JP2002518057A - ムンバイスタチン、その製造法およびその医薬としての使用 - Google Patents

ムンバイスタチン、その製造法およびその医薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、微生物ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）の培養によって得られ、ムンバイスタチンと命名された化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および誘導体に関する。ムンバイスタチンは、グルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの阻害剤であり、糖尿病の治療に使用することができる。本発明はさらにムンバイスタチンの製造方法、微生物ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）、ムンバイスタチンならびにその医薬的に許容される塩および誘導体の医薬としての使用、とくにそれらの糖尿病の治療のための使用、ならびに、ムンバイスタチンまたはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体を含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、微生物ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）の培養によって得られるム
ンバイスタチン（Mumbaistatin）と命名された化合物、その医薬的に許容される
塩および誘導体に関する。ムンバイスタチンはグルコース−６−ホスフェートト
ランスロカーゼの阻害剤であり、糖尿病の治療に使用される。本発明は、さらに
、ムンバイスタチンの製造方法、微生物ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）、ムン
バイスタチンおよびその医薬的に許容される塩および誘導体の医薬としての使用
、特に糖尿病の治療におけるそれらの使用、ならびに、ムンバイスタチンまたは
その医薬的に許容される塩もしくは誘導体からなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】
肝臓のグルコース排出率の増加が糖尿病の一般的な特徴である。特にインスリ
ン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）における空腹時血漿グルコースレベルは肝臓の
グルコース排出と強い相関がある。肝臓におけるグルコースの産生には、糖の新
生とグリコーゲンの分解の２つの経路がある。両経路の最終工程はいずれも、血
中のグルコースレベルの恒常的調節における鍵酵素、ミクロソームのグルコース
−６−ホスファターゼによって触媒される。この酵素のレベルも、糖尿病の実験
的および病理学的条件の両者で上昇することが知られている。したがって、この
酵素系への干渉は肝臓のグルコース産生を低下させるはずである。
【０００３】 肝臓のグルコース−６−ホスファターゼは、少なくとも３つの機能活性、すな
わち、グルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼ（Ｔ１）、グルコース−
６−ホスフェートホスホヒドロラーゼおよびホスフェート／ピロホスフェートト
ランスロカーゼ（Ｔ２）からなる多重成分系である。グルコース−６−ホスフェ
ートトランスロカーゼは、網様体（endoplasmic reticulum）（ＥＲ）の管腔内
へのグルコース−６−ホスフェートの輸送を容易にする。その活性部位がＥＲの
管腔表面にあるホスホヒドロラーゼはグルコース−６−ホスフェートを加水分解
して、管腔内にグルコースとリン酸塩を放出する。ホスフェートのエフラックス
はホスフェート／ピロホスフェートトランスロカーゼによって促進されるが、グ
ルコースのエフラックスの正確な機構はまだ明らかではない。
【０００４】 グルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの高度な基質特異性から、こ
れは糖尿病の治療における薬理学的関与のための標的になる可能性が考えられる
。すなわち、生理学的に存在する糖ホスフェートの中でグルコース−６−ホスフ
ェートのみがこのトランスロカーゼによって輸送される。逆にこのホスファター
ゼは非特異的で、種々の有機リン酸エステルを加水分解することが知られている
。
【０００５】 グルコース−６−ホスファターゼの一連の非特異的な阻害剤は文献に記載され
、たとえば、フロリジン（J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, 1967）、５,５′−
ジチオ−ビス−２−ニトロ安息香酸（Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694
-699, 1972）、２,２′−ジイソチオシアナトスチルベンおよび２−イソチオシ
アナト−２′−アセトキシスチルベン（J. Biol. Chem. 255, 1113-1119, 1980
）がある。最初に治療的に利用されたグルコース−６−ホスファターゼ系の阻害
剤は、欧州特許出願ＥＰ-Ａ-587 087およびＥＰ-Ａ-587 088に提案されている。
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ98／02247に記載されているコダイスタチンＡ、Ｂ、
ＣおよびＤは微生物起源の最初のグルコース−６−ホスフェートトランスロカー
ゼの阻害剤である。
【０００６】 今回異なる微生物起源から、ムンバイスタチンと命名されたグルコース−６−
ホスフェートトランスロカーゼの高い阻害活性を有する新規な化合物が得られた
。したがって、本発明は、分子式Ｃ28Ｈ20Ｏ12を有し、下記に示した物理化学的
およびスペクトル的性質の１つ以上、例えば図９の1Ｈ ＮＭＲスペクトルに示し
た1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析データおよび図１０の13Ｃ ＮＭＲスペクトルに示
した13Ｃ ＮＭＲスペクトル分析データを特徴とする、ムンバイスタチンと命名
された化合物およびそのすべての立体異性体および互変異性体型ならびにその医
薬的に許容される塩および誘導体たとえばそのエステル、エーテルおよび自明な
化学的均等物に関する。
【０００７】 ムンバイスタチンはキノンクラスの化合物に属するこれまで報告されていない
新規な構造を有する。その分子式を検索のキーに用いたChemical Abstractの文
献検索によって、ムンバイスタチンは新規な化合物であることが確立された。他
の化合物でムンバイスタチンの構造的特徴を示すものはなかった。
【０００８】 ムンバイスタチンは、培養菌番号ＨＩＬ−008003もしくは培養菌番号Ｙ−9645
974（以下ＨＩＬ−008003という）と呼ばれる微生物の培養によって得られる。
ムンバイスタチンの産生に用いられた微生物は、インド、MaharashtraのAmboli
付近におけるHiranyakeshiの河床から収集した土壌のサンプルから単離された。
微生物ＨＩＬ−008003は、Streptomyces litmocidiniとして同定されている。こ
の微生物は、1997年７月４日にGerman Collection of Microorganisms and Cell
Cultures（ＤＳＭＺ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkultur
en GmbH)，Mascheroder Weg 1b, D-38124, Braunschweig, Germany に寄託され
、受入番号ＤＳＭ 11641を与えられた。
【０００９】 したがって、本発明はさらに、ストレプトマイセス種ＨＩＬ−008003、その突
然変異体および変異体からムンバイスタチンと命名された新規な化合物ならびに
その医薬的に許容される塩および誘導体を製造する方法を提供する。上記方法は
培養菌番号ＨＩＬ−008003、その突然変異体または変異体を１種または２種以上
の炭素源および１種または２種以上の窒素源ならびに任意の栄養無機塩および／
または微量元素を含有する栄養培地中好気条件下に培養し、ついで上記化合物を
単離し、ついで慣用方法により精製することからなる。
【００１０】 栄養培地は好ましくは炭素源、窒素源ならびに栄養無機塩および任意の微量元
素を含有する。炭素源はたとえばデンプン、グルコース、スクロース、デキスト
リン、フルクトース、糖蜜、グリセロール、ラクトースまたはガラクトースであ
り、好ましくはグルコースである。窒素源はたとえば、大豆ミール、ピーナッツ
ミール、酵母エキス、牛肉エキス、ペプトン、トリプトン、モルトエキス、コー
ンスティープリカー、ゼラチンまたはカサミノ酸であり、好ましくは、大豆ミー
ルおよびコーンスティープリカーである。栄養無機塩および微量元素はたとえば
リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、塩化コバルト、
塩化カルシウム、炭酸カルシウム、硝酸カリウム、硫酸アンモニウムまたは硫酸
マグネシウムであり、好ましくは塩化コバルトおよび炭酸カルシウムである。
【００１１】 培養菌番号ＨＩＬ−008003の培養は通常、２５〜３０℃の温度、６.０〜８.０
のｐＨで行われる。好ましくは培養菌番号ＨＩＬ−008003は２７℃（±１℃）お
よびｐＨ７.０で培養される。
【００１２】 ＨＩＬ−008003の培養は、好ましくは約４０〜７０時間、本発明のムンバイス
タチンの至適収率が得られるまで実施される。発酵は約４０〜４８時間、液内培
養条件下に、たとえば振盪フラスコ中および実験室用のファーメンター中で行う
のが特に好ましい。所望によりファーメンター中に、Desmophen（登録商標、ポ
リプロピレンオキシド）を消泡剤として使用することもできる。発酵の進行およ
びムンバイスタチンの形成は、マイクロタイタープレート中、非処理の Triton
X-100（登録商標）分解ラット肝ミクロソームにおけるグルコース−６−ホスフ
ェートトランスロカーゼの阻害を室温で、Methods in Enzymology 174, 58-67,
1989 に記載の方法をわずかに改変して比色法により測定して検出することがで
きる。得られた培養ブロス中、ムンバイスタチンは主として培養ろ液中に存在し
、したがって培養ろ液を水非混和性溶媒たとえば酢酸エチル、ジクロロメタン、
クロロホルムまたはブタノールによりｐＨ５〜８で抽出して回収するか、または
ポリマー樹脂たとえば、Diaion HP-20（登録商標、Mitsubishi Chemical Indust
ries Limited, Japan）、AmberliteXAD（登録商標、Rohm and Haas Industries,
USA）、活性炭もしくはイオン交換クロマトグラフィーを用いてｐＨ５〜８で疎
水性相互作用クロマトグラフィーによって回収する。好ましい方法は Diaion HP
-20（登録商標）上への吸着ついでその化合物の、溶出剤、たとえば水、メタノ
ール、アセトン、アセトニトリル、ｎ-プロパノール、イソプロパノールまたは
それらの組み合わせを用いる脱着である。活性な溶出液を濃縮し、凍結乾燥する
と粗製の化合物が得られる。
【００１３】 粗製の物質は以下の技術のいずれかを用いてさらに精製することができる。す
なわち、静止相としてアルミナもしくはシリカゲル、溶出液として酢酸エチル、
クロロホルム、メタノールもしくはそれらの組み合わせを用いる正常相クロマト
グラフィー；静止相としてＲＰ−１８とも呼ばれるジメチルオクタデシルシリル
シリカゲルもしくはＲＰ−８とも呼ばれるジメチルオクチルシリルシリカゲルの
ような逆相シリカゲル、溶出液として水、緩衝液たとえばリン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩緩衝液（ｐＨ２〜８）および有機溶媒たとえばメタノール、アセトニト
リル、アセトン、テトラヒドロフランもしくはそれらの組み合わせを用いる逆相
クロマトグラフィー；溶媒たとえばメタノール、クロロホルム、アセトン、酢酸
エチルもしくはそれらの組み合わせ中においてSephadex（登録商標）LH-20（Pha
rmacia Chemical Industries, Sweden）、TSKgel Toyopearl（登録商標）HW-40F
(TosoHaas, Tosoh Corporation, Japan）、水中においてSephadex（登録商標）G
-10およびG-25のような樹脂を用いるゲル浸透クロマトグラフィー；水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、テトラヒドロフラン
、アセトン、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、酢酸エチル、
石油エーテル、ベンゼンおよびトルエンのような２種以上の溶媒から作成した二
相性の溶出系を用いる向流クロマトグラフィーを使用することができる。これら
の技術は、繰り返し、または別の技術と組み合わせて使用できる。好ましい方法
は Toyopearl（登録商標）上でのクロマトグラフィーついで改良シリカゲル（RP
-18）上での逆相クロマトグラフィーである。
【００１４】 化合物ムンバイスタチンは、医薬的に許容される塩および誘導体、たとえばエ
ステルおよびエーテルならびに他の自明の化学的均等物に変換することが可能で
あり、これらはすべて本発明の範囲に包含される。本発明はまた、それら自体は
医薬としての使用に適当ではないが、医薬的に許容される塩および誘導体の製造
における中間体として使用できるすべてのムンバイスタチンの塩および誘導体も
包含する。本発明は、すべての立体異性型および互変異性型のムンバイスタチン
ならびにその塩および誘導体を包含する。塩および誘導体は、本技術分野の熟練
者には既知の標準操作を用いて製造することができる。たとえば、ナトリウムお
よびカリウム塩のような塩は、ムンバイスタチンを適当なナトリウムおよびカリ
ウム塩基で処理して製造することができる。エステルはムンバイスタチンをカル
ボン酸とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に反応させるか、
またはその化合物をアシル化剤たとえば酸クロリドで処理して製造することがで
きる。エステルを製造する他の方法は文献たとえば J. March, Advanced Organi
cSynthesis, ４版，John Wiley & Sons, 1992 に記載されている。
【００１５】 本発明に含まれるムンバイスタチンのエステルには、分子内エステルすなわち
ラクトンが包含される。本発明の主題としてとくに取り上げられる化合物は、Ｌ
970860と命名された化合物ならびにその医薬的に許容される塩および誘導体のす
べての立体異性型および互変異性型である。化合物Ｌ970860 は、ムンバイスタ
チンのトルフルオロ酢酸処理により得られる。それは分子式Ｃ28Ｈ18Ｏ11を有し
、下記に示した物理化学的およびスペクトル的性質の1つ以上、例えば、図７の1 Ｈ ＮＭＲスペクトルに示した1Ｈ ＮＭＲスペクトル分析データおよび図８の13
Ｃ ＮＭＲスペクトルに示した13Ｃ ＮＭＲスペクトル分析データを特徴とする。
Ｌ970860を与えるムンバイスタチンのラクトン化は、ムンバイスタチンの単離ま
たは精製に使用することができる。
【００１６】 エーテルは、たとえばムンバイスタチンから、塩基性条件下におけるアルキル
化剤との反応によって製造することができる。エーテルの他の製造方法は、文献
たとえば、J. March, Advanced Organic Synthesis, ４版，John Wiley & Sons,
1992 に記載されている。
【００１７】 ムンバイスタチンは、ラット肝ミクロソームのグルコース−６−ホスフェート
トランスロカーゼを強力に阻害する。薬理学試験で得られた結果を、以下に示す
。すなわち、ムンバイスタチンならびにその医薬的に許容される塩および誘導体
は、医薬の活性成分としてとくに糖尿病の治療に有用であり、さらに一般的には
グルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの活性の上昇により引き起こさ
れるかもしくはそれに伴う状態、またはグルコース−６−ホスフェートトランス
ロカーゼ活性の低下が意図される状態の治療または予防に有用である。ムンバイ
スタチンならびにその医薬的に許容される塩および誘導体は、動物、好ましくは
哺乳動物、とくにヒトに、それ自体で、他の医薬と混合して、および経口または
非経口的投与が可能な医薬組成物として投与することができる。したがって、本
発明はまた、医薬として使用するためのムンバイスタチンならびにその医薬的に
許容される塩および誘導体、およびグルコース−６−ホスフェートトランスロカ
ーゼ活性を低下させるための医薬、とくに糖尿病の治療用医薬の製造におけるム
ンバイスタチンならびにその医薬的に許容される塩および誘導体の使用に関する
。本発明はさらに、ムンバイスタチンおよび／または１種もしくは２種以上のそ
の医薬的に許容される塩および／またはその誘導体の有効量を医薬的に許容され
る担体とともに含有する医薬組成物に関する。
【００１８】 ムンバイスタチンは、経口的に、筋肉内に、静脈内に、または他の投与様式で
投与することができる。ムンバイスタチンまたはその医薬的に許容される塩もし
くは誘導体を含有する医薬組成物は、単独でまたは配合して、この化合物を１種
または２種以上の医薬的に許容される賦形剤および／または補助剤、たとえば充
填剤、乳化剤、滑沢剤、遮蔽フレーバー、着色剤または緩衝物質と混合し、この
混合物を適当な医薬剤形たとえば錠剤、コート錠、カプセルまたは経口または非
経口投与に適当な懸濁剤もしくは溶液に変換することにより製造することができ
る。
【００１９】 上述の補助剤および／または賦形剤の例としては、デンプン、トラガントゴム
、ラクトース、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび水を挙げるこ
とができる。水への懸濁剤または溶液が、非経口投与には適当であり、好ましい
。活性物質はそのまま、ビヒクルまたは希釈剤を使用しないで適当な剤形、たと
えばカプセルとして投与することも可能である。ムンバイスタチンまたはその医
薬的に許容される塩もしくは誘導体からなる医薬組成物にはまた、他の医薬活性
成分を添加してもよい。
【００２０】 慣例的に、特定の場合に適当な公定処方および投与方法ならびに用量範囲は、
治療される種およびそれぞれの症状または疾患の状態に依存し、本技術分野で知
られている方法を用いて至適化される。
【００２１】 医薬的に活性な成分の場合とは別に、誘導体の製造の場合の中間体として、ム
ンバイスタチンならびにその塩および誘導体はまた、診断の目的たとえばインビ
トロ診断において、およびグルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの阻
害を追求する研究目的での生化学的研究において、補助剤としても使用すること
ができる。
【００２２】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものでは
ない。 略号：ＭｅＯＨ メタノール；ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；ＴＦＡ トリ
フルオロ酢酸。
【００２３】 実施例１ 土壌からの培養菌ＨＩＬ−008003の単離 (ａ) 栄養単離培地の組成 コーンスターチ １０.０ｇ カゼイン １.０ｇ ペプトン １.０ｇ 酵母エキス １.０ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ０.５ｇ 寒天粉末 １３.０ｇ 鉱物質除去水 １.０ litre ｐＨ ７.５
【００２４】 (ｂ) 土壌のプレーティングおよび単離 ２５０mlのエルレンマイヤーフラスコに、インド、MaharashtraのAmboli付近
におけるHiranyakeshiの河床から収集した土壌１０ｇを取り、これに滅菌した鉱
物質除去水９０mlを加えて、２時間ロータリーシェーカー上で振盪した（２２０
rpm）。上述の土壌懸濁液をついで１０から１０-5までの段階に系列希釈した。
最後の希釈液から、１mlの懸濁液を滅菌ガラスペトリ皿（直径１５cm）の中央に
置き、抗菌剤としてアンフォテリシンＢ ２５μg／mlを補充した上記単離メジウ
ム約５０mlを注いだ。このメジウムは注加する前に４５℃に冷却し、プレートを
完全に回転させた。土壌懸濁液およびメジウムの混合物を、放置して沈積させ、
２８℃（±１℃）で７日間インキュベートした。ペトリプレートを周期的に観察
して、微生物培養菌ＨＩＬ−008003（培養菌Ｙ−9645974）を増殖する微生物中
から単離した。
【００２５】 実施例２ 培養菌ＨＩＬ−008003 の維持 培養菌ＨＩＬ-008003 は以下のメジウム上で維持した。 モルトエキス １０.０ｇ 酵母エキス ４.０ｇ グルコース ４.０ｇ 寒天粉末 １３.０ｇ 鉱物質除去水 １.０litre ｐＨ ７.０ 上述の成分を加熱して完全に溶解したのちに、それを試験管に分配し、ついで
１２１℃で２０分間滅菌した。ついで試験管を冷却し、傾斜した位置で放置して
固化させた。傾斜寒天を、針金ループにより、増殖した培養菌ＨＩＬ−008003を
画線培養し、良好な増殖が観察されるまで２８℃（±１℃）でインキュベートし
た。よく増殖した培養菌は冷蔵庫内に８℃で保存した。
【００２６】 実施例３ 振盪フラスコ中における培養菌ＨＩＬ−008003の発酵 種メジウムの組成 グルコース １５.０ｇ 大豆ミール １５.０ｇ コーンスティープリカー ５.０ｇ ＮaＣl ５.０ｇ ＣaＣＯ3 ２.０ｇ 鉱物質除去水 １.０litre ｐＨ ７.０ 上記種メジウムを５００mlのエルレンマイヤーフラスコ中に８０ml量ずつ分配
し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した。フラスコを室温に冷却し、つ
いで各フラスコに、実施例２に上述したよく増殖した培養菌ループ１杯を接種し
、ロータリーシェーカー上２７℃（±１℃）で７２時間、種培養菌が得られるま
で２４０rpmで振盪した。
【００２７】 製造メジウムの組成 グルコース ２０.０ｇ 大豆ミール １０.０ｇ ＣaＣＯ3 ０.２ｇ 塩化コバルト ０.００１ｇ 鉱物質除去水 １.０litre ｐＨ ７.０ 製造メジウムを５００mlのエルレンマイヤーフラスコ中に６０ml量ずつ分配し
、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した。フラスコを室温に冷却し、つい
で上述の種培養菌（１％v/v）を接種した。発酵はロータリーシェーカー上温度
２７℃（±１℃）で４０〜４８時間、２４０rpmで実施した。
【００２８】 ムンバイスタチンの産生は、グルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼ
の阻害を測定してモニターした。収穫後、培養ブロスを遠心分離し、ムンバイス
タチンを培養ろ液から単離し、実施例５に記載するようにして精製した。
【００２９】 実施例４ ファーメンター中における培養菌ＨＩＬ−008003の発酵 段階１：振盪フラスコ中種培養菌の調製 実施例３の種メジウムを１Ｌのエルレンマイヤーフラスコ中に１６０ml量ずつ
分配し、２０分間オートクレーブ処理した。これらのフラスコ中で実施例３に記
載したように種培養菌を増殖させた。
【００３０】 段階２：ファーメンターにおける種培養菌の調製 実施例３に記載したように、１００ＬのMarubishiファーメンター中８０Ｌの
種メジウムをインシトゥで１２１℃において２０分間滅菌し、２７℃±１℃に冷
却し、上述の種培養菌４.５Ｌを接種した。 発酵は以下のパラメーターで実施した。 温度 ２７℃（±０.５℃） 撹拌 ８０rpm 通気 ５０lpm 収穫時間 ２４時間
【００３１】 段階３：大規模発酵 １０００ＬのMarubishiファーメンター中で、実施例３に記載の７００Ｌの製
造メジウムを、消泡剤としてのDesmophen（登録商標、ポリプロピレンオキシド
）１５０mlとともにインシトゥにおいて１２１℃で４５分間滅菌し、２７℃±１
℃に冷却し、段階２からの種培養菌７５Ｌを接種した。 発酵は以下のパラメーターで実施した。 温度 ２７℃（±０.５℃） 撹拌 ５０rpm 通気 ４５０lpm 収穫時間 ４０〜４４時間 化合物の産生はグルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの阻害を測定
してモニターした。発酵を停止したときの培養ブロスのｐＨは６.０〜７.０であ
った。収穫後、培養ブロスを遠心分離し、以下の実施例５に記載するように、グ
ルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼ阻害剤、ムンバイスタチンを培養
ろ液から単離した。
【００３２】 実施例５ ムンバイスタチンの単離および精製 約１０００Ｌの培養ブロスを収穫し、菌糸体（１２kg）から遠心分離によって
分離した。所望の化合物、ムンバイスタチンは主として培養ろ液中に存在するこ
とが見いだされた。培養ろ液（７３０Ｌ）をDiaion（登録商標）ＨＰ−２０（２
８Ｌ，３〜４％v/v）のカラムを通過させた。カラムを鉱物質除去水（２５０Ｌ
）で完全に洗浄し、ついで水中ＭｅＯＨの段階勾配によって溶出した。すなわち
、溶出は１０％ＭｅＯＨ（１２０Ｌ）および４０％ＭｅＯＨ（３００Ｌ）で行っ
た。１５Ｌサイズで分画を収集した。４０％ＭｅＯＨで得られた活性な溶出液（
１５×１６Ｌ）を合わせて、１０〜１００mmHgの減圧下、３５℃で濃縮し、凍結
乾燥すると、ＩＣ50 ５μg／mlを示す２４０ｇの活性な粗製物質が生成した。
【００３３】 粗製の物質（２４０ｇ）を第二のＨＰ−２０カラムを通過させた。このカラム
を鉱物質除去水（１５０Ｌ）で完全に洗浄し、ついで水中ＭｅＯＨの段階勾配に
よって溶出した。すなわち、溶出は２０％ＭｅＯＨ（８０Ｌ）および４０％Ｍｅ
ＯＨ（１００Ｌ）で行った。それぞれ１０Ｌサイズおよび２Ｌサイズで分画を収
集した。４０％ＭｅＯＨで得られた活性な溶出液（２×３０Ｌ）を合わせて、１
０〜１００mmHgの減圧下、３５℃で濃縮し、凍結乾燥すると、ＩＣ50 １μg／ml
を示す２０ｇの濃縮された物質が生成した。
【００３４】 このようにして得られた濃縮物質を、様々な基質対ゲル比で Sephadex（登録
商標）ＬＨ−２０上、２連続ゲル浸透クロマトグラフィーによって精製した。す
なわち、上述の濃縮された物質を、各５ｇの４ロットとして別個に、４cm×１２
０cmのガラスカラム中に充填したSephadex（登録商標）ＬＨ−２０（１.５Ｌ）
を通過させた。移動相は水とし、流速は２.５ml／分に維持した。２５mlサイズ
で分画を収集した。活性な溶出液は０.１％ＴＦＡ水溶液〜ＣＨ3ＣＮの勾配を用
い、２０分間、流速１ml／分でLichrocart（登録商標）１００ ＲＰ−１８（２
５０mm×４mm）カラム上ＨＰＬＣによってモニターし、２７０nmで検出した。所
望の成分を含む活性溶出液をプールし、１０〜１００mmHgの減圧下３５℃で濃縮
し、凍結乾燥すると、ＩＣ50 ０.１〜０.３μｇ／mlを示す高度に濃縮された物
質１ｇが得られた。
【００３５】 上記物質はさらにそれぞれ５００mgの２ロットをガラスカラム（２.５cm×１
１０cm）中に充填したSephadex（登録商標）ＬＨ−２０に通過させて精製した。
移動相は水とし、流速は０.５ml／分に維持した。６mlサイズで分画を収集した
。分画をＨＰＬＣ（条件は上述）に基づいてプールした。所望の化合物を含む活
性分画をプールし、１０〜１００mmHgの減圧下３５℃で濃縮して、凍結乾燥する
と、ＩＣ50 ０.０６μg／mlを示す半純粋な化合物１６０mgが得られた。
【００３６】 最後に半純粋な物質をEurosphere（登録商標）１００ Ｃ１８、１０μ（２５
０×１６mm）カラム上、分取ＨＰＬＣによって、水中５％メタノール〜水中40％
メタノール勾配を用い、３０分で精製した。流速は６ml／分に維持し、純粋なム
ンバイスタチンを得るため検出は２７０nmで行った（７０mg）。
【００３７】 ムンバイスタチンは、質的に劣った1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトル
を与えた。したがって、親化合物、ムンバイスタチンの特性解析は最初は実施例
６に記載の方法を用いてムンバイスタチンのＴＦＡによる処理で得られたラクト
ン、Ｌ970860のスペクトル解析に基づいて行われた。
【００３８】 実施例６ ラクトン、Ｌ970860の製造 メタノール（５ml）に溶解したムンバイスタチン７０mgに０.１％ＴＦＡ（５
０ml）を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。ついで混合物を１０〜１
００mmHgの減圧下３５℃で蒸発乾固した。このようにして得られた反応生成物を
分取ＨＰＬＣによりEurosphere（登録商標）１００ Ｃ１８、１０μ（２５０mm
×１６mm）カラム上、０.１％ＴＦＡ中３０％ＣＨ3ＣＮ〜０.１％ＴＦＡ中８０
％ＣＨ3ＣＮの勾配を用い、流速は６ml／分、２０分で精製して、純粋なＬ97086
0を得るために検出は２７０nmで行った（５５mg）。
【００３９】 ムンバイスタチンおよびそのラクトンＬ970860の物理化学的な性質およびスペ
クトル的性質を表１にまとめる。化合物のスペクトル分析データは図２、３およ
び５〜１０に示す。図１〜４はＨＰＬＣクロマトグラムを示す。個々の図の内容
は表１に指示する。
【００４０】
【表１】
【００４１】 ムンバイスタチンおよびそのラクトンＬ970860の薬理学的特性 ムンバイスタチンはラット肝ミクロソームのグルコース−６−ホスフェートト
ランスロカーゼの活性を、ＩＣ50約２５nMで強力に阻害する。これに反し、ムン
バイスタチンは、界面活性剤で破壊したミクロソーム中のホスファターゼ活性を
ＩＣ50約＞１００μＭで阻害し、トランスロカーゼへの高度の特異性が指示され
る。さらに、ムンバイスタチンは、ホスフェート／ピロホスフェートトランスロ
カーゼの活性には影響しなかった。ムンバイスタチンはグルコース−６−ホスフ
ェートトランスロカーゼの可逆性競合的阻害剤である。
【００４２】 ムンバイスタチンはさらに、単離ラット肝細胞において、グルコースの排出に
対する作用を評価した。それは、フルクトース誘発糖新生およびグルカゴン誘発
グリコーゲンの加水分解をそれぞれ、約０.３μＭおよび０.６μＭのＩＣ50値で
阻害する。
【００４３】 Ｌ970860は、ラット肝ミクロソームのグルコース−６−ホスフェートトランス
ロカーゼの活性を、約１.８μＭのＩＣ50で阻害する。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ムンバイスタチンの高速液体クロマトグラフィーにおける溶出を示す図である
。
【図２】 ムンバイスタチンのＵＶ吸収を示す図である。
【図３】 ムンバイスタチンのＩＲ（Ｂｒ）を示す図である。
【図４】 Ｌ970860の高速液体クロマトグラフィーにおける溶出を示す図である。
【図５】 Ｌ970860のＵＶ吸収を示す図である。
【図６】 Ｌ970860のＩＲ（Ｂｒ）を示す図である。
【図７】 Ｌ970860の1Ｈ ＮＭＲ(３００MHz，Ｄ4−ＤＭＳＯ)を示す図である。
【図８】 Ｌ970860の13Ｃ ＮＭＲ(７５MHz，Ｄ6−ＤＭＳＯ)を示す図である。
【図９】 ムンバイスタチンの1Ｈ ＮＭＲ(６００MHz，Ｄ4−ＭｅＯＨ，２７℃)を示す図
である。
【図１０】 ムンバイスタチン13Ｃ ＮＭＲ(１５０MHz，Ｄ4−ＭｅＯＨ，２７℃)を示す図
である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月３１日（２０００．５．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】 グルコース−６−ホスファターゼの一連の非特異的な阻害剤は文献に記載され
、たとえば、フロリジン（J. Biol. Chem. 242, 1955-1960, 1967）、５,５′−
ジチオ-ビス−２−ニトロ安息香酸（Biochem. Biophys. Res. Commun. 48, 694-
699, 1972）、２,２′−ジイソチオシアナトスチルベンおよび２−イソチオシア
ナト−２′−アセトキシスチルベン（J. Biol. Chem. 255, 1113-1119, 1980）
がある。最初に治療的に利用されたグルコース−６−ホスファターゼ系の阻害剤
は、欧州特許出願ＥＰ-Ａ-587 087およびＥＰ-Ａ-587 088に提案されている。国
際特許出願ＷＯ 98／47888に記載されているコダイスタチンＡ、Ｂ、ＣおよびＤ
は微生物起源の最初のグルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの阻害剤
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｐ 1/04 Ｃ１２Ｐ 1/04 Ａ //(Ｃ１２Ｐ 7/66 (Ｃ１２Ｐ 7/66 Ｃ１２Ｒ 1:465） Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 1/04 (Ｃ１２Ｐ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:465) Ｃ１２Ｒ 1:465) (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケシャヴァプーラ・ホサマネ・スレードハ ラ・スワミ インド国ムンバイ400 082．ムルンド（ウ ェスト）．アーマルナーガル．ロクラチャ ナ・ビー−402 (72)発明者 エルラ・コテスワラ・サチャ・ヴィジャ ヤ・クマル インド国ムンバイ400 080．ムルンド（ウ ェスト）．アーマルナーガル．ヘキストク ウォーターズ・ケイ−３ (72)発明者 マノイ・マニラム・シン・クシュワハ インド国セイン400 602．ナウパーダ．ラ ヴィッドコンパウンド．アムリト−シディ ー・エフ−２ (72)発明者 スリデヴィ・コータ インド国ムンバイ400 082．アンデーリ （イースト）．オールドナーガルダスロー ド．インドラロク“エイ”．フラットナン バー10 (72)発明者 ミシリ・ラーマン インド国ムンバイ400 082．ムルンド（ウ ェスト）．アーマルナーガル．ヘキストク ウォーターズ・ジー−34 (72)発明者 スワティ・ダーナンジャイ・ターレ インド国ムンバイ400 098．サンタクルス （イー）．カリーナ．ニューサンダーナー ガル．エム・エイチ・ビー・コロニー２ ／58 (72)発明者 スニル・クマル・デシュムクー インド国マハラシュトラ．セイン400 601．マハラシュトラ．ケダルロクプラム． エイチ−８／030 (72)発明者 ディートマール・シュマー ドイツ連邦共和国デー−63225ランゲン． アム・ノイエンヴァルト (72)発明者 ミヒャエル・クルツ ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．エアレンヴェーク７ (72)発明者 ヘルベルト・コグラー ドイツ連邦共和国デー−61479グラースヒ ュッテン．ダッテンバハシュトラーセ12 Ｆターム(参考） 4B064 AD91 BA06 BC04 BC05 BE09 BE19 BG04 BH01 BH02 BH04 BH05 BH06 CA04 CC12 DA01 4B065 AA50X AC14 CA08 CA44 4C087 AA01 AA02 BC23 CA37 MA01 NA14 ZC20 ZC35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 その1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図９）およびその13Ｃ ＮＭＲ
    スペクトル（図１０）によって特徴づけられる分子式Ｃ28Ｈ20Ｏ12の化合物のす
    べての立体異性体および互変異性体型におけるムンバイスタチンならびにその医
    薬的に許容される塩および誘導体。
  2. 【請求項２】 炭素源および窒素源を含有する栄養培地中、好気条件下に微
    生物ストレプトマイセス種ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）の培養、ついで慣用
    方法での単離および精製により得られる分子式Ｃ28Ｈ20Ｏ12の化合物のすべての
    立体異性体および互変異性体型におけるムンバイスタチンならびにその医薬的に
    許容される塩および誘導体。
  3. 【請求項３】 その1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図７）およびその13Ｃ ＮＭＲ
    スペクトル（図８）によって特徴づけられる分子式Ｃ28Ｈ18Ｏ11の化合物のすべ
    ての立体異性体および互変異性体型におけるラクトンＬ980860、ならびにその医
    薬的に許容される塩および誘導体。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のムンバイスタチンまたはそ
    の塩もしくは誘導体の製造方法において炭素源および窒素源を含有する栄養培地
    中好気条件下に微生物ストレプトマイセス種ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）の
    培養、ついで慣用方法での単離および精製からなる方法。
  5. 【請求項５】 ストレプトマイセス種ＨＩＬ−008003（ＤＳＭ 11641）。
  6. 【請求項６】 医薬として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の
    ムンバイスタチンまたはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体。
  7. 【請求項７】 請求項１〜３のいずれかに記載のムンバイスタチンまたはそ
    の医薬的に許容される塩もしくは誘導体の有効量および医薬的に許容される担体
    からなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】 グルコース−６−ホスフェートトランスロカーゼの阻害剤と
    して使用するための請求項１〜３のいずれかに記載のムンバイスタチンまたはそ
    の医薬的に許容される塩もしくは誘導体。
  9. 【請求項９】 糖尿病の治療において使用するための請求項１〜３のいずれ
    かに記載のムンバイスタチンまたはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体。
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