JP2021518366A - Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021518366A JP2021518366A JP2020549740A JP2020549740A JP2021518366A JP 2021518366 A JP2021518366 A JP 2021518366A JP 2020549740 A JP2020549740 A JP 2020549740A JP 2020549740 A JP2020549740 A JP 2020549740A JP 2021518366 A JP2021518366 A JP 2021518366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- alkyl
- compound according
- formula
- stereoisomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 67
- 229940125897 PRMT5 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 102100034607 Protein arginine N-methyltransferase 5 Human genes 0.000 claims abstract description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 -NR e R f Chemical group 0.000 claims description 145
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 101000924530 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 5 Proteins 0.000 claims description 65
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 55
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 31
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018020 Sickle cell-beta-thalassemia disease syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 101710084427 Protein arginine N-methyltransferase 5 Proteins 0.000 abstract 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 85
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 63
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 45
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 44
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 0 CCCN(CC(*)(*C)N1CC(CN(*)*)O)C1=O Chemical compound CCCN(CC(*)(*C)N1CC(CN(*)*)O)C1=O 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003708 Protein arginine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 108020000912 Protein arginine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 4
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVSCFFBYYCSSOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2-hydroxypropyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(CN1CCNC1=O)CN1CCC2=C(C1)C=CC=C2 NVSCFFBYYCSSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical compound SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical group [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 2
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 2
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100032257 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 229940119155 Histamine release inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001123448 Homo sapiens Prolactin receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 2
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 2
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000753280 Mus musculus Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 102100029000 Prolactin receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 2
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003301 histamine release inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- NIQVFQJXXPBLCC-AWEZNQCLSA-N (2S)-1-(2-aminoethylamino)-3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound NCCNC[C@@H](CN1CC2=CC=CC=C2CC1)O NIQVFQJXXPBLCC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHLKGDBPDLSDPV-LJQANCHMSA-N 1-[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)propyl]imidazolidin-2-one Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H](CN1C(NCC1)=O)CN1CC2=CC=CC=C2CC1 KHLKGDBPDLSDPV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NVSCFFBYYCSSOZ-CQSZACIVSA-N 1-[(2R)-3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2-hydroxypropyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C[C@H](CN1C(NCC1)=O)O NVSCFFBYYCSSOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- AEUXUVBYSNQQPP-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-bromopyridin-2-yl)methyl]-3-[3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(CNC1CC2=CC=CC=C2C1)CN1CCN(CC2=NC=C(Br)C=C2)C1=O AEUXUVBYSNQQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKPLPHISKWVFL-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-bromopyridin-2-yl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound Brc1ccc(CN2CCNC2=O)nc1 BVKPLPHISKWVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHLKGDBPDLSDPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)propyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(CN1CCNC1=O)CN1CCC2=C(C1)C=CC=C2 KHLKGDBPDLSDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOCC1 DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRMIKBAPPOPNW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)N=C1 CRRMIKBAPPOPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CCNCC1 RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOIIYBOBZFBJE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyridine-4-carbonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=N1 QCOIIYBOBZFBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KXKQNQADWLIDLS-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidine Chemical compound BrC1CCCNC1 KXKQNQADWLIDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMGZQQTBBJSPP-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-6-azabicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1OCC2CC1N2 BXMGZQQTBBJSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1N2 MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PKCHRWPMNDRVMI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=N1 PKCHRWPMNDRVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEDHMMZSRJZSN-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C1C=CC=C2F BQEDHMMZSRJZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLWOQYZFUGLFS-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound FC=1C=CC=C2CCN=CC=12 HDLWOQYZFUGLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N C1CCOCC1 Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDYWKMFKADCGE-AREMUKBSSA-N CO[C@@H](CN(CCN1Cc2ncc(C3CCOCC3)cc2)C1=O)CN(CC1)Cc2c1cccc2 Chemical compound CO[C@@H](CN(CCN1Cc2ncc(C3CCOCC3)cc2)C1=O)CN(CC1)Cc2c1cccc2 QTDYWKMFKADCGE-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- QOHMLONHTMGWFC-UHFFFAOYSA-N CS(C)C1CCOCC1 Chemical compound CS(C)C1CCOCC1 QOHMLONHTMGWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 229940125831 FGFR2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940125408 FGFR4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100034523 Histone H4 Human genes 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010016918 Histone-Lysine N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000000581 Histone-lysine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000582546 Homo sapiens Methylosome protein 50 Proteins 0.000 description 1
- 101000757216 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000757232 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000693024 Homo sapiens Protein arginine N-methyltransferase 7 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026926 JBP1 gene Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030528 Methylosome protein 50 Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100020663 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ppm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKFGVHCVZLILW-XMMPIXPASA-N O[C@@H](CN(CCN1Cc(cc2)ncc2N(C=CC=C2)C2=O)C1=O)CN(CC1)Cc2c1cccc2 Chemical compound O[C@@H](CN(CCN1Cc(cc2)ncc2N(C=CC=C2)C2=O)C1=O)CN(CC1)Cc2c1cccc2 UCKFGVHCVZLILW-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 108010087367 P-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022985 Protein arginine N-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026297 Protein arginine N-methyltransferase 7 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000902133 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-9 specific Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000046485 human PRMT2 Human genes 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940118537 p53 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Inorganic materials [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate tribasic Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-olate;oxolane Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-].C1CCOC1 JIWDQJYCCQFDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 101150097768 prmt5 gene Proteins 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000026618 small molecule metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
一態様では、本発明は、式(I)
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜12員のヘテロシクロアルキルまたは5〜12員のヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜12員のヘテロシクロアルキルまたは5〜12員のヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
基
ここで、各二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数である]の化合物を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、3〜10員のヘテロシクロアルキルまたは3〜10員のヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、3〜10員のヘテロシクロアルキルおよび3〜10員のヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、3〜10員のシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキルまたは3〜10員のヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、「n」は、0または1である]の化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、別の治療剤、例えば、1)アルドステロンシンターゼ阻害剤;2)ALK阻害剤;アポトーシス誘導剤;3)アロマターゼ阻害剤;4)CART細胞(例えば、CD19を標的とするCART細胞);5)BCR−ABL阻害剤;6)BRAF阻害剤;7)CDK阻害剤;8)CEACAM(例えば、CEACAM−1、−3および/または−5)阻害剤;9)c−KIT阻害剤;10)c−MET阻害剤;10)cRAP阻害剤;11)CTLA4阻害剤;12)チトクロームP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤);13)EGF阻害剤;14)ERK1/2 ATP阻害剤;15)FGF阻害剤(例えば、FGFR2またはFGFR4阻害剤);16)Flt3阻害剤(例えば、FLK2/STK1);17)P−糖タンパク質1阻害剤;18)HDAC阻害剤;19)HDM2阻害剤;20)HER3阻害剤;21)ヒスタミン放出阻害剤;22)HSP90阻害剤;23)IAP阻害剤;24)IDH阻害剤;25)IDO阻害剤;26)IGF−1R阻害剤;27)鉄キレート剤;28)ヤヌス阻害剤;29)LAG−3阻害剤;30)M−CSF阻害剤;31)MEK阻害剤;32)mTOR阻害剤;33)p53阻害剤(例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤);34)PDGFRβ阻害剤;35)PKC阻害剤;36)PI3K阻害剤;37)PIM阻害剤;38)PRLR阻害剤;39)RafキナーゼC阻害剤;40)平滑化(SMO)受容体阻害剤;41)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン放出阻害剤;42)形質導入モジュレーターおよび/または血管新生阻害剤;43)VEGFR−2阻害剤(例えば、FLK−1/KDR);44)チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、CSF−1Rチロシンキナーゼ);45)Wntシグナル伝達阻害剤;46)Bcl−2阻害剤;47)Mcl−1阻害剤;48)BTK阻害剤;49)CUDC−907(PI3K/HDAC二重阻害剤)などの二重活性分子;ならびに50)BETブロモドメイン阻害剤と併用して投与することができる。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載される式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
以下の略語はそれぞれ、本明細書での定義を参照している。DMSO−ジメチルスルホキシド;DIPEA−N,N−ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3−重炭酸ナトリウム;KF−フッ化カリウム;EtOH−エタノール;MeOH−メタノール;THF−テトラヒドロフラン;SOCl2−塩化チオニル;NaH−水素化ナトリウム;IPA−イソプロピルアルコール;SiO2−シリカ;TFA−トリフルオロ酢酸;DMAP−4−ジメチルアミノピリジン;BINAP−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;Pd(dppf)Cl2−[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II);Pd2(dba)3−トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);dppf−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;NiI2−ヨウ化ニッケル(II)MgCl2−塩化マグネシウム;DMA−ジメチルアセトアミド;CuI−ヨウ化銅;HATU−1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;DME−ジメトキシエタン;K3PO4−リン酸三カリウム;CDI−1,1’−カルボニルジイミダゾール;MeI−ヨウ化メチル;Na2CO3−炭酸ナトリウム;TMS−N3−トリメチルシリルアジド;H2O−水;br−ブロード;Å−オングストローム;℃−セルシウス度;conc−濃縮;CHCl3−クロロホルム;CDCl3/クロロホルム−d−重水素化クロロホルム;DMSO−d6−重水素化ジメチルスルホキシド;CH2Cl2−DCM−ジクロロメタン;DMF−N,N−ジメチルホルムアミド;Et2O−ジエチルエーテル;g−グラム;h−時間;1H−プロトン;Hz−ヘルツ;J−結合定数;LC−MS−液体クロマトグラフィー質量分析;HPLC−高速液体クロマトグラフィー;キラルHPLC−キラル高速液体クロマトグラフィー;M−モル;MHz−メガヘルツ(周波数);MS−質量分析;ミリモル−ミリモル;mL−ミリリットル;min−分;mol−モル;M+−分子イオン;m/z−質量対電荷比;N−規定度;NMR−核磁気共鳴;Et3N/TEA−トリエチルアミン;ppm−100万分の1;rt/RT−室温;s−シングレット;d−ダブレット;t−トリプレット;q−カルテット;m−マルチプレット;dd−ダブレットのダブレット;td−ダブレットのトリプレット;qd−ダブレットのカルテット;ddd−ダブレットのダブレットのダブレット;dt−トリプレットのダブレット;ddt−トリプレットのダブレットのダブレット;P−ペンテート;TLC−薄層クロマトグラフィー;THF−テトラヒドロフラン;%−パーセンテージ;μ−ミクロン;μL−マイクロリットルおよびδ−デルタ;anh.−無水;および±−ラセミ混合物。
以下の一般的なガイドラインは、ここで説明するすべての実験手順に適用される。特に明記しない限り、実験は正圧の窒素下で行われ、記載されている温度は外部温度(すなわち、油浴温度)である。ベンダーから受け取った試薬と溶媒は、それ以上乾燥または精製せずにそのまま使用される。溶液中の試薬についてここで言及されているモル濃度は、標準での事前の滴定によって確認されていないため概算である。すべての反応は、磁気撹拌棒の下で撹拌される。マイナス温度への冷却は、アセトン/ドライアイスまたはウェットアイス/塩によって行われた。硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムは、反応後処理後の溶媒乾燥剤として使用され、これらは互換性がある。減圧下または真空下での溶媒の除去は、ロータリーエバポレーターでの溶媒の蒸留を意味する。
中間体−1:(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オンの合成
ステップ−a:(R)−2−(オキシラン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成
THF1500mL中の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(100.0g、750.0ミリモル)の撹拌溶液に、KF(218.07g、3750.0ミリモル)を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、この反応混合物にTHF(500mL)(213.86g、825.0ミリモル)中の(S)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネートを滴下し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:クロロホルム中5%メタノール)、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して200gの(R)−2−(オキシラン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを茶色の液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに移した。1H NMR(600MHz,クロロホルム−d)δ7.17−7.08(m,3H),7.07−7.02(m,1H),3.80(d,J=14.8Hz,1H),3.70(d,J=14.9Hz,1H),3.21(dq,J=6.7,3.3,3.3,3.2Hz,1H),3.01−2.86(m,4H),2.86−2.76(m,2H),2.56(dd,J=5.1,2.7Hz,1H),2.45(dd,J=13.3,6.8Hz,1H)。
エタノール1000mL中の(R)−2−(オキシラン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(200g、1058ミリモル)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でエタン−1,2−ジアミン(190.53g、3170ミリモル)を加え、反応混合物を60℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して250.0gの(S)−1−((2−アミノエチル)アミノ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン−2−オールを得て、これをさらに精製することなく次のステップに移した。LCMS:250.1[M+H]+。
DCM2500mL中の(S)−1−((2−アミノエチル)アミノ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロパン−2−オール(250.0g、1002.0ミリモル)の撹拌溶液に、DMAP(24.5g、200.5ミリモル)とCDI(243.8g、1503.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮して(83.0g、30.08%)の(R)−1−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オンを淡黄色の粘着性液体として得た。LCMS:276.3[M+H]+。
DCM2500.0mL中の(R)−1−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オン(83.0g、301.0ミリモル)の撹拌溶液に、−78℃でDIPEA(116.8g、904.0ミリモル)とトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(87.5g、331.0ミリモル)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間、さらに0℃で1時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をDCMで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中30〜100%酢酸エチル)により精製して(80.0g、68.21%)の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.15−6.98(m,4H),6.27(s,1H),4.06−3.94(m,1H),3.67−3.51(m,2H),3.51−3.38(m,2H),3.26−3.02(m,4H),2.85−2.63(m,4H),2.44(dd,J=5.7,3.3Hz,2H),0.86(s,9H),0.09−−0.03(m,6H);LCMS:390.3[M+H]+。
THF110.0mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−1)(5.0g、12.833ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(60%)(0.616g、15.4ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。再び反応混合物を0℃に冷却し、THF(40.0mL)中の5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリジン(3.83g、1.15.40ミリモル)を滴下し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1〜2%MeOH)により精製して(4.6g、64.05%)の(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.63(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.02(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.29−7.22(m,1H),7.13−6.98(m,4H),4.32(d,J=2.1Hz,2H),4.08−4.00(m,1H),3.65−3.54(m,2H),3.45(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),3.27(q,J=8.7,7.9,7.9Hz,3H),2.79(d,J=5.7Hz,2H),3.23−3.13(m,2H),2.71(t,J=5.3,5.3Hz,2H),2.46(t,J=6.0,6.0Hz,1H)2.35−2.30(m,1H),0.84(s,9H),0.08−−0.02(m,6H)。
THF400.0mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−1)(30.0g、76.998ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(60%)(4.61g、115.497ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び反応混合物を0℃に冷却し、THF(250.0mL)中の2−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピリジン(22.98g、92.397ミリモル)を滴下し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2〜3%MeOH)により精製して(40.0g、93.0%)の(R)−1−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.29(dd,J=2.1,1.3Hz,1H),7.62(q,J=1.4,1.3,1.3Hz,2H),7.13−7.06(m,3H),7.05−6.97(m,1H),4.26(s,2H),4.03(t,J=5.5,5.5Hz,1H),3.59(d,J=4.2Hz,2H),3.47−3.37(m,1H),3.32−3.12(m,5H),2.86−2.65(m,4H),2.48−2.40(m,2H),0.83(d,J=1.7Hz,9H),0.06−−0.03(m,6H)。
ステップ−a:tert−ブチル(R)−6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−3’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレートの合成
(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−2)(3.0g、5.36ミリモル)、DME/H2O(4:1)(100mL)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(3.3g、10.7ミリモル)、炭酸ナトリウム(1.98g、18.7ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(1.02g、1.34ミルモル)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1%MeOH)により精製して(2.8g、79.09%)のtert−ブチル(R)−6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−3’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレートを得た。LCMS:662.1[M+H]+。
エタノール70mL中のtert−ブチル(R)−6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−3’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(1.5g、2.26ミリモル)と10%Pd−C(0.3g)の混合物をパールシェーカー(parr shaker)容器に入れ、60psiの圧力にて室温で12時間水素化した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2%MeOH)により精製して(1.06g、70.66%)のtert−ブチル(R)−4−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS:664.6[M+H]+。
DCM20.0mL中のtert−ブチル(R)−4−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.06g、1.596ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(3.0mL)を0℃の温度で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中の10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.875gの(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン)−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:564.5[M+H]+。
化合物−1
(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−2)(15.0g、26.8ミリモル)、1,4−ジオキサン(300mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、ピペリジン−4−イル(ピロリジン−1−イル)メタノン(5.58g、32.2ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(3.8g、40.0ミリモル)、Pd2(dba)3(2.45g、2.6ミリモル)およびBINAP(3.29g、5.3ミリモル)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:CHCl3中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1〜2%MeOH)により精製して(9.0g、50.84%)の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:660.5[M+H]+。
THF200.0mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(15.0g、22.6ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(68.0mL、68.0ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:CHCl3中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中6%MeOH)により精製して(R)−1−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((5−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ9.24(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),9.13(d,J=1.6Hz,1H),8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.64(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.52(ddd,J=8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.59(ddd,J=8.1,5.0,0.9Hz,1H),7.11−7.05(m,3H),7.04−6.99(m,1H),4.58(s,2H),4.08(tt,J=7.2,4.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.63−3.54(m,2H),3.48(td,J=7.8,1.4Hz,2H),3.37(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),3.21(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),2.90(d,J=5.5Hz,2H),2.88−2.81(m,2H),2.65−2.55(m,2H),2.009−1.992(m,2H).LCMS:547.2[M+H]+。
化合物−32
(R)−1−((6−ブロモピリジン−3−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−3)(10.0g、17.869ミリモル)、DME/H2O(4:1)(250mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(6.63g、21.443ミリモル)、炭酸ナトリウム(4.73g、44.673ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(1.459g、1.787ミリモル)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3〜5%MeOH)により精製して(11.0g、93.37%)のtert−ブチル(R)−5−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレートを得た。LCMS:662.6[M+H]+。
エタノール300mL中のtert−ブチル(R)−5−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−3’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボキシレート(11.0g、16.617ミリモル)と10%Pd−C(3.3g)の混合物をパールシェーカー(parr shaker)容器に入れ、60psiの圧力にて室温で12時間水素化した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3〜5%MeOH)により精製して(9.5g、86.36%)のtert−ブチル(R)−4−(5−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。LCMS:664.2[M+H]+。
DCM200.0mL中のtert−ブチル(R)−4−(5−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(9.5g、14.308ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(8.15g、71.54ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中の10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して6.0gの(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2)を得た。(1H)−イル)プロピル)−3−((6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン。LCMS:564.5[M+H]+。
DCM180mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(6.0g、10.614ミリモル)の撹拌溶液に、TEA(3.23g、31.923ミリモル)と無水酢酸(1.086g、10.641ミリモル)を0℃で加え、同じ温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブライン溶液、および無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3〜5%MeOH)により精製して(4.5g、74.3%)の(R)−1−((6−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピリジン)−3−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:606.8[M+H]+。
THF90.0mL中の(R)−1−((6−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(4.5g、7.427ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(THF中1M溶液)(22.3mL、22.281ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3〜5%MeOH)により精製して(3.0g、82.6%)の(R)−1−((6−(1−アセチルピペリジン−4−イル)ピリジン)−3−イル)メチル)−3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ8.42(t,J=1.8Hz,1H),7.66(dt,J=8.1,1.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.09(p,J=4.8,4.4Hz,3H),7.03(d,J=6.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.53(d,J=13.0Hz,1H),4.38(d,J=13.3Hz,1H),4.32(d,J=1.5Hz,2H),3.88(s,1H),3.61(s,2H),3.49−3.37(m,2H),3.31−3.24(m,3H),1.12−1.06(m,1H),3.17(t,J=13.1Hz,1H),3.02(dd,J=13.9,7.1Hz,1H),2.83(ddt,J=23.3,10.8,4.5Hz,3H),2.71(s,2H),2.61(q,J=15.5,14.2Hz,1H),2.46−2.37(m,2H),2.00(dt,J=9.4,6.2Hz,1H),1.84(d,J=13.0Hz,1H),1.76(d,J=12.9Hz,1H),1.59(d,J=13.3Hz,1H),1.46(d,J=13.4Hz,1H),1.23(s,1H)。LCMS:492.4[M+H]+。
化合物−77
(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−2)(0.4g、0.714ミリモル)、DMA(10mL)、3−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(0.141g、0.857ミリモル)、NiI2(0.022g、0.0714ミリモル)、Mn粉末(0.078g、1.429ミリモル)、MgCl2(0.068g、0.714ミリモル)、4,41−ジ−tert−ブチル−2,21−ビピリジル(0.019g、0.0714ミリモル)、4−メチルピリジン(0.066g、0.714ミリモル)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1〜2%MeOH)により精製して(0.02g、4.96%)の1−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:565.5[M+H]+。
THF10.0mL中の1−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(0.02g、0.0354ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(0.07mL、0.0798ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残留物を分取精製法:カラム:XBRIDGE C18[(21.2mm×500mm)、5μ];移動相:(A):水中0.1%のアンモニア;(B):アセトニトリル;流量:15ml/分;時間/%B:0/25、2/30、9/45により精製して(0.010g、62.89%)の1−((R)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.41−8.38(m,1H),7.74(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.11−7.06(m,3H),7.05−7.01(m,1H),4.43(s,2H),4.07(tt,J=7.3,4.6Hz,1H),3.98−3.86(m,2H),3.73(d,J=1.5Hz,2H),3.58−3.43(m,4H),3.38−3.32(m,3H),3.24−3.17(m,1H),2.91(q,J=5.0Hz,4H),2.87−2.81(m,2H),2.65−2.54(m,2H),2.00(d,J=2.1Hz,1H),1.87−1.70(m,3H);LCMS:451.4[M+H]+。
化合物−81
メタノール500mL中の5−ブロモピコリンアルデヒド(20.0g、107.5ミリモル)の撹拌溶液に、tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(17.22g、107.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、この反応混合物にNa(OAc)3BH(68.35g、322.5ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して25.0gのtert−ブチル(2−(((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメートを得た。LCMS:330.2[M+];332.2[M+2]。
THF100mL中のtert−ブチル(2−(((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート(6.0g、18.23ミリモル)の撹拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.1g、36.46ミリモル)を加え、60℃の温度で2時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をDCM中5%MeOHで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテルで粉砕し、乾燥させて4.75gの1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを黄色の固体として得た。LCMS:256.2[M+];258.2[M+2]。
THF50.0mL中の1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(2.5g、9.8ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(0.6g、14.7ミリモル)を0℃で加え、同じ温度で30分間撹拌し、この反応混合物にエピブロモヒドリン(2.0g、14.7ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3%MeOH)により精製して(1.7g、55.73%)の1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(オキシラン−2−イルメチル)イミダゾリジン−2−オンを黄色の粘着性液体として得た。LCMS:LCMS:312.2[M+];314.2[M+2]。
1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(オキシラン−2−イルメチル)イミダゾリジン−2−オン(0.5g、1.60ミリモル)、8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.29g、1.92ミリモル)、DIPEA(0.621g、4.81ミリモル)およびIPA(10mL)を封管に加え、100℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を留去し、得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2〜3%MeOH)により精製して(0.1g、14.8%)の1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル))イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:463.3[M+];465.3[M+2]。
1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オン(0.1g、0.216ミリモル)、トルエン(10mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、1−(ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(0.033g、2.59ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.031g、0.324ミリモル)、Pd2(dba)3(0.004g、0.0043ミリモル)およびBINAP(0.008g、0.013ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:CHCl3中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM中5%MeOHで溶出された分取TLCプレートにより精製して(0.02g、17.69%)の1−((5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−(8−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.18(d,J=2.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),7.18−7.08(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.85(t,J=9.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.06(t,J=4.5Hz,1H),3.71(dt,J=15.5,5.9Hz,5H),3.53(td,J=7.9,7.5,2.9Hz,3H),3.42−3.33(m,3H),3.28−3.12(m,5H),2.92(d,J=5.9Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),2.63(dd,J=6.1,3.4Hz,2H),2.14(s,3H);LCMS:511.4[M+H]+。
化合物88
1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(オキシラン−2−イルメチル)イミダゾリジン−2−オン(1.0g、3.21ミリモル)、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン(0.63g、4.8ミリモル)、DIPEA(2.064g、16.0ミリモル)およびIPA(10mL)を封管に加え、100℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を留去し、得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3%MeOH)により精製して(1.4g、97.28%)の1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:445.7 7[M+2];447.7[M+2]。
1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オン(0.5g、1.122ミリモル)、DME/H2O(4:1)(22mL)を100mLの封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.282g、1.346ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.297g、2.805ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(0.091g、0.122ミリモル)を加え、65℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1.5%MeOH)により精製して(0.3g、59.64%)の1−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:448.8[M+];450.8[M+2]。
エタノール100mL中の1−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(0.3g、0.668ミリモル)と10%Pd−C(0.1g)の混合物をパールシェーカー(parr shaker)容器に入れ、60psiの圧力にて室温で24時間水素化した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取精製法:カラム:WATERS XBRIDGE C18[(150mm×21.2mm)、5μ];移動相:(A):水中0.02%のアンモニア;(B):アセトニトリル;流量:15ml/分;グラジエントプログラム:時間/%B:0/20、3/30、10/60により精製して(0.15g、50.0%)の1−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.42(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.22−7.13(m,3H),7.13−7.07(m,2H),4.81(d,J=4.9Hz,1H),4.32(s,2H),3.94(dt,J=11.1,3.2Hz,2H),3.68(d,J=5.9Hz,1H),3.54−3.36(m,6H),3.26(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),3.20−3.00(m,5H),2.87−2.75(m,1H),2.69−2.55(m,3H),1.73−1.62(m,4H);LCMS:451.9[M+H]+。
化合物−95
(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−2)(1.0g、1.786ミリモル)、トルエン(30mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、ピペリジン−4−カルボニトリル(0.23g、2.14ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.25g、2.68ミリモル)、Pd2(dba)3(0.032g、0.0357ミリモル)およびBINAP(0.066g、0.1072ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中7%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2%MeOH)により精製して(0.6g、57.12%)の(R)−1−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボニトリルを得た。LCMS:589.5[M+H]+。
1,4−−オキサン(4.0mL)中の(R)−1−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(0.1g、0.1698ミリモル)の撹拌懸濁液に6N HClを添加し、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中15%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をNaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで洗浄し、水層を濃HClで酸性化し、DCM中10%MeOHで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して(0.008g、9.63%)の(R)−1−(6−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.15(s,1H),7.39(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.27−7.14(m,4H),7.13−7.08(m,1H),4.36(s,2H),4.18(t,J=6.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.71(dt,J=12.7,3.6Hz,2H),2.44−2.32(m,2H),3.53(td,J=7.8,2.7Hz,2H),3.28−3.18(m,4H),3.04(d,J=7.0Hz,2H),2.93(t,J=5.9Hz,2H),2.88−2.77(m,2H),1.99(d,J=12.6Hz,2H),1.86−1.71(m,2H);LCMS:494.4[M+H]+。
化合物−96
化合物−97
化合物−98
アセトン10mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−4)(0.25g、0.44ミリモル)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.061g、0.443ミリモル)と臭化プロパルギル(0.052g、0.443ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLCプレート(SiO2、DCM中2%MeOH)により精製して(0.2g、75.18%)の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:602.6[M+H]+。
DMF:MeOH(1:1)10mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(0.12g、0.199ミリモル)の撹拌溶液に、アジ化トリメチルシリル(0.114g、0.998ミリモル)、DIPEA(0.077g、0.599ミリモル)およびCuI(0.0036、0.018ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中の10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中10%MeOH)により精製して(0.07g、54.68%)の(R)−1−((5−(1−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)−オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。LCMS:645.6[M+H]+。
THF10.0mL中の(R)−1−((5−(1−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(0.07g、0.108ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(THF中の1M溶液)(0.35mL、0.325ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取精製法:カラム:KINTEX EVO C18[(21.2mm×500mm)、5μ];移動相:(A):水中0.02%アンモニア;(B):アセトニトリル;流量:18ml/分;時間/%B:0/10、2/15、10/40により精製して(0.02g、35.08%)の(R)−1−((5−(1−((1H−1,2,3−トリアゾール)−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(400MHz,Methanol−d4)δ8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.24(m,4H),7.20(d,J=6.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.46(d,J=1.5Hz,2H),4.33(dq,J=9.6,4.9Hz,1H),3.69(d,J=12.1Hz,2H),3.56(ddd,J=29.8,8.8,7.5Hz,2H),3.39(t,J=8.4Hz,2H),3.27−3.18(m,5H),2.99(d,J=10.0Hz,1H),2.19−2.08(m,2H),1.99(s,2H),1.65(ddd,J=11.9,10.0,6.2Hz,4H),1.41(h,J=7.4Hz,3H);LCMS:531.5[M+H]+。
化合物−99
アセトニトリル10mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−4)(0.4g、0.709ミリモル)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.061g、0.443ミリモル)と2−クロロアセトニトリルを加えた(0.064g、0.851ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中4%MeOH)により精製して(0.32g、70.25%)の(R)−2−(4−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリルを得た。LCMS:603.5[M+H]+。
THF15.0mL中の(R)−2−(4−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリル(0.32g、0.53ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(1.6mL、1.592ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3−4%MeOH)により精製して(0.21g、81.78%)の(R)−2−(4−(6−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル)アセトニトリルを得た。LCMS:489.6[M+H]+。
1,4−ジオキサン10mL中の(R)−1−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−3−((5−(1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オン(0.06g、0.122ミリモル)の撹拌溶液に、トリメチルシリルアジド(0.141g、1.227ミリモル)、ジブチルスズ酸化物(0.015g、0.0613ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後[TLCでモニター、溶離液:メタノール:n−ブタノール:DCM(4:1:20)]、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取用TLCプレート[SiO2、メタノール:n−ブタノール:DCM(4:1:20)]により精製して(0.02g、31.25%)の(R)−1−((5−(1−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)メチル)−3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン−2−オンを粘着性固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(d,J=2.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.13−6.99(m,4H),5.35−5.28(m,1H),4.79(s,1H),4.31(s,2H),4.13(s,2H),3.89(s,1H),3.65(s,2H),3.45(d,J=8.3Hz,2H),3.25(t,J=7.6,7.6Hz,5H),3.02(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),2.86−2.71(m,4H),2.69−2.63(m,3H),2.35−2.30(m,2H),2.08−1.92(m,1H),1.88−1.69(m,3H);LCMS:532.7[M+H]+。
化合物−100
(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(中間体−2)(0.2g、0.357ミリモル)、dmso(5mL)、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニトリル(0.068g、0.536ミリモル)、CuI(0.07g、0.0357ミリモル)、1,10−フェナントロリン(0.013g、0.071ミリモル)およびK3PO4(0.227g、1.072ミリモル)をマイクロ波バイアルに加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、マイクロ波照射下で145℃の温度にて2時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水、ブライン溶液、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLCプレート(SiO2、DCM中5%MeOH)により精製して0.04gの(R)−6’−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2H−[1,3’−ビピリジン]−4−カルボニトリルを得た。LCMS:598.8[M+H]+。
THF2.0mL中の(R)−6’−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2H−[1,3’−ビピリジン]−4−カルボニトリル(0.04g、0.066ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(0.2mL、0.20ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取精製法:カラム:GEMINI NX C18[(21.2mm×500mm)、5μ];移動相:(A):水中0.01%TFA;(B):アセトニトリル;流量:18ml/分;時間/%B:0/10、2/15、7/45により精製して(0.01g、40.0%)の(R)−6’−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2H−[1,3’−ビピリジン]−4−カルボニトリルを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.54(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.44(dd,J=7.1,0.8Hz,1H),7.19−7.08(m,3H),7.05−6.98(m,2H),6.42(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),4.58(d,J=3.9Hz,2H),4.01(ddt,J=9.9,7.2,3.7,3.7Hz,1H),3.83(d,J=14.9Hz,1H),3.68−3.38(m,6H),3.19(dd,J=14.3,6.6Hz,1H),2.99−2.88(m,3H),2.75(dd,J=9.6,6.2Hz,1H),2.65−2.52(m,2H);LCMS:485.8[M+H]+。
化合物−101
化合物−102
(R)−1−((5−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)イミダゾリジン−2−オン(3.5g、6.254ミリモル)、DME/H2O(4:1)(70mL)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(1.589g、6.879ミリモル)、炭酸ナトリウム(1.657g、15.635ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(0.51g、0.625ミリモル)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、70℃の温度でで12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2〜3%MeOH)により精製して(2.0g、54.77%)の(R)−5−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボニトリルを得た。LCMS:281.3[M+H]+。
メタノール(30mL)中の(R)−5−(6−((3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(1.6g、2.74ミリモル)の撹拌溶液に、メタノール性HCl(2M溶液)(8.3mL)を0℃で加え、60℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.65gのメチル(R)−5−(6−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボキシレートを得た。LCMS:547.2[M+H]+。
THF:H2O(4:1)(10mL)中のメチル(R)−5−(6−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボキシレート(0.2g、0.398ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.033g、0.796ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮して0.25gの(R)−5−(6−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボン酸を得た。LCMS:547.2[M+H]+。
DMF15mL中の(R)−5−(6−((3−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボン酸とリチウム塩(0.25g、0.505ミリモル)の撹拌溶液に、DIPEA(0.391g、3.032ミリモル)、HATU(0.288g、0.758ミリモル)およびピロリジン(0.053g、0.758ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取精製法:カラム:WATERS XBRIDGE C18[(21.2mm×150mm)、5μ];移動相:(A):水中0.02%のアンモニア;(B):アセトニトリル;流量:15ml/分;時間/%B:0/10、3/15、10/45)により精製して0.015gの(R)−1−(3−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((5−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリミジン−5−イル)ピリジン−2−イル)メチル)イミダゾリジン−2−オンを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ9.21(s,2H),8.91(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.22(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.14−7.08(m,3H),7.04(dd,J=5.0,2.5Hz,1H),4.56(s,2H),4.10(tt,J=7.2,4.5Hz,1H),3.78(d,J=1.7Hz,2H),3.67(dd,J=7.4,6.0Hz,2H),3.64−3.57(m,3H),3.47−3.35(m,3H),3.27−3.16(m,2H),2.98−2.87(m,4H),2.72−2.62(m,2H),2.05−1.93(m,4H);LCMS:542.4[M+H]+。
化合物−103
化合物−104
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)は、メチル基の供与に関与する補因子であるS−アデノシルメチオニン(AdoMetまたはSAM)の存在下でヒストンまたは非ヒストンタンパク質のアルギニン残基のモノメチル化および対称性脱メチル化を触媒するタイプIIアルギニンメチルトランスフェラーゼである。PRMT5は、いくつかのヒト癌で過剰発現していることが報告されている。PRMT5を阻害し、その活性を低下させる化合物を同定するために、TR−FRETベースのアッセイを確立した。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)HTSアッセイは、ドナーとアクセプター色素間のエネルギー移動とアクセプター色素によるその後の発光とによって、2つの色素標識結合パートナーの相互作用を検出する均質な近接アッセイである。PRMT5は、S−アデノシル−L−メチオニン(SAM)の存在下で、カルボキシル末端のリシンアミノ酸にビオチンをタグとして付けたヒストンH4ペプチド[1−16]を触媒してペプチドをメチル化する。Igコンジュゲートを有するモノメチル化H4ペプチド(H4R3)に特異的な抗体は、メチル化ペプチドに結合し、ユーロピウムランタニドに間接的に結合する。SureLightアロフィコシアニン−ストレプトアビジンはペプチドのビオチンタグに結合し、ひいてはユーロピウムランタニドから移動したエネルギーを受け入れる。ユーロピウムからSureLightアロフィコシアニンへのこのエネルギー移動は、PRMT5酵素の活性/阻害を直接的尺度である。
1.シグナル値活性:ポジティブコントロールのF665/F615*10000でのシグナル/基質コントロールのF665/F615*10000でのシグナル。
Z138細胞を96ウェル丸底プレートに播種し、様々な濃度の化合物で処理した。最終的なDMSO濃度は0.05%に維持した。本発明の選択した化合物を、10μMおよび1/3の連続希釈で始まる9点用量反応形式でスクリーニングした。4日目に細胞をスピンダウンさせ、各ウェルの初期化合物濃度を維持したまま培地を交換した。7日目の終わりに細胞をスピンダウンさせ、培地を吸引した。50μLのXTT含有培地をウェルに加えた。M3分光光度計を使用して465nmでプレートを読み取った。GI50値は、GraphPad PrismソフトウェアV7を使用して、シグモイド曲線フィッティング方程式に用量反応データをフィッティングすることにより算出した。結果を表−7に示す。
Claims (44)
- 式(I)
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。 - 環Aが3〜10員の単環式環系である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、縮合、架橋およびスピロ環式環系から選択される6〜12員の二環式環である、請求項1に記載の化合物。
- 各X1、X2およびX3がCR5であるか、または
X1がNであり、X2およびX3がCR5であるか、または
X2がNであり、X1およびX3がCR5であるか、または
X1がCR5であり、X2およびX3がNであるか、または
X2がCR5であり、X1およびX3がNであるか、または
X3がCR5であり、X1およびX2がNである、請求項1に記載の化合物。 - R3、Ra、Rb、RcおよびRdがそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
- タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)を阻害する方法であって、阻害を必要とする対象に治療有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- PRMT5によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防方法であって、治療または予防を必要とする対象に治療有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記PRMT5によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患または心血管障害である、請求項24に記載の方法。
- 前記PRMT5によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である、請求項25に記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌;肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍である、請求項25または26に記載の方法。
- 前記癌が、髄芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌である、請求項25または26に記載の方法。
- 前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである、請求項25または26に記載の方法。
- 代謝障害が糖尿病または肥満である、請求項25または26に記載の方法。
- 投与を必要とする対象に、抗増殖剤、抗癌剤、免疫抑制剤および鎮痛剤から独立して選択される1種または複数の追加の化学療法剤を投与する追加のステップを含む、請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 鎌状赤血球貧血またはβサラセミアの治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- PRMT5によって媒介される疾患または障害の治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記PRMT5によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である、請求項35に記載の化合物。
- 前記癌が、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌;肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B−細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が、髄芽腫、神経膠芽腫、黒色腫、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、胃癌、食道癌および肝細胞癌である、請求項36に記載の方法。
- 前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである、請求項36に記載の方法。
- 癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- PRMT5によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記PRMT5によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、代謝障害、炎症、自己免疫疾患またはヘモグロビン症である、請求項41に記載の使用。
- 前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアである、請求項42に記載の使用。
- 癌の治療における使用のための、式(I)
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(O)R7、−アルキル−C(O)R7、−S(O)2R7であって、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1〜3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1〜3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023052481A JP2023082088A (ja) | 2018-03-22 | 2023-03-28 | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201841010656 | 2018-03-22 | ||
IN201841010656 | 2018-03-22 | ||
PCT/IB2019/052252 WO2019180631A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-03-20 | Substituted imidazolidin-2-one derivatives as prmt5 inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023052481A Division JP2023082088A (ja) | 2018-03-22 | 2023-03-28 | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021518366A true JP2021518366A (ja) | 2021-08-02 |
JPWO2019180631A5 JPWO2019180631A5 (ja) | 2022-03-29 |
JP7254094B2 JP7254094B2 (ja) | 2023-04-07 |
Family
ID=67986029
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020549740A Active JP7254094B2 (ja) | 2018-03-22 | 2019-03-20 | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 |
JP2023052481A Pending JP2023082088A (ja) | 2018-03-22 | 2023-03-28 | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023052481A Pending JP2023082088A (ja) | 2018-03-22 | 2023-03-28 | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11542275B2 (ja) |
EP (1) | EP3768671B1 (ja) |
JP (2) | JP7254094B2 (ja) |
KR (1) | KR20200135827A (ja) |
CN (1) | CN112105609A (ja) |
AU (1) | AU2019237329B2 (ja) |
BR (1) | BR112020019111A2 (ja) |
CA (1) | CA3092770A1 (ja) |
CU (1) | CU24627B1 (ja) |
EA (1) | EA202092253A1 (ja) |
IL (1) | IL277518B2 (ja) |
MX (1) | MX2020009738A (ja) |
PH (1) | PH12020551494A1 (ja) |
SG (1) | SG11202008526VA (ja) |
WO (1) | WO2019180631A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3768670A4 (en) * | 2018-03-22 | 2021-11-24 | Aurigene Discovery Technologies Limited | IMIDAZOLIDIN-2-ON COMPOUNDS AS PRMT5 MODULATORS |
US11077101B1 (en) | 2018-07-18 | 2021-08-03 | Tango Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of use |
CA3176912A1 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Tango Therapeutics, Inc. | Piperidin-1-yl-n-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of mtap-deficient and/or mta-accumulating cancers |
CN115232147B (zh) * | 2022-08-09 | 2023-10-13 | 南方科技大学 | 一种作为HIF-2α激动剂的杂环衍生物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012530763A (ja) * | 2009-06-26 | 2012-12-06 | ノバルティス アーゲー | Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
JP2014512411A (ja) * | 2011-04-28 | 2014-05-22 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
WO2014108820A1 (en) * | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors |
JP2016505001A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-18 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
JP2016505596A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-25 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE269312T1 (de) * | 1996-04-17 | 2004-07-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4- benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren |
IN2012CH00067A (ja) * | 2012-01-06 | 2017-08-04 | ||
CA2894157A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CA2894230A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Methods of inhibiting prmt5 |
US9745291B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-29 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
GB201302927D0 (en) | 2013-02-20 | 2013-04-03 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
WO2014145214A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Ohio State Innovation Foundation | Inhibitors of prmt5 and methods of their use |
TWI690521B (zh) * | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
US20170198006A1 (en) | 2014-06-25 | 2017-07-13 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
WO2015200677A2 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CA2953572A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
GB201415573D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
GB201604027D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201604020D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
EP3266784A1 (en) | 2016-06-08 | 2018-01-10 | Pierre Fabre Medicament | Protein arginine n-methyltransferases inhibitors and uses thereof |
-
2019
- 2019-03-20 AU AU2019237329A patent/AU2019237329B2/en active Active
- 2019-03-20 SG SG11202008526VA patent/SG11202008526VA/en unknown
- 2019-03-20 MX MX2020009738A patent/MX2020009738A/es unknown
- 2019-03-20 KR KR1020207030078A patent/KR20200135827A/ko unknown
- 2019-03-20 EA EA202092253A patent/EA202092253A1/ru unknown
- 2019-03-20 WO PCT/IB2019/052252 patent/WO2019180631A1/en active Application Filing
- 2019-03-20 IL IL277518A patent/IL277518B2/en unknown
- 2019-03-20 BR BR112020019111-6A patent/BR112020019111A2/pt unknown
- 2019-03-20 US US16/982,800 patent/US11542275B2/en active Active
- 2019-03-20 JP JP2020549740A patent/JP7254094B2/ja active Active
- 2019-03-20 EP EP19771397.7A patent/EP3768671B1/en active Active
- 2019-03-20 CA CA3092770A patent/CA3092770A1/en active Pending
- 2019-03-20 CN CN201980029962.0A patent/CN112105609A/zh active Pending
- 2019-03-20 CU CU2020000067A patent/CU24627B1/es unknown
-
2020
- 2020-09-17 PH PH12020551494A patent/PH12020551494A1/en unknown
-
2023
- 2023-03-28 JP JP2023052481A patent/JP2023082088A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012530763A (ja) * | 2009-06-26 | 2012-12-06 | ノバルティス アーゲー | Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
JP2014512411A (ja) * | 2011-04-28 | 2014-05-22 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
JP2016505001A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-18 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
JP2016505596A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-25 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
WO2014108820A1 (en) * | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7254094B2 (ja) | 2023-04-07 |
KR20200135827A (ko) | 2020-12-03 |
EP3768671A1 (en) | 2021-01-27 |
IL277518B2 (en) | 2024-01-01 |
EP3768671A4 (en) | 2021-11-24 |
CU20200067A7 (es) | 2021-04-07 |
AU2019237329A1 (en) | 2020-10-01 |
JP2023082088A (ja) | 2023-06-13 |
IL277518A (en) | 2020-11-30 |
EA202092253A1 (ru) | 2021-01-14 |
CA3092770A1 (en) | 2019-09-26 |
AU2019237329B2 (en) | 2024-03-28 |
BR112020019111A2 (pt) | 2021-01-12 |
SG11202008526VA (en) | 2020-10-29 |
EP3768671B1 (en) | 2024-05-22 |
US11542275B2 (en) | 2023-01-03 |
PH12020551494A1 (en) | 2021-09-01 |
US20210002298A1 (en) | 2021-01-07 |
IL277518B1 (en) | 2023-09-01 |
CU24627B1 (es) | 2022-11-07 |
WO2019180631A1 (en) | 2019-09-26 |
MX2020009738A (es) | 2020-10-08 |
CN112105609A (zh) | 2020-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6959299B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP7487421B2 (ja) | Prmt5阻害剤 | |
CN109952295B (zh) | 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用 | |
KR102181915B1 (ko) | Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n'-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 | |
KR102086871B1 (ko) | Fgfr 키나제의 억제를 통한 항암 벤조피라진 | |
JP7254094B2 (ja) | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 | |
JP7086395B2 (ja) | 置換インドールMcl-1阻害剤 | |
KR102089239B1 (ko) | Dna-pk 억제제 | |
KR101749192B1 (ko) | 트리아진, 피리미딘 및 피리딘 유사체 및 이의 치료제 및 진단 프로브로의 용도 | |
KR102374012B1 (ko) | N-(아자릴)시클로락탐-1-카르복사미드 유도체 및 합성법과 그 용법 | |
TW201400486A (zh) | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒□衍生物 | |
US11365205B2 (en) | Imidazolidin-2-one compounds as PRMT5 modulators | |
JP2010538094A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン類 | |
WO2018010514A1 (zh) | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 | |
JP2018502141A (ja) | キナゾリン及びキノリン化合物、ならびにその使用 | |
WO2021020585A1 (ja) | 複素環化合物 | |
CN114555597A (zh) | 异柠檬酸脱氢酶(idh)抑制剂 | |
JP2021533143A (ja) | Cdk8/19阻害薬 | |
EA046513B1 (ru) | Замещенные производные имидазолидин-2-она в качестве ингибиторов prmt5 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220317 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220317 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230216 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230301 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7254094 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |