JPH072821A - 新規抗生物質及びその製造法 - Google Patents
新規抗生物質及びその製造法Info
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- JPH072821A JPH072821A JP17108193A JP17108193A JPH072821A JP H072821 A JPH072821 A JP H072821A JP 17108193 A JP17108193 A JP 17108193A JP 17108193 A JP17108193 A JP 17108193A JP H072821 A JPH072821 A JP H072821A
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- antibiotic
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- micromonospora
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下式（Ｉ）
で示されるＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質又は下式（II）
で示されるＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質からなる抗生物質
又はその製薬学的に許容される塩、及びミクロモノスポ
ラ属の菌を培養して培養液中から目的物を採取すること
よりなる式（Ｉ）又は式（II）の抗生物質の製造方法。 【効果】 抗菌活性，特に抗ＭＲＳＡ活性を有し，医薬
に有用である。
又はその製薬学的に許容される塩、及びミクロモノスポ
ラ属の菌を培養して培養液中から目的物を採取すること
よりなる式（Ｉ）又は式（II）の抗生物質の製造方法。 【効果】 抗菌活性，特に抗ＭＲＳＡ活性を有し，医薬
に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬，殊にメチシリン耐
性黄色ブドウ状球菌（ＭＲＳＡ）を含む抗黄色ブドウ状
球菌に有用な新規抗生物質及び発酵法による該抗生物質
の製造法に関する。
性黄色ブドウ状球菌（ＭＲＳＡ）を含む抗黄色ブドウ状
球菌に有用な新規抗生物質及び発酵法による該抗生物質
の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来，微生物が生産する種々の抗生物質
にはペニシリン，セファロスポリン，カルバペネム等の
βラクタム系抗生物質，エリスロマイシン，ジョサマイ
シン，ロキタマイシン等のマクロライド系抗生物質，カ
ナマイシン，ゲンタマイシン，トブラマイシン等のアミ
ノグリコシド系抗生物質などが知られている。これらの
抗生物質及びそれらを化学合成的手法により改良した化
合物の中には，臨床上非常に有用な抗生物質として利用
されているものが多々ある。しかし近年，これらの既知
抗生物質の濫用によって出現する耐性菌，中でも特に高
い耐性度を示すグラム陽性菌であるメチシリン耐性黄色
ブドウ状球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）が臨床の場
において非常に多く出現し，社会的に深刻な問題となっ
ている。
にはペニシリン，セファロスポリン，カルバペネム等の
βラクタム系抗生物質，エリスロマイシン，ジョサマイ
シン，ロキタマイシン等のマクロライド系抗生物質，カ
ナマイシン，ゲンタマイシン，トブラマイシン等のアミ
ノグリコシド系抗生物質などが知られている。これらの
抗生物質及びそれらを化学合成的手法により改良した化
合物の中には，臨床上非常に有用な抗生物質として利用
されているものが多々ある。しかし近年，これらの既知
抗生物質の濫用によって出現する耐性菌，中でも特に高
い耐性度を示すグラム陽性菌であるメチシリン耐性黄色
ブドウ状球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）が臨床の場
において非常に多く出現し，社会的に深刻な問題となっ
ている。
【０００３】ＭＲＳＡはメチシリンはもとより，ペニシ
リン系抗生物質，セフェム系抗生物質，アミノ糖系抗生
物質など複数の抗生物質にも同時に耐性を示し，第三世
代のセフェム系抗生物質が使用され始めた１９８０年代
から顕著な増加が認められ，現在では院内感染症の主た
る原因とされている。ＭＲＳＡが院内感染症の起因菌と
なった主な原因の一つは，種々の感染症の治療に際し，
広域な抗菌スペクトルを有する抗生物質が高頻度で使用
されたためであると考えられている。即ち，広域スペク
トルの抗生物質の使用は，種々の感染菌に対し有効であ
った反面，上記の如く，多剤耐性菌であるＭＲＳＡの出
現を招いたものである。
リン系抗生物質，セフェム系抗生物質，アミノ糖系抗生
物質など複数の抗生物質にも同時に耐性を示し，第三世
代のセフェム系抗生物質が使用され始めた１９８０年代
から顕著な増加が認められ，現在では院内感染症の主た
る原因とされている。ＭＲＳＡが院内感染症の起因菌と
なった主な原因の一つは，種々の感染症の治療に際し，
広域な抗菌スペクトルを有する抗生物質が高頻度で使用
されたためであると考えられている。即ち，広域スペク
トルの抗生物質の使用は，種々の感染菌に対し有効であ
った反面，上記の如く，多剤耐性菌であるＭＲＳＡの出
現を招いたものである。
【０００４】従って現在では，新たなる耐性菌を生じさ
せないよう，夫々の感染症の起因菌を特定し，これに対
し有効であり且つ可能な限り狭域な抗菌スペクトルを有
する抗生物質を使用することも注目されている。
せないよう，夫々の感染症の起因菌を特定し，これに対
し有効であり且つ可能な限り狭域な抗菌スペクトルを有
する抗生物質を使用することも注目されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記の記載から明らか
な如く，ＭＲＳＡをはじめとする多剤耐性のグラム陽性
菌に対する優れた抗菌作用を有する新規抗生物質の創製
は，医療上の重大な課題である。このような背景におい
て，本発明者らは天然に存在する多くの微生物が生産す
る物質について研究を行ったところ，ミクロモノスポラ
属に属し，種々のグラム陽性菌に対して抗菌活性を有す
る物質を生産する能力を有する微生物を見い出し，この
微生物を培地に培養することによって，同培地中に抗菌
作用を有する新規抗グラム陽性菌抗生物質を生産させ，
この物質を単離し，本発明を完成した。また本発明者等
は，本発明の新規抗生物質がＭＲＳＡを含むグラム陽性
菌，特にＭＲＳＡ等を含む Staphylococcus属に対して
優れた抗菌活性を有し，かつ新規な化学構造を有する化
合物であることを発見した。従って，本発明の目的は，
有用な抗菌活性を有する新規抗生物質を提供するもので
ある。また，本発明の別の目的は，新規抗生物質を得る
ための新規な製造法をも提供するものであり，さらに上
記抗生物質を生産する新規微生物を提供するものであ
る。
な如く，ＭＲＳＡをはじめとする多剤耐性のグラム陽性
菌に対する優れた抗菌作用を有する新規抗生物質の創製
は，医療上の重大な課題である。このような背景におい
て，本発明者らは天然に存在する多くの微生物が生産す
る物質について研究を行ったところ，ミクロモノスポラ
属に属し，種々のグラム陽性菌に対して抗菌活性を有す
る物質を生産する能力を有する微生物を見い出し，この
微生物を培地に培養することによって，同培地中に抗菌
作用を有する新規抗グラム陽性菌抗生物質を生産させ，
この物質を単離し，本発明を完成した。また本発明者等
は，本発明の新規抗生物質がＭＲＳＡを含むグラム陽性
菌，特にＭＲＳＡ等を含む Staphylococcus属に対して
優れた抗菌活性を有し，かつ新規な化学構造を有する化
合物であることを発見した。従って，本発明の目的は，
有用な抗菌活性を有する新規抗生物質を提供するもので
ある。また，本発明の別の目的は，新規抗生物質を得る
ための新規な製造法をも提供するものであり，さらに上
記抗生物質を生産する新規微生物を提供するものであ
る。
【０００６】
【０００７】すなわち，本発明は下式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
【０００９】で示されるＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質又は
下式（II）
下式（II）
【００１０】
【化４】
【００１１】で示されるＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質から
なる抗生物質又はその製薬学的に許容される塩に関す
る。
なる抗生物質又はその製薬学的に許容される塩に関す
る。
【００１２】また本発明はミクロモノスポラ（Micromon
ospora）属に属するＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−
０３５５９Ｊ−Ｂ物質生産菌を培養し，培養物中に上記
Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物
質を蓄積させ，培養物からこれらの物質を単離採取する
ことを特徴とするＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０
３５５９Ｊ−Ｂ物質の製造法に関する。本発明の新規抗
生物質化合物は，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０
３５５９Ｊ−Ｂ物質生産菌を培養し，培養物中に該抗生
物質を生産蓄積させ，培養物中から該抗生物質を採取す
ることによって製造することができる。また，本発明の
抗生物質は場合により塩を形成する。本発明には，本発
明の抗生物質の塩も含まれる。このような塩としては薬
理学上許容される塩が好適であり，具体的には例えば，
ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシ
ウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム塩，マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩，アンモニウム塩，トリエ
チルアミン塩等の有機アミンとの塩等が挙げられる。ま
た，本発明の抗生物質は分子中に不斉炭素を有すること
から，光学異性体等各種の異性体が存在する。本発明の
有効成分は，これらの異性体の分離されたもの及びその
混合物であってもよい。本発明の新規な抗生物質である
Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物
質を生産する菌株として例えば，埼玉県秩父市で採取し
た土壌から分離した微生物ミクロモノスポラ エスピー
（Micromonospora sp.）Ｙ−０３５５９Ｊ株を挙げるこ
とができる。以下，この菌学的性状を説明する。
ospora）属に属するＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−
０３５５９Ｊ−Ｂ物質生産菌を培養し，培養物中に上記
Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物
質を蓄積させ，培養物からこれらの物質を単離採取する
ことを特徴とするＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０
３５５９Ｊ−Ｂ物質の製造法に関する。本発明の新規抗
生物質化合物は，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０
３５５９Ｊ−Ｂ物質生産菌を培養し，培養物中に該抗生
物質を生産蓄積させ，培養物中から該抗生物質を採取す
ることによって製造することができる。また，本発明の
抗生物質は場合により塩を形成する。本発明には，本発
明の抗生物質の塩も含まれる。このような塩としては薬
理学上許容される塩が好適であり，具体的には例えば，
ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシ
ウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム塩，マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩，アンモニウム塩，トリエ
チルアミン塩等の有機アミンとの塩等が挙げられる。ま
た，本発明の抗生物質は分子中に不斉炭素を有すること
から，光学異性体等各種の異性体が存在する。本発明の
有効成分は，これらの異性体の分離されたもの及びその
混合物であってもよい。本発明の新規な抗生物質である
Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質及びＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物
質を生産する菌株として例えば，埼玉県秩父市で採取し
た土壌から分離した微生物ミクロモノスポラ エスピー
（Micromonospora sp.）Ｙ−０３５５９Ｊ株を挙げるこ
とができる。以下，この菌学的性状を説明する。
【００１３】ミクロモノスポラ エスピー（Micromonos
pora sp.）Ｙ−０３５５９Ｊ株の微生物学的性質； １．形態 本菌株はオートミール寒天培地，スターチ・無機塩寒天
培地，栄養寒天培地で良く生育し，チロシン寒天培地，
リンゴ酸石灰寒天培地では生育しない。基生菌糸の色調
は，にぶだいだいから茶紫色を呈する。気菌糸は形成さ
れず，スターチ・無機塩寒天培地に偽気菌糸がかすかに
形成される。基生菌糸から分岐した胞子柄上に１個の胞
子が形成される。液体培養で，基生菌糸の断片化は見ら
れない。電子顕微鏡による観察では，胞子の形状はほぼ
球状，大きさは０．６〜１．０μｍ×０．６〜１．０μ
ｍで，その表面はいぼ状である。胞子箕，運動性胞子，
菌核等の特殊な器官は観察されない。 ２．各種寒天培地上の性状 各種寒天培地上の性状は，以下に示すとおりである。特
に記載しないかぎり，２７℃で２１日間培養し，常法に
したがって観察したものである。色調の記載については
色の標準（日本色彩研究所）によった。
pora sp.）Ｙ−０３５５９Ｊ株の微生物学的性質； １．形態 本菌株はオートミール寒天培地，スターチ・無機塩寒天
培地，栄養寒天培地で良く生育し，チロシン寒天培地，
リンゴ酸石灰寒天培地では生育しない。基生菌糸の色調
は，にぶだいだいから茶紫色を呈する。気菌糸は形成さ
れず，スターチ・無機塩寒天培地に偽気菌糸がかすかに
形成される。基生菌糸から分岐した胞子柄上に１個の胞
子が形成される。液体培養で，基生菌糸の断片化は見ら
れない。電子顕微鏡による観察では，胞子の形状はほぼ
球状，大きさは０．６〜１．０μｍ×０．６〜１．０μ
ｍで，その表面はいぼ状である。胞子箕，運動性胞子，
菌核等の特殊な器官は観察されない。 ２．各種寒天培地上の性状 各種寒天培地上の性状は，以下に示すとおりである。特
に記載しないかぎり，２７℃で２１日間培養し，常法に
したがって観察したものである。色調の記載については
色の標準（日本色彩研究所）によった。
【００１４】
【表１】
【００１５】 ３．生理的性状 １）生育温度範囲 １５〜４０℃ 至適生育温度 ２７〜３７℃ ２）ゼラチンの液化 単純ゼラチン（２０℃） 陰性 グルコース・ペプトンゼラチン（２７℃） 陰性 ３）脱脂牛乳の凝固 陰性 〃 のペプトン化 陰性 ４）硝酸還元作用 陽性 ５）スターチの加水分解性 陰性 ６）メラニン様色素の生成 チロシン寒天培地 陰性 ペプトン・イースト・鉄寒天培地 陰性 （注）生育温度は各温度（5,10,15,20,24,27,32,37,40,
45,50℃）で７−２１日までの観察結果，それ以外は特
に指摘のないかぎり，２７℃で２週間後の観察結果を示
す。
45,50℃）で７−２１日までの観察結果，それ以外は特
に指摘のないかぎり，２７℃で２週間後の観察結果を示
す。
【００１６】４．炭素源の資化性
【００１７】
【表２】
【００１８】５．菌体成分の化学分析 ＬECHVALIER らの方法（LECHVALIER,MP.et al;PP277-23
8 in DIETZ,A et al ed.,Actinomycete Taxonomy,SIM S
pecial publication No.6,1980）に従い本菌株の酸加水
分解物の分析を行った結果，ｍｅｓｏ−ジアミノピメリ
ン酸と３−ＯＨ−ジアミノピメリン酸が検出された（細
胞壁タイプII）。主要な菌体メナキノンは，ＭＫ−１０
（Ｈ4 ）であった。全菌体糖パターンはアラビノース，
キシロースのＤ型であった。以上よりＹ−０３５５９Ｊ
株の性状を要約すると，色調は，基生菌糸がにぶだいだ
いから茶紫色で，偽気菌糸がかすかに着生し，白から淡
灰色を呈する。基生菌糸からのびた胞子柄上に１個の胞
子を作り，基生菌糸は断片化しない。細胞壁タイプは I
I，全菌体糖パターンはＤ型，主要なメナキノンはＭＫ
−１０（Ｈ4）である。上記諸性状を有する菌種を各種
文献（Bergey's manual of Systematic Bacteriology v
ol.4,1989.等）により，本菌株はミクロモノスポラ（Mi
cromonospora）属に属する菌株と考えられ，ミクロモノ
スポラ エスピー（Micromonospora sp.）Ｙ−０３５５
９Ｊと命名した。本菌株は通産省工業技術院生命工学工
業技術研究所に受託番号 ＦＥＲＭ Ｐ−１３６７７と
して寄託されている。
8 in DIETZ,A et al ed.,Actinomycete Taxonomy,SIM S
pecial publication No.6,1980）に従い本菌株の酸加水
分解物の分析を行った結果，ｍｅｓｏ−ジアミノピメリ
ン酸と３−ＯＨ−ジアミノピメリン酸が検出された（細
胞壁タイプII）。主要な菌体メナキノンは，ＭＫ−１０
（Ｈ4 ）であった。全菌体糖パターンはアラビノース，
キシロースのＤ型であった。以上よりＹ−０３５５９Ｊ
株の性状を要約すると，色調は，基生菌糸がにぶだいだ
いから茶紫色で，偽気菌糸がかすかに着生し，白から淡
灰色を呈する。基生菌糸からのびた胞子柄上に１個の胞
子を作り，基生菌糸は断片化しない。細胞壁タイプは I
I，全菌体糖パターンはＤ型，主要なメナキノンはＭＫ
−１０（Ｈ4）である。上記諸性状を有する菌種を各種
文献（Bergey's manual of Systematic Bacteriology v
ol.4,1989.等）により，本菌株はミクロモノスポラ（Mi
cromonospora）属に属する菌株と考えられ，ミクロモノ
スポラ エスピー（Micromonospora sp.）Ｙ−０３５５
９Ｊと命名した。本菌株は通産省工業技術院生命工学工
業技術研究所に受託番号 ＦＥＲＭ Ｐ−１３６７７と
して寄託されている。
【００１９】（製造法）本発明の新規抗生物質の製造法
を実施するにあたり，該抗生物質の生産株ミクロモノス
ポラ エスピー Ｙ−０３５５９Ｊ株を栄養源を含有す
る培地に接種し，好気的に発育させることにより本発明
の新規抗生物質を含む培養物が得られる。培養に用いら
れる培地は，使用される微生物が生育可能な培地であれ
ばよく，合成培地，半合成培地あるいは天然培地が用い
られる。培地に添加する栄養物としては，細菌の栄養源
として公知のものを使用すればよい。例えば市販されて
いるペプトン，肉エキス，コーン・スティーブリカー，
綿実粉，落花生粉，大豆粉，酵母エキス，小麦胚芽，カ
ゼインの水解物，魚粉，硝酸ソーダー，硝酸アンモニウ
ム等の無機または有機の窒素源，市販されている糖蜜，
グルコース，マルトース，フラクトース，スクロース，
マンニトール，グリセリン，ポテトスターチ，コーンス
ターチ，デキストリン，可溶性澱粉等の炭水化物あるい
は脂肪等の炭素源が使用できる。また金属塩として，Ｎ
ａ，Ｋ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｚｎ，Ｆｅ，Ｍｎ，Ｃｏ，Ｃｕ等
の硫酸塩，塩酸塩，硝酸塩，燐酸塩，炭酸塩等が必要に
応じて添加される。更に必要に応じてバリン，ロイシ
ン，イソロイシン，フェニルアラニン，トリプトファ
ン，メチオニン，リジン，アルギニン，グルタミン酸，
アスパラギン酸等のアミノ酸類や，ビタミン，オレイン
酸メチル，ラード油，シリコン油，界面活性剤等の抗生
物質生産促進物質または消泡剤が適宜使用される。これ
らのもの以外でも，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物質生
産菌が利用し，本発明の新規Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及び
Ｂ物質の生産に役立つものであればいずれの添加物も使
用することができる。培養法としては，一般の抗生物質
の生産方法と同様に行えばよく，その培養方法は固体培
養でも液体培養でもよい。液体培養の場合は静置培養，
振盪培養，撹拌培養のいずれを実施してもよいが，特に
通気撹拌培養が好ましい。培養条件として，培養温度は
生産菌が発育し，本発明の抗生物質を生産する温度，す
なわち１５℃〜３７℃の範囲で適宜変更できるが，およ
そ２７℃〜３２℃が好ましい。培地のｐＨは４〜９の範
囲で適宜変更できるがｐＨ５〜８が好ましい。培養時間
は種々の条件によって異なり，１０時間〜１６８時間で
あるが，通常２４時間〜１２０時間程度で培養液中に蓄
積される本発明の抗生物質が最高力価に達する。
を実施するにあたり，該抗生物質の生産株ミクロモノス
ポラ エスピー Ｙ−０３５５９Ｊ株を栄養源を含有す
る培地に接種し，好気的に発育させることにより本発明
の新規抗生物質を含む培養物が得られる。培養に用いら
れる培地は，使用される微生物が生育可能な培地であれ
ばよく，合成培地，半合成培地あるいは天然培地が用い
られる。培地に添加する栄養物としては，細菌の栄養源
として公知のものを使用すればよい。例えば市販されて
いるペプトン，肉エキス，コーン・スティーブリカー，
綿実粉，落花生粉，大豆粉，酵母エキス，小麦胚芽，カ
ゼインの水解物，魚粉，硝酸ソーダー，硝酸アンモニウ
ム等の無機または有機の窒素源，市販されている糖蜜，
グルコース，マルトース，フラクトース，スクロース，
マンニトール，グリセリン，ポテトスターチ，コーンス
ターチ，デキストリン，可溶性澱粉等の炭水化物あるい
は脂肪等の炭素源が使用できる。また金属塩として，Ｎ
ａ，Ｋ，Ｍｇ，Ｃａ，Ｚｎ，Ｆｅ，Ｍｎ，Ｃｏ，Ｃｕ等
の硫酸塩，塩酸塩，硝酸塩，燐酸塩，炭酸塩等が必要に
応じて添加される。更に必要に応じてバリン，ロイシ
ン，イソロイシン，フェニルアラニン，トリプトファ
ン，メチオニン，リジン，アルギニン，グルタミン酸，
アスパラギン酸等のアミノ酸類や，ビタミン，オレイン
酸メチル，ラード油，シリコン油，界面活性剤等の抗生
物質生産促進物質または消泡剤が適宜使用される。これ
らのもの以外でも，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物質生
産菌が利用し，本発明の新規Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及び
Ｂ物質の生産に役立つものであればいずれの添加物も使
用することができる。培養法としては，一般の抗生物質
の生産方法と同様に行えばよく，その培養方法は固体培
養でも液体培養でもよい。液体培養の場合は静置培養，
振盪培養，撹拌培養のいずれを実施してもよいが，特に
通気撹拌培養が好ましい。培養条件として，培養温度は
生産菌が発育し，本発明の抗生物質を生産する温度，す
なわち１５℃〜３７℃の範囲で適宜変更できるが，およ
そ２７℃〜３２℃が好ましい。培地のｐＨは４〜９の範
囲で適宜変更できるがｐＨ５〜８が好ましい。培養時間
は種々の条件によって異なり，１０時間〜１６８時間で
あるが，通常２４時間〜１２０時間程度で培養液中に蓄
積される本発明の抗生物質が最高力価に達する。
【００２０】培養物から目的とする本発明の抗生物質を
採取するには，微生物の生産する代謝産物に用いる通常
の抽出，分離，精製の手段が適宜利用できる。培養物中
の該抗生物質は培養物をそのままか，または遠心分離あ
るいは培養物に濾過助剤を加え濾過して得られた培養濾
液に，酢酸エチル，クロロホルム，ベンゼン，トルエン
等の水と混和しない有機溶媒を加えて抽出する。また培
養濾液を適宜の担体に接触させ，濾液中の該抗生物質を
吸着させ，ついで適当な溶媒で溶出することにより該抗
生物質を抽出することができる。例えば，アンバーライ
トＸＡＤ−２，ダイヤイオンＨＰ−２０，ダイヤイオン
ＣＨＰ−２０，またはダイヤイオンＳＰ−９００のごと
き多孔性吸着樹脂に接触させて該抗生物質を吸着させ
る。ついでメタノール，エタノール，アセトン，アセト
ニトリル等の有機溶剤と水の混合液を用いて該抗生物質
を溶出させる。このときの溶媒の混合比は，該抗生物質
が最も効率よく溶出しうる値にすることはいうまでもな
い。すなわち，有機溶媒比率を低濃度より段階的または
連続的に高濃度まで上げていくことにより，該抗生物質
の含まれる比率のより高い画分を得ることができる。酢
酸エチル，クロロホルム等の有機溶媒で抽出する場合に
は，培養濾液にこれらの溶媒を加え，よく振盪し，該抗
生物質を抽出する。つぎに，上記の各操作法を用いて得
た該抗生物質含有画分は，シリカゲル系ＯＤＳ逆相担
体，セファデクスＬＨ−２０，トーヨーパールＨＷ４０
ＳＦ等を用いたカラムクロマトグラフィーや遠心液々分
配クロマトグラフィー等の常法により，さらに純粋に精
製することがききる。
採取するには，微生物の生産する代謝産物に用いる通常
の抽出，分離，精製の手段が適宜利用できる。培養物中
の該抗生物質は培養物をそのままか，または遠心分離あ
るいは培養物に濾過助剤を加え濾過して得られた培養濾
液に，酢酸エチル，クロロホルム，ベンゼン，トルエン
等の水と混和しない有機溶媒を加えて抽出する。また培
養濾液を適宜の担体に接触させ，濾液中の該抗生物質を
吸着させ，ついで適当な溶媒で溶出することにより該抗
生物質を抽出することができる。例えば，アンバーライ
トＸＡＤ−２，ダイヤイオンＨＰ−２０，ダイヤイオン
ＣＨＰ−２０，またはダイヤイオンＳＰ−９００のごと
き多孔性吸着樹脂に接触させて該抗生物質を吸着させ
る。ついでメタノール，エタノール，アセトン，アセト
ニトリル等の有機溶剤と水の混合液を用いて該抗生物質
を溶出させる。このときの溶媒の混合比は，該抗生物質
が最も効率よく溶出しうる値にすることはいうまでもな
い。すなわち，有機溶媒比率を低濃度より段階的または
連続的に高濃度まで上げていくことにより，該抗生物質
の含まれる比率のより高い画分を得ることができる。酢
酸エチル，クロロホルム等の有機溶媒で抽出する場合に
は，培養濾液にこれらの溶媒を加え，よく振盪し，該抗
生物質を抽出する。つぎに，上記の各操作法を用いて得
た該抗生物質含有画分は，シリカゲル系ＯＤＳ逆相担
体，セファデクスＬＨ−２０，トーヨーパールＨＷ４０
ＳＦ等を用いたカラムクロマトグラフィーや遠心液々分
配クロマトグラフィー等の常法により，さらに純粋に精
製することがききる。
【００２１】
【実施例】以下実施例により，本発明の抗生物質の製造
方法につき，更に詳細に説明する。 実施例１ Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質 グルコース１％，ポテトスターチ２％，酵母エキス０．
５％，ポリペプトン０．３％，炭酸カルシウム０．４％
を含む種培地（ｐＨ７．０）を５００ｍｌの三角フラス
コに１００ｍｌ分注し，１２１℃で２０分滅菌した。ベ
ネット寒天上に良く生育させたミクロモノスポラ エス
ピー Ｙ−０３５５９Ｊ株の菌体をかきとって接種し，
２８℃で４８時間振盪培養した。同上の培地に２％の割
合で培養液を植菌し，２８℃で４８時間振盪培養し，さ
らに同上の培地１８ｌを含むファーメンターに２％植菌
し２８℃で７２時間通気撹拌培養し種培養液とした。次
に生産培地として可溶性澱粉３％，カゼイン０．０６
％，Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．１％，ＫＮＯ3 ０．３％，ＮａＣ
ｌ０．３％，ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ０．４％，ＣａＣＯ
3 ０．１％，ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ０．０１２％からな
る培地（ｐＨ７．０）２４０ｌを滅菌し，上記種培養液
を２％の割合で植菌し２８℃で７２時間通気撹拌培養し
た。
方法につき，更に詳細に説明する。 実施例１ Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質 グルコース１％，ポテトスターチ２％，酵母エキス０．
５％，ポリペプトン０．３％，炭酸カルシウム０．４％
を含む種培地（ｐＨ７．０）を５００ｍｌの三角フラス
コに１００ｍｌ分注し，１２１℃で２０分滅菌した。ベ
ネット寒天上に良く生育させたミクロモノスポラ エス
ピー Ｙ−０３５５９Ｊ株の菌体をかきとって接種し，
２８℃で４８時間振盪培養した。同上の培地に２％の割
合で培養液を植菌し，２８℃で４８時間振盪培養し，さ
らに同上の培地１８ｌを含むファーメンターに２％植菌
し２８℃で７２時間通気撹拌培養し種培養液とした。次
に生産培地として可溶性澱粉３％，カゼイン０．０６
％，Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．１％，ＫＮＯ3 ０．３％，ＮａＣ
ｌ０．３％，ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ０．４％，ＣａＣＯ
3 ０．１％，ＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ０．０１２％からな
る培地（ｐＨ７．０）２４０ｌを滅菌し，上記種培養液
を２％の割合で植菌し２８℃で７２時間通気撹拌培養し
た。
【００２２】このようにして培養した２４０ｌの培養液
を濾過後，この濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
成工業社製）に吸着させ，水，水／アセトン（８：２）
溶液で順次洗浄後，活性物質を水／アセトン（２：８）
溶液で溶出した。この溶出液を減圧下で７ｌまで濃縮後
ｐＨ５．５に調整し，酢酸エチル（７ｌ×２）で抽出後
減圧下で濃縮し，抽出物１９ｇを得た。この抽出物を，
ヘキサン／トルエン／メタノール／水（３：３：４：
２）溶液によって二層分配し，下層を減圧濃縮後酢酸エ
チルによって抽出し，抽出物１０ｇを得た。この抽出物
をコスモシル１４０Ｃ18−ＯＰＮ及びコスモシル７５Ｃ
18−ＯＰＮ（ナカライテスク社製）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに順次付し，メタノール／水（７：
３−９：１）で溶出した活性画分４．５ｇを得た。この
画分を，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水（１：
１：１：１）溶液を用いる遠心液々分配クロマトグラフ
ィーによって分画し，得られた活性画分をさらにコスモ
シル１４０18−ＯＰＮ及びコスモシル７５Ｃ18−ＰＲＥ
Ｐ（ナカライテスク社製）に順次付し，それぞれアセト
ニトリル／水（５５：４５）及びアセトニトリル／水
（１：１）で展開した。得られた活性画分は，ヘキサン
／ジクロロメタン／メタノール／水（５：１：１：１）
を用いる遠心液々分配クロマトグラフィーに付し，Ｙ−
０３５５９Ｊ−Ａ物質を３．２ｍｇ単離した。上記抽
出，分離，精製されたＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質は，下
記の物理化学的性質を有する。 （１）分子量 ３１１ （２）ＦＡＢＭＳスペクトル（negative） ｍ／ｚ ３
１０（Ｍ−Ｈ） （３）分子式 Ｃ17Ｈ29ＮＯ4 （４）ＩＲスペクトル（フィルム法）２１４０，１７１
０ｃｍ-1 （５）1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨ
ｚ）：Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質の1 Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは後記図１に示すごとくである。 上記の物理化学的諸性質から，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物
質の構造式は下記のように決定された。
を濾過後，この濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
成工業社製）に吸着させ，水，水／アセトン（８：２）
溶液で順次洗浄後，活性物質を水／アセトン（２：８）
溶液で溶出した。この溶出液を減圧下で７ｌまで濃縮後
ｐＨ５．５に調整し，酢酸エチル（７ｌ×２）で抽出後
減圧下で濃縮し，抽出物１９ｇを得た。この抽出物を，
ヘキサン／トルエン／メタノール／水（３：３：４：
２）溶液によって二層分配し，下層を減圧濃縮後酢酸エ
チルによって抽出し，抽出物１０ｇを得た。この抽出物
をコスモシル１４０Ｃ18−ＯＰＮ及びコスモシル７５Ｃ
18−ＯＰＮ（ナカライテスク社製）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに順次付し，メタノール／水（７：
３−９：１）で溶出した活性画分４．５ｇを得た。この
画分を，ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／水（１：
１：１：１）溶液を用いる遠心液々分配クロマトグラフ
ィーによって分画し，得られた活性画分をさらにコスモ
シル１４０18−ＯＰＮ及びコスモシル７５Ｃ18−ＰＲＥ
Ｐ（ナカライテスク社製）に順次付し，それぞれアセト
ニトリル／水（５５：４５）及びアセトニトリル／水
（１：１）で展開した。得られた活性画分は，ヘキサン
／ジクロロメタン／メタノール／水（５：１：１：１）
を用いる遠心液々分配クロマトグラフィーに付し，Ｙ−
０３５５９Ｊ−Ａ物質を３．２ｍｇ単離した。上記抽
出，分離，精製されたＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質は，下
記の物理化学的性質を有する。 （１）分子量 ３１１ （２）ＦＡＢＭＳスペクトル（negative） ｍ／ｚ ３
１０（Ｍ−Ｈ） （３）分子式 Ｃ17Ｈ29ＮＯ4 （４）ＩＲスペクトル（フィルム法）２１４０，１７１
０ｃｍ-1 （５）1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨ
ｚ）：Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質の1 Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは後記図１に示すごとくである。 上記の物理化学的諸性質から，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物
質の構造式は下記のように決定された。
【００２３】
【化５】
【００２４】実施例２ Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ 物質 グルコース１％，ポテトスターチ２％，酵母エキス０．
５％，ポリペプトン０．５％，炭酸カルシウム０．４％
を含む種培地（ｐＨ７．０）を５００ｍｌの三角フラス
コに１００ｍｌ分注し，１２１℃で２０分滅菌した。ベ
ネット寒天上に良く生育させたミクロモノスポラ エス
ピー Ｙ−０３５５９Ｊ株の菌体をかきとって接種し，
２８℃で４８時間振盪培養した。同上の培地に２％の割
合で培養液を植菌し，２８℃で４８時間振盪培養し，さ
らに同上の培地１８ｌ含むファーメンターに２％植菌し
２８℃で７２時間通気撹拌培養し種培養液とした。次に
生産培地とした可溶性澱粉３％，カゼイン０．０６％，
Ｋ2ＨＰＯ4０．４％，ＫＮＯ3０．４％，ＮａＣｌ０．
４％，ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ０．１％，ＣａＣＯ3０．０
４％，ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ０．０２％からなる培地（ｐ
Ｈ７．０）３３０ｌを滅菌し，上記種培養液を２％の割
合で植菌し２８℃で７２時間通気撹拌培養した。
５％，ポリペプトン０．５％，炭酸カルシウム０．４％
を含む種培地（ｐＨ７．０）を５００ｍｌの三角フラス
コに１００ｍｌ分注し，１２１℃で２０分滅菌した。ベ
ネット寒天上に良く生育させたミクロモノスポラ エス
ピー Ｙ−０３５５９Ｊ株の菌体をかきとって接種し，
２８℃で４８時間振盪培養した。同上の培地に２％の割
合で培養液を植菌し，２８℃で４８時間振盪培養し，さ
らに同上の培地１８ｌ含むファーメンターに２％植菌し
２８℃で７２時間通気撹拌培養し種培養液とした。次に
生産培地とした可溶性澱粉３％，カゼイン０．０６％，
Ｋ2ＨＰＯ4０．４％，ＫＮＯ3０．４％，ＮａＣｌ０．
４％，ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ０．１％，ＣａＣＯ3０．０
４％，ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ０．０２％からなる培地（ｐ
Ｈ７．０）３３０ｌを滅菌し，上記種培養液を２％の割
合で植菌し２８℃で７２時間通気撹拌培養した。
【００２５】このようにして培養した３３０ｌの培養液
を濾過後，この濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
成工業社製）に吸着させ，水，水／アセトン（８：２）
溶液で順次洗浄後，活性物質を水／アセトン（２：８）
溶液で溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮後ｐＨ７．
０に調整し，酢酸エチル（１５ｌ×３）で抽出後減圧下
で濃縮し，さらにヘキサンとメタノール／水（９：１）
溶液で二層分配を行い，下層を減圧下で濃縮することに
より活性抽出物３４ｇを得た。この抽出物をコスモシル
７５Ｃ18-ＯＰＮ（ナカライテスク社製）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し，メタノール／水
（８：２−９：１）で溶出する画分をさらにセファデク
スＬＨ−２０（ファルマシア社製）上メタノールで展開
した。活性画分はさらにキーセルゲル６０（メルク社
製）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分画
し，クロロホルム／メタノール（９：１−１：１）で溶
出した画分をトーヨーパールＨＷ４０ＳＦ（トーソー社
製）に付し，クロロホルム／メタノール（１：１）によ
りクロマトグラフィーを行った。得られた活性画分はコ
スモシル７５Ｃ18-ＯＰＮ（ナカライテスク社製）に付
し，アセトニトリル／水（６：４）で溶出した画分をコ
スモシル５Ｃ18-ＡＲ（ナカライテスク社製），アセト
ニトリル／水（４５：５５）を用いるＨＰＬＣにより精
製し，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質を２．３ｍｇ得た。上
記抽出，分離，精製されたＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質は
下記の物理化学的性質を有する。 （１）分子量 ２８４ （２）ＦＡＢＭＳスペクトル（negative）ｍ／ｚ ２８
３（Ｍ−Ｈ-） （３）分子式（Ｃ16Ｈ28Ｏ4） （４）ＩＲスペクトル（フィルム法）１７２０ｃｍ-1 （５）1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨ
ｚ）：Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質の1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは，後記図２に示すごとくである。 上記の物理学的諸性質から，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質
の構造式は下記のように決定された。
を濾過後，この濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
成工業社製）に吸着させ，水，水／アセトン（８：２）
溶液で順次洗浄後，活性物質を水／アセトン（２：８）
溶液で溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮後ｐＨ７．
０に調整し，酢酸エチル（１５ｌ×３）で抽出後減圧下
で濃縮し，さらにヘキサンとメタノール／水（９：１）
溶液で二層分配を行い，下層を減圧下で濃縮することに
より活性抽出物３４ｇを得た。この抽出物をコスモシル
７５Ｃ18-ＯＰＮ（ナカライテスク社製）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し，メタノール／水
（８：２−９：１）で溶出する画分をさらにセファデク
スＬＨ−２０（ファルマシア社製）上メタノールで展開
した。活性画分はさらにキーセルゲル６０（メルク社
製）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分画
し，クロロホルム／メタノール（９：１−１：１）で溶
出した画分をトーヨーパールＨＷ４０ＳＦ（トーソー社
製）に付し，クロロホルム／メタノール（１：１）によ
りクロマトグラフィーを行った。得られた活性画分はコ
スモシル７５Ｃ18-ＯＰＮ（ナカライテスク社製）に付
し，アセトニトリル／水（６：４）で溶出した画分をコ
スモシル５Ｃ18-ＡＲ（ナカライテスク社製），アセト
ニトリル／水（４５：５５）を用いるＨＰＬＣにより精
製し，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質を２．３ｍｇ得た。上
記抽出，分離，精製されたＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質は
下記の物理化学的性質を有する。 （１）分子量 ２８４ （２）ＦＡＢＭＳスペクトル（negative）ｍ／ｚ ２８
３（Ｍ−Ｈ-） （３）分子式（Ｃ16Ｈ28Ｏ4） （４）ＩＲスペクトル（フィルム法）１７２０ｃｍ-1 （５）1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨ
ｚ）：Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質の1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルは，後記図２に示すごとくである。 上記の物理学的諸性質から，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質
の構造式は下記のように決定された。
【００２６】
【化６】
【００２７】
【発明の効果】本発明は新規且つ有用な微生物を提供す
ると共に，本発明の新規な抗生物質はグラム陽性菌，特
に黄色ブドウ球菌に強い活性を有し，中でもＭＲＳＡな
ど多剤耐性のブドウ球菌に対して優れた抗菌作用を示
す。本発明の抗生物質（Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物
質）の抗菌活性は以下の方法により測定された。
ると共に，本発明の新規な抗生物質はグラム陽性菌，特
に黄色ブドウ球菌に強い活性を有し，中でもＭＲＳＡな
ど多剤耐性のブドウ球菌に対して優れた抗菌作用を示
す。本発明の抗生物質（Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物
質）の抗菌活性は以下の方法により測定された。
【００２８】（試験管内における抗菌活性）Ｙ−０３５
５９Ｊ−Ａ及びＢ物質の種々の微生物に対する抗菌活性
を，ペーパーディスク（直径８ｍｍ）法によって測定し
た。尚，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物質は，１００μ
ｇ／ｍｌのメタノール溶液をペーパーディスクに染み込
ませ測定に供した。下表に測定結果を示す。
５９Ｊ−Ａ及びＢ物質の種々の微生物に対する抗菌活性
を，ペーパーディスク（直径８ｍｍ）法によって測定し
た。尚，Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物質は，１００μ
ｇ／ｍｌのメタノール溶液をペーパーディスクに染み込
ませ測定に供した。下表に測定結果を示す。
【００２９】
【表３】
【００３０】上記の結果から明らかな様に，本発明の抗
生物質であるＹ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物質は種々の
グラム陽性菌，特に前記ＭＲＳＡに該当するStaphyloco
ccus属に属する微生物に対して優れた抗菌活性を有する
ことが確認された。更にＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質は，
その他のグラム陽性菌やグラム陰性菌と比較して，ＭＲ
ＳＡを含む Staphylococcus 属に属する微生物に対し
優れた抗菌活性を有することが認められ，このことより
ＭＲＳＡ等に対する狭域スペクトルの抗生物質として有
用であると考えられる。
生物質であるＹ−０３５５９Ｊ−Ａ及びＢ物質は種々の
グラム陽性菌，特に前記ＭＲＳＡに該当するStaphyloco
ccus属に属する微生物に対して優れた抗菌活性を有する
ことが確認された。更にＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質は，
その他のグラム陽性菌やグラム陰性菌と比較して，ＭＲ
ＳＡを含む Staphylococcus 属に属する微生物に対し
優れた抗菌活性を有することが認められ，このことより
ＭＲＳＡ等に対する狭域スペクトルの抗生物質として有
用であると考えられる。
【図１】 Ｙ−０３５５９Ｊ−Ａ物質の1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
【図２】 Ｙ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質の1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを示す。
ペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 佐々木 敏雄 埼玉県浦和市文蔵５−22−12−504 (72)発明者 今井 美光 東京都大田区田園調布３−21−12
Claims (3)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 で示されるＹ−０３５５９Ｊ−Ａ物質又は下式（II） 【化２】 で示されるＹ−０３５５９Ｊ−Ｂ物質からなる抗生物質
又はその製薬学的に許容される塩 - 【請求項２】 ミクロモノスポラ（Micromonospora）属
に属し，請求項１記載の抗生物質を生産する能力を有す
る微生物を培地に培養し，培養物中に該抗生物質を生産
し，蓄積させ，培養物から生成蓄積した該抗生物質を採
取することを特徴とする該抗生物質の製造法 - 【請求項３】 ミクロモノスポラ（Micromonospora）属
に属する菌株がミクロモノスポラ エスピー（Micromon
ospora sp．）Ｙ−０３５５９Ｊである請求項２記載の
製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17108193A JPH072821A (ja) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | 新規抗生物質及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17108193A JPH072821A (ja) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | 新規抗生物質及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072821A true JPH072821A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=15916661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17108193A Pending JPH072821A (ja) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | 新規抗生物質及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072821A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002034247A3 (en) * | 2000-10-23 | 2003-01-16 | Arizona Disease Control Res Co | Anticancer agents based on regulation of protein prenylation |
-
1993
- 1993-06-17 JP JP17108193A patent/JPH072821A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002034247A3 (en) * | 2000-10-23 | 2003-01-16 | Arizona Disease Control Res Co | Anticancer agents based on regulation of protein prenylation |
| US7019031B2 (en) | 2000-10-23 | 2006-03-28 | The Arizona Disease Control Research Commission | Anticancer agents based on regulation of protein prenylation |
| US7423170B2 (en) | 2000-10-23 | 2008-09-09 | Arizona Biomedical Research Commission | Anticancer agents based on regulation of protein prenylation |
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