WO2007137801A1 - Tetrahydro-pyrrolopyridin-, tetrahydro-pyrazolopyridin-, tetrahydro-imidazopyridin- und tetrahydro-triazolopyridin-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Tetrahydro-pyrrolopyridin-, tetrahydro-pyrazolopyridin-, tetrahydro-imidazopyridin- und tetrahydro-triazolopyridin-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2007137801A1
WO2007137801A1 PCT/EP2007/004707 EP2007004707W WO2007137801A1 WO 2007137801 A1 WO2007137801 A1 WO 2007137801A1 EP 2007004707 W EP2007004707 W EP 2007004707W WO 2007137801 A1 WO2007137801 A1 WO 2007137801A1
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hydrogen
alkyl
cyano
compound
formula
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PCT/EP2007/004707
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French (fr)
Inventor
Susanne Röhrig
Mario Jeske
Elisabeth Perzborn
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to novel tetrahydropyrrolopyridine, tetrahydro-pyrazolopyridine, tetrahydro-imidazopyridine and tetrahydro-triazolopyridine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, especially thromboembolic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in the blood coagulation, which culminate in a final common pathway, in which the factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, as both coagulation paths The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin.
  • thrombin in turn splits fibrinogen into fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis. In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - in case of consumption coagulopathy can lead to disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • thromboembolic disease is the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, WB Saunders Company, Philadelphia].
  • the known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages.
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • factor Xa is one of the most important targets for anticoagulant drugs [J. Hauptmann, J. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S., Thrombosis Research 1999, 93, 203; SAV Raghavan, M. Dikshit, "Recent Advances in the Status and Targets of Antithrombotic Agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; HA Wieland, V. Laux, D. Kozian, M.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3
  • X is N or CH
  • R 5 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, amino, aminomethyl, aminoethyl, C r C 4 alkyl, C] -C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, C r C 4 alkoxyethyl, C r C 4 alkylamino, C r C alkyl 4 aminomethyl, Ci-C 4 alkylaminoethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonylmethyl, hydroxycarbonylethyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl-methyl, aminocarbonylethyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonylmethyl, C !
  • R 1 represents hydrogen, cyano, hydroxy, C r C 4 alkyl, Ci-C4-alkylcarbonyl, C 3 -C 6 - cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, A- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl group,
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, Ci-C 4 alkylamino, C 3 - C 6 -cycloalkyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, C 1 -C 4 -alkylamino, C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 4 is phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl,
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, amino, ethynyl, aminomethyl, ci
  • C 4 -alkyl C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyloxy, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl or methylcarbonyloaminosulfonyl,
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkyloxy,
  • R 8 is bonded to a carbon atom which is not adjacent to a nitrogen atom in the ring, and for hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, amino,
  • R 9 is attached to a carbon atom adjacent to a nitrogen atom in the ring, and represent hydrogen, amino, ethynyl, Ci-C 4 alkyl, QC 4 -
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the abovementioned formers and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl and alkylsulfonyl is a linear or branched alkyl radical having usually 1 to 4, preferably 1 or
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3
  • Carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is by way of example and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkoxycarbonyl is by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy is exemplified and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino and te / t-butylcarbonylamino.
  • Alkylaminosulfonyl represents an alkylaryninosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminosulfonyl and N-tert.-butyl-N-methylamino sulfonyl.
  • C r C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, preferably having 3 to 5 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocvclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 4 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups of the
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroatoms from the series O, N and S such as by way of example and preferably tetrahydrofuranyl
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • n is the number 1, 2 or 3
  • X is N or CH
  • Y is N or CR 5 ,
  • R 5 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C 4 - alkyl, C, -C 4 alkoxy, Ci-C4 alkoxymethyl, C, -C 4 alkylamino, C r C 4 alkyl aminomethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonylmethyl, aminocarbonyl, aminocarbonylmethyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkoxy carbonylmethyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 -Alkylaminocarbonylmethyl,
  • R 1 is hydrogen, cyano, hydroxy or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, Ci-C 4 alkyl or C r C 4 alkoxy,
  • R 3 is hydrogen, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, QC 4 alkoxymethyl, cyclopropyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl or QC 4 alkyl aminocarbonyl .
  • R 4 is phenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl,
  • R 6 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, ethynyl, aminomethyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, aminocarbonyl, aminosulfonyl or methylcarbonyloaminosulfonyl,
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy
  • pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl are substituted by one substituent R 8 and / or one substituent R 9 or by two different substituents R 8 or by two different substituents R 9 ,
  • R 8 is attached to a carbon atom which is not adjacent to a nitrogen atom in the ring and represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, ethynyl, aminomethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 9 is attached to a carbon atom adjacent to a nitrogen atom in the ring and hydrogen, amino, ethynyl, methyl, ethyl,
  • R 8 if present, is attached to the para position and R 9 , if present, is attached to the meta position to the phenyl ring attachment site
  • R 8 if present, is attached to the meta position and R 9 , if present, is attached to the para position to the phenyl ring attachment site,
  • n is the number 1 or 2
  • Y is CR 5
  • R 5 is hydrogen, cyano, trifluoromethyl, hydroxymethyl, aminomethyl, methoxy, methoxymethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, hydroxycarbonyl,
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy or methoxymethyl
  • R 4 is 4-methoxyphenyl, 3-chlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 3-methyl-4-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 3-aminomethylphenyl, 3 -Aminomethyl-4-fluorophenyl, 3-aminocarbonylphenyl, 5-chloropyridin-2-yl, 5-methyl-pyridin-2-yl, 5-ethyl-pyridin-2-yl, 5-methoxypyridin-2-yl, 5-chloro-pyrimidine-2 -yl, 5-methylpyrimidin-2-yl, 5-ethylpyrimidin-2-yl, 5-methoxypyrimidin-2-yl, 6-methyl
  • n is the number 1
  • Y is CR 5
  • R 5 is aminocarbonyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl or methoxy
  • R 4 is 4-methoxyphenyl
  • R 4 is 4-methoxyphenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl or 4-ethylphenyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • n, X, Y, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • n, X, Y, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • n, X, Y, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • R 1 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 -alkyl
  • A is a leaving group, preferably phenoxy or methylthio
  • the free base of the salts can be obtained, for example, by chromatography on a reversed-phase column with an acetonitrile-water gradient with the addition of a base, in particular by using an RP 18 Phenomenex Luna C 18 (2) column and diethylamine as base, or by Dissolve the salts in an organic solvent and shake with aqueous solutions of basic salts such as sodium bicarbonate.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or their solvates, in which salts of the compounds or solvates of the salts of the compounds are converted into the compounds by chromatography with addition of a base.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • reaction of the first stage according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • bases examples include inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydrogen carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • the cleavage of trimethylsilyl or terf.-butyldimethylsilyl as preferably used hydroxy-protecting groups (PG) in the second stage according to process [B] is generally carried out in tetrahydrofuran as a solvent, preferably with the aid of tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF), preferably in a temperature range of 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • the reaction of the third stage according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • reaction of the second and third steps according to process [B] is particularly preferably carried out using an acid-labile hydroxy-protecting group, such as trimethylsilyl or terf.-butyldimethylsilyl, in the presence of an excess of acid as a one-pot reaction, in inert solvents, preferably in one Temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure, without isolation of the intermediate of the compounds of formula (V).
  • an acid-labile hydroxy-protecting group such as trimethylsilyl or terf.-butyldimethylsilyl
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the implementation of the first stage according to method [C] is generally carried out in analogy to literature methods, as described in, for. Hetenyi et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al, J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 or F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643.
  • reaction according to process [D] is generally carried out analogously to processes known from the literature, as described in, for. BN Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm.
  • reaction according to process [E] is generally carried out analogously to processes known from the literature, as described in, for example, US Pat. BG Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390.
  • the compounds of the formula (II) are known or can be prepared from the compounds of the formula (ET) by cleavage of the protective group PG according to conditions known to the person skilled in the art.
  • cleavage of trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl as preferably used hydroxy-protecting groups (PG) is generally carried out in tetrahydrofuran as a solvent, preferably with the aid of tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) or hydrogen fluoride, preferably in a temperature range from 0 0 C to 40 0 C at normal pressure.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • hydrogen fluoride preferably in a temperature range from 0 0 C to 40 0 C at normal pressure.
  • the compounds of the formula (IH) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • n, R, R and PG have the abovementioned meaning
  • the reaction is generally carried out in inert solvents with the addition of a copper (I) salt, a base and a diamine ligand, preferably in a temperature range of 60 0 C until the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, aprotic solvents such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to dioxane.
  • Copper (I) salts are, for example, copper (I) iodide, copper (I) chloride or copper (I) oxide, preference is given to copper (I) iodide.
  • bases are potassium phosphate, potassium carbonate or cesium carbonate, potassium phosphate is preferred.
  • Diamine ligands are, for example, 1,2-diamines, such as N, N'-dimethylethylenediamine.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention are selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the compounds of the invention have favorable physicochemical properties, such as good solubility in water and physiological media, which is advantageous for their therapeutic use.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds of the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, in addition, for the Prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications, such as venous thromboembolism, in tumor patients, especially those undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples containing factor Xa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor Xa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound according to the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors; • Coronary / vasodilators, especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AÜ (angiotensin II) receptor antagonists; ⁇ -adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blocker; Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / IIIa antagonists);
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings containing the
  • Control release of the compound according to the invention rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft tissue) in the oral cavity Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo HyPUPJTY Aquastar 3 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 100% A ⁇ 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A ⁇ 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • reaction mixture is stirred for 5 h at RT, diluted with water and adjusted to pH 2 with 1 N hydrochloric acid. After addition of ethyl acetate and phase separation, the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product is used without further purification in the next reaction.
  • reaction mixture is stirred for 4 d at 40 0 C.
  • aqueous phase is extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the title compound is isolated by preparative RP-HPLC (CromSil Cl 8, acetonitrile / water gradient).
  • the compounds according to the invention act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • “Selective” refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin in which, with regard to the selectivity test methods, reference is made to the test methods of Examples Bal) and Ba2) described below.
  • FXa human factor Xa
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline.
  • the determinations are carried out in microtiter plates as follows:
  • the control is pure DMSO.
  • the chromogenic substrate 150 .mu.mol / 1 Pefachrome ® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm is determined.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control batches without test
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as trypsin and plasmin.
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / 1
  • chromogenic substrates Chromozym Trypsin ® and Chromozym Plasmin ®; Fa. Roche Diagnostics
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is taken off using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood mixing ratio of 1: 9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2500 g.
  • the supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Hemoliance ® RecombiPlastin, from Instrumentation Laboratory.).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • Fasted rabbits (strain: ESD: NZW) are anesthetized by intramuscular administration of a Rompun / Ketavet solution (5 mg / kg or 40 mg / kg).
  • the thrombus formation is in an arteriovenous shunt based on that of CN.
  • Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241].
  • the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free.
  • An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long venous catheter.
  • This catheter is in the middle in another, 4 cm long polyethylene tube (PE 160, Becton Dickenson), which is used to produce a thrombogenic surface includes a roughened and looped nylon thread incorporated.
  • PE 160 polyethylene tube
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances are administered either intravenously via an ear vein or orally by gavage prior to application of the extracorporeal circuit.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (eg Merck Art. No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (eg Merck Art. No. 1.04873.1000) and 83.35 g IN NaOH (eg Bernd Kraft GmbH Art. No.
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg Merck Art. No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml water, add 2.4 g glacial acetic acid, make up to 100 ml with water , Check pH value and adjust to pH 4.6 if necessary.
  • Dimethyl sulfoxide e.g., Baker Art. No. 7157,2500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the active substance is accurately weighed into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094), to which a concentration of 600 ⁇ g / ml is added with DMSO (eg 0.5 mg of active ingredient + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • DMSO eg 0.5 mg of active ingredient + 833 ⁇ l of DMSO
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the active ingredient are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and to a concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg 5 mg of active ingredient + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the active ingredient are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l added with acetate buffer pH 4.6 (eg 5 mg of active ingredient + 500 .mu.l of acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the active substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with water added (eg 5 mg of active ingredient + 500 ul of water).
  • sample solutions thus prepared for 24 hours at 1400 rpm by means of a temperature shaker (for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. Nr. 5362.000.019) shaken at 20 0 C.
  • a temperature shaker for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. Nr. 5362.000.01
  • each 180 ul are removed and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621).
  • These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 * g (eg Beckman Optima L-90K ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • 100 ⁇ l of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the solvent used in each case (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
  • the samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is via a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydro-pyrrolopyridin-, Tetrahydro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro- imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Tetrahydro-pyrrolopyridiii-, Tetrahvdro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro-imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydro-pyrrolopyridin-, Tetrahydro-pyrazolopyridin-, Tetrahydro- imidazopyridin- und Tetrahydro-triazolopyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust ver- mieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überfuhrt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serin- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seiner- seits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al, „Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; UJ. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77; A. Casimiro-Garcia et al., „Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J .M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, ,,F actor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781- 797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/026652 und WO 03/049681 beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung und besserer Löslichkeit in wässrigen Lösungen, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
X für N oder CH steht,
für N oder CR5 steht,
wobei - A -
R5 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Hydroxy- methyl, Hydroxyethyl, Amino, Aminomethyl, Aminoethyl, CrC4-Alkyl, C]-C4- Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkoxyethyl, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkyl- aminomethyl, Ci-C4-Alkylaminoethyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Hydroxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl- methyl, Aminocarbonylethyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl- methyl, C!-C4-Alkoxycarbonylethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyloxy, CrC4-Alkylamino- carbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylmethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylethyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-Q-Alkylcarbonylaminomethyl, Q-GrAlkylcarb- onylaminoethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl-(Ci-C4-alkyl)amino, CrC4-Alkylcarbonyl-
(Ci-C4-alkyl)aminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl-(Ci-C4-alkyl)aminoethyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Tetrazolyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6- Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, A- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten R6 und einem Substituenten R7,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Ethinyl, Aminomethyl, Ci-
C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl oder Methylcarb- onylaminosulfonyl steht,
und R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyloxy steht,
und
wobei Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem
Substituenten R8 und/oder einem Substituenten R9 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R8 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R9,
wobei
R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Amino,
Ethinyl, Aminomethyl, C]-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-Cö-Cycloalkyloxy steht,
und
R9 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-
Alkylamino, Cs-Cö-Cycloalkyl oder C3-C6-Cycloalkylamino steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formern und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. AIs Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolarnin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkylcarbonyl, AlkoxycarbonvU Alkylcarbonyloxy. Alkylaminocarbonyl. Alkylcarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und Alkyl- sulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder
2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.- Butyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.- Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) AJkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-
Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert.-Buty\-N- methylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, Isopropylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino und te/t-Butylcarbonylamino.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylarninosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl- N-n-propylaminosulfonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminosulfonyl und N-ter/.-Butyl-N-methylamino- sulfonyl. CrC3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
Cvcloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl und Cyclohexyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der
Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein.
Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl,
Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Per- hydroazepinyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
X für N oder CH steht,
Y für N oder CR5 steht,
wobei R5 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4- Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, C,-C4-Alkylamino, CrC4-Alkyl- aminomethyl, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxy- carbonylmethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylmethyl,
Ci-C-i-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylcarbonylaminomethyl, CrC4-Alkylcarb- onyl-(Ci-C4-alkyl)amino, Ci-C4-Alkylcarbonyl-(Ci-C4-alkyl)aminomethyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Tetrazolyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy oder Ci-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Q-C4- Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Q-C4-Alkyl- aminocarbonyl steht,
R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten R6 und einem Substituenten R7,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, Aminomethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl oder Methylcarb- onylaminosulfonyl steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
wobei Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem Substituenten R8 und/oder einem Substituenten R9 oder mit zwei verschiedenen Sub- stituenten R8 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R9,
wobei R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, Aminomethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R9 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Methyl, Ethyl,
Methylamino oder Dimethylamino steht,
und
wobei R8, falls es vorhanden ist, an die para-Position und R9, falls es vorhanden ist, an die meta-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings gebunden ist,
oder
wobei R8, falls es vorhanden ist, an die meta-Position und R9, falls es vorhanden ist, an die para-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings gebunden ist,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
X für N steht,
Y für CR5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Tetrazolyl steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht, R4 für 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-fluoφhenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methyl- phenyl, 3-Methyl-4-fluoφhenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminomethyl-4-fluoφhenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 5-Chloφyridin-2-yl, 5-Methyl- pyridin-2-yl, 5-Ethylpyridin-2-yl, 5-Methoxypyridin-2-yl, 5-Chlθφyrimidin-2-yl, 5-Me- thylpyrimidin-2-yl, 5-Ethylpyrimidin-2-yl, 5-Methoxypyrimidin-2-yl, 6-Methylpyridin-3- yl, 6-Ethylpyridin-3-yl, 6-Methylpyridazin-3-yl oder 6-Ethylpyridazin-3-yl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 steht,
X für N steht,
Y für CR5 steht,
wobei
R5 für Aminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Methoxy steht,
R4 für 4-Methoxyphenyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher nfür die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für N und Y für CR5 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für N, Y für CR5 und R5 für Aminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für 4-Methoxyphenyl, 3-Chlor- phenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Ethylphenyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für 4-Methoxyphenyl steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt werden,
oder
[B] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder terf.-Butyldimethyl- silyl, steht,
in einem dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0002
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethyl- silyl, steht,
und anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0003
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden und in der dritten Stufe die Verbindungen der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, cyclisiert werden,
oder
[C] die Verbindungen der Formel (II) in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel
R^ (VI),
in welcher
R1 für Ci-C4-Alkyl,
Figure imgf000015_0001
C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
umgesetzt werden und in der zweiten Stufe cyclisiert werden,
oder
[D] die Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0002
in welcher
R1 für Cyano oder Ci-C4-Alkyl steht, und
A für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methylthio, steht,
umgesetzt werden,
oder
[E] die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy steht, umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, können gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren zu ihren Salzen, ihren Solvaten und/oder den Solvaten ihrer Salze umgesetzt werden.
Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril- Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RP 18 Phenomenex Luna C 18(2) Säule und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen Lösungsmittel und Ausschütteln mit wässrigen Lösungen von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überführt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsäure.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Basen sind beispielsweise anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydro- gencarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid.
Die Abspaltung von Trimethylsilyl oder terf.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) in der zweiten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF), bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck. Die Umsetzung der dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsäure.
Die Umsetzung der zweiten und dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt besonders bevorzugt unter Verwendung einer säurelabilen Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder terf.-Butyldimethylsilyl, in Gegenwart eines Überschusses einer Säure als Eintopf-Reaktion, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck, ohne Isolierung der Zwischenstufe der Verbindungen der Formel (V).
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsäure.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. A. Hetenyi et al, J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; D. Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al, J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 oder F.B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kaiman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; P. J. Garratt et al, Tetrahedron 1989, 45, 829-834 oder V.A. Vaillancourt et al, J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248. Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390.
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, aus den Verbindungen der Formel (ET) durch Abspaltung der Schutzgruppe PG nach dem Fachmann bekannten Bedingungen.
Die Abspaltung von Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) erfolgt im Allgemeinen in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) oder Fluorwasserstoff, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (IH) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
in welcher X, Y und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0002
in welcher n, R , R und PG die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Ulhnann-Reaktionsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln unter Zugabe eines Kupfer(I)- Salzes, einer Base und eines Diamin-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 600C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Tetrahy- drofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Dioxan.
Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-oxid, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid.
Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Diamin-Liganden sind beispielsweise 1 ,2-Diamine wie NN'-Dimethylethylendiamin.
Die Verbindungen der Formeln (VHI) und (K) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden:
Schema
Figure imgf000019_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfin- dungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-meΛylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren; • Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AÜ-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor- Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal -Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die er- findungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die
Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer- fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsem, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelrnixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPUPJTY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
l-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000027_0001
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu dem in WO 03/049681 beschriebenen Verfahren (Beispiele 40-44).
Beispiel 2A
N-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-iodoanilin
Figure imgf000027_0002
Stufe a): 2-[(4-Iodphenyl)amino] ethanol
Figure imgf000027_0003
Eine Suspension aus 6.95 g (32.7 mmol, 4 eq.) Kaliumphosphat und 312 mg (1.6 mmol, 0.2 eq.) Kupfer(I)iodid in 50 ml absolutem Isopropanol wird unter Argon bei RT mit 500 mg (8.2 mmol) 2- Aminoethanol, 5.40 g (16.4 mmol, 2 eq.) 1 ,4-Diiodbenzol und 1.83 ml (32.7 mmol, 4 eq.) 1,2- Ethandiol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 h bei 800C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Isopropanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatograhie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 200:1 -> 50:1) isoliert.
Ausbeute: 2.24 g (86% Reinheit, 89% d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 3.23 min;
MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 5.74 (t, IH), 4.68 (t, IH), 3.52 (q, 2H), 3.05 (q, 2H).
Stufe b): N-(2-{[ter£-Butyl(dimethyl)süyl]oxy}ethyl)-4-iodoanilin
Figure imgf000028_0001
Eine Lösung aus 2.23 g (86% Reinheit, 7.3 mmol) 2-[(4-Iodphenyl)amino]ethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei RT mit 993 mg (14.6 mmol, 2 eq.) Imidazol und 1.32 g (8.7 mmol, 1.2 eq.) tert.-Butyldimethylsilylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, mit weiteren 549 mg (3.6 mmol, 0.5 eq.) tert-Butyldimethylsilylchlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash- Chromatograhie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 200:1 — > 100:1) isoliert.
Ausbeute: 2.6 g (96% Reinheit, 91% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.45 min;
MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 5.72 (t, IH), 3.66 (t, 2H), 3.09 (q, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H). Ausftihrungsbeispiele
Beispiel 1
6-[4-(2-Imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH- pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000029_0001
Stufe a): 6- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} - 1 -(4- methoxyphenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro- 1 H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridin-3 - carbonsäureethylester
Figure imgf000029_0002
Eine Suspension aus 295 mg (1.39 mmol, 2 eq.) Kaliumphosphat und 26 mg (0.14 mmol, 0.2 eq.) Kupfer(I)iodid in 9 ml absolutem Dioxan wird unter Argon bei RT mit 273 mg (96% Reinheit, 0.70 mmol, 1 eq.) 2-N-(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-4-iodoaiύlin (Beispiel 2A), 233 mg (0.70 mmol) l-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3- carbonsäureethylester (Beispiel IA) und 22 μl (0.21 mmol, 0.3 eq.) N,N-Dimethylethylendiamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und der Rückstand mit Dioxan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP- ΗPLC (CromSil C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Ausbeute: 244 mg (94% Reinheit, 58% d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 3.14 min;
MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.56 (t, IH), 4.32 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 0.85 (s,
9H), 0.0 (s, 6H).
Stufe b): 6- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} - 1 -(4- memoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3- carbonsäure
Figure imgf000030_0001
Eine Lösung aus 244 mg (94% Reinheit, 0.41 mmol) 6-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}- ethyl)amino]phenyl } - 1 -(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5 ,6,7-tetrahydro- 1 H-pyrazolo[3 ,4-c]pyridin-3 - carbonsäureethylester in 12 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran/Wasser (3:1) wird bei RT mit 20 mg (0.81 mmol, 2 eq.) Lithiumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei RT gerührt, mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Phasentrennung wird die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Ausbeute: 220 mg (70% Reinheit, 74% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3.06 min;
MS (ESIpos): m/z = 537 [M+Η]+.
Stufe c): 6- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} - 1 -(4- methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000031_0001
Eine Lösung aus 195 mg (70% Reinheit, 0.25 mmol) 6-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}- ethyl)amino]phenyl}-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydxo-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3- carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid wird unter Argon bei RT mit 106 mg (0.28 mmol, 1.1 eq.) O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Nr/V^(N'^/'-tetramethyluronium-Ηexafluorophosphat (HATU), 39 mg (0.51 mmol, 2 eq.) Ammoniumacetat und 97 μl (0.56 mmol, 2.2 eq.) NN-Diisopropyl- ethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 21 h bei RT gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethlyacetat aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-HPLC (CromSil Cl 8, Acetonitril/ Wasser-Gradient) isoliert.
Ausbeute: 52 mg (38% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.90 min;
MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.68 (s, IH), 7.47 (d, 2H), 7.39 (s, IH), 7.02 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.54 (t, IH), 3.91 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.19-3.08 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Stufe d): 6-{4-[(2-{[ter/.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(cyano)aπüno]phenyl}-l-(4- methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3- carboxamid
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung aus 51 mg (0.09 mmol) 6-{4-[(2-{[terf.-Butyl(dimemyl)silyl]oxy}ethyl)amino]- phenyl}-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid in 2.9 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon bei RT mit 23 mg (0.28 mmol, 3 eq.) Natriumhydro- gencarbonat und 46 μl Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 0.14 mmol, 1.5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 d bei 400C gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels präparativer RP-ΗPLC (CromSil Cl 8, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Ausbeute: 37 mg (72% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.75 min;
MS (ESIpos): m/z = 561 [M+Η]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.73 (s, IH), 7.51 (d, 2H), 7.45 (s, IH), 7.40 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (t, 2H)5 0.86 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
Stufe e): 6-[4-(2-Immo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7- tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000032_0002
Eine Lösung aus 34 mg (0.06 mmol) 6-{4-[(2-{[terf.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-(cyano)- amino]phenyl}-l-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3- carboxamid in 2 ml Acetonitril wird bei RT mit 8 μl (0.12 mmol, 2.1 eq.) Methansulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei RT gerührt und mit 2 ml Diethylether versetzt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 14.4 mg (46% d. Th.)
ΗPLC (Methode 5): R, = 3.43 min;
MS (ESIpos): m/z = 447 [M+Η]+ (freie Base);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 9.60 (br. s, IH), 8.90 (br. s, IH), 7.74 (s, IH), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (s, IH), 7.00 (d, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.l) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromo- genen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxy- methyl)aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum alburnine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1
Figure imgf000034_0001
a.2) Bestimmung der Selektivität:
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Dia- gnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antϊkoagulatorischen Wirkung:
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von CN. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlund- sonde verabreicht.
c) Löslichkeitsassay
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g IN NaOH (z.B. Bernd Kraft GmbH Art. Nr.
01030.4000) in einen 1 1 Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren.
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH- Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
• destilliertes Wasser
Herstellung der Kalibrierlösuneen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-PufferpH 7.4).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art. Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 *g zentrifugiert (z.B. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt.
Analysensequenz:
1. Kallibrierlösung 2.5 mg/ml
2. Kallibrierlösung 20 μg/ml
3. Probenlösung 1 : 5
4. Probenlösung 1 :100
5. Probenlösung 1:1000
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G131 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B. C. Ausftihrungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammenset2Λing:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
j.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000041_0001
in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
X für N oder CH steht,
für N oder CR5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Amino, Aminomethyl, Aminoethyl, Ci-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkoxyethyl, CpC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Ci-C4-Alkylaminoethyl, C3-Ce- Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Hydroxycarbonyl- ethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl, Aminocarbonylethyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyhnethyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- ethyl, Q-GrAlkylcarbonyloxy, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl- aminocarbonyhnethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylethyl, Ci-C4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylaminomethyl, C]-C4-Alkylcarbonyl- aminoethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl-(Ci-C4-alkyl)amino, Cj-C4-Alkylcarb- onyl-(Ci-C4-alkyl)aminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl-(Ci-C4-alkyl)amino- ethyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl, C]-C4-Alkylsulfonyl oder Tetrazolyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, C3-C6- Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3- Cδ-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, C3- C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht,
wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten R6 und einem Substituenten
R7,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Ethinyl, Amino- methyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkyloxy, Aminocarbonyl, Ci-Q-Alkylarninocarbonyl, Ami- nosulfonyl oder Methylcarbonylaminosulfonyl steht,
und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyloxy steht,
und
wobei Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem Substituenten R8 und/oder einem Substituenten R9 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R8 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R9,
wobei
R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Amino, Ethinyl, Aminomethyl, CrC4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyloxy steht, und
R9 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Q-C4- Alkyl, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl oder Q-C6-Cycloalkyl- amino steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
X für N oder CH steht,
Y für N oder CR5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-AIkOXy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Q- C4-Alkylaminomethyl, Q-C6-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarb- onylmethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyhnethyl, Q-C4-Alkoxy- carbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyhnethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q- C4-Alkylaminocarbonylmethyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-Alkyl- carbonylaminomethyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl-(Ci-C4-alkyl)amino, Q-C4- Alkylcarbonyl-(C1-C4-alkyl)aminomethyl, Aminosulfonyl, Q-C4-Alkyl- aminosulfonyl, Q-C4-Alkylsulfonyl oder Tetrazolyl steht,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy oder Q-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Q-C4-Alkyl oder Q-C4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4- Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Q-C4-
Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit einem Substituenten R6 und einem Substituenten R7,
wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, Aminomethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl oder Methylcarbonylaminosulfonyl steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
wobei Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem
Substituenten R8 und/oder einem Substituenten R9 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R8 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R9,
wobei
R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoff- atom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyano, Ethinyl, Aminomethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R9 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methylamino oder Dimethylamino steht,
und
wobei R8, falls es vorhanden ist, an die para-Position und R9, falls es vorhanden ist, an die meta-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenyl- rings gebunden ist,
oder
wobei R8, falls es vorhanden ist, an die meta-Position und R9, falls es vorhanden ist, an die para-Position zur Verknüpfungsstelle des Phenylrings gebunden ist.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
X für N steht,
Y für CR5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methoxy, Methoxymethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Tetrazolyl steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
R4 für 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Methyl-4-fiuorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Ami- nomethylphenyl, 3-Aminomethyl-4-fluorphenyl, 3-Aminocarbonylphenyl, 5-Chlor- pyridin-2-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 5-Ethylpyridin-2-yl, 5-Methoxypyridin-2-yl,
5-Chlorpyrimidin-2-yl, 5-Methylpyrimidin-2-yl, 5-Ethylpyrimidin-2-yl, 5-Meth- oxypyrimidin-2-yl, 6-Methylpyridin-3-yl, 6-Ethylpyridin-3-yl, 6-Methylpyridazin- 3-yl oder 6-Ethylpyridazin-3-yl steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 steht,
X für N steht,
Y für CR5 steht,
wobei
R5 für Aminocarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Methoxy steht,
R4 für 4-Methoxyphenyl steht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000046_0001
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000046_0002
in welcher n, X, Y, R >2 , r R>3 und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert-Butyl- dimethylsilyl, steht, in einem dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000047_0001
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyl- dimethylsilyl, steht,
und anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000047_0002
in welcher n, X, Y, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird und in der dritten Stufe die Verbindung der Formel (V) in einem inerten
Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, cyclisiert wird,
oder
[C] die Verbindung der Formel (II) in der ersten Stufe mit einer Verbindung der Formel
,N=S Ri^ (VI),
in welcher R1 für Q-C^Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl- carbonyl steht,
umgesetzt wird und in der zweiten Stufe cyclisiert wird,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (H) mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000048_0001
in welcher
R1 für Cyano oder Ci-C4-Alkyl steht, und
A für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methyltbio, steht,
umgesetzt wird,
oder
[E] die Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy steht, umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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