier cantidad o intervalo particular en el mismo, de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces por día para un promedio (70 kg) humano; aunque, es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente eficaz para un compuesto de Fórmula (I) variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones y trastornos que se tratan.
Para la administración oral, se proporciona preferiblemente una composición farmacéutica en forma de tabletas que contienen aproximadamente 1,0, aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250 y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de Fórmula (I).
Ventajosamente, un compuesto de Fórmula (I) se puede administrar en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces al día.
Las dosis óptimas de un compuesto de Fórmula (I) a administrarse pueden determinarse fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la enfermedad, síndrome, condición o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo el sexo del sujeto, la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis para lograr un nivel terapéutico apropiado y el efecto terapéutico deseado. Las dosificaciones anteriores son por lo tanto ejemplares de la caja promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que se merecen intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta divulgación.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el uso de un compuesto de Fórmula (I) para un sujeto en necesidad del mismo.
Como agonistas de GPR120, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en métodos para tratar o prevenir una enfermedad, un síndrome, una afección o un trastorno en un sujeto, incluyendo un animal, un mamífero y un ser humano en el que la enfermedad, el síndrome, la afección o el trastorno se ven afectados por la modulación, incluido el agonismo, del receptor GPR120. Tales métodos comprenden, consisten y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un ser humano, que necesita dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o solvato de Fórmula (I).
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno afectado por el agonismo del receptor GPR120 seleccionado del grupo que consiste en obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, alteración de la glucosa oral tolerancia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad; preferiblemente, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo II, dislipidemia o síndrome metabólico X; más preferiblemente, diabetes mellitus de tipo II o dislipidemia.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES
Los compuestos representativos de la presente divulgación pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación e ilustrados en los esquemas y ejemplos que siguen. Dado que los esquemas son una ilustración, la divulgación no debe interpretarse como limitada por las reacciones y condiciones químicas descritas en los esquemas y ejemplos. Los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas y ejemplos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos que están dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica. Las variables son como se define aquí.
Las abreviaturas utilizadas en la especificación actual, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes:
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético glacial
ADDP dipiridida azodicarboxílica
aq. acuoso
Bn o Bzl bencilo
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
conc. concentrado
dba dibencilidenacetona
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC N,N’-diciclohexilo-carbodiimida
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA o DIEA amina de diisopropilo-etilo
DMA dimetilanilina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforilazida
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EA acetato de etilo
EDCI 1 -etilo-3-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida
ESI Ionización por electrospray
EtOAc o EA acetato de etilo
EtOH etanol
GCMS espectrometría de masas de cromatografía de gases
h o h(s) hora u horas
HEK riñón embrionario humano
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LAH hidruro de aluminio de litio
LDA diisopropilamida de litio
LHMDS litio bis(trimetilsililo)amida
MEK cetona de etilo de metilo
MeOH metanol
MHz megahercio
min minuto o minutos
MS espectrometría de masas
Ms metanosulfonilo
NBS W-bromosuccinimida
NIS W-yodosuccinimida
NMM N-metilmorfolina
NMP W-metilpirrolidona
RMN resonancia magnética nuclear
PCC clorocromato de piridinio
PE éter de petróleo
RP fase inversa
rt o RT temperatura ambiente
Tr tiempo de retención
Sec segundos o segundos
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsililo)etoximetilo
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS t-butildimetilsililo
TBP fosfato de tributilo
TEA o Et3 N trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TIPS triisopropilsililo
TLC cromatografía en capa fina
TMS tetrametilsilano
Ts 4-toluenosulfonilo
Esquemas generales
Los compuestos de fórmula (la) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
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De acuerdo con esto, un compuesto de amida adecuadamente sustituido de fórmula (II), un compuesto disponible comercialmente o el compuesto preparado mediante el ácido correspondiente a través de métodos conocidos, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible de fórmula (III), en un disolvente orgánico tal como tolueno, xileno, clorobenceno y similares, a una temperatura en el intervalo de 100°C a aproximadamente 160°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) adecuadamente sustituido, un compuesto o compuesto disponible comercialmente preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como tolueno, clorobenceno, 1,3-diclorobenceno, y similares, a una temperatura en el intervalo de 150°C a aproximadamente 200°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VII) en la que B es hidrógeno.
El compuesto de fórmula (VII) en el que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento disponibles comercialmente tales como DEAD/Ph3P, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (VII), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCU/Ph^P, NBS/Ph3P y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VII), donde -OB es un grupo saliente adecuado tal como OT, OMs o Cl, Br y similares, que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo desde temperatura ambiente hasta 100°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con una base inorgánica disponible comercialmente tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
Los compuestos de fórmula (Ib) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 2, a continuación.
Esquema 2
Figure imgf000021_0001
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IX) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en un temperatura en el intervalo de aproximadamente -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ib).
Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 3, a continuación.
Esquema 3
Figure imgf000022_0001
Por consiguiente, un compuesto de fórmula (X) comercialmente disponible se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible (XI), en presencia de una base orgánica tal como piperidina, pirrolidina y similares como catalizador, en un disolvente orgánico tal como n-butanol, t-butanol, isopropanol y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XII).
El compuesto de fórmula (XII) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con el reactivo comercialmente disponible (XIII) en un disolvente orgánico tal como piridina, xileno y similares, a una temperatura en el intervalo de 120°C a 180°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIV).
El compuesto de fórmula (XIV) adecuadamente sustituido se hace reaccionar con un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico y similares, en solución acuosa a una temperatura en el intervalo de 100°C a 120°C, para dar la amida intermedia correspondiente, que luego se hace reaccionar con un reactivo reductor inorgánico tal como borano, LAH, DIBAL y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de -20°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (XV) en la que B es hidrógeno.
El compuesto de fórmula (XV) en la que B es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, con agentes de acoplamiento comercialmente disponibles tales como DEAD/Ph3P, ADDP/TBP y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno, THF, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 80°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (XV), en donde B es hidrógeno, se hace reaccionar con un reactivo comercialmente disponible tal como TsCl, MsCl, CCU/PhmP, NBS/PhmP y similares, ya sea en presencia o en ausencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DCM, éter y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV), en donde -OB es un grupo saliente adecuado tal como OT, OM o Cl, Br y similares, que luego se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base inorgánica tal como Cs2CO3, K2CO3, NaH y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, acetona, DMF y similares, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con una base inorgánica comercialmente disponible tal como LiOH, NaOH, KOH y similares en un disolvente mixto de THF, MeOH y agua y similares, a una temperatura en el intervalo de 0°C a aproximadamente 50°C, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
Los compuestos de fórmula (Id) se pueden preparar de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 4, a continuación.
Esquema 4
Figure imgf000022_0002
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un agente reductor comercialmente disponible tal como LAH, DIBAL, complejo borano/THF y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, dioxano y similares, en una temperatura en el intervalo de aproximadamente -202C a temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (Id).
Ejemplos específicos
Ejemplo 1
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 106 Paso 1: 5-(4-clorofenilo)-2H-1.3.4-oxatiazol-2-ona
Figure imgf000023_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 4-clorobenzamida (3,0 g, 19,28 mmol, 1,00 equiv), cloro(clorosulfanilo)metanona (5,03 g, 38,40 mmol, 1,99 equiv), tolueno (30 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante GCMS/TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 3,8 g (92%) de 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2 -ona como un sólido blanco.
Paso 2: 3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000023_0002
En un tubo sellado de 50-mL, se colocó 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (2,2 g, 10,30 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4, 4-trifluorobut-2-yanoato (2,5 g, 15,05 mmol, 1,46 equiv), 1,3-diclorobenceno (20 mL). La solución resultante se agitó durante 18 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS/GCMS/TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:20). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,8 g (81%) de 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H9ClF3NÜ2S, 336,0 (M H), encontrado 336,0.
Paso 3: [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo] metanol
Figure imgf000023_0003
En un matraz de fondo redondo de 50 mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,0 g, 2,98 mmol, 1,00 equiv), tolueno (5,0 mL). Esto fue seguido de la adición de DIbAl-H (20% en tolueno) (4,23 g, 29,79 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 ml de agua y 10 mL de NH4CL La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 0,72 g (82%) de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H7CF3NOS, 294,0 (M+H), encontrado 294,0.
Paso 4: Metanosulfonato de f3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-ilo1met¡lo
Figure imgf000024_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (80 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv)), diclorometano (2,0 mL), trietilamina (83 mg, 0,82 mmol, 3,01 equiv). Esto fue seguido por la adición de MsCl (62 mg, 0,54 mmol, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,12 g de metanosulfonato de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un sólido amarillo. Este crudo podría usarse directamente para el siguiente paso. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H9CF3NO3S2 , 372,0 (M+H), encontrado 372,0.
Paso 5: 3-(4-ff3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡fluorofen¡lo)propanato de etilo
Figure imgf000024_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo (101 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv), 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (preparado de acuerdo con la solicitud PCT WO2010/048207A2) (81 mg, 0,35 mmol, 1,30 equiv), N,N-dimetilo formamida (3,0 mL), carbonato de potasio (113 mg, 0,82 mmol, 3,01 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC-Placa con éter de petróleo/EtOAc = 6:1. Esto dio como resultado 0,10 g (73%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17CF5NO3S, 506,1 (M+H), encontrado 506,1.
Paso 6: Ac¡do 3-(4-ff3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
Figure imgf000024_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoato (101 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (2,0 mL), una solución de LiOH (100 mg, 4,18 mmol, 20,91 equiv) en agua (2,0 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con HCl acuoso (2N). La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con hexano y EtOAc. Luego el sólido se secó al vacío. Esto dio como resultado 85 mg (89%) de ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,01 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2 H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2 ,6 1 (t, J = 7,8 Hz, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CF5NO3S, 478,0 (M+H), encontrado 478,1.
Ejemplo 2
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 70
Paso 1: 5-(4-etilfenilo)-1.3.4-oxatiazol-2-ona
Figure imgf000025_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso 1 del Ejemplo 1 usando 4-etilo-benzamida como material de partida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000025_0002
En un tubo sellado de 50-mL, se colocó 4,4,4-trifluorobut-2-inoato de etilo (1,25 g, 7,53 mmol, 1,56 equiv), 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (1,0 g, 4.83 mmol, 1,00 equiv), 1,3-diclorobenceno ( 8 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de petróleo (100). Esto dio como resultado 1,068 g (67%) de 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
Figure imgf000025_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), tolueno (2 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (0,690 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -60°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 28°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua/NH4Cl. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC (EA: PE = 4:1). Esto dio como resultado 0,056 g (80%) de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H12F3NOS, 288,1 (M+H), encontrado 288,1.
Paso 4: Metanosulfonato de f3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1met¡lo
Figure imgf000026_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilojmetanol (50 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (53 mg, 0,52 mmol, 3,01 equiv), diclorometano (2,0 mL), MsCl (40 mg, 0,35 mmol, 2,02 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 75 mg de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato como un sólido amarillo claro. los crudo podría ser utilizado para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14F3NO3S2 , 366,0 (M+H), encontrado 366,0.
Paso 5: 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)-propanoato de tercbut¡lo
Figure imgf000026_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo (445 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de terc-butilo (preparado de acuerdo con la solicitud PcT WO2010/048207A2) (378 mg, 1,46 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (542 mg, 3,92 mmol, 3,22 equiv), N,N-dimetilformamida (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x15 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,52 g (81%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17F5NOS3 , 427,1 (M+H), encontrado 427,1.
Paso 6: Ác¡do 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
Figure imgf000026_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de terc-butilo (520 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv), CF3COOH (2,0 mL), diclorometano (8,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El sólido se lavó con EtOAc y hexano. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío. Esto dio como resultado 0,37 g (80%) de ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5 (trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H-RMN (300Hz, CD3OD): 57,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6 , 8 6 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J 1 = 7,5 Hz, J2 = 15,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H18F5NO3S, 472,1 (M+H), encontrado 472,1.
Ejemplo 3
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 79
Figure imgf000027_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo siguiendo los pasos 5 y 6 usando tercbutilo de 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,77 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6 , 8 6 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H13CF5NO3S, 478,0 (M+H), encontrado 478,0.
Ejemplo 4
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo) metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 73
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-etilbenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrolisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,72 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 5
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo) isotiazona-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 142
Figure imgf000027_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobazamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenil)propanoato de etilo (preparado según la solicitud PCT Documento WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C22H19CIF3NO3S: 469,1,471,1.
Ejemplo 6
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 127
Figure imgf000028_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-etilbenzamida después de los pasos 1-6 usando etilo 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,63 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 7
Acido 3 (4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 74
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-fluoro-4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57.06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6 , 6 8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 8
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 133
Figure imgf000028_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-dicloro-benzamida siguiendo el Paso 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,05 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 2,94 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H).
Ejemplo 9
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 144
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-3-metoxi-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como acoplamiento agente seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,42 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 10
Ácido 3-(4-((3-(3,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 143
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3,4-difluorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para permitirse el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,42 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 11
Ácido 3-(4-((3-(3,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 129
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3,4-difluoro-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,58 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,10 (s, 2H), 2,95 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 9,1 Hz, 2 H).
Ejemplo 12
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 177
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-cloro-3-metoxibenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,55 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,01(s), 3H), 2,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 13
Acido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 67
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido extrafino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,76 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H0, 8,11 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 14
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2,6- difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd
Figure imgf000030_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,6-difluoro-4-clorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6 , 6 8 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 15
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 239
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato (preparado según la Solicitud de PCT WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,95 (s, 6 H), 1,28 (t, J = 6.1 Hz, 3H)
Examen 16
Ácido 3-(4-((3-(2,4-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 174
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,4-difluorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,65 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (m, J = 8,0 Hz, 6,72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 17
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 194
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,89 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,70 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6 , 8 Hz, 3H).
Ejemplo 18
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 128
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-fluoro-4-etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Ejemplo 19
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 82
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como acoplamiento agente seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 20
Acido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 225
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-fluoro-4-etilo-benzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,72 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J) = 7,9 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
Ejemplo 21
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 148
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 3-fluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,3, 6,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 22
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2,6-difluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo) propoico, Cpd 207
Figure imgf000033_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 2,6-difluoro-4-cloro-benzamida siguiendo los Pasos 1-6 usando etilo 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo).)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2 H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,22 (s, 3 H).
Ejemplo 23
Ácido 3-(3,5-dibromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 241
Figure imgf000034_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-difluorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) \ 8 : 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH13Br2ClF3NO3S, 597,9 (M-H), encontrado 598,0.
Ejemplo 24
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 117
Figure imgf000034_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-etilbenzamida de los pasos 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento. seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,80 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 25
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 113
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobazamida siguiendo los Pasos 1-6 usando 3-(2-metilo-3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como acoplamiento agente seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,85 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 26
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 116
Figure imgf000035_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 27
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 138
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-clorobenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,74 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 6,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
Ejemplo 28
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5,6-tetrafluorofenilo)propanoico, Cpd 152
Figure imgf000035_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-cloroaminometamina siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3,4,5-tetrafluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,05 (m, J = 6,5 Hz, 2H), 2,72 (m, J = 6,5 Hz, 2H).
E je m plo 29
Ácido 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5,6-tetrafluorofenilo)propanoico, Cpd 118
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-etilbenzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(2,3,4,5-tetrafluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 30
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 125
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3 H).
Ejemplo 31
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-fenilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 145
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de benzamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el deseado producto como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,78 (m, 2H), 7,48 (m, 3 H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz), 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 32
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 115
Figure imgf000037_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-metilbenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis. para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,868 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,427 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO3S, 456,1 (M-H), encontrado 456,1.
Ejemplo 33
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-metilfenilo)propanoico, Cpd 235
Figure imgf000037_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobazamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,79 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CÍF3NO3S, 454,1 (M-H), encontrado 454,1.
Ejemplo 34
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-fluorofenilo)propanoico, Cpd 68
Figure imgf000037_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobazamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-fluorofenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400MHz, CD3OD) 5: 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 - 7,06 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C20H14CF4NO3S, 458,0 (M-H), encontrado 458,0.
Ejemplo 35
Ácido 3-(4-((3-(4-ciclo propilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 190
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-ciclopropilbenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis. para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,76 (m, 2H)
Ejemplo 36
Ácido 3-(3-bromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 69 Paso 1: 3-(3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo y 3-(3.5-dibromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo
Figure imgf000038_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-hidroxifenilo)propanoato de metilo (1 g, 5,55 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de Br2 (880 mg, 5,51 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se añadió metanol (25 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 de carbonato de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 10 mL de agua, se extrajo con 1x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0 - 15,4%). Esto dio como resultado 1,1 g (83%) de 3-(3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo como un sólido blanco y 0,3 g de 3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo como un blanco sólido.
Paso 2: Ácido 3-(3-bromo-4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico
Figure imgf000038_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-3-bromofenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20HuBrClF3NO3S, 520,0 (M+H), encontrado 520,0.
Ejemplo 37
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-etilfenilo)propanoico, Cpd 162 Paso 1: 3-(3-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo
Figure imgf000039_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(3-bromo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo (220 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (25,76 mg, 0,04 mmol, 0,04 equiv), CS2CO3 (616,4 mg), tetrahidrofurano (5 mL), trietilborano (1,26 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 20 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (10:90). Esto dio como resultado 300 mg (170%) de 3-(3-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de metilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-etilfenilo)propanoico
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando etilo 3-(4-hidroxi-3-etilfenilo)propanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,45 - 2,60 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19CF3NO3S, 468,1 (M-H), encontrado 468,1.
Ejemplo 38
Ácido 3-(4-[[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 87
Figure imgf000039_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de benzo [d][1,3]dioxol-5-carboxamida siguiendo los pasos 1 a 6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84-6,88 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14F5NO5S, 488,1 (M+H), encontrado 488,1.
Ejemplo 39
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 173
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobazamida siguiendo los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,66-7,78 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,12-7,16 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,4 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14CIF6NO3S, 508,0 (M-H), encontrado 508,0. Ejemplo 40
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 242
Paso 1: [2-metox¡-6-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]metanol
Figure imgf000040_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 2-metoxi-6-(trifluorometilo)benzoico (2,2 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), clorobenceno (20 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3.SMe2 (2M en tetrahidrofurano) (15,0 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C. A continuación, la solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C y continuó la agitación durante 18 h a 130°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (PE:EtOAc = 4:1). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 20 mL de agua, se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 1,9 g (92%) de [2-metoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]metanol como un sólido amarillo.
Paso 2: 2-(cloromet¡lo)-1-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo)benceno
Figure imgf000040_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [2-metoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]metanol (1,0 g, 4,85 mmol, 1,00 equiv), cloroformo (10,0 g). Esto fue seguido por la adición de cloruro de tionilo (1,73 g, 14,54 mmol, 3,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,2 g (bruto) de 2-(clorometilo)-1-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo. Este residuo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 3: 1-metox¡-2-met¡lo-3-(tr¡fluoromet¡lo)benceno
Figure imgf000041_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(clorometilo)-1-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno (1,09 g, 4,85 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 mL), carbono de paladio (1,50 g). La mezcla se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se filtraron. 30 mL de H2O se añadieron a la solución. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de pentano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 0,74 g (80%) de 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo claro. El residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C9H9 F3O, 190,2 (M), encontrado 190,2.
Paso 4: 1-bromo-4-metox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)benceno
Figure imgf000041_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 1-metoxi-2-metilo-3-(trifluorometilo)benceno (700 mg, 3,68 mmol, 1,00 equiv), CCl4 (3,0 mL). La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadieron Br2 (698 mg, 4,37 mmol, 1,19 equiv) y AcOH (0,5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 30°C. El proceso de reacción se controló mediante TLC (éter de petróleo). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato sódico saturado. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 0,7 g (71%) de 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)benceno como un aceite amarillo.
Paso 5: reEI^-U-metoxi^-metMo^-ttrifluorometilolfenilolprop^-enoato de etilo
Figure imgf000041_0003
En un tubo sellado de 10-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)benceno (300 mg, 1,12 mmol, 1,00 equiv), etilo prop-2-enoato (560 mg, 5,59 mmol, 5,02 equiv), P(Tol)3 (61 mg, 0,20 mmol, 0,18 equiv), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol, 0,12 equiv), trietilamina (566 mg, 5,59 mmol, 5,02 equiv), N,N-dimetilformamida (2,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,16 g (50%) de (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 6: 3-[4-metox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]propanoato de etilo
Figure imgf000042_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2E)-3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo (230 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (300 mg), metanol (15 mL). La mezcla se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,22 g de 3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite incoloro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 7: 3-[4-h¡drox¡-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo]propanoate de etilo
Figure imgf000042_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[4-metoxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (210 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2,0 mL). Esto fue seguido por la adición de BBr3 (1N en diclorometano) (1,45 mL, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente (30°C) y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC-Placa con éter de petróleo/EtOAc = 4:1. Esto dio como resultado 0,130 g (65%) de 3-[4-hidroxi-3-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H15F3O3, 275,1 (M-H), encontrado 275,1.
Paso 8: Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3-met¡lo-2-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 usando 3-[4-hidroxi-3-metilo-1-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300Hz, CD3OD): 5 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,03­ 3,08 (m, 2H), 2,69 (d, J1 = 15,5 Hz. J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21F6NO3S, 518,1 (M+H), encontrado 518,1.
Ejemplo 41
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co, Cpd 157
Paso 1: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno
Figure imgf000043_0001
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 4-bromo-3-fluorofenol (5,0 g, 26,18 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (50 mL). Esto fue seguido por la adición de hidróxido de potasio (2,94 g, 52,40 mmol, 2,00 equiv) en porciones. A esto se añadió CH3 I (5,6 g, 39,45 mmol, 1,51 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 30°C. La TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1:4) controló el proceso de reacción. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 5,2 g (97%) de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno como un aceite amarillo.
Paso 2: 1-bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno
Figure imgf000043_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (i-Pr)2NH (1,26 g, 12,48 mmol, 1,25 equiv), tetrahidrofurano (7 mL) . Esto fue seguido de la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano) (4,8 mL) gota a gota con agitación a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C. A continuación, se añadió a esta solución una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno (2,04 g, 9,95 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78°C y se agitó durante 30 minutos, luego se añadió I2 (3,048 g, 12.00 mmol, 1,2 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C en un baño de nitrógeno líquido. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 2,0 g (61%) de 1-bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C/HsBrFIO, 330,9 (M), encontrado 330,9.
Paso 3: 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(tr¡fluoromet¡lo)benceno
Figure imgf000043_0003
En un tubo sellado de 8-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1- bromo-2-fluoro-3-yodo-4-metoxibenceno (200 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonilo)acetato de metilo (930 mg, 4,84 mmol, 8,01 equiv), Cul (920 mg, 4,83 mmol, 7,99 equiv), N,N-dimetilformamida (0,7 mL), NMP (NMP) 0,7 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 6x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado 0,135 g (82%) de 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno como un sólido amarillo.
Paso 4: 2-fluoro-4-metoxi-3-(tr¡fluoromet¡lo) benzaldehído
Figure imgf000044_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benceno (380 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5,0 mL). Esto fue seguido de la adición de n-BuLi (2,5M) (0,62 mL, 1,10 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C. A esto se añadió N,N-dimetilformamida (1,0 mL) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C en un baño de nitrógeno líquido. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,140 g (45%) de 2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (Gc , m/z): Calc. para C9H6 F4O2 , 222,0 (M), encontrado 222,0.
Paso 5: (2Z)-3-f2-fluoro-4-metox¡-3-(tr¡fluorometilo)fen¡lolprop-2-enoato de etilo
Figure imgf000044_0002
En un tubo sellado de 8-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2- fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)benzaldehído (143 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv), 2-(trifenilo-A[5jfosfanilideno)acetato de etilo (336 mg, 0,96 mmol, 1,50 equiv), tolueno (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. El proceso de reacción se controló mediante TLC con éter de petróleo/EtOAc = 4:1. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,171 g (91%) de (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3- (trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como sólido amarillo.
Paso 5: 3-f2-fluoro-4-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo)fenilolpropanoato de etilo
Figure imgf000044_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2Z)-3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (300 mg), metanol (15 mL). La solución se sometió a 2 atm de H2. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se recogieron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,21 g de 3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H14F4O3, 295,1 (M+H), encontrado 295,1.
Paso 6: 3-f2-fluoro-4-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]propanoato de etilo
Figure imgf000044_0004
En un tubo sellado de 8-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[2-fluoro-4-metoxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (200 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (1,0 mL). Esto fue seguido de la adición de BBr3 (1N en diclorometano) (1,36 mL, 2,00 equiv) gota a gota con agitación a -782C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC-Placa con éter de petróleo/EtOAc = 3:1. Esto dio como resultado 85 mg (45%) de 3-[2-fluoro-4-hidroxi-3-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H12F4O3 , 279,1 (M-H), encontrado 279,1.
Paso_______7:_______Ácido_______3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2-fluoro-3-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 usando 3-[4-hidroxi-3-trifluorometilo-2-(fluoro)fenilo]propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300Hz, CD3OD): 57,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,73 (d, J1 = 14.9 Hz, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18F7NO3S, 522,1 (M+H), encontrado 522,1.
Ejemplo 42
Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co, Cpd 243
Paso 1: 4-metox¡-3.5-b¡s(tr¡fluorometilo)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000045_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó metanol (10 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió Na (337 mg, 14,65 mmol, 2,00 equiv). Cuando el Na se hizo reaccionar completamente, se añadió 4-cloro-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo (2,0 g, 7,31 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. Esto dio como resultado 1,33 g de 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C10H5 F6NO, 269,0 (M), encontrado 269,0.
Paso 2: 4-metox¡-3.5-bis(tr¡fluoromet¡lo)benzaldehído
Figure imgf000045_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzonitrilo (868 mg, 3,23 mmol, 1,00 equiv), una solución de NaH2 PO2.H2O en agua (10,0 mL), ácido acético (10,0 mL), piridina (20,0 mL), Raney-Ni (0,9 g). La solución resultante se agitó durante 3 h a 45°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se filtraron. Se añadieron 20,0 ml de EtOAc y 20,0 mL de H2O a la mezcla. La fase orgánica se lavó con H2O con 2 x 20 mL y se secó sobre Na2SO4. Se hizo referencia a este disolvente y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 0,43 g (49%) de 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzaldehído como un aceite amarillo. Espectro de masas (GC, m/z): Calc. para C10H6 F6O2 , 272,0 (M), encontrado 272,0.
Paso 3: (2Z)-3-f4-metox¡-3.5-b¡s(tr¡fluorometilo)fen¡lolprop-2-enoato de etilo
Figure imgf000046_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)benzaldehído (430 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), etilo 2-(trifenilo-A[5jfosfanilideno)acetato (825 mg, 2,37 mmol, 1,50 equiv), tolueno (10,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Esto dio como resultado 0,28 g (52%) de (2Z)-3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H12F6O3, 343,1 (M+H), encontrado 343,1.
Paso 4: 3-f4-metox¡-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fenilolpropanoato de etilo
Figure imgf000046_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2Z)-3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo (280 mg, 0,82 mmol, 1,00 equiv), carbón de paladio (0,28 g), metanol (10 mL). La mezcla se sometió a 2 atm de H2 y se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,28 g (99%) de 3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H14F6O3, 345,1 (M+H), encontrado 345,1.
Paso 5: 3-f4-h¡drox¡-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fenilolpropanoato de etilo
Figure imgf000046_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-[4-metoxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo (270 mg), 0,78 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5,0 mL). A continuación, se añadió BBr3 (1N en diclorometano) (1,57 mL) gota a gota a -78°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua, se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 0,15 g (58%) de 3-[4-hidroxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H12F6O3 , 329,1 (M-H), encontrado 329,1.
Paso 6: Ácido 3-(4-ff3-(4-et¡lfenilo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-b¡s(tr¡fluoromet¡lo)fenilo) proapóico
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de acoplamiento de Etapa 5 y 6 de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-Rm N (300 Hz, CD3OD): 57,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,67-2,74 (m, 4H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H18F9NO3S, 572,1 (m+H), encontrado 572,1.
Ejemplo 43
Ácido 3-(4-[[3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 197
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del acoplamiento de Etapa 5 y 6 de (3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo. metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-3,5-difluoro)fenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (300 MHz, CD3OD) 56,55-6,69 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H14F7NO4S, 508,1 (M-H), encontrado 507,9.
Ejemplo 44
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 99
Figure imgf000047_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y etilo 3-(4-hidroxi-3,5-difluoro)fenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,69 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 472,1 (M-H), encontrado 472,1.
Ejemplo 45
Ácido 3-(4-[[3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 172
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo se hizo reaccionar por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 12,12 (s, 1H), 7,48­ 7,58 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C23H21F4NO4S, 482,1 (M-H), encontrado 482,0.
Ejemplo 46
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 237
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(3-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y acetato de 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,55-7,63 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO4S, 490,1 (M-H), encontrado 489,9.
Ejemplo 47
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 151
Figure imgf000048_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (metanosulfonato de 3-(2-fluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenil)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7,25-7,30 (m, 1H), 6,70-6,83 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Espectro de masas (EIS, m/z): Calc. para C21H17F6NO4S, 490,1 (M-H), encontrado 489,9.
Ejemplo 48
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(trifluorometilo)-3-[4-(trifluorometilo)fenilo]-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 121
Figure imgf000049_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-(trifluorometilo)fenilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y etilo. 3-(4-hidroxi-3,5-difluorofenilo)propanoato seguido de hidrólisis para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H13F8NO3S, 510,1 (M-H), encontrado 509,9.
Ejemplo 49
Acido 3-(4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 167
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y ácido 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoico seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,47 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3h ). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 467,1 (M-H), encontrado 467,0.
Ejemplo 50
Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-[[5-(trifluorometilo)-3-[4-(trifluorometilo)fenilo]-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 224
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (5-(trifluorometilo)-3-(4-trifluorometilfenilo)isotiazol-4-ilo) metanosulfonato de metilo y etilo 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C23H19F6NO3S, 502,1 (M-H), encontrado 502,0.
Ejemplo 51
Ácido 3-(4-[[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 126
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(3-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,21-7,38 (m, 3H), 6,96-7,04 (m, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,60 (s, 3H)), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,067 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO4S, 464,1 (M-H), encontrado 464,0.
Ejemplo 52
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 94
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(3-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,06­ 7,11 (m, 1H), 6,82 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 474,1 (M+H), encontrado 474,0.
Ejemplo 53
Ácido 3-(4-[[3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 229
Figure imgf000050_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(2,6-difluoro-4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCta) 56,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52-6,59 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H20F5NO4S, 502,1 (M+H), encontrado 502,1.
Ejemplo 54
Ácido 3-(2,3-dimetilo-4-[[3-fenilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 134
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-fenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDaCl) 5: 7,68-7,70 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20F3NO3S, 434,1 (M-H), encontrado 434,1.
Ejemplo 55
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 65
Figure imgf000051_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H Rm N (400MHz, CD3OD) 57,22-7,26 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,73-6,78 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C21H15F6NO3S, 476,1 (M+H), encontrado 476,1.
Ejemplo 56
Ácido 3-(4-[[3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 74
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(2-fluoro-4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (300 MHz, CD3OD) 5 7,30-7,44 (m, 3H), 6,73-6,81 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7, 5 Hz, 2H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH12ClF6NO3S, 496,0 (M+H), encontrado 496,0.
Ejemplo 57
Ácido 3-(4-[[3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 71
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5- difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 6,89-6,96 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H18F5NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 58
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 108
Figure imgf000052_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según la solicitud PCT WO2010/048207A2) seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 57,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,88-2,93 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C21H15CF5NO3S: 492,0 (M+H), encontrado 492,0.
E je m p lo 59
Acido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 80
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58-2,65 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H2OF5NO3S, 486,1 (M+H), encontrado 486,1.
Ejemplo 60
Ácido 3-(4-[[3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 86
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (5-(trifluorometilo)-3-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,96 - 7,02 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO4S, 466,1 (M+H), encontrado 466,1.
Ejemplo 61
Ácido 3-(4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 89
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo metanosulfonato y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 57,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H2F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,2.
Ejemplo 62
Ácido 3-(4-[[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 109
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 57,29-7,42 (m, 3H), 6 , 9 8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,1.
Ejemplo 63
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento metanosulfonato de (3-(3-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 57,34-7,52 (m, 3H), 6,83-6,91 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J) = 7,2 Hz, 2H), 2,368 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15F6NO3S, 474,1 (M-H), encontrado 474,1.
Ejemplo 64
Ácido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 199
Paso 1: 3-oxociclopentano-1-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000054_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-oxociclopentano-1-carboxílico (1,0 g, 7,80 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potasio (1,62 g, 11,72 mmol, 1,50 equiv), acetona (20 mL). Esto fue seguido por la adición de yodometano (11,1 g, 78,20 mmol, 10,02 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. Los sólidos se recogieron por filtración. El fliltrado fue concentrado. La mezcla resultante se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de éter y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 1,0 g (bruto) de 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 2: 3.3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000055_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,1 g, 7,74 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de diclorometano (20 mL). A esto se añadió etanol (0,05 mL) y BAST (4,28 g, 19,37 mmol, 2,50 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 días a 30°C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS. La reacción se concentró en 100 ml de solución acuosa de hielo NaHCÜ3 y se agitó durante 10 minutos. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x50 mL de cloruro de hidrógeno y 1x30 mL de NaCl. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,86 g (bruto) de 3, 3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo como un sólido. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 3: 3. 3.3-difluorociclopentano-1-carboxamida
Figure imgf000055_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3,3-difluorociclopentano-1-carboxilato de metilo (1,8 g, 10,97 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 mL), NH4OH (acuoso) (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,5 g (crudo) de 3,3-difluorociclopentano-1-carboxamida como un sólido marrón.
Paso 4: 5-(3■3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-2H-1■3■4-oxat¡azol-2-ona
Figure imgf000055_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3,3-difluorociclopentano-1-carboxamida (1,5 g, 10,06 mmol, 1,00 equiv), tol (30 mL), cloro (clorosulfanilo) metanona (2,6 g, 19,85 mmol, 1,97 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10-1/30). Esto dio como resultado 300 mg de 5-(3,3-difluoro-ciclopentilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona como aceite marrón.
Paso 5: 3-(3■3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000055_0004
En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(3,3-difluorociclopentilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (300 mg, 1,45 mmol, 1,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (2 mL), 4,4,4-trifluorobut-2-inoato de etilo (481 mg, 2,90 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante la noche a 160°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30). Esto dio como resultado 200 mg de 3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.
Paso 6. f3-(3.3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
Figure imgf000056_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv), éter (5 mL), LAH (46 mg, 1,21 mmol, 2,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de EA. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/30-1/10). Esto dio como resultado 100 mg (crudo) de [3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como aceite amarillo
Paso__________ 7:__________ 3-(4-ff3-(3.3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000056_0002
en un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv), tol (3 mL), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (77 mg, 0,35 mmol, 1,99 equiv), ADDP (87 mg, 0,35 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (70 mg, 0,35 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 50 mg (crudo) de 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso_____ 8:_____ Ác¡do_____ 3-(4-ff3-(3.3-d¡fluoroc¡clopent¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo siguiente al Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDaOD) 57,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,70-3,77 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42-2,68 (m, 4H), 2,06-2,37 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,20-1,40 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22F5NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,1.
E je m p lo 65
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 137
Figure imgf000057_0001
[0301] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 después del Paso 1-8 comenzando a partir de 3-oxociclobutano-1-carboxilato de etilo, proporcionando el producto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 2,88-3,12 (m, 6H), 2,53 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H20F5NO3S, 448,1 (M-H), encontrado 448,1.
Ejemplo 66
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 164
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6 de acoplamiento [3-(3,3-difluorociclopentilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 56,90-6,98 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H), 2,20 - 2,41 (m, 4H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5 -56,37, -90,10, -90,91, -130,13. Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C19H16F7NO3S, 470,1 (M-H), encontrado 470,1.
Ejemplo 67
Acido 3-(4-[[3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 147
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(3,3-difluorociclobutilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 56,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,80 - 3,93 (m, 1H), 2,99 -3,16 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H14F7NO3S, 456,1 (M-H), encontrado 456,1.
Ejemplo 68
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)-2-metilopropanoico, Cpd 76
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H) Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17F6NO3S, 488,1 (M-H), encontrado 488,1. Ejemplo 69
Ácido 3-(4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico Cpd 171
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después de los pasos 5 y 6 de acoplamiento (3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y etilo.
3-(4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,39-7,34 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F7NO3S, 506,1 (M-H), encontrado 506,1.
Ejemplo 70
Ácido 3-(4-[[3-(4-acetilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 131
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6 de acoplamiento 1-(4-(4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-3-ilo)fenilo)etanona y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,53-2,58 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F5NO4S, 484,1 (M-H), encontrado 484,1.
E je m p lo 71
Ácido 3-[4-([3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 146
Paso 1: 3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000059_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-[4-(1-hidroxietilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (18 mL), BAST (230,6 mg). La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 ml de NaHSÜ3/H2O (10%). La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron en un horno a presión reducida. y concentrado al vacío. El residuo se aplicó sobre TLC-Placa con acetato de etilo/éter de petróleo (1: 2). Esto dio como resultado 290 mg (96%) de 3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo) 1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H13F4NO2S, 348,1 (M+H), encontrado 348,1.
Paso 2: [3-[4-(1-fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluorometilo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metanol
Figure imgf000059_0002
En un vial de 8 ml, se colocó 3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (290 mg, 0,83 mmol, 1,00 equiv.), tetrahidrofurano (1 mL). Esto fue seguido de la adición de LiAlH4 (0,83 mL) gota a gota con agitación a 0°C en 1 minuto. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x3 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 72 mg (28%) de [3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido 3-[4-([3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanóico
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6 de acoplamiento [3-[4-(1-fluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53-5,75 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,53 - 1,65 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H23F4NO3S, 480,1 (M-H), encontrado 480,1.
Ejemplo 72
Ácido 3-[4-([3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 178
Paso 1: 3-[4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000060_0001
En un tubo sellado de 40-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-acetilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 4.37 mmol, 1,00 equiv), BAST (10 mL), [C8min PF6] (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 55°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 15 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:100). Esto dio como resultado 600 mg (38%) de 3-[4-(1, 1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H12F5NO2S, 366,1 (M+H), encontrado 366,1.
Paso 2: [3-[4-(1.1-d¡fluoroet¡lo)fen¡lo]-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-tiazol-4-¡lo]metanol
Figure imgf000060_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-[4-(1,1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (450 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (4 mL). Esto fue seguido de la adición de LiAlH4 (2,5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente (20 grados). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (16:84). Esto dio como resultado 110 mg (28%) de [3-[4-(1, 1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H10F5NOS, 324,0 (M+H), encontrado 324,0.
Paso_____3 _____Ácido_____3-[4-([3-[4-(1.1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2.3-dimetilfenilolpropanoico
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, comenzando después del Paso 5 y 6, de acoplamiento [3-[4-(1, 1-difluoroetilo)fenilo]-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,710 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 - 2,02 (m, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H22F5NO3S, 498,1 (M-H), encontrado 498,1. Ejemplo 73
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 98
Figure imgf000061_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(3,5-difluoro-4-[[3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento siguiente al Ejemplo 1, paso 1-5, usando 6-metoxicotinamida como material de partida) (50 mg, 0,10 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (1 ml)), LiOH (50 mg, 2,09 mmol, 20,98 equiv), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración. El producto bruto (20 mg) se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna invertida, gel de sílice C18; fase móvil, TFA/ACN al 0,05% = 1/4 que aumenta a TFA/ACN al 0,05% = 0/1 en 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 8,8 mg (18%) de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo) ácido propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,51 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,89 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 475,1 (M+H), encontrado 475,1.
Ejemplo 74
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 153
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-3-fluoropicolinamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,42 (br, s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 75
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 180
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-3-fluoropicolinamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,38 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 6,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 76
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 206
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-3-fluoropicolinamida después de los pasos 1-6 usando 3-(5-fluoro-4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,32 (br, s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,78 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 77
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]naftaleno-1-ilo)propanoico, Cpd 130 Paso 1: (2E)-3-(4-h¡droxinaphthalen-1-¡lo)prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000062_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-hidroxinaftalen-1-carbaldehído (1,72 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), etilo 2-(trifenilo-[5]-fosfanilodene)acetato (3,48 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), tolueno (50 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (23/77). Esto dio como resultado 970 mg (40%) de (2E)-3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(4-hidroxinaphthalen-1-ilo)propanoato de etilo
Figure imgf000063_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)prop-2-enoato de etilo (242 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), TsNHNH2 (0,744 g), NaOAc (0,41 g), éter de etilenglicoldimetilo (15 mL), agua (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 30 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 2x10 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (16/84). Esto dio como resultado 194 mg (80%) de 3-(4-hidroxinaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo en forma de aceite incoloro.
Paso 3: Ácido 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]naftaleno-1-¡lo)propano¡co
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo siguiendo los pasos 5 y 6 usando 3-(4-hidroxiannaftaleno-1-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCta) 58,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,65 (q, J1 = 15,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H22F3NO3S, 486,1 (M+H), encontrado 486,1.
Ejemplo 79
Ác¡do 3-(7-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡lo)propano¡co, Cpd 103
Paso 1: 7-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-carbaldehído
Figure imgf000063_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (3,0 g, 22,36 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (20 mL) y TiCl4 (7,66 g, 40,38 mmol, 1,80 equiv). Después de 5 minutos, dicloro(metoxi)metano (2,81 g, 24,44 mmol, 1,10 equiv) se añadió a 0°C en un baño de agua/hielo y la solución resultante se agitó durante 3 h a 0°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 25 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 2x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1x50 mL de H2O, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2,3). Esto dio como resultado 1,26 g (35%) de 7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-carbaldehído como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C10H10O2 , 163,1 (M+H), encontrado 163,1.
Paso 2: (2E)-3-(7-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-¡lo)prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000064_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, bajo nitrógeno, se colocó una solución de 7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbaldehído (115 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) en tolueno. (4 mL), 2-(trifenilo-5-fosfanilideno)acetato de etilo (371 mg, 1,06 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó -5-durante 4 h a 120°C. La solución resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2,3). Esto dio como resultado 87,4 mg (53%) de (2E)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco.
Paso 3: 3-(7-hidrox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-4-¡lo)pronanoato de etilo
Figure imgf000064_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó una solución de (2E)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)prop-2-enoato de etilo (87,4 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) en etanol (4 mL) y paladio sobre carbono (80 mg). La mezcla se sometió entonces a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 79,8 mg (91%) de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: Ácido 3-(7-[[3-(4-et¡lfenilo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2■3-d¡h¡dro-1 H-indeno-4-ilo)propanoico
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,32-337 (m, 4H), 2,81-2,91 (m, 4H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H24F3NO3S, 476,1 (M+H), encontrado 476,0.
Ejemplo 80
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-5-(trifluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)fen¡lo)-2-met¡lpropano¡co. Cpd 165
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-cloro-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según PCT Solicitud WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,05 (s, 2H), 3,03 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 2,75 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,70 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 81
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 108
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo (preparado según a la solicitud PCT WO2010/048207A2) como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H)), 3,02 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,76 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 2,68 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,8 Hz, 3H).
Ejemplo 82
Ácido 3-(4-((3-(4-c- clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 195
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,04 (m, J = 7,1Hz, 1H), 2,80 (m, J = 6,8Hz, 1H), 2,75 (m, J = 7,0Hz, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 83
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 90
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-cloro-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 84
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 188
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-fluoro-4-etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,48 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,98 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 2,72 (m, 3H), 2,55 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 85
Ácido 3-(4-((3-(4-etilo-3-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 212
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-etilo-benzamida después de los pasos 1-6 usando etilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDC l3) 57,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 1,29 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 86
Á c id o 3 -(4 -((3 -(2 ,4 -d iflu o ro fe n il)-5 -( tr if lu o ro m e tilo ) is o tia z o l-4 - ilo )m e to x i)-3 ,5 -d iflu o ro fe n ilo )-2 -m e tilp ro p a n o ic o , C pd 196
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2,4-difluorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 ,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 87
Ácido 2-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)ciclopropanocarboxílico, Cpd 205
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de 4-clorobenzamida después de los pasos 1-6 usando 2-(4-hidroxifenilo)ciclopropanocarboxilato de etilo como agente de acoplamiento para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,62 (m, 1H), 1,85 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 1,38 (m, 1H).
Ejemplo 88
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(tetrahidrofuran-3-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 214
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Paso 5-6 usando tetrahidrofuran-3-carboxamida y el agente de acoplamiento de 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDaOD) 56,92-6,95 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,85-4,17 (m, 5 H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27­ 2,39 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H16F5NO4S, 438,1 [M+H], encontrado 438,1.
Ejemplo 89
Ácido 3-(4-[[5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 200 Paso 1: etilo 4.4-difluoropent-2-inoato
Figure imgf000068_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-oxopent-2-inoato de etilo (420 mg, 3,00 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL), la solución se enfrió a 02C. Se añadieron DAST (2,415 g, 14,98 mmol, 5,00 equiv) y etanol (13,8 mg, 0,30 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente al agua/hielo para romper el DAST. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,37 g (crudo) de 4,4-difluoropent-2-inoato de etilo como aceite naranja. El crudo podría usarse directamente para la siguiente etapa de reacción.
Paso 2: 5-(1.1-difluoroetMo)-3-(4-etMfenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000068_0002
En un tubo sellado de 10 mL, se colocó 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (227 mg, 1,10 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4-difluoropent-2-inoato (357 mg, 2,20 mmol, 2,01 equiv), 1,3-diclorobenceno (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 0,191 g (54%) de 5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite naranja.
Paso 3: [5-(1.1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol
Figure imgf000068_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (191 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), tolueno (3 mL). Esto fue seguido por la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (1,67 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo, luego se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua y 10 mL de NH4CL La solución resultante se extrajo con 4x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC. Esto dio como resultado 32 mg (19%) de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido naranja. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C14H15F2NOS, 284,1 (M+H), encontró 284,1.
Paso 4: Metanosulfonato de [5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metilo
Figure imgf000069_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilojmetanol (32 mg, 0,11). mmol, 1,00 equiv), diclorometano (2 mL), MsCl (0,0258 g), trietilamina (34,2 mg, 0,34 mmol, 2,99 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 28°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción luego se inactivó mediante la adición de 10 mL de agua, se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,061 g (crudo) de metanosulfonato de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17F2NO3S2 , 362,4 (M+H), encontrado 362,4.
Paso 5: Ácido 3-(4-ff5-(1.1-d¡fluoroet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
Figure imgf000069_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [5-(1,1-difluoroetilo)-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15.2Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (t, J = 18,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H27F2NO3S, 460,2 (M+H), encontrado 460,2.
Ejemplo 90
Ác¡do 3-(4-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 192
Paso 1: 4, 4, 5, 5, 5-pentafluoro-3-oxo-2-(tr¡fen¡lo-[51-fosfan¡l¡deno)pentanoato de etilo
Figure imgf000069_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 250-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó bromuro de (2-etoxi-2-oxoetilo)trifenilfosfonio (17,16 g, 39,97 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (100 mL). La solución se enfrió a 0°C en el baño de hielo/agua. Se añadió trietilamina (8,888 g, 87,83 mmol, 2,20 equiv) gota a gota y se agitó a esta temperatura, se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió pentafluoropropanoílo de 2,2,3,3,3-pentafluoropropatoato (13,64 g, 43,99 mmol, 1,10 equiv) gota a gota y se agitó durante otras 2 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con THF frío, se recogieron la fase orgánica y se concentraron. Se añadieron 100 mL de agua destilada al residuo y se agitó violentamente. El sólido blanco apareció. Filtrado y secado bajo el vacío. Esto dio como resultado 14,4 g (73%) de 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2-(trifenilo-[5]-fosfaniliden)pentanoato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C25H20F5O3 P, 495,4 (M+H), encontrado 495,4.
Paso 2: 4■4■5■5■5-pentafluoropent-2-¡noato de etilo
Figure imgf000070_0001
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se colocó 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2-(trifenilo-[5]-fosfanilideno)pentanoato de etilo (7,4 g, 14,97 mmol, 1,00 equiv). Se termolizó a presión reducida (0,1 ~ 10 torr). Una vez que la olla de destilación llegó a 140°C, el fosforano sólido comenzó a fundirse y la evolución de acetileno. La mezcla se calentó a 220 ~ 240°C y el acetileno se recogió en el baño de etanol-nitrógeno líquido. Esto dio como resultado 0,6 g (19%) de 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-inoato de etilo como aceite naranja.
Paso 3: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(perfluoroet¡lo)¡sot¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000070_0002
En un tubo sellado de 10-mL, se colocó 5-(4-etilfenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (155 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv), etilo 4,4, 5,5,5-pentafluoropent-2-inoato (250 mg, 1,16 mmol, 1,55 equiv), 1,3-diclorobenceno (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 150°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:19). El resultado fue una mezcla del producto 0,192 g como el aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C16H14F5NO2S, 380,3 (M+H), encontrado 380,3.
Paso 4: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metanol
Figure imgf000070_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (180 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 mL). Esto fue seguido de la adición de DIBAL-H (25% en tolueno) (1,35 g, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a -78°C. La solución resultante se calentó a 30°C de forma natural y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua a 0°C, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC. Esto dio como resultado 0,108 g (67%) de [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H12F5NOS, 338,3 (M+H), encontrado 338,3.
Paso 5: Metanosulfonato de f3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1met¡lo
Figure imgf000070_0004
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (108 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv)), diclorometano (10 mL). La solución se enfrió a 0°C. MsCl (73 mg, 0,64 mmol, 2,00 equiv) y trietilamina (0,097 g, 0,96 mmol, 3,00 equiv) se añadieron gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 3x10 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,150 g (bruto) de metanosulfonato de [3-(4-etilo-fenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo como un sólido blanco. Y podría usarse para el próximo paso directamente. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H14F5NO3S2, 416,4 (M+H), encontrado 416,4.
Paso 6: Acido 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(pentafluoroetilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoico
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente a los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(pentafluoroetilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15,3 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H24F5NO3S, 514,1 (M+H), encontrado 514,1.
Ejemplo 91
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 179
Paso 1: 4.5-dietilo 3-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4.5-d¡carbox¡lato
Figure imgf000071_0002
En un tubo sellado de 150-mL, se colocó 5-(4-clorofenilo)-2H-1,3,4-oxatiazol-2-ona (2 g, 9,65 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dietilo but-2-inedioato (3,29 g, 19,33 mmol, 2,00 equiv), 1,3-diclorobenceno (30 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 148°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1 g (31%) de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxilato de 4,5-dietilo como un aceite marrón.
Paso 2: Ácido 3-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4.5-d¡carboxíl¡co
Figure imgf000071_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 4,5-dietilo 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxilato (3,28 g, 9,84 mmol, 1,00 equiv) en etanol (20 mL) y una solución de hidróxido de sodio (2,36 g, 59,00 mmol, 6,00 equiv) en agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante 2,5 ha 90°C en un baño de aceite. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 1x10 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,86 g (69%) de ácido 3-(4clorofenilo)-1,2-tiazol-4,5-dicarboxílico como un sólido amarillo.
Paso 3: Ácido 3-(4-clorofenilo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000072_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó ácido 3-(4-clorofenilo)-1, 2-tiazol-4,5-dicarboxílico (1,8697 g, 6,74 mmol, 1,00 equiv), 1,2-diclorobenceno (20 mL). La solución resultante se agitó durante 20 min a 200°C. La mezcla resultante se concentró, y luego se añadieron 30 mL de éter de petróleo lentamente cuando estaba caliente. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con éter de petróleo. Esto dio como resultado 1,35 g (86%) de ácido 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(4-clorofenilo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000072_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó etanol (10 mL), cloruro de tionilo (440 mg, 3,70 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-(4-clorofenilo)-1, 2-tiazol-4-carboxílico (860 mg, 3,69 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 6 h a 90°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío y se recogió en 150 mL de diclorometano, se lavó con 1x30 mL de salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,72 g (75%) de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.
Paso 5: Metanosulfonato de fó-^-clorofenilolisotiazoM-ilolmetilo
Figure imgf000072_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 después de los Pasos 4 y 5 por reducción de 3-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo seguido de mesilación para proporcionar el producto deseado como un aceite blanquecino.
Paso 6: Ácido 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3■5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
Figure imgf000072_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente al Paso 5-6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro)-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 92
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co. Cpd 166
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2) de etilo. 3-dimetilfenilo)propano seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,78 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 93
Ác¡do 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 189
Figure imgf000073_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoto de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,88 (s, 2H), 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,84 (m, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,68 (m, 2 H).
Ejemplo 94
Ác¡do 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluoro-2-met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 231
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,6-difluoro-4-hidroxi-3-metilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido no blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,14 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 95
Ác¡do 3-(4-((3-(4-bromofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 170
Figure imgf000074_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,78 (s, 1H), 7,60 (abq, J = 10,5, 4,5 Hz, 4H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Ejemplo 96
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 169
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,76 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 97
Ácido 3-(4-((3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 187
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-bromofenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido por hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,85 (s, 1H), 7,62 (s, 4H), 6,87 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,12(s), 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 98
Ácido 3-(4-((3-(4-etinilfenil)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 161
Figure imgf000074_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después de los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-etinilfenilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,45 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,21 (s), 2H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 99
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 204
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 siguiente a los Pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como una solución blanquecina. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,70 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,96 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 100
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofen-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 226
Figure imgf000075_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después del Paso 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,75 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,24 (s, 2 H), 2,98 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 101
Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 202
Figure imgf000075_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después del Paso 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(5-clorotiofeno-2-ilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(3, 5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 M Hz, CDCls) 58,71 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,90 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
Ejemplo 102
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 119
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 después del Paso 5 y 6 mediante acoplamiento ((3-(4-clorofenilo)-5-metilisotiazol-4-ilo)metanol y 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 6,72 (m, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 103
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 64 Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo-5-yodo-1.2-tiazol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000076_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó tetrahidrofurano (15 mL). Esto fue seguido por la adición de bis(propano-2-ilo)amina (1,34 g, 13,24 mmol, 1,50 equiv). La mezcla se enfrió a -78°C. A esto se añadió n-BuLi (2,5 M) (5,28 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió una solución de 3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,3 g, 8,80 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 40 minutos. A la mezcla se añadió una solución de I2 (3,35 g, 13,19 mmol, 1,50 equiv) en tetrahidrofurano (5 mL). La solución resultante se agitó durante 40 minutos a -78°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 80 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2,1 g (62%) de 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite rojo.
Paso 2: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000076_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametilo-2-(prop-1-en-2-ilo)-1,3,2-dioxaborolano (130,24 mg, 0,78 mmol, 1,50 equiv), carbonato de sodio (164,34 mg, 1,55 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (37.82 mg, 0,05 mmol, 0,10 equiv), DME/H2O (6 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 95°C en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se extrajo con 150 mL de diclorometano. La capa orgánica se lavó con 1x30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Esto dio como resultado 287,4 mg de 3-(4-etilfenilo)-5 (prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H19NO2S, 302,4 (M+H), encontrado 302,4.
Paso 3: f3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metanol
Figure imgf000077_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato (280 mg, 0,93 mmol, 1,00 equiv) en tolueno ( 6 mL). Se añadió DIBAL-H (1,32 g, 2,50 equiv) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 4 h a -78°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 200 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1x30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por el método de TLC con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1). Esto dio como resultado 305,3 mg (crudo) de [3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C15H17NOS, 260,4 (M+H), encontrado 2 6 0 ,4.
Paso 4: 4-(cloromet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)¡sot¡azol
Figure imgf000077_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó una solución de [3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (305,3 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (15 mL), MsCl (2 6 8 , 8 mg, 2,00 equiv), trietilamina (297,6 mg, 2,94 mmol, 2,50 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 40 minutos a 25°C. Se agregaron 10,0 mL de agua a la mezcla. La fase orgánica se separó y se lavó con 10,0 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se usó en la etapa siguiente directamente sin purificación adicional. Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C15H16ClNS, 278,8 (M+H), encontrado 278,8.
Paso 5: Etilo 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(prop-1-en-2-¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2■3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato
Figure imgf000077_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó una solución de 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1 -en-2-ilo)-1,2-tiazol (326,5 mg, 1,18 mmol, 1,00 equiv) en N,N-dimetilformamida (6 mL), carbonato de potasio (488,0 mg, 3,53 mmol, 3,00 equiv), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (392,5 mg, 1,77 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C y se añadieron a la mezcla 30 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con 3x10 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por el método de TLC con éter de petróleo/acetato de etilo (6:1). Esto dio como resultado 111,3 mg (20%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]etilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C28H33NO3S, 464,6 (M+H), encontrado 464,6.
Paso 6: 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2■3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000078_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó una solución de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfenilo)propanoato (76,3 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv) en etanol (5 mL) y paladio sobre carbono (10%, 76 mg). La mezcla se sometió entonces a una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 12 h a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 73,1 mg (95%) de 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2 de etilo, 3-dimetilfenilo)propanoato como aceite blanco.
Paso 7: Ácido 3-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(propano-2-ilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoico
Figure imgf000078_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato (73,1 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv), LiOH (73 mg, 3,05 mmol, 19,42 equiv), tetrahidrofurano/H2Ü (5 mL). La solución resultante se agitó durante 12 h a 25°C. La solución resultante se concentró. El valor de pH del residuo se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno 1M. La solución resultante se extrajo con 3x40 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo fue purificado por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (1-Waters 2767-5): Columna, SunFire Prep C18, 5um, 19*100 mm; fase móvil, agua y CH3CN (30% CH3CN hasta 90% en 10 min, hasta 100% en 2 min, hasta 30% en 2 min; detector, UV 220 y 254 nm. Esto dio como resultado 3,4 mg (5%) de ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico como un sólido blanco 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,44-3,53 (m, 1H), 2,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2,24), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C26H31NO3S, 438,2 (M+H), encontrado 438,2.
Ejemplo 104
Ácido 3-(4-[[5-et¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 217
Paso 1: 4-(cloromet¡lo)-3-(4-et¡lfen¡lo)-5-v¡n¡l¡sot¡azol
Figure imgf000078_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiente al Paso 2 mediante el acoplamiento de Stille de 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo y tributilo(vinilo)stanano para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para CuHuClNS, 264,1 (M-H), encontrado 264,1.
Paso 2: 3-(4-[[5-eten¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000079_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 5 mediante el acoplamiento de 4-(clorometilo)-3-(4-etilfenilo)-5-vinilisotiazol con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H31NO3S, 450,2 (M-H), encontrado 450,2.
Paso 3: 3-(4-[[5-et¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000079_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 6 por hidrogenación de 3-(4-[[5-etenilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-etilo]ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato para dar el producto deseado como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H33NO3S, 452,2 (M-H), encontrado 452,2.
Paso 4: Ác¡do 3-(4-[[5-et¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
Figure imgf000079_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-etilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-etilo]ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H29NO3S, 424,2 (M-H), encontrado 424,2.
Ejemplo 105
Ác¡do 3-(4-[[5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co. Cpd 149 Paso 1: 5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000080_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,77 mmol, 1,00 equiv), ácido ciclopropilrotónico (100 mg, 1,16 mmol, 1,50 equiv), carbonato de sodio (246 mg, 2,32 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (56,7 mg, 0,08 mmol, 0,10 equiv), éter de etilenglicoldimetilo (6 mL), agua (3 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 95°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 90 mg (39%) de 5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 4-(cloromet¡lo)-5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfenilo)-1.2-tiazol
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiendo los pasos 3 y 4 por reducción de 5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo y luego cloración para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 3: Ácido 3-(4-[[5-c¡cloprop¡lo-3-(4-et¡lfenilo)-1 .2-t¡azol-4-¡lo]metoxn-2.3-dimet¡lfen¡lo)propano¡co
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 siguiendo los pasos 5 y 7 mediante el acoplamiento de 4-(clorometilo)-5-ciclopropilo-3-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDaOD) 57,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8, 4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,6, 15,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,27 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,20-1,28 (m, 5H), 0,88-0,87 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H29NO3S, 436,2 (M+H), encontrado 436,2.
Ejemplo 106
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 233
Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-fen¡lo-1.2-tiazol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000081_0001
En un matraz de fondo redondo de 8-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó dimetiléter de etilenglicol (2 mL), agua (1 mL), 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), ácido fenilborónico (18,9 mg, 0,16 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (5,2 mg, 0,01 mmol, 0,06 equiv), carbonato sódico (41 mg, 0,39 mmol, 3,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 56 mg de 3-(4-etilfenilo)-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H19NO2S, 338,1 (M+H), encontrado 338,1.
Paso 2: Ácido 3-(4-ff3-(4-et¡lfenilo)-5-fen¡lo-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoico
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 2-6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-fenilisotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4)-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58-7,59 (m, 2H), 7,42 (t, J = 3,0 Hz, 3H), 7,22 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C29H29NO3S, 472,2 (M+H), encontrado 472,2.
Ejemplo 107
Ácido 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 228
Paso 1: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-metanosulfon¡lo-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000081_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó N,N-dimetilformamida (8 mL), CuI (391 mg, 2,05 mmol, 1,99 equiv), 3-(4-etilfenilo)-5-yodo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), metanosulfonato sódico (421,7 mg, 4,13 mmol, 4,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 170 mg (48%) de 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NO4S2 , 340,1 (M+H), encontrado 340,1.
Paso 2: 3-(4-et¡lfen¡lo)-5-metox¡-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000082_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 3-(4-etilfenilo)-5-metanosulfonilo-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), metanol (15 mL), MeONa (119,47 mg, 5,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 2 h a 70°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 2x15 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 141,4 mg (en bruto) de 3-(4-etilfenilo)-5-metoxi-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un aceite blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C15H17NO3S, 292,1 (M+H), encontrado 292,1.
Paso 3: Ácido 3-(4-ff3-(4-etilfen¡lo)-5-metox¡-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoico
Figure imgf000082_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 2 a 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de (3-(4-etilfenilo)-5-metoxisotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H-RMN (300 MHz, CDCla) 57,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,68 (q, J1 = 15,2 Hz, J2 = 7,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C24H27NO4S, 426,2 (M+H), encontrado 426,2.
Ejemplo 108
Ácido 3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3-fluorofen¡lo)-2-met¡lpropano¡co, Cpd 105
Figure imgf000082_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoato (74 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv) (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 5, por acoplamiento (3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y 3-(3-fluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo), tetrahidrofurano (1,5 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LiOH (74 mg, 3,09 mmol, 20,69 equiv) en agua (1,5 mL) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se empleó cloruro de hidrógeno (2N) para ajustar el pH a 1. Los sólidos se recogieron por filtración. El producto bruto (35 mg) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1 de agua 2767-16): columna, SunFire Prep C185um, 19*150 nm; fase móvil, agua con ácido trifluoroacético al 0,05% y CH3CN (70% de CH3CN hasta 90% en 7,0 min, hasta 100% en 2,0 min, hasta 70% en 2,0 min); Detector, 254 nm. Esto dio como resultado 3,4 mg (5%) de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3-fluorofenilo)-2-metilpropanoico como un sólido blanco. 1H r Mn (300Hz, CD3OD): 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92-7,03 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,62 - 2,75 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 3,3 Hz, 3H). 19F RMN (300Hz, CD3OD): 5 -56,57, -76,95, - 135,59. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H21,5F5,5NO4S, 468,1 (M-0,5CFaCOOH+H), encontrado 468,1.
Ejemplo 109
Ácido 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 195
Figure imgf000083_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de 3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metilo y 3-(4-hidroxifenilo)-2-metilo-propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido fuera de la corriente. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,0 (M-H), encontrado 454,0.
Ejemplo 110
Ácido 2-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)ciclopropano-1-carboxílico, Cpd 163
Paso 1: (2Z)-3-(3.5-difluoro-4-h¡drox¡phenyl)prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000083_0002
En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-2,6-difluorofenol (6,3 g, 30,15 mmol, 1,00 equiv), prop-2-enoato de etilo (17,2 g, 171,80 mmol, 5,70 equiv), P(Tolilo)3 (18,24 g), DIEA (11,6 g, 89,76 mmol, 2,98 equiv), PdCl2 (0,531 g), N,N-dimetilformamida (100 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 6 g (79%) de (2Z)-3-(3, 5-difluoro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H10F2O3 , 229,1 (M+H), encontrado 229,1.
Paso 2: 2-(3■5-d¡fluoro-4-h¡drox¡fen¡lo)c¡clopropano-1-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000083_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 3-metilo-1-n¡tro-3-n¡trosoguan¡dina (1,25 g, 8,50 mmol, 6,80 equiv) en éter (19 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de hidróxido de potasio (1,57 g, 27,98 mmol, 22,40 equiv) en agua (2,5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La mezcla se agitó a 0 grados durante 2 minutos, se preparó el diazometano. La fase de éter se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se usó para la reacción directamente. Matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó (2E)-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (285 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv), Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol, 0,17 equiv), éter (12 mL). La mezcla se enfrió a 0°C, la solución en éter de diazometano que se obtuvo arriba se añadió gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se detuvo luego mediante la adición de ácido acético. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (39%) de 2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H12F2O3 , 243,1 (M+H), encontrado 243,1.
Paso 3: Ácido 2-(4-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)c¡clopropano-1-carboxílico
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante el acoplamiento de metanosulfonato de [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y el 2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)ciclopropano-1-carboxilato de etilo seguido de hidrólisis es para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,63-6,71 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,49 - 2,55 (m, 2H), 1,64-1,89 (m, 2H), 1,29 - 1,37 (m, 4H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H18F5NO3S, 482,1 [M-H], encontrado 482,1.
Ejemplo 111
3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 100
Figure imgf000084_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (2 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de LAH (7,5 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC/LCMS (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto (90 mg) se purificó mediante Flash-Prep-HPLC con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): columna, gel de sílice C18; fase móvil, TFA/ACN al 0,05% = 4/1 que aumenta a TFA/ACN al 0,05% = 0/1 en 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 28,9 mg (32%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,80-1,85 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH15ClF5N02S, 464,0 (M+H), encontrado 464,0.
Ejemplo 112
3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 132
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,71 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,45 (br, s, 1H).
Ejemplo 113
3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 139
Figure imgf000085_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,71 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 1,87 (m, J = 9,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J) = 9,1 Hz, 3H).
Ejemplo 114
3-(4-((3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 135
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,14 (s, 2 H), 3,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (m, J = 6,7 Hz, 2H), 1,52 (br, s, 1H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 115
3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-5-fluoro-2-met¡lfen¡lo)propano-1-ol, Cpd 63
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 por reducción de LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metox-5-fluoro-2-metilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,88 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 1,60 (br, s, 1H).
Ejemplo 116
3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-3,5-d¡fluoro-2-met¡lfen¡lo)propano-1-ol, Cpd 223
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluoro-2-metilfenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 2 H), 3,62 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (br, s, 1 H).
Ejemplo 117
3-(3,5-d¡fluoro-4-[[3-(4-metox¡fen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propano-1-ol, Cpd 234
Figure imgf000086_0003
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(4-metoxifenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,77-1,81 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F5NO3S, 460,1 (M+h ), encontrado 460,1.
Ejemplo 118
3-(3,5-d¡fluoro-4-[[3-(6-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propano-1-ol, Cpd 81
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 110 mediante reducción con LAH de 3-(3,5-difluoro-4-((3-(6-metoxipiridina-3-ilo)-5-trifluoro de etilo (trifluoro)metilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 8,57 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,80 - 1,85 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H17F5N2O3S, 461,1 (M+H), encontrado 461,1.
Ejemplo 119
3-(4-[[3-(2H-1,3-benzodioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 93
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16F5NO4S, 474,1 (M+H), encontrado 474,1.
Ejemplo 120
3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 238
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (m, 1H), 3,70 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,52 (brs, s, 1H), 1,27 (t, J = 9,5 Hz, 3H).
Ejemplo 121
3-(4-[[3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 141
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-ciclopentilo-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,39 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 3H), 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 1,70 - 1,95 (m, 8 H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C19H20F5NO2S, 422,1 (M+H), encontrado 422,1.
Ejemplo 122
3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol, Cpd 230
Figure imgf000088_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCh): 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,33-3,41 (m, 2H), 2,76 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 0,89 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF5NO2S, 478,1 (M+H), encontrado 478,1.
Ejemplo 123
3-(4-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropano-1-ol, Cpd 216
Figure imgf000088_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)isotriazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoato para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71-2,79 (m, 3H), 2,30-2,36 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F5NO2S, 472,2 (M+H), encontrado 472,2.
Ejemplo 124
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo) acrílico, Cpd 201
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 por hidrólisis de (E)-etilo 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)acrilato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).
Ejemplo 125
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo) acrílico, Cpd 240
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)acrilato de etilo luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).
Ejemplo 126
Ácido (E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo) acrílico, Cpd 244
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los pasos 5 y 6 mediante acoplamiento de (3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-etilo 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)acrilato luego se hidroliza para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 127
Ácido 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 101
Paso 1: 2-(fenilmetilideno)propanedinitrilo
Figure imgf000090_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocaron benzaldehído (4 g, 37,69 mmol, 1,00 equiv), propandinitrilo (3,3 g, 49,95 mmol, 1,30 equiv), n-butanol (10 mL), piperidina (1 mL). La solución resultante se agitó durante 16 h a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 1x33 mL de H2O/EtOH (10/1). Los sólidos se recogieron por filtración. El sólido se secó en un horno. Esto dio como resultado 4,2 g (69%) de 2-(fenilmetilideno)propandinitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-cloro-5-fen¡lo-1.2-tiazol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000090_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(fenilmetilideno)propandinitrilo (1,5 g, 9,24 mmol, 1,00 equiv, 95%), S2Cl2 (5,3 g, 39,26 mmol, 4,00 equiv), piridina (76,9 mg, 0,97 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 h a 145°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 700 mg (33%) de 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 3: Ácido 3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-carboxílico
Figure imgf000090_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (700 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv, 95%), con H2SO4 (4 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 135°C en un baño de aceite. Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (318 mg, 4,61 mmol, 1,45 equiv) en agua (15 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 0,5 horas adicionales mientras que se mantenía la temperatura a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de hidróxido sódico/H2O (10%). La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a 3 con 2N HCl. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 500 mg (66%) de ácido 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido blanco.
Paso 4: (3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metanol
Figure imgf000090_0004
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-carboxílico (500 mg, 1,88 mmol, 1,00 equiv, 90%), clorobenceno (2 mL), BH3 (3,1 mL, 3,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 12 h a 50°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato de sodio/H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 80 mg (18%) de (3 cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metanol como un sólido blanco.
Paso 5: 3-cloro-4-(cloromet¡lo)-5-fen¡lo-1.2-t¡azol
Figure imgf000091_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó (3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metanol (80 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv, 97%), MsCl (81,6 mg, 0,72 mmol, 2,00 equiv), TEA (107,7 mg, 1,06 mmol, 3,00 equiv), diclorometano (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante 1 h a 20°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 85 mg (96%) de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-fenilo-1,2-tiazol como un aceite amarillo.
Paso 6: 3-f4-f(3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metox¡1-2.3-d¡met¡lfenilolpropanoato de etilo
Figure imgf000091_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-cloro-4-(clorometilo)-5-fenilo-1,2-tiazol (70 mg, 0,27 mmol, 1,00 equiv, 95%), 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (95 mg, 0,41 mmol, 1,50 equiv, 97%), CS2CO3 (282 mg, 0,84 mmol, 3,00 equiv, 97%), N,N-dimetilformamida (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6 ). Esto dio como resultado 90 mg (75%) de 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoato de etilo como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H24ClNO3S, 430,1 (M+H), encontrado 430,1.
Paso 7: Ác¡do 3-f4-f(3-cloro-5-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo)metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lolpropano¡co
Figure imgf000091_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoato de etilo (105 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv, 90%), una solución de LiOH (105 mg, 4,38 mmol, 19,95 equiv) en agua (1 mL), tetrahidrofurano (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recolectaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío, se lavó con n-hexano. Esto dio como resultado 37 mg (41%) de ácido 3-[4-[(3-cloro-5-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo)metoxi]-2,3-dimetilfenilo]propanoico como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,52-7,56 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H2üClNO3S, 402,0 (M+H), encontrado 402,0.
Ejemplo 128
Ácido 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 158
Paso 1: Metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metilo
Figure imgf000092_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 126 siguiendo los Pasos 1-5 usando 4-etilo benzaldehído como material de partida para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 2: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanoato de etilo
Figure imgf000092_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 6 de acoplamiento metanosulfonato de [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo y etilo 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2.3-dimetilfenilo)propanoato de etilo
Figure imgf000092_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2 , se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv, 90%), carbono de paladio (60 mg), etanol (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. El filtro estaba concentrado. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 20 mg (36%) de 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro.
Paso 4: Ácido 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2.3-dimetilfenilo)propanoico
Figure imgf000092_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilo fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 7,8, 15,3 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H25NO3S, 396,2 (m H), encontrado 396,2.
Ejemplo 129
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 85
Figure imgf000093_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 por hidrólisis de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H rMn (400 MHz, CD3OD) 57,47 (d, J = 8,4 Hz, 2h ), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,6, 15,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,27 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H24ClNO3S, 430,1 (M+H), encontrado 430,1.
Ejemplo 130
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 66
Figure imgf000093_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 6 y 7 mediante el acoplamiento de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-etilfenilo)isotiazol y 3-(4-hidroxi-etilo-2,3-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,5, 15,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H1sClF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,1.
Ejemplo 131
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 124
Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofenilo)propanoato de etilo
Figure imgf000093_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (20 mg, 0,05 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (16 mg, 0,07 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (25 mg, 0,18 mmol, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x5 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre la TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15). Esto dio como resultado 20 mg (71%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluoropenilo de etilo)propanoato como aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
Figure imgf000094_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo (20 mg, 0,04 mmol, 1,00 equiv, 90%), TFA (0,5 mL), CH2Cl2 (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (2 mL) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones: columna, SunFire Prep C18, 5 |jm, 19x100 mm; fase móvil, agua de 0,05% de TFA y CH3CN (40% de CH3CN hasta 100% en 6 min, retención 100% en 2 min, hasta 40% en 0,1 min, retención 40% en 1,9 min); Detector, UV 220 y 254nm. Esto dio como resultado 10 mg (59%) de ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-etilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,2, 15,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18CF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,2.
Ejemplo 132
Ác¡do 3-(4-((3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co. Cpd 85
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-etilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C23H24CNO3S: 429,1,431,1.
Ejemplo 133
Ác¡do 3-(4-[[3-cloro-5-(4-fluorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co. Cpd 154
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-fluorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 57,56-7,61 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,07 (s, 1 H); Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C21H19CFNO3S : 420,1 (M+H), encontrado 420,1.
Ejemplo 134
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-propilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 218
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente a los Pasos 1-7 usando 4-n-propilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,51 -1,63 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H26ClN03S, 444,1 (M+H), encontrado 444,1.
Ejemplo 135
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 186 Paso 1: 2-(2.4-ditia-1.5-disodapentano-3-ilideno)propanedinitrilo
Figure imgf000095_0003
En un vaso de precipitados de plástico de 2500 ml, se colocó hidróxido de sodio (80 g, 2,00 mol, 2,00 equiv), etanol (900 mL). Esto fue seguido por la adición de propandinitrilo (66 g, 999.07 mmol, 1,00 equiv) gota a gota con agitación a 10-15°C. A esto se añadió metanoditiona (76 g, 998,15 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con EtOH (50 mL *3). El sólido se secó en un horno. Esto dio como resultado 120 g (65%) de 2-(2,4-ditia-1,5-disodapentano-3-ilideno)propandinitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Dicloro-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000096_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 500-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 2-(2,4-ditia-1,5-disodapentano-3-ilideno)propanedinitrilo (40 g, 214,86 mmol, 1,00 equiv) en CCl4 (300 mL). A lo anterior se introdujo Cl2(g). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C. Los sólidos se filtraron, se lavaron con 3x50 mL de DCM. La fase de DCM se combinó y se concentró. Esto dio como resultado 3,5 g (crudo) de dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un aceite marrón.
Paso 3: 3.5-dicloroisotiazol-4-carboxamida
Figure imgf000096_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (3,7 g, 20,67 mmol, 1,00 equiv), ácido sulfúrico (15 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C. La solución se usó para el siguiente paso directamente.
Paso 4: Ácido d¡cloro-1.2-t¡azol-4-carboxílico
Figure imgf000096_0003
Se añadió NaNO2 (1 g, 14,49 mmol, 1,13 equiv), agua (30 mL), dicloro-1,2-tiazol-4-carboxamida (2 g, 10,15 mmol, 1,00 equiv) a la solución de ácido sulfúrico de 3, 5-dicloroisotiazol-4-carboxamida. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se extrajo con 3x30 mL de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 400 mg (crudo) de ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido marrón.
Paso 5: 3, 5-d¡cloro-1■2-t¡azol-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000096_0004
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico (400 mg, 2,02 mmol, 1,00 equiv), metanol (10 mL), ácido sulfúrico (2 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se extrajo con 3x20 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (5:100). Esto dio como resultado 350 mg (82%) de 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 6: 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1.2-tiazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000097_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1,41 mmol, 1,00 equiv) en Tol (5 mL), ácido (4-metoxifenilo)borónico (270 mg, 1,78 mmol, 1,26 equiv), Pd(OAc)2 (17 mg, 0,08 mmol, 0,05 equiv), KF (260 mg), 18-Corona-6 (180 mg, 0,68 mmol, 0,48 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 110°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:19). Esto dio como resultado 330 mg (74%) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de metilo como un cristal blanco.
Paso 7: f3-cloro-5-(4-metox¡fenilo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metanol
Figure imgf000097_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó metilo 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato (450 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (25 mL). Esto fue seguido por la adición de LAH (90 mg, 2,37 mmol, 1,50 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (20/80). Esto dio como resultado 223 mg (55%) de [3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido amarillo claro.
Paso 8: 3-cloro-4-(cloromet¡lo)-5-(4-metox¡fenilo)-1.2-t¡azol
Figure imgf000097_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (223 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), TEA (261 mg, 2,58 mmol, 2,96 equivalentes). Esto fue seguido de la adición de MsCl (200 mg) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 40 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de agua. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 430 mg (crudo) de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol como un aceite amarillo.
Paso 9: Ác¡do 3-(4-ff3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co
Figure imgf000097_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 6 y 7 mediante el acoplamiento de 3-cloro-4-(clorometilo)-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol y 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN: (300 MHz, CDCla) 5: 7,502 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 6,784 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,925 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H22ClNO4S, 430,1 (M-H), encontrado 430,1.
Ejemplo 136
Ácido 3-[4-([3-cloro-5-[4-(trifluorometilo)fenilo]-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi)-2,3-dimetilfenilo]propanoico, Cpd 112
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-trifluorometilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H1gClF3NO3S, 470,1 (M+H), encontrado 470,1.
Ejemplo 137
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-2-fluorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 122
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H-RMN (300MHz, CD3OD) 57,30-7,44 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,89 (s, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18C12FNO3S, 455,0 (M+H), encontrado 455,0.
Ejemplo 138
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(3-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 156
Figure imgf000098_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 3-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3 dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 57,44-7,55 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19C12NO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 139
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 104
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 2-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7,57-7,59 (m 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19C12NO3S, 436,0 (M+H), encontrado 435,9.
Ejemplo 140
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 88
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado es un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,53 (s, 4H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19ChNO3S, 436,1 (M+H), encontrado 436,1.
Ejemplo 141
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 72
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 2-fluror-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,56 (s, 4H), 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21FO5 , 444,0 (M+H), encontrado 444,0.
Ejemplo 142
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 75
Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,6-difluorofenilo)propanoato de terc-butilo
Figure imgf000100_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (50 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv, 90%), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de terc-butilo (46 mg, 0,18 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potasio (61 mg, 0,44 mmol, 3,00 equiv), N,N-dimetilformamida (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x10 mL de salmuera. El residuo se aplicó sobre la TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 60 mg (81%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,6-difluorofenilo)propanoato de terc-butilo como aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofenilo)propano¡co
Figure imgf000100_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol de terc-butilo]-3,5-difluorofenilo)propanoato (50 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv, 90%), CF3COOH (0,4 mL), diclorometano (2 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 2x5 mL de metanol. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 3,8 mg (9%) de ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-t -hiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,56 (s, 4H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2 H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C19H13C12F2NO3S, 444,0 (M+H), encontrado 444,0.
Ejemplo 143
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoico, Cpd 111
Figure imgf000100_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo los Pasos 1-7 usando 4-etilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2,3,5-trifluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo. para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,76 (m, J = 4,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H17CIF3NO3S: 455.1,457,1.
Ejemplo 144
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 77
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-metilbenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,80 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C2üH15CIF3N03S, 442.0 [M+H], encontrado 442,0.
Ejemplo 145
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(4-cloro-2-fluorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 114
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 1-7 usando 2-fluoro-4-clorobenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,31-7,45 (m, 3H), 6,74 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C19H12CbF3NO3S, 462,0 [M+H], encontrado 462,0.
Ejemplo 146
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propanoico, Cpd 245
Figure imgf000101_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-metoxibenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 ppm 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,87 (s, 3 H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para: C2üH16CIF2N04S: 440,0 (M+H), encontrado 440,0.
Ejemplo 147
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 97
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiente al Paso 1-7 usando 4-metoxibenzaldehído como material de partida y acoplado con 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 57,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para: C20H16CF2NO4S: 440,0 (m+H), encontrado 440,0.
Ejemplo 148
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 175
Figure imgf000102_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 siguiendo el Paso 1-7 mediante el uso de 2-fluoro-4-metilbenzaldehído como material de partida y acoplado con acetato de 3-(n 2-trifluorometilo-4-hidroxifenilo)propanoato seguido de hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16CF4NO3S, 472,1 (M-H), encontrado 472,1.
Ejemplo 149
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 193
Paso 1: 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-tiazol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000102_0003
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 2-[(2-metilfenilo)metilideno]propandinitrilo (9,8 g, 58,27 mmol, 1,00 equiv), S2Cl2 (39 g), piridina (458 mg, 5,79 mmol), 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 140°C en un baño de aceite. La reacción se detuvo luego mediante la adición de agua. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (6/94). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2 g (12%) de 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un aceite amarillo.
Paso 2: Ácido 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000103_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo ( 6 g, 25,56 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico ( 8 mL). La mezcla se agitó a 120°C durante 1 h. A esto se añadió una solución de NaNO2 (3,54 g, 51,30 mmol, 2,01 equiv) en agua (5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 20 mL de 2N HCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 5 g (crudo) de ácido 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite amarillo.
Paso 3: f3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-ilo1metanol
Figure imgf000103_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó ácido 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (3 g, 11,82 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (30 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3 (1M) (30 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de metanol. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (26/84). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 260 mg (9%) de [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 4: 3-(4-ff3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000103_0003
En un vial de 40-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (90 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (130 mg, 0,56 mmol, 1,50 equiv), ADDP (197 mg, 0,79 mmol, 2,10 equiv), n-Bu3 P (190 mg), tolueno (5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. El residuo se aplicó sobre TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 100 mg (53%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro.
Paso 5: Ác¡do 3-(4-ff3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de etilo 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4]-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,32-7,42 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,74-6,82 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH16ClF2NO3S, 424,1 (M+H), encontrado 424.0
Ejemplo 150
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 236
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149 siguiendo los Pasos 4 y 5 con hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(2,4-dimetilo fenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 : 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74-6,86 (m, 3H), 2,86 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H1sClF2NO3S, 438,1 (M+H), encontrado 438,1.
Ejemplo 151
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-etilfenilo)propanoico, Cpd 227
Paso 1: Ácido d¡cloro-1.2-t¡azol-4-carboxílico
Figure imgf000104_0003
En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se colocó dicloro-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (36 g, 201,09 mmol, 1,00 equiv), Conc. ácido sulfúrico (100 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100°C en un baño de aceite. Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNO2 (15 g, 217,39 mmol, 1,08 equiv) en agua (100 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante la noche mientras que la temperatura se mantenía a 50°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 500 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 5x500 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x500 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 30 g (75%) de ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite rojo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C4HCbN0 2 S, 197,1 (M+H), encontrado 197,1.
Paso 2: 3.5-d¡cloro-1.2-t¡azol-4-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000105_0001
En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se colocó ácido dicloro-1,2-tiazol-4-carboxílico (10 g, 50,50 mmol, 1,00 equiv), acetona (100 mL). Esto fue seguido por la adición de EtOSO3Et (19,54 g) gota a gota con agitación a 0°C en 3 min. A esto se añadió carbonato de potasio (28,02 g, 202,73 mmol, 4,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 58°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (12:88). Esto dio como resultado 1,335 g (12%) de 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 3: 3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000105_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 4,42 mmol, 1,00 equiv), ácido (2-metilfenilo)borónico (665 mg, 4,89 mmol, 1,11 equiv), Pd(OAc)2 (49,7 mg, 0,22 mmol, 0,05 equiv), KF (773 mg), 18-Corona-6 (117 mg, 0,44 mmol, 0,10 equiv), Tol (40 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 5x30 mL de cloruro de sodio (aq). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0:100). Esto dio como resultado 730 mg (59%) de 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 4: ^3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metanol
Figure imgf000105_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (730 mg, 2,59 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mg, 0,14 mmol, 0,05 equiv). Esto fue seguido por la adición de LiAlH4 (296 mg, 7.80 mmol, 3,01 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 1,5 g de hielo/sal. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (25:75). Esto dio como resultado 260 mg (42%) de [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C11H10CHNOS, 240,0 (M+H), encontrado 240,0.
Paso 5: 3-(4-[[3-cloro-5-(2-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2-et¡lfen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000106_0001
En un vial de 8 -mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (80 mg), 0,33 mmol, 1,00 equiv), 3-(2-etilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (89,17 mg, 0,40 mmol, 1,20 equiv), ADDP (210,87 mg, 0,84 mmol, 2,52 equiv), n-Bu3 P (101,42 mg), Tol (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6 ). Esto dio como resultado 123 mg (83%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-etilfenilo)propanoato de etilo como incoloro petróleo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21FO5 ,4 4 4 , 1 (M+H), encontrado 444,1. Paso 6: Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(2-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-etilfenilo)propanoico
Figure imgf000106_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 después del Paso 7 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-etilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,20-7,42 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54-6,60 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48-2,63 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para C22H22ClNO3S, 414,1 (M-H), encontrado 414,2.
Ejemplo 152
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxifenilo)propanoico, Cpd 222
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después de los pasos 5 y 6 y por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxi-fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (3 00MHz, CD3OD) 5 7,20-7,43 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28-6,38 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,73(s), 3H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2 ,2 1 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H2üCINO4S, 416,1 (M-H), encontrado 416,2.
Ejemplo 153
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-fluoro-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 246
Figure imgf000106_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después del Paso 5 y 6 y mediante hidrolisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo))metoxi)-5-fluoro-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,33-7,45 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,04-7,20 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz), 2H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H16CF4NO3S, 472,1 (M-H), encontrado 472,2.
Ejemplo 154
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cdp 210
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 151 después del Paso 5 y 6 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-metilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,38-7,42 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,8Hz, 2H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (s, 3H). Especie de masa (ESI, m/z): Calc. Para C22H19ClF3NO3S, 468,1 (M-H), encontrado 468,1.
Ejemplo 155
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-etilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 215
Figure imgf000107_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150 después del Paso 5 y 6 por hidrólisis de 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-5-etilo-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,39-7,43 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,93 (s, 2 H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3 H), 1,09 (t, j ) = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. Para C23H21CF3NO3S, 482,1 (M-H), encontrado 482,2.
Ejemplo 156
3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 75
Paso 1: 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000107_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (320 mg, 0,95 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (230 mg, 1,00 mmol, 1,06 equiv), carbonato de potasio (420 mg, 3,04 mmol, 3,21 equiv), N,N-dimetilformamida (10 mL) La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La solución resultante se diluyó con H2O. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (17/83). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 340 mg (6 8 %) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17C12F2NO3S, 472,0 (M+H), encontrado 472,0.
Paso 2: 3-(4-ff3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol
Figure imgf000108_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50-mL y purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2)-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo (250 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de una solución de LAH (60 mg, 1,58 mmol, 2,99 equiv) en tetrahidrofurano (2 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 minutos a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de sulfato de sodio.H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30/70). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 103 mg (45%) de 3-(4-[[3-cloro-5-(4-clorofenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol como un sólido blanquecino. 1H-rMn (300 MHz, CDCl3) 5: 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71-6,91 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H15C12F2NO2S, 430,0 (M+H), encontrado 430,0.
Ejemplo 157
3-(4-((3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano-1-ol, Cpd 209
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiendo el Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 6 , 8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C23H2sClNO2S: 415,1,417,1.
Ejemplo 158
3-(4-((3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 83
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,48 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6 , 8 6 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,69 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 1, 8 8 (m, 2H), 1,52 (br, s, 1H), 1,26 (t, J = 9,0 Hz, 3H).
Ejemplo 159
3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 102
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 4H), 6 , 8 8 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,71 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1, 8 8 (m, 2H), 1,75 (br, s, 1H).
Ejemplo 160
3-(4-((3- cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2,3,5-tr¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 140
Figure imgf000109_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 después del Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3,5-trifluorofenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,74 (m, J = 5,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,55 (br, s, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H). LCMS (ESI, M/Z) para C21H19ClFaNO2S: 441,1,443,1.
Ejemplo 161
3-(4-[[3-cloro-5-(4-et¡lfen¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano-1-ol, Cpd 183
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-etilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,63 - 2,75 (m, 4H), 1,80 - 1.84 (m, 2 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H20CF2 NO2S, 424,1 (M+H), encontrado 424,1.
Ejemplo 162
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propano-1-ol, Cpd 247
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5: 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,86(s), 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,81-1,88 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H24ClNO3S, 418,1 [M+H], encontrado 418,1.
Ejemplo 163
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 168
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 57,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87-7,00 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,60 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H). Espectro de masas (eSi, m/z): Calc. para C20H18CF2NO3S, 426,1 (M+H), encontrado 426,1.
Ejemplo 164
3-(4-[[3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 248
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 siguiente al Paso 2 mediante reducción con LAH de 3-(4-((3-cloro-5-(4-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.1H RMN (300 MHz, CD3OD): 57,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 2H). Espectro de masa (ESI, m/z): Calc. para: C20H18CF2NO3S: 426,1 (M+H), encontrado 426,1.
Ejemplo 165
Ácido (E)-3-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-difluorofenilo) acrílico, Cpd 185
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 135 después del Paso 8 y 9 por acoplamiento de (3-cloro-5-(4-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metanol y (E)-etilo 3-(2,3-difluoro-4-hidroxifenilo)acrilato luego hidrólisis para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,81 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 6,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,04(s, 2H).
Ejemplo 166
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2 -tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 182 Paso 1: 3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000111_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 2-[(4-metoxifenilo)metilideno]propandinitrilo (5,1 g, 27,69 mmol, 1,00 equiv), S2Cl2 (18 g), piridina (200 mg, 2,53 mmol, 0,09 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 140°C en un baño de aceite. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 3,4 g (bruto) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para CnH/ClN2OS, 251,1 (M+H), encontrado 251,1.
Paso 2: 3-cloro-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000112_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó una solución de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (3,4 g, 13,56 mmol, 1,00 equiv) en etanol/hbO (20/10 mL), hidróxido de sodio (1 g, 25.00 mmol, 1,84 equiv), H2O2 (10 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 50 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x80 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 680 mg (bruto) de 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxamida como un sólido amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para CnHgClN2O2S, 269,0 (M+H), encontrado 269,0.
Paso 3: Ácido 3-metox¡-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-tiazol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000112_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 3-cloro-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxamida (120 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de sodio 10N (3,0 mL), metanol (3,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 70°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5,0 h adicionales mientras la temperatura se mantenía a 100°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró al vacío. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con un baño de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (6N). El sólido se filtró y se secó en un matraz a presión reducida. Esto dio como resultado 0,16 g (bruto) de ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido marrón claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.
Paso 4: f3-metox¡-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metanol
Figure imgf000112_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (160 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (4,0 mL). Esto fue seguido de la adición de BH3.THF (1M) (1,83 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 45°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5,0 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10,0 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 63 mg (42%) de [3-metoxi-5-(4-metox¡fenilo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metanol como un sólido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H13NO3S, 252,1 (M+H), encontrado 252,1.
Paso 5: 3-(3.5-d¡fluoro-4-[[3-metox¡-5-(4-metox¡fen¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propanoato
Figure imgf000113_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (38,5 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (53 mg, 0,23 mmol, 1,50 equiv), en porciones. A esto se añadió ADDP (80,9 mg, 0,32 mmol, 2,10 equiv), en porciones. A la mezcla se añadió n-Bu3P (46,5 mg, 1,50 equiv), en porciones. A la mezcla se añadió tolueno (5 mL), en porciones. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se filtraron. El residuo se aplicó sobre TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 35 mg (49%) de 3-(3, 5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo como aceite amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H23F2NO5S, 464,1 (M+H), encontrado 464,1.
Paso 6: Ác¡do 3-(3.5-d¡fluoro-4-[[3-metox¡-5-(4-metox¡fen¡lo)-1 ■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
Figure imgf000113_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4 de etilo]-ilo]metoxi]fenilo)propanoato (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL), agua (1 mL), LiOH (50 mg, 2,09 mmol, 19,30 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con n-hexano y se secaron. Esto dio como resultado 8,2 mg (17%) de 3-(3,5-difluoro-4-[[3-metoxi-5-(4-metoxifenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metóxido]fenilo) ácido propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57.53 (d, J = 1 1 , 6 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 1 1 , 6 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H)), 4,06 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H19F2NO5S, 436,1 (M+H), encontrado 436,0.
Ejemplo 167
Ác¡do 3-(3. 5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propano¡co. Cpd 84 Paso 1: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000113_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (20 mL), Al(CH3)3 ( 6 mL), Pd(PPH3)4 (343 mg, 0,30 mmol, 0,15 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 2 mL de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (44%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Ácido 5-(2-fluoro-4-met¡lfenilo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000114_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (200 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 120°C. A esto se añadió NaNO2 (aq) (201 mg) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 1x20 mL de 2N HCl y 1x20 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 180 mg (bruto) de ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carboxílico como un aceite amarillo.
Paso 3: f5-(2-fluoro-4-metilfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
Figure imgf000114_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-carboxílico (180 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (2,1 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 100 mg (59%) de [5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 4: 3-(3.5-d¡fluoro-4-ff5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fenilo)propanoato de etilo
Figure imgf000114_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-(2- fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (146 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv), ADDP (221,6 mg, 0,89 mmol, 2,10 equiv), Bu3 P (128 mg, 0,63 mmol, 1,5 equiv), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (79%) de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metilo-1,2-tiazol-4-ilo]etilo]metoxi]fenilo)propanoato como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(3.5-d¡fluoro-4-ff5-(2-fluoro-4-metilfen¡lo)-3-met¡lo-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1fenilo)propanoico
Figure imgf000115_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-etilo]metilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,06 - 7,17 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 - 2,67 (m, 5H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F3NO3S, 420,1 (M-H), encontrado 420,1.
Ejemplo 168
Ácido 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 150 Paso 1: 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000115_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (20 mL), Pd(PPH3)4 (343 mg, 0,30 mmol, 0,15 equiv), Al(Et)3 (6,0 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 110°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 3 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 150 mg (31%) de 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Ácido 3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxílico
Figure imgf000115_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL, se colocó 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (200 mg, 0,81 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). Las mezclas se agitaron durante 1 hora a 1 2 0 °C. A esto se añadió una solución de NaNO2 (aq) (168 mg, 2,43 mmol, 3 equiv) en agua (0,5 mL) a 0 - 5°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 50°C. La solución resultante se diluyó con 50 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 1x20 mL de 2N HCl y 1x20 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 150 mg (en bruto) de ácido 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico como un sólido amarillo. Paso 3: [3-et¡lo-5-(2-fluoro-4-metilfen¡lo)-1.2-tiazol-4-ilo]metanol
Figure imgf000115_0004
En un m a tra z de fo n d o re d o n d o de 25 -m L p u rg a d o y m a n te n id o con un a a tm ó s fe ra in erte de n itró ge no , se colocó ácido 3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (150 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano ( 1 0 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (1,7 mL) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 20°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 50 mg (35%) de [3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite incoloro.
Paso 4: 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo1metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo
Figure imgf000116_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (50 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (69 mg, 0,30 mmol, 1,51 equiv), ADDP (104 mg, 0,42 mmol, 2,09 equiv), Bu3P (60 mg), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 40 mg (43%) de 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 3-(4-[[3-etilo-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-3.5-difluorofenilo)propanoico
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-etilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,04 (q, J1 = 7,5 Hz, J2 = 4,5 Hz, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20F3NO3S, 434,1 (M-H), encontrado 434,1.
Ejemplo 169
Ácido 3-(355-difluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-metilfenilo)-5-(propano-2-ilo)-152-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 191
Paso 1: 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000116_0003
En un m a tra z de fo n d o re d o n d o de 25 -m L p u rg a d o y m a n te n id o con una a tm ó s fe ra inerte de n itró ge no , se colocó 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-ilo trifluoro metanosulfonato (500 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv), N, N-dimetilformamida (10 mL), CuI (26 mg, 0,14 mmol, 0,10 equiv), CsF (415 mg), Pd(PPH3)4 (79 mg, 0,07 mmol, O, 5 equiv), tributilo (prop-1-en-2-ilo) estannano (678 mg, 2,05 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 45°C. La solución resultante se diluyó con 40 mL de EA. La fase orgánica se lavó con 3x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 200 mg (bruto) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: 5-(2-fluoro-4-met¡lfenilo)-3-(propano-2-¡lo)-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000117_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 25-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(prop-1-en-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (140 mg, 0,54 mmol, 1 , 0 0 equiv), acetato de etilo ( 1 0 mL), Pd(sin agua)/C (140 mg). A lo anterior se introdujo gas de hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 20°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 130 mg (crudo) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(propano-2-ilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido.
Paso_______3:_______Ácido_______3-(3.5-d¡fluoro-4-[[3-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-5-(propano-2-¡lo)-1.2-t¡azol-4-ilolmetoxilfenilolpropanoico
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después de los pasos 1-6 y luego la hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-iso-propilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco opaco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,48­ 3,55 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). Especie de masa (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO3S, 448,1 (M-H), encontrado 448,1.
Ejemplo 170
Ácido 3-(3,5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-fen¡lo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 211 Paso 1: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-h¡drox¡-1■2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000117_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (800 mg, 3,22 mmol, 1,00 equiv), HBr (CH3COOH) (20 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 700 mg (93%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-hidroxi-1,2-tiazol-4-carbon¡trilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Trifluorometanosulfonato de 4-c¡ano-5-(2-fluoro-4-met¡lfenilo)-1.2-t¡azol-3-¡lo
Figure imgf000118_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-hidroxi-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (700 mg, 2,99 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL), trietilamina (302 mg, 2,98 mmol, 1,00 equiv). Esto fue seguido por la adición de TF2O (1,69 g, 5,99 mmol, 2,00 equiv) a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 2 0 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 800 mg (73%) de 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-il trifluorometanosulfonato como un aceite incoloro.
Paso 3: 5-(2-fluoro-4-met¡lfenilo)-3-fen¡lo-1.2-tiazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000118_0002
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-ciano-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-3-il trifluoro metanosulfonato (200 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv), ácido fenilborónico (132 mg, 1,08 mmol, 1,98 equiv), carbonato de sodio (116 mg, 1,09 mmol, 2,00 equiv), Pd(PPH3)4 (96 mg, 0,08 mmol, 0,15 equiv), N,N-dimetilformamida (1 mL), tolueno (10 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La solución resultante se diluyó con 30 mL de EA. La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 150 mg (93%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 4: Ácido 3-(3. 5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-fen¡lo-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
Figure imgf000118_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6 y luego la hidrólisis del 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-fenilo-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5: 7,82-7,84 (m, 2H), 7,51 -7,53 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C26H20F3NO3S, 482,1 (M-H), encontrado 482,1.
Ejemplo 171
Ácido 3-(3,5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metoxi-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]fen¡lo)propano¡co, Cpd 123 Paso 1: 5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000119_0001
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se coloco 3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (2,0 g, 7,91 mmol, 1,00 equiv), metanol (100 mL), NaOCH3 (2,1 g, 38,87 mmol, 4,91 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 h a 75°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 1,5 g (76%) de 5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: Ác¡do 3-(3. 5-d¡fluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-metox¡-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1fen¡lo)propano¡co
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 después del Paso 1-6, luego hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-metoxi-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDaOD) 5: 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7.10 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9.0Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H18F3NO4S, 436,1 (M-H), encontrado 436,1.
Ejemplo 172
Ác¡do 3-(4-[[5-(2,4-d¡met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 184
Paso 1: 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000119_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-metilo-1-nitrobutano (14,4 g, 122,92 mmol, 6,00 equiv), nitrito de isopentilo (30 mL), Br2 (32,4 g, 202,74 mmol, 10,00 equiv). Esto fue seguido de la adición de 5-amino-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo (4,0 g, 20,71 mmol, 1,00 equiv), en porciones a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C en un baño de agua/hielo. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). La solución resultante se diluyó con 30 mL de DCM. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de Na2SO3/H2O. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 4,5 g (85%) de 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carbonitrilo como aceite crudo amarillo.
Paso 2: Ác¡do 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000119_0004
En un m a traz de fo n d o red on do de 100-m L, se c o lo có 5 -b ro m o -3 -(tr iflu o ro m e tilo )-1 ,2 -tia z o l-4 -c a rb o n itr ilo (4,2 g, 16,34 mmol, 1,00 equiv), con.H2SO4 (10 mL). Esto fue seguido de la adición de una solución de NaNÜ2 (1,69 g, 24,49 mmol, 1,50 equiv) en agua (5 mL) gota a gota con agitación a 0°C. A esto se añadió agua (25 mL) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 días a 20°C. La solución resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 5 h adicionales mientras que se mantenía la temperatura a 50°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 4,5 g de ácido 5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico en forma de un aceite crudo amarillo. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C5HBrF3N02S, 273,9 (M-H), encontrado 273,9.
Paso 3: f5-bromo-3-(tr¡fluorometilo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metanol
Figure imgf000120_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 5- bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-carboxílico (800 mg, 2,90 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL). Esto fue seguido por la adición de BH3 (14.5 mL, 5,00 equiv) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5). La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de metanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto dio como resultado 200 mg (25%) de [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 4: f5-(2.4-d¡met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metanol
Figure imgf000120_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), dioxano (3 mL), ácido (2,4-dimetilfenilo)borónico (113 mg, 0,75 mmol, 1,97 equiv), Pd(PPH3)4 (44 mg, 0,04 mmol, 0,10 equiv), K3 PO4 (402 mg, 1,89 mmol, 4,96 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 h a 90°C en un baño de aceite. El disolvente se eliminó y el residuo se aplicó en una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 100 mg (bruto) de [5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite amarillo.
Paso 5: 3-(4-ff5-(2.4-d¡met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo1metoxi1-2.3-dimetilfenilo)propanatilo de etilo
Figure imgf000120_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (100 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv), tol (3 mL), 3(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo (154 mg, 0,69 mmol, 1,99 equiv), ADDP (174 mg, 0,70 mmol, 2,00 equiv), n-Bu3P (140 mg, 0,69 mmol, 1,99 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 90 mg (crudo) de 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-de etilo. dimetilfenilo)propanoato como un aceite incoloro.
Paso_______ 6 _______ Ácido_______ 3-(4-ff5-(2.4-d¡met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluorometilo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-dimet¡lfen¡lo)propanoico
Figure imgf000121_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiente al Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,15 (s, 3h ), 1,98 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H24F3NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,1.
Ejemplo 173
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metoxi]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 136
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (4-cloro-3-fluorofenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H18CF4NO3S, 486,1 (M-H), encontrado 486,1.
Ejemplo 174
Ácido 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co, Cpd 110
Paso 1: 3-(4-[[5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-3■5-d¡fluorofen¡lo)propanoato de metilo
Figure imgf000121_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó [5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (200 mg, 0,76 mmol, 1,00 equiv), metilo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato (199 mg, 0,92 mmol, 1,20 equiv), PPH3 (401 mg, 1,53 mmol, 2,00 equiv), tetrahidrofurano (3 mL), DIAD (3,9 mg, 0,02 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 190 mg (51%) de 3-(4-[[5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo como amarillo petróleo.
Paso 2: 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofenol)propanoato de metilo
Figure imgf000122_0001
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-[[5-bromo-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-]ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo (70 mg, 0,15 mmol, 1 , 0 0 equiv), ácido (4-cloro-3-fluorofenilo)borónico (32 mg, 0,18 mmol, 1 ,20 equiv), K3 PO4 (161 mg, 0,76 mmol, 5,00 equiv), Pd(PPH3)4 (17,3 mg, 0,01 mmol, 0,10 equiv), dioxano (1,5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5). El valor de pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La mezcla resultante se lavó con 1x2 ml de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x2 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6 ). Esto dio como resultado 80 mg (98%) de metilo 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato como un aceite amarillo.
Paso______3j______Ác¡do______3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3.5-d¡fluorofen¡lo)propano¡co
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 6 por hidrólisis de 3-(4-[[5-(4-cloro-3-fluorofenilo)-3-trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2 , 6 2 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H12CF6NO3S, 494,0 (M-H), encontrado 494,0.
Ejemplo 175
Ác¡do 3-(4-[[5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡met¡lfen¡lo)propano¡co, Cpd 155
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiente a los pasos 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H21F4NO3S, 466,1 (M-H), encontrado 466,1.
Ejemplo 176
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 95
Figure imgf000123_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(3,5-difluoro-4-((5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido n-blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,25 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C21H21FO5 , 474,1 (M-H), encontrado 474,1.
Ejemplo 177
Ácido 3-(4-[[5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 221
Paso 1: (2E)-3-[4-h¡drox¡-2-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000123_0002
En un matraz de fondo redondo de 500-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-3-(trifluorometilo)fenol (5 g, 20,75 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (60 mL), prop-2-enoato de etilo (10,5 g, 104,88 mmol, 5,06 equiv), PdCl2 (370 mg, 2,09 mmol, 0,10 equiv), P(tolilo)3 (1,28 g, 4,21 mmol, 0,20 equiv), DIEA (16.25 g). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/8). Esto dio como resultado 2,6 g (42%) de (2E)-3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo claro.
Paso 2: 3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo
Figure imgf000124_0001
En un matraz de fondo redondo de 500-mL, se colocó (2E)-3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]prop-2-enoato de etilo (2,6 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv), etanol (40 mL), carbono de paladio (5 g). A lo anterior, se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,4 g (bruto) de 3-[4-hidroxi-2-(trifluorometilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso______ 3 ______ Ácido______3-(4-ff5-(2-fluoro-4-met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-ilo1metox¡1-2-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)propano¡co
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después del Paso 1-6 usando ácido (2-fluoro-4-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(2-fluoro-4-metilfenilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,36 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 - 7,04 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H16F7NO3S, 506,1 (M-H), encontrado 506,1.
Ejemplo 178
Acido 3-(4-[[5-(2-met¡lfen¡lo)-3-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo)propano¡co, Cpd 203
Figure imgf000124_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (2-metilfenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,24-7,46 (m, 5 H), 6,70-6,96 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H17F6NO3S, 490,1 (M+H), encontrado 490,2.
Ejemplo 179
Ácido 3-(2-cloro-4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 208
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-cloro-fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,53-7,59 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81-6,85 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 2,99 (t, J = 8 ,1 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 8 ,1 Hz, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20HuCl2 F3NO3S, 474,0 (M-H), encontrado 474,0.
Ejemplo 180
Ácido 3-(2, 3-dicloro-4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico, Cpd 55 Paso 1: (2Z)-3-(2, 3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000125_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (500 mg, 2,62 mmol, 1,00 equiv), (2-etoxi-2-oxoetilideno)trifenilo-[4]-fosfonio (1,368 g, 3,93 mmol, 1,50 equiv), tolueno (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 270 mg (38%) de (2Z)-3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo como un aceite blanco.
Paso 2: 3-(2■3-d¡cloro-4-h¡drox¡fen¡lo)propanoato de etilo
Figure imgf000125_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó (2Z)-3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (270 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), TsNHNH2 (193 mg, 1,04 mmol, 1,00 equiv), NaOAc (424 mg, 5,17 mmol, 5,00 equiv), éter de etilenglicoldimetilo (10 mL), agua (1 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto dio como resultado 150 mg (52%) de 3-(2,3-dicloro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como un sólido rojo.
Paso 3: Acido 3-(2, 3-dicloro-4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1.2-tiazol-4-ilo]metoxi]fenilo)propanoico
Figure imgf000125_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiendo los Pasos 1-7 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(2,3-dicloro-4-((5-(4-clorofen¡lo)-3-(trifluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)fen¡lo)propanoato de etilo para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,46 (s, 4H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH13Cl3F3 NO3S, 508,0 (M-H), encontrado 508,1.
Ejemplo 181
Ácido 3-(4-[[5-(4-clorofenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometoxi)fenilo)propanoico, Cpd 159
Figure imgf000126_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 siguiente al Paso 1-7 usando ácido (4-cloro-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego hidrólisis de 3-(4-((5-(o-tolilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-trifluorometoxi-fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,52-7,59 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H)), 2,93 (t, J = 8 ,1 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 8 ,1 Hz, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21HuClF6 NO4S, 524,0 (M-H), encontrado 524,1.
Ejemplo 182
Ácido 3-(4-[[5-(2,4-dimetilfenilo)-3-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 232
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172 después de los pasos 1-6 usando ácido (2,4-dimetilo-fenilo)borónico para el acoplamiento y luego la hidrólisis de 3-(4-((5-(otolilo)-3-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-trifluorometilo-fenilo)propanoato para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). Espectro de masas (ESl, m/z): Calc. para C23H19F6NO3S, 502,1 (M-H), encontrado 502,2.
Ejemplo 244
Ácido 2-(5 -[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acético, Cpd 176
Paso 1: 2-[(1E)-5-metox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-il¡deno]acetato de etilo
Figure imgf000126_0003
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó hidruro sódico (1 g, 46,00 mmol, 2,50 equiv), tolueno (150 mL), 2-(dietoxifosforilo)acetato de etilo (7 g, 31,22 mmol, 1,69 equiv). Esto fue seguido de la adición de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (3 g, 18,50 mmol, 1,00 equiv) a 30°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 10 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x100 mL de tolueno y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30:70). Esto dio como resultado 2 g (47%) de 2-[(1 E)-5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-indeno-1 -ilideno]acetato de etilo como un aceite amarillo.
Paso 2: 2-(5-metox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-ilo)acetato de etilo
Figure imgf000127_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno)acetato de etilo (500 mg, 2,15 mmol, 1,00 equiv), metanol (3 mL), carbono de paladio (500 mg). A la mezcla se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15:85). Esto dio como resultado 300 mg (59%) de 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo en forma de un aceite incoloro. Paso 3: 2-(5-h¡drox¡-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acetato de etilo
Figure imgf000127_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (200 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (5 mL). Esto fue seguido por la adición de BBr3 (1 mL) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos a 30°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3x10 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (30:70). Esto dio como resultado 150 mg (74%) de 2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo en forma de un aceite incoloro.
Paso 4: 2-(5-^^3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1■2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2■3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acetato de etilo
Figure imgf000127_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó [3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metilo metanosulfonato (160 mg, 0,44 mmol), 1,00 equiv), 2-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (97 mg, 0,44 mmol, 1,01 equiv), carbonato de potasio (183 mg, 1,32 mmol, 3,02 equiv), N,N-dimetilformamida (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La mezcla resultante se lavó con 3x20 mL de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (15:85). Esto dio como resultado 200 mg (93%) de 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo como aceite incoloro.
Paso 5: Ácido 2-(5-ff3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1.2-t¡azol-4-¡lo1metox¡1-2.3-d¡h¡dro-1H-¡ndeno-1-¡lo)acét¡co
Figure imgf000128_0001
En un matraz de fondo redondo de 50-mL, se colocó 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acetato de etilo (220 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (5 mL), agua (4 mL), LiOH (97 mg, 4,05 mmol, 9,01 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a 30°C. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x3 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC Prep. don las siguientes condiciones (aguas 2767-16): Columna, Preparación SunFire C18,19*150mm 5umH PrepC-001 (T) 18600256819513816414 04; fase móvil, fase A: agua con NH4HCO3 al 0,05%, fase B: CH3CN (CH3CN al 50% hasta 100% en 10 min, retención del 100% en 1,9 min, hasta el 50% en 0,1 min, retención del 50% en 1,9 min); Detector, UV220 y 254nm. Esto dio como resultado 18 mg (19%) de ácido 2-(5-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilo)acético como un aceite amarillo claro. 1H RMN: (CDCl3,400MHz): 57,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,58-3,61 (m, 1H), 2,82-2,98 (m, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 2,44-2,54 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C24H22F3NO3S, 460,1 (M-H), encontrado 460,1.
Ejemplo 245
2-(6-[[3-(4-et¡lfen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-5H-1[3],2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-2,3-d¡h¡dro-1-benzofurano-3-¡lo)etano-1-ol. Cpd 220
Figure imgf000128_0002
En un matraz de fondo redondo de 50-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(6-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-5H-1A[3],2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1-benzofurano-3-ilo)acetato de metilo (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (15 mL), LiAlH4 (5,5 mg, 0,14 mmol, 1,16 equiv) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. La reacción se sofocó luego mediante la adición de Na2SO4,10H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto (45 mg) se purificó por HPLC Prep. Con las siguientes condiciones (1#aguas2767-5): columna, SunFire Prep C18,19*150 mm 5umH PrepC-001 (T) 1860025681951381641404; fase móvil, fase A: agua con NH4HCO3 al 0,05%, fase B: CH3CN (20% de CH3CN hasta 80% en 10 min, hasta 100% en 0,1 min), detector, UV220 y 254 nm. Esto dio como resultado 28 mg (49%) de 2-(6-[[3-(4-etilfenilo)-5-(trifluorometilo)-5H-1 [3],2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2,3-dihidro-1 -benzofurano-3-ilo)etano-1 -ol como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5: 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,41-3,53 (m, 3H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,84-1,89 (m, 1H), 1,59 - 1,67 (m, 1H), 1, 27 (t, J = 5,4 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H22F3NO3S, 472,1 [M+23], encontrado 472,1.
Ejemplo 246
3-(4-[[3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-t¡azol-4-¡lo]metox¡]-3,5-d¡fluorofen¡lo)prop-2-¡na-1-ol, Cpd 213
Figure imgf000129_0001
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 50-mL (1 atm) purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-(4-clorofenilo)-4-(2,6-difluoro-4-yodofenoximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol (240 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv), CuI (3,4 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv), CS2CO3 (295 mg, 0,91 mmol, 2,01 equiv), trimetilo (prop-2 -ina-1 -iloxi)silano (116 mg, 0,90 mmol, 2 , 0 0 equiv), tetrahidrofurano (5,0 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 35°C en un baño de aceite. El solvente fue eliminado. El residuo se aplicó sobre una placa de TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1/6). Se obtuvieron 200 mg de 3-(4-clorofenilo)-4-((2,6-difluoro-4-(3-(trimetilsililoxi)prop-1-inilo)fenoxi)metilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol. Se añadieron diclorometano (3,0 mL) y TBAF (solución de THF 1,0 mL) a la mezcla. La solución resultante se agitó durante otras 3 h a 35°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/4). Esto dio como resultado 25 mg (12%) de 3-(4-[[3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)prop-2-in-1-ol como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H11CF5NO2S, 460,0 (M+h ), encontrado 460,0.
Ejemplo 247
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 253
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto del título 253 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 7,37­ 7,44 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 - 2,51 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 456,1 (M+H), encontrado 456,1.
Ejemplo 248
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 254
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 7,38 - 7,45 (m, 2h ), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH18ClNO3S, 386,1 (M-H), encontrado 386,1. Ejemplo 249
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 255
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2,4-dimetilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 7,08-7,21 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H2üCInO3S, 402,1 (M+H), encontrado 402,1.
Ejemplo 250
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2,4-dimetilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 256
Figure imgf000130_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los pasos 1 a 7, sustituyendo el benzaldehído por 2,4-dimetilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilo-fenilo)propanoato de etilo para el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, el producto deseado se proporcionó como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 12,20 - 12,31 (br, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47- 2,51 (m, 2 H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H19C1F3NO3S, 470,1 (M+H), encontrado 470,1.
Ejemplo 251
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(o-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 257
Figure imgf000130_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2-metilfenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, el producto deseado se proporcionó en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 5: 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57- 6,63 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 3 H), 2 , 1 6 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H20CINO3S, 4ü2, 1 (M+H), encontrado 402,1.
Ejemplo 252
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2-fluoro-4-metilfenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metoxifenilo)propanoico, Cpd 258
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-fluoro-4-metilbenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenilo)propanoato de etilo para el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se obtuvo el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCl3 , 400 MHz): d = 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 3H), 6,34-6,44 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 253
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2-clorofenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 259
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo 2-clorobenzaldehído por benzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo por el 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, se obtuvo el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,99 (s, 2 H), 2 , 8 6 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20HuCl2 F3NO3S, 474,0 (M-H), encontrado 474,0.
Ejemplo 254
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(2-metoxifenilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico. Cpd 260
Figure imgf000131_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-7, sustituyendo el benzaldehído por 2-metoxibenzaldehído en el paso 1 y sustituyendo el 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilo-fenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 6. Tras la hidrólisis, el producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6 ) 5: 12,17 -12,54 (br, 1H), 7,41 - 7,63 (m, 3H), 7,17 - 7,35 (m, 3H), 7,06 - 7,17 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,89 - 2,93 (m, 2 H), 2,49 - 2,52 (m, 2 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO4S, 472,1 (M+H), encontrado 472,1. Ejemplo 255
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(p-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo)propanoico, Cpd 278
Figure imgf000132_0001
y
Ácido 3-(4-((3-cloro-5-(p-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(1-fluoroetilo)fenilo)propanoico, Cpd 279
Figure imgf000132_0002
Paso 1: [3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol, 255a
Figure imgf000132_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los Pasos 1-5 y sustituyendo 4-metilbenzaldehído por benzaldehído en el paso 1 para proporcionar el producto deseado, compuesto 255a, como un sólido blanquecino.
Paso 2. (2E)-3-(2-bromo-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo, 255b
Figure imgf000132_0004
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 2-bromo-4-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 9,95 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (trifenilfosforanilideno) (5,22 g, 14,98 mmol, 1,51 equiv), Tol (50 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 2,2 g (77%) de (2E)-3-(2-bromo-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco.
Paso 3. (2E)-3-[4-(benciloxi)-2-bromofenilo]prop-2-enoato de etilo, 255c
Figure imgf000132_0005
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó (2E)-3-(2-bromo-4-hidroxifenilo)prop-2-enoato de etilo (1,0 g, 3,69 mmol, 1,00 equiv), CH3CN (20 mL), carbonato de potasio (1,027 g, 7,43 mmol, 2,01 equiv). Esto fue seguido por la adición de BnBr (660 mg, 3,86 mmol, 1,05 equiv) gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó durante la noche a 15°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (20:80). Esto dio como resultado 1,32 g (94%) de (2E)-3-[4-(benciloxi)-2-bromofenilo]prop-2-enoato de etilo como un sólido amarillo claro.
Paso 4. Etilo (2E)-3-[2-acet¡lo-4-(bencilox¡)fen¡lo]prop-2-enoato, 255d
Figure imgf000133_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-[4-(benciloxi)-2-bromofenilo]prop-2-enoato de etilo (950 mg), 2,63 mmol, 1,00 equiv), tributilo(1-etoxietilenilo)estannano (1,434 g, 3,97 mmol, 1,51 equiv), Pd(PPHa)2Cl2 (184,8 mg, 0,26 mmol, 0,1 equiv), N,N-dimetilformamida (15 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. La mezcla se enfrió a 0°C antes de añadir cuidadosamente cloruro de hidrógeno 2N (10 mL) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 1,0 h adicionales a 15°C. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). La solución se diluyó con 10 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Los extractos combinados se lavaron con 1x20 mL de agua y 1x20 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 800 mg (89%) de (2E)-3-[2-acetilo-4-(benciloxi)fenilo]prop-2-enoato de etilo como aceite amarillo claro.
Paso 5. 3-(2-acetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo, 255e
Figure imgf000133_0002
En un matraz de fondo redondo de 250-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (2E)-3-[2-acetilo-4-(benciloxi)fenilo]prop-2-enoato de etilo (1,09 g, 3,36 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (30 mL), Paladio sobre carbono (700 mg), se introdujo hidrógeno por última vez. La solución resultante se agitó durante la noche a 15°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar 0,8 g (96%) de 3-(2-acetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H16O4 , 235,1 (M-H), encontrado 235,1.
Paso 6. Etilo 3-[4-hidroxi-2-(2-metilo-1,3-ditiolan-2-ilo)fenilo]propanoato, 255f
Figure imgf000133_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL, se colocó 3-(2-acetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo (200 mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 mL), etano-1,2-ditiol (398 mg, 4,23 mmol, 5,00 equiv), BF3/Et2O (597 mg, 4,23 mmol, 5,00 equiv), AcOH (542 mg, 9,03 mmol, 8,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 150 mg (57%) de 3-[4-hidroxi-2-(2-metilo-1,3-ditiolan-2-ilo)fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo claro.
Paso 7. 3-[2-(1,1-difluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255 g) y 3-[2-(1-fluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255 h)
Figure imgf000134_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó NIS (432 mg, 1,92 mmol, 4,00 equiv), diclorometano (5 mL), 3-[4-hidroxi-2-(2-metilo-1,3-ditiolano-2-ilo)fenilo]propanoato de etilo (150 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv). Se añadió HF/Py (70%) (86 mg, 0,97 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a -78°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 50 mg (21%) de una mezcla de 3-[2-(1,1-difluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255 g) y 3-[2-(1-fluoroetilo)-4-etilo. hidroxifenilo]propanoato (255h) como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H16F2O3 , 257,1 (M-H), encontrado 257,1. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C13H17FO3 , 239,1 (M-H), encontrado 239,1.
Paso 8. Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo)propanoico, Cpd 278
Figure imgf000134_0002
y
Ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1-fluoroetilo)fenilo)propanoico, Cpd 279
Figure imgf000134_0003
Los dos compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los pasos 6 a 7, acoplando [3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol con una mezcla de 3-[2-(1,1-difluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255g) y 3-[2-(1-fluoroetilo)-4-hidroxifenilo]propanoato de etilo (255h). Tras la hidrólisis y purificación, los productos deseados se aislaron cada uno como un sólido blanquecino.
Cpd 278, ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1,1-difluoroetilo)fenilo)propanóico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23-7,35 (m, 3 H), 7,00­ 7,06 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,04 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: -85,03. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H20CF2NO3S, 450,1 (M-H), encontrado 449,9.
Cpd 279, ácido 3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(1-fluoroetilo)fenilo)propanoico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,78-6,00 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,55-1,65 (m, 3H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: -168,64. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H21CFNO3S, 432,1 (M-H), encontrado 431,9.
Ejemplo 256
Ácido 3-(7-((3-cloro-5-(p-tolilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,3-difluoro-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoico, Cpd 277
Figure imgf000135_0001
Paso 1: 7-(benciloxi)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona, 256a
Figure imgf000135_0002
En un matraz de fondo redondo de 250-mL, se colocó 4-bromo-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (1,5 g, 6,61 mmol, 1,00 equiv), CH3CN (30 ml)) y carbonato de potasio (1,83 g, 13,24 mmol, 2,00 equivalentes). Se añadió BnBr (1,18 g, 6,90 mmol, 1,04 equiv) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4). Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter petroleo (1:4). Esto dio como resultado 2,1 g (95%) de 7-(benciloxi)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona como un sólido amarillo.
Paso 2. (2E)-3-[7-(benciloxi)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]prop-2-enoato de etilo, 256b
Figure imgf000135_0003
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 7-(benciloxi)-4-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ona (520 mg), 1,64 mmol, 1,00 equiv), prop-2-enoato de etilo (825 mg, 8,24 mmol, 5,03 equiv), PdCl2 (58 mg, 0,33 mmol, 0,200 equiv), DIEA (1,06 g, 8,20 mmol, 5,00 equiv), (o-Tol)3P (201 mg, 0,66 mmol, 0,400 equiv), N,N-dimetilformamida (15 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La solución resultante se diluyó con 20 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 3x15 mL de acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x15 mL de agua y 1x15 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 500 mg (86%) de (2E)-3-[7-(benciloxi)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]prop-2-enoato de etilo como un rojo sólido.
Paso 3. 3-(7-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo, 256c
Figure imgf000135_0004
En un matraz de fondo redondo de 50-mL se colocó (2E)-3-[7-(benciloxi)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]prop-2-enoato de etilo (500 mg, 1,49 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (10 mL), Paladio sobre carbono (250 mg) e hidrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 15°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. Los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 350 mg (90%) de 3-(7-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como un sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H16O4 , 247,1 (M H), encontrado 247,1.
Paso 4. 3-[7-hidroxi-1-espiro [1,3-d¡t¡olano]-2,3-d¡hidro-1H-¡ndeno-4-¡lo]propanoato de etilo, 256d
Figure imgf000136_0001
En un matraz de fondo redondo de 100-mL se colocó 3-(7-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo (100 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv)), diclorometano (5 mL), etano-1,2-ditiol (189 mg, 2,01 mmol, 5,00 equiv), BF3.Et2O (284 mg, 2,01 mmol, 5,00 equiv), AcOH (258 mg, 4,30 mmol, 8,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 h a 25°C. El progreso de la reacción se controló por TLC (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado 90 mg (69%) de 3-[7-hidroxi-1-espiro[1,3-ditiolano]-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]propato de etilo como un sólido blanquecino.
Paso 5. 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-6-yodo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo, 256e
Figure imgf000136_0002
En un matraz de fondo redondo de 100-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó NIS (222 mg, 0,99 mmol, 4,00 equiv), diclorometano (5 mL), 3-[7-hidroxi-1-espiro [1,3-ditiolano]-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo]propanoato de etilo (80 mg, 0,25 mmol, 1 , 0 0 equiv). Se añadió HF/Py (70%) (44 mg, 2 , 0 0 equiv) gota a gota a -20°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -20°C. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS. La reacción se detuvo luego mediante la adición de 20 mL de agua. La solución resultante se extrajo con 3x50 mL de diclorometano y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos combinados se lavaron con 1x50 mL de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 80 mg (82%) de 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-6-yodo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo como un aceite amarillo claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H15F2 IO3 , 395,0 (M-H), encontrado 395,0.
Paso 6. 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo, 256f
Figure imgf000136_0003
En un matraz de fondo redondo de 50-mL se colocó 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-6-yodo-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato de etilo (80 mg), 0,20 mmol, 1,00 equiv), acetato de etilo (3 mL), paladio sobre carbono (80 mg) e hidrógeno se introdujeron en último lugar. La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) para dar 40 mg (73%) de 3-(1,1 -difluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo)propanoato de etilo como un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C14H16F2O3, 269,1 (M-H), encontrado 269,1.
Paso 7. Ácido 3-(7-[[3-cloro-5-(4-metilfenilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-1,1-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-ilo)propolarico, Cpd 277
Figure imgf000137_0001
El compuesto del título 277 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Ejemplo 127, siguiendo los pasos 6-7, acoplando (3-cloro-5-(p-tolilo)isotiazol-4-ilo)metanol con etilo 3-(1,1-difluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-4-ilo)propanoato. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto 277 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,40-2,67 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: - 84.86. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H20CF2NO3S, 462,1 (M-H), encontrado 462,0. Ejemplo 257
Acido 3-(4-((3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(trifluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 276
Figure imgf000137_0002
Paso 1: 3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo, 257a
Figure imgf000137_0003
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó 3,5-dicloro-1,2-tiazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv), ácido (4-metilciclohex-1-en-1-ilo)borónico (103 mg, 0,74 mmol, 1,11 equiv), Pd(PPH3)4 (38 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv), K3 PO4 (368 mg, 1,73 mmol, 2,61 equiv), dioxano (3 mL). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C en un baño de aceite. Los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:98) para proporcionar 120 mg (63%) de 3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo) de etilo)-1,2-tiazol-4-carboxilato como un aceite incoloro.
Paso 2: (3-cloro-5-(4-metilciclohex-3-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo)metanol, 257b
Figure imgf000137_0004
En un matraz de fondo redondo de 25-mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol de etilo-4-carboxilato (150 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv), tolueno (3 mL). Se añadió DIBAL-H (0,926 mL) gota a gota a -78°C con agitación. La solución resultante se dejó calentar a 20°C y luego se agitó durante 1 h. La reacción se sofocó luego mediante la adición de MeOH. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (20:80), para proporcionar 45 mg (35%) de [3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un aceite incoloro.
Paso Ácido 3.4.3-(4-[[3-cloro-5-(4-metilciclohex-1-en-1-ilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-2-(trifluorometilo)fenilo)propópico, Cpd 276
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127, siguiendo los pasos 6-7, mediante la conversión de (3-cloro-5-(4-metilciclohex-3-en-1-ilo)isotiazol-4-ilo)metanol al mesilato correspondiente y acoplamiento con 3-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenilo)propanoato de etilo. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto 276 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,24-7,30 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,65 (m, 3H), 1,71 - 1,87 (m, 3H), 1,26 - 1,42 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: -60,07. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H21CF3NO3S, 458,1 (M-H), encontrado 458,2.
Ejemplo 258
Ácido 3-(4-((3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenoil)propanoico, Cpd 261
Figure imgf000138_0002
Paso 1.3-(4-yodofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol, 258a
Figure imgf000138_0003
El compuesto 258a se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-yodobenzamida, siguiendo los pasos 1-3, para proporcionar [3-(4-yodofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol como un sólido blanco.
Paso 2: 4-[4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo, 258b
Figure imgf000138_0004
En un matraz de fondo redondo de 50-mL se colocó [3-(4-yodofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metanol (148 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (5 mL), CuCN (52 mg). La solución resultante se agitó durante la noche a 130°C en un baño de aceite. La solución resultante se diluyó con 15 mL de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 5x10 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (17:83), para proporcionar 6 8 mg (62%) de 4-[4-(h¡drox¡met¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)-1,2-tiazol-3-¡lo]benzon¡tr¡lo como un sólido blanco.
Paso 3. Acido 3-(4-[[3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-4-ilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 261
Figure imgf000139_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-[4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo, siguiendo los pasos 4-6, y uso de 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)-propanoato de etilo. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto deseado 261 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6 , 8 8 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: -56,54, -77,52, -129,65. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H13F5N2O3S, 467,0 (M-H), encontrado 466,9.
Ejemplo 259
Ácido 3-(4-((3-(4-cianofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 264
Figure imgf000139_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 4-[4-(hidroximetilo)-5-(trifluorometilo)-1,2-tiazol-3-ilo]benzonitrilo, siguiendo los pasos 4-6 y acoplamiento con 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)-propanoato de etilo. Tras la hidrólisis, se obtuvo el compuesto 264 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 19F RMN (400 MHz, CDCh) 5: -55,39. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C23H19F3N2O3S, 459,0 (M-H), encontrado 459,0.
Ejemplo 260
3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 262
Figure imgf000139_0003
Paso 1. 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de metilo, 260a
Figure imgf000140_0001
Ácido 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico (Cpd 74, Ejemplo 7 ; 2 g, 4,04 mmol) en una solución 1 M de HCl/MeOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó y se filtró. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 1 0 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite transparente. Durante el almacenamiento a temperatura ambiente, el compuesto se solidificó en un sólido blanco (1,86 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Paso 2. 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propano-1-ol, Cpd 262
Figure imgf000140_0002
Al metilo 3-(4-((3-(4-cloro-2-fluorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato (350 mg), 0,668 mmol) en THF (2 mL) a 0°C se añadió gota a gota LAH (1,0 N en THF, 0,824 ml, 0,824 mmol) durante 30 min. La reacción se inactivó con 0,5 mL de MeOH y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó y se concentró. El material bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 2 0 %/heptanos para dar el producto como un sólido incoloro (300 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,58 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 6 , 6 8 (d, J = 6 , 8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 (m, J = 7,0 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20HuClP6NO2S, 482,0 (M+H), encontrado 481,9.
Ejemplo 261
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)-2-metilpropanoico, Cpd 265
Figure imgf000140_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-3-fluoropicolinamida, siguiendo los pasos 1 a 6 y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 8,40 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,88 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 2,70 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 2,61 (m, J = 7,2 Hz, 1 H), 1 , 21 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C2üH13ClF6N2O3S, 511,0 (M+H), encontrado 510,9.
Ejemplo 262
Ácido 3-(4-((3-(5-cloro-3-fluoropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3-fluorofenilo)-2-metilopropanoico, Cpd 266
Figure imgf000141_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-3-fluoropicolinamida, siguiendo los pasos 1 a 6 , y sustituyendo 3-(3-fluoro-4-hidroxifenilo)-2-metilpropanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 8.35 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (m, J = 7,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,98 (m, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,72 (m, J = 6,0 Hz, 1H), 2,61 (m, J = 7,0 Hz, 1 h ), 1,21 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20HuClF5N2O3S, 493,0 (M+H), encontrado 492,9.
Ejemplo 263
Ácido 3-(4-((3-(5-cloropiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 270
Figure imgf000141_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloropicolinamida, siguiendo los pasos 1 a 6 , y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,44 (s, 1H), 7,90 - 7,99 (m, 2H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H12CF5N2O3S, 479,0 (M+H), encontrado 479,0.
Ejemplo 264
Ácido 3-(4-((3-(5-metoxipiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 271
Figure imgf000141_0003
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-metoxipirolinidamida, siguiendo los pasos 1 a 6 , y subsumiendo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H15F5N2O4S, 475,1 (M+H), encontrado 475,1.
Ejemplo 265
Ácido 3-(4-((3-(5-etilpiridina-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoico, Cpd 273
Figure imgf000142_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-etilpicolinamida, siguiendo los pasos 1-6, y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo para 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,39 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,74-2,82 (m, 4H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17F5N2O3S, 473,1 (M+H-0 ,5 CF3COOH), encontrado 472,9.
Ejemplo 266
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-metilfenilo)propanoico, Cpd 275
Figure imgf000142_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, siguiendo los pasos 1 a 6 , y sustituyendo 3-(2-metilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, se proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H17CF3NO3S, 454,1 (M-H), encontrado 454,1.
Ejemplo 267
Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(difluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 274
Figure imgf000142_0003
Paso 1: 2-Bromo-5-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)benzaldehído, 267a
Figure imgf000143_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 siguiendo los Pasos 1-5, y sustituyendo el 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído por el 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5 para proporcionar el compuesto 267a como un sólido blanquecino.
Paso 2: (E)-metilo 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2-form¡lfen¡lo)acr¡lato, 267b
Figure imgf000143_0002
2-Bromo-5-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)benzaldehído (300 mg, 0,63 mmol), diclorobis(tri-o-tolilfosfina) paladio (35 mg, 0,045 mmol), carbonato de potasio (174 mg, 1,26 mmol) en DMF (2 mL) se purgó a presión reducida y se rellenó con gas argón. Se añadió acrilato de metilo (0,114 ml, 1,26 mmol) y se calentó a 105°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron, se filtraron, y el filtrado se concentró a continuación. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en una columna de 50 g de gel de sílice, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo/heptanos, para dar el compuesto 267b como un sólido amarillo (125 mg, 41% de rendimiento).
Paso 3: (E)-3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2-(d¡fluoromet¡lo)fen¡lo)acr¡lato de met¡lo, 267c
Figure imgf000143_0003
(E) 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-formilfenilo)acrilato de metilo (60 mg, 0,125 mmol) en DCM (2 mL) se trató con DAST (31 ml, 0,25 mmol) a -78°C durante 30 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/heptanos, para dar el compuesto 267c en forma de un aceite incoloro (55 mg, 8 8 % de rendimiento).
Paso 4: 3-(4-((3-(4-clorofen¡lo)-5-(tr¡fluoromet¡lo)¡sot¡azol-4-¡lo)metox¡)-2-(d¡fluoromet¡lo)fen¡lo)propanoato de met¡lo, 267d
Figure imgf000144_0001
(E)-3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(difluorometilo)fenilo)acrilato de metilo (55 mg), 0,109 mmol) en un sistema de disolvente mixto (MeOH (2 mL), agua (0,5 ml)) se trató con borohidruro sódico (8,2 mg, 0,218 mmol) y cloruro de níquel (1,5 mg, 0,011 mmol) durante 10 minutos. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con 20-80% de acetonitrilo en agua (0,5% de TFA) para dar el compuesto 267d como un sólido blanco (30 mg, 54% de rendimiento).
Paso 5: Ácido 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(difluorometilo)fenilo)propanoico, Cpd 274
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, siguiendo los pasos 1 a 6 , por hidrólisis de 3-(4-((3-(4-clorofenilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2-(difluorometilo)fenilo)propanoato de metilo para proporcionar el compuesto 274 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 -6,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CDCla) 5: -55,5, -1117. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H15CF5NO3S, 492,0 (M+H), encontrado 491,9.
Ejemplo 268
Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 267
Figure imgf000144_0003
Paso 1: 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo, 268a
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-tiazol-2-carboxamida, siguiendo los pasos 1-5, y sustituyendo 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo de 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5 para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(3,5-difluoro-4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 267
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, mediante hidrólisis de 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-3,5-difluorofenilo)propanoato de etilo en MeOH en lugar de THF para proporcionar el compuesto 267 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,91 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C18H13F5N2O4S2 , 481,0 (M+H), encontrado 4 8 1 ,0.
Ejemplo 269
Ácido 3-(4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 268 y ácido 3-(4-Ácido ((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico, Cpd 269
Figure imgf000145_0003
Paso 1: 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo, 269a
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-tiazol-2-carboxamida, siguiendo los pasos 1-5 y sustituyendo el 3-(2,3-dimetilo-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por el 3-(4-hidroxi-2,3-difluorofenilo)propanoato de etilo en el paso 5 para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
Paso 2: Ácido 3-(4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico (Cpd 268) y acido 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico (Cpd 269)
Figure imgf000146_0002
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, por hidrólisis de 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en Me-OH en lugar de THF para proporcionar los productos como sólidos blanquecinos después de la purificación.
Cpd 268: Ácido 3-(4-((3-(5-metoxitiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,41 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H19F3N2O4S2 , 473,1 (M+H), encontrado 473,0.
Cpd 269: Ácido 3-(4-((3-(5-clorotiazol-2-ilo)-5-(trifluorometilo)isotiazol-4-ilo)metoxi)-2,3-dimetilfenilo)propanoico.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,81 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s, 3 H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C19H16ClF3N2O3S2, 477,0 (M+H), encontrado 476,9.
Ejemplo 270
Acido 3-(3,5-difluoro-4-((5-(trifluorometilo)-[3,5'-biisothiazol]-4-ilo)metoxi)fenilo)propanoico, Cpd 272
Figure imgf000147_0001
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de isotiazol-5-carboxamida, siguiendo los pasos 1 a 6 y sustituyendo el 3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenilo)propanoato de etilo por (4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo)propanoato de etilo en el paso 5. Tras la hidrólisis, el producto deseado se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5: 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 19F RMN (300 MHz, CD3OD) 5: -56,01, -130,04. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C17H11F5N2O3S2 , 451,0 (M+H), encontrado 451,0.
Ejemplos Biológicos
Ensayos in vitro
Ejemplo Biológico 1
Ensayo humano GPR120 DiscoveRx PathHunter Beta-Arrestina
Principio del ensayo:
La unión de un agonista (ácidos grasos de cadena media/larga o agonistas de molécula pequeña) al receptor GPR1 2 0 acoplado a proteína G activa la fosfolipasa C, lo que lleva a la liberación de Ca+2 intracelular a través de la generación de inositol 1,4,5-trisfosfato (InsP3 o IP3). La activación de GPR120 también puede desencadenar la señalización intracelular mediante el reclutamiento de Arrestina Beta. En el presente método, se monitoriza la activación inducida por agonista del receptor GPR120 humano mediante el uso de PathHunter CHO-K1 GPR120 Beta-Arrestin Cell Line diseñado por DiscoveRx, como se detalla a continuación. Las líneas celulares están diseñadas para coexpresar tanto las proteínas de fusión Beta-Arrestin etiquetadas con el marcador de ProLink/Enzyme Donor (PK) y el Activador de Enzima (EA). Tras la estimulación/activación del receptor GPR120, la porción Beta-Arrestin marcada con EA se transloca al receptor etiquetado, donde los dos fragmentos de la enzima se ponen en proximidad cercana.
En estas condiciones, estos fragmentos pueden interactuar y formar un complejo de enzima Beta-gal activo a través de la Complementación de Fragmentos de Enzimas (EFC). Este complejo Beta-gal activo puede hidrolizar enzimáticamente el sustrato para producir una señal de luz detectable; por lo tanto, la activación en función de la concentración de agonista se puede expresar como un valor de CE50 para determinar las actividades compuestas relativas. Por lo tanto, este ensayo in vitro permite evaluar la actividad del agonista compuesto del GPR120.
Procedimiento B-arrestina A:
En el procedimiento p-arrestina A, la célula utilizada fue PathHunter CHO-K1 GPR120 p-Arrestin Cell Line, expresando la forma larga de GPR120 humano (número de acceso Genbank NM_181745), con 3000 células por pocillo.
Procedimiento B-arrestin B:
En el procedimiento p-arrestina B, las células utilizadas fueron PathHunter CHO-K1 GPR120S p-Arrestin Cell Line, expresando la forma abreviada del receptor GPR120 (número de acceso NM_181745), con 5000 células/pocillo.
Procedimiento de ensayo:
Las células p-Arrestina CHO-K1 GPR120 seleccionadas se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS), 1% de glutamina, 1x p/s, 800 pg/ml de G418 y 300 pg/ml de higromicina B (para la selección). Las reservas celulares se mantuvieron y crecieron en un estado subconfluente usando procedimientos de cultivo celular estándar. El día antes del experimento, las células se recogieron con tampón de disociación celular no enzimática y se resuspendieron en medio de crecimiento completo a la concentración deseada. A continuación, se sembró una placa Corning 384 con el número adecuado de células en un volumen de 25 pL por pocilio. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37°C.
[1072] El día del experimento, se preparó el tampón de ensayo que contenía (a) HBSS con Ca++ y Mg++, (b) HEPES 2 0 mM y (c) estabilizador de BSA al 0 ,1 % (pH 7,4). El medio de crecimiento se eliminó suavemente de las placas de células y se añadieron 20 pL de tampón de ensayo a cada pocillo. La placa se incubó a 37°C durante 60 minutos. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en tampón de ensayo a las concentraciones deseadas (más particularmente a una o más de las siguientes concentraciones de pM: 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,5625, 0,78125, 0,390625, 0,1953125, 0,09765625, 0,048828125, 0,024414063, 0,012207031). Luego se agregaron cinco pL de dilución del compuesto a cada pocillo y la placa se incubó a 37°C durante 90 minutos. Los reactivos de detección se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se añadieron doce pL de los reactivos de detección a cada pocillo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Las placas se leyeron en un instrumento EnVision, usando nombre de protocolo: Luminiscencia, Tipo de placa: 384 Costar, Altura de medición: 3 mm, Tiempo de medición: 1 s, Apertura: 384 Abertura de placa. El % de actividad relativo al control positivo se calculó usando la siguiente ecuación:
Figure imgf000148_0001
scu e n to Vah:C yio
% Actividad = ------------------------------------------------- XI0Q%
R e cue n to ,^,,™ R flC u e n to „HElJi0
Los valores del % de actividad se representaron frente a la concentración del compuesto de prueba y se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidal con una pendiente Hill = 1 (valor fijo) usando regresión no lineal con GraphPad Prism 5.0 para calcular los valores CE50. La ecuación de ajuste fue: Y=abajo (arribaabajo)/(1 +1 0 A((LogCE5ü-X)*HillSlope)), donde X es el logaritmo de la concentración e Y es la respuesta. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo Biológico 2
Ensayo in vitro: GPR120 humano en ensayo de flujo de calcio
Principio de ensayo
Este ensayo in vitro sirve para evaluar la actividad agonista del compuesto de prueba frente a la variante de empalme corto (SVS con número de acceso NM_001195755.1 confirmado por datos de secuenciación) del receptor GPR120. La variante de empalme humano corto n° 2 (NM_001195755.1) falta un exón de codificación en marco en comparación con la variante 1 (la variante de empalme humano largo NM_181745.3), dando como resultado una isoforma más corta (GPR120-S) que carece de un segmento de proteína de 16 aa en comparación con la isoforma GPR120-L. La plataforma de ensayo utiliza células HEK-293 transfectadas de forma estable para expresar la forma corta GPR120 humana. Estas células se cargan primero con el tinte sensible a Ca+2, Fluo-4 NW. Tras la estimulación, el Ca+2 liberado intracelularmente puede unirse al colorante y alterar su intensidad de fluorescencia. Este aumento en la señal de fluorescencia, y por lo tanto el flujo en [Ca+2] intracelular, se detecta y se cuantifica mediante imágenes de fluorescencia usando un lector FLIPR. El efecto del agonista se mide como una función de concentración y se usa para calcular un CE50 basado en una curva de respuesta.
Procedimiento Calcio A:
En este procedimiento se emplearon 2500 células/pocillo.
Procedimiento Calcio B:
En este procedimiento se emplearon 4200 células/pocillo.
Procedimiento de ensayo:
Se colocó un clon GPR120 humano (número de acceso Genbank NM_001195755.1) en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1 que porta el gen de resistencia a la neomicina. Se generó una célula estable de mamífero colocando el clon anterior en un fondo HEK293. Las células clonales que respondían a los ácidos grasos de cadena larga tenían niveles de expresión de GPR120 confirmados por RT-qPCR. Se cultivaron células HEK-GPR120 humanas en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)/medio F12 suplementado con 10% de suero bovino fetal (SBF), 1% de L-glutamina y 1% de penicilina/estreptomicina y 0,5 mg/ml de G-418. Las células se dividieron 2 veces por semana para mantener las células en el crecimiento de la fase logarítmica.
En preparación para el ensayo, células HEK transfectadas establemente con GPR120 humano (células 2,5K por pocilio en 25uL de medio de crecimiento) se sembraron en placas de 384 pocilios y luego se incubaron durante la noche (37°C, 5% de CO2). Al día siguiente, los medios se cambiaron a 20 pL de tampón de ensayo y la célula se interrumpió durante 1 hora a 37°C. La solución de carga de tinte (tinte 2X) se preparó usando 10 mL de tampón de ensayo, 100 pL de probenecida 250 mM, 1 botella de Componente A y 20 pl de tinte en DMSO. Luego se añadieron 20 pL del tampón de carga de tinte 2X a cada pocillo. Las placas se incubaron a 37°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 15 minutos adicionales, antes de realizar el ensayo con FLIPR. Los compuestos de ensayo se prepararon en tampón de ensayo (2 uL de cpd 198 uL de tampón de ensayo, DMSO final en placa de ensayo es 0,2%) a la concentración deseada, más particularmente a 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125, 1,562, 0,781,0,391,0,195, 0,098, 0,049, 0,024 y 0,012 mM.
El ensayo se realizó en un lector de placas FLIPR usando los siguientes parámetros. La línea de base se leyó durante 10 segundos a intervalos de 1 segundo. El programa se estableció para transferir 10 pL de ligando de la placa de compuesto a la placa de la célula después de la lectura de referencia. La aspiración se ejecutó a: velocidad de 10 pL/s, altura de 4,6 pL; La dispensación se ejecutó a: velocidad de 30 pL/s, altura de 45 pL. Después de la adición del compuesto, cada pocillo se leyó durante 300 segundos, con mediciones recogidas a intervalos de 1 segundo.
Los datos cinéticos del FLIPR se basaron en una ventana de 5 minutos para la recopilación de datos. La fluorescencia de cada pocillo de muestra se usó para cálculos individuales de un valor de RFU normalizado, que se definió como la respuesta máxima menos la respuesta mínima. La lectura de fluorescencia normalizada (RFU) se calculó de la siguiente manera:
RFU = Fmax - Fmin
Los datos se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidea con una pendiente de Hill variable (<2) mediante regresión no lineal con GraphPad Prism 5.0 para calcular los valores de CE50. La ecuación de ajuste fue: Y = abajo (arriba-abajo)/(1 +1 0 A((LogCE5ü-X)*Pendiente Hill)), donde X es el logaritmo de la concentración e Y es la respuesta. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 1.
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Ensayos in v ivo
Ejemplo Biológico 3
Examen OGTT de ratones GPR120 DIO
18-22 semanas de edad, los ratones C57B16 con una dieta alta en grasas (60% HFD) durante 12-16 semanas (peso corporal medio ~ 37-41g) se mantuvieron en ayunas durante 6 horas, y la eliminación de los alimentos se produjo a las 7:00 en la mañana del estudio. Los animales se clasificaron en grupos de tratamiento el día anterior al estudio por peso corporal. Los animales que están fuera de los límites de ~ 30-50 g se quedaron fuera del estudio. Los animales habían sido manipulados un total de 5-8 días (1-3 días inmediatamente antes del estudio). La glucosa del día (en jeringas de 1 mL) fue elaborada la mañana del estudio. Los compuestos de ensayo se mantuvieron en rotación y solo se extrajeron en jeringas de 1 ml antes del comienzo del estudio. Los animales se sangraron a través de un corte de cola para determinar los niveles basales de glucosa antes de la dosificación de los tratamientos. Se utilizó un sistema de control de glucosa en sangre Ascensia BREEZE de Bayer para determinar los niveles de glucosa.
Los animales fueron trasladados a la sala de pruebas a ~ 9-11 h, para darles tiempo para aclimatarse. Las hemorragias y la dosificación comenzaron aproximadamente a las 13:00 h en intervalos de 30 segundos por animal. Todos los grupos se dosificaron 30 minutos antes de la administración de glucosa a un volumen de dosis de 10 ml/kg (el volumen de la dosis se calculó por separado para cada animal individual). Los compuestos de prueba se administraron a una o más de las siguientes dosificaciones: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg.
Treinta minutos después de la primera dosis (con el compuesto de prueba) los animales se sangraron nuevamente por una segunda línea de base, o T = 0, y se dosificaron inmediatamente con glucosa (solución al 20%, TEKNOVA, botella estéril de 250 ml con número de catálogo G0525) mediante una inyección PO. El volumen de dosis exacto para glucosa también se calculó por separado para cada animal individual.
Se midió la glucosa en sangre a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la administración de glucosa a través de la cola cortada. Si un animal alcanzó un valor de "HI", el límite superior del glucómetro (600 mg/dl) se sustituyó como el valor de glucosa en sangre y el estudio se analizó como normal sin exclusiones. Si el 50% o más de cualquier grupo de tratamiento alcanza un valor "HI" al menos una vez, el estudio se consideró no válido y se repitió. Los valores de glucosa se tiparon en una hoja de cálculo EXCEL donde se usaron para calcular el AUC de glucosa y el AUC delta postcompuesto y post glucosa. Las curvas de excursión de glucosa y las diferentes versiones de las AUC se graficaron en GraphPad Prism 5.
Métodos de estadística:
Nota: Todas las estadísticas completadas en este estudio se completaron usando el paquete de software estadístico GraphPad Prism 5. Los procedimientos estándar para analizar los conjuntos de datos del cribado de compuestos GPR120 en OGTT de ratón DIO se detallaron a continuación. Además de las estadísticas que se ejecutaron utilizando GraphPad Prism 5, Microsoft Excel se usó para calcular los cambios porcentuales en el AUC de los grupos de vehículos como se detalla a continuación.
Cambio de -30 a 0 BSLN glucosa, glucosa cruda AUC-30 a 90 min, glucosa Delta AUC -30 a 90 min, glucosa cruda AUC 0 a 90 min, glucosa Delta AUC 0 a 90 min se analizaron mediante el análisis estadístico de columnas, con valores medios utilizados para calcular el % de cambio del grupo medio del vehículo, así como la media, el SEM y/o el % de cambio del vehículo, cuando corresponda; y usando ANOVA de una vía con una prueba posterior de Tukey (comparando todos los pares de columnas) con cada grupo de tratamiento examinado para ver si era estadísticamente significativo en comparación con el vehículo (*= P<0,05, **= P<0,01, ***= P <0,001).
Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo biológico 3, con los resultados que se enumeran en la Tabla 2, a continuación. Cuando un compuesto se ensayó más de una vez, cada resultado se enumera individualmente.
Tabla 2: Resultados de GPR120 DIO OGTT
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Ejemplo Biológico 4
A: GPR120 ratones de C57bl6 IPGTT
Se solicitaron ratones machos C57bl/6J de 8 semanas de edad de Jackson Labs. Los ratones individuales pesaron en cualquier lugar dentro del rango de 25-30 gramos el día del estudio. Los ratones se mantuvieron en ayunas, y la eliminación de los alimentos se produjo a las 7:00 en la mañana del estudio. Los animales fueron trasladados a la habitación a las 10:00 de la mañana, para darles tiempo de aclimatarse. Se preparó glucosa (jeringas de insulina) la noche anterior o la mañana del estudio. La glucosa se dosificó (IP) a 1,5 g/kg a 7,5 ml/kg (20% de glucosa directamente TEKNOVA, 250 ml de botella estéril con número de catálogo G0525). Los compuestos de ensayo se mantuvieron en rotación y solo se introdujeron en las jeringas antes del comienzo del estudio. Los animales se sangraron a través de un corte de cola para determinar los niveles basales de glucosa antes de la dosificación de los tratamientos. Para determinar los niveles de glucosa, se utilizó un sistema de control de glucosa en sangre Ascensia BREEZE de Bayer (que utilizaba discos únicos de 10 pruebas). Las hemorragias comenzaron aproximadamente a las 12:45 de la tarde y la dosificación comenzó a intervalos de 1 minuto inmediatamente después. Todos los grupos se dosificaron 30 minutos antes de la administración de glucosa a un volumen de dosis de 10 ml/kg (el volumen de la dosis se calculó por separado para cada animal individual). Treinta minutos después de la primera dosis, los animales se sangraron nuevamente para una segunda línea de base, o T = 0, y se dosificaron inmediatamente con glucosa a través de una inyección i.p.. El volumen de dosis exacto para glucosa también se calculó por separado para cada animal individual. Las mediciones de glucosa se tomaron a -30 min antes de la dosis del compuesto, a t = 0 (inmediatamente antes de la dosis de glucosa), y a 15, 30, 45, 60, 90 min después de la dosis de glucosa.
Los valores de glucosa se añadieron a una hoja de Excel y se graficaron en GraphPad Prism. Lo siguiente se calculó a partir de prisma: cambio de -30 a 0 BSLN glucosa, glucosa cruda AUC-30 a 90 min, glucosa Delta AUC-30 a 90 min, glucosa cruda AUC 0 a 90 min, glucosa Delta AUC 0 a 90 min.
Ensayo in vivo: B: ratón OGTT C57bl6:
El diseño del ensayo es el mismo que el descrito anteriormente para el IPGTT de ratón C57bl6. La diferencia es que la glucosa se administró PO a 3 g/kg, 7,5 ml/kg de glucosa al 40%.
Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo Biológico 4 anterior, con los resultados que se enumeran en la Tabla 3 a continuación. En los resultados presentados a continuación, la designación "nd" indica que no se informaron de números (los resultados no fueron diferentes de los del vehículo). Cuando un compuesto se ensayó más de una vez, cada resultado se enumera individualmente.
Tabla 3: Resultados de GPR120 de ratón C57bl6 IPGTT OGTT
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Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (II)
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en donde
R11 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, 4-metilciclohex-1-en-1-ilo, trifluorometilo y fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes que son alquilo C1-2 , metoxi, cloro, fluoro o trifluorometilo;
Q1 se selecciona del grupo que consiste de q11 a q13
Figure imgf000158_0002
en donde
RB1 está ausente, o RB1 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, metoxi, fluoro, clor, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; con la condición de que RB no sea más que uno de etilo, metoxi, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
RE es alquilo C1-4;
RC1 es
Figure imgf000158_0003
R2 es alcoxicarbonilo C1-4;
R4 es hidrógeno o metilo;
G1 es
i) cloro;
ii) piridinilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-2, alcoxi C1-2 , cloro y fluoro;
iii) tiofenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de cloro;
iv) 4-(RA)fenilo, en donde RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-3 , alcoxi C1-2 , fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, metilcarbonilo y ciclopropilo;
en donde dicho fenilo del grupo iv) está opcionalmente independientemente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes de fluoro o metoxi adicionales;
v) tiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi; o vi) isotiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente de trifluorometilo, cloro, metilo o metoxi;
o un enantiómero, diastereómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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