JPWO2018207950A1 - クラスa gpcr結合性化合物改変体 - Google Patents
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
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-
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Abstract
Description
(1)アミン受容体(例:アドレノセプター(α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2、β3)、セロトニン受容体(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(M1、M2、M3、M4、M5)、ドーパミン受容体(D1、D2、D3、D4、D5)、ヒスタミン受容体(H1、H2、H3、H4)、トレースアミン受容体(TAAR1))、(2)核酸受容体(例:アデノシン受容体(A1、A2A、A2B、A3)、P2Y受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12、P2Y13、P2Y14))、(3)脂質受容体(例:胆汁酸受容体(GPBA)、カンナビノイド受容体(CB1、CB2)、エストロゲン受容体(GPER)、遊離脂肪酸受容体(FFA1、FFA2、FFA3、FFA4、GPR42)、ロイコトリエン受容体(BLT1、BLT2、CysLT1、CysLT2、OXE、FPR2/ALX)、血小板活性化因子受容体(PAFR)、プロスタノイド受容体(DP1、DP2/ GPR44、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP、TP)、リゾホスファチジン酸受容体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)、スフィンゴシン1-リン酸受容体(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5))、(4)低分子化合物受容体(例:ヒドロキシカルボン酸受容体(HCA1、HCA2、HCA3)、メラトニン受容体(MT1、MT2)、オキソグルタル酸受容体(OXGR1)、コハク酸受容体(SUCNR1))、(5)ペプチド受容体(例:アンジオテンシン受容体(AT1、AT2)、アペリン受容体(APLNR)、ボンベシン受容体(BB1、BB2、BB3)、ブラジキニン受容体(B1、B2)、ケメリン受容体(CMKLR1、GPR1)、コレシストキニン受容体(CCK1、CCK2)、エンドセリン受容体(ETA、ETB)、ホルミルペプチド受容体(FPR1、FPR2/ALX、FPR3)、ガラニン受容体(GAL1、GAL2、GAL3)、グレニン受容体(GHSR)、キスペプチン受容体(KISS1R)、メラニン凝集ホルモン受容体(MCH1、MCH2)、メラノコルチン受容体(MC1、MC2、MC3、MC4、MC5)、モチリン受容体(MTLR)、ニューロメジュリンU受容体(NMU1、NMU2)、ニューロペプチドFF受容体(NPFF1、NPFF2)、ニューロペプチドS受容体(NPS)、ニューロペプチドBW受容体(NPBW1、NPBW2)、ニューロペプチドY受容体(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6)、ニューロテンシン受容体(NTS1、NTS2)、オピオイド受容体(δOR、κOR、μOR、NOP)、オレキシン受容体(OX1、OX2)、プロキネクチン受容体(PKR1、PKR2)、プロラクチン分泌促進ペプチド受容体(PrRP)、QRFP受容体(QRFPR)、リラキシンファミリーペプチド受容体(RXFP1、RXFP2、RXFP3、RXFP4)、ソマトスタチン受容体(SST1、SST2、SST3、SST4、SST5)、タキキニン受容体(NK1、NK2、NK3)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体(TRH1、TRH2)、ウロテンシン受容体(UTS2R)、バソプレッシン受容体(V1A、V1B、V2)、オキシトシン受容体(OT))、(6)タンパク質受容体(例:ケモカイン受容体(CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CX3CR1、XCR1、ACKR1、ACKR2、ACKR3、ACKR4、CCRL2)、補体受容体(C3a、C5a1、C5a2)、糖タンパクホルモン受容体(FSH、LH、TSH)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体(GnRH1、RnRH2)、副甲状腺ホルモン受容体(PTH1、PTH2)、プロテアアーゼ受容体(PAR1、PAR2、PAR3、PAR4))、(7)ロドプシン受容体(例:OPN1LW、OPN1MW、OPN1SW、Rhodopsin、OPN3、OPN4、OPN5)、(8)嗅覚受容体(例:OR1G1、OR51E2、OR3A2)、(9)人工的なリガンドが同定されているクラスA オーファンGPCR(例:GPR119、G2A、EBI2、GPR84GPR17、GPR61、GPR52、GPR37、GPR32、GPR55、GPR75、GPR83、GPR18、LGR5、GPR142、GPR139、GPR182、GPR35、MRGX2、MRGD、MAS1、TAAR5、TAAR2)。またクラスA GPCRは、Na+-水分子クラスター結合部位とオルソステリック結合部位とが隣接しているものであってもよい。またクラスA GPCRは、例えば、ヒト、サル、マウス、又はラットのクラスA GPCRであってもよい。
アミン受容体のリガンド:アドレナリン(アドレノセプター)、ノルアドレナリン(アドレノセプター)、セロトニン(セロトニン受容体)、アセチルコリン(ムスカリン性アセチルコリン受容体)、ドーパミン(ドーパミン受容体)、ヒスタミン(ヒスタミン受容体)、チラミン(トレースアミン受容体)、カラゾロール(アドレノセプター)、カルベジロール(アドレノセプター)、CGP 12177(アドレノセプター)、又はイソプレナリン(アドレノセプター)。
核酸受容体のリガンド:アデノシン(アデノシン受容体)、ADP(P2Y受容体)、ATP(P2Y受容体)、UTP(P2Y受容体)、UDP(P2Y受容体)、UDP-glucose(P2Y受容体)、CGS21680(アデノシン受容体)、NECA(アデノシン受容体)、apadenoson(アデノシン受容体)、又はpiclidenoson(アデノシン受容体)。
脂質受容体のリガンド:ケノデオキシコール酸(胆汁酸受容体)、コール酸(胆汁酸受容体)、デオキシコール酸(胆汁酸受容体)、リトコール酸(胆汁酸受容体)、アナンダミド(カンナビノイド受容体)、2-アラキドノイルグリセロール(カンナビノイド受容体)、17β-estradiol(エストロゲン受容体)、遊離脂肪酸(遊離脂肪酸受容体)、ロイコトリエンB4(ロイコトリエン受容体)、12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(ロイコトリエン受容体)、ロイコトリエンC4、ロイコトリエンD4(ロイコトリエン受容体)、ロイコトリエンE4(ロイコトリエン受容体)、5-oxo-ETE(ロイコトリエン受容体)、5-oxo-ODE(ロイコトリエン受容体)、リゾホスファチジン酸(リゾホスファチジン酸受容体)、スフィンゴシン1-リン酸(スフィンゴシン1-リン酸受容体)、HU-210(カンナビノイド受容体)、CP55940(カンナビノイド受容体)、AM1241(カンナビノイド受容体)、JWH-133(カンナビノイド受容体)、又はSR144528(カンナビノイド受容体)。
低分子化合物受容体のリガンド:乳酸(ヒドロキシカルボン酸受容体)、3-ヒドロキシ酪酸(ヒドロキシカルボン酸受容体)、3-ヒドロキシオクタン酸(ヒドロキシカルボン酸受容体)、メラトニン(メラトニン受容体)、オキソグルタル酸(オキソグルタル酸受容体)、又はコハク酸(コハク酸受容体)。
ペプチド受容体のリガンド:アンジオテンシンII(アンジオテンシン受容体)、アンジオテンシンIII(アンジオテンシン受容体)、アペリン-13(アペリン受容体)、アペリン-17(アペリン受容体)、アペリン-36(アペリン受容体)、ガストリン放出ペプチド(ボンベシン受容体)、ニューロメジュリンB(ボンベシン受容体)、ブラジキニン(ブラジキニン受容体)、カリジン(ブラジキニン受容体)、ケメリン(ケメリン受容体)、レゾルビンE1(ケメリン受容体)、CCK-4(コレシストキニン受容体)、CCK-8(コレシストキニン受容体)、CCK-33(コレシストキニン受容体)、ガストリン(コレシストキニン受容体)、エンドセリン-1(エンドセリン受容体)、エンドセリン-2(エンドセリン受容体)、エンドセリン-3(エンドセリン受容体)、アネキシン(ホルミルペプチド受容体、ロイコトリエン受容体)、カテプシン(ホルミルペプチド受容体)、リポキシンA4(ホルミルペプチド受容体、ロイコトリエン受容体)、レゾルビンD(ホルミルペプチド受容体、ロイコトリエン受容体)、F2L(ホルミルペプチド受容体)、ヒューマニン(ホルミルペプチド受容体)、ガラニン(ガラニン受容体)、ガラニン様ペプチド(ガラニン受容体)、グレニン(グレニン受容体)、キスぺプチン(キスペプチン受容体)、メラニン凝集ホルモン(メラニン凝集ホルモン受容体)、モチリン(モチリン受容体)、ニューロメジュリン-23(ニューロメジュリンU受容体)、ニューロメジュリン-25(ニューロメジュリンU受容体)、ニューロメジュリン-33(ニューロメジュリンU受容体)、ニューロメジュリン-35(ニューロメジュリンU受容体)、ニューロペプチドFF(ニューロペプチドFF受容体)、ニューロペプチドAF(ニューロペプチドFF受容体)、ニューロペプチドSF(ニューロペプチドFF受容体)、RFamide-Related Peptide-1(ニューロペプチドFF受容体)、RFamide-Related Peptide-3(ニューロペプチドFF受容体)、ニューロペプチドS(ニューロペプチドS受容体)、DADLE(オピオイド受容体)、TIPP(オピオイド受容体)、DAMGO(オピオイド受容体)、又はenadoline(オピオイド受容体)。
タンパク質受容体のリガンド:ケモカイン(ケモカイン受容体)、Ca3(補体受容体)、Ca5(補体受容体)、甲状腺刺激ホルモン(糖タンパクホルモン受容体)、卵胞刺激ホルモン(糖タンパクホルモン受容体)、黄体形成ホルモン(糖タンパクホルモン受容体)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(糖タンパクホルモン受容体)、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体)、Maraviroc(ケモカイン受容体)、isothiourea-1t(ケモカイン受容体)、又はX4P-001(ケモカイン受容体)。
人工的なリガンドが同定されているクラスAオーファンGPCRのリガンド:N-oleoylethanolamide(GPR119)、リゾホスフォリピッド(G2A)、dihydroxycholesterol(EBI2)、hydroxycholesterol(EBI2)、脂肪酸(GPR84)、cysteinyl-leukotrienes(GPR17)、ウラシルヌクレオチド(GPR17)、5-ノニルオキシトリプタミン(GPR61)、compound 7a(GPR52)、プロサポニン(GPR37)、レゾルビンD1(GPR32)、リポキシンA4(GPR32)、リゾフォスファチジルイノシトール(GPR55)、CCL5(GPR75)、proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 inhibitor(GPR83)、N‐アラキドノイルグリシン(GPR18)、R-スポンジン(LGR5)、トリプトファン(GPR142)、JNJ-63533054(GPR139)、アドレノメジュリン(GPR182)、2-オレオイルリゾホスファチジン酸(GPR35)、PAMP-12(MRGX2)、β-アラニン(MRGD)、angiotensin-(1-7)(MAS1)、トリメチルアミン(TAAR5)、又はβ-フェニルエチルアミン(TAAR2)。
-A-B
(式中、
Aは、3〜6員環の飽和もしくは不飽和の炭素環基又は複素環基であって、
前記複素環基の複素原子がN、O、及びSからなる群より選択される少なくとも一つであり、
前記炭素環基又は複素環基が、任意で、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、及びN3からなる群より選択される少なくとも一つの基によって置換され、並びに、
Bは、アミジニル、N-ヒドロキシアミジニル、グアニジニル、アミジニルで置換されたグアニジニル、エチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、アミジル、アミド、又はNHCH3である。)。
ベンズアミジン又はその誘導体(例:
フェニル基を有するプロトン化アミン基(例:
フェニル基を有する非プロトン化アミン基(例:
(式中、
環Cは、3〜6員環の飽和又は不飽和の炭素環基又は複素環基であり、
R1は、アミジニル、N-ヒドロキシアミジニル、グアニジニル、アミジニルで置換されたグアニジニル、エチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、アミジル、アミド、又はNHCH3であり、
R2及びR3は、同一又は異なって、H、メチル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、又はN3であり、
m及びnは、同一又は異なって、0〜11のいずれかの整数である。)。
(式中、Rは以下の群より選択される。
)。
-A-B
(式中、
Aは、3〜6員環の飽和もしくは不飽和の炭素環基又は複素環基であって、
前記複素環基の複素原子がN、O、及びSからなる群より選択される少なくとも一つであり、
前記炭素環基又は複素環基が、任意で、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、及びN3からなる群より選択される少なくとも一つの基によって置換され、並びに、
Bは、アミジニル、N-ヒドロキシアミジニル、グアニジニル、アミジニルで置換されたグアニジニル、エチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、アミジル、アミド、又はNHCH3である)。
1.1 BLT1の特徴解析のためのBLT1変異体の発現
コンセンサス法(図8A)で設計したモルモットBLT1変異体の熱安定性の評価のために、pcDNA3ベクター中に過去に構築した熱安定化BLT1変異体cDNA(残基1〜14を除去し、H83G/K88G/S309A変異を持ち、及びN末端にFLAGタグを有するもの)にQuikChangeキット(Agilent)を使用して点変異を導入した(Hori, T. et al., Protein Expr. Purif. 72 (2010) 66-74、Hori, T. et al., Biochem. Biophys. Rep.4 (2015) 243-249)。BLT1変異体をコードする発現ベクターを、Lipofectamine2000を用いてCOS-7細胞にトランスフェクトした。BLT1のBIIL260結合残基の解析のため、pcDNA3ベクター中の、N末端FLAGタグを有する野生型BLT1のcDNAへ、In-Fusion酵素(Clontech)を使用して点変異を導入した。発現ベクターを、ポリエチレンイミンを使用してHEK293細胞へとトランスフェクトした。ベンズアミジン競合アッセイに関しては、N末端FLAGタグを有する野生型BLT1をコードするpcDNA3ベクターを、ポリエチレンイミンを使用してHEK293細胞へとトランスフェクトした。BLT1変異体は、37℃で3日間一過性に発現させた。その細胞をPBSで洗浄し、PBS-EDTAを用いて回収し、ソニケーターで破砕し、そして、800×gで5分間遠心分離した。上清をさらに100,000×gで60分間超遠心に掛けて、沈殿物を回収した。
各BLT1変異体とBLT1-T4Lのリガンド結合活性の評価のために、3H-LTB4結合アッセイを、過去に記載(Hori T. et al., 2010, 上記; Hori T. et al., 2015, 上記)されたように、COS-7、HEK293、又はピキア・パストリス細胞のBLT1発現膜画分を使用して実施した。熱安定性の評価に関しては、その膜画分を3H-LTB4結合アッセイ前に熱処理した。ベンズアミジン又はNaCl結合アッセイに関しては、各種濃度のベンズアミジン又はNaClを、3H-LTB4との反応前に、野生型BLT1発現HEK293細胞の膜画分と20℃で60分間インキュベートした。
ベンズアミジンのBLT1依存性細胞内シグナルへの効果を評価するために、TGFαシェディングアッセイ(Inoue, A. et al., Nat. Methods 9 (2012) 1021-1029)を実施した。
全ての薬理学的解析に関しては、非線形回帰曲線フィッティングを、Prism5(Graph Pad Software)を使用して実行した。ベンズアミジンとNaClとの競合結合アッセイのために、次の等式を用いる「the allosteric modulation titration analysis(アロステリック調節滴定解析)」(Christopoulos, A. et al., Pharmacol. Rev. 54 (2002) 323-374)を使用して曲線フィッティングを実行した:
Y=Ymax([A]+Kd)/{[A]+Kd(1+[B]/KB)/(1+α[B]/KB)}
式中、Ymaxは、アロステリック調節因子無しの放射性リガンド(3H-LTB4)特異的結合であり、[A]は、3H-LTB4濃度であり、[B]は、アロステリック調節因子(ベンズアミジン又はNaCl)の濃度であり、Kdは、3H-LTB4の平衡解離定数であり、KBは、アロステリック調節因子の平衡解離定数であり、及び、αは、3H-LTB4と調節因子との間の協力係数である。
Y=Bmax[A]/{[A]+Kd(1+[B]/KB)/(1+α[B]/KB)}
式中、Bmaxは受容体密度であり、その他のパラメータは上記したものである。
E=Em{τA[A](KB+αβ[B])}n/{([A]KB+KAKB+KA[B]+α[A][B])n+(τA[A](KB+αβ[B]))n}
式中、Emは、最大推定シグナル応答であり、KAは、LTB4の平衡解離定数であり、βは、ベンズアミジンによるLTB4誘導効力調節を説明する協力係数であり、nは、logでの勾配係数であり、τAは、作動薬シグナル効力の作動単位であり;その他のパラメータは上記したものである。ベンズアミジンはBLT1の作動薬として働かなかったので、元の等式に存在するパラメータτBは0に等しかった(Leach, K. et al., 2007, 上記)。パラメータを決定するために、3つの工程のフィッティング方法を実行した。第一フィッティングでは、パラメータEmとnを定数として固定し(Em=25(Gq/i1)と20(G16)、及びn=1)、パラメータlogτAをフィッティングによって求めた。第二フィッティングでは、パラメータlogτAとEmを固定し(Em=25(Gq/i1)と20(G16),及びlogτA=0.8195(Gq/i1)と0.07596(G16))、パラメータnを求めた。最終フィッティングでは、パラメータlogτAとnを固定し(logτA=0.8195(Gq/i1)と0.07596(G16)、及びn=0.8664(Gq/i1)と0.5451(G16))、その他のパラメータを求めた。
全てのBLT1-T4Lを、同じ方法で発現、精製、及び結晶化した(図7)。BLT1-T4Lを安定的に発現するピキア・パストリスを、1LのBMGY培地(1%(w/v)酵母抽出物、2%(w/v)ペプトン、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0),1.34%(w/v)酵母窒素ベース、及び1%(v/v)グリセロール)中で20〜24時間30℃で培養した。その酵母細胞を遠心分離(3,500×g、20℃、20分)によって回収した。その酵母ペレットを、1LのBMMY培地(1%(w/v)酵母抽出物、2%(w/v)ペプトン、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0),1.34%(w/v)酵母窒素ベース、及び0.5%(v/v)メタノール)中に懸濁及び培養して、18〜20時間30℃でBLT1-T4Lを発現させた。その酵母細胞を遠心分離(3,500×g、4℃、20分)によって回収し、水で洗浄し、そして、使用まで-30℃で保存した。
MiTeGenクライオループを使って結晶を回収し、そして、液体窒素中に保存した。立方相ボーラスに多数の小さな結晶が出現したので(図9B)、それら結晶と立方相脂質を含む20〜40nlのボーラス全体を一つのクライオループで回収し、そして、液体窒素中で凍結した。X線回折実験を、日本のSPring-8のBL32XUで、EIGER X 9M検出器を使用して実施した。まず、結晶回折を、フレーム当たり0.8MGyの5×5μm2X線ビームを使用して、静止画像として立方相ボーラス全体に渡ってスキャンして、その立方相ボーラス中の結晶の位置を決定した。5より多くの回折スポットが(5Åまでの)低解像度領域に観察された結晶に関しては、5種類の0.5°振動イメージを各結晶から収集した。各ウエッジ(wedge)に対する吸収線量を、約11 MGyに設定した。KAMOシステム(https://github.com/keitaroyam/yamtbx)(自動化データ処理システムであって、XDS(Kabsch, W.Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 66 (2010) 125-132)、ポイントレス(Evans, P.R. et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 67 (2011) 282-292)、XSCALE(Kabsch, W., 2010, 上記)、及びBLEND(Foadi, J. et al. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 69 (2013) 1617-1632)を利用するもの)を使用して、データを処理、統合、計測、及び合体させた。最終的には、494個のウエッジ(494個の結晶由来のもの)を合体させた。高分解能の限界を50%より大きいCC1/2値となるように決めた(Evans, P.R. et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 69 (2013 )1204-1214、Karplus, P.A. et al., Science 336 (2012) 1030-1033)。データ収集統計値と分子パラメータを表2にまとめる。表2の左の列のA、C、D等はアミノ酸の一文字表記であり、その右側に示す数値はクラスA GPCRの数を意味する。構造は、Phenix(Adams, P.D. et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 66 (2010) 213-221)を使用する分子置換法によって解いた。分子置換用の開始モデルは、グリシン以外の全ての側鎖がアラニンで置換された、二個の独立した検索モデルとしての、CRFR1-T4Lキメラ構造(PDBコード:4K5Y)のループ領域とT4リゾチームが欠失したCCR5構造(PDBコード:4MBS)の7回膜貫通ヘリックス領域であった。構造は、Coot(Emsley, P. et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 66 (2010) 486-501)を使用して再構築し、そして、Phenixを使用して改良した。BIIL260の配位は、PubChemウエブサイト(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound/)から得た。構造検証を、PhaserのMolProbity(Chen, V.B. et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 66 (2010) 12-21)を使用して実施した。最終BLT1-T4Lモデルでは、N末端FLAGタグ、(PreScission認識部位の一部を含む)C末端残基288~348、及び残基T254とL255は含まれていない。そして、電子密度が不明瞭なので、BLT1及びT4Lのそれぞれ12個及び8個の非アラニン残基をアラニンとして割り当てる(図7A)。全ての残基の二面角は、支持される領域内(96.8%)又は許容される領域内(3.2%)であった。
各種クラスA GPCR結合化合物改変体は、当業者に周知の以下説明方法に示されるように作製可能である。
H1ヒスタミン受容体、A2Aアデノシン受容体、β1アドレナリン受容体、及びδ-オピオイド受容体の各々。
H1ヒスタミン受容体(H1HR)に対してはヒスタミン、
A2Aアデノシン受容体(A2AAR)に対してはアデノシン、
β1アドレナリン受容体(β1AR)に対してはカラゾロール、
δオピオイド受容体に対してはTIPP。
上記実施例で作製したBENZ-リガンドと対象GPCRのモデル試験を実施して、工程(1)〜(5)を使用することによって適切なクラスA GPCR結合化合物改変体を選択することの有効性を実証した。
aBallesteros-Weinstein番号付け。
bD及び E。
cK 及び R。
dC、H、N、Q、S、T、及びY。
eA、F、G、I、L、M、P、V、及びW。
f相互作用する官能基(ベンズアミジンのアミジンとフェニル)、Na+、又は水を示す。
gアミノ酸は()に示す。
1.8.1 BLT1-BIIL260複合体の構造決定
構造研究のために、文献(Rosenbaum D.M. et al., 2007, 上記)に記載の方法に従って、細胞内ループ3(ICL3)にT4リゾチームを融合した熱安定化モルモットBLT1変異体(残基1〜14を欠き、H83G/K88G/V212A/S309A変異を有するもの)(図7と8)を、ピキア・パストリス(Hori T. et al., 2010, 上記、Hori T. et al., 2015, 上記)によって発現させた。そして、それを、脂質立方相法によって、拮抗薬BIIL260との複合体として結晶化した(コンストラクトICL3-10、図9A〜9D)。変異は、ピキア・パストリスによって発現される野生型モルモットBLT1と比べると、LTB4とBIIL260(図9E)に対する親和性を変えなかった(図8Bと8C)。構造は3.7Åで決定した(表3)。結合BIIL260と周辺残基の電子密度は解釈用に十分明確なものであった(図1Aと1B)。
BLT1は、N末端が細胞外側に位置し、C末端が細胞内側に位置する標準的な7回膜貫通ヘリックス構造を有している(図1Cと10A)。BLT1構造の膜貫通ヘリックス束は、ケモカインGPCRのものと類似している。CXCR4(Wu, B. et al., Science 330 (2010) 1066-1071)(PDBコード:3OE8、配列同一性:207残基に関して29%)への主鎖原子の平均二乗偏差は1.6Åであり、CCR5(Tan, Q. et al., Science 341 (2013) 1387-1390)(4MBS、207残基に関して28%)へは1.8Åであった(それらケモカインはGPCRのγ分類(Fredriksson, R. et al., Mol. Pharmacol. 63 (2003) 1256-1272)に属する)。BIIL260のベンズアミジン基はクラスA GPCR間で高度に保存されているD662.50と相互作用する(図1Cと表2)。
BIIL260はECLには接触しないが、BLT1の膜貫通ヘリックス1、2、3、6、及び7の8つの残基と特異的に相互作用し(図1Cと10A)、また、疎水性相互作用も形成する(図2Aと2B)。まず第一に、ベンズアミジン基のアミジン基がD662.50のカルボキシル基と塩橋を形成し、S1063.39とS2767.45のヒドロキシル基と水素結合を形成する一方で、そのイミノ基はプロトン化されると考えられる(ベンズアミジンのpKaは11.6(Lam, P.Y. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 4405-4418)である)。従って、本発明者らは、BIIL260の3H-LTB4への結合競合アッセイを実施して、D662.50A及びS2767.45A変異の効果を解析した。そして、これらの変異がBIIL260結合能力をそれぞれ除去及び減少させたことを実際に見出した(図2C、表1)。このことから、これら2つの残基と相互作用するベンズアミジン基のプロトン化アミジン基が、BLT1-BIIL260結合に必須であることがわかる。その上、ベンズアミジン基のフェニル環は、W2366.48のインドール環とedge-to-π相互作用、及び、V692.53のメチル基とCH-to-π相互作用を形成する。BIIL260の他の3つのフェニル基は、F2747.43及びF762.60のフェニル基とedge-to-π相互作用、並びに、L802.64のメチル基とCH-to-π相互作用を形成する(図2Aと2B)。
BLT1-BIIL260構造のベンズアミジン基結合部位に焦点を当てると、ベンズアミジン基は、クラスA GPCR間で負のアロステリック調節因子として広く機能するナトリウムイオン(Katritch, V. et al., Trends Biochem. Sci. 39 (2014) 233-244)と同じ場所に結合する。事実、BLT1への作動薬LTB4の結合は、ナトリウムイオン濃度依存的に減少した(図3A)。オルソステリックLTB4結合部位は、変異研究(Basu, S. et al., J. Biol. Chem. 282 (2007) 10005-10017、Sabirsh, A. et al., Biochemistry 45 (2006) 5733-5744)に基づくと、BLT1のナトリウムイオン結合部位と離れていると考えられるので、ナトリウムイオンはまた、LTB4-BLT1結合の負のアロステリック調節因子となる。そこで、本発明者らは、ベンズアミジン分子それ自体を試験した。ナトリウムイオンと同様に、ベンズアミジン分子は、ベンズアミジン濃度依存的に、LTB4-BLT1結合量を減少させ(図3A)、LTB4のBLT1への結合親和性を低下させ(図3B)、BLT1-LTB4媒介Gq/i1及びG16活性化を減少させた(図3Cと3D)。全体として、LTB4のBLT1への結合の協力係数はα≦1であり、LTB4誘導効力調節の協力係数はβ<1である。
BLT1-BIIL260複合体構造は、ベンズアミジン基によるBLT1-LTB4活性の負のアロステリック調節メカニズムを明らかにした。まず、BIIL260のベンズアミジン基はBLT1構造の不活性状態を維持すると考えられる。D662.50、S1063.39、W2366.48、及びS2767.45残基(上記したように、ベンズアミジン基と特異的に相互作用する側鎖を有するもの)は、クラスA GPCR間で高度に保存されている(図4A、表2)。不活性状態のそのようなGPCRの高分解能構造間で共通しているのは、ナトリウムイオンがD662.50及びS1063.39対応残基に配位し、ならびに、結合水分子(Liu et al., 2012, 上記、Miller-Gallacher et al., 2014, 上記、Zhang et al., 2012, 上記、Fenalti et al., 2014, 上記)を介してW2366.48、S2767.45、及びN2807.49対応残基と相互作用することである(図4A、4B、11A、11C、及び11E、表2)。これらは不活性GPCR状態の特徴である。従って、BIIL260の非存在下では、不活性状態のBLT1は同じ様式でナトリウムイオンに結合するはずである。対照的に、本BLT1-BIIL260構造では、ベンズアミジン基によりナトリウムイオンと周囲の水分子(N2807.49と相互作用する水分子は除く)が立体障害のために排除される。代わりに、ベンズアミジン基は、BLT1との強い相互作用を介してナトリウムイオンを中心とする水分子クラスターを模倣することによって、ナトリウムイオンと周囲の水分子が無くなって失われる相互作用を補完する(図4A、4B、11A、11C、及び11E、表2)。ベンズアミジンのサイズは、BLT1-BIIL260と他のGPCR構造を重ね合わせて評価すると、ナトリウムイオンを中心とする水分子クラスターのものに相当する(図4C、11B、11D、及び11F)。このことは、物理的及び化学的の双方の観点から、ベンズアミジンがナトリウムイオン結合部位にぴったり合うことができることを示す。ナトリウムイオンを中心とする水分子クラスターが不活性状態のGPCR(Gutierrez-de-Teran, H. et al., 2013, 上記)を安定化するので、ベンズアミジン基も同様にBLT1の不活性状態を安定化すると考えられる。
2.1 クラスA GPCR結合性化合物とベンズアミジン基とが結合した構造を有する化合物の機能解析
2.1.1 化合物の合成
カラゾロール(アドレナリン受容体のリガンド)にベンズアミジン基が結合した構造を有する化合物(化合物1)、アデノシン(A2Aアデノシン受容体のリガンド)にベンズアミジン基が結合した構造を有する化合物(化合物2)、及びヒスタミン(ヒスタミン受容体のリガンド)にベンズアミジン基が結合した構造を有する化合物(化合物3、4)を合成した。手順は以下の通りである。なお、以下のCompound 43-28が化合物4、Compound 42-28が化合物3、Compound 7-28が化合物2、Compound 15-28が化合物1に対応する。
上記の各化合物の合成は、より詳細には以下の通り行った。
(i)クリック反応において共通原料として使用したアミジン
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、4-アミノベンズアミジン二塩酸塩 (8.32 g, 40 mmol)を4M塩酸 (20 mL)に懸濁させ、氷浴0°Cにて冷やした。続けて亜硝酸ナトリウム (2.90 g, 42 mmol)の超純水(9 mL)溶液を約30分かけて滴下し、そのままさらに30分間撹拌した。得られた橙色溶液を氷浴中激しく撹拌しながら、アジ化ナトリウム(5.20 g, 80 mmol)の超純水 (20 mL)溶液を約1時間30分かけて滴下し、さらに20分撹拌した。得られた肌色スラリーの反応混合物を超純水(150 mL)に加えて溶解し、塩化メチレン(50 mL)で2回洗浄した。得られた水層に10M水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、塩化メチレン(100 mL, 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を1M塩酸(100 mL)で2回抽出した。合わせた水層をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると淡褐色固体のS1 (6.91 g, 収率87%)を得た。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた300 mL三径フラスコを窒素置換した後、S1 (3.95 g, 20 mmol)、塩化メチレン (100 mL)を加えて、氷浴0°Cにて冷やした。続けてトリエチルアミン (6.10 mL, 44mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (122mg, 1.0mmol)を加え、二炭酸ジ‐tert‐ブチル (5.05 mL, 22 mmol)を滴下した。得られた褐色溶液を室温下において終夜撹拌した後、反応溶液を15%塩化アンモニウム水溶液 (100 mL)で洗浄し、塩化メチレン (50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ひだろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、褐色固体のS2の粗生物(4.96 g)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200 g、ヘキサン/酢酸エチル=90/10~70/30)にて精製し、淡灰色固体のS2 (4.82 g, 収率92%)を得た。
1の合成
撹拌子、50mL滴下ロート、温度計、窒素ラインを備えた300 mL三径フラスコを窒素置換した後、ヒスタミン二塩酸塩 (12.9 mL, 72 mmol)、塩化メチレン (50 mL)、2‐ニトロベンゼンスルホニルクロリド (24.4 g, 110 mmol)を加えて、氷浴0°Cにて冷やした。トリエチルアミン (30.7 mL, 220mmol)を4時間かけて滴下した後、得られた褐色溶液を30分間撹拌した。反応溶液に対してイオン交換水 (100 mL)を加え、塩化メチレン(10 mL)で2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ひだろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、褐色油状液体の1の粗生物(29 g)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200 g、塩化メチレン/メタノール=100/0~97/3)にて精製し、淡黄色粘性固体の1 (14.8 g, 収率61%)を得た。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、1 (4.81 g, 10 mmol)、4-ペンチン-1-オール (1.11 mL、12 mmol)、脱水THF(50 mL)を加え、室温にて撹拌した。得られた黄色溶液にトリフェニルホスフィン (3.93 g, 15 mmol)を加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液, 約1.9mol/L) (6.3 mL, 12 mmol)を滴下した。室温にて終夜反応させた後に、ロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、反応試剤の残渣を含む2の粗生物が得られた。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200 g、塩化メチレン/メタノール=97/3)にて精製したのちに、さらに中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100 g、ヘキサン/酢酸エチル=90/10~40/60)にて精製し、黄色粘性固体の2 (2.78 g, 収率51%)を得た。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、2 (1.30 g, 2.4 mmol) 、THF(6.0 mL)、S1 (535 mg, 2.71 mmol)を加えた。tert-ブタノール (3.0 mL)、イオン交換水 (1.8 mL)を加えた後に、硫酸銅五水和物 (136 mg, 0.55 mmol)をイオン交換水 (0.6 mL)に溶かして加え、さらにL-アスコルビン酸ナトリウム (221 mg, 1.12 mmol)をイオン交換水 (0.6 mL)に溶かして加えた。この褐色溶液を室温にて終夜撹拌した後に、イオン交換水 (18 mL)を加え、酢酸エチル (10 mL)にて二回抽出を行い、水層を濃縮すると褐色粘性固体の3の粗生物 (0.97 g)が得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ODSシリカゲル 60 g、イオン交換水/メタノール=70/30~30/70)にて精製し、黄色粘性固体の3 (263 mg, 収率20%)を得た。
撹拌子、窒素ラインを備えた200 mL一口ナスフラスコを窒素置換した後、3 (86.2 mg, 0.15 mmol) 、アセトニトリル (2.0 mL)、炭酸カリウム (102 mg, 0.74 mmol)を加えた。1-ドデカンチオール (0.088 mL, 0.37 mmol)を加えた後に、50 °Cにて8時間撹拌した。得られた黄色溶液にイオン交換水 (5.0 mL)を加え、酢酸エチル (10 mL)にて二回抽出を行い、水層を濃縮すると反応試剤の残渣を含む淡黄色固体の4の粗生物 (230 mg)が得られた。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、4の粗生物 (230 mg)、脱水DMF (2.0 mL)、トリエチルアミン (0.15 mL, 1.05 mmol)を加え、さらに二炭酸ジ-tert-ブチル (0.12 mL, 0.53 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (3.0 mg, 0.025 mmol)を加えた。得られた黄色溶液を50 °Cにて4時間撹拌した後、飽和食塩水 (5.0 mL)を加え、塩化メチレン (5.0 mL)にて二回抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ひだろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、黄色油状液体の5の粗生物(83.6 mg)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g、塩化メチレン/メタノール=99/1~94/6)にて精製し、黄色油状液体の5 (46.7 mg, 収率49%)を得た。
撹拌子、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、5 (46.7 mg, 0.0736 mmol)、塩化水素 (約4mol/L 1,4-ジオキサン溶液) (0.28 mL, 1.10 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、黄色固体のCompound 43-28 (19.2 mg, 収率77%)を得た。物性値(NMR、MS等)の確認結果を図17(A)〜(H)に示す。
1の合成
Compound 43-28の実験項に記載した。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた300 mL三径フラスコを窒素置換した後、1 (4.81 g, 10 mmol)、3-ブチン-1-オール (0.90 mL、12 mmol)、脱水THF(50 mL)を加え、室温にて撹拌した。得られた黄色溶液にトリフェニルホスフィン (3.93 g, 15 mmol)を加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液, 約1.9mol/L) (6.3 mL, 12 mmol)を滴下した。室温にて終夜反応させた後に、ロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、反応試剤の残渣を含む6の粗生物が得られた。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200 g、塩化メチレン/メタノール=99/1~98/2)にて精製したのちに、さらに中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100 g、ヘキサン/酢酸エチル=60/40~30/70)にて精製し、黄色粘性固体の6 (2.28 g, 収率42%)を得た。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた200 mL三径フラスコを窒素置換した後、6 (1.15 g, 2.16 mmol) 、THF(7.5 mL)、S2 (642 mg, 2.46 mmol)を加えた。tert-ブタノール (3.0 mL)、イオン交換水 (1.8 mL)を加えた後に、硫酸銅五水和物 (124 mg, 0.50 mmol)をイオン交換水 (0.6 mL)に溶かして加え、さらにL-アスコルビン酸ナトリウム (201 mg, 1.01 mmol)をイオン交換水 (0.6 mL)に溶かして加えた。反応溶液を室温にて終夜撹拌した後に、ロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、塩化メチレン (20 mL)を加えて桐山ろ過することで銅試剤の残渣を除去した。ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、黄色固体の7の粗生物 (2.13g)が得られた。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100 g、塩化メチレン/メタノール=99/1~92/8)にて精製し、黄色粘性固体の7 (1.63 g, 収率95%)を得た。
撹拌子、窒素ラインを備えた200 mL三径フラスコを窒素置換した後、7 (1.70 g, 2.14 mmol) 、アセトニトリル (25 mL)、炭酸カリウム (5.68 g, 41.0 mmol)を加えた。1-ドデカンチオール (4.89 mL, 20.5 mmol)を加えた後に、50 °Cにて終夜撹拌した。得られた黄色溶液にイオン交換水 (25 mL)を加え、酢酸エチル (10 mL)にて二回抽出を行い、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ひだろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、黄色油状液体の8の粗生物(4.93 g)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル 30 g、塩化メチレン/メタノール=99/1~92/8)にて精製し、白色粘性固体の8 (625 mg, 収率69%)を得た。
撹拌子、窒素ラインを備えた30 mL二径フラスコを窒素置換した後、8 (100 mg, 0.236 mmol)、塩化水素 (約4mol/L 1,4-ジオキサン溶液) (1.18 mL, 4.71 mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥した後、凍結乾燥を行い、白色固体のCompound 42-28 (60 mg, 収率79%)を得た。物性値(NMR、MS等)の確認結果を図16(A)〜(G)に示す。
9の合成
撹拌子、窒素ラインを備えた500 mL三径フラスコを窒素置換した後、アデノシン (5.0 g, 19.8 mmol)と無水DMF (200 mL)を加え、水浴50 °Cにて加熱撹拌することでアデノシンを溶解させた。氷浴0 °Cにて冷やした後に60% 水素化ナトリウム(1.0 g, 25.8 mmol)を添加し、0 °Cで15分間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムヨージド (1.5 g, 4.06 mmol)、プロパルギルブロミド (1.67 mL, 22.2 mmol)を加えて水浴55 °Cで終夜撹拌した。反応溶液を室温に戻した後にメタノール (20 mL)を加え、ロータリーエバポレーターにて加熱しながら油圧式真空ポンプで減圧することでDMFを留去し、褐色液体の9の粗生物(10 g)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200 g、塩化メチレン/メタノール=99/1~90/10)にて精製したところ、褐色粘性固体の9 (810 mg)が得られた。得られた固体をエタノール (10 mL)に水浴70 °Cにて溶解させ、冷やして再結晶を行い、桐山ろ過をすると、白色固体の9 (551 mg, 収率10%)が得られた。
撹拌子、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、9 (330 mg, 1.08 mmol) 、THF (3.0 mL)、S2 (322 mg, 1.23 mmol)を加えた。tert-ブタノール (1.5 mL)、イオン交換水 (0.9 mL)を加えた後に、硫酸銅五水和物 (62.1 mg, 0.25 mmol)をイオン交換水 (0.3 mL)に溶かして加え、さらにL-アスコルビン酸ナトリウム (101 mg, 0.51 mmol)をイオン交換水 (0.3 mL)に溶かして加えた。反応溶液を室温にて4時間撹拌した後にロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、黄色粘性固体の10の粗生物 (0.84g)が得られた。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30 g、塩化メチレン/メタノール=99/1~90/10)にて精製し、黄色粘性固体の10 (0.40 g, 収率66%)を得た。
撹拌子、窒素ラインを備えた50 mL二径フラスコを窒素置換した後、10 (300 mg, 0.53 mmol)、ジオキサン (6.0 mL)を加え、氷浴0 °Cにて冷やした。塩化水素 (約4mol/L 1,4-ジオキサン溶液) (2.5 mL, 10.4 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、白色固体のCompound 7-28の粗生物 (345 mg)が得られた。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(ODSシリカゲル 10 g、イオン交換水/メタノール=95/5~80/20)にて精製し、白色固体のCompound 7-28 (59 mg, 収率21%)を得た。物性値(NMR、MS等)の確認結果を図15(A)〜(H)に示す。
44の合成
撹拌子、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、カラゾロール (1.45 g, 4.86 mmol)と無水DMF(15 mL)を加えて溶解させ、氷浴0 °Cにて冷やした後に60% 水素化ナトリウム(583 mg, 14.6 mmol)を添加し、0 °Cで15分間撹拌した。さらにプロパルギルブロミド (0.37 mL, 4.86 mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水 (30 mL)を加え、酢酸エチル (10 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ひだろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、44の粗生物 (1.93 g)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100 g、ヘキサン/酢酸エチル=100/0~65/35)にて精製したところ、淡黄色液体の44 (114 mg, 収率7%)が得られた。
撹拌子、温度計、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、45 (262 mg, 0.78 mmol) 、THF(10 mL)、S2 (232 mg, 0.89 mmol)を加えた。tert-ブタノール (5.0 mL)、イオン交換水 (3.0 mL)を加えた後に、硫酸銅五水和物 (44.7 mg, 0.18 mmol)をイオン交換水 (1.0 mL)に溶かして加え、さらにL-アスコルビン酸ナトリウム (72.5 mg, 0.37 mmol)をイオン交換水 (1.0 mL)に溶かして加えた。反応溶液をロータリーエバポレーターにて減圧することでtert-ブタノールを除去した後、酢酸エチル (20 mL)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ひだろ過後、ろ液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、緑色粘性固体の45の粗生物 (451 mg)を得た。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル 30 g、ヘキサン/酢酸エチル=80/20~10/90)にて精製したところ、白色粘性固体の45 (310 mg, 収率67%)が得られた。
撹拌子、窒素ラインを備えた100 mL三径フラスコを窒素置換した後、45 (310 mg, 0.52 mmol)、ジオキサン (10 mL)を加え、氷浴0 °Cにて冷やした。塩化水素 (約4mol/L 1,4-ジオキサン溶液) (10 mL, 41.5 mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターにて減圧濃縮し、油圧式真空ポンプにて真空乾燥すると、白色固体のCompound 15-28の粗生物 (350 mg)が得られた。これを中圧分取液体カラムクロマトグラフィー(ODSシリカゲル 10 g、イオン交換水/メタノール=90/10~50/50)にて精製し、白色固体のCompound 15-28 (166 mg, 収率53%)を得た。物性値(NMR、MS等)の確認結果を図14(A)〜(D)に示す。
拮抗薬活性測定及び逆作動薬活性測定のためのAP-TGFα切断アッセイは井上らの方法に従った(Inoue et al. 2012)。以下、簡単に記す。6×105個のHEK293細胞を、10 %ウシ胎仔血清を含むDMEM培地中で、直径3 cmの培養プレートに播種し、37°C一晩培養した。ポリエチレンイミンを使用して、AP-TGFαと対象クラスA GPCR、対象クラスA GPCRに共役するGタンパク質のcDNAをコードしたそれぞれの発現ベクターをHEK293細胞に導入し、さらに一晩培養した。培養上清を除去し、プロテアーゼ/EDTA溶液(TrypLE Express, Thermo)で細胞を培養プレートから剥がし、HSBB溶液(pH 7.4)で洗浄した。5 mlのHSBB溶液(pH 7.4)で細胞を懸濁した。あらかじめ、終濃度に対して10倍濃度の化合物(クラスA GPCR結合性化合物とベンズアミジン基とが結合した構造を有する化合物、又はベンズアミジン誘導体)10 μlを分注しておいた96ウェル培養プレートに、懸濁した細胞を90 μl播種し、一晩(約16時間)培養した。培養上清のうち80 μlを別の96ウェルプレートに分取した(CM溶液)。CM溶液と残りの20 μlの細胞溶液それぞれに80 μlの発色液(10 mM p-Nitrophenyl Phosphate in 120 mM Tris (pH 9.5), 40 mM NaCl, 10 mM MgCl2)を添加して、添加直後と添加1時間後の405 nmの吸光度を測定した。下記の式にしたがって、AP-TGFα release (%)を算出した。
AP-TGFα release (%) = (ΔOD405Sup/(ΔOD405Sup +ΔOD405Cell)) × 125
下記の3パラメーター式にプログラムGraphPad Prism5を使用してフィッテングした。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((X-LogEC50)))
以上の実験の結果を図18 (A)〜(F)に示す。拮抗薬活性は、EC50値付近の濃度の作動薬(アゴニスト)存在下での測定であり、逆作動薬活性は作動薬非存在下での活性抑制能の測定である。β1、β2アドレナリン受容体、A2Aアデノシン受容体、H1、H2、及びH4ヒスタミン受容体に対して、化合物1〜4による拮抗薬活性又は逆作動薬活性を確認できた。また、クラスA GPCR結合性化合物にベンズアミジン基を結合させたことによって、受容体への結合親和性が向上していた。
3.1 ベンズアミジン誘導体の機能解析
3.1.1 化合物
表4のCompound 0(ベンズアミジン塩酸塩水和物)、Compound 1, 3-5, 7, 11-13(ベンズアミジン誘導体)を購入した。Compound 14(ベンズアミジン誘導体)は上記S1を使用した。各化合物のプロトン化状態の構造を図19に示す。
対象化合物をベンズアミジン誘導体に代えたことを除いて、上記2.1.2と同様の手順でアッセイした。
各化合物に対して同じ条件で3重の反応(英語ではtriplicate reaction)(ただし、基準となる化合物なし条件(基底状態)は6重の反応)で実験を行い、同じ条件のAP-TGFα切断率の値の平均値と標準偏差を算出した。各クラスA GPCRのそれぞれの化合物のAP-TGFα切断率の値(値A)について、同じクラスA GPCRの基底状態の切断率の値(値B)に対する有意差をt検定により検証し、P<0.05の条件のみ評価に使用した。各化合物の活性抑制率を下記の式にしたがって算出した。
活性抑制率 = 値A / 値B
Inoue, A. et al. TGFα shedding assay: an accurate and versatile method for detecting GPCR activation. Nat. Methods 9, 1021-1029 (2012).
終濃度1 mMと1 μM濃度のベンズアミジン又はその誘導体(Compound 0, 1, 3-5, 7, 11-14)について、アゴニスト非存在下での各クラスA GPCRのG-タンパク質活性に対する抑制能を、TGFα-切断アッセイにより測定した。結果を図20(A)〜(P)に示す。図20(A)〜(P)の表の一段目にシリアル番号、二段目に受容体の名前を記した。各実験においては反応を3回行い、平均値と平均値の標準誤差を示した。ベンズアミジン誘導体を添加していない条件(control)に対する優位差の有無をt-検定で検証し、P<0.05の場合*で示した。さらに、controlに対して規格化した値を示した。規格化した値が終濃度1 mMで0.85以下かつ1 μMで0.95の場合、又は終濃度1 mMで0.95以下の場合、Gタンパク質活性が抑制されたと定義した。以上の結果、202種のクラスA GPCRで活性抑制が確認できた。
Claims (31)
- クラスA GPCR結合性化合物と、クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位結合性官能基と、が結合した構造を有する化合物又はその塩。
- 前記Na+-水分子クラスター結合部位は、Ballesteros‐Weinstein番号方式のアミノ酸2.50を含む、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 前記Na+-水分子クラスター結合部位は、Ballesteros‐Weinstein番号方式のアミノ酸2.50及び7.45を含む、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記Na+-水分子クラスター結合部位は、Ballesteros‐Weinstein番号方式のアミノ酸2.50、3.39、6.48、及び7.45を含む、請求項1〜3いずれかに記載の化合物又はその塩。
- 前記官能基が、Ballesteros-Weinstein番号方式のアミノ酸2.50、3.39、6.48、及び7.45を含むGPCRポケットに収容される構造を有する、請求項1〜4いずれかに記載の化合物又はその塩。
- 前記官能基が、前記クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位においてNa+-水分子クラスターを置換可能な構造を有する、請求項1〜5いずれかに記載の化合物又はその塩。
- 前記官能基が、ベンズアミジン基もしくはその誘導体、フェニル基を有するプロトン化アミン基、又はフェニル基を有する非プロトン化アミン基である、請求項1〜6いずれかに記載の化合物又はその塩。
- 前記官能基が、-A-Bの構造を有する、請求項1〜7いずれかに記載の化合物又はその塩
(式中、
前記Aは、3〜6員環の飽和又は不飽和の炭素環基又は複素環基であり、
前記複素環基のヘテロ原子は、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1種であり、
前記炭素環基又は前記複素環基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、及びN3からなる群から選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよく、
前記Bは、アミジニル、N-ヒドロキシアミジニル、グアニジニル、アミジニルで置換されたグアニジニル、エチルアミノ、メチルアミノ、アミノ、アミジル、アミド、又はNHCH3である)。 - 前記クラスA GPCR結合性化合物は、クラスA GPCRリガンドである、請求項1〜8いずれかに記載の化合物又はその塩。
- 前記クラスA GPCR結合性化合物は、クラスA GPCRのオルソステリック結合部位に結合するクラスA GPCRリガンドである、請求項1〜9いずれかに記載の化合物又はその塩。
- クラスA GPCR結合性化合物と、クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位結合性官能基と、が直接的又はリンカーを介して結合している、請求項1〜10いずれかに記載の化合物又はその塩。
- クラスA GPCR結合性化合物と、クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位結合性官能基と、がリンカーを介して結合している、請求項1〜11いずれかに記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩を含む、組成物。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩を含む、クラスA GPCRのアンタゴニスト用組成物。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩を含む、クラスA GPCRのインバースアゴニスト用組成物。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩を含む、クラスA GPCRの活性、不活性の平衡状態を不活性化の方にシフトさせるための組成物。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩を含む、クラスA GPCRを不活性型に固定するための組成物。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩と、クラスA GPCRを接触させる工程を含む、クラスA GPCRに対してアンタゴニスト作用を生じさせる方法。
- 請求項1〜12いずれかに記載の化合物又はその塩と、クラスA GPCRを接触させる工程を含む、クラスA GPCRに対してインバースアゴニスト作用を生じさせる方法。
- クラスA GPCR結合性化合物と、ベンズアミジン基もしくはその誘導体、フェニル基を有するプロトン化アミン基、及びフェニル基を有する非プロトン化アミン基からなる群から選ばれる1種以上の官能基と、が結合した構造を有する化合物又はその塩。
- クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位結合性官能基を有する化合物又はその塩を含む、クラスA GPCRのアンタゴニスト用組成物。
- 前記アンタゴニストがインバースアゴニストである、請求項21に記載の組成物。
- クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位結合性化合物と別の化合物とを結合させる工程を含む、前記クラスA GPCRのアンタゴニストの生産方法。
- 前記別の化合物が、クラスA GPCR結合性化合物である、請求項23に記載のアンタゴニストの生産方法。
- 前記アンタゴニストがインバースアゴニストである、請求項23又は24に記載のアンタゴニストの生産方法。
- Na+-水分子クラスター結合部位結合性化合物を含む、クラスA GPCRのアンタゴニスト作製用材料。
- 不活性化型ロイコトリエン受容体、不活性化型アドレナリン受容体、不活性化型オピオイド受容体、又は不活性化型ヒスタミン受容体に特異的に結合する、結合分子。
- 前記結合分子が抗体又はアプタマーである、請求項27に記載の結合分子。
- クラスA GPCRと、クラスA GPCRのNa+-水分子クラスター結合部位結合性官能基を有する化合物又はその塩と、を含む複合体に特異的に結合する、結合分子。
- 前記複合体に含まれるクラスA GPCRが、不活性化型クラスA GPCRである、請求項29に記載の結合分子。
- 前記結合分子が抗体又はアプタマーである、請求項29又は30に記載の結合分子。
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