JPH05155888A - 新規な抗生物質およびそれらの製造 - Google Patents

新規な抗生物質およびそれらの製造

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JPH05155888A
JPH05155888A JP4115077A JP11507792A JPH05155888A JP H05155888 A JPH05155888 A JP H05155888A JP 4115077 A JP4115077 A JP 4115077A JP 11507792 A JP11507792 A JP 11507792A JP H05155888 A JPH05155888 A JP H05155888A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は次の式Ｉ 【化１】 および次の式II 【化２】 で示される新規な化合物並びにそれらの製造に関する。 【効果】 これらの化合物は抗生物質としての活性を有
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は次の式Ｉ
【化３】 および次の式II
【０００２】
【化４】 で示される新規な化合物の他に、ストレプトマイセス種
培養番号ＨＩＬ Ｙ−９０,３１６６５（Str. sp. Y-90,
31665）によるそれらの製造方法にも関する。該微生物
は、１９９１年２月２５日にブダペスト条約の条件に従
い寄託された（ＤＳＭ ６３８９）。
【０００３】Str. sp. Y-90,31665はインドのRajasthan
のBharatpur禁猟区で採取された土壌から分離された。
そして培養番号ＨＩＬ Ｙ−９０,３１６６５の変種およ
び突然変異体は、変異誘発原、例えばＮ−メチル−Ｎ′
−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンまたは紫外線を用い
る既知の方法で得ることができる。微生物Str. sp. Y-9
0,31665は、放線菌目Streptomycetaceae科ストレプトマ
イセス属に属する。
【０００４】Str. sp. Y-90,31665は、その形態学上、
培養上および生理学上の特性のいくつかが既知の株とは
異なっているので新規な株と考えられる。Str. sp. Y-9
0,31665は、また以後の記載から明らかなように、この
中でＭ９０１８０９と呼ばれる新規な化合物を産生する
ので新規な株と考えられる。
【０００５】Str. sp. Y-90,31665は、既知の方法でpH
６.５からpH８.５の栄養培地を用いて土壌から分離でき
る。
【０００６】土壌から当該微生物を分離するために用い
られる栄養培地は、好ましくは下記の炭素もしくは窒素
源、無機栄養塩および凝固物質から成る。炭素源はグル
コース、澱粉、デキストリン、グリセロール、蔗糖また
糖密であってもよい。窒素源はペプトン、酵母エキス、
牛肉エキス、麦芽エキス、カゼインまたは、アルギニン
もしくはアスパラギンのようなアミノ酸であってもよ
い。凝固物質は、例えば寒天でもよい。無機栄養塩は、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、
鉄、亜鉛、マンガン、銅、リンまたは硫黄の塩であって
もよい。
【０００７】本発明の微生物は、分枝した基生菌糸から
無色の気生菌糸体を伸ばしている。胞子は、セクション
スピラーレ（Section Spirales）の代表例として、気生
菌糸体の先端に直鎖状に形成される。輪生分岐（whir
l）も子のう胞子も観察されない。成熟胞子鎖は一鎖に
つき３０個以上の胞子を有する。種々の寒天培地におけ
る、この微生物の培養上および形態上の特徴だけでな
く、ＬＬ−アミノピメリン酸の存在を示す細胞壁の分析
に基づいて、当該産生菌はストレプトマイセス種と同定
された。
【０００８】当該技術分野における専門家には、本発明
は上記に特定された特異な菌に限定されるものではな
く、この新規な化合物Ｍ９０１８０９を産生することが
できる当該微生物に由来する、偶発的もしくは人工的突
然変異体および変種のすべてのものを含む事はよく理解
されるところであろう。
【０００９】化合物Ｍ９０１８０９化学構造は、分光学
的データおよび二次元核磁気共鳴分光技術を用いて解明
された。Ｍ９０１８０９は、アグリコンを含む多環式キ
サントンに結合し三糖類単位から成っている。酸性の条
件の下で、Ｍ９０１８０９は加水分解され、これもまた
新規な抗生物質であるアグリコンＭ９０１８０９Ｈとす
ることができる。Ｍ９０１８０９およびＭ９０１８０９
Ｈは両者とも、天然の生成物の新規なタイプを提示す
る。
【００１０】同じ炭素の骨組みをもつが、環Ｆにおいて
ラクトン作用の代わりにラクタム作用を示し、さらに非
常に異なった置換パターンを示す、いくつかの既知の抗
生物質が存在する。すなわち以下のものである。
【００１１】Iysolipion I M. DoblerおよびW. Keller-Schierlein著、 Helv. Chi
m. Acta ６０巻（１９７７），１７８ページ Cervinomycin S. Omura, A. Nakagawa, K. KushidaおよびG. Lukacs
著、 J. Amer. Chem. Soc. １０８巻（１９８６）, ６
０８８ページ Actinoplanones A-G K. Kobayashi, C. Nishino, J. Ohja, S. Sato, T. Mik
awa, Y. ShiobaraおよびM. Kodama著、J. Antibiotics
XLI巻（１９８８），７４１ページ Simaomicins T.M. Lee, G.T. CarterおよびD.B. Borders著、J. Che
m. Soc., Chem. Commun. （１９８９）, １７７１ペー
ジ LL-E19085 W.M. Maiese, M.P. Lechevalier, H.A. Lechevalier,
J. Korshala, J. Goddman, M.J. Wildey, N. Kuckおよ
びM. Greenstein著、 J. Antibiotics XLII巻（１９８
９), ８４６ページ Citreaminicins G.T. Carter, J.A. Nietsche, D.R. WilliamsおよびD.
B. Borders著、 J. Antibiotics XLIII巻（１９９０）,
５０４ページ
【００１２】
【化５】
【００１３】本発明に従えば、新規なアグリコンＭ９０
１８０９Ｈを含むＭ９０１８０９の製造方法もまた提供
される。当該方法は、Str. sp. Y-90,31665を６.０から
８.０の間のpHで、２０〜４０℃の温度で、炭素および
窒素源、栄養無機塩並びに微量元素を含む栄養培地で好
気的条件で発酵培養させ、そして既知の方法例えば以下
に述べるように培養液から当該化合物を分離することか
ら成る。
【００１４】新規な化合物の産生のために栄養培地に用
いられる炭素源は、例えば澱粉、デキストリン、グリセ
ロール、蔗糖、糖密、油脂であってもよい。新規な抗生
物質の産生のために栄養培地に用いられる窒素源は、例
えば大豆粉、酵母エキス、牛肉エキス、麦芽エキス、ト
ウモロコシ浸出液（cornsteepIiquor）、ペプトン、ゼ
ラチンまたはカゼインであってもよい。新規な抗生物質
の産生のために栄養培地に用いられる栄養無機塩／鉱物
塩は、例えば塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸
アンモニウムまたは炭酸カルシウムであってもよい。微
量元素としては、例えば鉄、マンガン、銅、亜鉛または
コバルトを用いてもよい。
【００１５】好ましくはStr. sp. Y-90,31665はpH７.２
で２７℃で培養される。発酵は、好ましくは６６〜７２
時間後、最高産生量の当該化合物が得られるときに停止
させる。発酵は好ましくは深部発酵がよい。発酵の程度
および新規な化合物の生成は、寒天培地の黄色ブドウ球
菌２０９Ｐに対する、培養液および菌糸体の抗細菌活
性、および展開液として酢酸エチルを用いるシリカゲル
プレートによる薄層クロマトグラフィーによって監視す
る事ができる。
【００１６】所望する場合には、発酵培養中に消泡剤例
えばデスモフェン（登録商標）（ポリオールズ，ベーヤ
ーＡＧ、リーバークーゼン、ドイツ）を、中性培地に使
用してもよい。
【００１７】化合物Ｍ９０１８０９は、専ら菌糸体に見
いだされ、有機溶媒例えばメタノール、アセトン、アセ
トニトリル、クロロホルムまたは酢酸エチルを用いて抽
出できる。好ましい溶媒はアセトンである。菌糸体抽出
物を濃縮した後、水性の濃縮物を水で希釈し、水に非混
和性の溶媒例えばブタノール、酢酸エチルまたはクロロ
ホルムで抽出する。好ましい溶媒は酢酸エチルである。
抗生物質Ｍ９０１８０９は、pH６.８〜７.２に調整して
から水に非混和性の溶媒で抽出する事により、培養濾液
からも得られる。当該溶媒は酢酸エチルまたはクロロホ
ルムでもよいが、酢酸エチルが好ましく、そしてpHは
７.０が好ましい。菌糸体および培養濾液の溶媒抽出物
は、溶媒を除去するために濃縮され、それから更にクロ
マトグラフにかけられる。また化合物Ｍ９０１８０９
は、適切な吸着剤例えばアンバーライト(登録商標)ＸＡ
Ｄ−４もしくは７（ロームアンドハースカンパニー、ア
メリカ）またはダイアイオン(登録商標)ＨＰ−２０(三
菱化成工業、日本)に直接吸着させることにより、培養
液からも得られる。好ましい吸着剤はダイアイオン（登
録商標)ＨＰ−２０である。本発明の化合物は、適切な
移動相例えばメタノールまたはアセトンを、単独または
互いに組み合わせ、または水と共に用いて吸着剤から溶
出される。それから溶出物を蒸発乾燥させる。好ましい
溶出剤はメタノールである。このようにして得られた活
性のある溶出物は一まとめにし濃縮される。
【００１８】化合物Ｍ９０１８０９を含む上記の濃縮溶
出物または抽出物は、いろいろな方法でさらに精製され
得る。例えば活性炭素、アンバーライト（登録商標）Ｘ
ＡＤ−４および７またはダイアイオン（登録商標）ＨＰ
−２０による再吸着および溶出、セファデックス（登録
商標）ＬＨ−２０ジェル（ファルマシアファインケミカ
ル、スウェーデン）およびそれに匹敵するものによるゲ
ル濾過、アルミナおよびシリカゲルによる吸着クロマト
グラフィーの工程を、より一層の精製のために、うまく
組み合わせることができる。加えて、適切な溶媒系で、
適切な吸着剤例えばシリカゲルおよび改質シリカゲル−
Ｃ18を用いた薄層クロマトグラフィー、中圧および高圧
液体クロマトグラフィーも利用できる。さらに特定の二
相性溶媒システムによる向流クロマトグラフィーも上記
目的によいかもしれない。好ましくは溶離溶媒としてジ
クロロメタンおよび酢酸エチルを用いる、シリカゲルク
ロマトグラフィーが使用される。単独でまたは上記の精
製方法と組み合わせて用いられる別の方法は、化合物Ｍ
９０１８０９の有機溶媒における溶解度の違いに基づい
ている。化合物Ｍ９０１８０９を含む上記の濃縮抽出物
または溶出物は、ヘキサンまたは石油エーテルで、繰り
返し既知の方法で沈殿させてもよい。
【００１９】また化合物Ｍ９０１８０９は、不純物を除
去するために、メタノール：水（９９：１）およびメタ
ノール：酢酸エチル（１：１）で洗浄してもよい。最後
に化合物Ｍ９０１８０９は、適切な溶媒または溶媒の混
合液で結晶化させてもよい。
【００２０】酸性条件で化合物Ｍ９０１８０９を加水分
解して、酸性加水分解産物Ｍ９０１８０９Ｈを得る。用
いられる酸は、酢酸、硫酸、塩酸、硝酸またはリン酸で
もよい。加水分解は直接、種々の濃度の酸でまたは有機
溶媒例えばメタノール、アセトンもしくはアセトニトリ
ルと組み合わせたもので、加熱しまたは加熱せずに行っ
てもよい。好ましい方法は、メタノール：ＨＣｌ（１：
１）によるＭ９０１８０９の還流を伴うものである。
【００２１】アグリコンＭ９０１８０９Ｈは、溶媒を除
去するために減圧下で蒸留する事によって、反応混合物
から回収してもよい。残留物は水で洗浄され、そして水
に非混和性の溶媒例えばジクロロメタンで抽出される。
ジクロロメタンから酢酸エチルへの溶液勾配を用いて、
シリカゲル上で濃縮ジクロロメタン抽出物のクロマトグ
ラフィーを行って純粋なＭ９０１８０９Ｈを得る。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】上記のデータは、ＣＡＳ（Chemical Abstr
actService）のオンラインサーチに付され、化合物Ｍ９
０１８０９およびＭ９０１８０９Ｈは新規であることが
判明した。
【００２５】化合物Ｍ９０１８０９およびその酸加水分
解生成物Ｍ９０１８０９Ｈは、グラム陽性菌に対して有
効である。ミューラー−ヒントン寒天での寒天−希釈法
によって求められた、両化合物の最少増殖抑制濃度（Ｍ
ＩＣ）は、下記表２に示す。
【００２６】 表 ２ 化合物Ｍ９０１８０９の生物学的活性 ＭＩＣ：μｇ／ml 番 号 使 用 菌 M901809 M901809H １ Staph. aureus 209P 0.1 1.6 ２ 〃 3066 0.2 3.2 ３ 〃 20424 a 0.2 3.2 ４ 〃 20424 b 0.2 3.2 ５ 〃 789 0.1 3.2 ６ 〃 E88 0.2 3.2 ７ 〃 E121 0.2 3.2 ８ 〃 011UC5 0.1 1.6 ９ 〃 690 0.2 3.2 10 〃 694 0.2 3.2 11 〃 706 0.2 3.2 12 〃 710 0.2 3.2 13 〃 712 0.2 3.2 14 〃 722 0.2 3.2 15 〃 725 0.1 3.2 16 〃 Co.1 0.1 1.6 17 〃 C31153 0.1 3.2
【００２７】 表２ つづき 番 号 使 用 菌 M901809 M901809H 18 Staph. epidermidis 823 c 0.4 3.2 19 〃 825 c 0.8 3.2 20 〃 109 0.4 3.2 21 〃 607 0.4 3.2 22 〃 178 0.2 3.2 23 〃 291 0.2 3.2 24 〃 2 Tub 0.2 3.2 25 Staph. haemolyticus 809 0.4 3.2 26 〃 712 0.2 1.6 27 Ent. faecium van R1 cd 1.6 3.2 28 Ent. faecalis Eder 0.4 3.2 29 〃 21777 0.4 3.2 30 〃 D 65 1.6 3.2 31 〃 734 0.4 3.2 32 〃 782 0.4 3.2 33 〃 26777 0.4 3.2 34 〃 3903 0.4 3.2 35 〃 UD8b 0.8 3.2 ａ＝エリスロマイシン耐性 ｂ＝β−ラクタム耐性 ｃ＝Teicoplanin耐性 ｄ＝バンコマイシン耐性 番号５から２６まではメチシリン耐性ブドウ球菌であ
る。
【００２８】加えて、化合物Ｍ９０１８０９は、ブドウ
球菌および連鎖球菌に感染した実験動物の治療にも有効
であることが見いだされた。
【００２９】本発明は、好ましい実施例および特許請求
の範囲の内容によってさらに説明される。 実施例１ Streptomyces sp. Y-90,31665の土壌からの分離 (ａ) 分離培地の調製 培地１： 澱 粉 １０.０ｇ カゼイン ０.３ｇ ＫＮＯ3 ２.０ｇ ＮａＣｌ ２.０ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ２.０ｇ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５ｇ ＣａＣＯ3 ０.０２ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０１ｇ 寒 天 １５.０ｇ 蒸留水 １リットル pH ７.２〜７.５ 培地は、１２１℃で３０分間滅菌された。すべての場合
において、滅菌培地は４５℃に冷まし、ペトリ皿に流し
入れそして固まらせた。
【００３０】(ｂ) 土壌懸濁液の調製 土壌１グラムが蒸留水に懸濁され、よく撹拌された。土
壌を沈殿させ、上澄み液が、上記の分離培地の各々一枚
に一度に接種するために用いられた。
【００３１】(ｃ) 分離培地への接種 土壌上澄み液の１mlが、上記の分離培地を５０ml含むペ
トリ皿に接種された。
【００３２】(ｄ) Streptomyces sp. Y-90,31665の分
離 接種されたペトリ皿は、３０℃で１０日間培養され、St
reptomyces sp. Y-90,31665が増殖中の菌集団から分離
された。
【００３３】実施例２ 化合物Ｍ９０１８０９の発酵製造のためのStreptomyces
sp.Y-90,31665の培養Streptomyces sp. Y-90,31665
は、下記の組成を有する酵母エキス−麦芽エキスで維持
された。 麦芽エキス １０.０ｇ 酵母エキス ４.０ｇ グルコース ４.０ｇ 寒 天 １５.０ｇ 蒸留水 １リットル pH ７.０ 培地は試験管に分注され、１２１℃で３０分間滅菌され
た。試験管は、寒天斜面を作るために傾斜させて冷やし
た。斜面に上記培養が接種され、２８℃で１０〜１５日
間培養され、良好な増殖と胞子形成が観察された。一斜
面から得た胞子を蒸留水に懸濁して、各々１００mlの種
用培地を含む５個の５００mlエーレンマイヤーフラスコ
に接種するために用いた。
【００３４】種用培地の組成 グルコース １５.０
ｇ 大豆粉（soyabean meal） １５.０
ｇ とうもろこし浸出液（cornsteep liquor） ５.０
ｇ ＣａＣＯ3 ２.０
ｇ ＮａＣｌ ５.０
ｇ 蒸留水 １リッ
トル pH ６.５ ３リットルの上記培地を、５００ml容量のエーレンマイ
ヤーフラスコに１００mlずつ分注し、１２１℃で３０分
間滅菌した。フラスコを冷やし、胞子懸濁液または菌糸
体プラグ（plug）を接種し、１.５インチの偏心距離を
有する回転シェーカーで２４０r.p.m.、７２時間、２７
℃（＋１℃）で振盪した。そのようにして増殖したもの
が、８５リットルの製造培地を含む１００リットルの発
酵槽に３％（v／v）の濃度で接種するために用いられ
た。
【００３５】製造培地の組成 グルコース ２０.０ｇ 大豆粉 １０.０ｇ ＣａＣＯ3 ０.２ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ０.５ｇ ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １.０mg 蒸留水 １リットル pH ７.２ １００リットルの発酵槽に投入された８５リットルの製
造培地に、消泡剤として３５mlのデスモフェン（登録商
標）が添加された。培地は、１２１℃で２０分間直接お
よび間接蒸気により滅菌された。発酵槽を冷やして、種
培養が接種された（３％ v／v）。発酵は１００r.p.m.
での撹拌下に、６０リットル／minの流速で曝気しなが
ら、２７℃（±１℃）で行われた。発酵が６６時間後に
停止された時、培養液のpHは６.７であった。寒天孔試
験では、増殖抑制帯の直径は、Staph. aureus 209Pおよ
びMicrococcus luteusに対しては、培養濾液ではそれぞ
れ１１mmおよび１５mm、菌糸体抽出物ではそれぞれ１４
mmおよび１６mmであった。沈殿させた菌体容積は１８％
（v／v）であった。培養液は実施例３で述べるように処
理された。
【００３６】実施例３ 化合物Ｍ９０１８０９の分離および精製 実施例２で概略したように発酵させて得た培養濾液（７
５リットル）が、Westphalia（登録商標）向流エキスト
ラクターを用いて、pH７.０で４５リットルの酢酸エチ
ルで抽出された。酢酸エチル抽出物は乾燥するまで濃縮
されて、３５ｇの粗生成物となった。菌糸体（３.５kg
含水重量）は、毎回２０リットルのアセトンで二度抽出
された。アセトン抽出物は有機溶媒を除去するために濃
縮され、それから蒸留水で２５リットルに希釈され、そ
の後毎回１５リットルの酢酸エチルで二度抽出された。
この二度目の抽出により１６５ｇの粗菌糸体抽出物を得
た。粗抽出物を一つにまとめて、最少量のジクロロメタ
ンに溶かし、そしてシリカゲル（２００〜３００メッシ
ュ）を詰めた４.５×４０cmのガラスのカラムに充填し
た。カラムは、ジクロロメタンから酢酸エチルへの溶液
勾配で溶出された。ジクロロメタン：酢酸エチルの濃度
比が７０：３０の時に、未知の中性マクロライドの抗生
物質が分離された。濃度比が５０：５０から４０：６０
になった時に、既知のマクロライド抗生物質であるchal
comycinが得られた。化合物Ｍ９０１８０９は、当該溶
媒の濃度比が１０：９０となった時に溶出し始め、１０
０％酢酸エチルで完全に溶出した。得られた黄色粉末
（４.２ｇ）は、まず１００mlの石油エーテル（４０〜
６０℃）で二度洗浄され、それから５０mlのメタノール
で二度、そして最後に酢酸エチル：メタノール（１：
１）の混合液５０mlで洗浄されて、２.０ｇの純粋な化
合物Ｍ９０１８０９が得られた。Ｍ９０１８０９は、表
１、２で述べられたように物理化学的特性および生物学
的活性に基づいて同定された。
【００３７】実施例４ 酸加水分解生成物Ｍ９０１８０９Ｈの製造 Ｍ９０１８０９（２ｇ）が、５０mlの濃塩酸を加えた５
０mlのメタノールに溶かされた。反応混合物は恒温槽で
３時間還流され、その後溶媒混合物は、すべての溶媒を
除去するために減圧下で蒸留された。残留物は２５mlの
蒸留水で二度洗浄され、それから２５mlのＣＨ2Ｃｌ2で
抽出された。このＣＨ2Ｃｌ2層が分離され、真空下で濃
縮され、そして乾燥された。ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁したシリ
カゲル２００〜３００メッシュを詰めた２×３０cmのガ
ラスカラムに、この濃縮物を入れた。カラムは、酢酸エ
チルの濃度を増加させる、ＣＨ2Ｃｌ2と酢酸エチルの溶
液勾配で溶出され、Ｍ９０１８０９Ｈは、ＣＨ2Ｃｌ2：
酢酸エチルが５０：５０の時に溶出し、６００mgの純粋
な化合物が得られた。Ｍ９０１８０９Ｈは、表１、２で
述べられたように、物理化学的特性および生物学的活性
に基づいて同定された。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｍ９０１８０９の紫外部吸収スペクトルを示す
図。
【図２】Ｍ９０１８０９の４００ＭＨｚ 1Ｈ−核磁気共
鳴スペクトルを示す図。
【図３】Ｍ９０１８０９の１００ＭＨｚ 13Ｃ−核磁気
共鳴スペクトルを示す図。
【図４】Ｍ９０１８０９Ｈの４００ＭＨｚ 1Ｈ−核磁気
共鳴スペクトルを示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 17/06 2104−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 デイリツプ・ジヤータシヤンカル・ウパド ヤーイ インド国マハーラーシユトラ421102．エ ヌ・アール・シー・コロニーモーホン．ア ール・エス−５−22−７ (72)発明者 ルイス・アーネスト・ライナス・コウテイ ーニユー インド国ボンベイ400050．バーンドラ．ヒ ルロード233．ゴービンドラクスミコウオ ペレイテイブ．サンフラワー14 (72)発明者 ビマル・ナレツシユ・ガングリ インド国ボンベイ400071．チエンブール. シンデイソサイエテイ．エイトスロード. バイクント401−402 (72)発明者 ユルゲン・ブルームバハ ドイツ連邦共和国デー−6272ニーデルンハ ウゼン．フアザネンヴエーク８ (72)発明者 ハンス−ヴオルフラム・フエールハーバー ドイツ連邦共和国デー−6270イートシユタ イン／タウヌス．トーマス−マン−シユト ラーセ５アー (72)発明者 ヘルバート・コグラー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．ブレスラウアーシユトラーセ 39

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式Ｉ 【化１】 および式II 【化２】 で示される化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物の酸処理に
    よる、請求項１記載の式IIの化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 炭素源、窒素源、無機栄養源および微量
    元素を含む水性栄養培地で、好気的条件の下にStr. sp.
    Y-90,31665を培養し、当該培養液から当該化合物を分
    離することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物
    の製造方法。
  4. 【請求項４】 培養が、６および８の間のpHで、そして
    ２０℃と４０℃の間の温度で実施される、請求項３記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 培養がおよそpH７.２およそ２７℃で実
    施される、請求項３または４記載の方法。
  6. 【請求項６】 培養が６６時間から７２時間後に停止さ
    れる、請求項３から５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉおよび／または式II
    の化合物の有効量を含む医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式Ｉまたは式IIの化合物
    の抗生物質としての使用。
  9. 【請求項９】 式Ｉまたは式IIの化合物を投与に適した
    形態とするための方法。
  10. 【請求項１０】 Streptomyces種 Ｙ−９０,３１６６５
    （ＤＳＭ ６３８９)。
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