JP5568154B2

JP5568154B2 - Ｇｐｒ１１９の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用

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Publication number: JP5568154B2
Application number: JP2013068780A
Authority: JP
Inventors: シアヤン; ディー．ボイルクレイグ; ジェイ．グリーンリーウィリアム; チャッカラマニルサミュエル; リージェインチャールズ; ダブリュー．スタンフォードアンドリュー; シンダイ; エム．ハリスジョエル; アール．ニュースタットベルナルド; フランシスニーラムカビルサンソーシュ; ジー．シャーウンメシュ; エム．ランキンクレアー; ホンリュー
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2007-10-22
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2028-10-20
Also published as: AU2008317057B2; WO2009055331A3; PE20091343A1; CN101910151A; MX2010004450A; ZA201002959B; CA2703203C; CA2703203A1; JP2011500727A; IL205251A0; AU2008317057B8; AU2008317057A8; AU2008317057A1; AR068950A1; EP2217596B1; US8907095B2; US20110212938A1; EP2217596B8; TW200922578A; JP2013129675A

Description

本発明は、二環式ヘテロ環誘導体、二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、および患者における肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝異常、心血管疾患またはＧＰＲ１１９の活性関連障害を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法に関する。

多数の受容体クラスがヒトに存在するが、これまで最も豊富で、理論的に関連するものは、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲｓ）クラスで代表される。ヒトゲノム内には約１００，０００個の遺伝子があると推定され、これらの中で、約２％すなわち２，０００個の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定されたＧＰＣＲを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が１００個の公知ＧＰＣＲの約２０個から開発されてきたことからも明らかなように、ＧＰＣＲは医薬品の開発の重要な領域を代表する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合に、単なる意味論ではない。

ＧＰＣＲは共通の構造モチーフを共有する。これらの受容体全ては、７つのアルファヘリックスを形成する２２から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列であり、これらのそれぞれは、膜の上に及ぶ（それぞれの範囲は、数字、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）などによって識別される）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち、「細胞外」側で膜貫通型−２と膜貫通型−３、膜貫通型−４と膜貫通型−５、および膜貫通型−６と膜貫通型−７の間のアミノ酸のストランドにより連結されている［これらは、「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−１と膜貫通型−２、膜貫通型−３と膜貫通型−４、および膜貫通型−５と膜貫通型−６の間のアミノ酸のストランドによっても連結されてもいる［これらは、「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）とそれぞれ呼ばれる］。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外の細胞外空間にある。

一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合（受容体の「活性化」としばしば呼ばれる）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の結合を可能とさせる細胞内領域の立体構造の変化がある。ＧＰＣＲはＧタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、ＧＰＣＲは、２個以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と結合する内在性リガンド−活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達系プロセス（「情報伝達」と呼ばれる）を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化または細胞阻害をもたらす。ＩＣ−３ループならびにその受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。

生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜において２つの異なる立体構造：「不活性」状態および「活性」状態間の平衡状態にある。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路（Ｇ−タンパク質を介して）への連結が可能となり、生物学的反応を生じる。受容体は、内在性リガンドまたは薬剤などの化合物によって活性状態で安定化させることができる。

Ｇタンパク質共役型受容体の調節は、種々の代謝異常を制御するためによく研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照されたい）に記載されたＧタンパク質共役型受容体である受容体ＧＰＲ１１９の低分子モジュレーターは、ある種の代謝異常を治療または予防するために有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されているＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓと結合していることと一致して、細胞内ｃＡＭＰの濃度の上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、生体外でグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、生体内で血糖値上昇を低下させる。例えば、そのそれぞれの開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれる、特許文献１、特許文献２、および特許文献３を参照されたい。

米国特許出願第１０／８９０，５４９号には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、トリグリセリド過剰血、高コレステロール血症、異常脂質血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連異常の治療に有用であるＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物が開示されている。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の制御、食物摂取の制御、および満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのＧＰＲ１１９モジュレーターの有望な特性は、改善された効力および安全プロファイルを有するさらなる低分子ＧＰＲ１１９モジュレーターに対する当技術分野における必要性を示す。本発明は、この必要性に対処する。

国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット欧州特許１３３８６５１号明細書

Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．、ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ４３巻，１０９５頁（１９８８年）

一態様において、本発明では、式（Ｉ）：

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、
Ａは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択される）で場合によって置換され得；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得る）で場合によって置換され得、ここで、Ｂがアリールである場合、アリール基は、４から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−（アルキレン）_ｔ−、または−Ｓ−であり；
Ｚは、単結合、二重結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ^１２、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ^１４）_２、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−であり、ｑが０である場合、Ｚは二重結合以外であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−ＯＲ^７であり；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ^４）_２の１つまたは複数で場合によって置換され得；ここで、任意の２個のｇｅｍ−Ｒ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員シクロアルキル基、スピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルキル基またはスピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルケニル基を形成することができ；ここで、別個の環炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、連結して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの橋かけを形成することができ；ここで、任意のＲ^１基が−ＯＨである場合、Ｒ^１基が結合している炭素原子はまた、別の酸素原子または窒素もしくはハロゲン原子に結合しておらず；
Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^３は、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−アルケニル、−（アルキレン）_ｔ−アルキニル、−（アルキレン）_ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｔ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−（アルキレン）_ｔ−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ^７はＨまたはアルキルであり；
Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはアリールであるか、または、Ｒ^１４の両方の基およびそれらが結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｕは、０、１または２である。

別の態様において、式（ＩＩ）：

の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、
Ａは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択される）で場合によって置換され得、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａは、フェニルまたはピリジル以外であり；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得る）で場合によって置換され得、ここで、Ｂがアリールである場合、アリール基は、４から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得、ここで、４員から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−（アルキレン）_ｔ−、または−Ｓ−であり；基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合している二環に対してｅｘｏ−またはｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｙが−Ｃ（Ｒ^１）_２−である場合、ＲはＲ^１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１）_２−以外である場合、ＲはＲ^４であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−ＯＲ^７であるか；または、任意の２個のｇｅｍ−Ｒ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員シクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または、隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個または複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ^３は、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−アルケニル、−（アルキレン）_ｔ−アルキニル、−（アルキレン）_ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｔ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−（アルキレン）_ｔ−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０から３の範囲の整数であり、ｐおよびｑの合計は少なくとも１であり；
ｑは、０から３の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり、ｒおよびｓの合計は少なくとも１であり；
ｓは、０から３の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である。

別の態様において、本発明では、式（ＩＩＩ）：

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、
Ａは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択される）で場合によって置換され得、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａは、フェニルまたはピリジル以外であり；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択され、ここで、シクロアルキル置換基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得る）で場合によって置換され得、ここで、Ｂがアリールである場合、アリール基は、４員から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−（アルキレン）_ｔ−、または−Ｓ−であり；基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合している二環に対してｅｘｏ−またはｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｙが−Ｃ（Ｒ^１）_２−である場合、ＲはＲ^１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１）_２−以外である場合、ＲはＲ^４であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ^７であるか；または任意の２個のｇｅｍ−Ｒ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒ^３は、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−アルケニル、−（アルキレン）_ｔ−アルキニル、−（アルキレン）_ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｔ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ^９で場合によって置換され得；
Ｒ^４のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−（アルキレン）_ｔ−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３または−Ｓ（Ｏ）_２（アルキレン）_ｔ−Ｒ^１３から選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である。

さらなる態様において、本発明では、式（ＩＶ）：

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ−であり；基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合している二環に対してｅｘｏ−またはｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ^１）_２−である場合、ＲはＲ^１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^１）_２−以外である場合、ＲはＲ^４であり；
Ｒ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロもしくは−ＯＨであるか；または任意の２個のｇｅｍ−Ｒ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個または複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ^４）_２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ａは、独立して、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらは、最大４個の基（これらは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択される）で場合によって置換され得；
Ｂは、独立して、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^４および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^４）_２から選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン）_ｔ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）_２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）_２、−（アルキレン）_ｔ−アリール、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｔ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは最大４個の置換基（これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｍＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^５および−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^５）_２から選択される）で場合によって置換され得；
Ｒ^４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３であり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｕは、０、１または２である。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ（本明細書において「二環式ヘテロ環誘導体」と総称的に呼ばれる）は、患者の肥満症、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、心血管疾患またはＧＰＲ１１９の活性関連障害（それぞれは「病状」である）を治療または予防するために有用であり得る。

また本発明によって、患者の病状を治療または予防するための方法であって、該患者に有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を投与する段階を含む方法も提供される。

本発明ではさらに、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。この組成物は、患者の病状を治療または予防するために有用であり得る。

本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明で示される。

本明細書で記載させるものと同様ないずれの方法および材料も本発明の実施または試験に用いることができるが、具体的な方法および材料がこれから記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書に引用される特許および刊行物の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の二環式ヘテロ環誘導体、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物、ならびに患者の病状を治療または予防するために二環式ヘテロ環誘導体を使用する方法が提供される。

定義および略語
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。

本明細書で用いられる場合、「肥満症」という用語は、太り過ぎであり、２５以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施形態において、肥満症患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は、２５から３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満症患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施形態において、肥満症患者は４０を超えるＢＭＩを有する。

本明細書で用いられる場合、「肥満症関連障害」という用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる障害；ならびに（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連した摂食障害および他の障害を指す。肥満症関連障害の非限定的な例には、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「代謝症候群」という用語は、心血管疾患および／または２型糖尿病に患者をより影響されやすくする１組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の５つの危険因子の３以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる：
１）男性において４０インチを超え、および女性において３５インチを超える胴囲で測定されるような中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度；
３）男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール値；
４）１３０／８５ｍｍＨｇを超えるまたはそれに等しい血圧；および
５）１１０ｍｇ／ｄＬを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。

本明細書で用いられる場合、「有効量」という用語は、病状に罹っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的または予防的な効果を生じることにおいて有効である、二環式ヘテロ環誘導体および／もしくは追加の治療薬、またはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法において、有効量は、投与される薬剤全ての量が一緒に有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々に有効量で存在し得ない、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せを指す。

本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖であっても分岐であってもよく、かつ約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキル基は約１個から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は約１個から約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐である。

本明細書で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖であっても分岐であってもよく、約２から約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。

本明細書で用いられ場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖であっても分岐であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態において、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても、１個または複数の置換基（これは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される）で置換されていてもよい。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。

本明細書で用いられる場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合によって置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が含まれる。一実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。

本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に場合によって縮合することができる。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。

本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５から約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなシクロアルキル基の具体的な例は、シクロペンタノイル：

である。

本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員シクロアルケニルである。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、（同じであっても異なっていてもよく、本明細書で以下に定義されるとおりの）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している、上に定義されるとおりのヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾイル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１から４個の環原子が、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和の単環式または多環系を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護することができ；このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、（同じであっても異なっていてもよく、かつ本明細書において以下の定義されるとおりである）１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル：

である。

一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。

本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が３から１０個の環原子および、少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上に定義されたとおりである、１個または複数の環系置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例には、

が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。

本明細書で用いられる場合、「５員のヘテロシクロアルケニル」という用語は、５個の環原子を有する、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルケニル基を指す。

例えば、その部分：

などの互変異性型は、本発明のある種の実施形態において同等と考えられる。

本明細書で用いられる場合、「環系置換基」という用語は、環原子系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を指す。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択され得る。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、

などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。

「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを指す。

本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌおよび−ＣＣｌ_３が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個または複数が−ＯＨ基で置き換えられた、上に定義されたとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３が含まれる。

本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。

「置換された」という用語は、指定原子上の１個または複数の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味するが、但し、その既存の環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、およびその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力ある治療薬への配合に耐えるために十分強固である化合物が意味される。

化合物のための「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）、もしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書で記載されるまたは当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるために十分な純度で、精製工程または本明細書に記載されるもしくは当業者に周知の工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得られた後の化合物の物理的状態を指す。

本明細書における本文、スキーム、実施例および表における未充足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子（複数可）を有することが想定されることにも留意されるべきである。

化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、化合物が反応を受ける場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によってならびに標準教科書、例えば、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋなどの参照によって理解される。

任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ^２など）が任意の構成または式（Ｉ）で２度以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。

本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、（１９８７年）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓで与えられる。「プロドラッグ」という用語は、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和を生成するために生体内で変換される化合物（例えば、薬前駆体）を意味する。変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学過程によって）、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓ
ＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７年で与えられる。

例えば、二環式ヘテロ環誘導体またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。

同様に、二環式ヘテロ環誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然起源のＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。

二環式ヘテロ環誘導体がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジル）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキル）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ^５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである）である］などの基によるアミノ基の水素原子の置換によって、形成され得る。

本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含めて、様々な度合いのイオン結合および共有結合が含まれる。ある場合、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１種または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）では、水からと同様に酢酸エチル中抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎＴｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。通常の、非限定的な方法には、周囲温度より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）の所望量中に本発明化合物を溶解させ、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する段階が含まれる。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。

二環式ヘテロ環誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に断りのない限り、本明細書における二環式ヘテロ環誘導体への言及は、その塩への言及も含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「塩（複数可）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、二環式ヘテロ環誘導体が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）、および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩（複数可）」という用語内に含まれる。一実施形態において、塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、二環式ヘテロ環誘導体を等量などの量の酸または塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中で反応させ、次いで、凍結乾燥により形成され得る。

例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に好適と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＣａｍｉｌｌｅＧ．（編）、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ、（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋによって；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、それらのウェブサイト上）において議論されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。

例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）との塩、およびアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの薬剤で四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。

本化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル、ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール［例えば、（例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキルもしくはＣ_１〜_４アルコキシまたはアミノで場合によって置換された）フェニル］から選択される；（２）スルホン化エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。

ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシャー酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、二環式ヘテロ環誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。

二環式ヘテロ環誘導体は、異なる互変異性型で存在し得ることもでき、このような全ての型は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。

本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）、例えば、［エナンチオマー型（これは、不斉炭素の不存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む］様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内と企図される。（例えば、二環式ヘテロ環誘導体が、二重結合または縮合環を取り込む場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる）。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいかまたは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。

本発明は、１個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌの同位体が含まれる。

ある種の同位体標識二環式ヘテロ環誘導体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一実施形態において、トリチウム標識した（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために用いられる。別の実施形態において、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、生体内での半減期増加または投与必要量減少）から得られるある種の治療上の利点を与える。

同位体標識二環式ヘテロ環誘導体
非同位体標識出発物質または試薬に代わって適当な同位体標識出発物質または試薬を置換することによる二環式ヘテロ環誘導体を作製するための本明細書で開示されたものと類似の合成化学的手順。

二環式ヘテロ環誘導体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含まれることが意図される。

以下の略語が、以下に用いられ、および以下の意味を有する：
ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＡＳＴは三塩化ジエチルアミノ硫黄であり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変性イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ_２はエチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロペルオキシ安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭはｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＬＣは分取薄層クロマトグラフィーであり、ＰＳ−ＥＤＣはＥＤＣ官能化ポリスチレン（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手できる）であり、ＰＳ−ＤＩＥＡはジプロピルエチルアミンで官能基化されたポリスチレンであり、ＴＢＡＦはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオリドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明では、式（Ｉ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、
式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕは、式（Ｉ）の化合物に対して上に定義されている。

一実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−である。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である場合、Ｒ^３はアルキル以外である。

さらに別の実施形態において、Ｗが−Ｓ（Ｏ）_２−である場合、Ｒ^３はアルキル以外である。

一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。

さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。

一実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。

さらに別の実施形態において、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａはフェニルまたはピリジル以外である。

一実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｚは結合である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、Ｚは−ＣＨＲ^１−である。

別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−ＮＨ−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合である。

一実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−である。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

さらなる実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

一実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

さらなる実施形態において、Ｒ^７はＨであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＮＨ−である。

一実施形態において、Ａはアリールである。

別の実施形態において、Ａは５員または６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ａはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ａはピリミジニルである。

一実施形態において、−Ａ−は、

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）
である。

別の実施形態において、−Ａ−は、

（式中、Ｑは、Ｈ、メチル、Ｆまたは−ＯＣＨ_３である）
である。

別の実施形態において、Ａは、

である。

別の実施形態において、Ａはピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルである。

さらなる実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルである。

一実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａは

さらなる実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａは

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ａは

一実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａは

である。

一実施形態において、Ｂはアリールである。

別の実施形態において、Ｂはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｂは５員または６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｂはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｂはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ｂはピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるかまたは、最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

一実施形態において、Ｂは

である。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｂは

である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｂは

である。

さらに別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｂは

である。

さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ独立してヘテロアリールである。

別の実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ独立して５員または６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、−Ａ−は

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキル）であり；Ｂは

である。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｙは−Ｏ−であり；−Ａ−は

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルであり）であり；Ｂは

である。

（式中、Ｑは、Ｈ、メチル、Ｆまたは−ＯＣＨ_３である）であり；Ｂは

である。

一実施形態において、Ａは

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）であり、Ｂはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ａは

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）であり；Ｂはピリジルである。

別の実施形態において、Ａは

であり、Ｂはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ａは

であり、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルである。

別の実施形態において、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルである。

別の実施形態において、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

さらなる実施形態において、Ｂはフェニルであり、Ａは

である。

一実施形態において、Ｂはフェニルであり、これは、最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されており、Ａは

別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、これは、最大３個の基（それぞれは、メチル、トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３および−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルから独立して選択される）で場合によって置換されており、Ａは

（式中、Ｑは、Ｈ、メチル、Ｆまたはメトキシである）
である。

別の実施形態において、Ｂはピリジルであり、Ａは

一実施形態において、Ｂはフェニルであり、Ａは

であり、ここで、Ｂは、最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

別の実施形態において、Ｂはフェニルであり、Ａは

であり、ここで、Ｂは、最大３個の基（それぞれは、メチル、トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３および−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルから独立して選択される）で場合によって置換されている。

一実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

別の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

さらに別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−ＮＨ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるか、または最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、これは、非置換であるか、または最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

別の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるか、または最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

さらに別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−ＮＨ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるか、または最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるか、または最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるか、または最大３個の基（それぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される）で場合によって置換されている。

一実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換されている。

別の実施形態において、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換されている。

別の実施形態において、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、メチル、トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルからそれぞれ独立して選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。

さらに別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのそれぞれは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換され得る。

さらなる実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのそれぞれは、メチル、トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３または−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルからそれぞれ独立して選択される１個または複数の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢは、少なくとも１個のアルキル基でそれぞれ置換されている。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢは、メチル基でそれぞれ置換されている。

一実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルである。

別の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはフェニルである。

一実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

（式中、Ｑはメチルである）
である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたは−ＯＨから選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１個の存在はＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１個の存在はハロである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１個の存在はＦである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１個の存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１個の存在は−ＯＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１個の存在はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１個の存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在はＨである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はハロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は、メチル基で置換されたシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

一実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３は、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキルで場合によって置換され得る。

別の実施形態において、Ｒ^３は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキル基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、基−Ｗ−Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１−メチルシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１−メチルシクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１−メチルシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピルまたはベンジルである。

一実施形態において、Ｒ^７はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^７はアルキルである。

一実施形態において、基：

は、

である。

別の実施形態において、基：

は、

である。

別の実施形態において、基：

は、

である。

別の実施形態において、基：

は、

またはそれらの混合物である。

さらに別の実施形態において、基：

は、

である。

一実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）
であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

一実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

は、

またはそれらの混合物である。

一実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

は、

である。

一実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３は、アリール、−アルキレン−アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−シクロアルキルである。

別の実施形態において、ＷはＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３は、フェニル、ｔ−ブチル、４−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロベンジル、４−（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）フェニル、ナフチル、２−クロロベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、４−メチルフェニル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ブテニル、ブチニル、プロペニル、プロピニル、イソプロペニル、シクロブチル、イソプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ（シクロプロピル）（ＣＨ_３）、−ＣＨ（シクロプロパニル）_２または−ＣＨ（ＣＨ_３）フェニルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、アリール、アルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−アリールまたはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、４−フルオロフェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、５−クロロ−チオフェニル、シクロプロピル、４−（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３）フェニル、ベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、ｓｅｃ−ブチル、４−メチルベンジルまたは２−クロロベンジルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、シクロアルキル、ハロアルキルまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルであり、これは、非置換であるかまたはアルキル基で場合によって置換されている。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたはアルキル基で場合によって置換されている。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロプロピルである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３は、アルキル、シクロアルキルまたはアルキル置換シクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３は、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチル置換シクロプロピルまたはメチル置換シクロブチルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、シクロアルキルまたはアルキル置換シクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３は、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、メチル置換シクロプロピル、メチル置換シクロブチルである。

一実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ^３は、アリールまたはアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは結合であり、Ｒ^３は、アリール、−アルキレン−アリールまたはアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは結合であり、Ｒ^３はフェニルである。

別の実施形態において、Ｗは結合であり、Ｒ^３はベンジルである。

一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｕ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、それぞれ独立して０または１である。

別の実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合である。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（Ｉ）の化合物の二環式部分は、１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの環内二重結合を含む。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

さらなる実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（Ｉ）の二環式部分は、１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｑ、ｐおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｙは−ＮＨ−であるとともにＸは−Ｏ−であり、Ａは５員または６員のヘテロアリールであり、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^３、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕ、ならびにＲ^１およびＲ^２のそれぞれの存在は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体を有し、
式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ_２−または−Ｏ−であり；
Ａは、ヘテロアリールであり、これは、非置換であるかまたは、（同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロおよび−Ｏ−アルキルから選択される）最大２個の基で場合によって置換されており、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａはピリジル以外であり；
Ｂは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、（同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキルから選択される）最大３個の基で場合によって置換され得；
Ｒ^３は、アルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で置換され得る。

Ｒ^７はＨであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｕは、０、１または２である。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｗは結合である。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｒ^３はシクロアルキルまたはアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で場合によって置換されている。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｒ^３は、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、イソプロピル、１−メチルシクロブチル、ベンジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３または−ＣＦ_３−である。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、基−Ｗ−Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１−メチルシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１−メチルシクロブチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１−メチルシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピルまたはベンジルである。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−である。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ａは５員または６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ａは、

さらに別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ａは、

である。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｂはピリジルであり、これは、非置換であるかまたは最大３個の基で場合によって置換されている。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるかまたは、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される最大３個の基で場合によって置換されている。

さらに別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるかまたは、メチル、トリアゾリル、−ＣＮ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３および−Ｓ（Ｏ）_２−シクロプロピルからそれぞれ独立して選択される最大３個の基で場合によって置換されている。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｙは−Ｏ−であり；Ａは、

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）
であり；Ｂはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；Ｙは−Ｏ−であり；Ａは、

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）
であり；Ｂはフェニルであり、これは、非置換であるかまたは、（アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される）最大３個の基で場合によって置換されている。

（式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである）
であり；Ｂはピリジルであり、これは、非置換であるかまたは最大３個の基で場合によって置換されている。

一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、ＸはおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり；Ｙは−Ｏ−であり；Ａは、

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物について、ＸはおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり；Ｙは−Ｏ−であり；Ａは、

一実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、基：

は、

またはそれらの混合物である。

さらに別の実施形態において、基：

は、

である。

一実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

は、

である。

一実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

別の実施形態において、基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

であり、基：

は、

である。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉ’）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^３、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕは、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、精製された形態である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ^１、Ａ、ＢおよびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
を有する。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１個の存在はハロである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１個の存在はＦである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はシクロアルキルである。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はハロである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はＦである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒはシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在は、Ｈである。

別の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在は、Ｈである。

別の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在は、ハロである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２は少なくとも１つの存在はＦである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである
さらに別のもう１つの実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別のもう１つの実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：

（式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ^３は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
を有する。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−である。

さらなる別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

一実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

であり、Ｒ^３はアルキルである。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｕ、Ｒ^１のそれぞれの存在、Ｒ^２のそれぞれの存在、およびＲ^３は互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を有し、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^３、およびＲ^１のそれぞれの存在は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されており、Ｒ^１ａは、Ｈ、ハロまたはアルキルである。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）：

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）：

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を有し、式中、
Ａは、６員のヘテロアリールであり；
Ｂは、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ^３は、アルキル、−（アルキレン）_ｔ−シクロアルキル、ハロアルキルまたはアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で場合によって置換され得、Ｗが−Ｓ（Ｏ）_２−である場合、Ｒ^３はアルキル以外であり；
ｑは、０、１または２である。

一実施形態において、式（Ｉｎ）の化合物は、精製された形態である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：

（式中、Ｇは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ^３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^２０は、メチル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される最大３個の任意選択の環置換基を表し、Ｇが−Ｎ−である場合、Ｒ^２０基は、Ｇに結合していることはできず、Ｇが−ＣＨ−である場合、Ｒ^２０基はＧに結合していることができ；
ｑは、０または１である）
を有する。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ−であり；Ｘは−ＮＨ−であり；ｑは１であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ−であり；Ｘは−ＮＨ−であり；ｑは１であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）^２−であり；Ｒ^３はシクロアルキルであり；２個のＲ^２０基が存在している。

さらに別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ−であり；Ｘは−ＮＨ−であり；ｑは１であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）^２−であり；Ｒ^３はシクロアルキルであり；２個のＲ^２０基が存在しており、ここで、Ｒ^２０基の一方は、−Ｆまたは−Ｃｌであり、他方は−ＣＮである。

さらに別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ−であり；Ｘは−ＮＨ−であり；ｑは１であり；Ｚは結合であり；Ｗは−Ｓ（Ｏ）^２−であり；Ｒ^３はシクロプロピルまたはシクロブチルであり；２個のＲ^２０基が存在しており、ここで、Ｒ^２０基の一方は、−Ｆまたは−Ｃｌであり、他方は−ＣＮである。

一実施形態において、本発明では、式（Ｉｏ）（式中、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ^２０およびｑは、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（Ｉｏ）の化合物は精製された形態である。

式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＩ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｑ、ｐ、ｒおよびｓは、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。

一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。

さらに別の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらなる実施形態において、ＲはＨであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらなる実施形態において、ＲはＨであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

一実施形態において、Ａはアリールである。

別の実施形態において、Ａはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ａはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ａはピリジルである。

一実施形態において、Ｂはアリールである。

別の実施形態において、Ｂはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｂはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールである。

さらなる実施形態において、Ｙは−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、アルキル、アリールおよびハロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれは、アルキル、アリールおよびハロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換され得る。

別の実施形態において、ＡおよびＢは、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルからそれぞれ独立して選択され、これらのそれぞれは、メチル、フェニルおよびクロロからそれぞれ独立して選択される１個または複数の置換基で場合によって置換され得る。

さらに別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのそれぞれは、アルキル、アリールおよびハロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換され得る。

さらなる実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのそれぞれは、メチル、フェニルおよびクロロから独立して選択される１個の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はハロである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はＦである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

さらに別に実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールである。

１つの実施形態において、ＲはＨである。

別の実施形態において、Ｒはアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３は、フェニル、ｔ−ブチル、４−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロベンジル、４−（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）フェニル、ナフチル、２−クロロベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、４−メチルフェニル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ブテニル、ブチニル、プロペニル、プロピニル、イソプロペニル、シクロブチル、イソプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ（シクロプロピル）（ＣＨ_３）、−ＣＨ（シクロプロパニル）_２または−ＣＨ（ＣＨ_３）フェニルである。

別の実施形態において、Ｗは−ＮＨ−であり、Ｒ^３はアリールまたはアルキルである。

一実施形態において、ｐおよびｑは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓは、それぞれ０である。

別の実施形態において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ１である。

一実施形態において、ｐおよびｑの合計は１である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は２である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は３である。

さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は４である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は５である。

さらに別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は６である。

一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。

さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は４である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は５である。

さらに別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は６である。

別の実施形態において、ｐおよびｒはそれぞれ１であり、ｑは０であり、ｓは２である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルであり、Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はシクロアルキルであり、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^３は、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
を有する。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在は、Ｈ以外である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^３はアルキルであり、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルであり、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

である。

である。

一実施形態において、本発明では、式（ＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓ、Ｒ^１のそれぞれの存在、ならびにＲ^３は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、精製された形態である。

式（ＩＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＩＩ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。

一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。

一実施形態において、Ａはアリールである。

別の実施形態において、Ａはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ａはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ａはピリジルである。

一実施形態において、Ｂはアリールである。

別の実施形態において、Ｂはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｂはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ｂはピリジルである。

さらなる実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのそれぞれは、メチル、フェニルおよびクロロからそれぞれ独立して選択される１個または複数の置換基で場合によって置換され得る。

一実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのは、少なくとも１個のアルキル基でそれぞれ置換され得る。

別の実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれ−Ｏ−であり、Ａはピリミジニルであり、Ｂはピリジルであり、ここで、ＡおよびＢのは、メチル基でそれぞれ置換され得る。

一実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、Ｈ、アルキルまたは−ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は−ＯＨである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はＨである。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

一実施形態において、ＲはＨである。

別の実施形態において、Ｒはアルキルである。

一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。

一実施形態において、ｐおよびｑは、それぞれ１である。

一実施形態において、ｐおよびｑの合計は１である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は２である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は３である。

別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は５である。

一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。

別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は５である。

である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロルピルまたはｔ−ブチルである。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロルピルまたはｔ−ブチルであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルまたはシクロアルキルである。

である。

さらに別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はシクロアルキルであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：

（式中、Ａ、Ｂ、ＷおよびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）を有する。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

である。

一実施形態において、ＷはＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

である。

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
を有する。

一実施形態において、Ｒ^１はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

である。

である。

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して上に定義されている）
を有する。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在は、Ｈである。

一実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在は、Ｈである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、Ｈ以外である。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、アルキルである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

である。

である。

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｄ）：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
を有する。

一実施形態において、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１の少なくとも１つの存在はＨ以外である。

一実施形態において、Ｒ^２のそれぞれの存在はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在は、Ｈ以外である
別の実施形態において、Ｒ^２の少なくとも１つの存在はアルキルである。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

さらに別の実施形態において、−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

である。

である。

一実施形態において、本発明では、式（ＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ^１のそれぞれの存在、Ｒ^２のそれぞれの存在、およびＲ^３は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は精製された形態である。

式（ＩＶ）の二環式ヘテロ環誘導体
本発明ではさらに、式（ＩＶ）：

の二環式ヘテロ環誘導体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＶ）の化合物について上に定義されている。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｗは結合である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

一実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。

一実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。

一実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ｚは−ＣＨＲ^１−である。

別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−ＮＨ−である。

一実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらなる実施形態において、ＲはＨであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

さらなる実施形態において、ＲはＨであり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｚは結合であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。

一実施形態において、Ａはアリールである。

別の実施形態において、Ａはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ａはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ａはピリジルである。

一実施形態において、Ｂはアリールである。

別の実施形態において、Ｂはフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｂはピリミジニルである。

別の実施形態において、Ｂはピリジルである。

一実施形態において、基Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、

である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は直鎖アルキル基である。

別の実施形態において、Ｒ^３は分岐アルキル基である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３はｔ−ブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はナフチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

一実施形態において、ｐおよびｕは、それぞれ１である。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合である。

さらに別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。

さらなる実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−である。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールである。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３はアルキルである。

一実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

さらに別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

さらに別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（ＩＶ）の化合物は、１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はアルキルである。

さらに別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルである。

さらに別の実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１つの環内二重結合を含む。

さらなる実施形態において、ｐ、ｑおよびｕは、それぞれ１であり、ｒおよびｓは、それぞれ０であり、Ｚは結合であり、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−であり、ＸおよびＹのそれぞれは、−Ｏ−であり、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり、Ｒ^３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、式（ＩＶ）の化合物は、１つの環内二重結合を含む。

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ^１、Ａ、ＢおよびＲ^３は、式（ＩＶ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
を有する。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式：

（式中、Ｒ^１、Ａ、ＢおよびＲ^３は、式（ＩＶ）の化合物について上に定義されており、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^１ａのそれぞれの存在は、Ｈ、ハロまたはアルキルから独立して選択される）
を有する。

一実施形態において、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｗは−Ｓ（Ｏ）_２−である。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

別において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

さらなる実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｇ）：

（式中、Ａ、Ｂ、ＺおよびＲ^３は、式（ＩＶ）の化合物について上に定義されている）
を有する。

一実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ^１０）−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。

別の実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｒ^１）_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−である。

さらなる別の実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

である。

一実施形態において、基−Ｏ−Ａ−Ｏ−Ｂは、

であり、Ｒ^３はアルキルである。

一実施形態において、本発明では、式（ＩＶ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｕ、Ｒ^１のそれぞれの存在、Ｒ^２のそれぞれの存在、およびＲ^３は、互いに独立して選択される）の化合物が提供される。

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、精製された形態である。

二環式ヘテロ環誘導体の非限定的な例には、以下：

に示される化合物１から８６ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が含まれるが、これらには限定されない。

本発明のさらなる具体的な化合物には、直下の表に示されるとおりの化合物４９９〜５０１、５１１〜５２３、および５６４〜６１０、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が含まれる。

本発明のさらなる具体的な化合物には、本明細書において以下の実施例の項に示されるとおりの化合物８７〜４９８、５０２〜５１０、５２４〜５６３および６１１、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体が含まれる。

二環式ヘテロ環誘導体を製造する方法
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例に示され、スキーム１〜７で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。

スキーム１は、二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な中間体である、式ｉｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示す。

（式中、ＡおよびＢは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物について上に定義されており；Ｇは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ^１０または炭素求核試薬であり、Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ^１）_２−または−ＮＲ^１０である）
式ｉのジクロロアリールまたはヘテロアリール化合物は、炭酸カリウムなどの非求核塩基の存在下で式ｉｉの化合物と反応させて、式ｉｉｉの中間体化合物を得ることができる。

スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。

（式中、Ｌは、−（アルキレン）_ｔ−ＯＨ、−（アルキレン）_ｔ−Ｎ（Ｒ^１０）Ｈまたは−ＳＨであり；ｔは０または１であり；Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｗ、Ｘ，Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕは、式（Ｉ）の化合物について上に定義されている）
式ｖの化合物は、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉの化合物と結合させ、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式ｖの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

スキーム３は、式（ＩＩ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。

（式中、Ｌは、−ＯＨまたは−ＳＨであり、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、式（ＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｖｉの化合物は、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉの化合物と結合させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。

式ｖｉの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。あるいは、式ｖｉの化合物は、以下のスキーム７および以下の実施例の項で記載される方法を用いて調製することができる。

スキーム４は、式（ＩＩＩ）の化合物を製造するために有用な一般的方法を示す。

（式中、Ｌは、−ＯＨまたは−ＳＨであり、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｕは、式（ＩＩＩ）の化合物について上に定義されている）
式ｖｉｉの化合物は、Ｊｏｎｅｓらに対する国際公開第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載された方法を用いて、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で式ｉｉｉの化合物と結合させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

式ｖｉｉの化合物は、市販されているか、または有機化学の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。あるいは、式ｖｉの化合物は、以下のスキーム５および６ならびに以下の実施例の項で記載される方法を用いて調製することができる。

スキーム５は、式ｘの化合物を製造するために有用な方法を示し、これは、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは−Ｏ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１およびＲ^２のそれぞれの存在はＨであり；ｐおよびｑは、それぞれ０であり；ｒおよびｓはそれぞれ１である）の化合物を製造するために有用である式ｖｉｉの化合物である。

（式中、Ｂｎはベンジルである）
式ｖｉｉｉの化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８巻：５００９頁（２００５年）に記載されている、上に示される２段階工程を用いて化合物ｘに変換される。

スキーム６は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは−Ｏ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり；Ｒ^２は、Ｈまたはアルキルであり；ｐは０であり；ｑは２であり；ｒおよびｓはそれぞれ１である）の化合物を製造するために有用である式ｖｉｉの化合物である、式ｘの化合物を製造するために有用な方法を示す。

（式中、Ｒ^２はＨまたはアルキルであり、Ｒ^３は式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体について上に定義されている）
式ｘｉの化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ２８巻：２９頁（１９８９年）に記載された方法を用いて、式ｘｉｉの化合物に変換される。その後、国際公開第ＷＯ９４／１５９３３号に記載された方法に従って、式ｘｉｉの化合物のケトン基は、例えば、ＮａＢＨ_４を用いて還元し、次いで、そのトシル基を除去して、式ｘｉｉｉの化合物を得る。最後に、式ｘｉｉｉの化合物は、式Ｒ^３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルボニルと反応させ、式ｘｉｖの化合物を得ることができる。

スキーム７は、式（ＩＩ）（式中、Ｙは−Ｏ−であり；Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１のそれぞれの存在はＨであり；ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、それぞれ１である）の化合物を製造するために有用である式ｖｉの化合物である、式ｘｖｉｉの化合物を製造するために有用な方法を示す。

（式中、Ｒ^３は、式（ＩＩ）の二環式ヘテロ環誘導体について上に定義されている）
マロン酸ジエチルを、非求核塩基の存在下でクロロメチルエチレンオキシドと反応させる。この反応の生成物をＮａＩで処理し、シクロブチル環を閉じ、その後、シクロブチル環上のヒドロキシ基を適当な保護基で保護して、式ｘｖの化合物を得る。次いで、式ｘｖの化合物をアンモニアと反応させ、スピロ環式化合物ｘｖｉを得る。式ｘｖｉの化合物を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いて還元し、次いで、式Ｒ^３Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルボニルと反応させる。次いで、得られたカルバメート化合物を脱保護し、式ｘｖｉｉのヒドロキシ中間体を得る。

スキーム１〜７に示した出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓＣｏ．（ＦａｉｒＬａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給元から入手できるか、または有機合成の当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

当業者は、二環式ヘテロ環誘導体の合成には、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合の目的のための誘導体化）の必要性が要求され得ることを理解する。二環式ヘテロ環誘導体の種々の官能基のための好適な保護基およびそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、（１９９９年）に見いだすことができる。

以下の実施例は、本発明の化合物の具体的例を例証するものであり、その開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

一般方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。^１ＨＮＭＲスペクトルは、ＧｅｍｉｎｉＡｓ−４００（４００ＭＨｚ）で得て、プロトン数、多重性、および結合定数（括弧内にヘルツ単位で示す）とともに、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈｐｌａｔｉｎｕｍＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。観察された親イオンを示す。

（実施例１）
化合物４８の調製

ＫＯＢｕ^ｔの溶液（５．８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．８ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で化合物１Ａ（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、Ｂｌｙｔｈｉｎらの国際公開特許第ＷＯ９８／１８７８８号に記載されている方法に従って調製した）および化合物１Ｂ（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、Ｊｏｎｅｓらの国際公開特許第ＷＯ０７／０３５３５５号に記載されている方法に従って調製した）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。反応物をそのままで室温に加温し、添加開始後からの合計３．５時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲルカートリッジ（ヘキサン類中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、化合物４８（１．０ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：４２７．２（ＭＨ^＋）。

（実施例２）
化合物４９の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物２Ａ（ＢｌｙｔｈｉｎらのＷＯ９８／１８７８８に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物４９を調製した。ＬＣＭＳ：４２７．２（ＭＨ^＋）。

（実施例３）
化合物５０の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物３Ａ（Ｂｌｙｔｈｉｎらの米国特許第５，９６８，９２９号に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物５０を調製した。ＬＣＭＳ：４１３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例４）
化合物５１の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物４Ａ（Ｂｌｙｔｈｉｎらの米国特許第５，９６８，９２９号に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物５１を調製した。ＬＣＭＳ：４１３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例５）
化合物４７の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物５Ａ（ＭｉｔｃｈらのＷＯ９７／４００１６に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物４７を調製した。ＬＣＭＳ：４１３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例６）
化合物４５の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物６Ａ（ＨｏｄｇｓｏｎらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０巻、５１８５頁（２００４年）に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物４５を調製した。ＬＣＭＳ：３８３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例７）
化合物４４の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物７Ａ（ＨｏｄｇｓｏｎらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０巻、５１８５頁（２００４年）に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物４４を調製した。ＬＣＭＳ：３８３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例８）
化合物４６の調製

トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、室温で化合物４８（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１に記載した通りに調製した）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、３．５時間撹拌した。溶液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中（ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア）（３→１０％）を用いるシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、中間体アミン（５７ｍｇ、１００％）を得た。

クロロギ酸イソプロピルの溶液（０．２０ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で上記からの中間体アミン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中（ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア）（１→５％）を用いるシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、化合物４６（３５ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：４１３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例９）
化合物４２の調製

アルコール１Ａ（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、Ｂｌｙｔｈｉｎらの国際公開特許第ＷＯ９８／１８７８８号に記載されている方法に従って調製した）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温で水素化ナトリウム（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応物を３０分間撹拌した。市販されているジクロリド９Ａ（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を反応物に滴下添加した。反応物を３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の中間体の一部を次のステップに使用した。

粗製の中間体（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に加えた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中１９０℃の温度で８分間高吸収にて加熱した。反応物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９７／３）を用いる分取ＴＬＣプレート上でクロマトグラフィーにかけて、化合物４２（４０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：４４７．２（ＭＨ^＋）。

２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを２−シアノフェノールに置き換えることにより、以下の化合物を同様に調製した。

（実施例１０）
化合物４３の調製

テトラフルオロシクロブチルアルコール１０Ａ（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、ホスゲン（０．１５ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。化合物１０Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、化合物４８のＴＦＡ脱保護化により調製した）を、続いてトリエチルアミン（５０□Ｌ）を反応物に加え、得られた反応物を１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）で溶離した）を用いて精製して、化合物４３（５ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ：４９７．３（ＭＨ^＋）。

（実施例１１）
化合物５２の調製

ヨードトリメチルシラン（０．１５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温で化合物４５（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を５０℃で加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して化合物１１Ａを得、実施例８に記載した方法を用いて、これを引き続き化合物５２に変換した。ＬＣＭＳ：４１１．２（ＭＨ^＋）。

（実施例１２）
化合物５３の調製

シクロプロピルメタノール（４０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（０．１０２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで化合物１０Ｂ（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（３５□Ｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応物を室温で４時間撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ（４０→１００％）で溶離する）を用いて精製して、化合物５３を透明油として得た（３６ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：４２５．２（ＭＨ^＋）。

シクロプロピルメタノールを適切なアルコール類に置き換えることにより、本発明の以下の化合物を同様に調製した。

（実施例１６）
化合物５８の調製

化合物１６Ａ（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、ＺｈｕらのＷＯ０５／１４５７７に記載されている通りに調製した）およびトリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、化合物１０Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で１５時間撹拌した。次いで粗製の反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ（４０→１００％）で溶離する）を用いて精製して、化合物５８を透明樹脂として得た（４４ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ：４２５．２（ＭＨ^＋）。

（実施例１７）
化合物５９の調製

化合物１０Ｂ（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾオキサゾール（０．０８５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．６ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５／５））を用いて精製して、化合物５９を透明油として得た（３１ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ：４４４．２（ＭＨ^＋）。

（実施例１８）
化合物１８Ａの調製

２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、６−メチルピリダジン−２−オン（１．７４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０，２７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で合わせ、得られた反応物を１３０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。活性炭を得られた溶液に加え、混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物１８Ａを黄色固体として得た。

（実施例１９）
化合物６０の調製

４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物１０Ｂ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して粗製の残渣を得、これをジクロロメタン中（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）（０→５０％）を用いるシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、化合物６０を白色固体として得た（３８ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：４８５．３（ＭＨ^＋）。

４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを適切なスルホニルクロリド類に置き換えて、本発明の以下の化合物を同様に調製した。

（実施例２０）
化合物７４の調製

化合物１０Ｂ（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）の溶液に、イソシアン酸フェニル（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を１６時間振盪した。次いでＰＳ−トリサミン（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｔａｇｅより）、ＰＳ−ＮＣＯ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｔａｇｅより）、およびジクロロエタン（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた反応物を更に１６時間振盪した。粗製の反応混合物を濾過し、ジクロロエタンで濯ぎ、真空で濃縮して、化合物７４を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：４４６．２（ＭＨ^＋）。

イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを用いて、以下の化合物を同様に調製した。

（実施例２２）
化合物７７の調製

実施例８に記載した方法を用い、化合物４２を中間体化合物２２Ａを経て化合物７７に変換した。ＬＣＭＳ：４３３．２（ＭＨ^＋）。

化合物７８もこの方法を用いて調製した：

（実施例２３）
化合物７９の調製

化合物４２（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０６４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、０，６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）の溶液に、マイクロ波バイアル中でｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中１４０℃の温度で１４分間高吸収にて加熱した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（ＮａＳＯ_４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン類／酢酸エチル（６０／４０））を用いて精製して、化合物７９（５０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：４８９．３（ＭＨ^＋）。

フェニルボロン酸を適切な置換クロロフェニルボロン酸類に置き換えて、本発明の以下の化合物を同様に調製した。

（実施例２４）
化合物８３の調製

化合物４２（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）錫（０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素でフラッシュした圧力管中で加えた。反応物を８５℃に加熱し、この温度で７２時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を濾過して沈殿物を除去し、次いで乾燥（ＮａＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカートリッジ（ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ（０→４０％）で溶離する）を用いて精製して、化合物８３を透明油として得た（８０ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ：４３９．２（ＭＨ^＋）。

（実施例２５）
化合物８４の調製

Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（０．１７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３Ｍ水酸化カリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。得られた反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、０℃で化合物８３（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。酢酸パラジウム（０．０１５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン類／酢酸エチル（６０／４０）で溶離する）を用いて精製して、化合物８４を樹脂として得た（２６ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：４５３．２（ＭＨ^＋）。

（実施例２６）
化合物８５および８６の調製

化合物４２（０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、密封管中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびヘキサン類中のジエチル亜鉛（０．６７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。反応物を８０℃に加熱し、この温度で約７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＮａＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン類／酢酸エチル（６０／４０）で溶離する）を用いて精製して、化合物８５（１．５ｍｇ、５％、ＬＣＭＳ：４４１．２）および８６（６ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：４１３．２（ＭＨ^＋）。

適切なスルホニルクロリド類を用いて、本発明の以下の化合物を実施例１９に示したのと同様に調製した。

（実施例２７）
化合物９２の調製

化合物６４（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して粗製の残渣を得、これをジクロロメタンジクロロメタン中（１０％［ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ_３］／ジクロロメタン）（１０→６０％）を用いるシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、化合物９２を白色固体として得た（８０ｍｇ、約１００％）。ＬＣＭＳ：４４７．２（ＭＨ^＋）。

（実施例２８）
化合物９３の調製

化合物１０Ｂ（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲルカートリッジ（ジクロロメタン中ＥｔＯＡｃ、５→２０％）上でクロマトグラフィーにかけて、化合物９３を白色半固体として得た（５０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：３９５．２（ＭＨ^＋）。

上記した方法を用い、シクロプロパンカルボニルクロリドを適切なアシルクロリドまたはスルホニルクロリドに置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した。

（実施例２９）
化合物９８の調製

実施例１９に記載した方法を用い、化合物１１Ａをシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させて、化合物９８を調製した。ＬＣＭＳ：４２９．２（ＭＨ^＋）。

（実施例３０）
化合物９９の調製

化合物９８（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）の混合物に、９−ＢＢＮの溶液（０．７０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で７時間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。次いでＮａＯＡｃ水溶液（０．２０ｍＬ、３Ｍ、０．５８ｍｍｏｌ）および過酸化水素水溶液（６６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲルカートリッジ［ＤＣＭ中（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１０→５０％］上で精製して、化合物９９を白色樹脂として得た（１７ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ：４４７．２（ＭＨ^＋）。

（実施例３１）
化合物１００の調製

化合物９９（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物に、ＤＡＳＴ（４０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間および９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取ＴＬＣプレート（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上でクロマトグラフィーにかけて、化合物１００を灰白色固体として得た（３ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ：４４９．２（ＭＨ^＋）。

（実施例３２）
化合物１０１の調製

塩化オキサリル（５０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（９０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。化合物９９（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−７８℃から室温で２時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをシリカゲルカートリッジ［ＤＣＭ中（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）０→５０％］上でクロマトグラフィーにかけて、化合物１０１を白色固体として得た（１１３ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：４４５．２（ＭＨ^＋）。

（実施例３３）
化合物１０２の調製

化合物１０１（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物に室温でＤＡＳＴ（６６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これを分取ＴＬＣプレート（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上でクロマトグラフィーにかけて、化合物１０２を灰白色固体として得た（５．６ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ：４６７．３（ＭＨ^＋）。

（実施例３４）
化合物１０３の調製
ステップＡ−化合物３４Ａの合成

０℃に冷却した１Ａ（８．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、油中６０％水素化ナトリウム（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（６．８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを７時間撹拌させた。粗製の反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の生成物をヘキサン類／酢酸エチル（５０／５０）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、化合物３４Ａを薄茶褐色固体として得た（１２．３ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ：３５４．２（ＭＨ^＋）。

ステップＢ−化合物３４Ｂの合成

化合物３４Ａ（１２．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を反応物に加えた。室温に加温し、６時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭに再度溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物３４Ｂ（１０ｇ）を得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：２５４．１（ＭＨ^＋）。

ステップＣ−化合物３４Ｃの合成

化合物３４Ｂ（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２０分間撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロリド（１６．６ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をヘキサン類／酢酸エチル（６０／４０）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、化合物３４Ｃを灰白色固体として得た（８ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：３５８．２（ＭＨ^＋）。

ステップＤ−化合物１０３の合成

化合物３４Ｃ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および２，６−ジメチルピリジン−３−オール（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で撹拌した。反応物を窒素でパージし、バイアル中で密封し、次いでマイクロ波反応器中１９０℃で８分間高吸収にて加熱した。粗製の反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭに再度溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／メタノール（９５／５）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、化合物１０３を灰白色固体として得た（６０ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ：４４５．２（ＭＨ^＋）。

上記した方法を用い、２，６−ジメチルピリジン−３−オールを適切な置換フェノール類またはピリジノール類に置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した。

（実施例３５）
化合物１１５の調製
ステップＡ−化合物３５Ａの合成

実施例３４のステップＡに記載した方法を用いて、アルコール６Ａを化合物３５Ａに変換した。

ステップＢ−化合物３５Ｂの合成

化合物１１Ａを調製するための実施例１１に記載した方法を用いて、化合物３５Ａを化合物３５Ｂに変換した。

ステップＣ−化合物１１５の合成

実施例３４のステップＣおよびＤに記載した方法を用いて、化合物３５Ｂを化合物３５Ｃおよび１１５に変換した。化合物１１５、ＬＣＭＳ：４４３．２（ＭＨ^＋）。

上記した方法を用い、適切な置換フェノール反応剤に置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した。

（実施例３６）
化合物１１７の調製

油中６０％水素化ナトリウム（４５０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。４−アミノ−３−クロロ−ベンゾニトリル（８５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。化合物３４Ｃ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、８５℃に４時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／酢酸エチル（９０／１０）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、生成物を灰白色固体として得た。固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン類１０００ｍｌ中に注ぎ入れた。固体沈殿物を濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥させて、化合物１１７を灰白色固体として得た（８００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：４７４．３（ＭＨ^＋）。

（実施例３７）
化合物１１８の調製

実施例３６に記載した方法を用いて、化合物１１８を化合物３５Ｃから調製した。ＬＣＭＳ：４７２．３（ＭＨ^＋）。

（実施例３８）
化合物１１９の調製

化合物３４Ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（１０ｍｇ）、およびＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ）をトルエン（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素でパージし、１２０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／酢酸エチル（９０／１０）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、化合物１１９を灰白色固体として得た（３１ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ：４４０．２（ＭＨ^＋）。

適切な置換アニリンまたはピリジニルアミン反応剤を用いて、本発明の以下の化合物を同様に調製した。

（実施例３９）
化合物１２４の調製
ステップＡ−化合物３９Ａの合成

実施例３４、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物２Ａを化合物３９Ａに変換した。

ステップＢ−化合物１２４の合成

実施例３８に記載した方法を用いて、化合物３９Ａを化合物１２４に変換した。収率：６６％。ＬＣＭＳ：５０７．３（ＭＨ^＋）。

本明細書に上記した方法を用いて、化合物６Ａまたは７Ａから以下の化合物を調製した。

（実施例４０）
化合物１２９の調製
ステップＡ−化合物４０Ａの合成

実施例３４、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物１２４を化合物４０Ａに変換した。

ステップＢ−化合物１２９の合成

実施例１１に記載した方法を用いて、化合物４０Ａを化合物１２９に変換した。

（実施例４１）
化合物１３０の調製

実施例１６、化合物５８の調製においてと同様に、化合物４０Ａを化合物１３０に変換した。

（実施例４２）
化合物１３１の調製

化合物３４Ｃ（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．５ｍｇ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／メタノール（９５／５）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、化合物１３１を灰白色固体として得た（２２ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ：５０８．３（ＭＨ^＋）。

上記した方法を用い、２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンを適切な置換アニリン類またはピリジニルアミン類に置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した。

（実施例４３）
化合物１４０の調製

化合物１１３（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を合わせ、０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒ溶液（０．４４ｍＬ、１．０Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニア溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／メタノール（９５／５）を用いる分取薄層クロマトグラフィープレートにより精製して、化合物１４０を灰白色固体として得た（２５ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：４４５．２（ＭＨ^＋）。

（実施例４４）
化合物１４１の調製

化合物１１７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、油中６０％ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３０）、１８−クラウン−６（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を圧力管中で合わせ、７５℃に１６時間加熱した。反応物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／酢酸エチル（７０／３０）を用いる分取薄層クロマトグラフィープレートを用いることにより精製して、化合物１４１を灰白色固体として得た（１８ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：５３２．３（ＭＨ^＋）。

（実施例４５）
化合物１４２の調製

化合物１４１（１１ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ_３（１０μｌ）を加えた。混合物を０℃から室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（飽和）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／酢酸エチル（７０／３０）を用いる分取薄層クロマトグラフィープレートを用いることにより精製して、化合物１４２を灰白色フィルムとして得た（１．４ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ：５１８．３（ＭＨ^＋）。

（実施例４６）
化合物１４３の調製

化合物１２３（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．３ｍＬ、１Ｍ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／酢酸エチル（７０／３０）を用いるシリカゲルカートリッジを用いて精製して、化合物１４３を茶褐色固体として得た（９５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：４４５．２。

（実施例４７）
化合物１４４の調製

実施例２５に記載した方法を用いて、化合物１２７から化合物１４４を調製した。ＬＣＭＳ：５０５．３。

（実施例４８）
化合物１４５〜１４７の調製
ステップＡ：

実施例３８に記載した方法を用いて、化合物３４Ｃを化合物１４５に変換した。

ステップＢ：

化合物１４５（３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、水中１０重量％）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を合わせ、室温で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層をＨＣｌ（水中１０重量％）で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物１４６を樹脂として得た（１７ｍｇ、４５％）。

ステップＣ：

化合物１４６（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびエタノールアミン（６μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦ溶媒を回転蒸発器で蒸発除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３（飽和溶液）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。粗製の反応混合物をＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ_３）（９５／５）を用いる分取薄層クロマトグラフィープレートにより精製して、化合物１４７を白色固体として得た（１５ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：５３６．３（ＭＨ^＋）。

上記した方法を用い、エタノールアミンを適切なアミン類に置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：

（実施例４９）
化合物１５０および１５１の調製

Ｎ_２雰囲気下、化合物２１１（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸１−クロロエチル（０．４０ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え（無色溶液は橙色に変化した）、次いで室温に徐々に加温し、還流下２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を室温で回転蒸発器により除去した。残渣をＮ_２雰囲気下室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、還流下１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、次いで有機層を分離した。有機化合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→１０％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、化合物１５０（０．３４ｇ、４３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３４２．４。

化合物１５０（５０ｍｇ）、クロロギ酸イソプロピル（０．３ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ）を加えた。氷水浴を除去し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、化合物１５１（６０ｍｇ、９５％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４２８．５。

上記した方法を用い、適切な反応剤に置き換えて、以下の表中の本願発明の化合物を調製した：

（実施例５０）
化合物１５８の調製

ステップＡ−化合物５０Ｂの合成
ケトン５０Ａ（０．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、市販されている）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．１２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、アルコール５０Ｂ（０．４２ｇ、８５％収率）を得た。

ステップＢ−化合物１５８の合成
ＫＯＢｕ^ｔの溶液（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でアルコール５０Ｂ（０．４２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびクロリド１Ｂ（０．５６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃から室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、化合物１５８（０．８１ｇ、９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４１６．５。

（実施例５１）
化合物１５９および１６０の調製

実施例４９に記載した方法を用いて、化合物１５８から化合物１５９および１６０を調製した。化合物１５９、ＬＣＭＳ：３２６．４。化合物１６０、ＬＣＭＳ：４１２．５。

（実施例５２）
化合物１６４の調製

実施例５０に記載した方法を用いて、ケトン５２Ａ（Ｌｅｅ，Ｈ．−Ｙ．、Ａｎ，Ｍ．、Ｓｏｈｎ，Ｊ．−Ｈ．のＢｕｌｌ．ＫｏｒｅａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３年、２４巻、５３９〜５４０頁に記載されている通りに調製した）から化合物１６４を調製した。ＬＣＭＳ：４２６．５。

（実施例５３）
化合物１６５の調製

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、ＤＣＭ中２０％）を、室温で化合物１６４（１．０ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、２．０時間撹拌した。溶液を真空で濃縮した。得られた残渣（５０ｍｇ）およびクロロギ酸イソプロピル（０．３ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）を加えた。氷水浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、化合物１６５（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４１２．５。

上記した方法を用い、適切な反応剤に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例５４）
化合物１６７および１６８の調製

化合物５４Ａ（０．９７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、ＮａＢＨ_４還元により対応するケトン［Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈ，Ｏ．、Ｌａｘｍａｎ，Ｅ．、Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．のＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００２年、８巻、４７６７〜４７８０頁］から調製した）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（８７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を１ａｔｍのＨ_２下２４時間反応させた。次いでセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。続いてＢｏｃ_２Ｏ（０．９５ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に終夜加温した。反応物をＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、化合物５４Ｂ（７１５ｍｇ）を得た。

ＫＯＢｕ^ｔの溶液（３．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．７０ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でアルコール５４Ｂ（７１５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロピリミジン（６１９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、０℃から室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をヘキサン類中のＥｔＯＡｃ（０→３０％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、５４Ｃ（９８６ｍｇ）を得た。

密封管に、５４Ｃ（４６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、アニリン５４Ｄ（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２５０ｍｇ、油中６０％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、密封した。反応物を７０℃で終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、化合物１６７（１３４ｍｇ、２２％収率、ＬＣＭＳ：４８６）および１６８（１６３ｍｇ、２７％収率、ＬＣＭＳ：４８６．０）を得た。

（実施例５５）
化合物１６９の調製

実施例５３に記載した方法を用いて、化合物１６７から化合物１６９を調製した。ＬＣＭＳ：４７１．９。

（実施例５６）
化合物１８３および１８４の調製

化合物５４Ｃ（５１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、化合物５６Ａ（３１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＢｕ^ｔ（１９９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流させた。次いで室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ（２０→５０％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、化合物１８３（１４０ｍｇ、ＬＣＭＳ：５２２．６）、化合物１８４（１００ｍｇ、ＬＣＭＳ：５２２．６）およびこれら２種の化合物の混合物（２２３ｍｇ）を得た。

（実施例５７）
化合物１８５の調製

実施例５３に記載した方法を用いて、化合物１８４から化合物１８５を調製した。ＬＣＭＳ：５０８．６。

（実施例５８）
化合物５８Ｄの調製

ステップＡ−化合物５８Ｂの合成
ケトン５８Ａ（１３．０ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１．５ｇ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）混合物を、水素化反応器中４５ｐｓｉ下８時間反応させた。次いでセライトを通して混合物を濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ（０→２５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、５８Ｂ（８．０ｇ、６１％収率）を得た。

ステップＢ−化合物５８Ｃの合成
５８Ｂ（２．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４．６ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．２８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（８０ｍＬ）溶液を、６５℃で粗い粒子のパラホルムアルデヒド（２．６６ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（８０ｍＬ）懸濁液に１時間かけて加えた。更にパラホルムアルデヒド（２．６６ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却した後、水（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ（０→２０％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、５８Ｃ（４．４５ｇ、８６％収率）を得た。

ステップＣ−化合物５８Ｄの合成
ケトン５８Ｃ（４．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．９８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、アルコール５８Ｄ（３．８１ｇ、８５％収率）を得た。

反応剤として化合物５８Ｄを用い、本明細書に上記した方法を用いて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例５９）
化合物２１０および２１１の調製

実施例５０、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物５４Ａから化合物２１０および２１１を調製した。化合物２１０、ＬＣＭＳ：４３２．５。化合物２１１、ＬＣＭＳ：４３２．５。

（実施例６０）
化合物６０Ｆの調製

ステップＡ−化合物６０Ｂの合成
水（７０ｍＬ）中の１，４−アンヒドロエリトリトール（６０Ａ、５．００ｇ、４８ｍｍｏｌ）に、ＮａＩＯ_４（５．１０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌し、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）を加えた。３０分間更に撹拌した後、混合物を濾別し、真空で濃縮して、化合物６０Ｂを得た。

ステップＢ−化合物６０Ｃの合成
化合物６０Ｂ（ステップＡから）に、アセトン−１，３−ジカルボン酸（７．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、続いてベンジルアミン（６．１４ｍＬ、６６ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１．５時間撹拌し、５０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。冷却した混合物をＮａＯＨを用いてｐＨ１０に塩基性化し、塩基溶液をエーテルで抽出した。有機相を乾燥（Ｋ_２ＣＯ_３）させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、化合物６０Ｃを油として得た。

ステップＣ−化合物６０Ｄの合成
化合物６０Ｃ（８．７５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。反応物を５０ｐｓｉで１８時間水素化し、次いで濾過し、真空で濃縮して、化合物６０Ｄを茶褐色固体として得た。

ステップＤ−化合物６０Ｅの合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物６０Ｅ（３．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ_２Ｏ（５．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．６０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物６０Ｅを黄色固体として得た。

ステップＥ−化合物６０Ｆの合成
化合物６０ＥのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＮａＢＨ_４（１．５０ｇ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、更に１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液をエーテルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物６０Ｆを黄色固体として得た。

（実施例６１）
化合物６１Ｂの調製

化合物６０Ｆ（０．１４８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にジクロロピリミジン６１Ａ（０．１００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、０．０３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次いで５０℃で５時間加熱した。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、化合物６１Ｂを黄色固体として得た。

（実施例６２）
化合物６２Ｄの調製

ステップＡ−化合物６２Ｂの合成
３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（６２Ａ、２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（１１．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）に滴下添加した。ＮａＯＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。１時間後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。更に１時間後、混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。エーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮して、化合物６２Ｂを白色固体として得た。

ステップＢ−化合物６２Ｃの合成
化合物６２Ｂ（１．３０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のシクロブチルブロミド（１．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を密封管中１００℃で７２時間加熱し、次いで濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物６２Ｃを黄色油として得た。

ステップＣ−化合物６２Ｄの合成
化合物６２Ｃ（０．１００ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を２．０ＭのＮＨ_３／イソプロパノール（１０ｍＬ）と合わせ、密封管中１１０℃で４８時間加熱した。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、化合物６２Ｄを黄色固体として得た。

（実施例６３）
化合物６３Ｂの調製

ステップＡ−化合物６３Ａの合成
化合物６０Ｆ（０．１００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰｈ_３Ｐ（０．１２９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（０．０７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。次いでジエチルアゾジカルボキシラート（０．０７８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物６３Ａを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物６３Ｂの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物６３Ａ（０．０９８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（０．２００ｇ）の水（１ｍＬ）溶液で処理し、得られた反応物を４８時間撹拌し、次いでエーテルと水とで分配した。エーテル相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物６３Ｂを黄色油として得た。

（実施例６４）
化合物６４Ａの調製

実施例６１と同様に、化合物６３Ｂを標題化合物、黄色油に変換した。

（実施例６５）
化合物６５Ｂおよび６５Ｃの調製

４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（６５Ａ、０．５００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメタンスルフィン酸ナトリウム（０．９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体（０．１２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物６５Ｂを黄色固体として得た。

この方法を用いて、４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリンを化合物６５Ｃに変換した：

（実施例６６）
化合物６６Ｂの調製

実施例６１と同様に、４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを標題化合物、黄色固体に変換した。

（実施例６７）
化合物６７Ｂの調製

実施例６１に記載した方法を用いて、４，６−ジクロロピリミジンを化合物６７Ｂ、黄色油に変換した。

（実施例６８）
化合物６８Ｂ〜６８Ｅの調製

２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（０．５００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（０．３５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を１４０℃で加熱し、この温度で９６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物６８Ｂを黄色固体として得た。

上記方法を用いて、２−クロロ−４−ヨードアニリンを化合物６８Ｃに変換し、２−フルオロ−４−ヨードアニリンを化合物６８Ｄおよび６８Ｅに変換した。

（実施例６９）
化合物６９Ｂの調製

実施例６８に記載した方法を用い、塩基としてＫ_３ＰＯ_４を用いて、４−ブロモ−２−フルオロフェノールを化合物６９Ｂ、黄色固体に変換した。

（実施例７０）
化合物７０Ｇの調製

ステップＡ−化合物７０Ｂの調製
プロピオール酸メチル（１０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）中で合わせた。混合物を２２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ヘキサンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をクーゲルロール蒸留を用いて精製して、化合物７０Ｂを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物７０Ｃの調製
ステップＡの生成物（１１．３ｇ、６９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルピロール−１−カルボキシラート（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を合わせ、９５℃で加熱し、この温度で２４時間撹拌した。シリカ上でクロマトグラフィーを用いて生成物を精製して、化合物７０Ｃを黄色油として得た。

ステップＣ−化合物７０Ｄの調製
ステップＢの生成物（４．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．４４ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中で合わせた。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のＥｔ_２ＮＨ（１．３８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１．５時間後、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴下添加した。４時間後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水とで分配した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物７０Ｄを黄色油として得た。

ステップＤ−化合物７０Ｅの調製
ステップＣの生成物（２．１８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）と合わせ、大気圧で２０時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、化合物７０Ｅを黄色油として得、これを更には精製せずに使用した。

ステップＥ−化合物７０Ｆの調製
ステップＤの生成物（２．０８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を１０％ＨＣｌ（７０ｍＬ）と合わせ、得られた溶液を１１０℃で加熱し、この温度で３．５時間撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体残渣を得た。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（４．８４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、続いてＢｏｃ_２Ｏ（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物７０Ｆを黄色油として得た。

ステップＦ−化合物７０Ｇの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップＥの生成物（１．３４ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（０．４８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水とで分配した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物７０Ｇをｅｘｏ−異性体とｅｎｄｏ−異性体との混合物として無色油として得た。

（実施例７１）
化合物７１Ａ〜７１Ｃの調製

実施例６１に記載した方法を用い、化合物７０Ｇと６１Ａとを反応させて、化合物７１Ａと７１Ｂとの混合物を得た。ＰＬＣを用いて混合物を精製して、精製したｅｘｏ−異性体および精製したｅｎｄｏ−異性体それぞれを得た。

上記方法を用いて、４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを化合物７１Ｃに変換した。

（実施例７２）
化合物７２Ｂの調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エタノール（７２Ａ、１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（０．９７３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて、続いてＰＬＣを用いて精製して、化合物７２Ｂを茶褐色油として得た。

（実施例７３）
化合物７３Ｂの調製

３−クロロ−６−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（７３Ａ、０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）中で合わせた。混合物を大気圧で４時間水素化し、濾過し、濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物７３Ｂを黄色固体として得た。

（実施例７４）
化合物２１２の調製

化合物６０Ｆ（０．１１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。４−クロロ−５−メチル−６−（２−メチル−３−ピリジニルオキシ）ピリミジン（１Ｂ、０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、０．０２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を５０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物２１２を黄色油として得た。

（実施例７５）
化合物２１３および２１４の調製

ステップＡ−化合物２１３の合成
化合物２１２（０．０．０２４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌し、真空で濃縮して、化合物２１３を得た。

ステップＢ−化合物２１４の合成
化合物２１３（ステップＡから得られた）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ、０．０６９ｍｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物２１４を黄色固体として得た。

（実施例７６）
化合物２１５の調製

化合物６１Ｂ（０．４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（７６Ａ、０．２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（０．１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＸ−ｐｈｏｓ（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波反応器中の密封管中１３０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物２１５を黄色固体として得た。

この方法を用い、化合物７６Ａを適切なアニリン類に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例７７）
化合物２３０の調製

実施例７５に記載した方法を用いて化合物２１５を処理して、化合物２３０を黄色固体として得た。

この方法を用い、化合物２１５を適切なＢｏｃ誘導体に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例７８）
化合物２５１の調製

化合物６１Ｂ（０．４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノール（７８Ａ、０．２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。反応物をマイクロ波反応器中の密封管中１８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物２５１を黄色固体として得た。

この方法を用い、化合物７８Ａを適切なフェノール類に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例７９）
化合物２５４および２５５の調製

実施例７６に記載した方法を用いて、化合物７６Ａおよび６４Ａをカップリングさせて化合物２５４を得た。

この方法を用い、化合物７６Ａを適切なアニリン誘導体に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例８０）
化合物２５６の調製

実施例７６に記載した方法を用いて、化合物７６Ａおよび６６Ｂをカップリングさせて化合物２５６を得た。

（実施例８１）
化合物２６１および２６２の調製

１４０℃で１時間、実施例７６に記載した方法を用いて、化合物８１Ａおよび６１Ｂをカップリングさせて化合物２６１と２６２との混合物を得た。

（実施例８２）
化合物２６３の調製

実施例７６に記載した方法を用いて、化合物７６Ａおよび６７Ｂをカップリングさせて化合物２６３を黄色固体として得た。

（実施例８３）
化合物２６４の調製

実施例７５に記載した方法を用い、クロロギ酸イソプロピルをシクロプロパンスルホニルクロリドに置き換えて化合物２１５を反応させて、化合物２６４を黄色固体として得た。

（実施例８４）
化合物２７５の調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中のシクロブタノール（０．０１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、続いてホスゲントルエン溶液（２０％、０．０７５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、化合物７７Ａ（０．０３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ_３Ｎ（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。更に２時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物２７５を白色固体として得た。

この方法を用い、化合物７７Ａを適切なアミン誘導体に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例８５）
化合物２８４の調製

実施例７５に記載した方法を用い、クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸ネオペンチルに置き換えて、化合物２１５を処理し、化合物２８４を黄色固体として得た。

（実施例８６）
化合物３０３の調製

エーテル（５ｍＬ）中のシクロブタノン（０．８００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、５．７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０．５時間後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、ジスクシンイミジルカルボナート（５．８５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．７７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とで分配し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、１−メチルシクロブチルヒドロキシスクシンイミジルカルボナート（０．０４８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を白色固体中間体として得、これをＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の化合物７７Ａ（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０５９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。１時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物３０３を白色固体として得た。

（実施例８７）
化合物３１１の調製

エーテル（３０ｍＬ）中の酢酸メチル（０．６００ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）_４（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。２０分間撹拌した後、混合物を１０％Ｈ_２ＳＯ_４（８０ｍＬ）上に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。エーテルをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮（０℃）して１／４量にした。得られた溶液をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、ジスクシンイミジルカルボナート（４．１５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理した。更に２０分間撹拌した後、Ｅｔ_３Ｎ（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。更に２４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とで分配し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１−メチルシクロプロピルヒドロキシスクシンイミジルカルボナートを黄色固体（０．１９１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）として得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物７７Ａ（０．１９０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）と合わせた。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物３１１を黄色固体として得た。

（実施例８８）
化合物３２２の調製

化合物２１５（０．０．０３０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）で希釈し、得られた反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、７ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で処理した。次いでエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、真空で濃縮して黄色固体を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃でＣＯＣｌ_２（トルエン中２０％、０．０６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応物にＥｔ_３Ｎ（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＨ（０．０２９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で、続いてＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液で処理した。２０分間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物３２２を白色固体として得た。

（実施例８９）
化合物３２５の調製

実施例８８に記載した方法を用い、（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＨをＣＦ_３（Ｍｅ）ＣＨＯＨに置き換えて、化合物２１５を化合物３２５、白色固体に変換した。

（実施例９０）
化合物３２６の調製

実施例８８に記載した方法を用い、（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＨをＭｅ（ＣＦ_３）_２ＣＯＨに置き換えて、化合物２１５を化合物３２５、白色固体に変換した。

（実施例９１）
化合物３２８の調製

ＴＨＦ中のＮａＢＨ_４で１，３−ジフルオロアセトンを還元することにより（ＣＨ_２Ｆ）_２ＣＨＯＨを調製した。次いで、実施例８８に記載した方法を用い、（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＨを（ＣＨ_２Ｆ）_２ＣＨＯＨに置き換えて、化合物２１５を化合物３２８、白色固体に変換した。

（実施例９２）
化合物３３０の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールを２，２，３，３−テトラフルオロシクロブタノールに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３０、白色固体に変換した。

（実施例９３）
化合物３３２の調製

２−メチルプロペン（１０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を、−７８℃に予め冷却したヘキサン（３０ｍＬ）中に液化させた。得られた溶液に、ジクロロアセチルクロリド（４．５１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ_３Ｎ（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却した溶液を密封容器中に置き、５５℃で１８時間加熱した。溶液をエーテルと水とで分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、ジクロロケトン中間体を黄色油として得た（０．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）。

ジクロロケトン中間体を亜鉛粉末（１．８４ｇ、２８ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）と合わせ、得られた反応物を７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、次いで冷却し、エーテル（２０ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を水、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾過した溶液をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ_４（１．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱還流させ、この温度で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、３，３−ジメチルシクロブタノールを黄色油として得た。

次いでシクロブタノールの代わりに使用した３，３−ジメチルシクロブタノールを実施例８４に記載した方法に供して、化合物３３２を白色固体として得た。

（実施例９４）
化合物３３３の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールを１−メチルシクロプロパンメタノールに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３３、白色固体に変換した。

（実施例９５）
化合物３３４の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールを２，２−ジフルオロシクロプロパンメタノールに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３４、白色固体に変換した。

（実施例９６）
化合物３３５の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールをシクロブタンメタノールに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３５、白色固体に変換した。

（実施例９７）
化合物３３６の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールをシクロペンタノールに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３６、白色固体に変換した。

（実施例９８）
化合物３３７の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールをｃｉｓ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサンに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３７、白色固体に変換した。

（実施例９９）
化合物３３８の調製

実施例８４に記載した方法を用い、シクロブタノールを３−メチル−３−オキセタンメタノールに置き換えて、化合物７７Ａを化合物３３８、白色固体に変換した。

（実施例１００）
化合物３３９の調製

実施例７５に記載した方法を用い、クロロギ酸イソプロピルをピバロイルクロリドに置き換えて、化合物２１５を化合物３３９、白色固体に変換した。

この方法を用い、ピバロイルクロリドを３，３−ジメチルブチロイルクロリドに置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例１０１）
化合物３４１および３４２の調製

ステップＡ−化合物３４１の合成
実施例８４に記載した方法を用いて（６０℃で１８時間加熱し）、化合物２１５（０．０４９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を脱保護化し、得られたＨＣｌ塩をイソブチリルヒドラジドと反応させて、化合物３４１を得た。

ステップＢ−化合物３４２の合成
化合物３４１の溶液（ステップＡにて調製した）にＰＯＣｌ_３（０．１００ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いで温度を１１０℃に上げ、反応物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。冷却した反応混合物を７ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物３４２を白色固体として得た。

（実施例１０２）
化合物３４３の調製

実施例７６に記載した方法を用いて、化合物６８Ｃを化合物３４Ａと反応させ、化合物３４３を黄色固体として得た。

この方法を用い、適切なアニリンおよびクロロピリミジン反応剤に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例１０３）
化合物３４７および３４８の調製

化合物７０Ｇ（０．１１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、０．０２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、得られた反応物を８０℃に５時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（１５％アセトン／ヘキサン）を用いて精製して、化合物３４７（極性の低いｅｎｄｏ−異性体）および化合物３４８（極性の高いｅｘｏ−異性体）を黄色油として得た。

（実施例１０４）
化合物３４９の調製

実施例７６に記載した方法を用いて、化合物７６Ａと７１Ａとをカップリングさせ、化合物３４９を黄色固体として得た。

この方法を用い、化合物７６Ａを適切なアニリン類に置き換えて、化合物７１Ａまたは７１Ｂを本願発明の以下の化合物に変換した：

（実施例１０５）
化合物３５７の調製

実施例７８に記載した方法を用いて、化合物７８Ａと７１Ａとをカップリングさせ、化合物３５７を黄色固体として得た。

この方法を用い、化合物７８Ａを適切なフェノールに置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例１０６）
化合物３５９の調製

化合物２２８（０．０２４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、次いで水で、次いで１０％ＮａＯＨで、次いで水で３回クエンチした。混合物を濾過し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して、化合物３５９を白色フィルムとして得た。

（実施例１０７）
化合物３６０の調製

化合物７３Ｂ（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、０．００８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで化合物３４Ｃ（０．０６３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。等量のＮａＨを加え、２４時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物３６０を黄色固体として得た。

（実施例１０８）
化合物３６１の調製

実施例７６に記載した方法を用いて、化合物１０８Ａを化合物７１Ａとカップリングさせ、化合物３６１を黄色油として得た。

（実施例１０９）
化合物３６２の調製

１，３，５−トリメチル−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−９−オール（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）冷却溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ、０．６５ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製のカルバマート１０９Ａ（１３５ｍｇ、９３％）を得、これを精製せずに次の反応に使用した。

アルコール１０９Ａ（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−メチル−６（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン１Ｂ（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でカリウムｔ−ブトキシド（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応物を室温に加温し、７２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン類）により精製して、化合物３６２を得、これをＨＣｌ（エーテル中１．０Ｍ、１当量）で処理して、化合物３６２のＨＣｌ塩（１８．５ｍｇ、１１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４７０。

（実施例１１０）
化合物３５９の調製

ステップＡ−化合物１１０Ｂの合成
ケトン１１０Ａ（１．８３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、ＬｅｅらのＢｕｌｌ．ＫｏｒｅａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２４巻：５３９〜５４０頁（２００３年）に記載した通りに調製した）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．４７ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘキサン類中のＥｔＯＡｃ（２０→４０％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で残渣を精製して、アルコール１１０Ｂ（１．５０ｇ、８２％収率）を得た。

ステップＢ−化合物３５９の合成
ＫＯＢｕ^ｔの溶液（２．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．７０ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でアルコール１１０Ｂ（０．４８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびクロリド１Ｂ（０．６５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、０℃から室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）上で精製して、化合物３５９（１．０ｇ、８６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４２６．５。

（実施例１１１）
化合物３６０の調製

９−アザビシクロ［３．３１］ノニル−ｅｎｄｏ−オール（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、撹拌した。１６時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物１１１Ａ（５８ｍｇ、７３％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍＬ）を、窒素下０℃でアルコール１１１Ａ（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温に徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物３６０（１８ｍｇ、１８％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４２７。

（実施例１１２）
化合物３６１の調製

実施例１１１に記載した方法に従って、１，５−ジメチル−３，７−ジアゾ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン二塩酸塩（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、カルバマート１１２Ａ（１０５ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

化合物１１２Ａ（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、窒素下水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、アルコール１１２Ｂ（９０ｍｇ、９１％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１１１に記載した方法を用いて、アルコール１１２Ｂ（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物１Ｂ（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３６１（４３ｍｇ、３１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５４２。

（実施例１１３）
化合物３６３の調製

ステップＡ−化合物１１３Ａの合成
Ｎ_２雰囲気下、３５９（８１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）０℃溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．４３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後冷却浴を除去し、室温に達するまで反応物を撹拌し、次いで反応物を加熱還流させ、この温度で更に２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２雰囲気下に置き、加熱還流させ、この温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて中性のｐＨにした。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→１０％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）を用いて精製して、化合物１１３Ａ（１６０ｍｇ、２６％収率、反応は完結していなかった）を得た。ＬＣＭＳ：３２６．４。

ステップＢ−化合物３６３の合成
化合物１１３Ａ（５０ｍｇ）およびイソプロピルクロロカルバマート（０．３ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ）を加えた。次いで冷水浴を除去し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）を用いて精製して、化合物３６３（５５ｍｇ、８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：４１２．５。

上記方法を用い、ステップＢにて適切なクロロギ酸塩に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した：

（実施例１１４）
化合物３６４の調製

ｅｎｄｏアルコール１１１Ａ（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４−ニトロ安息香酸（１４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、続いてトリフェニルホスフィン（２４５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシラート（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで分取薄層クロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン類）により精製して、ニトロベンジルオキシ中間体（７８ｍｇ、２８％）を得た。

中間体（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素下水酸化ナトリウムの溶液（４Ｎ、０．１２ｍＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水およびエーテルで希釈し、次いで水酸化ナトリウム（２Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製のｅｘｏアルコール１１４Ａ（３６ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１１１に記載した方法を用いて、アルコール１１４Ａ（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物１Ｂ（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３６４（２４ｍｇ、３８％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４２７。

（実施例１１５）
化合物３６５の調製

４−アザビシクロ［３．３．１］ノニル−３−ｅｎｄｏ−オール（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）混合物に、窒素下トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１１５Ａ（１３０ｍｇ、７６％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１１１に記載した方法を用いて、アルコール１１５Ａ（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物１Ｂ（１６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３６５（１００ｍｇ、３２％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４１。

（実施例１１６）
化合物３６６の調製

トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を、窒素下０℃で１１６Ａ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴下添加した。１８時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、遊離アミン１１６Ｂ（７５ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

化合物１１６Ｂ（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。更にシクロプロパンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、化合物３６６（３２ｍｇ、３３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４５。

（実施例１１７）
化合物３６７の調製

カリウムｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．３ｍＬ）を、窒素下０℃で４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．１６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびｅｎｄｏアルコール１１５Ａ（３．２０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応物を室温に加温し、撹拌した。５時間後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物１１７Ａ（４．３ｇ、８８％）を得た。

クロロ−ピリミジン１１７Ａ（１４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）混合物を、密封管中１１０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を真空で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物３６７（９６ｍｇ、４７％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５２１。

（実施例１１８）
化合物３６８の調製

実施例１１６に記載した方法に従って、化合物３６７（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、遊離アミン１１８Ａ（７３ｍｇ、９６％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

溶媒としてジクロロメタンを用い、実施例１０９に記載した方法に従って、遊離アミン１１８Ａ（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を反応させ、化合物３６８（１８ｍｇ、４３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５０７。

（実施例１１９）
化合物３６９の調製

実施例１１６に記載した方法に従って、遊離アミン３２（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を反応させ、化合物３６９（１８ｍｇ、４１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５２５。

（実施例１２０）
化合物３７０の調製

実施例１１７に記載した方法を用い、２−メチルピリジン−３−アミン（５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を化合物１１７Ａ（１４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３７０（４５ｍｇ、２６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４０。

（実施例１２１）
化合物３７１の調製

実施例１１６に記載した方法に従って、化合物３７０（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応させ、遊離アミン１２１Ａ（２０ｍｇ、６７％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

溶媒としてジクロロメタンを用い、実施例１０９に記載した方法に従って、化合物１２１Ａ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応させ、化合物３７１（２４ｍｇ、９６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４２７。

（実施例１２２）
化合物３７２の調製

水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６ｍＬ）を、窒素下０℃でジエチル３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート１２２Ａ（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下添加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ジオール１２２Ｂ（２０２ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

ジオール１２２Ｂ（１８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、−２０℃（ＣＣｌ_４／ドライアイス）でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加し、続いてＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、更にＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を５分かけて、続いてアミノジフェニルメタン（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、次いで７０℃に加熱した。２時間後、溶媒を真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物１２２Ｃ（１３７ｍｇ、４７％）を得た。

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１２２Ｃ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、窒素下ギ酸アンモニウム（６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２２時間還流させ、次いで室温に冷却した。セライトを通して反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗製物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、Ｂｏｃ保護化アミン１２２Ｄ（１５ｍｇ、３６％）を得た。

Ｂｏｃ保護化アミン１２２Ｄ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物および１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）を１ａｔｍで１６時間水素化した。セライトを通して反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮して、アルコール１２２Ｅ（１０ｍｇ、９４％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１１１に記載した方法を用いて、アルコール１２２Ｅ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を化合物１Ｂ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３７２（５ｍｇ、２５％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１３。

（実施例１２３）
化合物３７３の調製

窒素でパージした化合物５２４（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）および水（６μＬ）溶液を含む容器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で分取ＴＬＣ（ヘキサン類／酢酸エチル−６０／４０）を用い、続いてシリカゲル上で第二の分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル−９５／５）を用いて精製して、化合物３７３（２．７ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８５．３（ＭＨ^＋）。

（実施例１２４）
化合物３７４の調製

化合物１１７Ａ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミン１２４Ａ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（４．０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）混合物を、密封管中１１０℃に加熱した。１７時間後、反応物を真空で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（５０％アセトン／ヘキサン類）により精製して、化合物３７４（２３ｍｇ、４１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５１７。

（実施例１２５）
化合物３７５の調製

実施例１２４に記載した方法を用いて、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を化合物１１７Ａ（１６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３７５（４９ｍｇ、２３％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８４。

（実施例１２６）
化合物３７６の調製

化合物１１７Ａ（１５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル５２（１２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合物を、マイクロ波中１９０℃で４０分間高吸収にて加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水とエーテルの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）により精製して、化合物３７６（４８ｍｇ、２４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８５
（実施例１２７）
化合物３７７の調製

実施例１２６に記載した方法を用いて、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノール（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を化合物１１７Ａ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３７７（５２ｍｇ、２４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５２２。

（実施例１２８）
化合物３７８の調製

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物１２２Ｃ（１３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、窒素下ギ酸アンモニウム（１６７ｍｇ、２．６５ｍｍｏ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１８時間還流させ、次いで室温に冷却した。セライトを通して反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗製のアミン１２８Ａ（７５ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

アミン１２８Ａ（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．５ｍＬ）溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ｎ−プロピルスルホニルクロリド（０．０８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、所望の化合物１２８Ｂ（１５ｍｇ、１３％）を得た。

ベンジルエーテル１２８Ｂ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物および１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ）を１ａｔｍで１６時間水素化した。セライトを通して反応物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮して、所望のアルコール１２８Ｃ（８ｍｇ、７５％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１０９に記載した方法を用いて、アルコール１２８Ｃ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を化合物１Ｂ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３７８（１．４ｍｇ、８％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１９。

（実施例１２９）
化合物３７９の調製

アミン１１８Ａ（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−アミルジカルボナート（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分取薄層フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、所望の化合物３７９（２５ｍｇ、６４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５３３。

（実施例１３０）
化合物３８０の調製

アセトニトリル（２ｍＬ）中のエチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシラート１３０Ａ（２５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、窒素下Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナート（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物１３０Ｂ（２７５ｍｇ、５３％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

アミン１１８Ａ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてエチル１−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）カルボニルオキシ）シクロプロパンカルボキシラート１３０Ｂ（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を窒素下室温で２０時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物３８０（１８ｍｇ、５１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５７７。

（実施例１３１）
化合物３８１の調製

２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロブチルカルボナート１３１Ａ（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３０に記載した方法に従って、アミン１１８Ａ（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を反応させ、所望の化合物３８１（１６ｍｇ、４２％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５３５。

（実施例１３２）
化合物３８２の調製

２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−メチルシクロプロピルカルボナート１３２Ａ（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３０に記載した方法に従って、アミン１１８Ａ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応させ、化合物３８２（１８ｍｇ、５８％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５１９。

（実施例１３３）
化合物３８３の調製

実施例２４９に記載した方法を用い、シクロプロピルスルホニルクロリドを２−メトキシエタンスルホニルクロリド（欧州公開特許第ＥＰ１７６３２７号に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物３８３を調製した。

（実施例１３４）
化合物３８４の調製

ステップＡ−化合物１３４Ａの合成
化合物２７０Ｂ（０．３５９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（０．１５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１９５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣを用いて精製して、化合物１３４Ａを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物３８４の合成
化合物１３４Ａ（０．０８０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、４−アミノ−３−クロロヘンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．００８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．００２５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で合わせ、得られた反応物を１１０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣを用いて精製して、化合物３８４を黄色ゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４８３、４８５。

（実施例１３５）
化合物３８５の調製

実施例１１６の最初のステップに記載した方法に従い、化合物５８６を脱保護化した。得られた塩酸塩（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を９０℃に加熱し、この温度で８時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。次いで得られた残渣を分取ＴＬＣを用いて精製して、化合物３８５を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４８３。

（実施例１３６）
化合物３８６の調製

実施例５６に記載した方法に従って化合物２７１Ｂを反応させ、化合物３８６を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５０７。

本明細書に記載した多くの方法を用いて、化合物３８６を脱保護化し、本願発明の以下の化合物に変換した。

（実施例１３７）
化合物３８７の調製

カリウムｔ−ブトキシド（１当量）のｔ−ブタノール（３６ｍＬ）溶液に、窒素下Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピノン１３７Ａ（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−クロロエチルジメチルスルホニウムヨージド（１当量）を１０分かけて少しずつ加えた。２−クロロエチルジメチルスルホニウムヨージドはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８４年、２５巻、５５０１〜０４頁に従って調製した。２時間撹拌した後、更にｔ−ブタノール（３６ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、化合物１３７Ｂ（１００ｍｇ、１８％）を得た。

ケトン１３７Ｂ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２８ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の生成物１３７Ｃ（１００ｍｇ、９９％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１に従い４−クロロ−５−メチル−６（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン１Ｂ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルコール１３７Ｃ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物３８７（１７ｍｇ、５６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４５３。

（実施例１３８）
化合物３８８の調製

化合物３８７（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でＤＩＥＡ（３当量）を、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．５当量）を加えた。反応物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、遊離アミン１３８Ａ（１２ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の遊離アミン１３８Ａ（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、窒素下０℃でＤＩＥＡ（３当量）を、続いてクロロギ酸イソプロピル（２当量）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。分取薄層クロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の化合物３８８（９ｍｇ、６４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３９。

（実施例１３９）
化合物３８９の調製

実施例１に記載した方法を用いてアルコール１３７Ｂ（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、化合物１３９Ａ（１５５ｍｇ、７５％）を得た。

実施例３６に記載した方法を用いて４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を化合物１３９Ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と反応させて、化合物３８９（３２ｍｇ、８１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４９６。

（実施例１４０）
化合物５６２の調製

トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、ＤＣＭ中２０％）を、室温で化合物３５９（１．０ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加え、得られた反応物を２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中のイソプロピルクロロカルバマート（０．３ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ）を加え、次いで氷水浴を除去し、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中のＭｅＯＨ（ＮＨ_３）（０→５％）で真空下シリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）を用いて精製して、化合物５６２（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４１２．５。

（実施例１４１）
化合物５６３の調製

実施例１４０に記載した方法を用い、イソプロピルクロロカルバマートをシクロプロピルスルホニルクロリドに置き換えて、化合物５６３を調製した。ＬＣＭＳ（ＭＨ^＋）＝４３０．５。

（実施例１４２）
化合物３９２の調製

実施例１３８に記載した方法を用い化合物３８９（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を反応させて、遊離アミン１４２Ａ（１７ｍｇ、１００％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

実施例１１６に記載した方法を用い遊離アミン１４２Ａ（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を反応させて、化合物３９２（１３ｍｇ、６２％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５００。

（実施例１４３）
化合物１４３Ａの調製

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）に、シクロプロパンスルフィン酸、ナトリウム塩（０．６５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）を用いるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４３Ａを黄褐色固体（０．９ｇ、９９％）として得た。

（実施例１４４）
化合物１４４Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモ−２−フルオロフェノールに置き換えて、化合物１４４Ａを調製した。

（実施例１４５）
化合物１４５Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモ−２−クロロフェノールに置き換えて、化合物１４５Ａを調製した。

（実施例１４６）
化合物１４６Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモ−２−クロロアニリンに置き換えて、化合物１４６Ａを調製した。

（実施例１４７）
化合物１４７Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモフェノールに置き換えて、化合物１４７Ａを調製した。

（実施例１４８）
化合物１４８Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ヨードアニリンに置き換えて、化合物１４８Ａを調製した。

（実施例１４９）
化合物１４９Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモ−２−メトキシフェノールに置き換えて、化合物１４９Ａを調製した。

（実施例１５０）
化合物１５０Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモ−２−メチルフェノールに置き換えて、化合物１５０Ａを調製した。

（実施例１５１）
化合物１５１Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを４−ブロモ−２−メチルアニリンに置き換えて、化合物１５１Ａを調製した。

（実施例１５２）
化合物１５２Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを３−アミノ−６−クロロ−２−ピコリンに置き換えて、化合物１５２Ａを調製した。

（実施例１５３）
化合物１５３Ｂの調製

３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、Ｉ_２（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いて反応物をｐＨ〜５に中和した。沈殿物を濾取し、Ｈ_２Ｏで濯ぎ、１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム水溶液で濯ぎ、真空乾燥させて、化合物１５３Ａ（２．０ｇ、４６％）を得た。実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを化合物１５３Ａに置き換えて、化合物１５３Ｂを調製した。

（実施例１５４）
化合物１５４Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを５−ヒドロキシ−２−ブロモピリジンに置き換えて、化合物１５４Ａを調製した。

（実施例１５５）
化合物１５５Ａの調製

実施例１４３に記載した方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンを５−アミノ−２−ヨードピリジンに置き換えて、化合物１５５Ａを調製した。

（実施例１５６）
化合物３９３の調製

化合物３４Ａ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、化合物１４３Ａ（１８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（２０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１１０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３５％アセトン−ヘキサン類）を用いて精製して、化合物３９３（１２６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３３．３。

（実施例１５７）
化合物３９４の調製

トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を、室温で化合物３９３（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液に加え、３時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、得られた化合物１５７Ａの粗製残渣に、室温でＤＭＦ（６５０μＬ）、ＴＥＡ（１１０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸イソプロピル（５５μＬ、トルエン中１．０Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、（２５％アセトン−ヘキサン類）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物３９４（３６ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１９．２。

（実施例１５８）
化合物３９５の調製

化合物３４Ａ（５４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および化合物１４４Ａ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を撹拌し、１２０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、（３０％アセトン−ヘキサン類）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物３９５（２３４ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３４．３。

（実施例１５９）
化合物３９６の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物３９５に置き換えて、化合物３９６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２０．３。

（実施例１６０）
化合物３９７の調製

トリフルオロ酢酸（２８５μＬ）を、室温で化合物３９５（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に加え、２時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、化合物１６０Ａを得た。化合物１６０Ａの粗製残渣に、室温でＤＣＭ（１．５ｍＬ）、ＴＥＡ（１０５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルスルホニルクロリド（３５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、（３０％アセトン−ヘキサン類）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物３９７（６１ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３８．３。

（実施例１６１）
化合物３９８の調製

実施例１の方法を用い、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジンを４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンに置き換えて、化合物１６１Ａを調製した。実施例３の方法を用い、化合物１Ｂを化合物１６１Ａに置き換えて、化合物３９８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５０．３。

（実施例１６２）
化合物３９９の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４５Ａに置き換えて、化合物３９９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５０．３。

（実施例１６３）
化合物４００の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物３９９に置き換えて、化合物４００を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．３。

（実施例１６４）
化合物４０１の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物３９８に置き換えて、化合物４０１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．３。

（実施例１６５）
化合物４０２の調製

実施例１６１に記載した方法を用い、化合物１Ｂを化合物１６１Ａに置き換えて、化合物４０２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４９．３。

（実施例１６６）
化合物４０３の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物３９８に置き換えて、化合物４０３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５４．３。

（実施例１６７）
化合物４０４の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４０２に置き換えて、化合物４０４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３５．３。

（実施例１６８）
化合物４０５の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４０２に置き換えて、化合物４０５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５３．３。

（実施例１６９）
化合物４０６の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４５Ａに置き換え、化合物１Ｂを化合物１６１Ａに置き換えて、化合物４０６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６６．３。

（実施例１７０）
化合物４０７の調製

実施例１５６に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４６Ａに置き換えて、化合物４０７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４９．３。

（実施例１７１）
化合物４０８の調製

実施例１５６に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４６Ａに置き換え、１Ｂを化合物１６１Ａに置き換えて、化合物４０８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６５．３。

（実施例１７２）
化合物４０９の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物３９９に置き換えて、化合物４０９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５４．３。

（実施例１７３）
化合物４１０の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４０７に置き換えて、化合物４１０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３５．３。

（実施例１７４）
化合物４１１の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４０８に置き換えて、化合物４１１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５１．３。

（実施例１７５）
化合物４１２の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４０６に置き換えて、化合物４１２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５２．３。

（実施例１７６）
化合物４１３の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４７Ａに置き換えて、化合物４１３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６．３。

（実施例１７７）
化合物４１４の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４０７に置き換えて、化合物４１４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５３．３。

（実施例１７８）
化合物４１５の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４１３に置き換えて、化合物４１５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２０．３。

（実施例１７９）
化合物４１６の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４１３に置き換えて、化合物４１６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．３。

（実施例１８０）
化合物４１７の調製

実施例１５６に記載した方法を用い、ステップＡでの出発物を化合物１４８Ａに置き換えて、化合物１８０Ａを調製した。実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物１８０Ａに置き換えて、化合物４１７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０１．３。

（実施例１８１）
化合物４１８の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物１８０Ａに置き換えて、化合物４１８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１９．３。

（実施例１８２）
化合物４１９の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４９Ａに置き換えて、化合物１８２Ａを調製した。実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物１８２Ａに置き換えて、化合物４１９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．３。

（実施例１８３）
化合物４２０の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物１８２Ａに置き換えて、化合物４２０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．３。

（実施例１８４）
化合物４２１の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１５０Ａに置き換えて、化合物１８４Ａを調製した。実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物１８４Ａに置き換えて、化合物４２１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．３。

（実施例１８５）
化合物４２２の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物１８４Ａに置き換えて、化合物４２２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．３。

（実施例１８６）
化合物４２３の調製

ステップＡ−化合物１８６Ｂの合成
実施例１５６、ステップＡに記載した方法を用い、出発物として化合物１８６Ａ（ＨｏｄｇｓｏｎらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０巻、５１８５頁（２００４年）に記載されている通りに調製した）に代えて、化合物１８６Ｂを調製した。

ステップＢ−化合物４２３の合成
ヨードトリメチルシラン（４５０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、室温で化合物１８６Ｂ（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、得られた溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して化合物１８６Ｃを得、これを引き続き実施例１６０に記載した方法を用い、化合物１６０Ａを化合物１８６Ｃに置き換えて、続いて実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４５Ａに置き換えて、化合物４２３に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２．３（化合物４２３について）。

（実施例１８７）
化合物４２４の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物１４３Ａを化合物１５１Ａに置き換えて、化合物１８７Ａを調製した。実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物１８７Ａに置き換えて、化合物４２４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．３。

（実施例１８８）
化合物４２５の調製

実施例１５７、ステップＡに記載した方法を用い、化合物３９３を化合物３９９に置き換えて、化合物１８８Ａを調製した。１８８Ａ（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に、化合物１８８Ｂ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＺｈｕらのＷＯ０５／１４５７７に記載されている通りに調製した）を加え、得られた反応物を４時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、（２０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物４２５（８１ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８．３。

（実施例１８９）
化合物４２６の調製

実施例１５７、ステップＢに記載した方法を用い、化合物３９３を化合物１８６Ｃに置き換えて、化合物１８９Ａを調製した。次いで実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１８９Ａを化合物１４５Ａと反応させて、化合物４２６を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．３。

（実施例１９０）
化合物４２７の調製

ステップＡ−化合物１９０Ａの合成
１，４−アンヒドロエリトリトール（５．０ｇ、４８ｍｍｏＬ）のＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ_４（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶液にＭｅＣＮ（８０ｍＬ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、濾液を真空で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水層に、１，３−アセトンジカルボン酸（７．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（６．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間、および５０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却し、１ｍのＮａＯＨを加えてｐＨ〜１０にし、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮した。シリカゲルカートリッジ（ヘキサン類中ＥｔＯＡｃ３０％〜１００％で溶離）を用いて残渣を精製して、化合物１９０Ａ（３．２ｇ、２９％）を得た。

ステップＢ−化合物１９０Ｂの合成
化合物１９０Ａ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（３２０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物１９０Ｂ（１．４ｇ、９８％）を得た。

ステップＣ−化合物１９０Ｃの合成
実施例１５６、ステップＡに記載した方法を用い、出発物として化合物１９０Ｂを用いて、化合物１９０Ｃを調製した。

ステップＤ−化合物４２７の合成
実施例１５８に記載した方法に従って、化合物１９０Ｃを化合物１４５Ａと反応させることにより化合物４２７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．３。

（実施例１９１）
化合物４２８の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１８６Ｄに置き換えて、化合物４２８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．３。

（実施例１９２）
化合物４２９の調製

実施例１５７、ステップＡに記載した方法を用い、化合物３９３を化合物３９５に置き換えて、化合物１９２Ａを調製した。実施例３３に記載した方法を用い、化合物３３Ａを化合物３７Ａに置き換えて、化合物４２９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．３。

（実施例１９３）
化合物４３０の調製

実施例１８８に記載した方法を用い、化合物１８８Ａを化合物１５７Ａに置き換えて、化合物４３０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．３。

（実施例１９４）
化合物４３１の調製

実施例１８８に記載した方法を用い、化合物１８８Ｂを化合物１９４Ａ（ＺｈｕらのＷＯ０５／１４５７７に記載されている通りに調製した）に置き換え、化合物１８８Ａを化合物１９２Ａに置き換えて、化合物４３１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．３。

（実施例１９５）
化合物４３２の調製

実施例１８８に記載した方法を用い、化合物１８８Ｂを化合物１９５Ａ（ＺｈｕらのＷＯ０５／１４５７７に記載されている通りに調製した）に置き換え、化合物１８８Ａを化合物１９２Ａに置き換えて、化合物４３２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．３。

（実施例１９６）
化合物４３３の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１８９Ａに置き換えて、化合物４３３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．３。

（実施例１９７）
化合物４３４の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１８９Ａに置き換えて、化合物４３４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．３。

（実施例１９８）
化合物４３５の調製

実施例１８６に記載した方法を用い、化合物１８６Ａを化合物１９８Ａ（ＨｏｄｇｓｏｎらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０巻、５１８５頁（２００４年）に記載されている通りに調製した）に置き換えて、化合物１９８Ｃを調製した。実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物１９８Ｃに置き換えて、化合物１９８Ｄを調製した。実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１９８Ｄに置き換えて、化合物４３５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．３。

（実施例１９９）
化合物４３６の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４５Ａに置き換え、化合物３４Ａを化合物１９８Ｄに置き換えて、化合物４３６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２．３。

（実施例２００）
化合物４３７の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９４を化合物１９８Ｃに置き換えて、化合物２００Ａを調製した。実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１４５Ａに置き換え、化合物３４Ａを化合物２００Ａに置き換えて、化合物４３７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．３。

（実施例２０１）
化合物４３８の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物２００Ａに置き換えて、化合物４３８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．３。

（実施例２０２）
化合物４３９の調製

実施例１８８に記載した方法を用い、１８８Ａを化合物１５７Ａに置き換え、化合物１８８Ｂを化合物１９４Ａに置き換えて、化合物４３９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．３。

（実施例２０３）
化合物４４０の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、シクロプロピルスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに置き換えて、化合物４４０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２．３。

（実施例２０４）
化合物４４１の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、シクロプロピルスルホニルクロリドをエチルスルホニルクロリドに置き換えて、化合物４４１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６．３。

（実施例２０５）
化合物４４２の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、シクロプロピルスルホニルクロリドを２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドに置き換えて、化合物４４２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．３。

（実施例２０６）
化合物４４３の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、シクロプロピルスルホニルクロリドを５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドに置き換えて、化合物４４３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１４．３。

（実施例２０７）
化合物４４４の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、シクロプロピルスルホニルクロリドをネオペンチルクロリドに置き換えて、化合物４４４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８．３。

（実施例２０８）
化合物４４５の調製

ステップＡ−化合物２０８Ａの合成
化合物４２７（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応容器を排気し風船からＨ_２で再充填（３回）した。反応物を１６時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応物を濾過し、真空で濃縮して、化合物２０８Ａ（７０ｍｇ、８４％）を得た。

ステップＢ−化合物４４５の合成
実施例１５７に記載した方法を用い、化合物１５７Ａを化合物２０８Ａに置き換えて、化合物４４５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５２．３。

（実施例２０９）
化合物４４６の調製

実施例１９５に記載した方法を用い、化合物１８８Ａを化合物１５７Ａに置き換えて、化合物４４５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．３。

（実施例２１０）
化合物４４７の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１９０Ｃに置き換えて、化合物４４７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．３。

（実施例２１１）
化合物４４８の調製

実施例１５５、ステップＢに記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１９０Ｃに置き換えて、化合物４４８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９．３。

（実施例２１２）
化合物４４９の調製

ステップＡ−化合物２１２Ａの合成
実施例２０８、ステップＡに記載した方法を用い、化合物４２７を化合物４４８に置き換えて、化合物２１２Ａを調製した。

ステップＢ−化合物４４９の合成
実施例１５７に記載した方法を用い、化合物１５７Ａを化合物２１２Ａに置き換えて、化合物４４９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．３。

（実施例２１３）
化合物４５０の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物１６０Ａを化合物２１２Ａに置き換え、シクロプロピルスルホニルクロリドをベンゾイルクロリドに置き換えて、化合物４５０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．３。

（実施例２１４）
化合物４５１の調製

実施例１９５に記載した方法を用い、化合物１８８Ａを化合物２１２Ａに置き換えて、化合物４５１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１．３。

（実施例２１５）
化合物４５２の調製

実施例１９４に記載した方法を用い、化合物１８８Ａを化合物２１２Ａに置き換えて、化合物４５２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．３。

（実施例２１６）
化合物４５３の調製

化合物２１２Ａ（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、化合物４５３（２３ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．３。

（実施例２１７）
化合物４５４の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４０６に置き換えて、化合物４５４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０．３。

（実施例２１８）
化合物４５５の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物３９９に置き換え、シクロプロピルスルホニルクロリドを２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドに置き換えて、化合物４５５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０．３。

（実施例２１９）
化合物４５６の調製

実施例１５６に記載した方法を用い、出発物として化合物２１９Ａ（実施例１９０に記載した方法を用い、ベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンに置き換えて調製した）を用いて、化合物４５６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．３。

（実施例２２０）
化合物４５７の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物１４３Ａを化合物１５２Ａに置き換えて、化合物４５７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．３。

（実施例２２１）
化合物４５８の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物１４３Ａを化合物１５２Ａに、化合物３４Ａを化合物１６１Ａに置き換えて、化合物４５８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．３。

（実施例２２２）
化合物４５９の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４５８に置き換えて、化合物４５９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．３。

（実施例２２３）
化合物４６０の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４５７に置き換えて、化合物４６０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．３。

（実施例２２４）
化合物４６１の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４５８に置き換えて、化合物４６１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０．３。

（実施例２２５）
化合物４６２の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４５７に置き換えて、化合物４６２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．３。

（実施例２２６）
化合物４６３の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１５３Ｂに置き換えて、化合物４６３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．３。

（実施例２２７）
化合物４６４の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６３に置き換えて、化合物４６４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．３。

（実施例２２８）
化合物４６５の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４６３に置き換えて、化合物４６５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．３。

（実施例２２９）
化合物４６６の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１６１Ａに置き換え、化合物１４４Ａを化合物１５３Ｂに置き換えて、化合物４６６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．３。

（実施例２３０）
化合物４６７の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物１４４Ａを化合物１５４Ａに置き換えて、化合物４６７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．３。

（実施例２３１）
化合物４６８の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１６１Ａに置き換え、化合物１４４Ａを化合物１５４Ａに置き換えて、化合物４６８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．３。

（実施例２３２）
化合物４６９の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６６に置き換えて、化合物４６９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．３。

（実施例２３３）
化合物４７０の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６７に置き換えて、化合物４７０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．３。

（実施例２３４）
化合物４７１の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６８に置き換えて、化合物４７１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．３。

（実施例２３５）
化合物４７２の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４６６に置き換えて、化合物４７２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１．３。

（実施例２３６）
化合物４７３の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４６７に置き換えて、化合物４７３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．３。

（実施例２３７）
化合物４７４の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６８に置き換えて、化合物４７４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７．３。

（実施例２３８）
化合物４７５の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物１４３Ａを化合物１５５Ａに置き換えて、化合物４７５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．３。

（実施例２３９）
化合物４７６の調製

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４７５に置き換えて、化合物４７６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．３。

（実施例２４０）
化合物４７７の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４７５に置き換えて、化合物４７７を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．３。

（実施例２４１）
化合物４７８の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物１４３Ａを化合物１５５Ａに、化合物１Ｂを化合物１６１Ａに置き換えて、化合物２４１Ａを調製した。

実施例１５７に記載した方法を用い、化合物３９３を化合物２４１Ａに置き換えて、化合物４７８を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．３。

（実施例２４２）
化合物４７９の調製

実施例１６０に記載した方法を用い、化合物３９５を化合物４６３に置き換え、シクロプロピルスルホニルクロリドを２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドに置き換えて、化合物４７９を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１．３。

（実施例２４３）
化合物４８０の調製

実施例１５７、ステップＡに記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６３に置き換え、続いて直ちに実施例１９４に記載した方法を用いて、化合物４８０を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．３。

（実施例２４４）
化合物４８１の調製

実施例１５７、ステップＡに記載した方法を用い、化合物３９３を化合物４６３に置き換え、続いて直ちに実施例１８８に記載した方法を用いて、化合物４８１を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．３。

（実施例２４５）
化合物４８２の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１９０Ｃに置き換え、化合物１４３Ａを２−クロロ−４−シアノアニリンに置き換えて、化合物４８２を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．３。

（実施例２４６）
化合物４８３の調製

実施例１５６、ステップＢに記載した方法を用い、化合物３４Ａを化合物１９０Ｃに置き換え、化合物１４３Ａを２−フルオロ−４−メチルスルホニルアニリンに置き換えて、化合物４８３を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．３。

（実施例２４７）
化合物４８４の調製

ステップＡ−化合物２４７Ａの合成
ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）（１．４６ｇ、８０．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（約３６ｍＬ）冷却懸濁液に、５℃でホルムアミジン塩酸塩（１．３６ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。続いてジエチルフルオロマロナート（３．０ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体を氷冷水（約１００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝７に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物２４７Ａ（１．７８ｇ、８１％）を得た。

ステップＢ−化合物２４７Ｂの合成
化合物２４７Ａ（１．７８ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミンを加え、混合物をほぼ還流状態に加熱した。ＰＯＣｌ_３をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、混合物にゆっくり加え、得られた混合物を１１０℃で終夜還流させた。反応混合物を破砕した氷上に注ぎ入れ、トルエンで２回抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物２４７Ｂ（０．７４ｇ、３２．５％）を得た。

ステップＣ−化合物２４７Ｃの合成
ＮａＨ（０．４４ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（０．３２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、出発物２４７Ｂ（０．３７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をこれに加え、０℃で３０分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、溶媒系として１％（ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ_３）−９９％ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物２４７Ｃ（０．３ｇ、４８％）を単離した。

ステップＤ−化合物４８４の合成
ｅｘｏ−アルコール１Ａ（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、ＫＯＢｕ^ｔ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）をこれに加え、続いてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した出発物２４７Ｃ（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８４℃で終夜還流させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、移動相として１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる分取ＴＬＣを用いて精製し、生成物４８４（０．０７５ｇ、３２％）を単離した。

（実施例２４８）
化合物４８５の調製

ステップＡ−化合物２４８Ａの合成
化合物４８４（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して過剰の酸を真空で除去して、アミン塩酸塩、２４８Ａ（０．０５ｇ、９６％）を得た。

ステップＢ−化合物４８５の合成
化合物２４８Ａ（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をこれに加え、１０分間撹拌した。続いてクロロギ酸イソプロピル（０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、移動相として２０％アセトン−８０％ヘキサンを用いる分取ＴＬＣを用いて精製し、生成物４８５（０．０１ｇ、７４．６％）を単離した。

（実施例２４９）
化合物４８６の調製

化合物２４８Ａ（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をこれに加え、１０分間撹拌した。続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（０．００３ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、移動相として２７％アセトン−７３％ヘキサン、続いて４５％ＥｔＯＡｃ−５５％ヘキサン、最後にＣＨ_２Ｃｌ_２（４滴のＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ_３を含む）を用いる分取ＴＬＣを用いて精製し、生成物４８６（０．００７ｇ、４６．７％）を単離した。

（実施例２５０）
化合物４８７および４８８の調製

ステップＡ−化合物４８７の合成
実施例２４７、ステップＤに記載した方法を用いて、ｅｎｄｏ−アルコール２Ａおよび化合物２４７Ｃから化合物４８７を合成した。

ステップＢ−化合物４８８の合成
実施例２４８に記載した方法を用いて、化合物４８７から化合物４８８を合成した。

（実施例２５１）
化合物４８９および４９０の調製

実施例２４７、ステップＤに記載した方法に従い、化合物５４Ｂと２４７Ｃとをカップリングさせることにより化合物４８９および４９０を合成した。

最初に実施例８に記載した方法に従ってこれらのＢＯＣ保護基を除去し、次いで実施例１３２に記載した方法に従って得られたアミン類を反応させることにより、化合物４８９および４９０を化合物４９１および４９２に引き続き変換した。

（実施例２５２）
化合物５０２の調製

ステップＡ−化合物２５２Ｂの調製
化合物２５２Ａ（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、ＢｒｉｇｈｔｙらのＳｙｎｌｅｔｔ、１１巻、１０９７〜１０９８頁（１９９６年）に従って調製した）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下室温で４４時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、化合物２５２Ｂ（８３ｍｇ、９７％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

ステップＢ−化合物２５２Ｃの調製
化合物２５２Ｂ（８３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に、窒素下トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２５２Ｃ（８０ｍｇ、５３％）を得た。

ステップＣ−化合物２５２Ｄの調製
化合物２５２Ｃ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、室温でＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍＬ）を加えた。反応物を１８時間加熱還流させ、次いで氷水上に注ぎ入れ、エーテルで数回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物２５２Ｄ（６０ｍｇ、９１％）を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。

ステップＤ−化合物２５２Ｅの調製
化合物２５２Ｃ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、窒素下ＮａＨ（油中６０％、４８ｍｇ）を加えた。反応物を室温で５．５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物２５２Ｅ（６９ｍｇ、６６％）を得た。

ステップＥ−化合物５０２の調製
２−クロロ−４−シアノアニリン（３０．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、０℃でＮａＨ（油中６０％、１９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、化合物２５２Ｅ（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流させ、この温度で４２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物５０２（３ｍｇ、７％）を得た。

（実施例２５３）
化合物５０３の調製

化合物２５２Ｅ（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（９ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、密封管中１１０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製して、化合物５０３（９．５ｍｇ、３３％）を得た。

上記方法を用い、適切な反応剤および試薬に置き換えて、本願発明の以下の化合物を調製した。

（実施例２６８）
化合物５２４の調製

化合物５５８（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５）を用いて精製し、生成物をシリカゲル上で第二の分取ＴＬＣ（ヘキサン類／酢酸エチル＝６０／４０）に供して、化合物５２４（８ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：６０８．３（ＭＨ^＋）。

（実施例２５５）
化合物５２４の調製

ステップＡ−化合物２５５Ｃの合成
実施例５４に記載した方法を用いて、化合物２５５Ａ（国際公開特許第ＷＯ２００６／０３５３０３号に記載されている方法に従って調製した）から化合物２５５Ｃを調製した。

ステップＢ−化合物５２４の合成
実施例５６に記載した方法を用いて、化合物２５５Ｃから化合物５２４を調製した。

以下の表は、上記した方法を用い、適切な反応剤および試薬に置き換えて調製した本願発明の化合物を示す。

（実施例２５６）
化合物５３９の調製

ステップＡ−化合物２５６Ａの合成
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（４．６５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９．２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５６ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１５０ｍＬ）溶液を、６５℃で粗い粒子のパラホルムアルデヒド（５．３２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に１時間かけて加えた。更にパラホルムアルデヒド（５．３２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却した後、水（３００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（８０ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、２５６Ａを油として得た（５．０ｇ、５１％）。

ステップＢ−化合物２５６Ｂの合成
実施例５０、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物２５６Ａから化合物２５６Ｂを調製した。

ステップＣ−化合物２５６Ｃの合成
２５６Ｂ（３．０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながらｍ−ＣＰＢＡ（２．６ｇ）を加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、室温で２時間１ＮのＮａＯＨ（２４ｍＬ）を加えた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製して、２５６Ｃを発泡体として得た（０．４２ｇ、１２％）。

ステップＤ−化合物５３９の合成
実施例５４に記載した方法を用いて、化合物２５６Ｃから化合物５３９を調製した。

（実施例２５７）
化合物５４４の調製

実施例３４、ステップＡに記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物２１９Ａに置き換えて、および実施例１５６に記載した方法を用い、化合物１４３Ａを２−フルオロ−４−メチルスルホニルアニリンに置き換えて、化合物５４４を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４３．３。

（実施例２５８）
化合物５４５の調製

実施例３４、ステップＡに記載した方法を用い、化合物１Ａを化合物２１９Ａに置き換えて、および実施例１５８に記載した方法を用い、４−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロフェノールを２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノールに置き換えて、化合物５４５を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４４．３。

（実施例２５９）
化合物５４６の調製

実施例１５８に記載した方法を用い、４−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロフェノールを２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノールに置き換えて、および実施例１６０に記載した方法を用いて、化合物５４６を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁻＝５１２．１。

（実施例２６０）
化合物５４７の調製

実施例７５、ステップＡに従って化合物２６０Ａを脱保護化し、得られたアミン塩酸塩（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０７２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を密封管中１１０℃で７２時間加熱し、次いで真空で濃縮し、分取ＴＬＣを用いて精製して、化合物５４７を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４７６、４７８。

（実施例２６１）
化合物５４８の調製

実施例７５に記載した方法を用いて、化合物２１５を化合物３１７Ｃと反応させて、化合物５４８を白色ゴム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５０７。

同様に、適切なＢｏｃ誘導体を本願発明の以下の化合物に変換した。

（実施例２６２）
化合物５５２〜５５３の調製

ステップＡ−化合物５５２の合成
実施例７５、ステップＡに従って化合物２１５を脱保護化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の得られたアミン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_３Ｎ（０．０７３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、次いでＢｒＣＮ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３．０Ｍ、０．０８７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮して、化合物５５２を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。

ステップＢ−化合物５５３の合成
化合物５５２をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、イソブチルアミドオキシム（０．０４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、次いでＺｎＣｌ_２（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いで濃ＨＣｌ（０．３０ｍＬ）を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ヘキサン）を用いて精製して、化合物５５３を白色固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ５３３。

（実施例２６３）
化合物５５４の調製

実施例７５に記載した方法に従って、化合物２１５をｔ−ブチルクロロチオールホルマートと反応させて、化合物５５４を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ５３９。

（実施例２６４）
化合物５５８の調製

化合物２６４Ａ（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例３４および３６に記載した方法を用いて６６Ａから出発して調製した）およびヨウ化リチウム（４２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のｏ−ピコリン（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器中温度２００℃で保持時間を１０分間に固定し高吸収にて加熱した。次いで反応物を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、有機相を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物５５８（８６ｍｇ、９０％）を黄褐色固体として得、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：４７６．３（ＭＨ^＋）。

（実施例２６５）
化合物５５９の調製

化合物５５８（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で６０時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５）を用いて精製して、化合物５５９（１４ｍｇ、９５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５３４．３（ＭＨ^＋）。

（実施例２６６）
化合物５６０の調製

化合物５５８（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５）を用いて精製して、化合物５６０（１４ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：６３４．３（ＭＨ^＋）。

（実施例２６７）
化合物５６１の調製

テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１ｍＬ）に、室温で化合物５６０（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝８０／２０）を用いて精製して、化合物５６１（９ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：５２０．３（ＭＨ^＋）。

（実施例２６８）
化合物２６８Ａの調製

実施例７２に記載した方法に従って４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンをクロロ化した。抽出用の後処理（ヘキサン）を行い、化合物２６８Ａを黄色固体として得た。

（実施例２６９Ａ）
化合物２６９Ａの調製

２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、６−メチルピリダジン−２−オン（１．７４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．２７６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で合わせ、得られた反応物を１３０℃に加熱し、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。活性炭を得られた溶液に加え、混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物２６９Ａを黄色固体として得た。

（実施例２７０）
化合物２７０Ｂの調製

ステップＡ−化合物２７０Ａの合成
Ｂｏｃ−ノルトロピノン（２．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）中で合わせ、得られた溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に、反応温度を１０℃未満に維持しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後混合物を１時間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応物を更に９０時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、集めた固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、化合物２７０Ａを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物２７０Ｂの合成
化合物２７０Ａ（０．８８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２．０ＭのＭｅＮＨ_２との混合物に溶解し、得られた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を５０ｐｓｉで１２０時間水素化し、次いでセライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、化合物２７０Ｂを白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。

（実施例２７１）
化合物２７１Ｂの調製

実施例６１に記載した方法に従って化合物２７１Ａを反応させ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、化合物２７１Ｂを黄色油として得た。

（実施例２７２）
化合物２７２Ａの調製

実施例７２に記載した方法に従い、溶媒としてＤＭＦを酢酸に置き換えて、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルをクロル化して、化合物２７２Ａを灰白色固体として得た。

（実施例２７３）
化合物２７３Ｃの調製

ステップＡ−化合物２７３Ａの合成
ブロモシクロプロパン（２．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（４．５０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（４．００ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン）を用いて精製して、化合物２７３Ａを油として得た。

ステップＢ−化合物２７３Ｂの合成
化合物２７３Ａ（０．６０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで７０時間水素化し、次いで濾過し、集めた触媒をＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで化合物２７３Ｂを含む濾液を次のステップに使用した。

ステップＣ−化合物２７３Ｃの合成
化合物２７３Ｂを含むステップＢからの溶液に、ジスクシンイミジルカルボナート（２．１１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物２７３Ｃを黄色油として得た。

（実施例２７４）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中３７℃／５％ＣＯ_２において培養フラスコ中で維持した。媒体をＯｐｔｉｍｅｍにし、細胞を終夜３７℃／５％ＣＯ_２においてインキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレット化し、次いで、２．５×１０^６個細胞／ｍＬで刺激用緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭＨＥＰＥＳ、１５μＭＲＯ−２０）中に懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を添加し、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中代表的な二環式ヘテロ環誘導体（２×濃度で６μｌ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物（６μｌ）をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液（６μｌ）中標準濃度のｃＡＭＰを白色３８４ウェルプレートに加えた。その後、６μｌの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに添加した。３０分のインキュベーション期間後に、１２μｌの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに添加し、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰの濃度は、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。

このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的な二環式ヘテロ環誘導体のＥＣ_５０値を計算し、約１ｎＭから約２０μＭの範囲である。

（実施例２７５）
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食させ、溶媒（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の代表化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）を経口接触により無作為に投与した（ｎ＝８匹マウス／群）。投与後３０分にブドウ糖を動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与後２０分に携帯型血糖計（ＡｓｃｅｎｓｉａＥｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定した。

このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式ヘテロ環誘導体の効果を測定し、本発明の二環式ヘテロ環誘導体が、ブドウ糖の攻撃後の血糖値を低下させることに有効であることを示す。

（実施例２７６）
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
４週齢雄Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウスを用いて、前述のとおりの２型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）。簡単には、高脂肪給餌（脂肪としてｋｃａｌの６０％）することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後８週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける４群（ｎ＝１３匹／群）の１つに配置する：ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口）、試験する化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンジン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。連続１３日間、マウスに１日１回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。

二環式ヘテロ環誘導体の使用
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。

肥満症および肥満症関連障害の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。

したがって、一実施形態において、本発明では、患者の肥満症または肥満症関連障害を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

糖尿病の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病の例には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、突発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病など）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。

別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。

糖尿病合併症の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

二環式ヘテロ環誘導体を用いて治療可能または予防可能な糖尿病合併症の例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害など）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚または粘膜合併症（感染、皮膚斑点、カンジダ感染または糖尿病性脂肪性類壊死など）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症が含まれるが、これらに限定されない。

代謝異常の治療
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群（「シンドロームＸ」としても知られている）、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、トリグリセリド過剰血症、低ＨＤＬ濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。

したがって、一実施形態において、本発明では、患者における代謝異常を治療する方法であって、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

一実施形態において、代謝異常は、高コレステロール血症である。

別の実施形態において、代謝異常は、高脂血症である。

別の実施形態において、代謝異常は、トリグリセリド過剰血症である。

さらに別の実施形態において、代謝異常は、代謝症候群である。

さらなる実施形態において、代謝異常は、低ＨＤＬ濃度である。

心血管疾患を治療する方法
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。

したがって、一実施形態において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。

本方法を用いて治療可能または予防可能な心血管疾患の具体的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄および三尖弁狭窄が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。

別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。

別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。

併用療法
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも１種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。

病状を治療または予防する本方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するために有用な任意の薬剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの治療薬の２種以上の任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療する本方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、ＣＢＩアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体１（ＣＢ_１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デキセフェンフルラミンおよびフルオキセチン；セロトニン（５ＨＴ）転送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテロキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソキン）；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファーム化合物５７が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３−受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；およびホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびそれらの混合物が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミベが含まれる。一実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。

病状を治療または予防する本方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なスクアレンシンターゼ阻害剤には、スクアレンシンターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用な胆汁酸捕捉剤には、コレスチラミン（胆汁酸を結合することができるスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー含有四級アンモニウムカチオン基、例えば、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチルアミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩［例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、ならびに１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））］、水溶性誘導体（３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。好適な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモントモリロナイトクレー、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用なプロブコール誘導体には、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤には、ベンゾチエピン（国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物など）が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含めて、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニクリトール、ニコフラノーゼおよびアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、ＫｏｓＰｈａｒｍａｃｅｕｅｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。病状を治療または予防する本方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストには、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、および米国特許出願第１１／７７１５３８号に開示された化合物が含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤には、アバシミベ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「ＣｕｒｒｅｎｔＮｅｗａｎｄＦｕｔｕｒｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｓｉｎＤｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａａｎｄＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁を参照されたい。

病状を治療または予防する本方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤には、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「ＨｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＨＯＥ−４０２ｉｓＭｅｄｉａｔｅｄｂｙＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＬＤＬＲｅｃｅｐｔｏｒＰａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３年；１３巻：１００５〜１２頁を参照されたい。

病状を治療または予防する本方法に有用な天然水溶性繊維には、プシリウム、グアール、オートムギおよびペクチンが含まれるが、これらに限定されない。

病状を治療または予防する本方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これに限定されない。

病状を治療する本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、インスリン感受性改善薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下薬、ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、ならびに上に示されたとおりの抗肥満薬が含まれる。

一実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。一実施形態において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。

本方法に有用なスルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミドおよびトラザミドが含まれる。

別の実施形態において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。

病状を治療する本方法に有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが含まれる。

さらに別の実施形態において、インスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣体である。

本方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（ＺｅａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示された化合物が含まれる。

本方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、ＧＩＰおよびセクレチンが含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン感受性改善薬である。

本方法に有用なインスリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤またはアゴニスト、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；およびグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬はβ−グルコシダーゼ阻害剤である。

本方法に有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボ−ス、およびボグリボースが含まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。

本方法に有用な肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲが含まれる。

さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬は、インスリンの長時間作用型および短時間作用型などのインスリンの製剤全てを含むインスリンである。

経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれ、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。

別の実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。

本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例には、シタグリピン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビイダブリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾエート、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。

さらなる実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。

本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）およびＴ−１０９５（ＴａｎａｂｅＳｅｉｙａｋｕ）が含まれる。

病状を治療する本方法に有用な血圧降下薬の非限定的な例には、β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセンタン）が含まれる。

一実施形態において、抗糖尿病薬は、デンプンおよびある種の糖の分解を遅延または遮断する薬剤である。

デンプンおよびある種の糖の分解を遅延または遮断し、本発明の組成物および方法における使用に好適である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取炭水化物の消化を遅らせることによって身体が血糖を低下させるのに役立ち、それにより食事後の血糖濃度のより小さい上昇をもたらす。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース、国際公開第０１／４７５２８号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたとおりのある種のポリアミン；ボグリボースが含まれる。インスリン産生を増加させるための好適なペプチドの非限定的な例には、Ａｍｙｌｉｎ製アムリンチド（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド、エキセンジン、国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示されたとおりのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。

病状を治療または予防する本方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、糖尿病を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、肥満症を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、および抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群の治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタロールおよび植物スタロールの脂肪酸エステルから選択される１種または複数の追加の治療薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤はスクラレンシンターゼ阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチンまたはアトルバスタチンである。

一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミベである。

一実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態において、追加の治療薬は、エゼチミベおよびシムバスタチンを含む。

一実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗糖尿病薬を投与する段階を含む。

別の実施形態において、代謝症候群を治療または予防する本併用療法は、二環式ヘテロ環誘導体および抗肥満薬を投与する段階を含む。

一実施形態において、心血管疾患を治療または予防する本併用療法は、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、および心血管疾患を治療または予防するために有用なさらなる薬剤を投与する段階を含む。

このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬、または治療薬を含む薬学的組成物もしくは組成物（複数）は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。

一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体は、追加の治療薬（複数可）がそれらの予防または治療効果を発揮する時間の間に投与されるか、または逆もまた同様である。

別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量で投与される。

別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。

さらに別の実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として使用される場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。

一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。一実施形態において、この組成物は、静脈内投与に好適である。

１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）は、加成的または相乗的に作用し得る。相乗的併用は、１種または複数の薬剤のより低い投与量の使用および／または併用療法の１種または複数の薬剤のそれほど頻繁でない投与を可能にし得る。１種または複数の薬剤の低い投与量または少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下させ得る。

一実施形態において、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。

一実施形態において、患者が糖尿病または糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、追加の治療薬は、二環式ヘテロ環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み、および注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で使用される。別の実施形態において、追加の治療薬は、その通常処方される投与量またはその公知の治療有効量未満で使用される。

病状の治療または予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の用法（ｄｏｓｅｓａｎｄｄｏｓａｇｅｒｅｇｉｍｅｎ）は、包装インサート中の承認用法；患者の年齢、性および一般健康；およびウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患または病状を治療するための二環式ヘテロ環誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与されるか、または好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセルである場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。

一般に、併用療法として投与される場合、１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）の総１日投与量は、１日当たり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、変動は、治療の目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別に実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約５０ｍｇ／日である。さらになる実施形態において、投与量は、単回用量または２〜４回の分割用量で投与して、約１から約２０ｍｇ／日である。

組成物および投与
一実施形態において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。

１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含む組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐薬が含まれる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなり得る。好適な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖は、当技術分野で公知である。錠剤、粉末、カシェおよびカプセルは、経口投与に好適な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見ることができる。

液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および不透明化剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。

吸入に好適なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であることができる。

経口または非経口投与のために、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳化剤が含まれる。

本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含めることもできる。

一実施形態において、二環式ヘテロ環誘導体は、経口投与される。一実施形態において、薬学的調製物は、単位剤形にある。このような形態において、調製物は、適当用の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、約０．１から約２０００ｍｇである。変動は、治療目標、患者および投与経路に依存して必然的に生じる。一実施形態において、単位用量投与量は、約０．２から約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量投与量は、約１から約１０ｍｇである。

用いられる実際の投与量は、治療される患者の要件および病状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な用法の決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要に応じて１日の間に分けて投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病状および大きさ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床医の判断によって調整される。経口投与のための典型的な推薦１日用法は、１回用量または２から４回分割用量で、約１ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日の範囲であることができる。

本発明が、１種または複数の二環ヘテロ環誘導体および追加の治療薬を含む場合、２種の活性化合物が、同時にもしくは連続的に共投与され得るか、または薬学的に許容される担体中に二環式ヘテロ環誘導体および追加の治療薬（複数可）を含む単一組成物が投与され得る。併用の成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレーなどで個々にまたは一緒に投与され得る。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができるか、または用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。

一実施形態において、併用療法計画の成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。

別の実施形態において、併用療法計画の成分が別個にまたは連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。

キット
一態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。

別の態様において、本発明では、有効量の１種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、およびある量の１種または複数の上に列挙された追加の治療薬を含むキットが提供され、ここで、組み合わせた量は、患者における病状を治療または予防するために有効である。

併用療法計画の成分が、２つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、１種または複数の容器を有する単一包装を含むキットで提供することができ、ここで、１つの容器は、薬学的に許容される担体中に１種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を含み、第２の別個の容器は、薬学的に許容される担体中に追加の治療薬を含み、それぞれの組成物の活性成分はその併用が治療上有効であるような量で存在している。

本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され、および記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。

いくつかの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式：

（式中、
Ａは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^４、−ＮＨＳ（Ｏ） _ｍＲ ^４、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ^４および−Ｓ（Ｏ） _ｍＮ（Ｒ ^４） _２から選択される）で場合によって置換され得；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^４、−ＮＨＳ（Ｏ） _ｍＲ ^４、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ^４および−Ｓ（Ｏ） _ｍＮ（Ｒ ^４） _２から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得る）で場合によって置換され得、ここで、Ｂがアリールである場合、アリール基は、４から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−（アルキレン） _ｔ −、−Ｎ（Ｒ ^１０）−（アルキレン） _ｔ −、または−Ｓ−であり；
Ｚは、単結合、二重結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝ＮＯＲ ^１２、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ ^１４） _２、−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｓ（Ｏ） _ｎ −であり、ｑが０である場合、Ｚは二重結合以外であり；
Ｒ ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−ＯＲ ^７であり；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ ^４） _２の１つまたは複数で場合によって置換され得；ここで、任意の２個のジェミナルＲ ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員シクロアルキル基、スピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルキル基またはスピロ環式３員から６員のヘテロシクロアルケニル基を形成することができ；ここで、別個の環炭素原子上に存在する任意の２個のＲ ^１基は、連結して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの橋かけを形成することができ；ここで、任意のＲ ^１基が−ＯＨである場合、Ｒ ^１基が結合している炭素原子はまた、別の酸素原子または窒素もしくはハロゲン原子に結合しておらず；
Ｒ ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ^３は、アルキル、−（アルキレン） _ｔ −アルケニル、−（アルキレン） _ｔ −アルキニル、−（アルキレン） _ｔ −Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−（アルキレン） _ｔ −ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン） _ｔ −アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル） _２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル） _２、−（アルキレン） _ｔ −アリール、−（アルキレン） _ｔ −シクロアルキル、−（アルキレン） _ｔ −シクロアルケニル、−（アルキレン） _ｔ −ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン） _ｔ −ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン） _ｔ −ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得；
Ｒ ^４のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−（アルキレン） _ｔ −アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ ^７はＨまたはアルキルであり；
Ｒ ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ _２、−（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｓ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^１３）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３または−Ｓ（Ｏ） _２（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３から選択され；
Ｒ ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ ^１２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ^１４のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキルもしくはアリールであるか、または、Ｒ ^１４の両方の基およびそれらが結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１であり；
ｕは、０、１または２である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項２）
ｕ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓが、それぞれ独立して、０または１である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｗが、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ） _２ −である、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、上記項３に記載の化合物。
（項５）
Ｗが−Ｓ（Ｏ） _２ −である、上記項３に記載の化合物。
（項６）
Ｒ ^３が、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、または−アルキレン−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、上記項４に記載の化合物。
（項７）
Ｒ ^３が、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、上記項６に記載の化合物。
（項８）
Ｒ ^３が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、上記項７に記載の化合物。
（項９）
Ｒ ^３が、シクロアルキル、ハロアルキルまたは−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、上記項５に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ ^３がシクロアルキルであり、これは、アルキル基で場合によって置換され得る、上記項９に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ ^３がシクロプロピルまたはシクロブチルであり、これらのそれぞれは、アルキル基で場合によって置換され得る、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ ^３がシクロプロピルである、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
Ｗが結合である、上記項３に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ ^３がベンジルである、上記項１３に記載の化合物。
（項１５）
基：

が、

である、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
基：

が、

である、上記項１５に記載の化合物。
（項１７）
基

が、

である、上記項１５に記載の化合物。
（項１８）
基

が、

である、上記項１５に記載の化合物。
（項１９）
Ｙが−Ｏ−である、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
Ｘが−Ｏ−である、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
Ｘが−Ｏ−である。上記項１９に記載の化合物。
（項２２）
Ｘが−ＮＨ−である、上記項１９に記載の化合物。
（項２３）
Ａがヘテロアリールであり、Ｂがアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基である、上記項１に記載の化合物。
（項２４）
Ａがピリミジニルである、上記項２３に記載の化合物。
（項２５）
Ａが、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、上記項２４に記載の化合物。
（項２６）
Ｑが、Ｈ、メチル、Ｆまたはメトキシである、上記項２５に記載の化合物。
（項２７）
ＱがＨである、上記項２５に記載の化合物。
（項２８）
Ｂがピリジルであり、これは、非置換であるかまたは最大２個の同じかまたは異なることができるアルキル基で場合によって置換されている、上記項２３に記載の化合物。
（項２９）
Ｂがフェニルであり、これは、非置換であるか、または、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される、最大３個の基で場合によって置換されている、上記項２８に記載の化合物。
（項３０）
Ｂが、

である、上記項２９に記載の化合物。
（項３１）
Ａが、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、上記項２８に記載の化合物。
（項３２）
Ａが、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、上記項２９に記載の化合物。
（項３３）
Ａが、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、メチル、Ｆまたはメトキシである、上記項３２に記載の化合物。
（項３４）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項３５）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項３４に記載の化合物。
（項３６）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項３５に記載の化合物。
（項３７）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項３６に記載の化合物。
（項３８）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項３６に記載の化合物。
（項３９）
基：

が、

である、上記項３４に記載の化合物。
（項４０）
基

が、

である、上記項３５に記載の化合物。
（項４１）
式：

（式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり、基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合している二環に対してｅｘｏ−またはｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｚは、結合、−ＣＨ _２ −または−Ｏ−であり；
Ａは、ヘテロアリールであり、これは、非置換であるかまたは、（同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロおよび−Ｏ−アルキルから選択される）最大２個の基で場合によって置換されており、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａはピリジル以外であり；
Ｂは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、（同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキルおよび−Ｓ（Ｏ） _２ −シクロアルキルから選択される）最大３個の基で場合によって置換され得；
Ｒ ^３は、アルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で置換され得；
Ｒ ^７はＨであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｕは、０、１または２である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項４２）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、上記項４１に記載の化合物。
（項４３）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項４２に記載の化合物。
（項４４）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項４３に記載の化合物。
（項４５）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項４４に記載の化合物。
（項４６）
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が

である、上記項４４に記載の化合物。
（項４７）
基：

が、

である、上記項４２に記載の化合物。
（項４８）
基

が、

である、上記項４３に記載の化合物。
（項４９）
式：

（式中、
Ａは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^４、−ＮＨＳ（Ｏ） _ｍＲ ^４、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ^４および−Ｓ（Ｏ） _ｍＮ（Ｒ ^４） _２から選択される）で場合によって置換され得、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａは、フェニルまたはピリジル以外であり；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^４、−ＮＨＳ（Ｏ） _ｍＲ ^４、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ^４および−Ｓ（Ｏ） _ｍＮ（Ｒ ^４） _２から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得る）で場合によって置換され得、ここで、Ｂがアリールである場合、アリール基は、４から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得、ここで、４員から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−（アルキレン） _ｔ −、−Ｎ（Ｒ ^１０）−（アルキレン） _ｔ −、または−Ｓ−であり；基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合している二環に対してｅｘｏ−またはｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｙが−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −である場合、ＲはＲ ^１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −以外である場合、ＲはＲ ^４であり；
Ｒ ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−ＯＲ ^７であるか；または、任意の２個のジェミナルＲ ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員シクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または、隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個または複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨもしくは−Ｎ（Ｒ ^４） _２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ ^３は、アルキル、−（アルキレン） _ｔ −アルケニル、−（アルキレン） _ｔ −アルキニル、−（アルキレン） _ｔ −Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−（アルキレン） _ｔ −ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン） _ｔ −アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル） _２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル） _２、−（アルキレン） _ｔ −アリール、−（アルキレン） _ｔ −シクロアルキル、−（アルキレン） _ｔ −シクロアルケニル、−（アルキレン） _ｔ −ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン） _ｔ −ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン） _ｔ −ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得；
Ｒ ^４のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−（アルキレン） _ｔ −アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン） _ｔ −アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ _２、−（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｓ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^１３）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３または−Ｓ（Ｏ） _２（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３から選択され；
Ｒ ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０から３の範囲の整数であり、ｐおよびｑの合計は少なくとも１であり；
ｑは、０から３の範囲の整数であり；
ｒは、０から３の範囲の整数であり、ｒおよびｓの合計は少なくとも１であり；
ｓは、０から３の範囲の整数であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項５０）
ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、それぞれ１である、上記項４９に記載の化合物。
（項５１）
Ｒ ^１のそれぞれの存在がＨである、上記項４９に記載の化合物。
（項５２）
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、上記項４９に記載の化合物。
（項５３）
Ｗが−Ｓ（Ｏ） _２ −である、上記項４９に記載の化合物。
（項５４）
Ｒ ^３が、アリール、−アルキレン−アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−シクロアルキルである、上記項５２に記載の化合物。
（項５５）
Ｒ ^３がアルキルである、上記項５４に記載の化合物。
（項５６）
Ｒ ^３が、アリール、アルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−アリールまたはシクロアルキルである、上記項５３に記載の化合物。
（項５７）
Ｒ ^３がシクロアルキルである、上記項５６に記載の化合物。
（項５８）
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリール基である、上記項４９に記載の化合物。
（項５９）
ＹおよびＸが、それぞれ−Ｏ−である、上記項５８に記載の化合物。
（項６０）
Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項５９に記載の化合物。
（項６１）
Ｒ ^１の少なくとも１つの存在が、ＯＨまたはハロである、上記項４９に記載の化合物。
（項６２）
式：

（式中、
Ａは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^４、−ＮＨＳ（Ｏ） _ｍＲ ^４、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ^４および−Ｓ（Ｏ） _ｍＮ（Ｒ ^４） _２から選択される）で場合によって置換され得、Ｙが−Ｏ−である場合、Ａは、フェニルまたはピリジル以外であり；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大４個の基（これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^４） _２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４） _２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^４、−ＮＨＳ（Ｏ） _ｍＲ ^４、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ^４および−Ｓ（Ｏ） _ｍＮ（Ｒ ^４） _２から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得る）で場合によって置換され得、ここで、Ｂがアリールである場合、アリール基は、４員から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得、ここで、４員から７員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得；
Ｗは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^１０）−であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ^１０）−または−Ｓ−であり；
Ｙは、−Ｏ−（アルキレン） _ｔ −、−Ｎ（Ｒ ^１０）−（アルキレン） _ｔ −、または−Ｓ−であり；基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合している二環に対してｅｘｏ−またはｄｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｙが−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −である場合、ＲはＲ ^１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ ^１） _２ −以外である場合、ＲはＲ ^４であり；
Ｒ ^１のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−ＯＲ ^７であるか；または任意の２個のｇｅｍ−Ｒ ^１基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式３員から６員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式３員から６員のヘテロアリール基を形成するか；または隣接する炭素原子上に存在する任意の２個のＲ ^１基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合３員から６員のシクロアルキル基、縮合３員から６員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し；ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは１個もしくは複数の以下の基：−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ ^４） _２で場合によって置換され得；ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の２個の隣接する環炭素原子間に存在することができ；
Ｒ ^２のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒ ^３は、アルキル、−（アルキレン） _ｔ −アルケニル、−（アルキレン） _ｔ −アルキニル、−（アルキレン） _ｔ −Ｃ（Ｏ）Ｒ ^４、−（アルキレン） _ｔ −ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（アルキレン） _ｔ −アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ ^４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ（シクロアルキル） _２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル） _２、−（アルキレン） _ｔ −アリール、−（アルキレン） _ｔ −シクロアルキル、−（アルキレン） _ｔ −シクロアルケニル、−（アルキレン） _ｔ −ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン） _ｔ −ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン） _ｔ −ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはＲ ^９で場合によって置換され得；
Ｒ ^４のそれぞれの存在は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたは−（アルキレン） _ｔ −アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ ^５のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン） _ｔ −アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ ^７のそれぞれの存在は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ^９は、１から４個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ _２、−（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｓ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^１３）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−ＯＣ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｎ（Ｒ ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３、−Ｓ（Ｏ）−（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３または−Ｓ（Ｏ） _２（アルキレン） _ｔ −Ｒ ^１３から選択され；
Ｒ ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−ＯＨもしくは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されており；
Ｒ ^１３のそれぞれの存在は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり；
ｍのそれぞれの存在は、独立して、１または２であり；
ｎのそれぞれの存在は、独立して、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｔのそれぞれの存在は、独立して、０または１である）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項６３）
ｕ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓが、それぞれ独立して、０または１である、上記項６２に記載の化合物。
（項６４）
Ｒ ^１のそれぞれの存在がＨである、上記項６２に記載の化合物。
（項６５）
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、上記項６２に記載の化合物。
（項６６）
Ｗが−Ｓ（Ｏ） _２ −である、上記項６２に記載の化合物。
（項６７）
Ｒ ^３が、アリール、−アルキレン−アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−シクロアルキルである、上記項６５に記載の化合物。
（項６８）
Ｒ ^３がアルキルである、上記項６７に記載の化合物。
（項６９）
Ｒ ^３が、アリール、アルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−アリールまたはシクロアルキルである、上記項６６に記載の化合物。
（項７０）
Ｒ ^３がシクロアルキルである、上記項６９に記載の化合物。
（項７１）
ＡおよびＢが、それぞれ独立して、５員または６員のヘテロアリール基である、上記項６２に記載の化合物。
（項７２）
ＹおよびＸが、それぞれ−Ｏ−である、上記項７１に記載の化合物。
（項７３）
Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、上記項７２に記載の化合物。
（項７４）
Ｒ ^１の少なくとも１つの存在が、ＯＨまたはハロである、上記項６２に記載の化合物。
（項７５）
少なくとも１つの環内二重結合を有する、上記項６２に記載の化合物。
（項７６）
本明細書において１〜６１１と番号付けした任意の化合物である化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項７７）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項７８）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項７９）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８０）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８１）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８２）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８３）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８４）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８５）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８６）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８７）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８８）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項８９）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９０）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９１）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９２）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９３）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９４）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９５）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９６）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９７）
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
（項９８）
１種または複数の上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項９９）
１種または複数の上記項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項１００）
１種または複数の上記項６２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項１０１）
１種または複数の上記項７６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項１０２）
上記項７７から９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項１０３）
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
（項１０４）
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の上記項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
（項１０５）
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の上記項６２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
（項１０６）
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の上記項７６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
（項１０７）
患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の１種または複数の上記項７７から９７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
（項１０８）
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、１種または複数の追加の治療薬をさらに含む、上記項９８から１０１のいずれか一項に記載の組成物。
（項１０９）
抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される１種または複数の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、上記項１０３から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項１１０）
前記治療が糖尿病のためである、上記項１０３から１０６のいずれかに記載の方法。
（項１１１）
前記治療がＩＩ型糖尿病のためである、上記項１１０に記載の方法。
（項１１２）
前記治療が肥満症のためである、上記項１０３から１０６のいずれかに記載の方法。
（項１１３）
前記抗糖尿病薬が、インスリン感受性改善薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下薬、ナトリウムグルコース摂取トランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物、および抗肥満薬から選択される、上記項１０８に記載の組成物。
（項１１４）
前記抗糖尿病薬がインスリン感受性改善薬である、上記項１１３に記載の方法。
（項１１５）
前記インスリン感受性改善薬がＰＰＡＲ活性化剤である、上記項１１４に記載の方法。
（項１１６）
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、上記項１１５に記載の方法。
（項１１７）
前記インスリン感受性改善薬がメトホルミンである、上記項１１４に記載の方法。
（項１１８）
前記抗糖尿病薬がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、上記項１１３に記載の方法。
（項１１９）
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サキサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、上記項１１８に記載の方法。
（項１２０）
前記抗糖尿病薬が、インスリン分泌促進薬である、上記項１１３に記載の方法。
（項１２１）
前記インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣体である、上記項１２０に記載の方法。
（項１２２）
前記インスリン分泌促進薬が、ＧＬＰ−１模倣体である、上記項１２１に記載の方法。
（項１２３）
前記ＧＬＰ−１模倣体が、バイエッタ−エクサナチドまたはリラグルチニドである、上記項１２２に記載の方法。
（項１２４）
前記抗糖尿病薬が、ＳＧＬＴ−２阻害剤である、上記項１１３に記載の方法。
（項１２５）
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、上記項１２４に記載の方法。
（項１２６）
前記抗肥満薬が、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストおよびリパーゼ阻害剤から選択される、上記項１０８に記載の方法。

Claims

以下の式
Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｒ
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、
Ｂは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、（同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキルおよび−Ｓ（Ｏ） _２ −シクロアルキルから選択される）最大３個の基で場合によって置換され得；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａは、

であり；
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−であり；そして
Ｒは、

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
式：

（式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ） _２ −であり；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは、−Ｏ−であり、基−Ｙ−Ａ−Ｘ−Ｂは、可変のＹが結合しているＲに対してｅｘｏ−またはｅｎｄｏ−立体配置であることができ；
Ｒは、

であり；
Ａは、

であり、
Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルであり；
Ｂは、アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、（同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキルおよび−Ｓ（Ｏ） _２ −シクロアルキルから選択される）最大３個の基で場合によって置換され得；
Ｒ ^３は、アルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたはハロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で置換され得る）
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｂがアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｑが、Ｈ、メチル、Ｆまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＱがＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｂがピリジルであり、これは、非置換であるかまたは最大２個の同じかまたは異なることができるアルキル基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｂがフェニルであり、これは、非置換であるか、または、アルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ） _２ −アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される、最大３個の基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｂが、

である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ａが、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、メチル、Ｆまたはメトキシである、請求項９に記載の化合物。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

であり、式中、Ｑは、Ｈ、アルキル、ハロまたは−Ｏ−アルキルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、

である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
基−Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙ−が

である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｂ−Ｘ−Ａ−Ｙが、請求項１８で定義された通りであり、そしてＲが

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
構造：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。