BR112021009566A2 - compostos - Google Patents

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BR112021009566A2
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BR
Brazil
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alkyl
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compound
halo
heteroaryl
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BR112021009566-7A
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Martin Quibell
Anil Lallubhai Patel
Jason John Shiers
Michael Sparenberg
Peter Ian Joyce
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Grey Wolf Therapeutics Limited
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Abstract

COMPOSTOS. A presente invenção refere-se ao composto de fórmula (Ia), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Ia) em que: o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-; R1 é H ou alquila; R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila; R3 é selecionado de H, Cl e alquila; R4 é selecionado de H, Cl e F; R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi; R6 é H; R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila opcionalmente substituídas. Outros aspectos da invenção referem-se a tais compostos para uso no campo de imuno-oncologia e aplicações relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS”.
[001] A presente invenção refere-se a compostos que são capazes de modular ERAP1. Os compostos têm potenciais aplicações terapêuticas no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo distúrbios proliferativos, virais, imunológicos e inflamatórios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] ERAP1 (Retículo Endoplasmático Aminopeptidase 1; também referido como APPILS ou ARTS1) é uma aminopeptidase importante na geração de uma proporção de antígenos e neoantígenos como parte da via de apresentação do antígeno1. A via de apresentação do antígeno começa com a quebra de proteínas pelo proteassoma em peptídeos. Esses peptídeos são transportados no retículo endoplasmático, onde uma proporção é processada por ERAP1 antes de se ligar ao Complexo Principal de Histocompatibilidade Classe I (MHC Classe I)1. Os antígenos ligados ao MHC Classe I são então transportados para a superfície de uma célula e apresentados às células T CD8 + e reconhecidos como próprios ou não próprios. Os neoantígenos são antígenos específicos do câncer e podem ser reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico, levando à destruição das células cancerígenas. Os neoantígenos são criados como resultado direto de mutações somáticas no DNA de células cancerígenas, levando à geração de proteínas mutadas, ou por meio das consequências indiretas de mutações somáticas no processamento e expressão de proteínas. Os cânceres com taxas mais altas de mutação e níveis correspondentemente mais altos de neoantígenos têm taxas de resposta muito maiores aos anticorpos de imunoterapias de inibidor de ponto de controle anti-PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe, nivolumabe), anti-PD-L1 (por exemplo, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe) e anti-CTLA4 (por exemplo, ipilimumabe, tremelimuabe)
em comparação com cânceres que abrigam um número menor de neoantígenos2,3.
[003] O papel de ERAP1 na via de apresentação de antígeno é aparar uma proporção de peptídeos, por meio de sua atividade de aminopeptidase, para criar antígenos e neoantígenos de comprimento ideal para ligação ao MHC Classe I. ERAP1 também apara excessivamente alguns neoantígenos, evitando sua ligação ao MHC Classe I e apresentação na superfície celular4. Foi demonstrado que a ablação da atividade de ERAP1 altera o repertório de antígenos e neoantígenos, levando a um aumento na apresentação de certos antígenos / neoantígenos e à apresentação de antígenos / neoantígenos inteiramente novos5. Além disso, a ablação de ERAP1 causa rejeição de tumor dependente de células T CD8+ em modelos de câncer de camundongo4. Consequentemente, os moduladores da atividade de ERAP1 podem ser úteis para o tratamento do câncer, tanto usados sozinhos ou em combinação com os atuais agentes de imunoterapia do câncer, incluindo inibidores de ponto de verificação, porque eles alteram os antígenos e neoantígenos apresentados na superfície das células cancerígenas e os tornam mais visíveis para o sistema imunológico, levando ao ataque e destruição do tumor.
[004] Nocaute de ERAP1 também é mostrado para reduzir os níveis de células T reguladoras e realçar a morte de células cancerígenas por células assassinas naturais6,7. Isso sugere que os moduladores da atividade de ERAP1 podem ser tratamentos de câncer eficazes por tanto modulação de visibilidade de células cancerígenas quanto criação de uma resposta imune mais antitumorogênica. O papel de processamento de peptídeo de ERAP1 na apresentação de antígeno também é aplicável em doenças virais infecciosas.
[005] A presente invenção visa fornecer compostos que são capazes de modular ERAP1. Esses compostos têm aplicações terapêuticas potenciais no tratamento de uma variedade de distúrbios, incluindo distúrbios proliferativos, distúrbios imunológicos e distúrbios inflamatórios.
DECLARAÇÃO DA INVENÇÃO
[006] Um primeiro aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (Ia), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Ia)
[007] em que:
[008] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[009] R1 é H ou alquila;
[0010] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[0011] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[0012] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[0013] R5 é selecionado de H, alquila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, alquinila, alquenila, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[0014] R6 é H;
[0015] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[0016] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[0017] R9 é H, C1-C3-alquila, or halo;
[0018] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azepanila, em que (a) referido grupo azepanila é substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila, ou (b) um ou dois carbonos em referido grupo azepanila são substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo azepanila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[0019] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila em que (a) referido grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila é substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila, ou (b) um ou dois carbonos em referido grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila são substituídos por um grupo selecionado de NH, S e CO; ou
[0020] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[0021] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de
O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[0022] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[0023] Um segundo aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (Ib), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Ib)
[0024] em que:
[0025] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[0026] R1 é H ou alquila;
[0027] R2 é um grupo tetrazolila;
[0028] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[0029] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[0030] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[0031] R6 é H;
[0032] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[0033] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[0034] R9 é H, C1-C3-alquila ou halo;
[0035] R10 é H ou alquila;
[0036] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[0037] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[0038] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[0039] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[0040] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[0041] Um terceiro aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (Ic), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Ic)
[0042] em que:
[0043] X é SO2;
[0044] Y é NH;
[0045] R1 é H ou alquila;
[0046] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[0047] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[0048] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[0049] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila,
[0050] haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[0051] R6 é H;
[0052] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[0053] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[0054] R9 é H, C1-C3-alquila ou halo;
[0055] R10 é H ou alquila;
[0056] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[0057] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[0058] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[0059] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[0060] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[0061] Um quarto aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (Id), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(Id)
[0062] em que:
[0063] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[0064] R1 é H ou alquila;
[0065] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[0066] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[0067] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[0068] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[0069] R6 é H;
[0070] R7 é CN, SO2-alquila, SO2NR13R14, ou um grupo heteroarila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[0071] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[0072] R9 é H, C1-C3-alquila, ou halo;
[0073] R10 é H ou alquila;
[0074] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[0075] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[0076] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[0077] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[0078] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[0079] Vantajosamente, os compostos presentemente reivindicados são capazes de modular ERAP 1, tornando assim os compostos de interesse terapêutico no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, no campo de oncologia e imuno-oncologia.
[0080] Um quinto aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto como descrito acima e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0081] Um sexto aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso em medicina.
[0082] Um sétimo aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
[0083] Um oitavo aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto como descrito acima na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
[0084] Um nono aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por qualquer atividade de ERAP1 anormal.
[0085] Um décimo aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto como descrito acima na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por atividade de ERAP1 anormal.
[0086] Um décimo primeiro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um mamífero tendo um estado de doença aliviado por modulação de ERAP1, em que o método compreende administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima.
[0087] Um décimo segundo aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso no tratamento ou prevenção de um estado de doença aliviado por modulação de ERAP1.
[0088] Um décimo terceiro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto como descrito acima na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um estado de doença aliviado por modulação de ERAP1.
[0089] Um décmo quarto aspecto da invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima.
[0090] Um décimo quinto aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (I), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I)
[0091] em que:
[0092] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[0093] R1 é H ou alquila;
[0094] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[0095] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[0096] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[0097] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[0098] R6 é H;
[0099] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[00100] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[00101] R9 é H, C1-C3-alquila, ou halo;
[00102] R10 é H ou alquila;
[00103] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[00104] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[00105] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[00106] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[00107] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila;
[00108] para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00109] A presente invenção refere-se aos compostos de bis-arila sulfonamida que são capazes de modular ERAP1. Preferivelmente, os compostos seletivamente modulam ERAP1.
[00110] “Alquila” é definida no presente documento como um radical aquila de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente C1-20 alquila, mais preferivelmente C1-12 alquila, ainda mais preferivelmente C1-10 alquila ou C1-6 alquila, ou C1-3-alquila. Exemplos de adequados grupos alquila incluem, porém, não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila.
[00111] “Cicloalquila” é definida no presente documento como um anel alquila monocíclico, preferivelmente, C3-7-cicloalquila, mais preferivelmente C3-6-cicloalquila. Exemplos preferidos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila ou um sistema de anel bicíclico fundido, tal como, norbornano.
[00112] “Halogênio” é definido no presente documento como cloro, flúor, bromo ou iodo.
[00113] Como usado no presente documento, o termo “arila” refere- se a um grupo C6-12 aromático, que pode ser benzocondensado, por exemplo, fenila ou naftila.
[00114] “Heteroarila” é definida no presente documento como um anel C2-12 aromático monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais heteroátomos (que podem ser os mesmos ou diferentes), tais como, oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de adequados grupos heteroarila incluem tienila, furanila, pirrolila, piridinila, oxazolila, tiazolila,
imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila etc. e derivados de benzo dos mesmos, tais como, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, indolila, isoindolila, indazolila etc.; ou piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila etc. e derivados de benzo dos mesmos, tais como, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila etc. Particularmente preferidos grupos heteroarila incluem 1H-imidazol-5-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-pirrol-1-ila, 1H-pirrol-2-ila, 1H- pirrol-3-ila, 1H-pirrol-4-ila, 1H-pirrol-5-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-5- ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5- ila, 1H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, tiazol- 5-ila, tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-4-ila, 2H-1,2,3,4- tetrazol-5-ila, oxazol-5-ila, oxazol-4-ila, oxazol-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, piradizin-3-ila, piradizin-4-ila, pirazinila, 1,3,4-oxadizol-2-ila, 1,3,4- oxadizol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,3- oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4- oxadiazol-5-ila, isoxazol-5-ila, isoxazol-4-ila e isoxazol-3-ila.
[00115] “Heterocicloalquila” refere-se a um grupo alifático cíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é opcionalmente interrompido por um ou mais - (CO)- grupos no anel e/ou que opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas no anel. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é uma C3-7-heterocicloalquila, mais preferivelmente uma C3-6- heterocicloalquila. Alternativamente, o grupo heterocicloalquila é uma C4-7-heterocicloalquila, mais preferivelmente uma C4-6- heterocicloalquila. Preferidos grupos heterocicloalquila incluem, porém, não são limitados a, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,
pirrolidinila, tetraidrofuranila e tetraidropiranila. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é totalmente saturado.
[00116] “Azepanila” refere-se a um anel heterocíclico saturado de 7 membros contendo seis átomos de carbono e um átomo de nitrogênio. “Piperidinila” refere-se a um anel heterocíclico saturado de 6 membros contendo cinco átomos de carbono e um átomo de nitrogênio. “Pirrolidinila” refere-se a um anel heterocíclico saturado de 5 membros contendo quatro carbonos e um átomo de nitrogênio. “Azetidinila” refere- se a um anel heterocíclico saturado de 4 membros contendo três átomos de carbono e um átomo de nitrogênio. Compostos de fórmula (Ia)
[00117] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ia) como descrito acima.
[00118] Em uma modalidade preferida, R1 é H ou Me, mais preferivelmente H.
[00119] Em uma modalidade preferida, R2 é COOH.
[00120] Em uma modalidade preferida, X-Y é NH-SO.
[00121] Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi.
[00122] Em uma modalidade preferida, R5 é selecionado de H, Me, CF3, CHF2, SO2-Me, Cl, etinila, MeO, OH, CH2OH, SMe, ciclopropila, triazolila, oxetanila e CN. Mais preferivelmente, R5 é selecionado de H, CN, Me, SO2-Me, CF3 e CHF2, CH2OH, SMe, ciclopropila , 3,4-triazol-1- ila, oxetan-3-ila. Mais preferivelmente, R5 é selecionado de H, CN, Me, SO2-Me, CF3 e CHF2.
[00123] Em outra modalidade preferida, R5 é selecionado de OMe, Me, Et, Pr, etinila e Cl, mais preferivelmente OMe, Me, Et, Pr e Cl, e é mais preferivelmente OMe ou Et.
[00124] Em uma modalidade preferida, R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila.
[00125] Em uma modalidade preferida, R7 é selecionado de H, CN, CF3, CHF2, Cl, F, SO2-Me, SO2NH2, heteroarila e Me. Mais preferivelmente, R7 é selecionado de H, CN, Me, SO2-Me, tetrazolila, CF3 e CHF2.
[00126] Em uma modalidade preferida, R7 é CF3.
[00127] Em uma modalidade preferida, R7 é CN.
[00128] Em outra modalidade preferida, R7 é SO2-alquila, mais preferivelmente SO2-Me.
[00129] Em uma modalidade preferida, R7 é SO2NR13R14, mais preferivelmente SO2NH2,
[00130] Em uma modalidade preferida, R7 é a grupo heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
[00131] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de piridinila, tienila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, piradizinila, tiazolila, isotiazolila, triazinila, pirrolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila e triazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
[00132] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de imidazolila, pirazolila, pirazinila, piradizinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila e triazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
[00133] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de 1H-imidazol-5-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-pirrol-1-ila, 1H-pirrol-2-ila, 1H-pirrol-3-ila, 1H-pirrol-4-ila, 1H-pirrol-5- ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila,
oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4- triazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3- triazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, tiazol-5-ila, tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-4-ila, 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila, oxazol-5-ila, oxazol- 4-ila, oxazol-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol- 3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, piradizin-3-ila, piradizin-4-ila, pirazinila, 1,3,4-oxadizol-2-ila, 1,3,4-oxadizol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5-ila, 1,2,4- oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, isoxazol-5-ila, isoxazol-4-ila e isoxazol-3-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, CN, alcóxi, haloalquila e OH.
[00134] Em uma modalidade altamente preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de 1H-pirazol-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol- 4-ila, oxazol-2-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, tiazol-5- ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-4-ila, 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-5-ila, piradizin-3-ila, piradizin-4-ila, pirazinila e 1,3,4-oxadizol-2-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Me, F, Cl, CN e MeO.
[00135] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila, preferivelmente um ou mais grupos Me.
[00136] Em uma modalidade preferida, R7 é haloalquila ou heteroarila, mais preferivelmente tetrazolila.
[00137] Em uma modalidade preferida, R7 é haloalquila, mais preferivelmente, CF3.
[00138] Em uma modalidade preferida, R8 é H ou haloalquila, mais preferivelmente H ou CF3, ainda mais preferivelmente H.
[00139] Em uma modalidade preferida, R8 é selecionado de H, Me, CF3, Cl, Br e F.
[00140] Em outra modalidade preferida, R8 é selecionado de H, haloalquila e Cl.
[00141] Em uma modalidade preferida, R9 é H, Me ou F, mais preferivelmente, H ou F, mais preferivelmente H.
[00142] Em uma modalidade preferida, R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H.
[00143] Em uma modalidade preferida:
[00144] R2 é COOH;
[00145] X-Y é NH-SO2;
[00146] R5 é selecionado de OMe, Me, Et, Pr e Cl, e é mais preferivelmente OMe;
[00147] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00148] R7 é haloalquila, mais preferivelmente, CF3.
[00149] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azepanila, em que (a) referido grupo azepanila é substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, halo e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de halo e alquila, ou (b) um ou dois carbonos em referido grupo azepanila são substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo azepanila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, halo e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de halo e alquila.
[00150] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila em que (a) referido grupo azetidinila,
pirrolidinila ou piperidinila é substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de halo e alquila, ou (b) um ou dois carbonos em referido grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila são substituídos por um grupo selecionado de NH, S e CO.
[00151] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila em que referido grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila é substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de halo e alquila.
[00152] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azetidinila que é substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de C1-3-alquila, CN, C3-6-cicloalquila, OH, C1-3- alcóxi, halo e CF3.
[00153] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo pirrolidinila que é substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de C1-3-alquila, CN, C3-6-cicloalquila, OH, C1-3- alcóxi, halo e CF3.
[00154] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila que é substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de C1-3-alquila, CN, C3-6-cicloalquila, OH, C1-3- alcóxi, halo e CF3.
[00155] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, OH e halo.
[00156] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico em ponte de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico em ponte são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, OH e halo.
[00157] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, OH e halo, e em que dois carbonos de anel não adjacentes em referido grupo piperidinila são ligados a um outro por meio de uma ponte de alquileno de 2-carbono ou 3-carbono.
[00158] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, CN, halo e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros. Preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 7 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico.
[00159] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico contendo um átomo de carbono espirocíclico, cujo grupo é da seguinte fórmula (Z) (Z)
[00160] em que:
[00161] m é 1 ou 2;
[00162] n é 1, 2 ou 3; e
[00163] anel A é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3, 4, 5 ou 6 membros.
[00164] Em uma modalidade preferida, anel A é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 membros.
[00165] Em uma modalidade preferida, anel A é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 membros.
[00166] Em uma modalidade preferida, anel A é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 5 membros.
[00167] Em uma modalidade preferida, anel A é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila de 6 membros.
[00168] Em uma modalidade preferida, m é 1 e n é 1.
[00169] Em uma modalidade preferida, m é 1 e n é 2.
[00170] Em uma modalidade preferida, m é 2 e n é 2.
[00171] Em uma modalidade preferida, m é 2 e n é 3.
[00172] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 7 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00173] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 8 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00174] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 9 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00175] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 10 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00176] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 11 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00177] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00178] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico compreendendo um sistema de anel selecionado de uma disposição de espiro[3,3]heptano, espiro[3,4]octano, espiro[3,5]nonano, espiro[4,4]nonano, espiro[4,5]decano, espiro[3,6]decano, espiro[5,5]undecano e espiro[5,6]dodecano, onde em cada dos grupos bicíclicos acima mencionados, o nitrogênio do grupo NR10R11 forma um membro do sistema de anel, e outro carbono no sistema de anel é opcionalmente substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (mais preferivelmente um ou dois grupos) selecionados de alquila, halo e heteroarila.
[00179] Em uma modalidade preferida, NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00180] Em uma modalidade preferida, NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00181] Em uma modalidade preferida, NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00182] Em uma modalidade preferida:
[00183] R2 é COOH;
[00184] X-Y é NH-SO2;
[00185] R5 é ciclopropila;
[00186] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00187] R7 é selecionado de CN, haloalquila, heteroarila e SO2- alquila; e
[00188] NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00189] Em uma modalidade preferida:
[00190] R2 é COOH;
[00191] X-Y é NH-SO2;
[00192] R5 é ciclopropila;
[00193] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00194] R7 é selecionado de CN, CF3, tetrazoila e SO2-Me, mais preferivelmente CN e SO2-Me;
[00195] NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00196] Em uma modalidade preferida:
[00197] R2 é COOH;
[00198] X-Y é NH-SO2;
[00199] R5 é etila;
[00200] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00201] R7 é selecionado de CN, haloalquila, heteroarila e SO2- alquila; e
[00202] NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00203] Em uma modalidade preferida:
[00204] R2 é COOH;
[00205] X-Y é NH-SO2;
[00206] R5 é etila;
[00207] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00208] R7 é selecionado de CN e CF3; e
[00209] NR10R11 é:
[00210] Em uma modalidade preferida:
[00211] R2 é COOH;
[00212] X-Y é NH-SO2;
[00213] R5 é OMe;
[00214] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00215] R7 é selecionado de CN, haloalquila, heteroarila e SO2- alquila; e
[00216] NR10R11 é selecionado do seguinte:
CN F F F F F N N N N OH F HO HO N N N N
[00217] Em uma modalidade preferida:
[00218] R2 é COOH;
[00219] X-Y é NH-SO2;
[00220] R5 é OMe;
[00221] R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H; e
[00222] R7 é selecionado de CF3 e SO2-Me; e
[00223] NR10R11 é selecionado do seguinte:
[00224] Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (Ia) é selecionado do seguinte:
(6) (7)
(8) (9)
(10) (11)
(12) (13)
(14) (15)
(16) (17)
(18) (19)
(20) (21)
(22) (23)
(24) (25)
(26) (27)
(28) (29)
(30) (31)
(33) (32)
(35) (36)
(37) (39)
(40) (41)
(42) (43)
(46) (84)
(177) (178)
(179) (180)
(181) (183)
(185) (186)
(187) (188)
(189) (190)
(203) (204)
(205) (206)
(208) (209)
(210) (211)
(217) (218)
(219) (220)
(221) (222)
(223) (224)
(233) (234)
(235) (236)
(237) (238)
(239) (240)
(243) (244)
(245) (246)
(247) (248)
(249) (250)
(251) (252)
(253) (254)
(255) (257)
(258) (260)
(262) (263)
(264) (265)
(266) (269)
(270) (283)
(308) (309)
(310) (311)
(312) (313)
(314) (315)
(316) (317)
(318) (319)
(320) (321)
(322) (325) (326) (328)
[00225] e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos de fórmula (Ib)
[00226] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ib), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, (Ib)
[00227] em que:
[00228] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[00229] R1 é H ou alquila;
[00230] R2 é um grupo tetrazolila;
[00231] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[00232] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[00233] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio,
heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[00234] R6 é H;
[00235] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[00236] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[00237] R9 é H;
[00238] R9 é H, C1-C3-alquila ou halo;
[00239] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[00240] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[00241] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[00242] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[00243] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[00244] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila, pirrolidinila, azepanila ou azetidinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo e haloalquila.
[00245] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros selecionado de piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11,
juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros selecionado de piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo e haloalquila.
[00246] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo piperidinila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Em uma modalidade altamente preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila ou pirrolidinila não substituído, mais preferivelmente, uma piperidinila não substituída.
[00247] Outras definições preferidas para grupos R1, R3-11, X e Y são como estabelecido acima para compostos de fórmula (Ia) e aplicam-se mutatis mutandis aos compostos de fórmula (Ib).
[00248] Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (Ib) é: (171)
[00249] ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Compostos de fórmula (Ic)
[00250] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ic), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
(Ic)
[00251] em que:
[00252] X é SO2;
[00253] Y é NH;
[00254] R1 é H ou alquila;
[00255] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[00256] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[00257] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[00258] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[00259] R6 é H;
[00260] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[00261] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[00262] R9 é H, C1-C3-alquila ou halo;
[00263] R10 é H ou alquila;
[00264] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[00265] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[00266] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[00267] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[00268] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[00269] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila, pirrolidinila, azepanila ou azetidinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo e haloalquila.
[00270] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros selecionado de piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros selecionado de piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo e haloalquila.
[00271] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo piperidinila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Em uma modalidade altamente preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila ou pirrolidinila não substituído, mais preferivelmente, uma piperidinila não substituída.
[00272] Outras definições preferidas para grupos R1-11 são como estabelecido acima para compostos de fórmula (Ia) e aplicam-se mutatis mutandis aos compostos de fórmula (Ic).
[00273] Em uma modalidade, o composto de fórmula (Ic) é selecionado do seguinte: (49) (51) (52) (63)
[00274] e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos de fórmula (Id)
[00275] Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula (Id), ou hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, R2 R10 R11 R1 R3
N R9 X Y R4 R5 R8 R6 R7 (Id)
[00276] em que:
[00277] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[00278] R1 é H ou alquila;
[00279] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[00280] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[00281] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[00282] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[00283] R6 é H;
[00284] R7 é CN, SO2-alquila, SO2NR13R14, ou um grupo heteroarila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[00285] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[00286] R9 é H, C1-C3-alquila ou halo;
[00287] R10 é H ou alquila;
[00288] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[00289] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[00290] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou
[00291] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[00292] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
[00293] Preferidas definições para substituintes X, Y, R1-6 e R8-11 são como estabelecido acima para compostos de fórmula (Ia) e aplicam-se mutatis mutandis aos compostos de fórmula (Id).
[00294] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila, pirrolidinila, azepanila ou azetidinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo e haloalquila.
[00295] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila.
[00296] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros selecionado de piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros selecionado de piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo e haloalquila.
[00297] Em uma modalidade preferida, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila. Mais preferivelmente, R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila não substituído.
[00298] Em uma modalidade preferida, R7 é CN.
[00299] Em outra modalidade preferida, R7 é SO2-alquila, mais preferivelmente SO2-Me.
[00300] Em uma modalidade preferida, R7 é SO2NR13R14, mais preferivelmente SO2NH2.
[00301] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
[00302] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de piridinila, tienila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, pirazinila, piradizinila, tiazolila, isotiazolila, triazinila, pirrolila, furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila e triazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
[00303] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de imidazolila, pirazolila, pirazinila, piradizinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila e triazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
[00304] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de 1H-imidazol-5-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-pirrol-1-ila, 1H-pirrol-2-ila, 1H-pirrol-3-ila, 1H-pirrol-4-ila, 1H-pirrol-5- ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4- triazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3- triazol-5-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, tiazol-5-ila, tiazol-4-ila, tiazol-2-ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-4-ila, 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila, oxazol-5-ila, oxazol-
4-ila, oxazol-2-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol- 3-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-5-ila, piradizin-3-ila, piradizin-4-ila, pirazinila, 1,3,4-oxadizol-2-ila, 1,3,4-oxadizol-5-ila, 1,2,5-oxadiazol-3-ila, 1,2,5-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-4-ila, 1,2,3-oxadiazol-5-ila, 1,2,4- oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, isoxazol-5-ila, isoxazol-4-ila e isoxazol-3-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, CN, alcóxi, haloalquila e OH.
[00305] Em uma modalidade altamente preferida, R7 é um grupo heteroarila selecionado de 1H-pirazol-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol- 4-ila, oxazol-2-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, tiazol-5- ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-4-ila, 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-5-ila, piradizin-3-ila, piradizin-4-ila, pirazinila e 1,3,4-oxadizol-2-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Me, F, Cl, CN e MeO.
[00306] Em uma modalidade preferida, R7 é um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquila, preferivelmente um ou mais grupos Me.
[00307] Em uma modalidade altamente preferida, o composto de fórmula (Id) é selecionado do seguinte: (182) (207) (214) (215)
(241) (242)
(259) (261)
(273) (274)
(275) (276)
(278) (277)
(279) (280)
(281) (282)
(286) (287)
(288) (289)
(290) (291)
(292) (293)
(295) (296)
(297) (298)
(299) (300)
(301) (302)
(303) (304)
(305) (306)
(323) (324)
(327) (329) (330) (331) (332) (333) (334) (335) (336) (337) (338)
[00308] e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00309] Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto selecionado do seguinte:
(1) (3)
(4) (55)
(62) (65)
(80) (83)
(86) (161)
(200) (184)
(201) (202)
(212) (213)
(216) (225)
(227) (228)
(229) (230)
(231) (232)
(267) (268)
(271) (272) (294)
[00310] e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
[00311] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos como descrito no presente documento para uso em medicina. Os compostos têm uso particular no campo de oncologia e imunooncologia, como descrito em mais detalhes abaixo.
[00312] Ainda outro aspecto da invenção refere-se aos compostos como descritos no presente documento para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio inflamatório e um distúrbio viral.
[00313] Em uma modalidade preferida, o composto da invenção modula ERAP1. Mais preferivelmente, o composto modula atividade de processamento de antígeno celular de ERAP1.
[00314] Em uma modalidade o composto inibe a atividade de ERAP1. Mais preferivelmente, o composto inhibe atividade de processamento de antígeno celular de ERAP1.
[00315] Em uma modalidade alternativa o composto aumenta a atividade de ERAP1.
[00316] Em uma modalidade o composto da invenção pode alterar o repertório de antígenos apresentados.
[00317] Um aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito no presente documento para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo. Preferivelmente, o distúrbio proliferativo é um câncer ou leucemia.
[00318] Um câncer pode ser selecionado de: carcinoma basocelular, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer nos ossos; câncer de cérebro e sistema nervoso central; câncer de mama; câncer do peritônio; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer do endométrio; câncer do esôfago; câncer de olho; câncer de cabeça e pescoço; câncer do intestino (incluindo câncer gastrointestinal); glioblastoma; carcinoma hepático; hepatoma; neoplasia intra-epitelial; câncer de rim ou renal; câncer de laringe; leucemia; câncer de fígado; câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma do pulmão, e carcinoma escamoso do pulmão); melanoma; mieloma; neuroblastoma; câncer de cavidade oral (lábio, língua, boca e faringe); cancro do ovário; câncer de pâncreas; câncer de próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer do sistema respiratório; carcinoma de glândula salivar; sarcoma; câncer de pele; câncer de células escamosas; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer de tireoide; câncer do endométrio ou útero; câncer do sistema urinário; câncer de vulva; linfoma incluindo linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, bem como linfoma de células B (incluindo linfoma não Hodgkin de baixo grau/folicular (NHL); NHL linfocítico pequeno (SL); NHL de grau intermediário/folicular; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de células pequenas não clivadas de alto grau; NHL de doença volumosa; linfoma de células do manto; linfoma relacionado à AIDS; e macroglobulinemia de Waldenstrom; leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia de células pilosas;
leucemia mieloblástica crônica; bem como outros carcinomas e sarcomas; e transtorno linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), bem como proliferação vascular anormal associado com facomatoses, edema (como aquele associado com tumores cerebrais), e síndrome de Meigs.
[00319] Sem querer se limitar à teoria, entende-se que os moduladores ERAP1 são capazes de alterar pelo menos 10% do repertório de antígeno e neoantígeno de células cancerosas, medido por análise imunopeptidômica e de espectrometria de massa. Aproximadamente 50% desta alteração é uma regulação positiva na apresentação de certos antígenos e neoantígenos, enquanto os outros 50% são a apresentação de antígenos e neoantígenos inteiramente novos. Ambas as alterações levam a um aumento na visibilidade do tumor para o sistema imunológico, levando a alterações mensuráveis no repertório de células T CD8+ e no status de ativação das células T CD8+. Esta mudança na resposta das células T CD8+ leva à eliminação do tumor imunomediada e pode ser potencialmente aumentada pela combinação de produtos terapêuticos para câncer, inibidores de ponto de controle de anticorpos (por exemplo, anti-PD-1).
[00320] Sem querer se limitar à teoria, entende-se que os moduladores de ERAP1 causam a morte de células cancerosas por células exterminadoras naturais (NK) devido à interrupção da interação entre os receptores do tipo Ig de células exterminadoras (KIR) ou o receptor do tipo lectina CD94-NKG2A em células NK com complexo de peptídeo MHC-I (pMHC-I) clássico ou não clássicos em células cancerosas.
[00321] Em uma modalidade preferida, o distúrbio é câncer, e o composto aumenta a visibilidade de células cancerosas para o sistema imune alterando o repertório de antígenos e neoantógenos apresentados ao sistema imune.
[00322] Um outro aspecto da invenção refere-se a um método de aumentar a visibilidade de células cancerosas para o sistema imune em um indivíduo alterando o repertório de antígenos e neoantígenos apresentados ao sistema imune, referido método compreendendo administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id).
[00323] Em uma modalidade preferida, o composto aumenta a resposta de célula T CD8+ para a célula cancerosa.
[00324] Em uma modalidade preferida, o composto da invenção é para uso no tratamento de uma doença de crescimento celular, proliferação e/ou sobrevicência descontrolados, uma resposta imune celular inadequada, ou uma resposta inflamatória celular inadequada, particularmente em que o crescimento celular, proliferação e/ou sobrevivência descontrolados, resposta imune celular inadequada, ou resposta inflamatória celular inadequada é modulada pela via ERAP1.
[00325] Em uma modalidade preferida, a doença de crescimento celular, proliferação e/ou sobrevivência descontrolados, resposta imune celular inadequada, ou resposta inflamatória celular inadequada é selecionada de um tumor hematológico, um tumor sólido e/ou metástases dos mesmos.
[00326] Mais preferivelmente, o composto é para uso no tratamento de um distúrbio selecionado de leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores de células não pequenas e pequenas células pulmonares, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumor renal, de bexiga e tumores de próstata, tumores de pele, e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos.
[00327] O composto pode matar células cancerosas, reduzir o número de células em proliferação no câncer e/ou reduzir o volume ou tamanho de um tumor compreendendo as células cancerosas. O composto pode reduzir o número de células cancerosas em metástase.
[00328] Em uma modalidade o composto pode ser usado no tratamento de câncer em um indivíduo que teve câncer anteriormente. O composto pode ser usado para reduzir a probabilidade de recorrência do câncer, ou a probabilidade de desenvolvimento de mais câncer. O composto pode induzir um neoantígeno no câncer recorrente ou outro câncer para o qual o indivíduo já possui uma resposta imune existente. Sendo assim, o composto pode aumentar ou impulsionar uma resposta imunológica contra o câncer.
[00329] Em uma modalidade o composto é para uso na prevenção de câncer. O composto pode ser usado para profilaxia contra o desenvolvimento de câncer. Ou seja, o composto pode estimular uma resposta imune, tal como, uma resposta vacinal, contra um câncer futuro. O composto pode estimular em um indivíduo uma resposta imune direcionada a um neoantígeno. Uma vez que um câncer se desenvolve no indivíduo, ele pode ser tratado novamente com o composto (ou um composto diferente) para estimular o desenvolvimento do mesmo neoantígeno, provocando assim a resposta imune pré-existente do indivíduo ao referido neoantígeno para tratar ou prevenir o câncer.
[00330] O mesmo ou um composto diferente pode ser usado antes e depois que o câncer se desenvolve em um indivíduo.
[00331] Em uma modalidade o composto pode ser usado para a prevenção de câncer.
[00332] Em uma modalidade o indivíduo pode ter tido câncer anteriormente, pode ter um histórico familiar de câncer, pode ter um alto risco de desenvolver câncer, pode ter uma predisposição genética para desenvolver câncer ou pode ter sido exposto a um agente cancerígeno. Em uma modalidade o indivíduo pode estar em remissão do câncer.
[00333] Uma modalidade fornece células apresentadoras antígeno geradas ex vivo, tais como, células dendríticas (DCs). As células apresentadoras podem ser produzidas ex vivo para apresentar neo- antígenos, tais como, aqueles gerados por um composto de acordo com a presente invenção. O composto pode ser usado em um método para produzir uma célula apresentadora de antígeno ex vivo que apresenta um neoantígeno, e em que a célula pode ser usada como uma vacina contra câncer.
[00334] A célula apresentadora de antígeno tal como, uma célula dendrítica pode ser pulsada ou carregada com o neo-antígeno ou geneticamente modificada (por meio de transferência de DNA ou RNA) para expressar um, dois ou mais neo-antígenos. Métodos de preparação de vacinas de célula dendrítica são conhecidos na técnica.
[00335] O neo-antígeno pode ser gerado do tecido normal do indivíduo no qual ERAP1 é modulado com um composto de acordo com a invenção. Fontes de tecido normal podem ser fibroblastos ou células B, por exemplo, que podem ser facilmente expandidos in vitro. Alternativamente, RNA do câncer, total ou mRNA enriquecido com poli A + RNA podem ser usados. Poli A+ RNA também pode ser amplificado para gerar antígeno suficiente para o carregamento de DC e, assim, limitar a etapa de cultura ex vivo.
[00336] Em uma modalidade uma célula dendrítica que foi tratada com o composto como descrito acima pode ser usada para tratar um indivíduo. A célula dendrítica pode ser contatada com o composto ex vivo, e em seguida a célula dendrítica pode ser administrada ao indivíduo. O composto pode, portanto, ser usado in vitro ou in vivo, por exemplo, tanto para tratamento in situ quanto para tratamento ex vivo seguido da administração das células tratadas ao indivíduo.
[00337] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso no tratamento de um distúrbio imune, ou para modulação da resposta imune. Em uma modalidade preferida, o distúrbio imune é um distúrbio autoimune, tal como, um distúrbio autoimune mediado por célula T.
[00338] Exemplos dos distúrbios autoimune incluem, porém, não são limitados a: artrite reumatoide (RA), miastenia gravis (MG), esclerose múltipla (MS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), tiroidite autoimune (tiroidite de Hashimoto), doença de Graves, doença inflamatória intestinal, uveorretinite autoimune, polimiosite e certos tipos de diabetes, vasculite sistêmica, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica (esclerodermia), Síndrome de Sjogren, espondilite anquilosante e espondiloartropatias relacionadas, febre reumática, pneumonite por hipersensibilidade, aspergilose broncopulmonar alérgica, pneumoconiose por poeira inorgânica, sarcoidose, anemia hemolítica autoimune, distúrbios imunológicos de plaquetas, criopatias tal como, criofibrinogenemia, psoríase, doença de Behçet, coriorretinopatia de Birdshot e polendocrinopatias autoimunes.
[00339] Polimorfismos no gene ERAP1 que impactam na atividade enzimática de ERAP1 são fortemente associados com aumento do risco de autoimunidade, incluindo doenças como espondilite anquilosante, psoríase, doença de Behçet e coriorretinopatia11. Variantes de ERAP1 que reduzem atividade enzimática de ERAP1 são protetoras contra doença, enquanto aquelas que supostamente elevam a atividade são 12 associadas com aumento do risco de doença . Isto sugere que modulação de atividade de ERAP1 pode ser um tratamento eficaz para doenças autoimunes.
[00340] Assim, em uma modalidade preferida, o distúrbio imune é selecionado de espondilite anquilosante, psoríase, doença de Behçet e coriorretinopatia de Birdshot.
[00341] Em uma modalidade preferida, o distúrbio imune é espondilite anquilosante. A espondilite anquilosante (AS) é um tipo de artrite em que ocorre uma inflamação prolongada das articulações da coluna vertebral. Normalmente, as articulações onde a coluna se junta à pélvis também são afetadas. Ocasionalmente, outras articulações como os ombros ou quadris são envolvidas. Entre 0,1% e 1,8% das pessoas são afetadas e o início é tipicamente em adultos jovens. Embora a causa da espondilite anquilosante seja desconhecida, ela envolve uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Mais de 90% das pessoas afetadas têm um antígeno leucocitário humano específico conhecido como o antígeno HLA-B27,13. Além disso, certas variantes de ERAP1, em conjunto com HLA-B27, são claramente associadas com um risco elevado ou reduzido de doença, fornecendo evidências de um papel claro para a apresentação de antígenos modulados na doença,18. Não há cura para a espondilite anquilosante e os tratamentos atuais servem apenas para melhorar os sintomas e prevenir o agravamento. Os medicamentos usados até o momento incluem NSAIDs, esteróides, DMARDs tal como, sulfassalazina e agentes biológicos tais como, infliximabe.
[00342] Em uma modalidade preferida, o distúrbio imune é doença de Behçet (BD). Doença de Behçet (BD) é um tipo de distúrbio inflamatório que afeta várias partes do corpo. Os sintomas mais comuns incluem feridas na boca dolorosas, feridas genitais, inflamação de partes do olho, e artrite. A causa não é bem definida e, embora os fatores ambientais desempenhem um papel, os estudos genéticos mostraram um aumento do risco de doença em pacientes portadores de HLA-B51 em conjunto com variantes específicas de ERAP1,19. A doença é caracterizada principalmente por autoinflamação dos vasos sanguíneos, por isso às vezes é caracterizada como uma doença autoinflamatória. Atualmente não há cura para a doença de Behçet, mas os sintomas podem ser controlados com medicamentos que reduzem a inflamação nas partes afetadas do corpo, por exemplo, corticosteróides,
imunossupressores ou terapias biológicas que visam os processos biológicos envolvidos no processo de inflamação. Em uma modalidade preferida, o distúrbio imune é corioretinopatia de Birdshot. Corioretinopatia de Birdshot, também conhecida como Uveíte de Birdshot ou Uveíte de HLA-A29, é uma forma rara de uveíte posterior bilateral que afeta o olho. Causa inflamação progressiva e severa da coróide e retina. Sintomas incluem moscas volantes, visão turva, fotopsia (luzes piscando nos olhos), perda da visão de cores e nictalopia. Corioretinopatia de Birdshot é pensada para ser uma doença auto-imune. A doença tem forte associação com o haplótipo do antígeno leucocitário humano (HLA)-A29. Isso indica um papel dos linfócitos T na patogênese. Corioretinopatia de Birdshot é associada com IL-17, uma citocina característica das células TH17 que desempenham um papel importante na autoimunidade,15, 16. Um estudo de associação de todo o genoma determinou HLA-A29: 02 como o principal fator de risco e identificou que ERAP1 e ERAP2 são associados com corioretinopatia de Birdshot.17, 20 . Variantes genéticas dentro dos loci de ERAP1 e ERAP2 modulam a atividade enzimática e também a expressão de mRNA e proteínas. ERAP2 é uma aminopeptidase que, juntamente com ERAP1, corta os peptídeos do retículo endoplasmático e carrega esses peptídeos nas moléculas HLA para apresentação às células T do sistema imunológico.
[00343] Em uma modalidade preferida, o distúrbio imune é psoríase. A psoríase é uma doença crônica da pele em que as células da pele se acumulam rapidamente na superfície da pele formando escamas e manchas vermelhas que às vezes são dolorosas. A causa não é bem definida, mas inclui fatores ambientais e genéticos. HLA-C06 tem forte associação com risco de doença e variantes em ERAP1, possivelmente em conjunto com HLA-C06, também são fortemente associados com doença,21. Não há cura para a psoríase e os tratamentos atuais servem apenas para melhorar os sintomas e prevenir o agravamento. Os medicamentos usados em terapias incluem esteróides, metotrexato, sulfassalazina e agentes biológicos, tais como, etanercept.
[00344] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso no tratamento ou prevenção um distúrbio viral. Moduladores de ERAP1 tais como, os compostos descritos no presente documento são capazes de alterando o repertório de antígenos de múltiplos vírus, o que leva ao reconhecimento e destruição das células infectadas pelo vírus. Consequentemente, os moduladores de ERAP1 têm potenciais aplicações terapêuticas no tratamento de infecção viral e doenças. ERAP1 modula certos antígenos virais, incluindo aqueles do vírus do papiloma humano (HPV), citomegalovírus humano (CMV), hepatite C (HCV) e vírus da imunodeficiência humana (HIV)8, 9, 10. Além disso, a redução de ERAP1 em células infectadas por HPV altera o repertório de antígenos de HPV apresentados, levando a um maior reconhecimento por células T CD8+ 8.
[00345] Em uma modalidade preferida, a doença viral é uma doença viral ou infecção viral selecionados de HIV, HPV, CMV e HCV.
[00346] Em uma modalidade preferida, o distúrbio viral é HIV.
[00347] Em uma modalidade preferida, o distúrbio viral é HPV.
[00348] Em uma modalidade preferida, o distúrbio viral é CMV.
[00349] Em uma modalidade preferida, o distúrbio viral é HCV.
[00350] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto como descrito acima para uso no tratamento ou prevenção de hipertensão.
[00351] Outro aspecto refere-se a um composto como descrito no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por atividade anormal contra ERAP1.
[00352] Outro aspecto refere-se a um composto como descrito no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio associado com ERAP1.
[00353] Ainda outro aspecto refere-se ao uso de um composto como descrito no presente documento na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por qualquer atividade anormal contra ERAP1.
[00354] Como usado no presente documento a frase "preparação de um medicamento" inclui o uso dos componentes da invenção directamente como o medicamento além da sua utilização em qualquer fase da preparação de tal medicamento.
[00355] Outro aspecto refere-se ao uso de um composto como descrito acima na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
[00356] Ainda outro aspecto refere-se ao uso de um composto como descrito no presente documento na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio associado com ERAP1.
[00357] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar uma doença ou distúrbio associado com ERAP-1 em um indivíduo. O método de acordo com este aspecto da presente invenção é efetuado administrando a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, como descrito no presente documento acima, ou per se, ou, mais preferivelmente, como uma parte de uma composição farmacêutica, misturada com, por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável, como é detalhado no presente documento.
[00358] Ainda outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratar um indivíduo tendo um estado de doença aliviado por modulação de ERAP1 em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.
[00359] Outro aspecto refere-se a um método de tratar um estado de doença aliviado por modulação de ERAP1, em que o método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.
[00360] Preferivelmente, o indivíduo é um mamífero, mais preferivelmente um humano.
[00361] O termo “método” refere-se maneiras, meios, técnicas e procedimentos para realizar uma determinada tarefa, incluindo, mas não se limitando a, maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos ou prontamente desenvolvidos a partir de maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos por praticantes da química, técnicas farmacológicas, biológicas, bioquímicas e médicas.
[00362] No presente documento, o termo “tratamento” inclui anular, inibir substancialmente, retardar ou reverter a progressão de uma doença ou distúrbio, melhorar substancialmente os sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio ou prevenir substancialmente o aparecimento de sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio.
[00363] No presente documento, o termo “prevenção” refere-se a um método para barrar um organismo de adquirir um distúrbio ou doença em primeiro lugar.
[00364] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se àquela quantidade do composto sendo administrada que irá aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
[00365] Para qualquer composto usado nesta invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz, também referido no presente documento como uma dose terapeuticamente eficaz, pode ser estimado inicialmente a partir de ensaios de cultura de células. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para alcançar uma faixa de concentração circulante que inclui o IC50 ou o IC100 como determinado na cultura celular. Tal informação pode ser usada para determinar com mais precisão as doses úteis em humanos. As dosagens iniciais também podem ser estimadas a partir de dados in vivo. Usando essas diretrizes iniciais, aquele versado na técnica poderia determinar uma dosagem eficaz em humanos.
[00366] Além disso, toxicidade e eficácia terapêutica dos compostos descritos no presente documento podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, determinando o LD50 e o ED50. A razão de dose entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. Compostos que exibem altos índices terapêuticos são preferidos. Os dados obtidos a partir desses ensaios de culturas de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que não é tóxica para uso em humanos. A dosagem de tais compostos encontra-se preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem usada e da via de administração utilizada. A formulação exata, via de administração e dosagem podem ser escolhidos pelo médico individual em vista da condição do paciente (ver, por exemplo, Fingl et al, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, capítulo 1, página 1).
[00367] Quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do composto ativo que são suficientes para manter efeito terapêutico. As dosagens usuais do paciente para administração oral variam de cerca de 50 a 2000 mg/kg/dia, comumente de cerca de 100 a 1000 mg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 150 a 700 mg/kg/dia e mais preferivelmente de cerca de 250 a 500 mg/kg/dia. Preferivelmente, os níveis séricos terapeuticamente eficazes serão alcançados pela administração de doses múltiplas a cada dia. Nos casos de administração local ou captação seletiva, a concentração local efetiva do fármaco pode não estar relacionada à concentração plasmática. Aquele versado na técnica será capaz de otimizar dosagens locais terapeuticamente eficazes sem experimentação indevida. Como usado no presente documento, “Doença ou distúrbio relacionado a ERAP1” refere-se a uma doença ou distúrbio caracterizado por atividade ERAP1 inadequada. A atividade inadequada se refere a um aumento ou diminuição na atividade de ERAP1 em relação a ERAP1 tipo selvagem (Uniprot ID Q9NZ08), causado por variação da sequência de proteína ERAP1, como medido por enzimas ou ensaios celulares. A atividade inadequada também pode ser devido à superexpressão de ERAP1 no tecido doente em comparação com o tecido saudável adjacente.
[00368] Doenças e distúrbios preferidos em que os compostos descritos no presente documento podem ser úteis na prevenção incluem distúrbios proliferativos, distúrbios virais, distúrbios imunes e distúrbios inflamatórios como descrito no presente documento.
[00369] Assim, a presente invenção também fornece o uso de compostos como definido no presente documento para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças onde é desejável para modular ERAP1. Tais doenças incluem distúrbios proliferativos, distúrbios virais, distúrbios imunes e distúrbios inflamatórios como descritos no presente documento.
[00370] Em uma modalidade preferida, o composto ativa a conversão de ERAP1 de (L)-leucina-7-amido-4-metilcoumarina (L-AMC) para (L)- leucina e a molécula fluorescente de 7-amino-4-metilcoumarina. Embora o mesmo ensaio também possa identificar inibidores da clivagem de ERAP1 da ligação de amida em L-AMC, para os propósitos desta aplicação, este ensaio é referido como o "ensaio de ativador de L-AMC". A potência de qualquer ativador é calculada e expressa como a concentração do ativador necessária para aumentar a atividade enzimática de ERAP1 em 50% em relação ao seu nível basal (ou seja, um EC50).
[00371] Em uma modalidade preferida, o composto exibe um valor de EC50 em um ensaio de ativador de L-AMC de menos do que cerca de 25 µM. Mais preferivelmente, o composto exibe um valor de EC50 no ensaio do ativador de L-AMC de menos do que cerca de 10 µM, mais preferivelmente, menos do que cerca de 5 µM, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 1 µM, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 0,1 µM, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 0,01 µM.
[00372] Em uma modalidade preferida, o composto inibe a capacidade de ERAP1 de hidrolisar o substrato de decapeptídeo WRVYEKCdnpALK. Este peptídeo tem fluorescência mínima, pois a fluorescência do resíduo de triptofano N-terminal é saciada pelo resíduo de dinitrofenol (DNP) dentro do peptídeo. Entretanto, à medida que ERAP1 hidrolisa a ligação de amida N-terminal e triptofano é liberado, sua extinção interna é saciada e a reação é monitorada pelo aumento da fluorescência do triptofano ao longo do ensaio. Para propósitos desta aplicação, este ensaio é referido como o "ensaio de inibição 10mer" e potências de composto são calculadas e expressas como IC50 como seria familiar para uma pessoa versada na técnica.
[00373] Em uma modalidade preferida, o composto exibe um valor de IC50 no ensaio 10mer de menos do que cerca de 25 µM. Mais preferivelmente, o composto exibe um valor de IC50 no ensaio 10mer de menos do que cerca de 10 µM, mais preferivelmente, menos do que cerca de 5 µM, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 1 µM, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 0,1 µM, ainda mais preferivelmente, menos do que cerca de 0,01 µM. Uso terapêutico de compostos de fórmula I
[00374] Um outro aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (I), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I)
[00375] em que:
[00376] o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-;
[00377] R1 é H ou alquila;
[00378] R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila;
[00379] R3 é selecionado de H, Cl e alquila;
[00380] R4 é selecionado de H, Cl e F;
[00381] R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi;
[00382] R6 é H;
[00383] R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
[00384] R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo;
[00385] R9 é H, C1-C3-alquila ou halo;
[00386] R10 é H ou alquila;
[00387] R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou
[00388] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, OH, halo e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou
[00389] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, e halo; ou
[00390] R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, halo e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e
[00391] R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila;
[00392] para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio autoimune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
[00393] Preferidas definições para grupos X, Y e R1-11 são como estabelecido acima para compostos de fórmula (Ia) e aplicam-se mutatis mutandis aos compostos de fórmula (I). Detalhes de adequados distúrbios proliferativos, distúrbios autoimunes, distúrbios virais e distúrbios inflamatórios, são os mesmos como aqueles estabelecidos acima sob o título “Aplicações Terapêuticas”.
[00394] Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) para uso como descrito acima é selecionado do seguinte: (1) (3) (4) (6) (7) (8) (9) (10)
(11) (12)
(13) (14)
(15) (16)
(17) (18)
(19) (20)
(21) (22)
(23) (24)
(25) (26)
(27) (28)
(29) (30)
(31) (32)
(33) (34)
(36) (35)
(37) (39)
(40) (41)
(42) (43)
(46) (49)
(51) (52)
(54) (55)
(59) (61)
(62) (63)
(64) (65)
(66) (67)
(68) (69)
(70) (71)
(72) (73)
(74) (75)
(77) (78)
(80) (83)
(84) (86)
(161) (165)
(171) (177)
(178) (179)
(180) (181)
(182) (183)
(184) (185)
(186) (187)
(188) (189)
(190) (200)
(201) (202)
(203) (204)
(205) (206)
(207) (208)
(209) (210)
(211) (212)
(213) (214)
(215) (216)
(217) (218)
(219) (220)
(221) (222)
(223) (224)
(225) (227)
(228) (229)
(230) (231)
(232)
(233) (234)
(235) (236)
(237) (238)
(239) (240)
(241) (242)
(243) (244)
(245) (246)
(247) (248)
(249) (250)
(251) (252)
(253) (254)
(255) (257)
(258) (259)
(260) (261)
(262) (263)
(264) (265)
(266) (267)
(268) (269)
(270) (271)
(272) (273)
(274) (275)
(276) (277)
(278) (279)
(280) (281)
(282) (283)
(286) (287)
(288) (289)
(290) (291)
(292) (293)
(294) (295)
(296) (297)
(298) (299)
(300) (301)
(302) (303)
(304) (305)
(306) (308)
(309) (310)
(311) (312)
(313) (314)
(315) (316)
(317) (318)
(319) (320)
(321) (322)
(323) (324)
(325) (326)
(327) (328)
(329) (330)
(331) (332)
(333) (334)
(335) (336)
(337) (338)
[00395] e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00396] Um outro aspecto da invenção refere-se ao composto de fórmula (I) como definido acima, diferente de compostos (54), (64), (69), (71), (72), (73), (74), (78) e (165).
[00397] Outro aspecto refere-se ao composto de fórmula (I) como definido acima, diferente de compostos (54), (64), (69), (71), (72), (73), (74), (78) e (165) para uso como definido acima.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00398] Para uso de acordo com a presente invenção, os compostos ou sal farmaceuticamente aceitável, éster ou outro derivado fisiologicamente funcional dos mesmos, descritos no presente documento, podem ser apresentados como uma formulação farmacêutica, compreendendo os compostos ou sal farmaceuticamente aceitável, éster ou outro derivado fisiologicamente funcional dos mesmos, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, portanto, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. Os veículos devem ser aceitáveis no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor dos mesmos. As composições farmacêuticas podem ser para uso humano ou animal em medicina humana e veterinária.
[00399] Exemplos de tais excipientes adequados para as várias diferentes formas de composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser encontrados no “Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª Edição, (1994), Editado por A Wade e PJ Weller. O veículo, ou, se mais de um estiver presente, cada um dos veículos, deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os demais ingredientes da formulação e não deletério para o receptor.
[00400] Veículos ou diluentes aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica, e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
[00401] Exemplos de veículos adequados incluem lactose, amido, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água.
[00402] A escolha de veículo farmacêutico, excipiente ou diluente pode ser selecionada em relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou em adição a, o veículo, excipiente ou diluente quaisquer aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento, agente(s) solubilizante(s), tampão(ões), agente(s) aromatizante(s), agente(s) tensoativo(s), espessante(s), conservante(s) (incluindo antioxidantes) adequados e similares, e substâncias incluídas com o propósito de tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido.
[00403] Exemplos de adequados aglutinantes incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como, glicose, lactose anidrosa, lactose de fluxo livre, beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetil celulose e polietileno glicol.
[00404] Exemplos de adequados lubrificantes incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.
[00405] Conservantes, estabilizantes, corantes e até mesmo aromatizantes podem ser fornecidos na composição farmacêutica.
Exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p-hidroxibenzóico. Antioxidantes e agentes de suspensão também podem ser usados.
[00406] Formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, tópica (incluindo dérmica, bucal e sublingual), retal ou parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), nasal e pulmonar, por exemplo, por inalação. A formulação pode, quando apropriado, ser convenientemente apresentada em unidades de dosagem discretas e pode ser preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de associar um composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, moldar o produto na formulação desejada.
[00407] Formulações farmacêuticas adequadas para administração oral em que o veículo é um sólido são mais preferivelmente apresentadas como formulações de dose unitária tais como, bolus, cápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo. Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada um composto ativo em uma forma livre de fluxo tal como, um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente lubrificante, tensoativo ou agente de dispersão.
[00408] Comprimidos moldados podem ser feitos moldando um composto ativo com um diluente líquido inerte. Comprimidos podem ser opcionalmente revestidos e, se não revestidos, podem opcionalmente ser marcados. Cápsulas podem ser preparadas preenchendo um composto ativo, sozinho ou em mistura com um ou mais ingredientes acessórios, nas cápsulas e, em seguida, selando-as da maneira usual.
Pílulas são análogas a cápsulas em que um composto ativo juntamente com quaisquer ingredientes acessórios é selado em um envelope de papel de arroz. Um composto ativo também pode ser formulado como grânulos dispersíveis, que podem, por exemplo, ser suspensos em água antes da administração, ou borrifados na comida. Os grânulos podem ser embalados, por exemplo, em um sachê. Formulações adequadas para administração em que o veículo é um líquido podem ser apresentadas como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água.
[00409] Formulações para administração oral incluem formas de dosagem de liberação controlada, por exemplo, comprimidos em que um composto ativo é formulado em uma liberação apropriada - matriz de controle, ou é revestido uma liberação adequada - película de controle. Tais formulações podem ser particularmente convenientes para uso profilático.
[00410] Formulações farmacêuticas adequadas para administração retal em que o veículo é um sólido são mais preferivelmente apresentadas como supositórios de dosagem utária. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados por uma mistura de um composto ativo com os veículos amolecidos ou derretidos seguido por resfriamento e modelagem em moldes. Formulações farmacêuticas adequadas para administração parenteral incluem soluções ou suspensões estéreis de um composto ativo em veículos aquosos e oleaginosos.
[00411] As preparações injetáveis podem ser adaptadas para injeção de bolus ou infusão contínua. Tais preparações são convenientemente apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose que são lacrados após a introdução da formulação até a necessidade de uso. Alternativamente, um composto ativo pode ser em forma de pó que é constituído com um veículo adequado, tal como, água estéril, livre de pirogênios, antes do uso.
[00412] Um composto ativo também pode ser formulado como preparações de depósito de ação prolongada, que podem ser administradas por injeção intramuscular ou por implantação, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular. As preparações de depósito podem incluir, por exemplo, materiais poliméricos ou hidrofóbicos, ou resinas de troca iônica. Essas formulações de longa ação são particularmente convenientes para uso profilático.
[00413] Formulações adequadas para administração pulmonar por meio da cavidade bucal são apresentadas de modo que partículas contendo um composto ativo e desejavelmente com um diâmetro na faixa de 0,5 a 7 mícrons são entregues na árvore brônquica do receptor.
[00414] Como uma possibilidade, tais formulações são na forma de pós finamente triturados que podem ser convenientemente apresentados em uma cápsula perfurável, adequadamente de, por exemplo, gelatina, para uso em um dispositivo de inalação, ou alternativamente como uma formulação auto-propelente compreendendo um composto ativo, um líquido adequado ou propelente gasoso e opcionalmente outros ingredientes tal como, um tensoativo e/ou um diluente sólido. Os propelentes líquidos adequados incluem o propano e os clorofluorocarbonos, e os propelentes gasosos adequados incluem o dióxido de carbono. Também podem ser usadas formulações auto-propelentes em que um composto ativo é dispensado na forma de gotículas de solução ou suspensão.
[00415] Essas formulações auto-propelentes são análogas às conhecidas na técnica e podem ser preparadas por procedimentos estabelecidos. Adequadamente, eles são apresentados em um recipiente fornecido com uma válvula operável manualmente ou de funcionamento automático com as características de pulverização desejadas; vantajosamente a válvula é de um volume fixo de liberação tipo medida, por exemplo, 25 a 100 microlitros, sobre cada operação dos mesmos.
[00416] Como outra possibilidade, um composto ativo pode ser na forma de uma solução ou suspensão para uso em um atomizador ou nebulizador em que uma corrente de ar acelerada ou agitação ultrassônica é usada para produzir uma névoa de gotículas finas para inalação.
[00417] As formulações adequadas para administração nasal incluem preparações geralmente semelhantes às descritas acima para administração pulmonar. Quando dispensadas, tais formulações devem desejavelmente ter um diâmetro de partícula na faixa de 10 a 200 mícrons para permitir a retenção na cavidade nasal; isso pode ser alcançado pelo uso, conforme apropriado, de um pó de um tamanho de partícula adequado ou escolha de uma válvula apropriada. Outras formulações adequadas incluem pós grosseiros com um diâmetro de partícula na faixa de 20 a 500 mícrons, para administração por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente mantido próximo ao nariz, e gotas nasais compreendendo 0,2 a 5 % p/v de um composto ativo em solução ou suspensão aquosa ou oleosa.
[00418] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem, porém, não são limitados a, tampão de fosfato a 0,1 M e preferivelmente a 0,05 M ou solução salina a 0,8%. Além disso, tais veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não aquosas, suspensões e emulsões. Exemplos de solventes não aquosos são propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tal como, azeite e ésteres orgânicos injetáveis tal como, oleato de etila. Os carreadores aquosos incluem água, soluções alcoólicas/aquosas, emulsões ou suspensões, incluindo solução salina e meio tamponado. Os veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, lactato de Ringer ou óleos fixos. Também podem estar presentes conservantes e outros aditivos, tal como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, gases inertes e semelhantes.
[00419] Formulações adequadas para formulação tópica podem ser fornecidas, por exemplo, como géis, cremes ou pomadas. Essas preparações podem ser aplicadas, por exemplo, a uma ferida ou úlcera, quer diretamente espalhada sobre a superfície da ferida ou úlcera ou carreado em um suporte adequado tal como, uma atadura, gaze, malha ou semelhantes que podem ser aplicados na e sobre a área a ser tratada.
[00420] Também podem ser fornecidas formulações líquidas ou em pó, as quais podem ser pulverizadas ou aspergidas diretamente no local a tratar, por exemplo, uma ferida ou úlcera. Alternativamente, um carreador tal como, um curativo, gaze, malha ou similares podem ser pulverizados ou borrifados com a formulação e então aplicados no local a ser tratado.
[00421] Segundo um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo de preparação de uma composição farmacêutica ou veterinária como descrito acima, o processo compreendendo a associação do(s) composto(s) ativo(s) ao portador, por exemplo, por mistura.
[00422] Em geral, as formulações são preparadas associando de maneira uniforme e íntima o agente ativo com carreadores líquidos ou sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelando o produto. A invenção se estende a métodos para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo trazer um composto, conforme descrito neste documento, em conjunção ou associação com um carreador ou veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.
SAIS / ÉSTERES
[00423] Os compostos da invenção podem estar presentes como sais ou ésteres, em particular sais ou ésteres farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis.
[00424] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem a adição de ácidos adequados ou os sais de base iguais. Uma revisão de sais farmacêuticos adequados pode ser encontrada em Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1 19 (1977). Os sais são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tal como, ácidos minerais, por exemplo, ácidos hidro-hálicos tal como, cloridrato, bromidato e iodato, ácido sulfúrico, sulfato de ácido fosfórico, bissulfato, hemissulfato, tiocianato, persulfato e ácidos sulfônicos; tal como ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como, ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio), tal como, ácido acético; com ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, oxálico, malônico, sucínico, maleico, fumárico, ftálico ou tetrafálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzoico; ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como, (C1-C4 -alquil- ou ácidos aril-sulfônicos que são não substituídos ou substituídos (por exemplo, por um halogênio) tal como, metano ou ácido p-toluenossulfônico. Sais que não são farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis podem ainda ser valiosos como intermediários.
[00425] Os sais preferidos incluem, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartarato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, gluco-heptanato, glicerofosfato, fumaralato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmoato,
pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartarato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato e sucinato, ácidos sulfônicos orgânicos tal como, metanossulfonato, etanossulfonato, 2- hidroxietanossulfonato, canforossulfonato, 2-naftalenossulfonato, benzenossulfonato, p-clorobenzenossulfonato e p-toluenossulfonato; e ácidos inorgânicos tais como, cloridrato, bromato, iodato, sulfato, bissulfato, hemissulfato, tiocianato, persulfato, ácido fosfórico e sulfônico.
[00426] Os ésteres são formados a partir de ácidos orgânicos ou álcoois/hidróxidos, dependendo do grupo funcional a ser esterificado. Os ácidos orgânicos incluem ácidos carboxílicos, tal como, ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 12 átomos de carbono que são não substituídos ou substituídos (por exemplo, por halogênio), tal como, ácido acético; com ácido dicarboxílico saturado ou insaturado, por exemplo, oxálico, malônico, sucínico, maleico, fumárico, ftálico ou tetrafálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; ácido com benzoico; ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como, (C1-C4)-alquil- ou ácidos aril-sulfônicos que são não substituídos ou substituídos (por exemplo, por um halogênio) tal como, metano ou ácido p- toluenossulfônico. Hidróxidos adequados incluem hidróxidos inorgânicos, tal como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio. Os álcoois incluem álcoois alcano de 1 a 12 átomos de carbono que podem ser não substituídos ou substituídos (por exemplo, por um halogênio). ENANTIÔMEROS / TAUTÔMEROS
[00427] Em todos os aspectos da presente invenção discutida anteriormente, a invenção inclui, quando apropriado, todos os enantiômeros, diastereoisômeros e tautômeros dos compostos da invenção. A pessoa versada na técnica reconhecerá os compostos que possuem propriedades ópticas (um ou mais átomos de carbono quirais) ou características tautoméricas. Os enantiômeros correspondentes e/ou tautômeros podem ser isolados/preparados por métodos conhecidos na técnica.
[00428] Os enantiômeros são caracterizados pela configuração absoluta de seus centros quirais e descritos pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog. Tais convenções são bem conhecidas na técnica (por exemplo, veja ‘Advanced Organic Chemistry’, 3ª edição, ed. March, J., John Wiley e Sons, New York, 1985).
[00429] Compostos da invenção contendo um centro quiral podem ser usados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada usando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser usado sozinho.
ISÔMEROS ESTÉREO E GEOMÉTRICOS
[00430] Alguns dos compostos da invenção podem existir como estereoisômeros e/ou isômeros geométricos, por exemplo, eles podem possuir um ou mais centros assimétricos e/ou geométricos e, portanto, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas e/ou geométricas. A presente invenção contempla o uso de todos os estereoisômeros individuais e isômeros geométricos desses compostos, e misturas dos mesmos. Os termos usados nas reivindicações abrangem essas formas, desde que as formas referidas retenham a atividade funcional apropriada (embora não necessariamente no mesmo grau).
[00431] A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma variação isotópica de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definido como aquele em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo de mesmo número atômico, mas com massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados ao agente e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro tal como, 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F e 36 Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas do agente e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo, tal como, 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos em tecidos. 3 14 Isótopos tritiados, ou seja, H, e carbono-14, ou seja, C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos tal como deutério, ou seja, 2H pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Por exemplo, a invenção inclui compostos de fórmula geral (I) em que qualquer átomo de hidrogênio foi substituído por um átomo de deutério. Variações isotópicas do agente da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo desta invenção podem geralmente ser preparadas por procedimentos convencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
ATROPISÔMEROS
[00432] Alguns dos compostos da invenção podem existir como atropisômeros. Atropisômeros são estereoisômeros que surgem devido à rotação prejudicada em torno de uma ligação simples, onde diferenças de energia devido à deformação estérica ou outros contribuidores criam uma barreira à rotação que é alta o suficiente para permitir o isolamento de conformadores individuais. A invenção abrange todos esses atropisômeros. PRÓ-FÁRMACOS
[00433] A invenção inclui ainda os compostos da presente invenção na forma de pró-fármaco, isto é, compostos ligados covalentemente que libertam o fármaco original ativo in vivo. Esses pró-fármacos são geralmente compostos da invenção em que um ou mais grupos apropriados foram modificados de modo que a modificação pode ser revertida após a administração a um indivíduo humano ou mamífero. A reversão é geralmente realizada por uma enzima naturalmente presente em tal indivíduo, embora seja possível para um segundo agente ser administrado juntamente com tal pró-fármaco, a fim de realizar a reversão in vivo. Exemplos de tais modificações incluem éster (por exemplo, qualquer um dos descritos acima), em que a reversão pode ser realizada por uma esterase, etc. Outros desses sistemas serão bem conhecidos dos versados na técnica.
SOLVATOS
[00434] A presente invenção também inclui formas solvato dos compostos da presente invenção. Os termos usados nas reivindicações abrangem essas formas.
POLIMORFOS
[00435] A invenção também se refere aos compostos da presente invenção em suas várias formas cristalinas, formas polimórficas e e formas hídricas e não hídricas. É bem estabelecido na indústria farmacêutica que os compostos químicos podem ser isolados em qualquer uma dessas formas, variando ligeiramente o método de purificação e ou a forma de isolamento dos solventes usados na preparação sintética de tais compostos.
ADMINISTRAÇÃO
[00436] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para administração retal, nasal, intrabrônquica, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial e intradérmica), administração intraperitoneal ou intratecal. Preferivelmente a formulação é uma formulação administrada por via oral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária, isto é, na forma de porções discretas contendo uma dose unitária, ou uma subunidade múltipla ou de uma dose unitária. A título de exemplo, as formulações podem ser na forma de comprimidos e cápsulas de liberação sustentada, e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia.
[00437] As formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como: unidades discretas tal como, cápsulas, gélulas, gotas, hóstias, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como solução, emulsão ou suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo- em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo; ou em bolus etc. Preferivelmente, essas composições contêm de 1 a 250 mg e mais preferivelmente de 10 a 100 mg, de ingrediente ativo por dose.
[00438] Para composições para administração oral (por exemplo, comprimidos e cápsulas), o termo “carreador aceitável” inclui veículos tal como, excipientes comuns, por exemplo, agentes ligantes, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropil-metilcelulose, sacarose e amido; cargas e veículos, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulino, manitol, fosfato dicálcico, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes tal como,
estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, estearato de glicerol ácido esteárico, fluido de silicone, ceras de talco, óleos e sílica coloidal. Agentes flavorizantes tal como, hortelã- pimenta, óleo de gaultéria, aroma de cereja e semelhantes também podem ser usados. Pode ser desejável adicionar um Agente colouanel para tornar a forma de dosagem prontamente identificável. Os comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
[00439] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos que são comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o agente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem ser formulados de forma a proporcionar liberação lenta ou controlada do agente ativo.
[00440] Outras formulações adequadas para administração oral incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo numa base inerte tal como, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o agente ativo em um adequado carreador líquido.
[00441] Outras formas de administração compreendem soluções ou emulsões que podem ser injetadas por via intravenosa, intra-arterial, intratecal, subcutânea, intradérmica, intraperitoneal ou intramuscular, e que são preparadas a partir de soluções estéreis ou esterilizáveis. As formas injetáveis normalmente contêm entre 10 a 1000 mg,
preferivelmente entre 10 a 250 mg, de ingrediente ativo por dose.
[00442] As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar na forma de supositórios, pessários, suspensões, emulsões, loções, pomadas, cremes, géis, pulverizadores, soluções ou pós para polvilhar.
[00443] Um meio alternativo de administração transdérmica é o uso de um adesivo para a pele. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser incorporado em um creme constituído por uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. O ingrediente ativo também pode ser incorporado, a uma concentração de entre 1 e 10% em peso, em um unguento consistindo de uma cera branca ou parafina macia branca juntamente com estabilizantes e conservantes como pode ser necessário.
DOSAGEM
[00444] Uma pessoa versada na técnica pode facilmente determinar uma dose apropriada de uma das composições instantâneas para administrar a um indivíduo sem experimentação indevida. Normalmente, um médico determinará a dosagem real que será mais adequada para um paciente individual e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico usado, a estabilidade metabólica e o tempo de ação desse composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição particular e o indivíduo em terapia. As dosagens no presente documento descritas são exemplares do caso médio. Pode haver, é claro, casos individuais em que gamas de dosagem mais altas ou mais baixas são merecidas, e tais são dentro do escopo desta invenção.
[00445] A quantidade de dosagem será posteriormente modificada de acordo com o modo de administração do composto. Por exemplo,
para atingir uma “quantidade efetiva” para terapias agudas, a administração parenteral de um composto é tipicamente preferida. Uma infusão intravenosa do composto em 5% de dextrose em água ou soro fisiológico, ou uma formulação semelhante com excipientes adequados, é mais eficaz, embora uma injeção de bolus intramuscular também seja útil. Normalmente, a dose parenteral será de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg; preferivelmente entre 0,1 e 20 mg/kg, de forma a manter a concentração do fármaco no plasma em uma concentração efetiva para modular a ERAP1. Os compostos podem ser administrados uma a quatro vezes ao dia em um nível que atinja uma dose diária total de cerca de 0,4 a cerca de 400 mg/kg/dia. A quantidade precisa de um composto inventivo que é terapeuticamente eficaz, e a via pela qual esse composto é melhor administrado é prontamente determinada por alguém versado na técnica comparando o nível de sangue do agente com a concentração necessária para ter um efeito terapêutico.
[00446] Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via oral ao paciente, de modo que a concentração do fármaco seja suficiente para atingir um ou mais das indicações terapêuticas no presente documento descritas. Normalmente, uma composição farmacêutica contendo o composto é administrada em uma dose oral de entre cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg de uma maneira consistente com a condição do paciente. De preferência, a dose oral seria de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg.
[00447] Não são esperados efeitos toxicológicos inaceitáveis quando os compostos do presente invenção são administrados de acordo com a presente invenção. Os compostos desta invenção, que podem ter boa biodisponibilidade, podem ser testados em um dos vários ensaios biológicos para determinar a concentração de um composto que é necessário para ter um determinado efeito farmacológico.
COMBINAÇÕES
[00448] Numa modalidade particularmente preferida, um ou mais compostos da invenção são administrados em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, por exemplo, fármacos existentes no mercado. Um outro aspecto da invenção, portanto, refere-se a uma combinação compreendendo um composto como no presente documento descrito e um ou mais agentes ativos adicionais. Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção podem ser administrados consecutivamente, simultaneamente ou sequencialmente com os um ou mais outros agentes ativos.
[00449] Os fármacos em geral são mais eficazes quando usados em combinação. Em particular, as terapias combinadas são desejáveis para evitar uma sobreposição das principais toxicidades, mecanismo de ação e mecanismo(s) de resistência. Além disso, também é desejável administrar a maioria dos fármacos em suas doses máximas toleradas com intervalos mínimos de tempo entre essas doses. As principais vantagens da combinação de quimioterápicos são que ela pode promover efeitos aditivos ou possíveis sinérgicos por meio de interações bioquímicas e também pode diminuir o surgimento de resistência.
[00450] Combinações benéficas podem ser sugeridas pelo estudo da atividade dos compostos de teste com agentes conhecidos ou suspeitos de serem valiosos no tratamento de uma doença particular. Este procedimento também pode ser usado para determinar a ordem de administração dos agentes, ou seja, antes, simultaneamente, ou após a liberação. Tal programação pode ser uma característica de todos os agentes ativos no presente documento identificados.
[00451] Em uma modalidade preferida, o agente ativo adicional é um agente imunoterápico, mais preferivelmente um agente imunoterápico contra o câncer. Um "agente imunoterápico" refere-se a um tratamento que usa o próprio sistema imunológico do indivíduo para combater doenças como o câncer.
[00452] Em uma modalidade preferida o composto da invenção inibe a atividade de ERAP1, e o composto é administrado em combinação com um imunoterápico.
[00453] O composto pode aumentar a sensibilidade das células cancerosas a um imunoterápico. A imunoterapia pode ser mediada por células T. Em uma modalidade o composto pode aumentar o número de células T CD8 + em um tumor.
[00454] Em uma modalidade o composto pode ser usado para tratar cânceres que são fracamente responsivos ou não responsivos a imunoterapias.
[00455] Em uma modalidade preferida, o agente ativo adicional é uma molécula capaz de intervenção de ponto de controle imunológico, um anticorpo coestimulador, um agente quimioterápico, um agente radioterápico, um agente terapêutico direcionado ou um anticorpo, particularmente um anticorpo monoclonal.
[00456] Em uma modalidade preferida o agente ativo adicional é uma molécula capaz de intervir no ponto de controle imunológico.
[00457] Moléculas de ponto de verificação imune incluem CTLA-4, PD-1, VISTA, B7-H2, B7-H3, PD-L1, B7-H4, B7-H6, ICOS, HVEM, PD- L2, CD160, gp49B, PIR-B, Receptores da família KIR, TIM-1, TIM-3, TIM-4, LAG-3, GITR, 4-IBB, OX-40, BTLA, SIRP, CD47, CD48, 2B4, B7,1, B7,2, ILT- 2, ILT-4, TIGIT, HHLA2, IDO, CD39, CD73, A2aR e butirofilinas.
[00458] As moléculas de ponto de controle imunológico incluem moléculas inibidoras e ativadoras, e as intervenções podem se aplicar a qualquer um dos dois tipos de molécula.
[00459] Os inibidores de ponto de verificação imunológico incluem, porém, não são convidadas a, inibidores PD-1, inibidores PD-L1, inibidores LAG-3, inibidores TIM-3, inibidores TIGIT, inibidores BTLA e inibidores CTLA-4, por exemplo. Anticorpos coestimuladores entregam sinais positivos por meio de receptores imunorreguladores, incluindo, mas não se limitando a ICOS, CD137, CD27 OX-40 e GITR.
[00460] Em uma modalidade altamente preferida, o agente ativo adicional é um inibidor de ponto de verificação de anticorpo. Exemplos adequados de inibidores de ponto de verificação de anticorpos incluem, porém não são exclusivos, anticorpos anti-PD-1, anticorpos anti-PD-L1 e anticorpos anti-CTLA4.
[00461] Em uma modalidade preferida, o inibidor do ponto de verificação de anticorpo é um anticorpo anti-PD-1, mais preferivelmente selecionado de pembrolizumabe, cemiplimabe e nivolumabe.
[00462] Em uma modalidade preferida, o inibidor do ponto de verificação de anticorpo é um anticorpo anti-PD-L1, mais preferivelmente selecionados de atezolizumabe, avelumabe e durvalumabe.
[00463] Em uma modalidade preferida, o inibidor do ponto de verificação de anticorpo é um anticorpo anti-CTLA4, mais preferivelmente selecionado de ipilimumabe e tremelimumabe.
[00464] Em uma modalidade preferida a imunoterapia é uma vacina anticâncer ou vírus, tal como, um vírus oncolítico.
[00465] Em uma modalidade preferida a imunoterapia é uma terapia baseada em células. Em uma modalidade, a terapia baseada em células pode ser uma terapia com células T, tal como, terapias com células T adotivas, ou terapias com células T-CAR.
[00466] Imunoterapias baseadas em células adotivas podem incluir o seguinte: células tumorais autólogas ou alogênicas irradiadas, lisados tumorais ou células tumorais apoptóticas, imunoterapias baseadas em células de apresentação de antígenos, imunoterapias baseadas em células dendríticas, transferência de células T adotivas, terapias de células T CAR adotivas, terapias de intensificação da imunidade autóloga (AIET), vacinas contra o câncer, e/ou células apresentadoras de antígeno. Essas imunoterapias baseadas em células podem ser ainda modificadas para expressar um ou mais produtos gênicos para modular ainda mais as respostas imunes, por exemplo, expressando citocinas tal como, GM-CSF, e/ou para expressar antígenos associados a tumor (TAA), tal como, Mage-1, gp-100, vacinas neoantígenos específicas do paciente, e semelhantes.
[00467] Em uma outra modalidade, as imunoterapias podem compreender imunoterapias não baseadas em células. Em uma modalidade, composições compreendendo antígenos com ou sem adjuvantes potencializadores de vacinas podem ser utilizadas. Tais composições existem em muitas formas bem conhecidas, tal como, composições de peptídeos, vírus oncolíticos, e antígeno recombinante compreendendo proteínas de fusão.
[00468] Em uma modalidade alternativa, interleucinas imunomoduladoras, tal como, IL-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, IL-23, bem como moduladores dos mesmos (por exemplo, anticorpos bloqueadores ou formas mais potentes ou mais duradouras) podem ser utilizadas. Citocinas imunomoduladoras, tal como, interferons, G-CSF, imiquimod, T F alfa, e semelhantes, bem como moduladores dos mesmos (por exemplo, anticorpos bloqueadores ou formas mais potentes ou mais duradouras) também podem ser usados. Em outra modalidade, podem ser usados quimiocinas imunomoduladoras, tal como, CCL3, CCL26, e CXCL7, e semelhantes, bem como moduladores dos mesmos (por exemplo, anticorpos bloqueadores ou formas mais potentes ou mais duradouras). Em uma outra modalidade, moléculas imunomoduladoras direcionadas à imunossupressão, tal como, moduladores de sinalização STAT3, moduladores de sinalização FkappaB, e moduladores de ponto de verificação imunológico, podem ser usadas.
[00469] Em outra modalidade, fármacos imunomoduladores, tal como, fármacos imunocitostáticos, glicocorticóides, citostáticos,
imunofilinas e moduladores dos mesmos (por exemplo, rapamicina, um inibidor de calcineurina, tacrolimus, ciclosporina (ciclosporina), pimecrolimus, abetimus, gusperolimus, gusperolimus, temsirolimus, zotarolimus, etc.), hidrocortisona (Cortisol), acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona (doca) aldosterona, um esteroide não glicocorticóide, um inibidor da síntese de pirimidina, leflunomida, teriflunomida, um análogo de ácido fólico, metotrexato, globulina antitimócito, globulina antinfócito, talidomida, lenalidomida, pentoxifilina, bupropiona, curcumina, catequina, um inibidor EVIPH Opio, ácido micofenólico, miriocina, fingolimode, um inibidor de NF-xB, raloxifeno, drotrecogina alfa, denosumabe, um inibidor da cascata de sinalização F-xB, dissulfiram, olmesartana, ditiocarbamato, um inibidor de proteassoma, bortezomibe, MG132, Prol, PI-0052, curcumina, genisteína, resveratrol, partenolida, talidomida, lenalidomida, flavopiridol, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), trióxido de arsênio, de-hidroximetilpoxiquinomicina (DHMEQ), I3C (indol-3- carbinol)/DIM DIM), Bay 1 1-7082, luteolina, peptídeo permeável a células SN-50, superexpressão repressora super-IKBa, oligodesoxinucleotídeo isca de FKB (ODN), ou um derivado ou análogo de qualquer um deles, pode ser usado.
[00470] Em ainda outra modalidade, anticorpos imunomoduladores ou proteína podem ser usados. Por exemplo, os anticorpos que se ligam a CD40, receptor tipo Toll (TLR), OX40, GITR, CD27, ou a 4-lBB, anticorpos biespecíficos de células T, um anticorpo anti-receptor IL-2, um anticorpo anti-CD3, OKT3 (muromonabe), otelixizumabe, teplizumabe, visilizumabe, um anticorpo anti-CD4, clenoliximabe, queliximabe, zanolimumabe, um anticorpo anti-CDl la, efalizumabe, um anticorpo anti-CD 18, erlizumabe, rovelizumabe, um anticorpo anti-
CD20, afutuzumabe, ocrelizumabe, ofatumumabe, pascolizumabe, rituximabe, um anticorpo anti-CD23, lumiliximabe, um anticorpo anti- CD40, teneliximabe, toralizumabe, um anticorpo anti-CD40L, ruplizumabe, um anticorpo anti-CD62L, aselizumabe, um anticorpo anti- CD80, galiximabe, um anticorpo anti-CD147, gavilimomabe, um anticorpo inibidor de estimulador de linfócitos B (BLyS), belimumabe, uma proteína de fusão CTLA4-Ig, abatacept, belatacept, um anticorpo anti-CTLA4, ipilimumabe, tremelimumabe, um anticorpo antieotaxina 1, bertilimumabe, um anticorpo anti-a4-integrina , natalizumabe, um anticorpo anti-IL-6R tocilizumabe, um anticorpo anti-LFA-1, odulimomabe, um anticorpo anti-CD25, basiliximabe, daclizumabe, inolimomabe, um anticorpo anti-CD5, zolimomabe, um anticorpo anti- CD2, siplizumabe, nerelimomabe, faralimomabe, atlizumabe, atorolimumabe, cedelizumabe, dorlimomabe aritox, dorlixizumabe, fontolizumabe, gantenerumabe, gomiliximabe, lebrilizumabe, maslimomabe, morolimumabe, pexelizumabe, reslizumabe, rovelizumabe, talizumabe, telimomabe aritox, vapaliximabe, vepalimomabe, aflibercept, alefacept, rilonacept, um antagonista do receptor de IL-1, anakinra, um anticorpo anti-IL-5, mepolizumabe, um inibidor de IgE, omalizumabe, talizumabe, um inibidor de IL12, um inibidor de IL23, ustekinumabe.
[00471] Em uma modalidade, o indivíduo pode ser submetido a ou já ter sido submetido a tratamento com um agente quimioterápico. Exemplos de agentes quimioterápicos incluem, porém, não são limitados a, agentes alquilantes tal como, tiotepa e CITÓXANO ciclosfosfamida; alquila sulfonatos tal como, busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas tal como, benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; acetogeninas (por exemplo, bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; estatina inteligente; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (por exemplo, criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB 1-TM1); Eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; nitrogênio mostarda tal como, clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido de mecloretamina cloridrato, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosuréias tal como, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tal como, os antibióticos enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamall e caliqueamicina omegall (ver, por exemplo, Agnew, Chem.
Intl.
Ed.
Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tal como, clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos cromoproteína enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, auttramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN doxorrubicina (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e deoxi doxorrubicina), epirrubicina, esorubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tal como, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tal como, metotrexato e 5- fluorouracila (5-FU); análogos do ácido fólico tal como, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tal como, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tal como, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; erógenos tal como, calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tal como, minoglutetimida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico tal como, ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tal como, maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameto; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (por exemplo, toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo (" Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE Cremophor-free, formulação de nanopartículas de albumina projetada de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.), e TAXOTERE doxetaxel (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); cloranbucila; GEMZAR gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos da platina tal como, cisplatina, oxaliplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE. vinorelbina; novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; irinotecano (Camptosar, CPT-11) (incluindo o regime de tratamento de irinotecano com 5-FU e leucovorina); inibidor de topoisomerase RFS 2000;
difluorometilornitina (DMFO); retinoides tal como, ácido retinoico; capecitabina; combretastatina; leucovorina (LV); oxaliplatina, incluindo o regime de tratamento com oxaliplatina (FOLFOX); lapatinibe (Tykerb); inibidores de PKC-a, Raf, H-Ras, EGFR (por exemplo, erlotinibe (Tarceva)) e VEGF-A que reduzem a proliferação celular e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima. Além disso, os métodos de tratamento podem incluir ainda o uso de radiação. Além disso, os métodos de tratamento podem incluir ainda o uso de terapias fotodinâmicas.
[00472] A presente invenção é descrito adicionalmente por meio dos seguintes exemplos não limitativos, e com referência às seguintes figuras em que:
[00473] A Figura 1 mostra o efeito celular dos compostos representativos 1 e 242 de acordo com a invenção na apresentação do antígeno conforme medido pela avaliação do seu efeito na apresentação de um peptídeo específico da ovalbumina (SIINFEKL). Mais especificamente, a Figura 1 mostra a curva IC50 representativa para compostos exemplares de acordo com a invenção. Os dados foram normalizados para o sinal obtido na ausência de composto (alto) e ausência de antígeno (baixo) e apresentado como média ± STD (n=2).
[00474] A Figura 2 mostra um resumo dos dados IC50 gerados para os compostos 1 e 242 exemplares de acordo com a invenção, conforme determinado pelo ensaio de apresentação do antígeno OVA acima. Os dados são apresentados como a média ± SEM (n=6).
[00475] A Figura 3 mostra o efeito do composto 1 de acordo com a invenção no processamento de antígeno global, conforme determinado usando uma pipelina de proteômicos não polarizada. Mais especificamente, a Figura 3 mostra os efeitos da inibição de siRNA e composto de ERAP1 (a 1 e 10 µM) em comparação com um controle sobre o imunopeptídeo de células SiHa medido pelo efeito na proporção total de 8, 9, 10, 11, 12 e 13 peptídeos de aminoácidos.
EXEMPLOS
[00476] Onde a preparação de materiais de partida não é descrita, estes estão comercialmente disponíveis, conhecidos na literatura, ou facilmente obtidos por aqueles versados na técnica usando procedimentos padrão. Quando é indicado que os compostos foram preparados analogamente aos exemplos anteriores ou intermediários, será apreciado pelo especialista que o tempo de reação, número de equivalentes de reagentes, solvente, concentração e temperatura podem ser modificados para cada reação específica e que pode ser necessário ou desejável usar diferentes técnicas de processamento ou purificação. Esquemas Gerais Abreviações
[00477] Uma lista de algumas abreviações comuns é mostrada abaixo - onde outras abreviações são usadas que não estão listadas, estas serão entendidas pela pessoa versada na técnica.
[00478] aq: aquoso; br: amplo; ca .: cerca; d: dupleto; DCM: diclorometano; dioxano: 1,4-dioxano; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMF: dimetilformamida; EDC: cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida; Et3N: trietilamina; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; h: horas; HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência; IPA, isopropanol; LC: cromatógrafos líquidos; m: multipleto; M: molar, íon molecular; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; min: minutos; MS: espectrometria de massa; RMN: ressonância magnética nuclear; PDA: matriz de fotodíodos; q: quarteto; RT: temperatura ambiente (ca. 20 °C); RT: tempo de retenção; s: singuleto, sólido; t: tripleto; TBME: terc-butil metil éter; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetraidrofurano; UPLC: cromatógrafos líquidos de ultra performance; UV: ultravioleta; quant.: quantitativo; SEM: [2- (trimetilsilil)etóxi]metila acetal; dppf: 1,1′-ferrocenediil-bis (difenilfosfina); NBS: n- bromossucinimida; XantPhos-Pd-G3: metanossulfonato de [(4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio(II) (CAS: 1445085- 97-1); XPhos Pd G3: metanossulfonato de (2-Dicicloexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′- bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (CAS: 1445085- 55-1); Pd- 174: triflato de allil(2-di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1'- bifenil)paládio(II) (CAS: 1798782-25-8); TBAF: fluoreto de tetra-n- butilamônio.
[00479] Outras abreviaturas são destinadas a transmitir seu significado geralmente aceito. Esquema 1 Legendas: em que Ra = R6, R7, R8, R9, NR10R11 e Rb = R1, R3, R4, R5 de fórmulas (I)
[00480] Reagentes: (a) ClSO3H, 100 °C; (b) Amina, piridina, DCM,
RT
[00481] Clorossulfonilação de I-1 usando ácido clorossulfônico forneceu cloreto de sulfonila I-2. Isto foi reagido com a apropriada amina na presença de piridina para fornecer sulfonamida I-3. Esquema 2
Legendas: em que Rb = R1, R3, R4, R5 de fórmulas (I)
[00482] Reagentes: (a) Amina, DCM; (b) H2, 10% de Pd/C, EtOH; (c) Fe, NH4Cl, IPA, água; (d) NH4OH(aq), Na2S2O4, THF , H2O, RT; (e) cloreto de sulfonila, piridina, DCM, RT; (f) LiOH(aq), THF, MeOH; (g) LiOH(aq), dioxano.
[00483] Fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (I-4) foi reagido com a apropriada amina em uma reação de substituição nucleofílica, seguida por redução do composto nitro resultante I-5 para anilina I-6. Isto foi reagido com o apropriado cloreto de sulfonila para fornecer sulfonamida I-7. Hidrólise de éster forneceu o correspondente ácido carboxílico I-8. Esquema 3
[00484] Reagentes: (a) Anilina, piridina, DCM, RT; (b) Amina, THF, 60 °C; (c) LiOH(aq), THF, 50 °C.
[00485] Cloreto de sulfonila I-9 foi reagido com a apropriada anilina para fornecer sulfonamida I-10. Substituição nucleofílica com a apropriada amina forneceu I-11, que foi hidrolisado para fornecer o correspondente ácido carboxílico I-12. Esquema 4 Legendas: em que Ra = R6, R7, R8, R9 e Rb = R1, R2, R3, R4, R5 de fórmulas (I)
[00486] Reagentes: (a) cloreto de sulfonila, piridina, DCM, RT; (b) LiOH(aq), dioxano ou THF, RT.
[00487] Sulfonamida I-14 foi preparado pela reação de anilina I-13 com o apropriado cloreto de sulfonila. Hidrólise de éster forneceu o correspondente ácido carboxílico I-15. Esquema 5
[00488] Reagentes: (a) Anilina, piridina, DCM, RT; (b) NaOH(aq), MeOH, H2O, RT; (c) LiOH(aq), THF, RT.
[00489] Sulfonamida I-17 foi preparado pela reação de cloreto de sulfonila I-16 com a apropriada anilina. Hidrólise de éster forneceu o correspondente ácido carboxílico I-18. Esquema 6
[00490] Reagentes: (a) Amina, MeCN; (b) Bis(pinacolato)diboro, PdCl2(dppf)·DCM, KOAc, dioxano; (c) H2, Pd/C, MeOH; (d) cloreto de sulfonila, piridina, DCM, RT; (e) haleto de arila, Xphos Pd G3, K3PO4, dioxano, água; (f) LiOH(aq), THF, MeOH; (g) HCl, dioxano.
[00491] 4-Bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (I-19) foi reagido com a apropriada amina em uma reação de substituição nucleofílica, seguida por conversão do brometo de arila resultante para éster de boronato I-
20. O grupo nitro foi em seguida reduzido para fornecer a correspondente anilina I-21. Isto foi reagido com o apropriado cloreto de sulfonila para fornecer sulfonamida I-22. O substituinte restante foi introduzido por acoplamento Suzuki antes da hidrólise de éster para fornecer o correspondente ácido carboxílico I-24. Alternativamente, as etapas podem ser realizadas em uma sequência alternativa como indicado. Condições Experimentais Gerais
[00492] Todos os materiais de partida e solventes foram obtidos de fontes comerciais ou preparados de acordo com a citação da literatura.
As misturas de reação foram magneticamente agitadas e as reações realizadas em temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) a menos que de outro modo indicado.
Cromatografia de coluna foi realizada em um sistema de cromatografia rápida automatizada, tal como, um sistama CombiFlash Rf, usando cartuchos de sílica pré-empacotados (40 µm), a menos que de outro modo indicado.
Espectros de 1H NMR foram gravados usando um espectrômetro Bruker Avance III HD a 500 MHz, equipado com um Bruker 5 mm SmartProbe™. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão usando os picos centrais do solvente prótico residual ou um padrão interno de tetrametilsilano como referências.
Os espectros foram gravados a 298 K a menos que de outro modo indicado.
Os experimentos de UPLC-MS analíticos para determinar tempos de retenção e íons de massa associados foram realizados usando um sistema Waters ACQUITY UPLC® H-Class, equipado com detector ACQUITY PDA e detector de massa ACQUITY QDa, executando um dos métodos analíticos descritos abaixo.
Experimentos de LC-MS analíticos para determinar tempos de retenção e íons de massa associados foram realizados usando um sistema de HPLC Agilent 1200 series acoplado a um espectrômetro de massa quadrupolo simples Agilent 1956, 6100 ou 6120 series executando um dos métodos analíticos descritos abaixo.
Purificações de HPLC preparativa foram realizadas usando uma coluna Waters X-Select CSH C18, 5 µm, 19 x 50 mm usando um gradiente de MeCN e água, ambos modificados com 0,1% v/v de ácido fórmico, ou em uma coluna Waters X-Bridge BEH C18, 5 µm, 19 x 50 mm usando um gradiente de MeCN e bicarbonato de amônio (aquoso) a 10 mM.
As frações foram coletadas após detecção por UV em um comprimento de onda único medido por um detector de comprimento de onda variável.
Nomenclatura de estruturas foi gerada usando conversão de ‘Estrutura para Nome’ de ChemDraw® Professional 17 (PerkinElmer).
Métodos analíticos Método 1 – Método acídico de 3 minutos
[00493] Coluna: Waters ACQUITY UPLC® CSH C18, 1,7 µm, 2,1 x 30 mm a 40 °C
[00494] Detecção: UV a 254 nm a menos que de outro modo indicado, MS por ionização por eletrovaporização.
[00495] Solventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico em água, B: 0,1% v/v de ácido fórmico em MeCN
[00496] Gradiente: Tempo % de A % de B Taxa de fluxo (ml/min) 0,00 95 5 0,77 0,11 95 5 0,77 2,15 5 95 0,77 2,56 5 95 0,77 2,83 95 5 0,77 3,00 95 5 0,77 Método 2 – Método básico de 3 minutos
[00497] Coluna: Waters ACQUITY UPLC® BEH C18, 1,7 µm, 2,1 x 30 mm a 40 °C
[00498] Solventes: A: bicarbonato de amônio (aquoso) a 10 mM, B: MeCN
[00499] (outros parâmetros iguais ao Método 1) Método 3 – Método acídico de 4 minutos
[00500] Coluna: Waters X-Select CSH C18, 2,5 µm, 4,6 x 30 mm a 40 °C
[00501] Detecção: UV a 254 nm a menos que de outro modo indicado, MS por ionização por eletrovaporização
[00502] Solventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico em água, B: 0,1% v/v de ácido fórmico em MeCN
[00503] Gradiente:
Tempo % de A % de B Taxa de fluxo (ml/min) 0,0 95,0 5,0 2,5 3,0 5,0 95,0 2,5 3,01 5,0 95,0 4,5 3,6 5,0 95,0 4,5 3,7 95,0 5,0 2,5 4,0 95,0 5,0 2,5 Método 4 – Método básico de 4 minutos Coluna: Waters X-Bridge BEH C18, 2,5 µm, 4,6 x 30 mm a 40 °C
[00504] Solventes: A: bicarbonato de amônio (aquoso) a 10 mM, B: MeCN
[00505] (outros parâmetros iguais ao Método 3) Exemplo 1: Ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00506] Etapa 1: ácido 3-(clorossulfonil)-4-etilbenzoico: ácido 4- etilbenzoico (1 g, 6,66 mmol) em ácido clorossulfônico (10 ml, 149 mmol) foi aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada e cuidadosamente adicionada ao gelo agitado. O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (1,58 g, 6,04 mmol, 91% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Um próton permutável não observado.
[00507] Etapa 2: Ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: Uma solução de 2-(piperidin-1-
il)-5-(trifluorometil)anilina (0,200 g, 0,819 mmol) em piridina (3 ml, 37,1 mmol) foi tratada com o produto de etapa 1 acima (0,244 g, 0,983 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos seguidos por 0 a 50% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (36,3 mg, 0,076 mmol, 9,23% de produção, 97% de pureza) como um sólido castanho. UPLC-MS (Método 1) m/z 457,4 (M+H)+, 455,2 (M-H)- a 1,87 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (bs, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,57 (p, J = 5,0 Hz, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 3: ácido 4-isopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00508] Etapa 1: ácido 3-(clorossulfonil)-4-isopropilbenzoico: ácido 4-isopropilbenzoico (1 g, 6,09 mmol) em ácido clorossulfônico (5 ml, 74,7 mmol) foi aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada e cuidadosamente adicionada ao gelo agitado. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (1,28 g, 4,63 mmol, 76% de produção, 95% de pureza) como um sólido castanho. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (bs, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,20 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
[00509] Etapa 2: ácido 4-isopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: Uma solução de 2-(piperidin-1- il)-5-(trifluorometil)anilina (0,070 g, 0,287 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,139 ml, 1,720 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,090 g, 0,344 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (14,3 mg, 0,029 mmol, 10% de produção, 95% de pureza) como um sólido castanho claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,4 (M+H)+, 469,3 (M-H)- at 1,93 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (bs, 1H), 9,40 (bs, 1H), 8,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,86 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,58 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 6H). Exemplo 4: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(trifluorometóxi)benzoico
[00510] Etapa 1: ácido 3-(clorossulfonil)-4-(trifluorometóxi)benzoico: ácido 4-(trifluorometóxi)benzoico (1 g, 4,85 mmol) em ácido clorossulfônico (5 ml, 74,7 mmol) foi aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada e cuidadosamente adicionada ao gelo agitado. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o composto do título (0,770 g, 2,28 mmol, 46,9% de produção, 90% de pureza) como um sólido creme. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 12,50 (bs, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,41 (dq, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H).
[00511] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(trifluorometóxi) benzoico: Uma solução de 2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (0,070 g, 0,287 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,139 ml, 1,72 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,105 g, 0,344 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (5,6 mg, 10,4 µmol, 3,6% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 513,3 (M+H)+, 511,1 (M-H)- a 1,94 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 – 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,62 - 1,34 (m, 6H). Exemplo 6: ácido 3-(N-(2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-methoxibenzoico
[00512] Etapa 1: cis-3,5-dimetil-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,5 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e cis-3,5-dimetilpiperidina (211 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel
(cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc em isoexanos, em seguida 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (356 mg, 1,12 mmol, 78% de produção, 95% de pureza) como um sólido laranja claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 303,4 (M+H)+ a 2,01 min.
[00513] Etapa 2: 2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (150 mg, 0,496 mmol) foi dissolvido em EtOH (9,9 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, cartucho de 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min, 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (133 mg, 0,479 mmol, 96% de produção, 98% de pureza) como um óleo marrom pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 273,3 (M+H)+, 271,1 (M–H)– a 2,00 min.
[00514] Etapa 3: 3-(N-(2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (51,4 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (50 µl, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (60 mg, 0,227 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi carregada diretamente e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (63 mg, 0,120 mmol, 63,3% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 501,4 (M+H)+, 498,9 (M–H)– a 2,05 min.
[00515] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (61 mg, 0,122 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (443 µl, 0,487 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até uma solução clara formar-se. A mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 24 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (5 ml). HCl(aq) a 1 M foi adicionado gota a gota a aproximadamente pH
6. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavando com água. O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (55 mg, 0,113 mmol, 88% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,4 (M+H)+, 485,2 (M–H)– a 1,89 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 2,14 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 3H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,67 – 0,59 (m, 1H). Exemplo 7: ácido 3-(N-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00516] Etapa 1: 3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano: Et3N (0,583 ml, 4,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,167 ml, 1,20 mmol) e cloridrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (221 mg, 1,44 mmol) em DCM (5 ml) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado, a fase orgânica separada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (384 mg, 1,08 mmol) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 2) m/z 303,2 (M+H)+ a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,84
(dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 4H).
[00517] Etapa 2: 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5- (trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (323 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em EtOH (21,2 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, cartucho de 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 4 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (8 ml) para fornecer o composto do título (310 mg, 1,059 mmol, 100 % de produção, 93% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 273,3 (M+H)+ a 1,43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,01 (br s, 2H), 4,36 - 4,31 (m, 2H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 2H).
[00518] Etapa 3: 3-(N-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (58 µl, 0,72 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (66,5 mg, 0,239 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,287 mmol) em DCM (2 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 40 °C durante 4 horas antes de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila adicional (80 mg, 0,287 mmol) e piridina (58 µl, 0,718 mmol) serem adicionados e a mistura agitada a 40 °C durante mais 19 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 25 g, 0 a 80% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (88,3 mg, 0,173 mmol, 72,3% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 501,3 (M+H)+, 499,2 (M-H)- a 1,59 min.
[00519] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-
5-(trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,699 ml, 0,699 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (87,4 mg, 0,175 mmol) em THF (1,4 ml) em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-5. O precipitado foi isolado por filtração e em seguida secado para fornecer o composto do título (74 mg, 0,152 mmol, 87% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+, 485,1 (M-H)- a 1,45 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H). Exemplo 8: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(cis-5-metilhexaidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00520] Etapa 1: cis-2-metil-5-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)octaidropirrolo[3,4-c]pirrol: Et3N (0,417 ml, 2,99 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (0,167 ml, 1,20 mmol) e cis-2- metiloctaidropirrolo[3,4-c]pirrol (187 mg, 1,44 mmol) em DCM (5 ml) em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado, a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (402 mg, 1,20 mmol, produção quantitativa, 93% de pureza) como um sólido laranja. UPLC-MS (Método 2) m/z 316,3 (M+H)+ a 1,40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,53 - 2,44 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). Sinal a 2,49 ppm é obscuro por sinal de DMSO .
[00521] Etapa 2: 2-(cis-5-metilhexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5- (trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (376 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em EtOH (23,9 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, cartucho de 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (12 ml) para fornecer o composto do título (355 mg, 1,17 mmol, 98% de produção, 94% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) 286,3 (M+H)+ a 1,24 min.
[00522] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(cis-5-metilhexaidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (58 µl, 0,72 mmol) foi adicionada a uma suspensão do produto de etapa 2 acima (72,6 mg, 0,239 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,287 mmol) em DCM (2 ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 40 °C durante 4 horas antes de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila adicional (80 mg, 0,287 mmol) e piridina (0,058 ml, 0,718 mmol) serem adicionados e a mistura agitada a 40 °C durante mais 19 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 25 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (158 mg, 0,193 mmol, 81% de produção, 63% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 514,4 (M+H)+, 512,2 (M-H)- a 1,26 min.
[00523] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(cis-5- metilhexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,23 ml, 1,23 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (158 mg, 0,308 mmol) em THF (2,5 ml) em temperatura ambiente e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 26 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi novamente dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-5. O precipitado foi isolado por filtração e em seguida secado em vácuo para fornecer o composto do título (63,5 mg, 0,127 mmol, 41,3% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 500,3 (M+H)+, 498,3 (M-H)- a 0,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 9,8, 6,5 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 2,75 - 2,69 (m, 2H), 2,64 - 2,59 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). Dois prótons permutáveis não vistos. Exemplo 9: ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00524] Etapa 1: 3,3-difluoro-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e cloridrato de 3,3-difluoropiperidina (271 mg, 1,72 mmol)
em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Água (3 ml) foi adicionada e as fases foram separadas usando um separador de fase. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 3 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (399 mg, 1,26 mmol, 87,8% de produção, >98% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 2) m/z 309,0 (M-H)- a 1,64 min.
[00525] Etapa 2: 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (156 mg, 0,503 mmol) foi dissolvido em EtOH (10,1 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (119 mg, 0,408 mmol, 81% de produção, 96% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 2) m/z 280,8 (M+H)+ a 1,64 min.
[00526] Etapa 3: 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (53,0 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (60,0 mg, 0,227 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (39,9 mg, 0,075 mmol, 39,4% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 509,4 (M+H)+, 507,2 (M-H)- a 1,75 min.
[00527] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (38 mg, 0,075 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (272 µl, 0,299 mmol) e MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução. A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 4 dias. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml) e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva. O precipitado branco foi coletado por filtração, lavando com água e o sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (34 mg, 0,065 mmol, 87% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 495,1 (M+H)+, 493,1 (M-H)- a 1 1,59 min, 98% de pureza (254 nm). H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,88 – 1,84 (m, 2H). Exemplo 10: ácido 3-(N-(2-(8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00528] Etapa 1: 8-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-8- azabiciclo[3,2,1]octano: Et3N (0,236 ml, 1,69 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,095 ml, 0,677 mmol) e cloridrato de 8-azabiciclo[3,2,1]octano (100 mg, 0,677 mmol) em DCM (2 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Água (3 ml) foi adicionada e as fases foram separadas usando um separador de fase. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 3 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (183 mg, 0,597 mmol, 88,2% de produção, 98% de pureza). UPLC-MS (Método 2) m/z 301,3 (M+H)+ a 1,85 min.
[00529] Etapa 2: 2-(8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5- (trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (134 mg, 0,446 mmol) foi dissolvido em EtOH (8,9 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (104 mg, 0,366 mmol, 82% de produção, 95% de pureza) como um óleo incolor. UPLC- MS (Método 2) m/z 271,3 (M+H)+ a 1,83 min.
[00530] Etapa 3: 3-(N-(2-(-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (51,1 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (60,0 mg, 0,227 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (32,1 mg, 0,061 mmol, 32,4% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 499,3 (M+H)+, 497,2 (M-H)- a 1,90 min.
[00531] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (30 mg, 0,060 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (219 µl, 0,241 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 4 dias. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml) e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva e o precipitado foi coletado por filtração, lavando com água. O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep- C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (9,0 mg, 0,018 mmol, 29,3% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,2 (M+H)+, 483,3 (M-H)- a 1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (br s, 1H), 8,96 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,91 - 1,86 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 6H), 1,55 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H). Exemplo 11: ácido 3-(N-(2-(5-oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00532] Etapa 1: 2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-5-oxa-2- azaespiro[3,4]octano: Et3N (500 µl, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e hemioxalato de 5-oxa-2-azaespiro[3,4]octano (349 mg, 2,21 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (438 mg, 1,44 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um óleo pegajoso amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 303,3 (M+H)+ a 1,59 min.
[00533] Etapa 2: 2-(5-oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il)-5- (trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (217 mg, 0,718 mmol) foi dissolvido em EtOH (14,4 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (198 mg, 0,691 mmol, 96% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 273,3 (M+H)+ a 1,37 min.
[00534] Etapa 3: 3-(N-(2-(5-oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (0,073 g, 0,268 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,087 ml, 1,07 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,085 g, 0,321 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (93,7 mg, 0,178 mmol, 70,0% de produção, 95% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 501,4 (M+H)+, 498,8 (M-H)- a 1,54 min.
[00535] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(5-oxa-2-azaespiro[3,4]octan-2-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (92 mg, 0,184 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (668 µl, 0,735 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml) e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva. O precipitado branco foi coletado por filtração, lavando com água e o sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X- Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (3 mg, 5,98 µmol, 3,25% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco fofo. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,0 (M+H)+, 485,2 (M-H)- a 1,37 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 (p, J = 7,0 Hz, 2H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 12: ácido 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00536] Etapa 1: 4,4-difluoro-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,47 ml, 3,37 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,188 ml, 1,34 mmol) e 4,4-difluoropiperidina (196 mg, 1,62 mmol) em DCM (5 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Água (2,5 ml) foi adicionada, a fase orgânica foi isolada usando um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (434 mg, 1,04 mmol, 77% de produção, 74% de pureza) como um óleo laranja. UPLC (Método 2) 1,67 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,28 - 3,23 (m, 4H), 2,16 - 2,06 (m, 4H).
[00537] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (180 mg, 0,580 mmol) foi dissolvido em EtOH (23,2 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 21 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 1 passo). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (8 ml) para fornecer o composto do título (159 mg, 0,545 mmol, 94% de produção, 96% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 281,3 (M+H)+ a 1,63 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 2,93 (br t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,24 - 2,09 (m, 4H).
[00538] Etapa 3: 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,058 ml, 0,718 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (69,8 mg, 0,239 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,287 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 40 °C durante 18 horas. Mais 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (33 mg, 0,120 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada a 40 °C durante mais 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel
(cartucho de 10 g, 0 a 30% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (107 mg, 0,196 mmol, 82% de produção, 93% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 509,3 (M+H)+, 507,2 (M-H)- a 1,72 min.
[00539] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,632 ml, 0,632 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (107 mg, 0,210 mmol) em THF (1,26 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Mais LiOH(aq) a 1 M (0,211 ml, 0,211 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante mais 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-5. O precipitado foi dissolvido em DCM (10 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 3 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 3,5% de MeOH/DCM) para fornecer um sólido esbranquiçado (40,1 mg). O produto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (19 mg, 0,038 mmol, 18,3% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 495,3 (M+H)+, 493,2 (M-H)- a 1,61 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (br s, 1H), 9,30 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,96 - 2,86 (m, 4H), 2,18 - 2,08 (m, 4H). Exemplo 13: ácido 3-(N-(2-(8-hidróxi-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)- 5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00540] Etapa 1: 3-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-3- azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol: Et3N (500 µl, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e cloridrato de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol (250 mg, 1,53 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (468 mg, 1,44 mmol, 100% de produção, 97% de pureza) como um sólido laranja claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 315,1 (M-H)- a 1,53 min.
[00541] Etapa 2: 3-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-3- azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol: O produto de etapa 1 acima (227 mg, 0,718 mmol) foi dissolvido em EtOH (14,4 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (186 mg, 0,585 mmol, 81% de produção, 90% de pureza) como um sólido rosa claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 287,3 (M+H)+, 285,2 (M-H)- a 1,38 min.
[00542] Etapa 3: 3-(N-(2-(8-hidróxi-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (63,1 mg, 0,220 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (71,3 µl, 0,882 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (70 mg, 0,264 mmol)
em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (51 mg, 0,087 mmol, 39,6% de produção, 88% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 515,4 (M+H)+, 513,2 (M-H)- a 1,60 min.
[00543] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(8-hidróxi-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (49 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (346 µl, 0,381 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para aproximadamente 2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml) e concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (21,9 mg, 0,042 mmol, 44,6% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 501,3 (M+H)+, 499,2 (M-H)- a 1,42 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,33 – 3,31 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 10,7, 3,6 Hz, 2H), 2,01 - 1,97 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 4H).
[00544] Os seguintes exemplos foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 13, substituindo apropriados materiais de partida e intermediários onde necessário:
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin- 1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 511,3 (M+H)+, 509,1 (M-H)- a 1,37 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 14 δ 13,18 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,23 (m, 4H), 5,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 4H), 3,15 - 3,01 (m, 2H), 2,92 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H). Um próton obscuro por solvente. ácido 3-(N-(2-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 503,4 (M+H)+, 501,2 (M-H)- a 1,46 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 15 δ 13,27 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,92 (td, J = 11,1, 3,4 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,45 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(4-metóxi-3,3- dimetilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 515,2 (M-H)- a 1,75 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (br s, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(4-hidróxi-4-(trifluorometil) piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 543,4 (M+H)+, 541,1 (M-H)- a 1,50 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 17 δ 13,14 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 – 7,31 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 4H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,66 (d, J = 12,7 Hz, 2H). ácido 3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 461,3 (M+H)+, 459,1 (M-H)- a 1,19 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 18 2,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H).
ácido 3-(N-(2-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan- 6-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico
O O OH UPLC-MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+, 471,1 N (M-H)- a 1,27 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
H 19 N δ 13,07 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 8,19 (dd, J =
S O O O 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,53 - 6,47 F F (m, 2H), 4,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 9,8
F Hz, 2H), 4,16 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,24 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 8,17 (dd, J = 20 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,77 (br s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 3,53 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,39 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,31 (s, 3H). ácido 3-(N-(2-(3-ciclopropil-3-hidroxiazetidin- 1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 487,0 (M+H)+, 485,1 (M-H)- a 1,28 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 21 δ 13,07 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,51 - 6,47 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 3,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 1H), 0,45 - 0,31 (m, 4H). ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(3-metóxi-3- metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,36 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 22 δ 13,04 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(endo-3-hidróxi-8-azabiciclo [3,2,1]octan-8-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 501,3 (M+H)+, 499,1 (M-H)- a 1,40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, 23 J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,23 – 2,20 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 2H). Um próton permutável não observado. ácido 3-(N-(2-(4-hidróxi-3,3-dimetilpiperidin- 1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 503,1 (M+H)+, 501,2 (M-H)- a 1,47 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 24 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 3H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,31 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(cis-octaidroisoindol- 2-il)-5-(trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 499,4 (M+H)+, 497,2 (M-H)- a 1,72 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 25 δ 13,07 (br s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,51 - 3,40 (m, 4H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 4H), 1,45 - 1,30 (m, 4H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(3-hidróxi-3- (trifluorometil)azetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 515,2 (M+H)+, 513,1 26 (M-H)- a 1,33 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (br s, 1H), 9,31 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (m, 1H), 7,42 - 7,24 (m, 3H), 6,63 - 6,49 (m, 2H), 4,39 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). ácido 3-(N-(2-((3S,4R)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 493,1 (M+H)+, 491,2 (M-H)- a 1,29 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 27 δ 13,18 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,83 - 4,65 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 - 3,72 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 3H), 1,95 - 1,74 (m, 2H). ácido 3-(N-(2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,37 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 28 δ 13,17 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,92 (td, J = 11,0, 3,3 Hz, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 4H), 1,18 (s, 3H).
Exemplo 29: ácido 3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
OH O OH N H N S O O O F F F
[00545] Etapa 1: 3-metil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3- ol: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro- 2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e 3- metilpiperidin-3-ol (198 mg, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl(aq) a 1 M (3 ml) e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (452 mg, 1,35 mmol, 94% de produção, 91% de pureza) como um óleo vermelho/laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 305,2 (M+H)+ a 1,49 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,16 (ddd, J = 13,2, 6,1, 3,7 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 12,8, 8,3, 3,2 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,60 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,10 (s, 3H).
[00546] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-3-metilpiperidin-3- ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (50 mg, 0,012 mmol) em EtOH (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (224 mg, 0,670 mmol) em EtOH (3,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada a 4 bar em temperatura ambiente durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). A fase orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para o composto do título (112 mg, 0,404 mmol, 60,3% de produção, 99% de pureza) como um sólido laranja pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 275,3 (M+H)+ a 1,42 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 5,27 (br s, 2H), 4,58 (s, 1H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,15 (s, 3H).
[00547] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,075 ml, 0,933 mmol) foi adicionada a uma solução turva do produto de etapa 2 acima (64,6 mg, 0,233 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (78 mg, 0,280 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 30 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (98,5 mg, 0,196 mmol, 84% de produção, 100% de pureza) como uma espuma esbranquiçada. UPLC-MS (Método 1) m/z 503,4 (M+H)+, 501,2 (M-H)- a 1,66 min.
[00548] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,784 ml, 0,784 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (98,5 mg, 0,196 mmol) em THF (1,57 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-
5. O precipitado foi isolado por filtração e em seguida novamente dissolvido em EtOAc (5 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (64 mg, 0,130 mmol, 73,4% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z
489,4 (M+H)+, 487,3 (M-H)- a 1,49 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (br s, 1H), 9,44 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,02 (br s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,63 (td, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,52 - 2,48 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,37 (td, J = 12,6, 4,5 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H). Exemplo 30: ácido 3-(N-(2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenilsulfamoil)-4-etilbenzoico
[00549] Uma solução do produto de exemplo 6, etapa 2, (72 mg, 0,264 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,128 ml, 1,59 mmol) foi adicionada a uma suspensão do produto de exemplo 1, etapa 1, (79 mg, 0,317 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM). O produto de cromatografia foi dividido entre isoexanos (3 ml) e MeCN (3 ml). As fases foram separadas, a fase de MeCN foi lavada com isoexanos (2 × 3 ml) e concentrada em vácuo. O produto foi carregado sobre um tampão de sílica na quantidade mínima de DCM, a coluna foi eluída com DCM (5 ml), isoexanos (5 ml), 5% de MeOH em EtOAc (5 ml), em seguida 5% de MeOH em EtOAc (5 ml) para fornecer o composto do título (26,7 mg, 0,052 mmol, 19,80% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,4 (M+H)+, 483,3 (M-H)- a 2,06 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,18 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,75 - 0,64 (m, 1H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 31: ácido 3-(N-(2-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00550] Etapa 1: 2,2-dimetil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2- dimetilpiperidina (195 mg, 1,72 mmol) e 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 96 horas. Mais 2,2- dimetilpiperidina (75 mg, 0,663 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. Água (3 ml) foi adicionada e as fases foram separadas antes da fase aquosa ser extraída com DCM (2 × 3 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (163 mg, 0,512 mmol, 35,7% de produção, 95% de pureza) como um óleo viscoso laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 303,3 (M+H)+ a 1,96 min.
[00551] Etapa 2: 2-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: Pó de ferro (297 mg, 5,33 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (161 mg, 0,533 mmol) e cloreto de amônio (34,2 mg, 0,639 mmol) em IPA (5 ml) e água (2,5 ml) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida e agitada a 90 °C durante 1 hora, em seguida resfriada para a temperatura ambiente durante a noite. Mais pó de ferro (297 mg, 5,33 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 90 °C durante mais 2 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavada com excesso de MeOH (100 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em DCM (25 ml) e lavado com água (5 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 5 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (78 mg, 0,215 mmol, 40,3% de produção, 75% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 273,3 (M+H)+ a 1,95 min.
[00552] Etapa 3: 3-(N-(2-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (51,4 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (60 mg, 0,227 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre sílica gel e purificada por cromatografia de coluna (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (64 mg, 0,121 mmol, 64,3% de produção, 100% de pureza) como um sólido pegajoso branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 501,4 (M+H)+, 499,1 (M-H)- a 1,95 min.
[00553] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (62 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (450 µl, 0,495 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução, a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 4 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (5 ml). HCl(aq) a 1 M foi adicionado gota a gota para aproximadamente pH 6. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavando com água. O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (57 mg, 0,111 mmol, 90% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+, 485,2 (M-H)- a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,73 - 1,55 (m, 6H), 1,32 - 0,62 (m, 8H). Exemplo 32: ácido 3-(N-(2-(1,4-oxazepan-4-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00554] Etapa 1: 4-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)-1,4-oxazepano: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e cloridrato de 1,4- oxazepano (237 mg, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias. Água (3 ml) foi adicionada e as fases foram separadas usando um separador de fase. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 3 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo laranja viscoso (429 mg, 1,14 mmol, 98% de produção, 95% de pureza). UPLC-MS (Método 2) m/z 290,8 (M+H)+ a 1,48 min.
[00555] Etapa 2: 2-(1,4-oxazepan-4-il)-5-(trifluorometil)anilina: pó de ferro (822 mg, 14,71 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (427 mg, 1,471 mmol) e cloreto de amônio (94 mg, 1,765 mmol) em IPA (5 ml) e água (2,5 ml) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida e agitada a 90 °C durante 1 hora, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavada com excesso de MeOH (100 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em DCM (25 ml) e lavado com água (5 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 5 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (186 mg, 0,700 mmol, 47,6% de produção, 98% de pureza) como um sólido laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 261,3 (M+H)+ a 1,39 min.
[00556] Etapa 3: 3-(N-(2-(1,4-oxazepan-4-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (54,8 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (60 mg, 0,227 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre sílica gel e purificada por cromatografia de coluna (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (66 mg, 0,132 mmol, 70,1% de produção, 98% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,59 min.
[00557] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(1,4-oxazepan-4-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (64 mg, 0,131 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml), tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (476 µl, 0,524 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 dia. MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução, a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 4 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml) e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva e o precipitado branco foi coletado por filtração, lavando com água. O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (60 mg, 0,120 mmol, 92% de produção, 95% de pureza) como um sólido cinza pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,3 (M-H)- a 1,43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,76 - 3,70 (m, 4H), 3,29 - 3,20 (m, 4H), 1,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 33: ácido 3-(N-(2-(espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'- il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00558] Etapa 1: 1'-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)spiro[isobenzofuran- 1,4'-piperidina]: Et3N (0,417 ml, 2,99 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,167 ml, 1,20 mmol) e cloridrato de espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] (324 mg, 1,44 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 68 horas. Água (2 ml) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 3 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (536 mg, 0,907 mmol, 76% de produção, 64% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 379,2 (M+H)+ a 1,91 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 3,39 - 3,29 (m, 4H), 2,06 (dt, J = 17,4, 5,8 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 13,9, 2,5 Hz, 2H).
[00559] Etapa 2: 2-(espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5- (trifluorometil)anilina: pó de ferro (335 mg, 6,00 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (227 mg, 0,600 mmol) e cloreto de amônio (38,5 mg, 0,720 mmol) em IPA (3,5 ml) e água (1,25 ml) e aquecido para 90 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com excesso de MeOH (100 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo, novamente dissolvido em DCM (25 ml) e lavado com água (5 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 5 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 35% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (144 mg, 0,401 mmol, 66,8% de produção, 97% de pureza) como um pó laranja. UPLC- MS (Método 1) m/z 349,2 (M+H)+ a 1,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 - 7,24 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,91 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2H), 2,18 (td, J = 12,9, 4,5
Hz, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 2H).
[00560] Etapa 3: 3-(N-(2-(espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: piridina (0,058 ml, 0,718 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (86 mg, 0,239 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,287 mmol) em DCM (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 40°C durante 18 horas. Mais 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (33 mg, 0,120 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante mais 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 25 g, 0 a 45% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (117 mg, 0,187 mmol, 78% de produção, 92% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 577,4 (M+H)+ 575,2, (M-H)- a 1,89 min.
[00561] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]- 1'-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,812 ml, 0,812 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (117 mg, 0,203 mmol) em THF (1,6 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 25 horas antes de concentrar em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-
5. O precipitado foi isolado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto do título (92 mg, 0,164 mmol, 81% de produção, 94% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 563,3 (M+H)+, 561,1 (M-H)- a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,02 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 7H), 5,02 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,01 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,19 – 2,08 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H). Um próton permutável não visto.
[00562] Os seguintes exemplos foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 33, substituindo apropriados materiais de partida e intermediários onde necessário: Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-
O metoxibenzoico N O OH UPLC-MS (Método 1) m/z 502,3 (M+H)+, 500,2 (M-H)- a 1,28 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
N 34 H δ 13,00 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz,
N S 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J =
O O O 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 F F (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,64 - 3,53 (m, 4H), 2,83 (t,
F J = 4,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H). ácido 3-(N-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,31 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 35 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 2,94 (dt, J = 10,4, 4,5 Hz, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,1, 9,6, 2,9 Hz, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 461,3 (M+H)+, 459,2 (M-H)- a 1,18 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 9,28 (br s, 1H), 8,17 (dd, J = 36 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,34 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,49 – 3,44 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 1,97 – 1,83 (m, 1H), 1,84 (td, J = 7,7, 3,4 Hz, 1H). ácido 3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 447,3 (M+H)+, 445,2 (M-H)- a 1,12 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 37 δ 13,05 (br s, 1 H), 9,23 (br s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,44 (m, 2H), 5,62 (br s, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 2H). ácido 3-(N-(2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,63 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 39 δ 13,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,29 - 3,20 (m, 4H), 1,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Dois prótons obscuros por solvente.
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido (R)-3-(N-(2-(hexaidropirrolo[1,2- a]pirazin-2(1H)-il)-5-(trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 500,3 (M+H)+, 498,4 (M-H)- a 0,87 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 40 δ 13,13 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,21 - 2,83 (m, 6H), 2,04 - 1,88 (m, 3H), 1,23 (s, 2H). Dois prótons obscuros por solvente.
Exemplo 41: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(2-oxopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00563] Etapa 1: 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-2-ona: NaH (63,1 mg, 1,58 mmol, 60% p/p em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de piperidin-2-ona (142 mg, 1,44 mmol) em DMF anidroso (3 ml) a 0 °C sob N2. A reação foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos, em seguida uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) em DMF anidroso (3 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada sequencialmente com água (50 ml) e salmoura (2 × 50 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (245 mg, 0,808 mmol, 56,3% de produção, 100% de pureza) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 289,5 (M+H)+ a 1,23 min.
[00564] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-2-ona: pó de ferro (508 mg, 9,09 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 1 acima (131 mg, 0,455 mmol) e cloreto de amônio (29,2 mg, 0,545 mmol) em propan-2-ol (5 ml) e água (2,5 ml) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida e agitada a 90 °C durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite®, lavada com excesso de MeOH (100 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi novamente dissolvido em DCM (25 ml) e lavado sequencialmente com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (22 mg, 0,076 mmol, 16,7 % de produção, 89% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 259,3 (M+H)+ a 1,07 min.
[00565] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(2-oxopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (22 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (0,5 ml) e piridina (22,5 µl, 0,279 mmol) e tratado com uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (27,1 mg, 0,102 mmol) em DCM (0,5 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Mais 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (11,3 mg, 0,043 mmol) e piridina (6,89 µl, 0,085 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (18,6 mg, 0,037 mmol, 43,5 % de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,6 (M+H)+, 484,8 (M-H)- a 1,40 min.
[00566] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(2-oxopiperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (18,6 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e tratado com LiOH (aq) a 1,1 M (139 µl, 0,153 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia, em seguida MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 20 horas antes de resfriar para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. O precipitado branco foi coletado por filtração, lavando com água. O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (17,1 mg, 0,034 mmol, 90 % de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,0 (M+H)+, 471,1 (M-H)- a 1,23 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,09 - 3,23 (m, 2H), 2,44 - 2,22 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H). Exemplo 42: ácido 3-(N-(2-(1,4-oxazepan-4-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metilbenzoico
[00567] Uma solução do produto de exemplo 32, etapa 2 acima (62 mg, 0,238 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,116 ml, 1,43 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-(clorossulfonil)-4-metilbenzoico (67,1 mg, 0,286 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a
10% de MeOH/DCM) para fornecer um sólido creme (23 mg). 8 mg deste produto bruto foram carregados sobre um tampão de sílica na quantidade mínima de DCM, a coluna foi eluída com DCM (5 ml), isoexanos (5 ml), 5% de MeOH em EtOAc (5 ml), em seguida 20% de MeOH em EtOAc (5 ml) para fornecer o composto do título (7,0 mg, 0,015 mmol, 6,09% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 459,4 (M+H)+, 457,3 (M-H)- a 1,64 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 2H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 43: ácido 3-(N-(2-(1,4-oxazepan-4-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00568] Uma solução do produto de exemplo 32, etapa 2 acima (62 mg, 0,238 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,116 ml, 1,429 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 1, etapa 1 acima (71,1 mg, 0,286 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer um sólido creme. Isto foi carregado sobre um tampão de sílica na quantidade mínima de DCM, a coluna foi eluída sequencialmente com DCM (5 ml), isoexanos (5 ml), 5% de MeOH em EtOAc (5 ml), em seguida 5% de MeOH em EtOAc (5 ml) para fornecer o composto do título (11,7 mg, 0,024 mmol, 9,87% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4
(M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,61 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 3H), 3,90 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 - 3,81 (m, 2H), 3,23 - 3,16 (m, 4H), 3,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (p, J = 5,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 46: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(2-(3-metilisoxazol-5- il)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
O OH N N O H N S O O O F F F
[00569] Etapa 1: 3-metil-5-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin- 2-il)isoxazol: Et3N (302 mg, 2,99 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil) benzeno (0,167 ml, 1,20 mmol) e 3- metil-5-(pirrolidin-2-il)isoxazol (218 mg, 1,44 mmol) em DCM (5 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Água (2,5 ml) foi adicionada e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (489 mg, 1,19 mmol, 99% de produção, 83% de pureza) como um óleo amarelo. UPLC-MS (Método 2) m/z 342,4 (M+H)+a 1,61 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,55 – 3,50 (m, 1H), 3,02 – 2,98 (m, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 2H).
[00570] Etapa 2: 2-(2-(3-metilisoxazol-5-il)pirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)anilina: Hidróxido de amônio (solução aquosa a 28%) (0,319 ml, 2,30 mmol) e ditionita de sódio (1,18 g, 5,74 mmol) foram adicionados a uma solução do produto de etapa 1 acima (236 mg, 0,574 mmol) em THF (2,5 ml) e água (2,5 ml) em temperatura ambiente e em seguida agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em DCM (10 ml) e lavado com água (5 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 5 ml) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (5 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (95 mg, 0,302 mmol, 52,6% de produção, 99% de pureza) como um óleo vermelho/marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 312,1 (M+H)+ a 1,52 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,98 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 2H).
[00571] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(2-(3-metilisoxazol-5-il)pirrolidin-1- il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,069 ml, 0,852 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (88 mg, 0,284 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (95 mg, 0,341 mmol) em DCM (2,5 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 65 horas e em seguida a 40 °C durante 5 horas. A mistura de reação bruta foi filtrada e o produto filtrado foi novamente dissolvido em MeCN (10 ml) e concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (69 mg, 0,123 mmol, 43,2% de produção, 96% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 540,3 (M+H)+, 538,2 (M-H)- a 1,58 min.
[00572] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(2-(3-metilisoxazol-5- il)pirrolidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,384 ml, 0,384 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 3 acima (69 mg, 0,128 mmol) em THF (0,768 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Mais LiOH(aq) a 1 M (0,128 ml, 0,128 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante mais 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em água (2 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-5. O precipitado foi dissolvido em DCM (10 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 3 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (47,9 mg, 0,091 mmol, 71,3% de produção, 97% de pureza) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 526,3 (M+H)+, 524,2 (M-H)- a 1,46 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (br s, 1H), 9,39 (br s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,35 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,01 (app. dt, J = 9,7, 7,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,45 (ddd, J = 9,9, 7,3, 5,2 Hz, 1H), 2,40 – 2,35 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,01 - 1,85 (m, 3H). Metil éster de Exemplo 49: 4-metóxi-3-((2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfonamido)benzoato de metila
[00573] Etapa 1: 3-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-4- metoxibenzoato de metila: uma mistura de cloreto de 2-bromo-5- (trifluorometil)benzeno-1-sulfonila (230 µl, 1,32 mmol), 3-amino-4- metoxibenzoato de metila (200 mg, 1,10 mmol) e piridina (268 µl, 3,31 mmol) em DCM (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (510 mg, 1,07 mmol, 97% de produção, 98% de pureza) como um sólido bege pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 468,0/470,0 (M/M+2)+ a 1,43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (s, 3H).
[00574] Etapa 2: 4-metóxi-3-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenilsulfonamido)benzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (100 mg, 0,214 mmol) e piperidina (25 µl, 0,253 mmol) em THF (1 ml) foi aquecida para 60 °C e agitada durante a noite. Mais piperidina (25 µl, 0,253 mmol) foi adicionada e a agitação a 60 °C foi continuada durante 7 horas. Mais piperidina (25 µl, 0,253 mmol) foi adicionada e a agitação a 60 °C foi continuada durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (82 mg, 0,165 mmol, 78% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 473,3 (M+H)+ a 1,84 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 1,57 – 1,51 (m, 2H). Exemplo 49: ácido 4-metóxi-3-((2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfonamido)benzoico
[00575] Uma mistura do produto de metil éster de exemplo 49, etapa 2 acima (70 mg, 0,148 mmol) em THF (1,25 ml) e LiOH(aq) a 2 M (0,25 ml, 0,500 mmol) foi agitada a 50 °C durante a noite.
Mais LiOH(aq) a 2 M (0,25 ml, 0,500 mmol) foi adicionado e agitação a 50 °C foi continuada durante 5 horas.
A mistura foi diluída com H2O (5 ml), acidificada para aproximadamente pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), passados através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) e triturado com TBME para fornecer o composto do título (44,3 mg, 0,093 mmol, 62,6% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 2) m/z 459,3 (M+H)+, 457,2 (M-H)- a 1,19 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 4H), 1,59 - 1,48 (m, 2H). Composto Geral A: ácido 4-metóxi-2-((2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfonamido)benzoico
[00576] Etapa 1: 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-4- metoxibenzoato de metila: uma mistura de cloreto de 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzeno-1-sulfonila (87 mg, 0,331 mmol), 2-amino-4- metoxibenzoato de metila (50 mg, 0,276 mmol) e piridina (0,067 ml, 0,828 mmol) em DCM (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (98 mg, 0,180 mmol, 65,4% de produção, 75% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) 405,5 (M-H)- a 1,67 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
[00577] Etapa 2: 4-metóxi-2-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenilsulfonamido)benzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (98 mg, 0,180 mmol) e piperidina (0,06 ml, 0,606 mmol) em THF (2 ml) foi agitada a 60 °C durante 6 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (52 mg, 0,109 mmol, 60,4% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 473,3 (M+H)+ a 2,01 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,74 - 1,64 (m, 4H), 1,58 - 1,49 (m, 2H).
[00578] Etapa 3: ácido 4-metóxi-2-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenilsulfonamido)benzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (52 mg, 0,109 mmol) e LiOH(aq) a 2 M (250 µl, 0,500 mmol) em THF (1,25 ml) foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (2 ml) e acidificada para aproximadamente pH 4 com HCl a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 15 ml), os extratos orgânicos combinados foram lavadas com salmoura, passadas através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (14,1 mg, 0,030 mmol, 27,1% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 459,3 (M+H)+, 457,2 (M- H)- a 1,22 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,86 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,77 - 1,66 (m, 4H), 1,60 - 1,46 (m, 2H).
[00579] Os seguintes exemplos foram preparados por métodos análogos ao Composto Geral A substituindo apropriados materiais de partida e intermediários onde necessário: Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-((2-(dimetilamino)-5- (trifluorometil)fenil)sulfonamido)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 2) m/z 419,2 (M+H)+, 417,1 (M- 51 H)- a 1,02 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,80 (s, 6H). ácido 4-metóxi-3-((2-morfolino-5- (trifluorometil)fenil)sulfonamido)benzoico UPLC-MS (Método 2) m/z 461,3 (M+H)+, 459,1 (M- H)- a 0,90 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,74 52 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,99 - 2,92 (m, 4H).
Metil éster de Exemplo 54: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila
[00580] Uma solução de 2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (0,100 g, 0,409 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,1 ml, 1,236 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,130 g, 0,491 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer um óleo laranja. Isto foi novamente purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (0,143 g, 0,294 mmol, 71,7% de produção, 97% de pureza) como um óleo amarelo pálido que se cristaliza lentamente. UPLC-MS (Método 2) m/z 473,2 (M+H)+, 471,1 (M-H)- a 1,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,78 - 2,75 (m, 4H), 1,68 - 1,64 (m, 4H), 1,56 - 1,52 (m, 2H). Exemplo 54: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00581] LiOH(aq) a 1 M (3 ml, 3,00 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de metil éster de exemplo 54 (0,068 g, 0,144 mmol) em dioxano (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em água (5 ml) e extraído com EtOAc (3 × 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,047 g, 0,100 mmol, 69,8% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2) m/z 459,2 (M+H)+, 457,0 (M-H)- a 1,15 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,67 (p, J = 5,3 Hz, 4H), 1,55 (p, J = 5,3 Hz, 2H). Exemplo 55: ácido 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-isopropilbenzoico
O OH N H N S O O F F F
[00582] Uma solução de 2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (50 mg, 0,194 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,094 ml, 1,16 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 3-(clorossulfonil)-4- isopropilbenzoico (61,0 mg, 0,232 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer um sólido amarelo claro (11,1 mg). 9 mg disto foi carregado sobre um tampão de sílica na quantidade mínima de DCM, a coluna foi eluída com DCM (5 ml),
isoexanos (5 ml), 5% de MeOH em EtOAc (5 ml), em seguida 5% de MeOH em EtOAc (5 ml) para fornecer o composto do título (5,4 mg, 10,6 µmol, 5,47% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 485,4 (M+H)+, 483,1 (M-H)- a 1,99 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 3H), 3,90 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 4H), 1,86 - 1,77 (m, 4H), 1,76 - 1,71 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Dois prótons permutáveis não observados.
[00583] Os seguintes exemplos foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 55, substituindo apropriados materiais de partida e intermediários onde necessário: Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-fluoro-5-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 447,4 (M+H)+, 445,2 (M- H)- a 1,86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 59 13,75 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,56 – 1,52 (m, 4H), 1,48 – 1,44 (m, 2H). ácido 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 471,3 (M+H)+, 469,3 (M- H)- at 2,27 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 61 8,01 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 3,25 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 4H), 1,89 - 1,82 (m, 4H), 1,81 - 1,75 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Dois prótons permutáveis não observados.
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5-(trifluorometil) O OH fenil)sulfamoil)-4-metilbenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 457,4 (M+H)+, 455,0 (M- N H)- a 1,86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
H
N 62 S 13,12 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 1,8 O O Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J =
F F F 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,75 - 1,66 (m, 4H), 1,58 - 1,49 (m, 4H). N-(2-metóxi-5-(tetrazol-5-il)fenil)-2-(piperidin-1- il)-5-(trifluorometil) benzenossulfonamida UPLC-MS (Método 1) m/z 483,4 (M+H)+, 481,2 (M- H)- a 1,66 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 63 2,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,71 (p, J = 5,8 Hz, 4H), 1,58-1,50 (m, 2H). Um próton permutável não observado.
Exemplo 64: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00584] Etapa 1: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de cloridrato de 2- (piperidin-1-il)anilina (0,050 g, 0,235 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,114 ml, 1,410 mmol) foi adicionada a uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,075 g, 0,282 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 96 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50%
de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (0,095 g, 0,169 mmol, 71,9% de produção, 72% de pureza) como um óleo amarelo pálido que se cristaliza lentamente. UPLC-MS (Método 2) m/z 405,2 (M+H)+, 403,4 (M-H)- a 1,69 min.
[00585] Etapa 2: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,470 ml, 0,470 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,095 g, 0,235 mmol) em dioxano (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo novamente dissolvido em água (5 ml) e extraído com EtOAc (3 × 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 70% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (40 mg, 0,097 mmol, 41,4% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 391,3 (M+H)+, 389,3 (M-H)- a 1,41 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 - 6,85 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,75 - 2,63 (m, 4H), 1,69 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,58- 1,52 (m, 2H). Exemplo 65: ácido 3-(N-(4-chloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoico
[00586] Etapa 1: 3-(N-(4-chloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoato de metila: Uma solução de 4-cloro-2-(piperidin-1-
il)anilina (0,050 g, 0,237 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,115 ml, 1,42 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (0,075 g, 0,285 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 96 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (0,093 g, 0,165 mmol, 69,6% de produção) como um óleo amarelo pálido que se cristaliza lentamente. UPLC-MS (Método 2) m/z 439,3 (M+H)+, 437,2 (M-H)- a 1,81 min.
[00587] Etapa 2: ácido 3-(N-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,424 ml, 0,424 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,093 g, 0,212 mmol) em dioxano (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo novamente dissolvido em água (5 ml) e extraído com EtOAc (3 × 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 80% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (34 mg, 0,076 mmol, 35,9% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 425,3 (M+H)+, 423,2 (M-H)- a 1,69 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (bs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,72 - 2,68 (m, 4H), 1,66 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,56 - 1,50 (m, 2H). Exemplo 66: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico
[00588] Etapa 1: 3-(N-(5-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoato de metila: Uma solução de cloridrato de 5-cloro-2- (piperidin-1-il)anilina (0,050 g, 0,202 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,098 ml, 1,21 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(clorossulfonil)- 4-metoxibenzoato de metila (0,064 g, 0,243 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 96 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (0,066 g, 0,143 mmol, 70,6% de produção, 95% de pureza) como um óleo amarelo pálido que se cristaliza lentamente. UPLC-MS (Método 2) m/z 439,3 (M+H)+, 437,3 (M-H)- a 1,81 min.
[00589] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,301 ml, 0,301 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,066 g, 0,150 mmol) em dioxano (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo novamente dissolvido em água (5 ml) e extraído com EtOAc (3 × 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 70% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (22 mg, 0,049 mmol, 32,7% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 425,1 (M+H)+, 423,2 (M-H)- a 1,67 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1H), 8,69 (br s, 1H),
8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,75 - 2,61 (m, 4H), 1,67 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,56 -1,50 (m, 2H). Exemplo 67: ácido 4-metil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00590] Etapa 1: 4-metil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoato de metila: 2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (50 mg, 0,205 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metilbenzoato de metila (52 mg, 0,209 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Mais 3-(clorossulfonil)-4-metilbenzoato de metila (15 mg, 0,060 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) e purificada para fornecer o composto do título (73 mg, 0,155 mmol, 76% de produção, 97% de pureza) como um óleo incolor, que cristalizou-se em repouso. UPLC-MS (Método 1) m/z 457,1 (M+H)+, 455,3 (M-H)- a 1,95 min.
[00591] Etapa 2: ácido 4-metil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (71 mg, 0,151 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (499 µl, 0,549 mmol). MeOH foi adicionado para fornecer uma solução clara, que foi deixada descansar em temperatura ambiente.
Após 2 dias, a solução foi diluída com água (2 ml) e foi deixada descansar em temperatura ambiente durante mais 24 horas. A solução foi também diluída com água (2 ml) e concentrada em vácuo. A suspensão aquosa resultante foi diluída com água (2 ml) e filtrada, lavando com água (1 ml). A solução resultante foi neutralizada com HCl(aq) a 1 M (0,4 ml) e sonicada, em seguida ajustada para aproximadamente pH 6 com HCl(aq) a 1 M (2 gotas). O precipitado esbranquiçado resultante foi coletado por filtração, lavando com água. O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (55 mg, 0,122 mmol, 81% de produção, 98% de pureza) como um pó castanho. UPLC-MS (Método 1) m/z 443,3 (M+H)+ 441,3 (M-H)- a 1,81 min. Exemplo 68: ácido 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00592] Etapa 1: 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: 2-(azepan-1- il)-5-(trifluorometil)anilina (48,8 mg, 0,189 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (60 mg, 0,227 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre sílica gel e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 70% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (44 mg, 0,084 mmol, 44,5% de produção, 93% de pureza) como um sólido amarelo claro pegajoso. UPLC-MS
(Método 1) m/z 487,4 (M+H)+, 485,2 (M-H)- a 1,91 min.
[00593] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 1 acima (42 mg, 0,086 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (235 µl, 0,259 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Mais LiOH(aq) a 1,1 M (78 µl, 0,086 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 30 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml) e neutralizada com HCl(aq) a 1 M (0,4 ml). A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl a 1 M. A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 70% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (2,2 mg, 4,42 µmol, 5,12% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,1 (M-H)- a 1,79 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (br s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,92 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 69: ácido 4-cloro-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00594] Etapa 1: 4-cloro-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoato de metila: 2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (45,4 mg, 0,186 mmol) foi dissolvida em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,05 ml, 0,618 mmol) e tratada com uma solução 4-cloro-3- (clorossulfonil)benzoato de metila (60 mg, 0,223 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 70% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (45,5 mg, 0,094 mmol, 50,3% de produção, 98% de pureza) como um sólido castanho. UPLC-MS (Método 1) m/z 477,3 (M+H)+, 475,1 (M-H)- a 2,00 min.
[00595] Etapa 2: ácido 4-cloro-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (43 mg, 0,090 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (328 µl, 0,361 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para aproximadamente 5 ml) e neutralizada com HCl(aq) a 1 M (0,4 ml). A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma solução turva e neutralizada para aproximadamente pH 6 com HCl(aq) a 1 M. A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (20,5 mg, 0,042 mmol, 46,7% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 463,3 (M+H)+, 461,2 (M-H)- a 1,88 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,48 (br s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 4H), 1,50 - 1,43 (m, 2H).
[00596] Os seguintes exemplos foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 69, substituindo apropriados materiais de partida e intermediários onde necessário: Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 2-metil-5-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) 443,3 (M+H)+, 441,2 (M-H)- a 1,81 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 70 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,63 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,57 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,56 -1,47 (m, 2H). ácido 4-metóxi-3-(N-(5-metil-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) 405,4 (M+H)+, 403,4 (M-H)- a 1,43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 71 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,67 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,56 - 1,50 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 4-metóxi-3-(N-(2-morfolino-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) 461,3 (M+H)+, 459,2 (M-H)- a 1,38 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 72 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,83 (t, J = 4,5 Hz, 4H). ácido 3-(N-(5-fluoro-2-(piperidin-1-il)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 409,4 (M+H)+, 407,2 (M- H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 73 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (app. td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,65 - 2,61 (m, 4H), 1,68 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 2H).
ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoico 74 UPLC-MS (Método 1) m/z 429,4 (M+H)+, 427,2 (M- H)- a 1,77 min.
ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(pirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) 445,3 (M+H)+, 443,5 (M-H)- a 1,46 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 75 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 4H), 2,00 - 1,79 (m, 4H). 2 prótons permutáveis não observados.
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(dimetilamino)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 419,4 (M+H)+, 417,2 (M- 77 H)- a 1,47 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (br s, 1H) 9,15 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,61 (s, 6H). ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 474,4 (M+H)+, 472,2 (M- H)- a 0,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 78 9,10 (br s, 2H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,91 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,75 - 2,67 (m, 4H), 2,39 (s, 3H). ácido 3-cloro-5-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 463,3 (M+H)+, 461,2 (M- H)- a 1,96 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,78 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 8,19 (app. t, J = 80 1,6 Hz, 1H), 8,13 (app. t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (app. t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,56 - 1,49 (m, 4H), 1,48 - 1,41 (m, 2H). ácido 2-cloro-5-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 463,3 (M+H)+, 461,0 (M- H)- a 1,85 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,88 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 2,4 83 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,56 - 1,50 (m, 4H), 1,48 - 1,38 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(4-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+ (ES+); 471,3 (M-H)- (ES-), a 1,80 min, 100% de pureza (254 nm). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 84 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 – 7,27 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,93 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 11,8, 2,3 Hz, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,56 - 1,41 (m, 1H), 1,35 - 1,20 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ácido 3-(N-(2-(azepan-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-clorobenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 477,4 (M+H)+, 474,9 (M- H)- a 1,93 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 86 13,59 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,36 - 3,29 (m, 4H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,58 - 1,50 (m, 4H).
Exemplo 161: ácido 4-hidróxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00597] Etapa 1: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de 2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)anilina (0,130 g, 0,532 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,258 ml, 3,19 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(clorossulfonil)- 4-metoxibenzoato de metila (0,169 g, 0,639 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (0,230 g, 0,433 mmol, 81% de produção, 89% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 1,86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,84 - 2,69 (m, 4H), 1,66 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 2H).
[00598] Etapa 2: 4-hidróxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 1 acima (0,230 g, 0,438 mmol) em DCM (10 ml) foi tratada com BBr3 a 1,0 M em DCM (0,166 ml, 1,75 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (0,200 g, 0,393 mmol, 90% de produção, 90% de pureza). UPLC-MS (Método 1) m/z 459 (M+H)+ a 1,7 min.
[00599] Etapa 3: ácido 4-hidróxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,31 ml, 1,31 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 2 acima (0,2 g, 0,436 mmol) em MeOH (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo novamente dissolvido em água (5 ml) e extraído com EtOAc (3 × 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl(aq) a 1 M e o produto foi extraído em EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (60 mg, 0,128 mmol, 29,4% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 445,3 (M+H)+, 443,2 (M-H)- a 1,56 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,33 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,68 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 2H). 2 prótons permutáveis não observados. Exemplo 165: ácido 4-metóxi-3-(N-metil-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00600] Etapa 1: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura de 2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)anilina (100 mg, 0,409 mmol), 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (130 mg, 0,491 mmol) e piridina (100 µl, 1,24 mmol) em DCM (1,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (189 mg, 0,384 mmol, 94% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 473,3 (M+H)+ a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,70 - 1,61 (m, 4H), 1,59 - 1,49 (m, 2H).
[00601] Etapa 2: 4-metóxi-3-(N-metil-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoato de metila: a uma suspensão de hidreto de sódio (12 mg, 0,500 mmol) em THF (1 ml) a 0 °C foi adicionado o produto de etapa 1 acima (189 mg, 0,384 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos antes de iodometano (30 µl, 0,480 mmol) ser adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi interrompida bruscamente com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), passados através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (172 mg, 0,283 mmol, 73,7% de produção, 80% de pureza) como um óleo incolor claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 487,3 (M+H)+ a 1,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,06 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,64 - 1,57 (m, 4H), 1,57 - 1,50 (m, 2H).
[00602] Etapa 3: ácido 4-metóxi-3-(N-metil-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (170 mg, 0,349 mmol) e LiOH(aq) a 2 M (0,35 ml, 0,700 mmol) em THF (1,5 ml) foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (5 ml), acidificada para aproximadamente pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), passados através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (66,1 mg, 0,134 mmol, 38,3% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 473,3 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,17 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,09 - 3,02 (m, 4H), 1,65 - 1,57 (m, 4H), 1,57 - 1,48 (m, 2H).
Exemplo 171: 2-metóxi-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)- 5-(tetrazol-5-il)benzenossulfonamida
[00603] Etapa 1: 5-ciano-2-metóxi-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)benzenossulfonamida: 2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)anilina (200 mg, 0,819 mmol) foi dissolvida em uma mistura de DCM (2 ml) e piridina (0,15 ml, 1,86 mmol) e tratada com uma solução do cloreto de 5-ciano-2-metoxibenzenossulfonila (237 mg, 1,02 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida diluída com água (aproximadamente 0,1 ml) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexanos) para fornecer o composto do título (325 mg, 0,717 mmol, 88% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 440,4 (M+H)+, 438,1 (M-H)- a 1,82 min.
[00604] Etapa 2: 2-metóxi-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)- 5-(tetrazol-5-il)benzenossulfonamida: O produto de etapa 1 acima (100 mg, 0,228 mmol) foi combinado com azida de sódio (74,0 mg, 1,14 mmol) e brometo de zinco (102 mg, 0,455 mmol) em IPA (1 ml) e água (0,3 ml). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexanos seguidos por 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (7,9 mg, 0,016 mmol, 6,84% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,4 (M+H)+, 481,2 (M-H)- a 1,67 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,33 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,70 – 1,65 (m, 4H), 1,57 - 1,50 (m, 2H). Um próton permutável não observado. Exemplo 177: ácido 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00605] Etapa 1: 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro- 4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e piperidin-3-ol (174 mg, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M (3 ml) e secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (468 mg, 1,40 mmol, 98% de produção, 87% de pureza) como um óleo vermelho/laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 291,5 (M+H)+ a 1,39 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 3,21 (dt, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 12,3, 8,5 Hz, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,40 - 1,30 (m, 1H).
[00606] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (50 mg, 0,012 mmol) em EtOH
(0,5 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (234 mg, 0,701 mmol) em EtOH (3,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada (4 bar) em temperatura ambiente durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite®, lavando com MeOH (15 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH (10 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer um sólido branco. MeCN (10 ml) foi adicionado e a suspensão resultante foi secada novamente com um grande excesso de MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (153 mg, 0,576 mmol, 82% de produção, 98% de pureza) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 1) m/z 261,4 (M+H)+ a 1,29 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 - 6,80 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,92 - 2,85 (m, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H).
[00607] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,075 ml, 0,933 mmol) foi adicionada a uma solução turva do produto de etapa 2 acima (62,0 mg, 0,233 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (78 mg, 0,280 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (88,1 mg, 0,177 mmol, 76% de produção, 98% de pureza) como um óleo amarelo. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,59 min.
[00608] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,707 ml, 0,707 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (88,1 mg, 0,177 mmol) em THF (1,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl a 1 M até pH 4-5. O precipitado foi isolado por filtração e em seguida dissolvido em EtOAc (5 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (50 mg, 0,104 mmol, 59% de produção, 99% de pureza) como um sólido rosa pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,1 (M-H)- a 1,38 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,67 - 2,62 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 1H). Exemplo 178: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
OH O OH N H N S O O O F F F
[00609] Etapa 1: (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-ol: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e (S)-pirrolidin-3-ol (0,139 ml, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M (3 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (445 mg, 1,37 mmol, 95% de produção, 85% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 277,2 (M+H)+ a 1,33 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 8,03 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 3,50 (app. td, J = 9,8, 6,8 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,1, 4,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 2,85 - 2,80 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,94 - 1,88 (m, 1H).
[00610] Etapa 2: (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (50 mg, 0,012 mmol) em EtOH (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (220 mg, 0,677 mmol) em EtOH (3,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada (4 bar) em temperatura ambiente durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite®, lavando com MeOH (20 ml). A fase orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (134 mg, 0,522 mmol, 77% de produção, 96% de pureza) como um óleo marrom escuro. UPLC-MS (Método 1) m/z 247,3 (M+H)+ a 1,08 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,97 (br s, 2H), 4,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,99 (ddd, J = 9,1, 7,9, 5,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,71 (m, 1H).
[00611] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (S)-metila: Piridina (0,075 ml, 0,933 mmol) foi adicionada a uma solução turva do produto de etapa 2 acima (60,5 mg, 0,233 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (78 mg, 0,280 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (96,7 mg, 0,196 mmol, 84% de produção, 96% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,35 min.
[00612] Etapa 4: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,783 ml, 0,783 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (96,7 mg, 0,196 mmol) em THF (1,6 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e acidificado usando HCl a 1 M até pH 4-5. O precipitado foi isolado por filtração e em seguida dissolvido em EtOAc (5 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 ml), secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (22,3 mg, 0,046 mmol, 26,3% de produção, 96% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 461,3 (M+H)+, 459,2 (M-H)- a 1,17 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (br s, 1H), 9,30 (br s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H). Exemplo 179: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(3-metoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00613] Etapa 1: 3-metóxi-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e 3- metoxipiperidina (198 mg, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M (3 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (438 mg, 1,41 mmol, 98% de produção, 98% de pureza) como um óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 - 8,10 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,19 (app. dt, J = 12,9, 4,7 Hz, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 12,2, 7,5 Hz, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H).
[00614] Etapa 2: 2-(3-metoxipiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (50 mg, 0,012 mmol) em EtOH (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (214 mg, 0,689 mmol) em EtOH (3,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada (4 bar) em temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite®, lavando com EtOH (15 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e azeotropado com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (151 mg, 0,484 mmol, 70% de produção, 88% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 275,3 (M+H)+ (ES+), a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 5,12 (br s, 2H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,17 - 3,09 (m, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,58 (m, 1H), 1,40 - 1,29 (m, 1H).
[00615] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(3-metoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,081 ml, 1,01 mmol) foi adicionada a uma solução turva do produto de etapa 2 acima (79 mg, 0,252 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (84 mg, 0,167 mmol, 66% de produção, 100% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 503,4 (M+H)+, 501,2 (M-H)- a 1,77 min.
[00616] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(3-metoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,669 ml, 0,669 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (84 mg, 0,167 mmol) em THF (1,3 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e lavado com EtOAc (5 ml). A fase aquosa foi acidificada usando HCl a 1 M até pH 4-5 e o produto foi extraído em EtOAc (5 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (63 mg, 0,128 mmol, 77% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,1 (M-H)- a 1,60 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,98 - 2,88 (m, 2H),
2,78 - 2,71 (m, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 2H). Exemplo 180: ácido 3-(N-(2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil) sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00617] Etapa 1: 4-etóxi-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,500 ml, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e 4-etoxipiperidina (222 mg, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M (3 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (471 mg, 1,435 mmol, 100% de produção, 97% de pureza) como um óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 - 8,10 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 3H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,59 - 1,51 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00618] Etapa 2: 2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (50 mg, 0,012 mmol) em EtOH (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (228 mg, 0,695 mmol) em EtOH (3,0 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada (4 bar) em temperatura ambiente durante 18 horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite®, lavando com EtOH (15 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e azeotropado com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (179 mg, 0,559 mmol, 80% de produção, 90% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 289,3 (M+H)+ a 1,66 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,10 (br s, 2H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00619] Etapa 3: 3-(N-(2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,081 ml, 1,01 mmol) foi adicionada a uma solução turva do produto de etapa 2 acima (81 mg, 0,252 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (92,5 mg, 0,159 mmol, 63% de produção, 89% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 517,4 (M+H)+, 515,2 (M-H)- a 1,80 min.
[00620] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,634 ml, 0,634 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (92 mg, 0,159 mmol) em THF (1,3 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e lavado com EtOAc (2 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada usando HCl a 1 M até pH 4-5 e o produto foi extraído em EtOAc (3 x 5 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (61 mg, 0,118 mmol, 74% de produção, 97% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 503,3 (M+H)+, 501,3 (M-H)- a 1,63 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (br s, 1H), 8,87 (br s,
1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,52 - 3,42 (m, 3H), 2,99 - 2,91 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[00621] Exemplo 181: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(4-metoxipiperidin- 1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00622] Etapa 1: 4-metóxi-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (318 µl, 2,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (128 µl, 0,912 mmol) e 4-metoxipiperidina (105 mg, 0,912 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (277 mg, 0,912 mmol, 100% de produção, 100% de pureza) como um óleo laranja claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 305,6 (M+H)+ a 1,60 min.
[00623] Etapa 2: 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (277 mg, 0,912 mmol) foi dissolvido em EtOH (14,2 ml) e hidrogenado em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (239 mg, 0,854 mmol, 94% de produção, 98% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 275,3 (M+H)+, 273,3 (M-H)-
a 1,53 min.
[00624] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil) fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (69,1 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (52,8 mg, 0,103 mmol, 40,9% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 503,4 (M+H)+ (ES+); 501,2 (M-H)- (ES-), a 1,71 min.
[00625] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (50 mg, 0,100 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH (aq) a 1,1 M (362 µl, 0,398 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma mistura turva. A mistura turva foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavando com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (38,8 mg, 0,078 mmol, 78% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,2 (M+H)+, 487,1 (M-H)- a 1,53 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 -
7,28 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,35 - 3,28 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H). Exemplo 182: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoico
[00626] Etapa 1: 3-nitro-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (300 mg, 1,81 mmol), piperidina (0,2 ml, 2,02 mmol) e Et3N (0,65 ml, 4,66 mmol) em DCM (6 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água (10 ml), passada através de um separador de fase, concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (400 mg, 1,73 mmol, 96% de produção, 100% de pureza) como um sólido laranja pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 232,1 (M+H)+ a 1,60 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,10 (m, 4H), 1,65 - 1,54 (m, 6H).
[00627] Etapa 2: 3-amino-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: Uma solução do produto de etapa 1 acima (398 mg, 1,72 mmol) em EtOH (35 ml) foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pt/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 25 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 1 passo). A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (118 mg, 0,542 mmol, 32% de produção, 93% de pureza) como um óleo vermelho espesso. UPLC-MS (Método 2) m/z 202,2 (M+H)+ a 1,58 min. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 6,96 – 6,95 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,71 - 1,63 (m, 4H), 1,57 - 1,48 (m, 2H).
[00628] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (118 mg, 0,542 mmol), 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (172 mg, 0,651 mmol) e piridina (130 µl, 1,61 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (172 mg, 0,394 mmol, 73% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 430,2 (M+H)+, 428,1 (M-H)- a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,82 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,65 - 1,57 (m, 4H), 1,55 - 1,46 (m, 2H).
[00629] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (170 mg, 0,390 mmol) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) em THF/H2O (4:1, 4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 35 °C durante a noite. A mistura foi diluída com H2O (10 ml) e EtOAc (15 ml) e acidificada para ~pH 4 com HCl a 1 M. As fases foram separadas e o aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), passados através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (105 mg, 0,243 mmol, 62% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 416,2 (M+H)+, 413,7 (M-H)- a 1,47 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18
(s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,67 - 1,56 (m, 4H), 1,56 - 1,45 (m, 2H).
[00630] Exemplo 183: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil) sulfamoil)benzoico
[00631] Etapa 1: 3-(clorossulfonil)-4-etilbenzoato de metila: Cloreto de tionila (5 ml, 68,5 mmol) foi adicionado porção a porção ao produto de exemplo 1, etapa 1, ácido 3-((clorossulfonil)-4-etilbenzoico) (0,888 g, 3,57 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 75 °C durante 1 hora. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 ml), tratado com MeOH (0,144 ml, 3,57 mmol) seguido por Et3N (0,536 ml, 3,93 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (50 ml), lavada com água (50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,450 g, 1,37 mmol, 38% de produção, 80% de pureza) como um óleo marrom claro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,28 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00632] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)azetidin-3-ol: Et3N (0,700 ml, 5,02 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro- 4-(trifluorometil)benzeno (0,201 ml, 1,44 mmol) e cloridrato de azetidin- 3-ol (189 mg, 1,72 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M (3 ml) e a fase orgânica foi secada por meio de frita hidrofóbica e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (461 mg, 1,39 mmol, 97% de produção, 79% de pureza) como um óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,19 (ddd, J = 9,7, 6,7, 1,4 Hz, 2H), 3,77 (ddd, J = 9,7, 4,1, 1,3 Hz, 2H).
[00633] Etapa 3: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)azetidin-3-ol: O produto de etapa 2 acima (455 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em EtOH (27,4 ml) e hidrogenado em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (12 ml) para fornecer o composto do título (395 mg, 1,37 mmol, 100% de produção, 81% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 233,3 (M+H)+ a 1,00 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,74 (br s, 2H), 4,46 (sextet, J = 6,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H).
[00634] Etapa 4: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,072 ml, 0,896 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 3 acima (65 mg, 0,224 mmol) e o produto de etapa 1 acima (92 mg, 0,280 mmol) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente. A solução turva resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 10 g, 0 a 65% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (51 mg, 0,102 mmol, 46% de produção, 92% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 459,4 (M+H)+, 457,2 (M-H)- a 0,66 min.
[00635] Etapa 5: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,409 ml, 0,409 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 4 acima (51 mg, 0,102 mmol) em THF (0,82 ml) em temperatura ambiente. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e lavado com EtOAc (5 ml). A fase aquosa foi acidificada usando HCl a 1 M até pH 4-5 e o produto foi extraído em EtOAc (3 x 5 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (7,3 mg, 0,016 mmol, 16% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 445,3 (M+H)+, 443,2 (M-H)- a 1,32 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (br s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,63 (br d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,58 - 4,48 (m, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 2H), 2,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 184: ácido 3-(N-(3-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00636] Etapa 1: 1-(2-fluoro-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (0,767 ml, 5,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,2-difluoro- 3-nitro-5-(trifluorometil)benzeno (500 mg, 2,20 mmol) e piperidina (0,261 ml, 2,64 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl a 1 M (3 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (676 mg, 2,20 mmol, 100% de produção, 98% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 293,5 (M+H)+ a 1,93 min.
[00637] Etapa 2: 3-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (0,642 g, 2,20 mmol) foi dissolvido em EtOH (44 ml) e hidrogenado em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). O produto bruto foi concentrado em vácuo e azeotropado com MeOH (12 ml) para fornecer o composto do título (0,543 g, 1,97 mmol, 90% de produção, 95% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 263,3 (M+H)+ a 1,89 min.
[00638] Etapa 3: 3-(N-(3-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,139 ml, 1,72 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (0,15 g, 0,572 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,189 g, 0,715 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,372 g, 0,546 mmol, 95% de produção, 72% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 491,3 (M+H)+, 489,2 (M-H)- a 1,96 min.
[00639] Etapa 4: ácido 3-(N-(3-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH a 1 M (aq) (3,28 ml, 3,28 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,268 g, 0,547 mmol) em THF (12 ml) e MeOH (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e extraído com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e o produto foi extraído em TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,184 g, 0,378 mmol, 69% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 477,3 (M+H)+, 474,9 (M-H)- a 1,81 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 4H), 1,69 - 1,62 (m, 4H), 1,58 - 1,51 (m, 2H).
[00640] Os seguintes exemplos foram preparados por métodos análogos ao Exemplo 184, substituindo apropriados materiais de partida e intermediários onde necessário: Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(4-ciclopropil-4- hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 515,4 (M+H)+, 512,9 (M-H)- a 1,50 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 185 δ 13,17 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 3,91 - 3,89 (m, 4H), 2,91 (td, J = 11,5, 2,6 Hz, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 1,68 (td, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H), 1,57 - 1,49 (m, 2H), 0,94 - 0,86 (m, 1H), 0,39 - 0,34 (m, 2H), 0,28 - 0,18 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(1-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7- il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 501,3 (M+H)+, 499,3 (M-H)- a 1,46 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 186 δ 13,17 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 3H), 4,41 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 5,5 Hz, 4H). ácido 3-(N-(2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 517,3 (M+H)+, 515,2 (M-H)- a 1,72 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (br s, 1H), 8,86 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 187 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (app. d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 1H), 2,98 - 2,91 (m, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 6H). ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 461,4 (M+H)+, 459,2 (M-H)- a 1,17 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 188 1H), 7,28 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,96 (br s, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 1H). Dois prótons permutáveis não observados.
Exemplo Estrutura Nome / Dados analíticos ácido 3-(N-(2-(3-etil-3-hidroxiazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 472,9 (M-H)- a 1,27 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 189 δ 13,03 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,57 - 6,44 (m, 2H), 5,41 (br s, 1H), 4,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ácido 3-(N-(2-(trans-3-fluoro-4- hidroxipirrolidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoico UPLC-MS (Método 1) m/z 479,4 (M+H)+, 477,1 (M-H)- a 1,22 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 190 δ 13,07 (br s, 1H), 9,31 (br s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 - 6,52 (m, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,11 - 4,99 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 5H), 3,72 (dd, J = 25,7, 12,7 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H).
Exemplo 200: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(trifluorometil)benzoico
[00641] Etapa 1: 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)- 4-(trifluorometil)benzoato de metila: uma mistura de 2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)anilina (75 mg, 0,307 mmol), 3-(clorossulfonil)-4- (trifluorometil)benzoato de metila (101 mg, 0,335 mmol) e piridina (75 µl,
0,927 mmol) em DCM (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida a 35 °C durante 11 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (91 mg, 0,178 mmol, 58,1% de produção, 100% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 511,2 (M+H)+, 509,0 (M-H)- a 1,99 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,71 - 2,65 (m, 4H), 1,48 - 1,36 (m, 6H).
[00642] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(trifluoro-metil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (91 mg, 0,178 mmol) e LiOH (17 mg, 0,710 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 2,4 ml) foi agitada a 35 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (10 ml) e EtOAc (15 ml) e acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (15 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com isoexano /TBME (5:1) para fornecer o composto do título (33,4 mg, 0,066 mmol, 37,0% de produção, 98% de pureza) como um sólido bege. UPLC-MS (Método 1) m/z 497,2 (M+H)+, 495,1 (M-H)- a 1,92 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,89 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 6H). Exemplo 201: ácido 4-etóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00643] Etapa 1: 4-etóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de 2- (piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (0,100 g, 0,409 mmol) em DCM (5 ml) e piridina (0,199 ml, 2,46 mmol) foi adicionada a uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-etoxibenzoato de metila (0,114 g, 0,409 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,160 g, 0,326 mmol, 80% de produção, 99% de pureza) como um sólido ceroso creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,4 (M+H)+, 485,2 (M-H)- a 1,93 min.
[00644] Etapa 2: ácido 4-etóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,024 g, 0,987 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 (0,160 g, 0,329 mmol) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para água. O pH foi ajustado para pH 6 com HCl(aq) a 1 M para formar um precipitado que foi filtrado e lavado com água (10 ml) e isoexano (20 ml) para fornecer o composto do título (0,151 g, 0,304 mmol, 92% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,78 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,20 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,32 – 7,30 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,62 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,52 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 202: ácido 3-(N-(4,5-dicloro-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00645] Etapa 1: 3-(N-(4,5-dicloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- metoxibenzoato de metila: Piridina (0,166 ml, 2,06 mmol) foi adicionada a uma solução de 4,5-dicloro-2-(piperidin-1-il)anilina (0,168 g, 0,685 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,227 g, 0,857 mmol) em DCM (10 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,257 g, 0,543 mmol, 79% de produção, 81% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 472,8 (M-H)- a 1,75 min.
[00646] Etapa 2: ácido 3-(N-(4,5-dicloro-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (3,26 ml, 3,26 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,257 g, 0,543 mmol) em THF (13 ml) e MeOH (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,229 g, 0,494 mmol, 91 % de produção, 97% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (Método 1) m/z 459,3/461,3 (M+H)+, 457,2/459,2 (M-H)- a 1,82 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,70 - 2,64 (m, 4H), 1,67 - 1,56 (m, 4H), 1,56 - 1,42 (m, 2H). Exemplo 203: ácido 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00647] Etapa 1: ácido 3-(clorossulfonil)-4-etilbenzoico: ácido 4- etilbenzoico (7 g, 46,6 mmol) em ácido clorossulfônico (20 ml, 299 mmol) foi aquecido a 100 °C durante 5 horas. A mistura foi resfriada e cuidadosamente adicionada à água agitada com gelo (200 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (100 ml) e secado em vácuo para fornecer o composto do título (10,9 g, 41,5 mmol, 89% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[00648] Etapa 2: 3-(clorossulfonil)-4-etilbenzoato de metila: Cloreto de tionila (10 ml, 137 mmol) foi adicionado porção a porção ao produto de etapa 1 acima (4 g, 16,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 75 °C durante 2 horas, resfriada para a temperatura ambiente, concentrada em vácuo e azeotropada com tolueno. O sólido foi dissolvido em DCM (10 ml) e tratado com MeOH (0,716 ml, 17,7 mmol) seguido por Et3N (2,41 ml, 17,7 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (50 ml), lavada com água (50 ml), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (3,60 g, 13,02 mmol, 81% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,28 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[00649] Etapa 3: 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Piridina (0,069 ml, 0,856 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 12, etapa 2 (0,08 g, 0,285 mmol) e o produto de etapa 2 acima (0,094 g, 0,357 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,137 g, 0,227 mmol, 80% de produção, 84% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 507,4 (M+H)+, 505,2 (M-H)- a 1,90 min.
[00650] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,35 ml, 1,35 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,137 g, 0,225 mmol) em THF (6 ml) e MeOH (1,3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,105 g, 0,209 mmol, 93% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 493,3 (M+H)+, 490,9 (M-H)- a 1,76 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 3,03 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 4H), 2,13 - 2,00 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 204: ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00651] Etapa 1: 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Piridina (0,052 ml, 0,642 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 9, etapa 2 (60 mg, 0,214 mmol) e o produto de exemplo 203, etapa 2 (70 mg, 0,268 mmol) em DCM (10 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,057 g, 0,113 mmol, 52,6% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 507,7 (M+H)+, 505,2 (M-H)- a 1,89 min.
[00652] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,675 ml, 0,675 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,057 g, 0,113 mmol) em THF (8 ml) e MeOH (2 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,056 g, 0,110 mmol, 98% de produção, 97% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 493,7 (M+H)+, 491,1 (M-H)- a
1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 205: ácido 4-etil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00653] Etapa 1: 4-fluoro-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (500 µl, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e 4-fluoropiperidina (192 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi separada por passagem através de um separador de fase. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (419 mg, 1,44 mmol, 100% de produção, 100% de pureza) como um óleo viscoso amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 293,3 (M+H)+ a 1,62 min.
[00654] Etapa 2: 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (419 mg, 1,44 mmol) foi dissolvido em EtOH (28,8 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min , 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (371 mg, 1,27 mmol, 89% de produção,
90% de pureza) como um óleo viscoso claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 263,3 (M+H)+ a 1,59 min.
[00655] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: o produto de etapa 2 acima (66,5 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma suspensão do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (61 mg, 0,112 mmol, 44,3% de produção, 90% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,87 min.
[00656] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (59 mg, 0,121 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (439 µl, 0,483 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução, que foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (38,4 mg, 0,078 mmol, 64,3% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (br s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,40
(m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 3,03 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 2H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 206: ácido 3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00657] Etapa 1: 3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: o produto de exemplo 205, etapa 2 (66,1 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (88 mg, 0,161 mmol, 64,1% de produção, 90% de pureza) como um sólido creme pegajoso. UPLC-MS (Método 1) m/z 491,4 (M+H)+, 489,1 (M-H)- a 1,73 min.
[00658] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: o produto de etapa 1 acima (86 mg, 0,175 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (638 µl, 0,701 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução, que foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavando com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (52,7 mg, 0,108 mmol, 61,8% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 477,3 (M+H)+, 475,1 (M-H)- a 1,56 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 4,93 - 4,75 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,94 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 2,79 - 2,73 (m, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,79 (m, 2H). Exemplo 207: ácido 4-metóxi-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil) benzoico
[00659] Etapa 1: 1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidina: Et3N (0,795 ml, 5,70 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-4- (metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (500 mg, 2,28 mmol) e piperidina (0,226 ml, 2,28 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl(aq) a 1 M (3 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,676 g, 2,28 mmol, 100% de produção, 100% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 285,2 (M+H)+ a 1,32 min.
[00660] Etapa 2: 5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1-il)anilina: O produto de etapa 1 acima (0,676 g, 2,38 mmol) foi dissolvido em EtOH (44 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano
H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e em seguida azeotropada com MeOH (12 ml) para fornecer o composto do título (0,615 g, 2,370 mmol, 100% de produção, 98% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 255,3 (M+H)+ a 1,20 min.
[00661] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,143 ml, 1,77 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (0,15 g, 0,590 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,195 g, 0,737 mmol) em DCM (10 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,201 g, 0,412 mmol, 69,9% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,3 (M+H)+, 481,0 (M-H)- a 1,49 min.
[00662] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,47 ml, 2,47 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,199 g, 0,412 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (2,5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,176 g, 0,372 mmol, 90% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (Método 1) m/z 469,4 (M+H)+, 467,0 (M-H)- a 1,36 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 4H), 1,71 - 1,60 (m, 4H), 1,58 - 1,50 (m, 2H). Exemplo 208: ácido (R)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
F O OH N H N S O O O F F F
[00663] Etapa 1: (R)-3-fluoro-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (500 µl, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (300 mg, 1,44 mmol) e (R)-3-fluoropiperidina (250 mg, 2,42 mmol) em DCM (6 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi separada por passagem através de um separador de fase. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (488 mg, 1,44 mmol, 100% de produção, 86% de pureza) como um óleo viscoso laranja pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 293,0 (M+H)+ a 1,59 min.
[00664] Etapa 2: (R)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (419 mg, 1,44 mmol) foi dissolvido em EtOH (28,8 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min, 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (457 mg, 1,394 mmol, 97% de produção, 80% de pureza) como um gel de cor creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 263,3 (M+H)+ a 1,59 min.
[00665] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: o produto de etapa 3 acima (66,1 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (72,4 mg, 0,118 mmol, 46,9% de produção, 80% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 491,3 (M+H)+, 489,1 (M-H)- a 1,73 min.
[00666] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (69 mg, 0,141 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (512 µl, 0,563 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução, que foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (55,2 mg, 0,110 mmol, 78% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 477,4 (M+H)+, 475,1 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (br s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 - 4,79 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,09 - 2,86 (m, 3H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 1,95
- 1,75 (m, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 1H). Exemplo 209: ácido (S)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
F O OH N H N S O O O F F F
[00667] Etapa 1: (S)-3-fluoro-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: Et3N (500 µl, 3,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (300 mg, 1,44 mmol) e (S)-3-fluoropiperidina (250 mg, 2,42 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi separada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (461 mg, 1,44 mmol, 100% de produção, 91% de pureza) como um óleo viscoso laranja pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 293,1 (M+H)+ a 1,60 min.
[00668] Etapa 2: (S)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (419 mg, 1,44 mmol) foi dissolvido em EtOH (28,8 ml). A mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40 °C, taxa de fluxo de 1 ml/min, 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (475 mg, 1,43 mmol, 100% de produção, 79% de pureza) como um gel de cor creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 263,3 (M+H)+ a 1,59 min.
[00669] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (S)-metila: O produto de etapa 2 acima (66,1 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-
(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (81,4 mg, 0,133 mmol, 52,7% de produção, 80% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 491,4 (M+H)+, 489,3 (M-H)- a 1,74 min.
[00670] Etapa 4: ácido (S)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (78 mg, 0,159 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (578 µl, 0,636 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução, que foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). Isto foi lavado com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizado para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (55,2 mg, 0,110 mmol, 69,2% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 477,3 (M+H)+, 475,2 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 4,95 - 4,79 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,08 - 2,86 (m, 3H), 2,83 - 2,76 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 1H). Exemplo 210: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
F O OH N H N S O O F F F
[00671] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (S)-metila: O produto de exemplo 209, etapa 2 (67 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (83 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma suspensão do produto de exemplo 203, etapa 2 (124 mg, 0,307 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (65,9 mg, 0,108 mmol, 42,2% de produção, 80% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,4 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,89 min.
[00672] Etapa 2: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (63 mg, 0,129 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com 1,1 LiOH(aq) (469 µl, 0,516 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução, que foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (35,9 mg, 0,072 mmol, 55,7% de produção) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3
(M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 3,13 - 2,97 (m, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,71 (td, J = 8,1, 4,0 Hz, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 211: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00673] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 208, etapa 2 (67 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (83 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma suspensão do produto de exemplo 203, etapa 2 (124 mg, 0,307 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (76,7 mg, 0,126 mmol, 49,2% de produção, 80% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,89 min.
[00674] Etapa 2: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (74 mg, 0,151 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (551 µl, 0,606 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução, que foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 com HCl a 1 M. A suspensão irregular foi sonicada para fornecer uma solução turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavando com água (2 x 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (43,5 mg, 0,087 mmol, 57,5% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 4,84 - 4,68 (m, 1H), 3,13 - 2,96 (m, 3H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 212: ácido 3-(N-(5-(difluorometil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico Síntese de ácido 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoico
[00675] Ácido 4-metoxibenzoico (6,5 g, 42,7 mmol) foi adicionado porção a porção ao ácido clorossulfônico (30 ml, 448 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 80 °C durante 2 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e adicionada cuidadosamente à água gelada (300 ml), em seguida agitada durante 1 hora. O sólido foi coletado, lavado com água (200 ml) e secado em vácuo para fornecer o composto do título (7,92 g, 30,0 mmol, 70,3 % de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ 13,31 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). Síntese de ácido 3-(N-(5-(difluorometil)-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoico
[00676] Etapa 1: 1-(4-(difluorometil)-2-nitrofenil)piperidina: Et3N (547 µl, 3,92 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(difluorometil)-1- fluoro-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,57 mmol) e piperidina (202 µl, 2,04 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi separada por passagem através de um separador de fase. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (402 mg, 1,57 mmol, 100% de produção, 100% de pureza) como um óleo viscoso amarelo. UPLC-MS (Método 1) m/z 257,3 (M+H)+ a 1,63 min.
[00677] Etapa 2: 5-(difluorometil)-2-(piperidin-1-il)anilina: O produto de etapa 1 acima (402 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em EtOH (14,4 ml). A mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, 40°C, taxa de fluxo de 1 ml/min, 2 passos). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (6 ml) para fornecer o composto do título (324 mg, 1,403 mmol, 89% de produção, 98% de pureza) como um óleo amarelo claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 227,3 (M+H)+ a 1,58 min.
[00678] Etapa 3: ácido 3-(N-(5-(difluorometil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 2 acima (60,2 mg, 0,266 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (86 µl, 1,06 mmol) e tratado com uma suspensão de ácido 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoico (80 mg, 0,319 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 100% de isoexano, em seguida 0 a 100%, 10% de MeOH em EtOAc/isoexano). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep- C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (18 mg, 0,040 mmol, 14,9% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 441,2 (M+H)+, 439,1(M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (br s, 1H), 8,66 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2, 1H), 6,89 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,67 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,57 - 1,50 (m, 2H). Exemplo 213: ácido 3-(N-(5-(difluorometil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00679] Etapa 1: 3-(N-(5-(difluorometil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: O produto de Exemplo 212, etapa 2 (57,4 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma suspensão do produto de Exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (54 mg, 0,119 mmol, 47,0% de produção, 100% de pureza) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 453,4 (M+H)+, 451,1 (M-H)- a 1,91 min.
[00680] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-(difluorometil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: HCl concentrado (2,2 ml, 72,4 mmol) foi adicionado à água (0,737 ml) e esta solução foi adicionada a uma solução do produto de etapa 1 acima (52 mg, 0,115 mmol) em dioxano (2,2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 dias. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100%, 10% de MeOH em EtOAc/pentano) para fornecer o composto do título (18 mg, 0,039 mmol, 33,9% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 439,4 (M+H)+, 437,3 (M-H)- a 1,75 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 3H), 7,02 - 6,08 (m, 1H), 3,03 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 - 2,61 (m, 4H), 1,59 - 1,50 (m, 4H), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 214: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1H-tetrazol- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00681] Etapa 1: 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)tetrazol: Trimetilsilil azida (1,70 ml, 12,8 mmol) foi adicionada a 4-fluoro-3-nitroanilina (0,4 g, 2,56 mmol) e ortoformiato de trietila (2,13 ml, 12,8 mmol) em ácido acético (9,97 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, em seguida aquecida para 80 °C durante 1 hora e agitada durante 20 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (0,469 g, 2,220 mmol,
87% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z nenhuma ionização a 1,75 min. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,61 (app. t, J = 9,4 Hz, 1H).
[00682] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)piperidina: Et3N (0,781 ml, 5,61 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,469 g, 2,24 mmol) e piperidina (0,266 ml, 2,69 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl(aq) a 1 M (3 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,609 g, 2,20 mmol, 98% de produção, 99% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 1,39 min. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,98 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,22 - 3,05 (m, 4H), 1,81 - 1,71 (m, 4H), 1,69 - 1,61 (m, 2H).
[00683] Etapa 3: 2-(piperidin-1-il)-5-(1H-tetrazol-1-il)anilina: O produto de etapa 2 acima (0,609 g, 2,22 mmol) foi dissolvido em EtOH (48 ml) e a mistura de reação foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e azeotropada com MeOH (12 ml) para fornecer o composto do título (0,531 g, 2,15 mmol, 97% de produção, 99% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z no 1,18 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,91 - 2,69 (m, 4H), 1,75 - 1,62 (m, 4H), 1,60 - 1,47 (m, 2H).
[00684] Etapa 4: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1H-tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,199 ml, 2,46 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 3 acima (200 mg, 0,819 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (260 mg, 0,982 mmol) em DCM (8 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,221 g, 0,468 mmol, 57,1% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 1,52 min.
[00685] Etapa 5: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1H- tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,81 ml, 2,81 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 4 acima (0,221 g, 0,468 mmol) em THF (11 ml) e MeOH (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,171 g, 0,369 mmol, 79% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 459,3 (M+H)+, 457,2 (M-H)- a 1,40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,77 - 2,68 (m, 4H), 1,74 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,49 (m, 2H). Exemplo 215: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-etilbenzoico
[00686] Etapa 1: 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- etilbenzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 182, etapa 2 (90 mg, 0,443 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (174 mg, 0,664 mmol) e piridina (150 µl, 1,86 mmol) em DCM (3 ml) foi agitada a 35 °C durante 2 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 25% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (129 mg, 0,272 mmol, 61,3% de produção, 90% de pureza) como um óleo marrom pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 428,2 (M+H)+, 426,2 (M-H)- a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 4H), 1,53 - 1,39 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00687] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-etilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (129 mg, 0,272 mmol) e LiOH (26,0 mg, 1,09 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 3,6 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e EtOAc (15 ml) e acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M. As fases foram separadas e o aquoso extraído com EtOAc (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com hexano/TBME (2:1) para fornecer o composto do título (50,3 mg, 0,121 mmol, 44,4% de produção, 99% de pureza) como um sólido bege. UPLC-MS (Método 1) m/z 414,2 (M+H)+, 412,0 (M-H)- a 1,65 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,01 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,84 - 2,69 (m, 4H), 1,54 - 1,39 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 216: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- etilbenzoico
[00688] Etapa 1: 3-(N-(5-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- etilbenzoato de metila: uma mistura de 5-cloro-2-(piperidin-1-il)anilina (212 mg, 0,956 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (300 mg, 1,14 mmol) e piridina (0,34 ml, 4,20 mmol) em DCM (7 ml) foi agitada a 35 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (326 mg, 0,671 mmol, 70,2% de produção, 90% de pureza) como um óleo púrpuro escuro. UPLC-MS (Método 1) m/z 437,2 (M+H)+, 435,2 (M-H)- at 2,01 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,59 - 1,48 (m, 4H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00689] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-etilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (326 mg, 0,671 mmol) e LiOH(aq) a 2 M (0,336 ml, 0,671 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 8,4 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (10 ml) e EtOAc (25 ml) e acidificada para ~pH 4 com HCl a 1 M. As fases foram separadas e o aquoso extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (89,7 mg, 0,207 mmol, 30,8% de produção, 98% de pureza) como um sólido cinza claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 423,3 (M+H)+, 421,2 (M-H)- a 1,86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 3,05 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,60 - 1,50 (m, 4H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 217: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00690] Etapa 1: 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4,4-difluoropiperidina: Et3N (0,992 ml, 7,12 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-1-fluoro- 2-nitrobenzeno (500 mg, 2,85 mmol) e 4,4-difluoropiperidina (414 mg, 3,42 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. A fase orgânica foi lavada com HCl(aq) a 1 M (3 ml), separada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (803 mg, 2,76 mmol, 97% de produção, 95% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 277,2 (M+H)+ a 1,67 min.
[00691] Etapa 2: 5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)anilina: Pó de ferro (1,62 g, 28,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 1 acima (400 mg, 1,45 mmol) e cloreto de amônio (93 mg, 1,74 mmol) em IPA (10 ml) e água (5 ml) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida e agitada a 90 °C durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH (100 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 ml) e lavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,152 g, 0,592 mmol, 40,9% de produção, 96% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 247,3 (M+H)+ a 1,58 min.
[00692] Etapa 3: 3-(N-(5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Piridina (0,074 ml, 0,912 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (0,075 g, 0,304 mmol) e o produto de exemplo 203, etapa 2 (0,100 g, 0,380 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,096 g, 0,189 mmol, 62,1% de produção, 93% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,0 (M+H)+, 470,9 (M-H)- a 1,89 min.
[00693] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,13 ml, 1,13 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,089 g, 0,189 mmol) em THF (4,5 ml) e MeOH (1,1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,073 g, 0,156 mmol, 82% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (Método 1) m/z 459,6 (M+H)+, 456,9 (M-H)- a 1,76 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m,
2H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,10 - 1,97 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 218: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00694] Etapa 1: 3-(N-(5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,074 ml, 0,912 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 217, etapa 2 (0,075 g, 0,304 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,101 g, 0,380 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,113 g, 0,193 mmol, 63,4% de produção, 81% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,4 (M+H)+, 472,8 (M-H)- a 1,75 min.
[00695] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,16 ml, 1,16 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,092 g, 0,193 mmol) em THF (4,5 ml) e MeOH (1,1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,078 g, 0,166 mmol, 86%
de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (Método 1) m/z 461,0 (M+H)+, 459,0 (M-H)- a 1,59 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,18 - 2,06 (m, 4H). Exemplo 219: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00696] Etapa 1: 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-3,3-difluoropiperidina: Et3N (1,79 ml, 12,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-1-fluoro- 2-nitrobenzeno (0,335 ml, 2,85 mmol) e cloridrato de 3,3- difluoropiperidina (539 mg, 3,42 mmol) em DCM (6 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em THF (6 ml) e aquecido para 50 °C durante 18 horas. DMF (6 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 90 °C durante 18 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e DCM (6 ml) e HCl(aq) a 1 M (3 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,490 g, 1,68 mmol, 59,1% de produção, 95% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 277,2 (M+H)+ a 1,63 min.
[00697] Etapa 2: 5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)anilina: Pó de ferro (1,62 g, 28,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 1 acima (0,490 g, 1,77 mmol) e cloreto de amônio (0,093 g, 1,74 mmol) em IPA (10 ml) e água (5 ml) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida e agitada a 90 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH (100 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 ml) e lavado sequencialmente com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secado (MgSO4) e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,252 g, 1,02 mmol, 70,6% de produção, 100% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 247,2 (M+H)+ a 1,59 min.
[00698] Etapa 3: 3-(N-(5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: Piridina (0,123 ml, 1,52 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 2 acima (0,125 g, 0,507 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,168 g, 0,633 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,241 g, 0,502 mmol, 99% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3 (M+H)+, 472,8 (M-H)- a 1,73 min.
[00699] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: LiOH(aq) a 1 M (3,04 ml, 3,04 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,241 g, 0,507 mmol) em THF (12 ml) e MeOH (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,211 g, 0,458 mmol, 90%
de produção, 100% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (Método 1) m/z 461,3 (M+H)+, 459,1 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,04 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H). Exemplo 220: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00700] Etapa 1: 3-(N-(5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Piridina (0,123 ml, 1,52 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 219, etapa 2 (0,125 g, 0,507 mmol) e o produto de exemplo 203, etapa 2 (0,166 g, 0,633 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,166 g, 0,351 mmol, 69,3% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,89 min.
[00701] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-cloro-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,11 ml, 2,11 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,166 g, 0,351 mmol) em THF (8,5 ml) e MeOH (2,1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com
TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,143 g, 0,308 mmol, 88% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC- MS (Método 1) m/z 459,1 (M+H)+, 457,0 (M-H)- a 1,75 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 4H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 221: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00702] Etapa 1: 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), 4,4- difluoropiperidina (400 mg, 3,30 mmol) e Et3N (0,65 ml, 4,66 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 35 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 30 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 10% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (541 mg, 2,02 mmol, 67,3% de produção, 100% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 2) m/z 1,39 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,46
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 4H), 2,15 - 2,04 (m, 4H).
[00703] Etapa 2: 3-amino-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)benzonitrila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (541 mg, 2,02 mmol), pó de ferro (2,5 g, 44,8 mmol), cloreto de amônio (130 mg, 2,43 mmol), IPA (16 ml) e água (8 ml) foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi filtrada sobre Celite®, enxaguando com MeOH e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (20 ml), secado por passagem através de um separador de fase e concentrado sobre sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 100% de DCM) para fornecer o composto do título (260 mg, 1,10 mmol, 54,1% de produção, 100% de pureza) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 238,2 (M+H)+, 236,0 (M-H)- a 1,34 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 - 6,90 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 2,24 - 2,08 (m, 4H).
[00704] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (130 mg, 0,548 mmol), 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (0,160 g, 0,603 mmol), piridina (140 µl, 1,73 mmol) e DCM (3,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (148 mg, 0,312 mmol, 56,9% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 466,3 (M+H)+, 464,1 (M-H)- a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,98 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,13 - 2,01 (m, 4H).
[00705] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (0,148 g, 0,312 mmol) e LiOH (30 mg, 1,253 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 3,6 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (85,6 mg, 0,185 mmol, 59,3% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 452,2 (M+H)+, 450,2 (M-H)- a 1,40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,04 - 2,92 (m, 4H), 2,15 - 2,01 (m, 4H). Exemplo 222: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00706] Etapa 1: 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 221, etapa 2 (130 mg, 0,548 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (0,244 g, 0,603 mmol), piridina (140 µl, 1,73 mmol) e DCM (3,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (102 mg, 0,211 mmol, 38,6% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 464,3 (M+H)+, 462,1 (M-H)- a 1,68 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,01 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,05 - 1,94 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00707] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (0,102 g, 0,211 mmol) e LiOH (30 mg, 1,253 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 3,6 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 com HCl a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (32,6 mg, 0,070 mmol, 33,2% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 450,2 (M+H)+, 448,2 (M-H)- a 1,56 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,01 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 4H), 2,06 - 1,97 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 223: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00708] Etapa 1: 4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), piperidin-3- ol (350 mg, 3,46 mmol) e Et3N (0,65 ml, 4,66 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (698 mg, 2,63 mmol, 87% de produção, 93% de pureza) como um óleo laranja espesso. UPLC-MS (Método 2) m/z 248,2 (M+H)+, 246,4 (M-H)- a 1,02 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 3,01 (ddd, J = 12,8, 9,6, 3,1 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 12,8, 8,2 Hz, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 1H).
[00709] Etapa 2: 3-amino-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (698 mg, 2,65 mmol), pó de ferro (3 g, 53,7 mmol), cloreto de amônio (170 mg, 3,18 mmol), IPA (20 ml) e água (10 ml) foi aquecida para 90 °C durante a noite. A mistura foi filtrada sobre Celite®, enxaguando com MeOH e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (20 ml), secado por passagem através de um separador de fase e concentrado sobre sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (381 mg, 1,72 mmol, 64,8% de produção, 98% de pureza) como um sólido laranja claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 218,2 (M+H)+, 216,2
(M-H)- a 0,94 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,98 - 6,90 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,56 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 1H), 1,41 - 1,27 (m, 1H).
[00710] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-metoxibenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (100 mg, 0,451 mmol), 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (131 mg, 0,496 mmol), piridina (110 µl, 1,36 mmol) e DCM (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (111 mg, 0,219 mmol, 48,6% de produção, 88% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 446,3 (M+H)+, 444,1 (M-H)- a 1,31 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,57 - 1,40 (m, 2H).
[00711] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (111 mg, 0,219 mmol) e LiOH (21,0 mg, 0,877 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 3 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (69,3 mg, 0,157 mmol, 71,8% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método
1) m/z 432,2 (M+H)+, 430,2 (M-H)- a 1,14 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,10 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,72 (br s, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 11,6, 6,3 Hz, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 2H). Exemplo 224: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00712] Etapa 1: 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 223, etapa 2 (100 mg, 0,451 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (201 mg, 0,496 mmol), piridina (110 µl, 1,36 mmol) e DCM (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (108 mg, 0,219 mmol, 48,6% de produção, 90% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 444,2 (M+H)+, 442,1 (M-H)- a 1,49 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,93 - 2,87 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00713] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (108 mg, 0,219 mmol) e LiOH (21,0 mg, 0,877 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 3 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (75 mg, 0,169 mmol, 77% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 430,3 (M+H)+, 428,2 (M-H)- a 1,33 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,16 (br s, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,13 - 2,98 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 1H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,52 - 1,41 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 225: ácido 4-(metilsulfonil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00714] Etapa 1: 4-fluoro-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,199 ml, 2,46 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)anilina (200 mg, 0,819 mmol) e 3-(clorossulfonil)-4-
fluorobenzoato de metila (259 mg, 1,02 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,183 g, 0,389 mmol, 47,6% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 461,3 (M+H)+, 459,2 (M-H)- a 1,91 min.
[00715] Etapa 2: 4-(metiltio)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Tiometóxido de sódio (0,084 g, 1,19 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,183 g, 0,397 mmol) em DMF (4 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi dividida entre DCM (10 ml) e água (10 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,095 g, 0,193 mmol, 48,4% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 486,8 (M-H)- a 1,95 min.
[00716] Etapa 3: 4-(metilsulfonil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila e 4-(metilsulfinil)-3-(N- (2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,044 g, 0,194 mmol, 77% p/p) foi adicionado ao produto de etapa 2 acima (0,095 g, 0,194 mmol) em DCM (4 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer 4-(metilsulfonil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila (0,060 g, 0,112 mmol, 57,5% de produção, 97% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 521,3 (M+H)+, 518,9 (M-H)- a 1,28 min.
[00717] 4-(Metilsulfinil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila (0,032 g, 0,058 mmol, 30,0% de produção, 92% de pureza) foi também isolado como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 505,3 (M+H)+, 503,1 (M-H)- a 1,69 min.
[00718] Etapa 4: ácido 4-(metilsulfonil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,692 ml, 0,692 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(metilsulfonil)-3-(N-(2- (piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila de etapa 3 acima (0,06 g, 0,115 mmol) em THF (3 ml) e MeOH (0,7 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 x 5 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com TBME (3 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (0,049 g, 0,096 mmol, 83% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 507,3 (M+H)+, 504,8 (M-H)- a 1,13 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15,98 (s, 1H), 13,59 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 3,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 3H), 1,59 - 1,44 (m, 1H). Exemplo 227: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoico
[00719] Etapa 1: ácido 3-(clorossulfonil)-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzoico: ácido 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoico (1 g, 4,54 mmol) em ácido clorossulfônico (5 ml, 74,7 mmol) foi aquecido a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada e cuidadosamente adicionada à água agitada com gelo (100 ml). O sólido precipitado foi coletado sob filtração, lavado com água (100 ml) e secado em vácuo para fornecer o composto do título (1,20 g, 3,58 mmol, 79% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 8,9 Hz, 2H). Um próton permutável não observado.
[00720] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoico (2393-12): Uma solução de 2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (0,100 g, 0,409 mmol) em DCM (5 ml) e piridina (0,199 ml, 2,46 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,130 g, 0,409 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (42,8 mg, 0,077 mmol, 18,9% de produção, 95% de pureza) como um sólido ceroso creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 527,4 (M+H)+, 525,1 (M-H)- a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,61 (p, J = 5,7 Hz, 4H), 1,52 (p, J =
6,2 Hz, 2H). Exemplo 228: ácido 4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00721] Etapa 1: 4-bromo-2-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de 2- (piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (0,200 g, 0,819 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,397 ml, 4,91 mmol) foi adicionada a uma solução de 4- bromo-2-(clorossulfonil)benzoato de metila (0,257 g, 0,819 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,33 g, 0,601 mmol, 73,4% de produção, 95% de pureza) como um sólido ceroso creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 521,2 (M+H)+, 518,7 (M-H)- a 2,07 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,56 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,51 - 1,42 (m, 2H).
[00722] Etapa 2: 5-bromo-2-(2-hidroxipropan-2-il)-N-(2-(piperidin-1- il)-5-(trifluorometil)fenil)benzenossulfonamida: Uma solução do produto de etapa 1 acima (0,150 g, 0,288 mmol) em THF seco (10 ml) foi tratada com brometo de metilmagnésio a 3,0 M em Et2O (0,384 ml, 1,15 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de
EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (91 mg, 0,150 mmol, 52,2% de produção, 87% de pureza) como um sólido ceroso incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 521,2 (M+H)+, 519,1 (M-H)- at 2,11 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (br s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 2,71 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,67 (p, J = 5,3 Hz, 4H), 1,58 (s, 6H), 1,54 – 1,49 (m, 2H).
[00723] Etapa 3: 4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 2 acima (0,091 g, 0,175 mmol), Et3N (0,049 ml, 0,349 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (0,029 g, 0,035 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de CO (4 bar) durante a noite a 100 °C. Após 24 horas, a reação foi resfriada, filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,090 g, 0,171 mmol, 98% de produção, 95% de pureza) como um óleo azul. UPLC-MS (Método 1) m/z 501,4 (M+H)+, 499,3 (M-H)- a 1,97 min.
[00724] Etapa 4: ácido 4-(2-hidroxipropan-2-il)-3-(N-(2-(piperidin-1- il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,013 g, 0,539 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,090 g, 0,180 mmol) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e a fase aquosa resultante foi ajustada para pH 6 com HCl a 1 M. O precipitado foi filtrado e lavado com água (10 ml) e isoexano (20 ml) para fornecer o composto do título (54,3 mg, 0,106 mmol, 59,0% de produção, 95% de pureza) como um sólido cinza claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+, 485,3 (M-H)- a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 7,33 – 7,28 (m, 2H), 6,20 (br s, 1H), 2,70 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,67 (p, J = 5,2 Hz, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,55 - 1,48 (m, 2H). Exemplo 229: ácido 4-(hidroximetil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00725] Etapa 1: 5-bromo-2-(hidroximetil)-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)benzenossulfonamida: Uma solução do produto de exemplo 228, etapa 1 (0,285 g, 0,547 mmol) em THF (5 ml) foi resfriada para 0 °C, em seguida tratada com LiBH4 a 2,0 M em THF (0,273 ml, 0,547 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida a mistura foi diluída com água (100 ml), extraída com EtOAc (100 ml), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,212 g, 0,408 mmol, 74,7% de produção, 95% de pureza) como um sólido incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 493,2 (M+H)+, 491,1 (M-H)- a 1,86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (br s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,67 (br s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,71 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,58 – 1,54 (m, 4H), 1,48 – 1,45 (m, 2H).
[00726] Etapa 2: 4-(hidroximetil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 1 acima (0,210 g, 0,426 mmol), Et3N (0,119 ml, 0,851 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (0,070 g, 0,085 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de CO (4 bar) durante a noite a 100 °C. Após
24 horas, a reação foi resfriada, filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,180 g, 0,376 mmol, 88% de produção, 99% de pureza) como um sólido ceroso creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 1,73 min.
[00727] Etapa 3: ácido 4-(hidroximetil)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,027 g, 1,14 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 2 acima (0,180 g, 0,381 mmol) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e a fase aquosa resultante foi extraída com EtOAc (50 ml). A fase aquosa foi em seguida ajustada para pH 6 com HCl(aq) a 1 M para formar um precipitado que foi filtrado e lavado com água (10 ml) e isoexano (20 ml) para fornecer o composto do título (134 mg, 0,277 mmol, 72,8% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 459,3 (M+H)+, 457,3 (M-H)- a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (br s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,74 - 5,30 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,69 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,55 (p, J = 5,4 Hz, 4H), 1,46 (p, J = 6,0 Hz, 2H). Exemplo 230: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00728] Etapa 1: 1-(2-nitro-5-(trifluorometil)fenil)piperidina: 2-fluoro- 1-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (1,1 g, 5,26 mmol) foi dissolvido em
DMSO (10 ml) e tratado com K2CO3 (0,872 g, 6,31 mmol) seguido por piperidina (0,779 ml, 7,89 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada à água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com água (100 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (1,32 g, 4,81 mmol, 91% de produção, 95% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 275,2 (M+H)+ a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,05 - 3,03 (m, 4H), 1,62 - 1,52 (m, 6H).
[00729] Etapa 2: 2-(piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (1,32 g, 4,81 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 10% de Pd/C (0,051 g, 0,481 mmol) em EtOH (40 ml, 685 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 3 bar) durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,15 g, 4,61 mmol, 96% de produção, 99% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 245,3 (M+H)+ a 1,69 min.
[00730] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 2 acima (0,100 g, 0,409 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,199 ml, 2,46 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (0,108 g, 0,409 mmol) em DCM (10 ml) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (86 mg, 0,174 mmol, 42,4% de produção, 96% de pureza) como um óleo amarelo pálido, que cristalizou-se em repouso. UPLC-MS (Método 2) m/z 471,4
(M+H)+, 469,2 (M-H)- at 2,02 min.
[00731] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,555 ml, 0,555 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,087 g, 0,185 mmol) em THF (5 ml, 61,0 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante acidificada para pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi filtrado e lavado com água (10 ml) e isoexano (20 ml) para fornecer o composto do título (17,1 mg, 0,036 mmol, 19,3% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 457,4 (M+H)+, 455,2 (M-H)- a 1,91 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (br s, 1H), 9,38 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,62 (p, J = 5,7 Hz, 4H), 1,49 (p, J = 5,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 231: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00732] Etapa 1: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de exemplo 230, etapa 2 acima (0,100 g, 0,409 mmol) em DCM (1 ml) e piridina (0,199 ml, 2,46 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (0,108 g, 0,409 mmol) em DCM (10 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a
100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,150 g, 0,317 mmol, 78% de produção, 100% de pureza) como um óleo amarelo pálido que se cristaliza lentamente. UPLC-MS (Método 2) m/z 473,4 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,85 min.
[00733] Etapa 2: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-4- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH a 1 M (aq) (0,952 ml, 0,952 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,150 g, 0,317 mmol) em THF (5 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante acidificada para pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi filtrado e lavado com água (10 ml) e isoexano (20 ml) para fornecer o composto do título (41,4 mg, 0,086 mmol, 27,0% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 459,4 (M+H)+, 457,0 (M-H)- a 1,73 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,71 (p, J = 5,2 Hz, 4H), 1,57 (p, J = 5,4 Hz, 2H). Exemplo 232: ácido 4-(metiltio)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00734] A fase aquosa da reação no Exemplo 225, etapa 2 foi acidificada com HCl concentrado e extraída com DCM (3 x 15 ml). As fases orgânicas foram combinadas e extraídas com solução de NaOH a 0,5 M (3 x 20 ml). Os extratos aquosos foram combinados, acidificados com HCl concentrado e extraídos com TBME (3 x 30 ml). Todas as fases orgânicas foram em seguida combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,075 g, 0,156 mmol, 39,4% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3 (M+H)+, 472,9 (M-H)- a 1,79 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 2,72 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,64 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,54 – 1,51 (m, 2H). Exemplo 233: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00735] Etapa 1: 4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), cloridrato de 3,3-difluoropiperidina (569 mg, 3,61 mmol) e Et3N (1,6 ml, 11,5 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 90 °C durante o fim de semana. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 × 35 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (2 × 30 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (635 mg, 2,35 mmol, 78% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 1,34 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 5,4
Hz, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 2H).
[00736] Etapa 2: 3-amino-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)benzonitrila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (635 mg, 2,35 mmol), pó de ferro (2,6 g, 46,6 mmol), cloreto de amônio (151 mg, 2,82 mmol), IPA (18 ml) e água (9 ml) foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite®, enxaguando com MeOH e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (20 ml), secado por passagem através de um separador de fase e concentrado sobre sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (334 mg, 1,41 mmol, 60% de produção) como um sólido laranja claro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 1,34 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 - 6,96 (m, 3H), 5,13 - 5,01 (m, 2H), 3,14 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H).
[00737] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (80 mg, 0,337 mmol), 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (100 mg, 0,378 mmol), piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e DCM (2,2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida a 35 °C durante 5 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (105 mg, 0,219 mmol, 64,9% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 466,2 (M+H)+, 464,1 (M-H)- a 1,53 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,84 - 1,77 (m, 2H).
[00738] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (105 mg, 0,219 mmol) e LiOH (21,0 mg, 0,875 mmol) em THF/água/MeOH (4:1:1, 2,7 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (36,1 mg, 0,078 mmol, 36% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 452,2 (M+H)+, 450,1 (M-H)- a 1,37 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,25 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 2H). Exemplo 234: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00739] Etapa 1: 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 233, etapa 2 (80 mg, 0,337 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (99 mg, 0,378 mmol), piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e DCM (2,2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida a 35 °C durante 5 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (59 mg, 0,120 mmol, 36% de produção, 94% de pureza) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 464,2 (M+H)+, 462,2 (M-H)- a 1,68 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 4H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00740] Etapa 2: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (59 mg, 0,120 mmol) e LiOH (21,0 mg, 0,875 mmol) em THF/água/MeOH (4:1:1, 2,7 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (12,4 mg, 0,028 mmol, 22% de produção) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 450,2 (M+H)+, 448,1 (M-H)- a 1,53 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 3,05 - 2,96 (m, 4H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 235: ácido (R)-4-metóxi-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00741] Etapa 1: (R)-2-metil-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: uma mistura de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (220 µl, 1,57 mmol), (R)-2-metilpiperidina (220 µl, 1,87 mmol) e Et3N (0,6 ml, 4,30 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 35 °C durante a noite. A mistura foi lavada com HCl(aq) a 1 M (10 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada sobre sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (439 mg, 1,48 mmol, 94% de produção, 97% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 289,2 (M+H)+ a 1,87 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,16 (ddd, J = 12,5, 8,5, 4,0 Hz, 1H), 2,81 (dt, J = 12,5, 4,6 Hz, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00742] Etapa 2: (R)-2-(2-metilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: Uma solução do produto de etapa 1 acima (438 mg, 1,47 mmol) em EtOH (35 ml) foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H- cube® (10% de Pd/C, cartucho de 30 × 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). A solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (361 mg, 1,34 mmol, 91% de produção, 96% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 259,2 (M+H)+ a 1,88 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81
(dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,49 - 1,28 (m, 2H), 0,78 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00743] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: uma mistura do produto de etapa 3 acima (100 mg, 0,372 mmol), 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (113 mg, 0,427 mmol) e piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) em DCM (2,5 ml) foi agitada a 35 °C durante o fim de semana. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (181 mg, 0,337 mmol, 91% de produção, 91% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+, 485,2 (M-H)- a 1,89 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 0,59 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00744] Etapa 4: ácido (R)-4-metóxi-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (181 mg, 0,337 mmol) e LiOH (32,3 mg, 1,35 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 4,5 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (15,9 mg, 0,033 mmol, 10% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,55 - 2,51 (m, 1H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 0,60 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 236: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
O OH N H N S O O F F F
[00745] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: uma mistura do produto de exemplo 235, etapa 2 (100 mg, 0,372 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (112 mg, 0,427 mmol) e piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) em DCM (2,5 ml) foi agitada a 35 °C durante o fim de semana. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (120 mg, 0,238 mmol, 64% de produção, 96% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+, 483,2 (M-H)- a 2,06 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,42 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,16 - 2,99 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00746] Etapa 2: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (120 mg, 0,238 mmol) e LiOH (32,3 mg, 1,35 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 4,5 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (28,6 mg, 0,060 mmol, 27% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,2 (M+H)+, 469,2 (M-H)- a 1,91 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,48 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,58 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 237: ácido 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00747] Etapa 1: 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonitrila: Uma solução de 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno (200 µl, 1,43 mmol), piperidina-4-carbonitrila (250 µl, 2,24 mmol) e Et3N (500 µl, 3,59 mmol) em DCM (6 ml) foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi lavada com HCl(aq) a 1 M (2 × 2 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (470 mg, 1,54 mmol, produção quantitativa, 98% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 1) m/z 299,7 (M+H)+ a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 3,20 - 3,02 (m, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 2H).
[00748] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonitrila: O produto de etapa 1 acima (465 mg, 1,52 mmol) foi dissolvido em EtOH (40 ml) e hidrogenado em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (10% de Pd/C, cartucho de 30 × 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). A solução incolor resultante foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (407 mg, 1,50 mmol, 98% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 270,4 (M+H)+ a 1,48 min.
[00749] Etapa 3: 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (100 mg, 0,371 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e tratada com 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (140 mg, 0,529 mmol). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (4 ml) e sequencialmente lavado com NaHCO3(aq) saturado (3 ml) e salmoura (2 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (157 mg, 0,309 mmol, 83% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 498,3 (M+H)+, 496,2 (M-H)- a 1,64 min.
[00750] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (50 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (400 µl, 0,400 mmol). MeOH foi adicionado para fornecer uma solução clara e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi diluída com água (4 ml) e concentrada em vácuo a 22 °C. A solução aquosa resultante foi acidificada usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água, e secado em vácuo para fornecer o composto do título (40 mg, 0,079 mmol, 80% de produção, 98% de pureza) como um pó branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 484,3 (M+H)+, 482,3 (M-H)- a 0,98 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,02 (tt, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,71 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 238: ácido 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00751] Etapa 1: 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: O produto de exemplo 237, etapa 2 (100 mg, 0,371 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e tratado com o produto de exemplo 203, etapa 2 (140 mg, 0,533 mmol). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (4 ml) e sequencialmente lavado com NaHCO3(aq) saturado (3 ml) e salmoura (2 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (105 mg, 0,208 mmol, 56% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 496,3 (M+H)+, 494,3 (M-H)- a 1,78 min.
[00752] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: O produto de etapa 1 acima (50 mg, 0,099 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (400 µl, 0,400 mmol). MeOH foi adicionado para fornecer uma solução clara e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi diluída com água (4 ml) e concentrada em vácuo a 22 °C. A solução aquosa resultante foi acidificada usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água, e secado em vácuo para fornecer o composto do título (44 mg, 0,090 mmol, 91% de produção, 98% de pureza) como um pó branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 482,3 (M+H)+, 480,2 (M-H)- a 1,09 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,96 (tt, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,74 - 2,64 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 239: ácido (S)-4-metóxi-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00753] Etapa 1: (S)-2-metil-1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina: uma mistura de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil)benzeno (250 µl, 1,79 mmol), (S)-2-metilpiperidina (250 µl, 2,13 mmol) e Et3N (0,6 ml, 4,30 mmol) em DCM (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 35 °C durante a noite. A mistura foi lavada com HCl(aq) a 1 M (10 ml), secada por passagem através de um separador de fase e concentrada sobre sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (503 mg, 1,68 mmol, 94% de produção, 96% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 289,2 (M+H)+ a 1,87 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 3,16 (ddd, J = 12,5, 8,5, 4,0 Hz, 1H), 2,82 (dt, J = 12,5, 4,6 Hz, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,46 (m, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00754] Etapa 2: (S)-2-(2-metilpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: Uma solução do produto de etapa 1 acima (503 mg, 1,68 mmol) em EtOH (35 ml) foi hidrogenada em um reator de fluxo ThalesNano H- cube® (10% de Pd/C, cartucho de 30 × 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, taxa de fluxo de 1 ml/min, 1 passo). O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título (410 mg, 1,38 mmol, 82% de produção, 87% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 259,2 (M+H)+, 257,0 (M-H)- a 1,86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 1H), 2,91 - 2,85
(m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,29 (m, 2H), 0,79 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[00755] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (S)-metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (100 mg, 0,337 mmol), 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (103 mg, 0,387 mmol) e piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) em DCM (2,5 ml) foi agitada a 35 °C durante 4 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (159 mg, 0,321 mmol, 95% de produção, 98% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,2 (M+H)+, 485,1 (M-H)- a 1,90 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,98 - 2,95 (m, 1H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 1,76 (br d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 0,59 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00756] Etapa 4: ácido (S)-4-metóxi-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (159 mg, 0,321 mmol) e LiOH·H2O (55 mg, 1,31 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 4,5 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o produto (29,6 mg, 0,062 mmol, 19% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,2 (M+H)+, 471,1 (M-H)- a 1,76 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 8,89 (s, 1H),
8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,31 (m, 2H), 0,60 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 240: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00757] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (S)-metila: uma mistura do produto de exemplo 239, etapa 2 (100 mg, 0,337 mmol), o produto de exemplo 203, etapa 2 (102 mg, 0,387 mmol) e piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) em DCM (2,5 ml) foi agitada a 35 °C durante 4 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (159 mg, 0,320 mmol, 95% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+, 483,1 (M-H)- a 2,06 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,15 - 2,99 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,57 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[00758] Etapa 2: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(2-metilpiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (159 mg, 0,320 mmol) e LiOH·H2O (55 mg, 1,31 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 4,5 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (26,1 mg, 0,055 mmol, 17% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,3 (M+H)+, 469,1 (M-H)- a 1,94 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,62 - 1,48 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,58 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 241: ácido 4-etil-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil) benzoico
[00759] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de exemplo 207, etapa 2 (0,120 g, 0,472 mmol) e o produto de exemplo 203, etapa 2 (0,124 g, 0,472 mmol) em DCM (10 ml) foi tratada com piridina (0,229 ml, 2,83 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 70%
de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,180 g, 0,375 mmol, 79% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 481,3 (M+H)+, 479,3 (M-H)- a 1,66 min.
[00760] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,12 ml, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,180 g, 0,375 mmol) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e a solução aquosa resultante foi lavada com EtOAc (50 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 6 usando HCl a 1 M(aq) para formar um precipitado que foi filtrado e lavado com água (10 ml) e isoexano (20 ml) para fornecer o composto do título (142 mg, 0,289 mmol, 77% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 467,3 (M+H)+, 465,3 (M-H)- a 1,52 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (br s, 1H), 9,58 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 – 7,51 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,81 – 2,80 (m, 4H), 1,58 – 1,54 (m, 4H), 1,49 – 1,48 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 242: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00761] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Piridina (0,099 ml, 1,23 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 214, etapa 3 (100 mg, 0,409 mmol) e o produto de exemplo 203, etapa 2 (129 mg, 0,491 mmol) em DCM (10 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,120 g, 0,245 mmol, 60% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,3 (M+H)+, 469,4 (M-H)- a 1,72 min.
[00762] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,5 ml, 1,50 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,120 g, 0,245 mmol) em THF (6 ml) e metanol (1,5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (5 ml) e lavado com TBME (3 × 5 ml). A fase aquosa foi acidificada para ~pH 2 usando HCl concentrado e o produto foi extraído com TBME (3 × 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (0,103 g, 0,220 mmol, 90% de produção, 98% de pureza). UPLC-MS (Método 1) m/z 457,3 (M+H)+, 455,3 (M-H)- a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,58 (m, 4H), 1,62 - 1,49 (m, 4H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 243: ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00763] Etapa 1: (R)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol: Et3N (720 µl, 5,17 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-
nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e cloridrato de (R)- piperidin-3-ol (257 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (421 mg, 1,44 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 291,2 (M+H)+ a 1,35 min.
[00764] Etapa 2: (R)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (416 mg, 1,44 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (384 mg, 1,48 mmol, produção quantitativa) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 261,1 (M+H)+, 259,1 (M-H)- a 1,28 min.
[00765] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: O produto de etapa 3 acima (65,6 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (102 mg, 0,207 mmol, 82% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 2) m/z 489,2 (M+H)+, 487,1 (M-H)- a 1,54 min.
[00766] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (100 mg, 0,205 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (744 µl, 0,819 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (47,8 mg, 0,096 mmol, 47% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 0,93 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,16 (m, 3H), 5,11 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,77 - 2,55 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,63 - 1,37 (m, 2H). Exemplo 244: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00767] Etapa 1: (S)-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol: Et3N (720 µl, 5,17 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2-
nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e cloridrato de (S)- piperidin-3-ol (257 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (416 mg, 1,44 mmol, 100% de produção) como um sólido amarelo escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 291,3 (M+H)+, 289,1 (M-H)- a 1,35 min.
[00768] Etapa 2: (S)-1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (416 mg, 1,44 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (376 mg, 1,43 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um óleo viscoso amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 261,1 (M+H)+, 259,0 (M-H)- a 1,28 min.
[00769] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (S)-metila: O produto de etapa 2 acima (65,6 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (93,1 mg, 0,191 mmol, 76% de produção) como um sólido pegajoso amarelo claro.
UPLC-MS (Método 2) m/z 489,3 (M+H)+, 487,1 (M-H)- a 1,55 min.
[00770] Etapa 4: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (91 mg, 0,186 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (677 µl, 0,745 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (79,7 mg, 0,163 mmol, 87% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 0,94 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,10 (m, 3H), 5,10 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,76 - 2,58 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,65 - 1,37 (m, 2H). Exemplo 245: ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00771] Etapa 1: (R)-1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidin-3-ol: Et3N (687 µl, 4,93 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-4-
(metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,37 mmol) e cloridrato de (R)- piperidin-3-ol (245 mg, 1,78 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (411 mg, 1,37 mmol, 100% de produção) como um sólido amarelo escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 301,2 (M+H)+, 299,1(M-H)- a 0,87 min.
[00772] Etapa 2: (R)-1-(2-amino-4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (411 mg, 1,37 mmol) em EtOH (15 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (368 mg, 1,36 mmol, 99% de produção) como um óleo viscoso amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 271,1 (M+H)+, 269,2 (M-H)- a 0,78 min.
[00773] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: O produto de etapa 2 acima (68,1 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (96 mg, 0,189 mmol, 75% de produção, 98% de pureza) como um sólido creme. UPLC-
MS (Método 1) m/z 499,3 (M+H)+, 497,2 (M-H)- a 1,16 min.
[00774] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (94 mg, 0,185 mmol, 98% de pureza) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (686 µl, 0,754 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (32,4 mg, 0,062 mmol, 34% de produção, 93% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,2 (M+H)+, 483,2 (M-H)- a 0,68 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,55 - 4,80 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,63 - 1,38 (m, 2H). Exemplo 246: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00775] Etapa 1: (S)-1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidin-3-ol:
Et3N (687 µl, 4,93 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-4- (metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,37 mmol) e cloridrato de (S)- piperidin-3-ol (245 mg, 1,78 mmol) em DCM (6 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e o filtrado foi secado por passagem através de um separador de fase. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (415 mg, 1,37 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 301,1 (M+H)+, 299,1 (M-H)- a 0,88 min.
[00776] Etapa 2: (S)-1-(2-amino-4-(metilsulfonil)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (415 mg, 1,37 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 3 dias. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (375 mg, 1,37 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 269,0 (M-H)- a 0,76 min.
[00777] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (S)-metila: O produto de etapa 3 acima (68,1 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (68,4 mg, 0,136 mmol, 54% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 1) m/z 499,3 (M+H)+, 497,2 (M-H)- a 1,16 min.
[00778] Etapa 4: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (66 mg, 0,132 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (481 µl, 0,530 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (31,3 mg, 0,063 mmol, 48% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+, 483,2 (M-H)- a 0,69 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,64 - 1,41 (m, 2H). Exemplo 247: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00779] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de (S)-metila: O produto de exemplo 246, etapa 2 (68,6 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (41,9 mg, 0,084 mmol, 33% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 497,3 (M+H)+, 495,3 (M-H)- a 1,34 min.
[00780] Etapa 2: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (40 mg, 0,081 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (293 µl, 0,322 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (30,5 mg, 0,058 mmol, 72% de produção, 92% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,3 (M+H)+, 481,2 (M-H)- a 0,77 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 1H), 2,98 - 3,15 (m, 7H), 2,77 - 2,59 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m,
1H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 248: ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(tetrazol- 1-il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00781] Etapa 1: (R)-1-(2-nitro-4-(tetrazol-1-il)fenil)piperidin-3-ol: Et3N (720 µl, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de exemplo 214, etapa 1 (300 mg, 1,43 mmol) e cloridrato de (R)-piperidin- 3-ol (257 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (421 mg, 1,43 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um óleo viscoso vermelho escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 0,92 min.
[00782] Etapa 2: (R)-1-(2-amino-4-(tetrazol-1-il)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (421 mg, 1,43 mmol, 99% de pureza) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 3 dias. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (369 mg, 1,42 mmol, 99% de produção, 100% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 259,1 (M-H)- a 0,82 min.
[00783] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: O produto de etapa 2 acima (65,6 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (83,9 mg, 0,170 mmol, 68% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,3 (M-H)- a 1,20 min.
[00784] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (81 mg, 0,166 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (603 µl, 0,663 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (30,2 mg, 0,059 mmol, 35% de produção, 92% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3 (M+H)+, 473,2 (M-H)- a 0,73 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 2,92 -
2,56 (m, 4H), 1,99 - 1,80 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,52 - 1,41 (m, 1H). Exemplo 249: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00785] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 243, etapa 2 (66,0 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (93,1 mg, 0,180 mmol, 71% de produção, 94% de pureza) como um sólido pegajoso amarelo escuro. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+ a 1,72 min.
[00786] Etapa 2: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (91 mg, 0,187 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (680 µl, 0,748 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva, que foi concentrada em vácuo para
~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (30,2 mg, 0,062 mmol, 33% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,06 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (br s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,95 - 2,75 (m, 2H), 2,71 - 2,63 (m, 2H), 1,95 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,59 (m, 1H), 1,57 - 1,45 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 250: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00787] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (S)-metila: O produto de exemplo 244, etapa 2 (66,0 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (86,6 mg, 0,174 mmol, 69% de produção, 98% de pureza) como um sólido creme pegajoso. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,2 (M-H)- a 1,71 min.
[00788] Etapa 2: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (84 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (628 µl, 0,691 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (66,6 mg, 0,133 mmol, 77% de produção, 94% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+, 471,2 (M-H)- a 1,05 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,31 (br s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 1H), 3,15 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,75 (m, 2H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 1,94 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 1H), 1,58 - 1,41 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 251: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00789] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 245, etapa 2 (68,6 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (75,4 mg, 0,152 mmol, 60% de produção) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 497,3 (M+H)+, 495,2 (M-H)- a 1,32 min.
[00790] Etapa 2: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (73 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (535 µl, 0,588 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (28,4 mg, 0,056 mmol, 38% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,3 (M+H)+, 481,2 (M-H)- a 0,78 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 1H), 3,17 - 2,96 (m, 5H), 2,96 - 2,82 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 1,97 - 1,78 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,54 – 1,47 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 252: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00791] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 248, etapa 2 (66,1 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (96,0 mg, 0,195 mmol, 77% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+, 485,3 (M-H)- a 1,38 min.
[00792] Etapa 2: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (94 mg, 0,193 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (703 µl, 0,773 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (58,4 mg, 0,120 mmol, 62% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 0,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,87 - 3,66 (m, 1H), 3,18 - 3,03 (m, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,59 - 1,38 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 253: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(tetrazol- 1-il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00793] Etapa 1: (S)-1-(2-nitro-4-(tetrazol-1-il)fenil)piperidin-3-ol: Et3N (720 µl, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de exemplo 214, etapa 1 (300 mg, 1,43 mmol) e cloridrato de (S)-piperidin- 3-ol (257 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (416 mg, 1,43 mmol, 100% de produção) como um óleo viscoso vermelho escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 0,92 min.
[00794] Etapa 2: (S)-1-(2-amino-4-(tetrazol-1-il)fenil)piperidin-3-ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução filtrada do produto de etapa 1 acima (416 mg, 1,43 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (275 mg, 1,05 mmol, 73% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 258,8 (M-H)- a 0,82 min.
[00795] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (S)-metila: O produto de etapa 2 acima (65,6 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (57,8 mg, 0,115 mmol, 46% de produção, 97% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,2 (M-H)- a 1,20 min.
[00796] Etapa 4: ácido (S)-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 1 acima (56 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (417 µl, 0,459 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. Mais LiOH(aq) a 1,1 M (417 µl, 0,459 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 40 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (27,3 mg, 0,052 mmol, 45% de produção, 90% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 475,3 (M+H)+, 473,3 (M-H)- a 0,72 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 2,95 - 2,56 (m, 4H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,66 - 1,37 (m, 2H). Exemplo 254: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00797] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de (S)-metila: O produto de exemplo 253, etapa 2 (66,1 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (99,6 mg, 0,205 mmol, 81% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+, 485,3 (M-H)- a 1,37 min.
[00798] Etapa 2: ácido (S)-4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (97 mg, 0,199 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a
1,1 M (725 µl, 0,797 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 24 horas. Mais LiOH(aq) a 1,1 M (725 µl, 0,797 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (39,9 mg, 0,080 mmol, 40% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 0,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,82 - 3,68 (m, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 255: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00799] Etapa 1: 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)azetidin-3-ol: Et3N (687 µl, 4,93 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-4- (metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (300 mg, 1,37 mmol) e cloridrato de 3-
metilazetidin-3-ol (220 mg, 1,78 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (392 mg, 1,37 mmol, 100% de produção) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 0,83 min.
[00800] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(metilsulfonil)fenil)-3-metilazetidin-3- ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma suspensão fina do produto de etapa 1 acima (392 mg, 1,37 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um óleo marrom escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (270 mg, 1,03 mmol, 74% de produção, 98% de pureza) como um sólido rosa escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 257,2 (M+H)+ a 0,61 min.
[00801] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (65,0 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (74,7 mg, 0,155 mmol, 61% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,2 (M+H)+, 481,1 (M-H)- a 1,16 min.
[00802] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (72 mg, 0,149 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1,1 M (543 µl, 0,597 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 45 °C para fornecer o composto do título (66,2 mg, 0,137 mmol, 92% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 467,1 (M-H)- a 1,02 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,58 - 6,50 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 257: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00803] Etapa 1: 3-metil-1-(2-nitro-4-(tetrazol-1-il)fenil)azetidin-3-ol:
Et3N (720 µl, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de exemplo 214, etapa 1 (300 mg, 1,43 mmol) e cloridrato de 3- metilazetidin-3-ol (230 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado, seguido por 10% de MeOH em DCM (200 ml) e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (413 mg, 1,43 mmol, 100% de produção) como um sólido laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 0,87 min.
[00804] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(tetrazol-1-il)fenil)-3-metilazetidin-3- ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (214 mg, 0,050 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução filtrada do produto de etapa 1 acima (396 mg, 1,44 mmol) em EtOH (150 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (117 mg, 0,474 mmol, 33% de produção, 100% de pureza) como um sólido púrpuro claro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 0,65 min.
[00805] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (62,5 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (31,0 mg, 0,064 mmol, 25% de produção, 98% de pureza) como um sólido rosa muito pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 1,20 min.
[00806] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (29 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (245 µl, 0,245 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (27,5 mg, 0,058 mmol, 94% de produção, 96% de pureza) como um sólido rosa claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 459,2 (M+H)+, 457,2 (M-H)- a 1,05 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (br s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 258: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00807] Etapa 1: (R)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: Et3N (0,252 ml, 1,81 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-fluoro-3- nitrobenzonitrila (300 mg, 1,81 mmol) e cloridrato de (R)-piperidin-3-ol (249 mg, 1,81 mmol) em DCM (20 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. HCl(aq) a 1 M (10 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (447 mg, 1,81 mmol, 100% de produção) como um óleo viscoso laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 248,3 (M+H)+, 246,2 (M-H)- a 1,01 min.
[00808] Etapa 2: (R)-3-amino-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (447 mg, 1,81 mmol), pó de ferro (2,48 g, 44,4 mmol), cloreto de amônio (116 mg, 2,17 mmol), IPA (15 ml) e água (7,6 ml) foi aquecida a 90 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavando com MeOH (25 ml), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (20 ml), secado por passagem através de um separador de fase e o produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (191 mg, 0,870 mmol, 48% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 218,3 (M+H)+ a 0,95 min.
[00809] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: O produto de etapa 2 acima (54,7 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3- (clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de
EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (89,5 mg, 0,201 mmol, 80% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 446,3 (M+H)+, 444,3 (M-H)- a 1,32 min.
[00810] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (87 mg, 0,195 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (781 µl, 0,781 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (74 mg, 0,166 mmol, 85% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 432,2 (M+H)+, 430,3 (M-H)- a 1,15 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 2,95 - 2,86 (m, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,41 (m, 2H). Exemplo 259: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00811] Etapa 1: 1-(2-nitro-4-(tetrazol-5-il)fenil)piperidina: Et3N (720 µl, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-fluoro-3- nitrofenil)tetrazol (300 mg, 1,43 mmol) e piperidina (185 µl, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (406 mg, 1,43 mmol, 100% de produção, 97% de pureza) como um óleo viscoso laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 275,2 (M+H)+, 273,1 (M-H)- a 0,92 min.
[00812] Etapa 2: 2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5-il)anilina: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma solução filtrada do produto de etapa 1 acima (394 mg, 1,44 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 ml) e secado por passagem através de um separador de fase. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (206 mg, 0,801 mmol, 56% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 2) m/z 243,1 (M-H)- a 0,78 min.
[00813] Etapa 3: 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (61,5 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4- metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (37,4 mg, 0,078 mmol, 31% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme pegajoso. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 1,45 min.
[00814] Etapa 4: ácido 4-metóxi-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (35 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (296 µl, 0,296 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (29,1 mg, 0,060 mmol, 81% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC- MS (Método 1) m/z 459,2 (M+H)+, 457,2 (M-H)- a 1,31 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 16,79 (br s, 1H), 13,10 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,83 - 2,71 (m, 4H), 1,71 - 1,63 (m, 4H), 1,58 - 1,50 (m, 2H). Exemplo 260: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1-
il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00815] Etapa 1: 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 258, etapa 2 (55,1 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (62,7 mg, 0,141 mmol, 56% de produção, 100% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 444,4 (M+H)+, 442,3 (M-H)- a 1,50 min.
[00816] Etapa 2: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: O produto de etapa 1 acima (60 mg, 0,135 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (541 µl, 0,541 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (57,8 mg, 0,125 mmol, 93%
de produção, 93% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 430,2 (M+H)+, 428,2 (M-H)- a 1,33 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (br s, 1H), 9,77 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,16 (br s, 1H), 3,71 (br s, 1H), 3,15 - 2,85 (m, 4H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 261: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00817] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 259, etapa 2 (62,0 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (37,6 mg, 0,076 mmol, 30% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,3 (M+H)+, 469,3 (M-H)- a 1,65 min.
[00818] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 1 acima (35 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (298 µl, 0,298 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (30,9 mg, 0,068 mmol, 91% de produção, 95% de pureza) como um sólido marrom pálido. UPLC- MS (Método 1) m/z 457,3 (M+H)+, 455,2 (M-H)- a 1,51 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 16,75 (br s, 1H), 13,22 (br s, 1H), 9,33 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 - 2,67 (m, 4H), 1,56 - 1,49 (m, 4H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 262: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00819] Etapa 1: (R)-3-fluoro-1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidina: Et3N (449 µl, 3,22 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-4- (metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (196 mg, 0,895 mmol) e cloridrato de (R)-3- fluoropiperidina (125 mg, 0,895 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (273 mg, 0,895 mmol, 100% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 1,15 min.
[00820] Etapa 2: (R)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(metilsulfonil)anilina: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 1 acima (273 mg, 0,895 mmol, 99% de pureza) em EtOH (19 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 3 dias. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (239 mg, 0,867 mmol, 96% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 2) m/z 273,1 (M+H)+ a 1,37 min.
[00821] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de etapa 2 acima (69,1 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (55,7 mg, 0,112 mmol, 44% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 499,3 (M+H)+, 497,2 (M-H)- a 1,54 min.
[00822] Etapa 4: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (53 mg, 0,106 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (425 µl, 0,425 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. Mais LiOH(aq) a 1 M (425 µl, 0,425 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (21,3 mg, 0,043 mmol, 40% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+, 483,1 (M-H)- a 1,39 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,86 - 4,64 (m, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 5H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,71 - 1,53 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 263: ácido (S)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00823] Etapa 1: (S)-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: Et3N (906 µl, 6,50 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-fluoro-3- nitrobenzonitrila (300 mg, 1,81 mmol) e cloridrato de (S)-piperidin-3-ol (249 mg, 1,81 mmol) em DCM (20 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (465 mg, 1,81 mmol, 100% de produção, 96% de pureza) como um óleo viscoso laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 248,3 (M+H)+, 246,2 (M-H)- a 1,02 min.
[00824] Etapa 2: (S)-3-amino-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (447 mg, 1,81 mmol), pó de ferro (2,48 g, 44,4 mmol), cloreto de amônio (116 mg, 2,17 mmol), IPA (15 ml) e água (7,6 ml) foi agitada a 90 °C durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, enxaguando com MeOH (25 ml) e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (20 ml), secado por passagem através de um separador de fase e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (190 mg, 0,875 mmol, 48% de produção, 100% de pureza) como um sólido laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 218,3 (M+H)+ a 0,95 min.
[00825] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de (S)-metila: O produto de etapa 2 acima (55,1 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (42,7 mg, 0,094 mmol, 37% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 444,4 (M+H)+, 442,3 (M-H)- a 1,50 min.
[00826] Etapa 4: ácido (S)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: O produto de etapa 3 acima (40 mg, 0,090 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (361 µl, 0,361 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (34,7 mg, 0,078 mmol, 87% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 430,3 (M+H)+, 428,2 (M-H)- a 1,33 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,13 - 2,82 (m, 4H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 264: ácido (S)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00827] Etapa 1: 3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (S)-metila: O produto de exemplo 263, etapa 2 (54,7 mg, 0,252 mmol) foi suspenso em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (91,9 mg, 0,206 mmol, 82% de produção, 100% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 446,3 (M+H)+, 444,3 (M-H)- a 1,31 min.
[00828] Etapa 2: ácido (S)-3-(N-(5-ciano-2-(3-hidroxipiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 2 acima (89 mg, 0,200 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (799 µl, 0,799 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (79,6 mg, 0,179 mmol, 90% de produção, 97% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 432,2 (M+H)+, 430,1 (M-H)- a 1,14 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,19 (br s, 1H), 9,24 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,37 (m, 2H). Exemplo 265: ácido (R)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00829] Etapa 1: (R)-3-fluoro-1-(2-nitro-4-(tetrazol-1- il)fenil)piperidina: Et3N (449 µl, 3,22 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de exemplo 214, etapa 1 (187 mg, 0,895 mmol) e cloridrato de (R)-3-fluoropiperidina (125 mg, 0,895 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (281 mg, 0,895 mmol, 100% de produção, 93% de pureza) como um óleo viscoso laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 1,20 min.
[00830] Etapa 2: (R)-2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1-il)anilina: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 1 acima (281 mg, 0,895 mmol, 93% de pureza) em EtOH (19 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 3 dias. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (241 mg, 0,863 mmol, 96% de produção, 96% de pureza) como um óleo viscoso amarelo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 1,14 min.
[00831] Etapa 3: 3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: O produto de etapa 2 acima (66,1 mg, 0,237 mmol, 96% de pureza) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (73,0 mg, 0,144 mmol, 61% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 1) m/z 491,3 (M+H)+, 489,2 (M-H)- a 1,31 min.
[00832] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(tetrazol- 1-il)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 3 acima (71 mg, 0,141 mmol, 97% de pureza) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (579 µl, 0,579 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (55,8 mg, 0,111 mmol, 77% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 477,2 (M+H)+, 475,2 (M-H)- a 1,25 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 - 4,79 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,07 - 2,70 (m, 4H), 1,97 - 1,74 (m, 3H), 1,74 - 1,64 (m, 1H). Exemplo 266: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
F O OH N H N S O O N N N N
[00833] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 265,
etapa 2 (66,6 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (35,6 mg, 0,071 mmol, 28% de produção, 97% de pureza) como um sólido creme pegajoso. UPLC-MS (Método 1) m/z 489,3 (M+H)+, 487,3 (M-H)- a 1,58 min.
[00834] Etapa 2: ácido (R)-4-etil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 2 acima (33 mg, 0,068 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (270 µl, 0,270 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (29,4 mg, 0,061 mmol, 90% de produção, 98% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 1) m/z 473,2 (M-H)- a 1,43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,31 (br s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,38 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (app. d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,84 - 4,67 (m, 1H), 3,13 - 2,94 (m, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 267: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00835] Etapa 1: 4-bromo-3-(clorossulfonil)benzoato de metila: uma mistura de ácido 4-bromo-3-(clorossulfonil)benzoico (500 mg, 1,67 mmol) e SOCl2 (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi adicionado lentamente ao MeOH (10 ml) a 0 °C. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (758 mg, 1,45 mmol, 87% de produção, 60% de pureza), contaminado com ácido 4-bromo-3-(clorossulfonil)benzoico, como um sólido bege. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 - 8,46 (m, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 3,86 (s, 3H).
[00836] Etapa 2: 4-bromo-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura de 2- (piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (240 mg, 0,653 mmol, 60% de pureza), o produto de etapa 1 acima (341 mg, 1,09 mmol) e piridina (0,25 ml, 3,09 mmol) em DCM (6,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 30% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (325 mg, 0,605 mmol, 93% de produção, 97% de pureza) como um sólido bege. UPLC- MS (Método 1) m/z 521,1 (M+H)+, 519,0 (M-H)- a 2,00 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,04 (br s, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,62 - 1,54 (m, 4H), 1,51 - 1,44 (m, 2H).
[00837] Etapa 3: 4-bromo-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)fenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)sulfamoil)benzoato de metila: uma suspensão de NaH (36 mg, 0,900 mmol, 60% p/p em óleo mineral) em THF (5 ml) foi resfriada para 0 °C e lentamente tratada com o produto de etapa 2 acima (325 mg, 0,605 mmol) em THF (5 ml). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, em seguida tratada com SEM-Cl (0,150 ml, 0,847 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi cuidadosamente interrompida bruscamente com água (15 ml) e extraída com EtOAc (3 × 40 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (275 mg, 0,418 mmol, 69% de produção, 99% de pureza) como um óleo incolor claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 651,7 (M+H)+ a 2,30 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,40 (m, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 5,45 (br s, 1H), 5,00 (br s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,38 (br s, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 4H), 1,55 (br s, 4H), 1,53 - 1,48 (m, 2H), 0,67 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,16 (s, 9H).
[00838] Etapa 4: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Duas reações foram estabelecidas. Uma mistura do produto de etapa 3 acima (20 mg, 0,030 mmol) e tributil(ciclopropil)estanano (20 mg, 0,060 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi purgada com N2 durante 10 minutos antes de tBuXPhos Pd G3 (2,5 mg, 3,15 µmol) ser adicionado. A mistura foi purgada com N 2 durante 5 minutos e em seguida aquecida ao refluxo e agitada durante a noite. A mesma reação foi estabelecida usando o produto de etapa 3 acima (80 mg, 0,122 mmol). As duas misturas de reação foram combinadas, concentradas sobre sílica e purificadas por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (80 mg, 0,078 mmol, 51% de produção, 47% de pureza) como a mistura com 4-butil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila (29% de impureza). UPLC-MS (Método 1) m/z 483,3 (M+H)+, 481,3 (M-H)- a 2,03 min.
[00839] Etapa 5: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 4 acima (80 mg, 0,078 mmol, 47% de pureza) e LiOH (30 mg, 0,702 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 2,4 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml) e o pH foi ajustado para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), acídica, coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 × 50 mm, 60 a 90% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (17,4 mg, 0,037 mmol, 47% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 469,3 (M+H)+, 467,2 (M-H)- a 1,88 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 5H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,86 - 0,79 (m, 2H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 268: ácido 4-butil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00840] O composto do título (11,7 mg, 0,023 mmol, 53% de produção, 95% de pureza) foi obtido como um sólido branco por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), acídica, coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 × 50 mm, 60 a 90% de MeCN em água) como um subproduto da reação no Exemplo 267, etapa 5. UPLC- MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+, 483,2 (M-H)- a 2,05 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,81 - 2,66 (m, 4H), 1,61 - 1,41 (m, 8H), 1,39 - 1,29 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 269: ácido (R)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico
[00841] Etapa 1: 3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 262, etapa 2 (68,6 mg, 0,252 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (81 µl, 1,01 mmol) e tratado com uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 0,302 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (95,6 mg, 0,191 mmol, 76% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 501,3 (M+H)+, 499,2 (M-H)- a 1,37 min.
[00842] Etapa 2: ácido (R)-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-metoxibenzoico: O produto de etapa 2 acima (93 mg, 0,186 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com
LiOH(aq) a 1 M (743 µl, 0,743 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. Mais LiOH(aq) a 1 M (743 µl, 0,743 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante mais 3 dias. A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M. A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml. O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C para fornecer o composto do título (69,4 mg, 0,134 mmol, 72% de produção, 94% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,2 (M+H)+, 485,1 (M-H)- a 1,22 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (br s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 4,94 - 4,78 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,15 - 2,91 (m, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 1,98 - 1,74 (m, 3H), 1,73 - 1,61 (m, 1H). Três prótons obscuros por solvente. Exemplo 270: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00843] Etapa 1: 3-metil-1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)azetidin-3-ol: Et3N (720 µl, 5,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-fluoro-2- nitro-4-(trifluorometil)benzeno (201 µl, 1,44 mmol) e cloridrato de 3- metilazetidin-3-ol (230 mg, 1,87 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. HCl(aq) a 1 M (2 ml) foi adicionado e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (396 mg, 1,44 mmol, 100% de produção) como um óleo viscoso laranja claro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 1,34 min.
[00844] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-3-metilazetidin-3- ol: Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (107 mg, 0,025 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado a uma suspensão do produto de etapa 1 acima (396 mg, 1,44 mmol) em EtOH (6,4 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (pressão de 4 bar) durante 19 horas. O catalisador foi removido por filtração através de Celite® e lavado com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi suspenso em DCM (5 ml) e secado por passagem através de um separador de fase. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (326 mg, 1,32 mmol, 92% de produção) como um sólido laranja claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 247,3 (M+H)+ a 1,11 min.
[00845] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (62,5 mg, 0,254 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol) e tratado com uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. O produto bruto foi purificado diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (12,7 mg, 0,026 mmol, 10% de produção, 95% de pureza) como um óleo viscoso rosa claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,4 (M+H)+, 471,3 (M-H)- a 1,52 min.
[00846] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (12,7 mg, 0,027 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (108 µl, 0,108 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução e a reação foi agitada a 30 °C durante 2 dias.
Mais LiOH(aq) a 1 M (108 µl, 0,108 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 5 horas.
Mais LiOH(aq) a 1 M (108 µl, 0,108 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 3 dias.
Mais LiOH(aq) a 1 M (108 µl, 0,108 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 24 horas.
Mais LiOH(aq) a 1 M (500 µl, 0,500 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 40 °C durante 24 horas.
A mistura de reação foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e neutralizada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M.
A suspensão irregular resultante foi sonicada para fornecer uma suspensão turva que foi concentrada em vácuo para ~2 ml.
O precipitado foi coletado por filtração, lavando com água (2 × 2 ml). O sólido foi suspenso em MeCN (4 ml), concentrado em vácuo e secado a 50 °C.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), acídica, coluna Waters X- Select Prep-C18, 5 µm, 19 × 50 mm, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (4 mg, 8,46 µmol, 32% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 1) m/z 459,3 (M+H)+, 457,2 (M-H)- a 1,37 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (br s, 1H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,33 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 271: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(pirazol-1-il)benzoico
[00847] Etapa 1: 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(pirazol-1-il)benzoato de metila: A uma solução desgaseificada de Exemplo 267, Etapa 3 (100 mg, 0,152 mmol) em DMSO (0,75 ml) foram adicionados pirazol (25,0 mg, 0,367 mmol), CuI (10 mg, 0,053 mmol), L-prolina (8,0 mg, 0,069 mmol) e K2CO3 (75,0 mg, 0,543 mmol). A mistura foi aquecida para 90 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (10 ml) e EtOAc (10 ml) e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi extraído com EtOAc (3 × 15 mL), as fases orgânicas foram em seguida combinadas, lavadas com salmoura (10 ml) e secadas por passagem através de um separador de fase. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,30 g, 0,047 mmol, 31% de produção, 80% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 509,2 (M+H)+, 507,2 (M-H)- a 1,98 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 - 8,35 (m, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,52 - 1,46 (m, 2H).
[00848] Etapa 2: ácido 3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-(pirazol-1-il)benzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (30 mg, 0,047 mmol) e LiOH (5,6 mg, 0,23 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 1 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (9,0 mg, 0,018 mmol, 37% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 495,2 (M+H)+, 493,1 (M-H)- a 1,33 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 - 8,35 (m, 1H), 8,31 - 8,25 (m, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,52 - 1,46 (m, 2H). Exemplo 272: ácido 4-(oxetan-2-il)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
O OH N H N S O O O F F F
[00849] Etapa 1: 4-bromo-2-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de exemplo 228, Etapa 1 (1,20 g, 2,30 mmol) em THF (10 ml, 122 mmol) foi resfriada para 0 °C, em seguida tratada com hidreto de sódio (0,138 g, 3,45 mmol, 60% p/p em óleo mineral). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, em seguida tratada com SEM-Cl (0,572 ml, 3,22 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (1,33 g, 1,8 mmol, 80% de produção, 90% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 651,3 (M+H)+ a 2,30 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,52 -3,42 (m, 2H), 3,00 - 2,75 (m, 4H), 1,54 -1,48 (m, 6H), 0,84 -0,76 (m, 2H), -0,13 (s, 9H).
[00850] Etapa 2: 5-bromo-2-(hidroximetil)-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida: Uma solução do produto de etapa 1 acima (1,20 g, 1,66 mmol, 90% de pureza) em THF (20 ml, 244 mmol) foi resfriada para 0 °C, em seguida tratada com LiAlH4 a 2,0 M em THF (0,921 ml, 1,8 mmol, 90% de pureza). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi cuidadosamente interrompida bruscamente com água (20 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 20% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (0,685 g, 1,00 mmol, 60% de produção, 90% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 622,9 (M+H)+ a 2,25 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 - 7,88 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 45,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,97- 2,92 (m, 4H), 1,62 - 1,45 (m, 6H), 0,90 - 0,80 (m, 2H), 0,77 - 0,68 (m, 2H), -0,15 (s, 9H).
[00851] Etapa 3: 5-bromo-2-formil-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida: O produto de etapa 2 acima (0,685 g, 1,00 mmol, 90% de pureza) em DCM (20 ml, 311 mmol) foi tratada com MnO2 (0,955 g, 10,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada através de Celite®, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 20% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (0,410 g, 0,60 mmol, 61% de produção, 92% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 621,3 (M+H)+ a 2,35 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,07 (m, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,08 – 3,02 (br m, 4H), 1,65- 1,52 (m, 6H), 0,93 - 0,78 (m, 2H), 0,73 – 0,62 (m, 2H), -0,15 (s, 9H).
[00852] Etapa 4: 5-bromo-2-(oxetan-2-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzenossulfonamida: Iodeto de trimetilsulfoxônio (0,581 g, 2,64 mmol) em terc-butanol (10 ml, 105 mmol) foi tratado com KOtBu (0,296 g, 2,64 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 30 minutos, em seguida tratada com o produto de etapa 3 acima (0,410 g, 0,607 mmol, 92% de pureza). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 20% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (0,165 g, 0,24 mmol, 40% de produção, 95% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 649,3 a 2,40 min.
[00853] Etapa 5 : 4-(oxetan-2-il)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)-N-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (0,160 g, 0,234 mmol), trietilamina (0,069 ml, 0,494 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (0,040 g, 0,049 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada a 100 °C sob uma atmosfera de CO (4 bar). Após 24 horas, a reação foi resfriada, filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,085 g, 0,134 mmol, 57% de produção, 99% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 629,4 (M+H)+ a 2,28 min.
[00854] Etapa 6: ácido 4-(oxetan-2-il)-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: Uma solução do produto de etapa 5 acima (0,085 g, 0,134 mmol, 99% de pureza) em THF (5 ml, 0,13 mmol) foi tratada com TBAF a 1,0 M em THF (0,135 ml, 0,135 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais TBAF a 1,0 M em THF (0,135 ml, 0,135 mmol) adicionado e a mistura resultante aquecida a 40 °C durante 80 horas. A mistura foi em seguida tratada com uma solução de LiOH (9,71 mg, 0,40 mmol) em água (2 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi acidificada usando ácido cítrico a 1,0 M (aquoso) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano, seguido por 0 a 10% de MeOH/EtOAc) para fornecer o composto do título (10,3 mg, 0,020 mmol, 15% de produção, 98% de pureza) como um sólido incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+ a 1,73 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,69 (td, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 1,54 – 1,46 (m, 4H), 1,45 -1,38 (m, 2H). Exemplo 273: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00855] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-nitrofenil)piperidina: Piperidina (9,88 ml, 45,5 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2- nitrobenzeno (5,60 ml, 45,5 mmol) em MeCN (50 ml) e em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (13,4 g, 44,7 mmol, 97% de produção, 94% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 285,1 (M+H)+ a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,01 - 2,86 (m, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H).
[00856] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (12,30 g, 43,1 mmol, 94% de pureza), Bis(pinacolato)diboro (13,2 g, 51,8 mmol), KOAc (12,7 g, 129 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (3,16 g, 4,31 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (250 ml) e extraída com EtOAc (250 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (15,6 g, 44,7 mmol, 97% de produção, 85% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 333,3 (M+H)+ a 1,99 min. 1
[00857] H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73
(dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 4H), 1,67 - 1,49 (m, 6H), 1,29 (s, 12H).
[00858] Etapa 3: 2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: Uma solução do produto de etapa 2 acima (15,6 g, 35,2 mmol, 85% de pureza) em MeOH (20 ml, 494 mmol) foi tratada com 10% de Pd/C (3,75 g, 3,52 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada (2 bar) durante 16 horas, e em seguida filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (5,20 g, 12,0 mmol, 41% de produção, 95% de pureza) como um sólido marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 303,3 (M+H)+ a 1,41 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 1,65 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,26 (s, 12H).
[00859] Etapa 4 : 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de produto de etapa 3 acima (3,53 g, 11,1 mmol, 95% de pureza), 3- (clorossulfonil)-4-etilbenzoato de metila (3,20 g, 12,18 mmol) e piridina (3,60 ml, 44,5 mmol) em DCM (20 ml) foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 41 horas. A mistura de reação foi carregada sobre Celite® e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 80 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (4,89 g, 9,16 mmol, 83% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 529,4 (M+H)+ a 2,12 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 (app. t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 - 1,49 (m, 4H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,24 - 1,18 (m,
15H).
[00860] Etapa 5 : 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo produto de etapa 4 acima (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 4- bromo-1-metil-1,2,3-triazol (0,055 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,37 mmol) em dioxano (5 ml, 0,28 mmol) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,106 g, 0,22 mmol, 77% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 484,4 (M+H)+ a 1,67 min.
[00861] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,658 ml, 0,658 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (0,106 g, 0,219 mmol) em THF (5 ml, 61,0 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (67,2 mg, 0,136 mmol, 65% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 470,4 (M+H)+ a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,62 - 1,55 (m, 4H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 274: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00862] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 5-bromo-1-metil-1,2,3-triazol (0,055 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,36 mmol) em dioxano (5 ml, 0,28 mmol) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,115 g, 0,238 mmol, 85% de produção) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 484,4 (M+H)+ a 1,65 min.
[00863] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,3-triazol-5-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,713 ml, 0,71 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,115 g, 0,238 mmol) em THF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (76,1 mg, 0,154 mmol, 67% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 470,4 (M+H)+ a 1,55 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,06 (q, J =
7,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,57 (p, J = 5,4 Hz, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 275: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tiazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00864] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tiazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 5-bromotiazol (0,056 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,37 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,100 g, 0,19 mmol, 69% de produção, 95% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 486,3 (M+H)+ a 1,80 min.
[00865] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tiazol-5- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH a 1,0 M (aq) (0,587 ml, 0,587 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,100 g, 0,196 mmol, 95% de pureza) em THF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (71,2 mg, 0,143 mmol, 75% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 1) m/z 472,3 (M+H)+ a 1,75 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 (p, J = 5,7 Hz, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 276: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirazol-3- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00866] A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 3-bromopirazol (0,050 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,37 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 10 horas. A mistura foi tratada com NaOH(aq) a 1 M (2 ml) e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida extraída com TBME (50 ml). A fase aquosa foi neutralizada com NH4Cl(aq) saturado (1 ml) e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), acídica, coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 × 50 mm, 10 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título (18,2 mg, 0,04 mmol, 14% de produção, 99% de pureza) como um sólido marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 455,4 (M+H)+ a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,8
Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 4H), 1,57 (p, J = 5,4 Hz, 4H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 277: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil) benzoico
[00867] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 4-bromo-1-metilpirazol (0,054 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,37 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,105 g, 0,214 mmol, 76% de produção, 98% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,4 (M+H)+ a 1,76 min.
[00868] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-4-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH a 1,0 M (aq) (0,640 ml, 0,640 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,105 g, 0,21 mmol, 98% de pureza) em THF (5 ml) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (41,9 mg, 0,085 mmol, 41% de produção, 98% de pureza) como um sólido castanho. UPLC-MS (Método 1) m/z 469,4 (M+H)+ a 1,64 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 278: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00869] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1,3,4-tiadiazol-2- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 2-bromo-1,3,4-tiadiazol (0,056 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,36 mmol) em dioxano (4 ml, 0,28 mmol) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,021 g, 0,04 mmol, 13% de produção, 86% de pureza) como óleo incolor. UPLC-MS (Método 1) m/z 487,3 (M+H)+ a 1,78 min.
[00870] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1,3,4-tiadiazol-
2-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,111 ml, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,021 g, 0,04 mmol, 86% de pureza) em THF (5 ml) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (1,8 mg, 3,62 umol, 10% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 473,3 (M+H)+ a 1,63 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 1,60- 1,54 (m, 4H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 279: ácido 4-etil-3-(N-(5-(5-metilisoxazol-4-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00871] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(5-metilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 4-bromo-5-metilisoxazol (0,055 g, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,36 mmol) em dioxano (4 ml, 0,28 mmol) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 30% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,110 g, 0,22 mmol, 76% de produção, 95% de pureza) como óleo amarelo. UPLC-
MS (Método 1) m/z 484,4 (M+H)+ a 1,90 min.
[00872] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,682 ml, 0,682 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,110 g, 0,23 mmol, 95% de pureza) em THF (5 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer mistura bruta de produtos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), acídica, coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 × 50 mm, 10 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (13,3 mg, 0,03 mmol, 12% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 470,4 (M+H)+ a 1,79 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,13 (m, 3H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,59 (p, J = 5,4 Hz, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 280: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-3-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00873] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-3-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,150 g, 0,28 mmol, 99% de pureza), 3-bromo-1-metilpirazol (0,035 ml, 0,34 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,34 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3
(0,024 g, 0,04 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,085 g, 0,16 mmol, 57% de produção) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,3 (M+H)+ a 1,82 min.
[00874] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-3-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,82 ml,0,582 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,085 g, 0,176 mmol, 92% de pureza) em THF (3,5 ml) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando ácido cítrico a 1 M (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (44 mg, 0,089 mmol, 51% de produção) como um sólido branco. UPLC- MS (Método 1) m/z 469,2 (M+H)+ a 1,66 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,4 (s br, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 281: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenilsulfamoil)benzoico
[00875] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-5-il)-2-(piperidin-1-
il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,140 g, 0,26 mmol, 99% de pureza), 5-bromo-1-metilpirazol (51,2 mg, 0,32 mmol), K3PO4 (0,073 g, 0,34 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,022 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,105 g, 0,22 mmol, 82% de produção) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 483,6 (M+H)+ a 1,79 min.
[00876] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilpirazol-3-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (3,45 ml, 3,49 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,105 g, 0,22 mmol) em THF (4 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando ácido cítrico a 1 M (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (71 mg, 0,144 mmol, 66% de produção) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 469,6 (M+H)+ a 1,60 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 6,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,65 - 1,55 (m, 4H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 282: ácido 4-etil-3-(N-(5-(2-metiltiazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00877] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(2-metiltiazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de exemplo 273, Etapa 4 (0,140 g, 0,27 mmol, 99% de pureza), 5-bromo-2-metiltiazol (56,6 mg, 0,318 mmol), K3PO4 (0,073 g, 0,36 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,023 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,096 g, 0,19 mmol, 71% de produção) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 500,2 (M+H)+ a 1,92 min.
[00878] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(2-metiltiazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,88 ml, 2,88 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,096 g, 0,19 mmol) em THF (4 ml) e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida acidificada para pH 6 usando ácido cítrico a 1 M (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer material que foi azeotropado com MeCN (5 ml) para fornecer o composto do título (68 mg, 0,133 mmol, 69% de produção) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 486,5 (M+H)+ a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (br s, 1H), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s br, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 7H), 1,64 - 1,55 (m, 4H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 283: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(tetrazol- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00879] Etapa 1: 1-(2-nitro-4-(tetrazol-1-il)fenil)azetidin-3-ol: Et3N (720 µl, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de exemplo 214, Etapa 1 (300 mg, 1,434 mmol) e cloridrato de azetidin-3-ol (204 mg, 1,86 mmol) em DCM (6 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo triturado com água (10 ml), filtrado e lavado com água (2 × 10 ml). O sólido foi secado a 50 °C durante 4 horas para fornecer o composto do título (368 mg, 1,40 mmol, 98% de produção) como um sólido laranja escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z nenhuma ionização a 0,77 min.
[00880] Etapa 2: 1-(2-amino-4-(tetrazol-1-il)fenil)azetidin-3-ol: O produto de etapa 1 acima (368 mg, 1,40 mmol) foi dissolvido em MeOH (500 ml) e dividido em três porções. A cada porção foi adicionado Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (140 mg, 0,033 mmol) em MeOH (1 ml). Cada mistura de reação foi hidrogenada a 4 bar a 40 °C durante 6 a 20 horas. As misturas de reação foram combinadas, filtradas através de Celite® e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (316 mg, 1,32 mmol, 94% de produção, 97% de pureza) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 233,3 (M+H)+ a 0,56 min.
[00881] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (58,9 mg, 0,246 mmol, 97% de pureza) foi suspenso em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (82 µl, 1,02 mmol), em seguida tratado com uma solução do produto de exemplo 183, Etapa 1 (80 mg, 0,305 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (37 mg, 0,081 mmol, 33% de produção) como um sólido esbranquiçado.
[00882] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (37 mg, 0,081 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (323 µl, 0,323 mmol). MeOH foi adicionado gota a gota até a mistura ser uma solução. A mistura de reação foi agitada a 30 °C durante 20 horas. A mistura foi diluída com água (3 ml), concentrada em vácuo e a solução aquosa resultante diluída com água (para ~5 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 × 5 ml) e em seguida neutralizada para ~pH 6 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (2 × 2 ml), em seguida secado em vácuo a 50 °C para fornecer o composto do título (7,1 mg, 0,015 mmol, 19% de produção, 97% de pureza) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 443,2 (M-H)- a 0,98 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,18 (br s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 2H), 2,98 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton permutável não observado. Exemplo 286: ácido 4-etil-3-(N-(5-(isotiazol-5-il)-2-(piperidin-1-
il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00883] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(5-(isotiazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 273, Etapa 4 (140 mg, 0,265 mmol), 5-bromoisotiazol (52,1 mg, 0,318 mmol) e K3PO4 (73,1 mg, 0,344 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (22,4 mg, 0,026 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos, em seguida aquecida a 80 °C durante 3 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (121 mg, 0,239 mmol, 90% de produção, 96% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 2) m/z 486,3 (M+H)+ a 1,94 min.
[00884] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(5-(isotiazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,5 ml, 2,50 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (121 mg, 0,239 mmol, 96% de pureza) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais LiOH(aq) a 1 M (1,75 ml, 1,75 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite. A mistura foi ajustada para pH 6 usando ácido cítrico a 1 M (aquoso), o precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto do título (37,8 mg, 0,076 mmol, 32% de produção, 95% de pureza) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 472,5 (M+H)+, 470,2 (M-H)- a 1,85 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,3 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
8,11 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,64 - 1,55 (m, 4H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 287: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilimidazol-5-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
HO O N H N S O O N N
[00885] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-nitrofenil)piperidina: Piperidina (9,88 ml, 100 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2- nitrobenzeno (5,60 ml, 45,5 mmol) em MeCN (50 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (13,4 g, 44,2 mmol, 97% de produção, 94% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1): m/z 285,1 (M+H)+, a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,01 - 2,86 (m, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H).
[00886] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (1 g, 3,33 mmol, 94% de pureza), bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5,00 mmol), KOAc (0,981 g, 10,0 mmol), PdCl2(dppf) (0,244 g, 0,333 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 5 minutos. A reação foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi em seguida diluída com água
(50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (1,40 g, 3,16 mmol, 95% de produção, 75% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 333,3 (M+H)+, a 1,99 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,67 - 1,52 (m, 6H), 1,29 (s, 12H).
[00887] Etapa 3: 2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: Uma solução do produto de etapa 2 acima (15,6 g, 39,9 mmol, 75% de pureza) em MeOH (20 ml, 494 mmol) foi tratada com 10% de Pd/C (4,25 g, 3,99 mmol). A solução foi hidrogenada a uma pressão de 2 bar durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (5,20 g, 16,4 mmol, 41% de produção, 95% de pureza) como um sólido marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 303,3 (M+H)+, a 1,41 min, 95% de pureza (254 nm). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 1,65 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,26 (s, 12H).
[00888] Etapa 4: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 3 acima (3,53 g, 11,1 mmol, 95% de pureza), o produto de exemplo 203, etapa 2 (3,20 g, 12,2 mmol) e piridina (3,60 ml, 44,5 mmol) em DCM (20 ml) foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 41 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo sobre Celite®. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 80 g, 0 a 30%, em seguida 100% de
EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (4,89 g, 9,16 mmol, 83% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 2): m/z 529,4 (M+H)+, 527,3 (M-H)- a 2,12 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,05 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 - 1,49 (m, 4H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,24 - 1,18 (m, 15H).
[00889] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(5-(1-metilimidazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: A um vaso de reação contendo o produto de etapa 4 acima (0,150 g, 0,284 mmol, 99% de pureza), 5- bromo-1-metilimidazol (0,055 g, 0,341 mmol), K3PO4 (0,078 g, 0,369 mmol) e dioxano (5 ml, 0,284 mmol) e água (1 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,024 g, 0,028 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida para 80 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% 10% (MeOH/DCM) em DCM) para fornecer o composto do título (0,100 g, 0,204 mmol, 72% de produção, 99% de pureza) como um óleo amarelo. UPLC-MS (Método 1): m/z 483,4 (M+H)+, 481,3 (M-H)- a 1,15 min.
[00890] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metilimidazol-5-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,622 ml, 0,622 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (0,100 g, 0,207 mmol, 99% de pureza) em THF (5 ml, 61,0 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida ajustada para pH 6 com ácido cítrico para formar um precipitado que foi filtrado sob sucção para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters, Básica (0,1%
de Bicarbonato de amônio), Básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm, 20 a 50% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (4,4 mg, 9,30 µmol, 5% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 469,4 (M+H)+, 467,3 (M-H)- a 1,08 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 1,60 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1 próton permutável não observado. Exemplo 288: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00891] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-nitrofenil)piperidina: Piperidina (4,95 ml, 50,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2- nitrobenzeno (2,79 ml, 22,7 mmol) em MeCN (25 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 120 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (6,8 g, 22,7 mmol, 100% de produção, >95% de pureza) como um líquido vermelho. UPLC-MS (Método 2): m/z 285,1 (M+H)+, a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,98 - 2,92 (m, 4H), 1,63 - 1,50 (m, 6H).
[00892] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (6,8 g,
22,7 mmol, >95% de pureza), bis(pinacolato)diboro (9,08 g, 35,8 mmol), KOAc (7,02 g, 71,5 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (1,95 g, 2,39 mmol) em dioxano (70 ml) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos. A reação foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi diluída com salmoura (350 ml) e extraída com EtOAc (350 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (7,7 g, 16,2 mmol, 72% de produção, 70% de pureza) como um óleo laranja. UPLC- MS (Método 2): m/z 333,6 (M+H)+, a 1,98 min.
[00893] Etapa 3: 1-(4-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-2- nitrofenil)piperidina: A um vaso de reação contendo 5-bromo-1-metil- 1,2,4-triazol (0,102 g, 0,632 mmol), o produto de etapa 2 acima (0,250 g, 0,527 mmol, 70% de pureza), K3PO4 (0,145 g, 0,685 mmol) e 5:1 de dioxano:água (12 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,045 g, 0,053 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,150 g, 0,517 mmol, 98% de produção, 99% de pureza) como um sólido laranja. UPLC-MS (Método 1): m/z 288,2 (M+H)+, a 1,29 min.
[00894] Etapa 4: 5-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)anilina: O produto de etapa 3 acima (0,150 g, 0,522 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e 10% de Pd/C (50% p/p de água) Type 39 (0,013 g, 6,11 µmol) foi adicionado e a reação foi colocada sob hidrogênio (2 bar) e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH (20 ml) e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (0,121 g, 0,353 mmol, 68%
de produção, 75% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 258,3 (M+H)+ a 0,88 min.
[00895] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (0,121 g, 0,353 mmol, 75% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (0,171 ml, 2,12 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (0,093 g, 0,353 mmol) em DCM (3 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,095 g, 0,187 mmol, 53% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 484,4 (M+H)+, 482,3 (M-H)- a 1,64 min.
[00896] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(5-(1-metil-1,2,4-triazol-5-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,560 ml, 0,560 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (0,095 g, 0,187 mmol, 95% de pureza) em THF (5 ml, 61,0 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida ajustada para pH 6 com ácido cítrico para formar um precipitado que foi filtrado sob sucção para fornecer o composto do título (46,8 mg, 0,098 mmol, 52% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 470,3 (M+H)+, 468,3 (M-H)- a 1,49 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,58 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 2 prótons permutáveis não observados. Exemplo 289: ácido 4-etil-3-(N-(5-(oxazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00897] Etapa 1: 2-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)oxazol: A um vaso de reação contendo 2-bromooxazol (0,094 g, 0,632 mmol), o produto de exemplo 287, Etapa 2 (0,250 g, 0,527 mmol), K3PO4 (0,145 g, 0,685 mmol) e 5:1 de dioxano:água (12 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,045 g, 0,053 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,137 g, 0,481 mmol, 91% de produção, 96% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1): m/z 274,2 (M+H)+, a 1,60 min.
[00898] Etapa 2: 5-(oxazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)anilina: O produto de etapa 1 acima (0,137 g, 0,501 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml), Pd/C a 10% (50% p/p de água) Type 39 (0,013 g, 5,64 µmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob hidrogênio (2 bar) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH (20 ml) e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,119 g, 0,489 mmol, 98% de produção) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 244,3 (M+H)+ a 1,18 min.
[00899] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(5-(oxazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 2 acima (0,119 g, 0,489 mmol) em DCM (3 ml) e piridina (0,237 ml, 2,93 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa
2 (0,128 g, 0,489 mmol) em DCM (3 ml, 46,6 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,140 g, 0,298 mmol, 61% de produção) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 470,4 (M+H)+, 468,3 (M-H)- a 1,86 min.
[00900] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(5-(oxazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,894 ml, 0,894 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,140 g, 0,298 mmol) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida ajustada para pH 6 com ácido cítrico para formar um precipitado que foi filtrado sob sucção para fornecer o composto do título (95 mg, 0,207 mmol, 70% de produção, 99% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1): m/z 456,4 (M+H)+, 454,3 (M-H)- a 1,72 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,28 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,56 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 290: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirazin-2- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00901] Etapa 1: 2-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirazina: A um vaso de reação do produto de exemplo 287, Etapa 2 (0,250 g, 0,527 mmol),
2-bromopirazina (0,084 g, 0,527 mmol), K3PO4 (0,145 g, 0,685 mmol) e 5:1 de dioxano:água (12 ml) foi adicionado XPhos Pd G3 (0,045 g, 0,053 mmol). A mistura de reação resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida para 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,145 g, 0,500 mmol, 95% de produção, 98% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 1): m/z 285,2 (M+H)+, a 1,57 min.
[00902] Etapa 2: 2-(piperidin-1-il)-5-(pirazin-2-il)anilina: O produto de etapa 1 acima (0,145 g, 0,510 mmol, 98% de pureza) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e Pd/C a 10% (50% p/p de água) Type 39 (0,013 g, 6,11 µmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob hidrogênio (3 bar) em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com MeOH (20 ml) e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,051 g, 0,201 mmol, 39% de produção) como um óleo amarelo. UPLC-MS (Método 1): m/z 255,3 (M+H)+ a 0,95 min.
[00903] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirazin-2- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 2 acima (0,051 g, 0,201 mmol) em DCM (3 ml) e piridina (0,097 ml, 1,20 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (0,063 g, 0,241 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,090 g, 0,176 mmol, 88% de produção,
94% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 481,4 (M+H)+, 479,3 (M-H)- a 1,86 min.
[00904] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirazin-2- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,562 ml, 0,562 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,090 g, 0,187 mmol, 94% de pureza) em THF (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida ajustada para pH 6 com ácido cítrico para formar um precipitado que foi filtrado sob sucção e lavado com água (10 ml) para fornecer o composto do título (67 mg, 0,141 mmol, 75% de produção, 98% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 467,3 (M+H)+, 465,3 (M-H)- a 1,70 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 9,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,58 (q, J = 5,6 Hz, 4H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 291: ácido 3-(N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00905] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-nitrofenil)piperidina: Piperidina (9,88 ml, 100 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2- nitrobenzeno (5,60 ml, 45,5 mmol) em MeCN (50 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (13,4 g, 44,2 mmol, 97% de produção, 94% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1): m/z 285,1 (M+H)+, a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,01 - 2,86 (m, 4H), 1,63 - 1,55 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H).
[00906] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (1 g, 3,33 mmol, 94% de pureza), bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5,00 mmol), KOAc (0,981 g, 10,0 mmol), e PdCl2(dppf) (0,244 g, 0,333 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 5 minutos. A reação foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (1,40 g, 3,16 mmol, 95% de produção, 75% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 333,3 (M+H)+ a 1,99 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,67 - 1,52 (m, 6H), 1,29 (s, 12H).
[00907] Etapa 3: 2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: Uma solução do produto de etapa 2 acima (1,40 g, 3,16 mmol, 75% de pureza) em MeOH (20 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (0,336 g, 0,316 mmol). A solução foi hidrogenada (2 bar) durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 80 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,695 g, 2,21 mmol, 70% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco ceroso. UPLC-MS (Método 1):
m/z 303,3 (M+H)+, a 1,41 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,26 (s, 12H).
[00908] Etapa 4: 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1-il)anilina: uma mistura do produto de etapa 3 acima (0,150 g, 0,496 mmol, 96% de pureza), 4-bromo-3,5-dimetilisoxazol (0,105 g, 0,596 mmol) e K3PO4 (0,137 g, 0,645 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (0,042 g, 0,050 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida para 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,100 g, 0,276 mmol, 56% de produção, 75% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 272,3 (M+H)+, a 1,11 min.
[00909] Etapa 5: 3-(N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (0,10 g, 0,276 mmol, 75% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (0,134 ml, 1,66 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (0,087 g, 0,332 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 40% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,110 g, 0,206 mmol, 74% de produção, 93% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 498,4 (M+H)+, 496,3 (M-H)- a 1,94 min.
[00910] Etapa 6: ácido 3-(N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(piperidin- 1-il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: HCl a 4 M (aq) (0,276 ml, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (0,110 g,
0,221 mmol, 93%) em dioxano (5 ml) e a solução foi agitada a 60 °C durante 16 horas. HCl concentrado (aq) (2 ml) foi adicionado e a mistura aquecida para 70 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 40 g, 15 a 70% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (23 mg, 0,045 mmol, 20% de produção, 97% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1): m/z 484,4 (M+H)+, 482,3 (M-H)- a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,10 - 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,60 (p, J = 5,4 Hz, 4H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 2 prótons permutáveis não observados. Exemplo 292: ácido 4-etil-3-(N-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00911] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-nitrofenil)piperidina: Piperidina (4,95 ml, 50 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2- nitrobenzeno (2,79 ml, 22,7 mmol) em MeCN (25 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 120 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (6,8 g, 22,7 mmol, 100% de produção, 95% de pureza) como um líquido vermelho. UPLC-
MS (Método 2) m/z 285,1 (M+H)+ a 1,82 min.
[00912] Etapa 2: 1-(2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (6,8 g, 22,7 mmol, 95% de pureza), bis(pinacolato)diboro (9,08 g, 35,8 mmol), KOAc (7,02 g, 71,5 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (1,95 g, 2,39 mmol) em dioxano (70 ml) foi desgaseificada usando N2 durante 15 minutos. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 12 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e foi em seguida diluída com salmoura (350 ml) e extraída com EtOAc (350 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 220 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (7,7 g, 16,2 mmol, 72% de produção, 70% de pureza) como um óleo laranja. UPLC-MS (Método 2) m/z 333,6 (M+H)+ a 1,98 min.
[00913] Etapa 3: 2-metil-5-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)-1,3,4- oxadiazol: uma mistura do produto de etapa 2 acima (360 mg, 0,759 mmol, 70% de pureza), 2-bromo-5-metil-1,3,4-oxadiazol (212 mg, 1,3 mmol), e K3PO4 (299 mg, 1,41 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (92 mg, 0,108 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos, em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (115 mg, 0,279 mmol, 37% de produção, 70% de pureza) como um óleo marrom. UPLC- MS (Método 2) m/z 289,5 (M+H)+ a 1,39 min.
[00914] Etapa 4: 5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)anilina: Uma solução do produto de etapa 3 acima (115 mg, 0,279 mmol, 70% de pureza) em EtOH (3 ml) foi tratada com Pd/C a 5% (50%
p/p de água) Type 87L (42,4 mg, 0,029 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada (1 bar) durante 1 hora, filtrada através de Celite® e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto (75 mg). UPLC- MS (Método 2) m/z 259,6 (M+H)+ a 1,33 min.
[00915] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (75 mg) em DCM (1 ml) e piridina (73,3 µl, 0,906 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (43,6 mg, 0,166 mmol, 95% de pureza) em DCM (1 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (20 mg, 0,039 mmol, 14% de produção sobre duas etapas, 95% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 2) m/z 485,3 (M+H)+ a 1,69 min.
[00916] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (413 µl, 0,413 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (20 mg, 0,039 mmol, 95% de pureza) em THF (1 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF, acidificada para ~pH 6 usando ácido cítrico a 1 M (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto do título (6 mg, 0,012 mmol, 31% de produção, 95% de pureza) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,4 (M+H)+, 469,3 (M-H)- a 1,61 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,57 (m, J = 6,5 Hz, 4H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 293: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-3- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00917] Etapa 1: 3-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)piridazina: uma mistura do produto de exemplo 287, Etapa 2 (360 mg, 0,759 mmol, 70% de pureza), 3-bromopiridazina (258 mg, 1,63 mmol) e K3PO4 (299 mg, 1,41 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (92 mg, 0,108 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante a noite. Mais 3-bromopiridazina (129 mg, 0,813 mmol), XPhos Pd G3 (56 mg, 0,054 mmol) e K3PO4 (150 mg, 0,75 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 80 °C durante 4 dias. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (53 mg, 0,186 mmol, 19% de produção, 80% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 2) m/z 285,2 (M+H)+ a 1,33 min. Duas bateladas de produto foram combinadas para fornecer o composto do título (95 mg, 0,294 mmol, 19% de produção, 88% de pureza).
[00918] Etapa 2: 2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-3-il)anilina: Uma solução do produto de etapa 1 acima (95 mg, 0,294 mmol, 88% de pureza) em EtOH (3 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (50% p/p de água) Type 87L (35,6 mg, 0,023 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada (1 bar) durante 1,5 horas, filtrada através de Celite® e o filtrado removido em vácuo para fornecer o produto bruto (83 mg). UPLC-MS (Método 2)
m/z 255,6 (M+H)+ a 1,21 min.
[00919] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-3- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 2 acima (83 mg) em DCM (1 ml) e piridina (60,2 µl, 0,744 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (35,8 mg, 0,129 mmol, 95% de pureza) em DCM (1 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (22 mg, 0,043 mmol, 15% de produção sobre duas etapas, 95% de pureza) como um óleo incolor. UPLC-MS (Método 2) m/z 481,1 (M+H)+ a 2,59 min.
[00920] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-3- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (458 µl, 0,458 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (22 mg, 0,043 mmol, 95% de pureza) em THF (1 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF, acidificada para ~pH 6 usando ácido cítrico a 1 M (aquoso) e o precipitado coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto do título (11 mg, 0,022 mmol, 52% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 467,3 (M+H)+, 465,3 (M-H)- a 1,56 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,16 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,60 - 1,53 (m, 4H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 294: ácido 3-(N-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00921] Etapa 1: 1-(5-bromo-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina: Uma solução de 1-bromo-5-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno (300 mg, 1,04 mmol) e piperidina (250 µl, 2,53 mmol) em DCM (6 ml) foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com HCl(aq) a 1 M (2 × 2 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo, azeotropando com tolueno (3 ml), para fornecer o composto do título (353 mg, 1,00 mmol, 96% de produção) como um óleo laranja brilhante, que cristalizou-se em repouso. UPLC- MS (Método 1) m/z 352,9 (M+H)+ a 1,96 min.
[00922] Etapa 2: 4-bromo-2-(piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina: O produto de etapa 1 acima (353 mg, 1,00 mmol) foi combinado com pó de zinco (500 mg, 7,65 mmol) e NH4Cl(s) (410 mg, 7,66 mmol) em THF (9 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias, em seguida deixada descansar durante 1 dia. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc (3 × 5 ml). As fases foram separadas, a fase orgânica secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (315 mg, 0,799 mmol, 80% de produção, 82% de pureza) como um óleo laranja escuro. UPLC-MS (Método 1) m/z 323,2 (M+H)+ a 1,96 min.
[00923] Etapa 3: 3-(N-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (315 mg, 0,799 mmol, 82% de pureza) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (150 µl, 1,86 mmol) e tratado com o produto de exemplo 203, etapa 2 (250 mg, 0,952 mmol). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida aquecida a 35 °C durante 4 dias. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc (4 ml) e sequencialmente lavado com água (3 ml), NaHCO3(aq) saturado (3 ml) e salmoura (2 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (363 mg, 0,614 mmol, 77% de produção, 93% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 549,2 (M+H)+, 547,1 (M-H)- a 2,13 min.
[00924] Etapa 4: ácido 3-(N-(4-bromo-2-(piperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: O produto de etapa 3 acima (63 mg, 0,107 mmol, 93% de pureza) foi dissolvido em THF (1 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (427 µl, 0,427 mmol). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (2 ml) e concentrada em vácuo. A solução aquosa resultante foi diluída com água (1 ml) e acidificada para pH ~5 usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado resultante foi filtrado, lavando com água (3 × 1 ml) e secado em vácuo para fornecer um sólido castanho (50 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (32 mg, 0,057 mmol, 53% de produção, 95% de pureza) como um sólido castanho. UPLC-MS (Método 2): m/z 535,2 (M+H)+, 533,1 (M-H)- a 1,34 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (br s, 1H), 9,68 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 4H), 1,59 - 1,40 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 295: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-ciclopropilbenzoico
[00925] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 182, Etapa 2 (250 mg, 1,24 mmol), o produto de exemplo 316, Etapa 1 (433 mg, 1,37 mmol) e piridina (300 µl, 3,71 mmol) em DCM (7 ml) foi agitada a 35 °C durante 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (403 mg, 0,834 mmol, 67% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 478,2 (M+H)+, 476,0 (M-H)- a 1,79 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,45 - 8,41 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,85 - 2,79 (m, 4H), 1,54 - 1,47 (m, 4H), 1,47 - 1,42 (m, 2H).
[00926] Etapa 2: 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- ciclopropilbenzoato de metila: O produto de etapa 1 acima (403 mg, 0,834 mmol, 99% de pureza) e Pd-174 (61 mg, 85,0 µmol) em THF (17 ml) foram tratados com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (6,7 ml, 3,35 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 55 °C durante 3 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi interrompida bruscamente com MeOH (5 ml). A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (267 mg, 0,565 mmol, 67% de produção, 93% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 440,3 (M+H)+, 438,2
(M-H)- a 1,81 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,86 - 2,81 (m, 4H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 4H), 1,47 - 1,42 (m, 2H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,92 - 0,85 (m, 2H).
[00927] Etapa 3: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-ciclopropilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (267 mg, 0,565 mmol, 93% de pureza) e LiOH (97 mg, 2,26 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 10,8 ml) foi agitada a 40 °C durante 4 dias. A mistura foi diluída com água (10 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, concentrado em vácuo sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM). O resíduo foi triturado com TBME para fornecer o composto do título (138 mg, 0,311 mmol, 55% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 426,3 (M+H)+, 424,3 (M-H)- a 1,65 minutos. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 4H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 6H), 1,12 - 1,05 (m, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 2H). Exemplo 296: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00928] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 207, Etapa 2 (250 mg, 0,983 mmol), o produto de Exemplo 316, Etapa 1 (342 mg, 1,08 mmol) e piridina (240 µl, 2,97 mmol) em DCM (6 ml) foi agitada a 35 °C durante 4 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (326 mg, 0,583 mmol, 59% de produção, 95% de pureza) como um sólido castanho claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 531,1 (M+H)+, 529,0 (M-H)- a 1,63 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,48 - 8,44 (m, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,86 - 2,81 (m, 4H), 1,60 - 1,53 (m, 4H), 1,51 - 1,46 (m, 2H).
[00929] Etapa 2: 4-ciclopropil-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 1 acima (326 mg, 0,583 mmol, 95% de pureza) e Pd-174 (42 mg, 58,0 µmol) em THF (12 ml) foram tratados com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (4,7 ml, 2,35 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 55 °C durante 3 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi interrompida bruscamente com MeOH (5 ml). A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (284 mg, 0,461 mmol, 79% de produção, 80% de pureza) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 1) m/z 493,3 (M+H)+, 491,2 (M-H)- a 1,66 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,87 - 2,82 (m, 4H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 1,12 - 1,08 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 2H).
[00930] Etapa 3: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(5-(metilsulfonil)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (284 mg, 0,461 mmol, 80% de pureza) e LiOH (79 mg, 1,85 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 9 ml) foi agitada a 40 °C durante 4 dias. A mistura foi diluída com água (10 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (121 mg, 0,245 mmol, 53% de produção, 97% de pureza) como um sólido branco após trituração com TBME. UPLC-MS (Método 1) m/z 479,2 (M+H)+, 477,2 (M-H)- a 1,50 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,88 - 2,81 (m, 4H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 4H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 2H). Exemplo 297: ácido 4-etil-3-(N-(5-(isoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00931] Etapa 1: 5-(isoxazol-4-il)-2-(piperidin-1-il)anilina: uma mistura do produto de exemplo 273, Etapa 3 (250 mg, 0,827 mmol), 4- bromoisoxazol (147 mg, 0,993 mmol), K3PO4 (228 mg, 1,08 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (70 mg,
0,083 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos, em seguida aquecida a 80 °C durante a noite. Mais 4- bromoisoxazol (74 mg, 0,50 mmol), K3PO4 (114 mg, 0,540 mmol) e XPhos Pd G3 (35 mg, 0,042 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80 oC durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (90 mg, 0,277 mmol, 34% de produção, 75% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 2) m/z 244,2 (M+H)+ a 1,51 min.
[00932] Etapa 2: 4-etil-3-(N-(5-(isoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 1 acima (90 mg, 0,277 mmol, 75% de pureza) em DCM (1 ml) e piridina (180 µl, 2,22 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (107 mg, 0,407 mmol, 95% de pureza) em DCM (1 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (139 mg, 0,237 mmol, 85% de produção, 80% de pureza) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 470,6 (M+H)+ a 1,85 minutos.
[00933] Etapa 3: ácido 4-etil-3-(N-(5-(isoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: HCl a 4 M em dioxano (370 µl, 1,48 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 2 acima (139 mg, 0,237 mmol, 80% de pureza) em dioxano (3 ml) e a solução resultante foi agitada a 60 °C durante a noite. Água (1 ml) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C durante a noite. Mais HCl a 4 M em dioxano (370 μL, 1,48 mmol) e água (1 ml) foram adicionados e a solução foi aquecida a 60 oC durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 13 g, 5 a 90% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (33 mg, 0,069 mmol, 29% de produção, 95% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 456,3 (M+H)+, 454,2 (M-H)- a 1,76 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,57 - 1,49 (m, 4H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 298: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1,2,3-triazol-4- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00934] Etapa 1: 1-(2-nitro-4-((trimetilsilil)etinil)fenil)piperidina: O produto de exemplo 273, Etapa 1 (0,680 g, 2,39 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratado com Et3N (0,499 ml, 3,58 mmol), Pd(PPh3)4 (0,055 g, 0,048 mmol) e CuI(s) (0,018 g, 0,095 mmol) seguidos por etiniltrimetilsilano (0,219 ml, 3,10 mmol). A mistura escura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida aquecida a 70 °C durante 16 horas e em seguida a 100 °C durante 16 horas. A mistura foi resfriada, diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (2 × 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 10% de TBME em isoexano) para fornecer o composto do título (0,520 g, 1,31 mmol, 55% de produção, 76% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 303,3 (M+H)+, a 2,17 min.
[00935] Etapa 2: 1-(4-etinil-2-nitrofenil)piperidina: O produto de etapa 1 acima (0,520 g, 1,31 mmol, 76% de pureza) em THF seco (5 ml) foi tratado com TBAF a 1,0 M (1,57 ml, 1,57 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,240 g, 0,907 mmol, 69% de produção, 87% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 231,3 (M+H)+ a 1,72 min.
[00936] Etapa 3: 1-(2-nitro-4-(1,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina: O produto de etapa 2 acima (0,240 g, 0,907 mmol, 87% de pureza) em MeOH seco (1 ml) e DMF (9 ml) foi tratado com CuI(s) (8,6 mg, 0,045 mmol) seguido por trimetilsililazida (0,169 ml, 1,27 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 16 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,090 g, 0,319 mmol, 35% de produção, 97% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1): m/z 274,3 (M+H)+, 272,2 (M-H)-, a 1,39 min.
[00937] Etapa 4: 2-(piperidin-1-il)-5-(1,2,3-triazol-4-il)anilina: O produto de etapa 3 acima (0,090 g, 0,319 mmol, 97% de pureza) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e tratado com Pd/C a 10% (50% p/p de água) Type 39 (8,1 mg, 3,80 µmol). A mistura resultante foi hidrogenada (2 bar) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com MeOH (20 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (70 mg, 0,282 mmol, 88% de produção, 98% de pureza) como um óleo incolor. UPLC- MS (Método 1): m/z 244,3 (M+H)+ a 0,72 min.
[00938] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1,2,3-triazol-4- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa
4 acima (70 mg, 0,282 mmol, 98% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (0,047 ml, 0,575 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (0,076 g, 0,288 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (75 mg, 0,152 mmol, 54% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 470,4 (M+H)+, 468,3 (M-H)-, a 1,69 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,13 - 2,97 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 4H), 1,60 - 1,53 (m, 4H), 1,50 - 1,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Dois prótons permutáveis não observados.
[00939] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(1,2,3-triazol-4- il)fenil)sulfamoil)benzoico: Uma solução do produto de etapa 5 acima (75 mg, 0,152 mmol, 95% de pureza) em THF (5 ml) foi tratada com LiOH(aq) a 1 M (0,479 ml, 0,479 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi em seguida acidificada para pH 7 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 12 g, 10 a 45% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (40,2 mg, 0,086 mmol, 57% de produção, 98% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 456,4 (M+H)+, 454,3 (M-H)- a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (br s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 4H), 1,60 - 1,53 (m, 4H), 1,50 - 1,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 299: ácido 3-(N-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)fenilsulfamoil)-4-etilbenzoico
[00940] Etapa 1: 3-nitro-4-(piperidin-1-il)benzoato de metila: 4-fluoro- 3-nitrobenzoato de metila (500 mg, 2,51 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratado com piperidina (744 µl, 7,53 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (650 mg, 2,31 mmol, 92% de produção, 94% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 265,2 (M+H)+ a 1,62 min.
[00941] Etapa 2: 3-nitro-4-(piperid-1-il)benzoidrazida: O produto de etapa 1 acima (650 mg, 2,31 mmol, 94% de pureza) em EtOH seco (5 ml) foi tratado com hidrato de hidrazina (1,04 ml, 11,5 mmol) e aquecido a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (530 mg, 2,00 mmol, 86% de produção, 99% de pureza) como um óleo laranja. UPLC- MS (Método 1) m/z 265,2 (M+H)+ a 0,99 min.
[00942] Etapa 3: 2-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol: O produto de etapa 2 acima (530 mg, 2,00 mmol, 99% de pureza) foi tratado com ortoformiato de trietila (5 ml) e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e foi em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (486 mg, 1,75 mmol, 87% de produção, 99% de pureza) como um sólido vermelho. UPLC- MS (Método 1) m/z 275,3 (M+H)+ a 1,38 min.
[00943] Etapa 4: 5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(piperidin-1-il)anilina: O produto de etapa 3 acima (486 mg, 1,75 mmol, 99% de pureza) em MeOH (10 ml) foi tratado com Pd/C a 10% (50% p/p de água) Type 39 (45,0 mg, 0,180 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada (2 bar) em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com MeOH (20 ml) e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (302 mg, 1,17 mmol, 66% de produção, 95% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 245,3 (M+H)+ a 1,15 minutos.
[00944] Etapa 5: 3-(N-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (100 mg, 0,409 mmol, 95% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (199 µl, 2,45 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (108 mg, 0,409 mmol) em DCM (1 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (133 mg, 0,257 mmol, 63% de produção, 91% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 471,4 (M+H)+, 469,3 (M-H)- a 1,72 min.
[00945] Etapa 6: ácido 3-(N-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(piperidin-1- il)fenilsulfamoil)-4-etilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (772 µl, 0,772 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (133 mg, 0,257 mmol, 91% de pureza) em THF (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi acidificada para pH 6 usando 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 12 g, 10 a 45% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (55,8 mg, 0,12 mmol, 47% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 457,3 (M+H)+, 455,3 (M-H)- a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (br s, 1H), 9,43 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,58 – 1,52 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 300: ácido 4-etil-3-(N-(5-(isoxazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00946] Etapa 1: 1-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)etanona: Piperidina (539 µl, 5,46 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4-fluoro-3- nitrofenil)etanona (1 g, 5,46 mmol) e Et3N (2,28 ml, 16,4 mmol) em MeCN (10 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,2 g, 4,64 mmol, 85% de produção, 96% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 249,3 (M+H)+ a 1,48 min.
[00947] Etapa 2: (E)-3-(dimetilamino)-1-(3-nitro-4-(piperidin-1- il)fenil)prop-2-en-1-ona: O produto de etapa 1 acima (1,2 g, 4,64 mmol, 96% de pureza) foi tratado com dimetila acetal de N,N-dimetilformamida (10,0 ml, 4,64 mmol) e a mistura foi aquecida a 120 °C durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,3 g, 4,07 mmol, 88% de produção, 95% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 304,3 (M+H)+ a 1,39 min.
[00948] Etapa 3: 5-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)isoxazol: O produto de etapa 2 acima (1,3 g, 4,07 mmol, 95% de pureza) foi combinado com cloridrato de hidroxilamina (339 mg, 4,89 mmol) em MeOH (10 ml) e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (937 mg, 3,26 mmol, 80% de produção, 95% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 274,2 (M+H)+ a 1,62 min.
[00949] Etapa 4: 5-(isoxazol-5-il)-2-(piperidin-1-il)anilina: uma mistura do produto de etapa 3 acima (200 mg, 0,730 mmol, 95% de pureza) em THF (9 ml) e água (3 ml) foi tratada com pó de zinco (287 mg, 4,39 mmol) e NH4Cl(s) (235 mg, 4,39 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (102 mg, 0,419 mmol, 57% de produção) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1) m/z 244,3 (M+H)+ a 1,27 min.
[00950] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(5-(isoxazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (102 mg, 0,419 mmol) em DCM (3 ml) e piridina (203 µl, 2,52 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (110 mg, 0,419 mmol) em DCM (5 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (150 mg, 0,319 mmol, 76% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 470,4 (M+H)+, 468,3 (M-H)- a 1,85 minutos.
[00951] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(5-(isoxazol-5-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: HCl a 4 M em dioxano (399 µl, 1,59 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (150 mg, 0,319 mmol) em dioxano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. HCl(aq) concentrado (2 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70 °C durante mais 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o sólido suspenso com TBME (20 ml) durante 30 minutos. O sólido foi coletado para fornecer o composto do título (145 mg, 0,309 mmol, 97% de produção, 97% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 1) m/z 456,4 (M+H)+, 454,3 (M-H)- a 1,74 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 4H), 1,60 - 1,53 (m, 4H), 1,50 - 1,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton permutável não observado. Exemplo 301: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirazol-4- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00952] Etapa 1: terc-butil 4-(3-nitro-4-(piperidin-1-il)fenil)-pirazol-1- carboxilato: uma mistura do produto de exemplo 287, Etapa 2 (291 mg, 0,714 mmol, 70% de pureza), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxilato (250 mg, 0,85 mmol) e K3PO 4
(235 mg, 1,11 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (71,9 mg, 0,085 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (201 mg, 0,497 mmol, 83% de produção, 92% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 2) m/z 373,3 (M+H)+ a 1,85 minutos.
[00953] Etapa 2: terc-butil 4-(3-amino-4-(piperidin-1-il)fenil)-pirazol- 1-carboxilato: Uma solução do produto de etapa 1 acima (201 mg, 0,497 mmol, 92% de pureza) em MeOH (10 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (57,4 mg, 0,027 mmol). A solução foi hidrogenada a uma pressão de 1 bar durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (160 mg, 0,439 mmol, 88% de produção, 94% de pureza) como um óleo claro. UPLC-MS (Método 2) m/z 343,3 (M+H)+ a 1,77 min.
[00954] Etapa 3: terc-butil 4-(3-(2-etil-5- (metoxicarbonil)fenilsulfonamido)-4-(piperidin-1-il)fenil)-pirazol-1- carboxilato: Uma solução do produto de etapa 2 acima (160 mg, 0,439 mmol, 94% de pureza) em DCM (5 ml) e piridina (227 µl, 2,80 mmol) foi tratada com o produto de exemplo 203, etapa 2 (135 mg, 0,488 mmol, 95% de pureza) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (112 mg, 0,158 mmol, 36% de produção, 80% de pureza) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 2) m/z 569,4 (M+H)+ a 2,06 min.
[00955] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirazol-4- il)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 3 acima (112 mg, 0,158 mmol, 80% de pureza) foi tratado com HCl a 4 M em dioxano (59,8 µl, 1,97 mmol) e água (0,5 ml). A solução foi aquecida a 60 °C durante 6 horas. HCl(aq) concentrado (1 ml) e água (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia usando um (cartucho C18 de fase reversa de 13 g, 15-80% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (35,5 mg, 0,074 mmol, 47% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1) m/z 455,4 (M+H)+, 453,3 (M-H)- a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (br s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,62 - 1,54 (m, 4H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton permutável não observado. Exemplo 302: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-4- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00956] Etapa 1: 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-4- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 273, Etapa 4 (150 mg, 0,281 mmol, 99% de pureza), cloridrato de 4- cloropiridazina (51,4 mg, 0,341 mmol) e K3PO4 (139 mg, 0,653 mmol) em dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (24 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos, em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e foi em seguida diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 × 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (82 mg, 0,171 mmol, 61% de produção) como um óleo amarelo. UPLC-MS (Método 2) m/z 481,4 (M+H)+ a 1,64 min.
[00957] Etapa 2: ácido 4-etil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(piridazin-4- il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,71 ml, 1,71 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (82 mg, 0,171 mmol) em THF (2 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover THF, acidificada para ~pH 6 usando HCl(aq) a 1 M e o precipitado resultante coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto do título (60 mg, 0,122 mmol, 72% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 1) m/z 467,4 (M+H)+, 465,3 (M-H)- a 1,56 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (br s, 1H), 9,38 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 9,30 (br s, 1H), 9,21 (dd, J = 5,5, 1,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,63 - 1,53 (m, 4H), 1,51 - 1,42 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 303: ácido 4-etil-3-(N-(4-metil-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00958] Etapa 1: 1-(4-bromo-5-metil-2-nitrofenil)piperidina: 1-bromo- 4-fluoro-2-metil-5-nitrobenzeno (1,1 g, 4,70 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratado com piperidina (1,39 ml, 14,1 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,4 g, 4,63 mmol, 99% de produção, 99% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 299,1 (M+H)+ a 1,95 minutos.
[00959] Etapa 2: 1-(5-metil-2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (1,4 g, 4,63 mmol, 99% de pureza), bis(pinacolato)diboro (1,76 g, 6,95 mmol), KOAc (1,36 g, 13,9 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (339 mg, 0,463 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (1,6 g, 3,23 mmol, 70% de produção, 70% de pureza) como um sólido laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 347,4 (M+H)+ a 2,15 minutos. 1
[00960] H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,02 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,67 - 1,50 (m, 6H), 1,29 (s, 12H).
[00961] Etapa 3: 4-metil-2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: O produto de etapa 2 acima (500 mg, 1,01 mmol, 70% de pureza) em MeOH (5 ml) foi tratado com Pd/C a 10% (108 mg, 0,101 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada (2 bar) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com MeOH (20 ml), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (340 mg, 1,00 mmol, 99% de produção, 93% de pureza) como um sólido marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 317,7 (M+H)+ a 1,44 min.
[00962] Etapa 4: 4-metil-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)anilina: uma mistura do produto de etapa 3 acima (200 mg, 0,588 mmol, 93% de pureza), 4-iodo-5-metilisoxazol (135 mg, 0,647 mmol), K3PO4 (162 mg, 0,765 mmol), dioxano (4 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (50 mg, 0,059 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 30% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (150 mg, 0,531 mmol, 90% de produção, 96% de pureza) como um sólido castanho ceroso. UPLC-MS (Método 1) m/z 272,3 (M+H)+ a 1,07 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,70 - 1,63 (m, 4H), 1,57 - 1,47 (m, 2H).
[00963] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(4-metil-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (150 mg, 0,531 mmol, 96% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (258 µl, 3,18 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (139 mg, 0,531 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 40% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (220 mg, 0,438 mmol, 82% de produção, 99% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 498,4 (M+H)+ , 496,2 (M-H)- a 1,95 minutos.
[00964] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(4-metil-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: HCl a 4 M em dioxano (553 µl,
2,21 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (220 mg, 0,438 mmol, 99% de pureza) em dioxano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o sólido suspenso com MeCN (5 ml) durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (195 mg, 0,390 mmol, 89% de produção, 98% de pureza) como um sólido creme. UPLC- MS (Método 1) m/z 484,4 (M+H)+, 482,3 (M-H)- a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (br s, 1H), 6,92 (br s, 1H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 - 2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,73 - 1,55 (m, 4H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Um próton permutável não observado. Exemplo 304: ácido 4-etil-3-(N-(4-fluoro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00965] Etapa 1: 1-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)piperidina: 1- bromo-2,4-difluoro-2-metil-5-nitrobenzeno (1 g, 4,20 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratado com Et3N (586 µl, 4,20 mmol) seguido por piperidina (415 µl, 4,20 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,27 g, 3,02 mmol, 72% de produção, 72% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 303,2 (M+H)+ a 1,84 min.
[00966] Etapa 2: 1-(5-fluoro-2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil)piperidina: uma mistura do produto de etapa 1 acima (1,27 g, 3,02 mmol, 72% de pureza), bis(pinacolato)diboro (1,15 g, 4,52 mmol), KOAc (888 mg, 9,05 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (221 mg, 0,302 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (1,05 g, 1,80 mmol, 59% de produção, 60% de pureza) como um sólido laranja. UPLC-MS (Método 1) m/z 347,4 (M+H)+ a 2,15 minutos. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,68 - 1,49 (m, 6H), 1,29 (s, 12H).
[00967] Etapa 3: 4-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: O produto de etapa 2 acima (500 mg, 0,857 mmol, 60% de pureza) em MeOH (5 ml) foi tratado com Pd/C a 10% (50% p/p de água) Type 39 (91 mg, 0,086 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 2 bar em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com MeOH (20 ml), e em seguida concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (373 mg, 0,559 mmol, 65% de produção, 48% de pureza) como um óleo azul escuro. UPLC-MS (Método 1) m/z 321,4 (M+H)+ a 1,62 min.
[00968] Etapa 4: 4-fluoro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)anilina: uma mistura do produto de etapa 3 acima (373 mg, 0,559 mmol, 48% de pureza), 4-iodo-5-metilisoxazol (128 mg, 0,610 mmol), K3PO4 (153 mg, 0,721 mmol), dioxano (4 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (47 mg, 0,060 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 30% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (180 mg, 0,458 mmol, 83% de produção, 70% de pureza) como um sólido marrom escuro. UPLC-MS (Método 1) m/z 276,3 (M+H)+ a 1,50 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,66 (br s, 2H), 2,82 - 2,75 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,70 - 1,57 (m, 6H).
[00969] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(4-fluoro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (180 mg, 0,458 mmol, 70% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (222 µl, 2,75 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (120 mg, 0,458 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 30% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (120 mg, 0,167 mmol, 37% de produção, 70% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 502,4 (M+H)+, 500,3 (M-H)- a 1,96 min.
[00970] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(4-fluoro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: HCl a 4 M em dioxano (210 µl, 0,840 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (120 mg, 0,167 mmol, 70% de pureza) em dioxano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 12 g, 15 a 85% de MeCN/ 0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (30,5 mg, 0,061 mmol, 36% de produção, 98% de pureza) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (Método 1) m/z 488,3 (M+H)+, 486,2 (M-H)- a 1,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (br s, 1H), 9,48 - 9,07 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,48 (d, J = 9,7 Hz, 4H), 1,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 305: ácido 4-etil-3-(N-(2-fluoro-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00971] Etapa 1: 1-(4-bromo-3-fluoro-2-nitrofenil)piperidina: 1- bromo-2,4-fluoro-3-nitrobenzeno (1 g, 4,20 mmol) em DMF seco (5 ml) foi resfriado para 0 °C. Et3N (1,17 ml, 8,40 mmol) seguido por piperidina (415 µl, 4,20 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,2 g, 3,76 mmol, 90% de produção, 95% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 303,4 (M+H)+ a 1,88 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,62 - 1,48 (m, 6H).
[00972] Etapa 2: 3-bromo-2-fluoro-6-(piperidin-1-il)anilina: Uma solução do produto de etapa 1 acima (500 mg, 1,56 mmol, 95% de pureza) em THF (9 ml) e água (3 ml) foi tratada com pó de zinco (615 mg, 9,40 mmol) e NH4Cl(s) (503 mg, 9,40 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc (3 × 5 ml), e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (320 mg, 1,14 mmol, 72% de produção, 97% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 273,1 (M+H)+ a 1,79 min.
[00973] Etapa 3: 2-fluoro-6-(piperidin-1-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: uma mistura do produto de etapa 2 acima (320 mg, 1,14 mmol, 97% de pureza), bis(pinacolato)diboro (433 mg, 1,70 mmol), KOAc (335 mg, 3,41 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (83 mg, 0,114 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (379 mg, 1,11 mmol, 98% de produção, 94% de pureza) como um sólido verde claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 321,4 (M+H)+ a 1,83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,02 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,67 - 1,50 (m, 6H), 1,29 (s, 12H).
[00974] Etapa 4: 2-fluoro-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6-(piperidin-1- il)anilina: uma mistura do produto de etapa 3 acima (200 mg, 0,587 mmol, 94% de pureza), 4-iodo-5-metilisoxazol (135 mg, 0,646 mmol), K3PO4 (162 mg, 0,763 mmol), dioxano (4 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (50,0 mg, 0,059 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (140 mg, 0,386 mmol, 66% de produção, 76% de pureza) como sólido castanho ceroso. UPLC-MS (Método 1) m/z 276,3 (M+H)+ a 1,58 min.
[00975] Etapa 5: 4-etil-3-(N-(2-fluoro-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6-
(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (140 mg, 0,386 mmol, 76% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (188 µl, 2,32 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (102 mg, 0,386 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 40% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (64 mg, 0,089 mmol, 23% de produção, 70% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 502,4 (M+H)+, 500,3 (M-H)- a 1,81 min.
[00976] Etapa 6: ácido 4-etil-3-(N-(2-fluoro-3-(5-metilisoxazol-4-il)-6- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: HCl a 4 M em dioxano (110 µl, 0,440 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (64 mg, 0,089 mmol, 70% de pureza) em dioxano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 72 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (4 mg, 7,88 µmol, 9% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 488,4 (M+H)+, 486,3 (M-H)- a 1,68 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,35 - 1,18 (m, 9H). Exemplo 306: ácido 4-etil-3-(N-(4-cloro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[00977] Etapa 1: 1-(4-bromo-5-cloro-2-nitrofenil)piperidina: 1-bromo- 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzeno (1 g, 3,93 mmol) em DMF seco (5 ml) foi resfriado para 0 °C. Et3N (1,09 ml, 7,86 mmol) e piperidina (388 µl, 3,93 mmol) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,2 g, 3,68 mmol, 94% de produção, 98% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 1) m/z 319,2 (M+H)+ a 1,97 min.
[00978] Etapa 2: 5-bromo-4-cloro-2-(piperidin-1-il)anilina: Uma solução do produto de etapa 1 acima (1,20 g, 3,68 mmol, 98% de pureza) em THF (9 ml) e água (3 ml) foi tratada com pó de zinco (1,44 g, 22,1 mmol) e NH4Cl(s) (1,18 g, 22,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavando com EtOAc (3 × 5 ml), e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (880 mg, 2,92 mmol, 79% de produção, 96% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 289,1 (M+H)+ a 1,87 min.
[00979] Etapa 3: 4-cloro-2-(piperidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: uma mistura do produto de etapa 2 acima (880 mg, 2,92 mmol, 96% de pureza), bis(pinacolato)diboro (1,11 g, 4,38 mmol), KOAc (859 mg, 8,75 mmol) e PdCl2(dppf)·DCM (213 mg, 0,292 mmol) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (980 mg, 2,38 mmol, 82% de produção, 82% de pureza) como um óleo marrom. UPLC- MS (Método 1) m/z 337,3 (M+H)+ a 1,89 min.
[00980] Etapa 4: 4-cloro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)anilina: uma mistura do produto de etapa 3 acima (300 mg, 0,731 mmol, 82% de pureza), 4-iodo-5-metilisoxazol (168 mg, 0,804 mmol), K3PO4 (202 mg, 0,950 mmol), dioxano (4 ml) e água (1 ml) foi tratada com XPhos Pd G3 (62,0 mg, 0,073 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante 15 minutos e em seguida aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (225 mg, 0,717 mmol, 98% de produção, 93% de pureza) como sólido castanho ceroso. UPLC-MS (Método 1) m/z 292,2 (M+H)+ a 1,69 min.
[00981] Etapa 5: 3-(N-(4-cloro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: Uma solução do produto de etapa 4 acima (225 mg, 0,717 mmol, 93% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (348 µl, 4,30 mmol) foi adicionada a uma solução do produto de exemplo 203, etapa 2 (188 mg, 0,717 mmol) em DCM (3 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 40% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (320 mg, 0,525 mmol, 73% de produção, 85% de pureza) como um óleo marrom claro.
UPLC-MS (Método 1) m/z 518,3 (M+H)+, 516,1 (M-H)- a 2,02 min.
[00982] Etapa 6: ácido 3-(N-(4-cloro-5-(5-metilisoxazol-4-il)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: HCl a 4 M em dioxano (656 µl, 2,63 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 5 acima (320 mg, 0,525 mmol, 85% de pureza) em dioxano (5 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 24 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (42,6 mg, 0,083 mmol, 16% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 504,3 (M+H)+, 502,2 (M-H)- a 1,90 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,59 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,12 - 2,97 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,55 (q, J = 5,6 Hz, 4H), 1,45 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 308: ácido 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00983] Etapa 1: 4,4-difluoro-1-(4-(metilsulfonil)-2- nitrofenil)piperidina: uma mistura de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2- nitrobenzeno (500 mg, 2,28 mmol) e 4,4-difluoropiperidina (276 mg, 2,28 mmol) e Et3N (400 µl, 2,87 mmol) foi sonicada em DCM (6 ml) até uma solução clara ser formada. A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi sequencialmente lavada com HCl(aq) a 1 M (4 ml), água (4 ml) e salmoura (2 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (717 mg, 1,90 mmol, 83% de produção, 85% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC- MS (Método 1) m/z 321,3 (M+H)+ a 1,28 min.
[00984] Etapa 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-(metilsulfonil)anilina: O produto de etapa 1 acima (717 mg, 2,24 mmol, 85% de pureza) foi dissolvido em 1:1 de EtOH/THF (100 ml) e hidrogenado em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (Pd/C a 10%, 30 x 4 mm, modo de hidrogênio completo, RT, 1 ml/min, em seguida 20 bar, 40 °C, recirculando durante 2 horas, em seguida 40 bar, 50 °C recirculando durante 2 horas, em seguida 40 bar, 50 °C). A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de AcOH (50 ml), THF (50 ml) e água (10 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo e dissolvido em AcOH (50 ml) e hidrogenado em um reator de fluxo ThalesNano H-cube® (Pd/C a 10%, 30 x 4 mm, hidrogênio completo, RT, 1 ml/min, recirculando durante 1,5 horas). A mistura foi concentrada em vácuo, azeotropando com tolueno (50 ml). O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (162 mg, 0,469 mmol, 21% de produção, 84% de pureza) como uma espuma amarela pálida. UPLC-MS (Método 1) m/z 291,2 (M+H)+ a 1,18 min.
[00985] Etapa 3: 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (62 mg, 0,179 mmol, 84% de pureza) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (50 µl, 0,618 mmol) e tratado com o produto de exemplo 203, etapa 2 (50 mg, 0,188 mmol). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 3 dias. Mais produto de exemplo 203, etapa 2 (53 mg, 0,200 mmol) foi adicionado e a solução resultante deixada descansar em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (104 mg, 0,167 mmol, 93% de produção, 83% de pureza) como uma espuma bege clara. UPLC-MS (Método 1) m/z 517,2 (M+H)+, 515,3 (M-H)- a 1,55 minutos.
[00986] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (104 mg, 0,167 mmol, 83% de pureza) e LiOH (28 mg, 0,655 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 6 ml) foi agitada a 40 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep- C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (36,3 mg, 72 µmol, 42% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 503,2 (M+H)+, 501,1 (M-H)- a 1,41 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 4H), 2,12 - 2,01 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 309: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-5-(metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[00987] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 308, Etapa 2 (102 mg, 0,313 mmol, 84% de pureza) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (50 µl, 0,618 mmol) e tratado com o produto de exemplo 316, Etapa 1 (103 mg, 0,325 mmol). A suspensão resultante foi sonicada, e em seguida diluída com DCM (1 ml) para fornecer uma solução clara. A mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (108 mg, 0,101 mmol, 32% de produção, 53% de pureza) como uma espuma bege. UPLC-MS (Método 1) m/z 567,2 (M+H)+, 565,0 (M-H)- a 1,52 min.
[00988] Etapa 2: 4-bromo-3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma mistura desgaseificada do produto de etapa 1 acima (108 mg, 0,101 mmol, 53% de pureza) e Pd-174 (7,00 mg, 9,71 µmol) em THF (2 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (800 µl, 0,400 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (54 mg, 62,0 µmol, 61% de produção, 61% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 529,2 (M+H)+, 527,1 (M-H)- a 1,55 minutos.
[00989] Etapa 3: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-5-(metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (54 mg, 62,0 µmol, 61% de pureza) e LiOH (11 mg, 0,257 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 2,4 ml) foi agitada a 40 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (13,8 mg, 27,0 µmol, 42% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 515,2 (M+H)+, 513,0 (M-H)- a 1,40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 4H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 4H), 1,11 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 2H). Exemplo 310: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[00990] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 221, Etapa 2 (100 mg, 0,400 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (1 ml) e piridina (100 µl, 1,23 mmol) e tratado com o produto de exemplo 316, Etapa 1 (130 mg, 0,410 mmol). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (123 mg, 0,234 mmol, 58% de produção, 98% de pureza) como um sólido laranja claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 514,2
(M+H)+, 512,0 (M-H)- a 1,65 minutos.
[00991] Etapa 2: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma mistura desgaseificada do produto de etapa 1 acima (123 mg, 0,234 mmol, 98% de pureza) e Pd-174 (17 mg, 24 µmol) em THF (4,5 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (1,8 ml, 0,900 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (99,4 mg, 0,192 mmol, 82% de produção, 92% de pureza) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 1) m/z 476,3 (M+H)+, 474,2 (M-H)- a 1,69 min.
[00992] Etapa 3: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (99,4 mg, 0,192 mmol, 92% de pureza) e LiOH (33 mg, 0,772 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 6,6 ml) foi agitada a 40 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (10 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep- C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (55,8 mg, 0,120 mmol, 62% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 462,2 (M+H)+, 460,2 (M-H)- a 1,54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 4H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,10 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,83 (m,
2H). Exemplo 311: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[00993] Etapa 1: (R)-4-(3-fluoropiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (400 mg, 2,41 mmol) e cloridrato de (R)-3-fluoropiperidina (336 mg, 2,41 mmol) e Et3N (700 µl, 5,02 mmol) foi sonicada em DCM (6 ml) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi sequencialmente lavada com HCl(aq) a 1 M (4 ml), água (4 ml) e salmoura (2 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (596 mg, 2,37 mmol, 98% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 1): m/z 250,3 (M+H)+ a 1,35 minutos.
[00994] Etapa 2: (R)-3-amino-4-(3-fluoropiperidin-1-il)benzonitrila: O produto de etapa 1 acima (596 mg, 2,37 mmol, 99% de pureza) foi combinado com pó de ferro (2,5 g, 44,8 mmol) e NH4Cl(s) (150 mg, 2,80 mmol) em IPA (20 ml) e água (10 ml), em seguida aquecido a 80 °C e agitado durante a noite. A mistura foi resfriada e deixada descansar durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, enxaguando com EtOAc (2 × 10 ml) e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (304 mg, 1,36 mmol, 62% de produção, 98% de pureza). UPLC-MS (Método 1): m/z 220,3 (M+H)+ a 1,32 min.
[00995] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1-
il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 203, etapa 2 (300 mg, 1,13 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e o produto de etapa 2 acima (152 mg, 0,679 mmol, 98% de pureza) em DCM (1 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi tratada com PhMe (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (254 mg, 0,570 mmol, 84% de produção) como um sólido espumoso branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 446,4 (M+H)+, 444,3 (M-H)-, a 1,70 min.
[00996] Etapa 4: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: O produto de etapa 3 acima (254 mg, 0,570 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (2 ml, 2,00 mmol). MeOH foi adicionado para fornecer uma solução clara. A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 1 semana. A mistura foi diluída com água (4 ml) e concentrada em vácuo. A solução aquosa resultante foi diluída com água (2 ml) e lavada com TBME (8 ml), em seguida concentrada em vácuo para remover TBME residual. A solução foi diluída com água (4 ml) e acidificada com HCl(aq) a 1 M para ~pH 4 e o precipitado branco resultante coletado por filtração, lavando com água (2 × 4 ml). O sólido resultante foi secado em vácuo para fornecer o composto do título (214 mg, 0,471 mmol, 83% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2): m/z 432,4 (M+H)+, 430,3 (M-H)- a 0,99 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,14 (m, 2H), 4,69 (dtt, J = 48,2, 7,3, 3,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,09 (m, 1H), 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,05 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,45 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 312: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[00997] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (350 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (100 µl, 1,24 mmol) e o produto de exemplo 311, Etapa 2 (152 mg, 0,679 mmol, 98% de pureza) em DCM (1 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi tratada com PhMe (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (313 mg, 0,618 mmol, 91% de produção, 98% de pureza) como um sólido espumoso branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 496,2 (M+H)+, 494,1 (M-H)-, a 1,66 min.
[00998] Etapa 2: 3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de (R)-metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (313 mg, 0,618 mmol, 98% de pureza) e Pd- 174 (45 mg, 0,062 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5 ml, 2,50 mmol) e em seguida aquecida a 60 °C durante 45 minutos. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, interrompida bruscamente com NH4Cl(aq) saturado (1 ml) e o THF removido em vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (4 ml, em seguida 2 × 1 ml). Os extratos orgânicos combinados foram diretamente purificados por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer duas bateladas do composto do título:
[00999] Batelada 1 (50 mg, 0,105 mmol, 17% de produção, 96% de pureza) como um óleo incolor claro, que cristalizou-se parcialmente em repouso. UPLC-MS (Método 1): m/z 458,4 (M+H)+, 456,3 (M-H)-, a 1,70 min.
[001000] Batelada 2 (192 mg, 0,386 mmol, 63% de produção, 92% de pureza) como um óleo incolor claro, que cristalizou-se parcialmente em repouso.
[001001] Etapa 3: ácido (R)-3-(N-(5-ciano-2-(3-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: Os produtos de etapa 2 acima: Batelada 1 (50 mg, 0,105 mmol, 17% de produção, 96% de pureza) e Batelada 2 (192 mg, 0,386 mmol, 63% de produção, 92% de pureza) foram cada dissolvida em THF (2 ml ou 8 ml respectivamente) e tratada com LiOH(aq) a 1 M (400 µl, 0,400 mmol; ou 1,6 ml, 1,60 mmol respectivamente). MeOH foi adicionado às misturas de reação para formar soluções claras, que foram deixadas descansar em temperatura ambiente durante 30 horas. A misturas foram neutralizadas com AcOH e concentradas em vácuo. Os resíduos foram combinados e purificados por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 85% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (127 mg, 0,281 mmol, 57% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2): m/z 444,4 (M+H)+, 442,3 (M-H)-, a 1,01 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,09 (m, 3H), 4,71 (dtt, J = 48,0, 7,3, 3,5 Hz, 1H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 1,21 - 1,03 (m, 2H), 0,97 - 0,73 (m, 2H). Exemplo 313: ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
[001002] Etapa 1: 3,3-difluoro-1-(4-(metilsulfonil)-2- nitrofenil)piperidina: uma mistura de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2- nitrobenzeno (500 mg, 2,28 mmol) e cloridrato de 3,3-difluoropiperidina (359 mg, 2,28 mmol) e trietilamina (700 µl, 5,02 mmol) foi sonicada em DCM (6 ml) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi sequencialmente lavada com HCl a 1 M (4 ml), água (4 ml) e salmoura (2 ml), diluída com EtOAc (175 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (709 mg, 2,19 mmol, 96% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 1): m/z 321,1 (M+H)+, a 1,24 min.
[001003] Etapa 2: 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5-(metilsulfonil)anilina: O produto de etapa 1 acima (709 mg, 2,19 mmol, 99% de pureza) foi combinado com pó de ferro (2,5 g, 44,8 mmol) e NH4Cl(s) (150 mg, 2,80 mmol) em IPA (20 ml) e água (10 ml), aquecido a 80 °C e agitado durante a noite. A mistura foi resfriada e deixada descansar durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, enxaguando com EtOAc (2 × 10 ml) e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (505 mg, 1,74 mmol, 79% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 291,1 (M+H)+ a 1,16 min.
[001004] Etapa 3: 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: O produto de exemplo 203, etapa 2 (300 mg, 1,13 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (100 µl, 1,24 mmol) e o produto de etapa 2 acima (252 mg, 0,868 mmol) em DCM (2 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 11 dias. A mistura foi tratada com PhMe (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (319 mg, 0,618 mmol, 71% de produção) como um sólido espumoso branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 517,4 (M+H)+, 515,2 (M-H)- a 1,57 min.
[001005] Etapa 4: ácido 3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: O produto de etapa 3 acima (319 mg, 0,618 mmol) foi dissolvido em THF (9 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (3 ml, 3,00 mmol). A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. A solução aquosa resultante foi diluída com água (6 ml) e acidificada com HCl(aq) a 1 M para ~pH 4 e o precipitado branco resultante coletado por filtração, lavando com água (2 × 4 ml). O sólido resultante foi suspenso em MeCN (5 ml), a suspensão concentrada e secada em vácuo para fornecer o composto do título (292 mg, 0,569 mmol, 92% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2): m/z 503,2 (M+H)+, 501,2 (M-H)- a 0,99 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 8,60 - 8,35 (m, 1H), 7,96 - 7,74 (m, 1H), 7,73 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,20 (m, 1H), 7,12 - 6,51 (m, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 2H), 3,24 - 3,11 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 314: ácido (R)-4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1- il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico
[001006] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (300 mg, 0,947 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) e o produto de exemplo 243, Etapa 2 (191 mg, 0,735 mmol) em DCM (2 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi tratada com PhMe (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (379 mg, 0,698 mmol, 95% de produção, 99% de pureza) como um sólido espumoso branco. UPLC (Método 1): m/z 537,2 (M+H)+, 535,1 (M-H)- a 1,67 min.
[001007] Etapa 2: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (379 mg, 0,698 mmol, 99% de pureza) e Pd- 174 (50 mg, 0,069 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5 ml, 2,50 mmol) e em seguida aquecida para 60 °C e agitada durante 18 horas. Mais brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (1 ml, 0,500 mmol) foi adicionado e aquecimento continuado durante 1 hora. A mistura foi neutralizada usando NH4Cl(aq) saturado (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (2 × 4 ml). Os extratos foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (184 mg, 0,343 mmol, 49% de produção, 93% de pureza) como uma espuma branca clara. UPLC (Método 1): m/z 499,3 (M+H)+, 497,3 (M-H)- a 1,73 min.
[001008] Etapa 3: ácido (R)-4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-hidroxipiperidin-1- il)-5-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 2 acima (184 mg, 0,343 mmol, 93% de pureza) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (2,5 ml, 2,50 mmol). A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o THF, em seguida diluída com água (5 ml) e acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, lavando com água, e secado em vácuo para fornecer um sólido branco. O sólido foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (106 mg, 0,214 mmol, 63% de produção, 98% de pureza). UPLC (Método 2): m/z 485,3 (M+H)+, 483,3 (M-H)- a 1,09 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,29 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,42 - 4,92 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 3,37 - 3,22 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 1,91 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,40 (m, 2H), 1,23 - 1,03 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 1H), 0,83 - 0,73 (m, 1H). Exemplo 315: ácido 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[001009] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (300 mg, 0,947 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (100 µl, 1,24 mmol) e o produto de exemplo 237, Etapa 2 (200 mg, 0,735 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi tratada com PhMe (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (388 mg, 0,710 mmol, 97% de produção) como um sólido espumoso amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 546,2 (M+H)+, 544,1 (M-H)- a 1,74 min.
[001010] Etapa 2: 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (388 mg, 0,710 mmol) e Pd-174 (50 mg, 0,069 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5 ml, 2,50 mmol) e em seguida aquecida a 60 °C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada e deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada usando NH4Cl(aq) saturado (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (2 × 4 ml). Os extratos foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (263 mg, 0,430 mmol, 61% de produção, 83% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 508,3 (M+H)+, 506,2 (M-H)- a 1,77 min.
[001011] Etapa 3: ácido 3-(N-(2-(4-cianopiperidin-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: O produto de etapa 2 acima (263 mg, 0,430 mmol, 83% de pureza) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (2,5 ml, 2,50 mmol). A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o THF. A mistura aquosa resultante foi acidificada usando AcOH e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (125 mg, 0,248 mmol, 58% de produção, 98% de pureza). UPLC-MS (Método 2): m/z 494,3 (M+H)+, 492,2 (M-H)- a 1,13 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 - 2,85 (m, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,13 - 0,99 (m, 2H), 0,92 - 0,75 (m, 2H). Exemplo 316: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[001012] Etapa 1: 4-bromo-3-(clorossulfonil)benzoato de metila: uma mistura de ácido 4-bromo-3-(clorossulfonil)benzoico (23,9 g, 76 mmol) e SOCl2 (160 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi adicionado lentamente a MeOH (500 ml) a 0 °C. O precipitado foi coletado e lavado com pequenas quantidades de MeOH frio para fornecer o composto do título (17,3 g, 54,7 mmol, 72% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 3,86 (s, 3H).
[001013] Etapa 2: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1-
il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 233, Etapa 2 (150 mg, 0,632 mmol, 99% de pureza), o produto de etapa 1 acima (218 mg, 0,695 mmol, 99% de pureza) e piridina (153 µl, 1,9 mmol) em DCM (4 ml) foi agitada a 35 °C durante 6 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (327 mg, 0,547 mmol, 86% de produção, 86% de pureza) como um óleo marrom. UPLC- MS (Método 2) m/z 514,1 (M+H)+ a 1,50 min.
[001014] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: Uma mistura desgaseificada do produto de etapa 2 acima (180 mg, 0,301 mmol, 86% de pureza) e Pd-174 (25,2 mg, 0,035 mmol) em THF (4 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (2,80 ml, 1,40 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 1 hora, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (84 mg, 0,139 mmol, 46% de produção, 79% de pureza) como um óleo marrom. UPLC- MS (Método 2) m/z 476,3 (M+H)+ a 1,56 min.
[001015] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,39 ml, 1,39 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (84 mg, 0,139 mmol, 79% de pureza) em THF (2 ml) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (2 × 50 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X- Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (5 mg, 10,3 µmol, 7% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 462,1 (M+H)+, 460,2 (M-H)- a 1,56 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,71 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 2,06 (tt, J = 13,6, 6,4 Hz, 2H), 1,90 (h, J = 6,0, 5,4 Hz, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 2H), 0,87 (dt, J = 6,8, 4,7 Hz, 2H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 317: ácido 4-etil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[001016] Etapa 1: 4-fluoro-1-(4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidina: uma mistura de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (500 mg, 2,28 mmol), cloridrato de 4-fluoropiperidina (318 mg, 2,28 mmol) e trietilamina (699 µl, 5,02 mmol) foi sonicada em DCM (6 ml) até uma solução clara ser formada. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida diluída com DCM (10 ml) e sequencialmente lavada com HCl(aq) a 1 M (15 ml), água (15 ml) e salmoura (15 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (651 mg, 2,09 mmol, 92% de produção, 97% de pureza) como um sólido laranja brihante. UPLC-MS (Método 2) m/z 303,2 (M+H)+ a 1,15 minutos.
[001017] Etapa 2: 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5-(metilsulfonil)anilina: O produto de etapa 1 acima (651 mg, 2,09 mmol, 97% de pureza) foi dissolvido em ácido acético (20 ml) e Pd/C a 5% (50% p/p de água) Type 87L (130 mg, 2,09 mmol) foi adicionado. A solução foi hidrogenada (5 bar) durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (482 mg, 1,65 mmol, 79% de produção, 93% de pureza) como um óleo vermelho que solidificou-se em repouso. UPLC- MS (Método 2) m/z 273,2 (M+H)+ a 1,04 min.
[001018] Etapa 3: 4-etil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 203, etapa 2 (159 mg, 0,575 mmol, 95% de pureza) foi adicionado a uma solução de piridina (134 µl, 1,65 mmol) e o produto de etapa 2 acima (150 mg, 0,512 mmol, 93% de pureza) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida parcialmente purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) e em seguida purificada por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 24 g, 15 a 65% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (175 mg, 0,351 mmol, 69% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 499,3 (M+H)+ a 1,40 min.
[001019] Etapa 4: ácido 4-etil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,4 ml, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (175 mg, 0,351 mmol) em THF (3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (12 ml) e lavado com EtOAc (12 ml). A fase aquosa foi acidificada usando HCl a 1 M até pH 4-5 e o produto foi extraído com EtOAc (2 × 12 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (106 mg, 0,208 mmol, 59% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 485,3 (M+H)+, 483,3 (M-H)- a 1,39 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,77 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,88 - 4,67 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 1,98 - 1,79 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 318: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico
F O OH N H N S O O N
[001020] Etapa 1: 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), cloridrato de 4-fluoropiperidina (420 mg, 3,01 mmol) e trietilamina (923 µl, 6,62 mmol) foi sonicada em DCM (6 ml) até uma solução clara ser formada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com DCM (40 ml) e sequencialmente lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (735 mg, 2,80 mmol, 93% de produção, 95% de pureza) como um sólido laranja brihante. UPLC-MS (Método 2) m/z 250,5 (M+H)+ a 1,31 min.
[001021] Etapa 2: 3-amino-4-(4-fluoropiperidin-1-il)benzonitrila: O produto de etapa 1 acima (735 mg, 2,80 mmol, 95% de pureza) foi combinado com pó de ferro (3,29 g, 59 mmol) e NH4Cl(s) (205 mg, 3,83 mmol) em 2:1 de IPA/água (30 ml), aquecido a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar, em seguida filtrada através de Celite®, enxaguando com EtOAc (200 ml) e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (350 mg, 1,56 mmol, 56% de produção, 98% de pureza) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 2) m/z 220,6 (M+H)+ a 1,27 min.
[001022] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoato de metila: O produto de exemplo 203, etapa 2 (198 mg, 0,753 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (166 µl, 2,05 mmol) e o produto de etapa 3 acima (150 mg, 0,670 mmol, 98% de pureza) em DCM (1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (322 mg) como um óleo vermelho. UPLC-MS (Método 2) m/z 446,3 (M+H)+ a 1,57 min.
[001023] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-etilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,89 ml, 2,89 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (322 mg) em THF (6 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (12 ml) e lavado com EtOAc (12 ml). A fase aquosa foi acidificada usando HCl a 1 M até pH 4-5 e o produto extraído com EtOAc (2 × 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados por passagem através de um separador de fase e concentrados em vácuo para fornecer o composto do título (234 mg, 0,515 mmol, 77% de produção sobre 2 etapas, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 432,4 (M+H)+, 430,3 (M-H)- a 1,53 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,77 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,77 (ddt, J = 48,6, 7,0, 3,5 Hz, 1H), 3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 319: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)-5-(metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[001024] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (350 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (100 µl, 1,24 mmol) e o produto de exemplo 313, Etapa 2 (252 mg, 0,868 mmol) em DCM (2 ml). A solução resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 11 dias. A mistura foi tratada com PhMe (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (276 mg, 0,482 mmol, 56% de produção, 99% de pureza) como um sólido espumoso branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 567,3 (M+H)+, 565,5 (M-H)- a 1,54 min.
[001025] Etapa 2: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (276 mg, 0,482 mmol, 99% de pureza) e Pd-174 (50 mg, 0,069 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5 ml, 2,50 mmol) e em seguida aquecida a 60 °C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada e deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi neutralizada usando NH4Cl(aq) saturado (1 ml) e concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (2 × 4 ml). Os extratos foram combinados e concentrados em vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/DCM), em seguida por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 10 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (160 mg, 0,275 mmol, 57% de produção, 91% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 529,3 (M+H)+, 527,3 (M-H)-, a 1,58 min.
[001026] Etapa 3: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)-5-(metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: O produto de etapa 2 acima (160 mg, 0,275 mmol, 91% de pureza) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (2,5 ml, 2,50 mmol). A mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo para remover o THF. A mistura aquosa resultante foi acidificada usando AcOH e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (86 mg, 0,164 mmol, 60% de produção, 98% de pureza). UPLC- MS (Método 2): m/z 515,3 (M+H)+, 513,2 (M-H)- a 1,00 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,24 (m, 2H), 3,17 - 3,04 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 - 2,66 (m, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,20 - 1,00 (m, 2H), 0,96 - 0,79 (m, 2H). Dois prótons parcialmente obscuros por água.
Exemplo 320: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[001027] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (420 mg, 1,33 mmol, 99% de pureza) foi adicionado a uma solução de piridina (296 µl, 3,66 mmol) e o produto de exemplo 317, Etapa 2 (332 mg, 1,13 mmol, 93% de pureza) em DCM (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias, em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (395 mg, 0,623 mmol, 55% de produção, 87% de pureza) como um sólido vermelho pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 549,1 (M+H)+ a 1,40 min.
[001028] Etapa 2: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma mistura desgaseificada do produto de etapa 1 acima (395 mg, 0,623 mmol, 87% de pureza) e Pd-174 (51,8 mg, 0,072 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5,75 ml, 2,88 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Mais Pd-174 (51,8 mg, 0,072 mmol) e brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5,75 ml, 2,88 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante 3 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre salmoura (75 ml) e DCM (75 ml) e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (75 ml) e as fases orgânicas foram combinadas e filtradas através de Celite®. O filtrado foi secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (226 mg, 0,398 mmol, 64% de produção, 90% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 511,3 (M+H)+ a 1,48 min.
[001029] Etapa 3: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1,77 ml, 1,77 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 2 acima (226 mg, 0,398 mmol, 90% de pureza) em THF (3,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (12 ml) e lavado com EtOAc (12 ml). A fase aquosa foi acidificada para pH 4-5 usando HCl(aq) a 1 M e o precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre um cartucho de fase reversa de 24 g (0 a 100% de MeCN/Água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (93 mg, 0,178 mmol, 45% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 497,3 (M+H)+, 495,2 (M-H)- a 1,38 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 3,02 - 2,99 (m, 5H), 2,87 - 2,74 (m, 3H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 2H). Exemplo 321: ácido (R)-4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1- il)-5-(metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico
[001030] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (198 mg, 0,63 mmol, 99% de pureza) foi adicionado a uma solução do produto de exemplo 262, Etapa 2 (156 mg, 0,567 mmol, 99% de pureza) e piridina (139 µl, 1,72 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (207 mg, 0,377 mmol, 66% de produção) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 550,1 (M+H)+ a 1,46 min.
[001031] Etapa 2: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)-5- (metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoato de (R)-metila: Uma mistura desgaseificada do produto de etapa 1 acima (207 mg, 0,377 mmol) e Pd-174 (27,2 mg, 0,038 mmol) em THF (6 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (3,01 ml, 1,51 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Mais Pd-174 (27,2 mg, 0,038 mmol) e brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (3,01 ml, 1,51 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 70 °C durante 3 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre salmoura (75 ml) e DCM (75 ml) e as fases separadas. A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de
EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (128 mg, 0,248 mmol, 66% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 511,3 (M+H)+ a 1,49 min.
[001032] Etapa 3: ácido (R)-4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-fluoropiperidin-1- il)-5-(metilsulfonil)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (1 ml, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 2 acima (128 mg, 0,248 mmol, 99% de pureza) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvida em água (12 ml) e lavada com EtOAc (12 ml). A fase aquosa foi acidificada para pH 4-5 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (2 × 12 ml). O produto precipitado como um sólido branco em uma fase orgânica e foi dissolvido em THF (20 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo. Para remover THF residual, o resíduo foi dissolvido em LiOH(aq) a 1 M (5 ml) e acidificado usando HCl(aq) a 1 M até pH 4-5. O produto precipitado como um sólido branco e foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (63 mg, 0,121 mmol, 49% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 497,6 (M+H)+, 495,2 (M-H)- a 1,40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,84 - 4,68 (m, 1H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 5H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 1H), 2,01 - 1,85 (m, 1H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,71 - 1,51 (m, 2H), 1,14 - 1,04 (m, 2H), 0,95 - 0,88 (m, 1H), 0,87 - 0,80 (m, 1H). Exemplo 322: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
F O OH N H N S O O N
[001033] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (393 mg, 1,24 mmol, 99% de pureza) foi adicionado a uma solução de piridina (277 µl, 3,42 mmol) e o produto de exemplo 318, Etapa 2 (250 mg, 1,12 mmol, 98% de pureza) em DCM (2 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (372 mg, 0,749 mmol, 67% de produção) como um sólido rosa. UPLC-MS (Método 2) m/z 497,2 (M+H)+ a 1,46 min.
[001034] Etapa 2: 3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: Uma mistura desgaseificada do produto de etapa 1 acima (372 mg, 0,749 mmol) e Pd-174 (54,1 mg, 0,075 mmol) em THF (10 ml) foi tratada com brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (6 ml, 3,00 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (276 mg, 0,57 mmol, 76% de produção, 95% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2) m/z 458,4 (M+H)+ a 1,53 min.
[001035] Etapa 3: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4-fluoropiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,41 ml, 2,41 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 2 acima (276 mg, 0,573 mmol, 95% de pureza) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. A mistura de reação foi acidificada para pH 4-5 usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 24 g, 0 a 100% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (169 mg, 0,362 mmol, 63% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 444,3 (M+H)+, 442,3 (M-H)- a 1,53 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,86 - 4,69 (m, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,87 - 2,71 (m, 3H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,13 - 1,04 (m, 2H), 0,91 - 0,84 (m, 2H). Exemplo 323: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol- 1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[001036] Etapa 1: 3-(benziltio)-4-ciclopropilbenzoato de metila: A uma mistura desgaseificada de 3-bromo-4-ciclopropilbenzoato de metila (850 mg, 3,33 mmol), DIPEA (1,2 ml, 6,87 mmol) e XantPhos Pd G3 (300 mg, 0,316 mmol) em dioxano (13 ml) foi adicionado fenilmetanotiol (425 µl, 3,62 mmol) e a mistura foi suspensa a 100 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 20 a 70% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (600 mg, 1,91 mmol, 58% de produção, 95% de pureza) como um óleo laranja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 2H).
[001037] Etapa 2: 3-(clorossulfonil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (600 mg, 1,91 mmol, 95% de pureza), AcOH (110 µl, 1,92 mmol) e água (250 µl) em MeCN (9 ml) a - 10 °C foi tratada com 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (565 mg, 2,87 mmol). A mistura foi agitada a -10 °C durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (2 × 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo sobre sílica, em seguida purificadas por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (440 mg, 1,52 mmol, 80% de produção, 95% de pureza) como um óleo amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,22 - 3,01 (m, 1H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,79 - 0,70 (m, 2H).
[001038] Etapa 3: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de etapa 2 acima (50 mg, 0,182 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (40 µl, 0,495 mmol) e o produto de exemplo 214, Etapa 3 (40 mg, 0,164 mmol, 99% de pureza) em DCM (300 µl). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais piridina (40 µl, 0,495 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (76 mg, 0,157 mmol, 96% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2) m/z 483,4 (M+H)+ a 1,66 min.
[001039] Etapa 4: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5-
(tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH(aq) a 1 M (630 µl, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 3 acima (76 mg, 0,157 mmol) em THF (1,3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada em vácuo. A mistura de reação foi ajustada para pH 6 com HCl(aq) a 1 M. O precipitado coletado por filtração e secado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre um cartucho de fase reversa de 24 g (0 a 100% de MeCN/Água 0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (52 mg, 0,105 mmol, 67% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 469,4 (M+H)+, 467,3 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 1H), 2,73 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 4H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,79 (m, 2H). Dois prótons permutáveis não observados. Exemplo 324: ácido 3-(N-(5-ciano-4-fluoro-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[001040] Etapa 1: 2-fluoro-5-nitro-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: Piperidina (269 µl, 2,72 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 2,4- difluoro-5-nitrobenzonitrila (500 mg, 2,72 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C. A solução resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Mais DCM (50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com água (2 × 60 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (660 mg, 2,44 mmol, 90% de produção, 92% de pureza) como um sólido amarelo. UPLC-MS (Método 2) m/z 250,6 (M+H)+ a 1,50 min.
[001041] Etapa 2: 5-amino-2-fluoro-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: O produto de etapa 1 acima (660 mg, 2,44 mmol, 92% de pureza) foi combinado com pó de zinco (1,04 g, 15,9 mmol) e NH4Cl(s) (850 mg, 15,9 mmol) em THF (11 ml) e água (4 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 ml) e lavado com água (60 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (533 mg, 2,19 mmol, 90% de produção, 90% de pureza) como um sólido marrom escuro. UPLC-MS (Método 2) m/z 220,3 (M+H)+ a 1,51 min.
[001042] Etapa 3: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-4-fluoro-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: O produto de exemplo 316, Etapa 1 (393 mg, 1,21 mmol, 99% de pureza) foi adicionado a uma solução de piridina (277 µl, 3,42 mmol) e o produto de etapa 2 acima (250 mg, 1,03 mmol, 90% de pureza) em DCM (2 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (357 mg, 0,712 mmol, 69% de produção, 99% de pureza) como um óleo marrom. UPLC-MS (Método 2) m/z 497,3 (M+H)+ a 1,63 min.
[001043] Etapa 4: 3-(N-(5-ciano-4-fluoro-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: A uma mistura desgaseificada do produto de etapa 3 acima (357 mg, 0,712 mmol, 99%
de pureza) e Pd-174 (52 mg, 0,072 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado brometo de ciclopropilzinco (II) (0,5 M em THF) (5,8 ml, 2,9 mmol). A solução resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (273 mg, 0,489 mmol, 68% de produção, 82% de pureza) como um óleo marrom. UPLC- MS (Método 2) m/z 458,4 (M+H)+ a 1,69 min.
[001044] Etapa 5: ácido 3-(N-(5-ciano-4-fluoro-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (2,4 ml, 2,4 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 4 acima (273 mg, 0,489 mmol, 82% de pureza) em THF (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada em vácuo para a remoção de THF e ajustada para pH 6 com HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre um cartucho de fase reversa de 24 g (0 a 100% de MeCN/Água, 0,1% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (80 mg, 0,177 mmol, 36% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z 444,4 (M+H)+, 442,4 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 4H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 6H), 1,13 - 1,04 (m, 2H), 0,95 - 0,84 (m, 2H). Exemplo 325: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
[001045] O produto de exemplo 323, Etapa 2 (42,9 mg, 0,148 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina (34,5 µl, 0,426 mmol) e o produto de exemplo 283, Etapa 2 (33 mg, 0,134 mmol) em DCM (0,2 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida concentrada em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em THF (0,5 ml) e tratado com LiOH(aq) a 1 M (240 µl, 0,240 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
Mais LiOH(aq) a 1 M (240 µl, 0,240 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 24 horas.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em água (12 ml) e lavado com TBME (12 ml). A fase aquosa foi acidificada usando HCl(aq) a 1 M para pH 4-5 e o produto foi extraído em EtOAc (2 × 12 ml). As fases orgânicas foram combinadas e passadas através de um separador de fase, em seguida concentradas em vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 24 g, 15 a 40% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (6 mg, 0,013 mmol, 10% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 2): m/z 457,4 (M+H)+, 455,3 (M-H)-, a 0,61 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 9,33 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 2H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 1,18 - 1,10 (m, 2H), 0,96 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 326: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4-cianopiperidin-1-
il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
N O OH N H N S O O N
[001046] Etapa 1: 1-(4-ciano-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonitrila: uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (300 mg, 1,81 mmol), piperidina- 4-carbonitrila (220 µl, 1,97 mmol) e Et3N (800 µl, 5,74 mmol) em DCM (9 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (15 ml), lavada com NH4Cl(aq) saturado (15 ml), secada por passagem através de um separador de fase, e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título (449 mg, 1,73 mmol, 96% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,18 - 3,09 (m, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H).
[001047] Etapa 2: 1-(2-amino-4-cianofenil)piperidina-4-carbonitrila: A mistura do produto de etapa 1 acima (449 mg, 1,73 mmol, 99% de pureza), pó de ferro (2 g, 35,8 mmol) e NH4Cl(s) (111 mg, 2,08 mmol) em IPA (15 ml) e água (7,5 ml) foi aquecida a 90 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite®, enxaguando com EtOAc e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (2 × 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (196 mg, 0,840 mmol, 48% de produção, 97% de pureza) como um sólido castanho claro após trituração com TBME. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 - 6,92 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 3H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 2H).
[001048] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(4-cianopiperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-ciclopropilbenzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (50 mg, 0,214 mmol, 97% de pureza), o produto de exemplo 323, Etapa 2 (62 mg, 0,214 mmol) e piridina (52,0 µl, 0,643 mmol) em DCM (1 ml) foi agitada a 35 °C durante 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (77 mg, 0,157 mmol, 73% de produção, 95% de pureza) como um sólido púrpuro claro. UPLC-MS (Método 1) m/z 465,4 (M+H)+, 463,3 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,99 - 2,89 (m, 3H), 2,79 - 2,71 (m, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,91 - 0,84 (m, 2H).
[001049] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(4-cianopiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 3 acima (77 mg, 0,157 mmol, 95% de pureza) e LiOH (27 mg, 0,631 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 2,7 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (5 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (12,1 mg, 0,026 mmol, 16% de produção, 98% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método 1) m/z 451,8 (M+H)+, 449,3 (M-H)- a 1,39 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,28 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 3H), 2,81 - 2,71 (m, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,12 - 1,04 (m, 2H), 0,91 - 0,84 (m, 2H). Exemplo 327: ácido 3-(N-(4-cloro-5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[001050] Etapa 1: 2-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzonitrila: 2-cloro-4-fluoro- benzonitrila (1,00 g, 6,43 mmol) foi dissolvido em H2SO4(aq) concentrado (6,85 ml, 129 mmol) e resfriado para 0 °C antes de adicionar ácido nítrico (8,45 ml, 129 mmol). A mistura foi mantida a 0 °C durante 30 minutos antes de agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (50 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 50% de TBME/isoexano) para fornecer o composto do título (0,240 g, 1,15 mmol, 18% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1) m/z nenhuma ionização a 1,17 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 10,9 Hz, 1H).
[001051] Etapa 2: 2-cloro-5-nitro-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: O produto de etapa 1 acima (0,240 g, 1,15 mmol, 96% de pureza) em DCM seco (10 ml) foi tratado com trietilamina (0,160 ml, 1,15 mmol) e piperidina (0,113 ml, 1,15 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,298 g, 1,10 mmol, 96% de produção, 98% de pureza) como um sólido laranja brihante. UPLC-MS (Método 1) m/z 266,5 (M+H)+, a 1,63 min.
[001052] Etapa 3: 5-amino-2-cloro-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: O produto de etapa 2 acima (0,298 g, 1,10 mmol, 98% de pureza) foi combinado com pó de zinco (0,431 g, 6,59 mmol) e NH4Cl(s) (0,353 g, 6,59 mmol) em THF (9 ml) e água (3 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada através de Celite® e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,243 g, 0,897 mmol, 82% de produção, 87% de pureza) como um sólido marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 236,3 (M+H)+, a 1,66 min.
[001053] Etapa 4: 3-(N-(4-cloro-5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: a uma solução do produto de etapa 3 acima (0,050 g, 0,212 mmol, 87% de pureza) em DCM (3 ml) e piridina (0,103 ml, 1,27 mmol) foi adicionado o produto de exemplo 323, Etapa 2 (0,058 g, 0,212 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (0,039 g, 0,081 mmol, 38% de produção, 98% de pureza) como um sólido marrom. UPLC-MS (Método 1) m/z 474,3 (M+H)+, 472,2 (M-H)- a 1,91 min.
[001054] Etapa 5: ácido 3-(N-(4-cloro-5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH(aq) a 1 M (0,242 ml, 0,242 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 4 acima (39 mg, 0,081 mmol, 98% de pureza) em THF (5 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida ajustada para pH 6 com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado resultante foi coletado sob sucção e lavado com água (5 ml) para fornecer o composto do título (21,6 mg, 0,046 mmol, 57% de produção, 98% de pureza) como um sólido castanho. UPLC-MS (Método 1): m/z 460,3 (M+H)+, 458,3 (M-H)- a 1,77 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,00 - 2,87 (m, 4H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 1,55 - 1,40 (m, 6H), 1,07 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 5,5 Hz, 2H). Exemplo 328: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[001055] Etapa 1: 4-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila: Trietilamina (520 µl, 3,73 mmol) foi adicionada a uma solução de 4- fluoro-3-nitrobenzonitrila (250 mg, 1,51 mmol) e cis-3,5-dimetilpiperidina (190 mg, 1,68 mmol) em DCM (2 ml) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com água (2 × 12 ml) e salmoura (12 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (370 mg, 1,41 mmol, 94% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo brilhante. UPLC-MS (Método 2): m/z 260,3 (M+H)+ a 1,71 min.
[001056] Etapa 2: 3-amino-4-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)benzonitrila: O produto de etapa 1 acima (370 mg, 1,43 mmol) foi combinado com pó de zinco (560 mg, 8,56 mmol) e cloreto de amônio (458 mg, 8,56 mmol) em THF (6 ml) e água (2 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e lavado com água (20 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (300 mg, 1,24 mmol, 87% de produção, 95% de pureza) como um sólido vermelho escuro. UPLC-MS (Método 2): m/z 230,4 (M+H)+ a 1,72 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,99 - 6,93 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 2,03 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,66 (q, J = 11,8 Hz, 1H).
[001057] Etapa 3: 3-(N-(5-ciano-2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: à mistura do produto de etapa 2 acima (70 mg, 0,290 mmol) e o produto de exemplo 323, Etapa 2 (88 mg, 0,319 mmol) em DCM (600 μl) em temperatura ambiente foi adicionada piridina (152 µl, 1,89 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 72 horas e em seguida concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (108 mg, 0,224 mmol, 77% de produção, 97% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 2): m/z 468,5 (M+H)+, a 1,94 min.
[001058] Etapa 4: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: uma mistura de metila do produto de etapa 3 acima (108 mg, 0,231 mmol) e LiOH(aq) a 1 M (23 mg, 0,924 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 4 ml) foi aquecida para 40 °C e agitada durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi ajustado para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (37 mg, 0,080 mmol, 35% de produção, 98% de pureza) como um óleo incolor claro. UPLC- MS (Método 1): m/z 454,4 (M+H)+, 452,3 (M-H)- a 1,82 min. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,18 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 3H), 1,17 - 1,08 (m, 2H), 0,93 - 0,83 (m, 8H), 0,69 (q, J = 12,2 Hz, 1H). Exemplo 329: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- sulfamoilfenil)sulfamoil)benzoico:
[001059] Etapa 1: 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- sulfamoilfenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura de 3-amino-4- (piperidin-1-il)benzenossulfonamida (100 mg, 0,392 mmol), o produto de exemplo 323, Etapa 2 (129 mg, 0,470 mmol) e piridina (100 µl, 1,24 mmol) em DCM (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (174 mg, 0,296 mmol, 76% de produção, 84% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 494,4 (M+H)+, 492,1 (M-H)- a 1,58 min.
[001060] Etapa 2: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(2-(piperidin-1-il)-5- sulfamoilfenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 1 acima (174 mg, 0,296 mmol, 84% de pureza) e LiOH (50 mg, 1,17 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 5,4 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e em seguida concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 35 a 65% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (93,9 mg, 0,194 mmol, 66% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 480,4 (M+H)+, 478,3 (M-H)- a 1,44 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 5H), 1,54 - 1,46 (m, 4H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 1,10 - 1,02 (m, 2H), 0,86 - 0,79 (m, 2H). Exemplo 330: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-ciclobutilbenzoico
[001061] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 182, Etapa 2 (250 mg, 1,23 mmol), o produto de exemplo 316, Etapa 1 (409 mg, 1,29 mmol) e piridina (300 µl, 3,71 mmol) em DCM (6 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (360 mg, 0,753 mmol, 61% de produção) como um sólido castanho claro. UPLC-MS (Método 1): m/z 478,3 (M+H)+, 476,1 (M-H)- a 1,80 min.
[001062] Etapa 2: 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- ciclobutilbenzoato de metila: A um frasco seco por chama foram adicionados torneamento de Mg (137 mg, 5,64 mmol) e iodo (10 mg, 0,039 mmol). Uma pequena alíquota de bromociclobutano (0,35 ml, 3,72 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo com uma arma de calor. Uma vez que a cor marrom desapareceu, a solução restante foi adicionada em uma taxa que o refluxo foi mantido. Após adição completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lentamente adicionada ao cloreto de zinco a 2 M em 2-metiltetraidrofurano (2,8 ml, 5,60 mmol) a 0 °C e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Uma solução do produto de etapa 1 acima (180 mg, 0,376 mmol) em THF (2 ml) e PdCl2(dppf)·DCM (62 mg, 0,076 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 4 horas e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi interrompida bruscamente com NH4Cl(aq) saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (20 ml), secados por passagem através de um separador de fase e concentrados em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 75% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (118 mg, 0,250 mmol, 66% de produção, 96% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1): m/z 454,4 (M+H)+, 452,4 (M-H)- a 1,95 minutos.
[001063] Etapa 3: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-ciclobutilbenzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (118 mg, 0,250 mmol, 96% de pureza) e LiOH (43 mg, 1,01 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 4 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Waters, acídica (0,1% de ácido fórmico), coluna Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, 19 x 50 mm acídica, 50 a 80% de MeCN em água) para fornecer o composto do título (60 mg, 0,134 mmol, 54% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco.
UPLC-MS (Método1): m/z 440,4 (M+H)+, 438,3 (M-H)- a 1,80 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 4H), 2,28 - 2,12 (m, 4H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 6H). Exemplo 331: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(4-fluoro-5-(metilsulfonil)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico
PARTE A; Preparação de INTERMEDIÁRIO 1; 4-fluoro-5-(metilsulfonil)- 2-(piridin-2-il)anilina.
Legendas: 30 minutos; etapa. Etapa 1: Síntese de (2,4-difluorofenil)(metil)sulfano.
[001064] A uma solução agitada de 2,4-difluorobenzenotiol (CAS No. 1996-44-7; 5 g, 0,03421 mol, 1 eq) em THF (50 ml, 10 Vol) foi adicionado K2CO3 (23,60 g, 0,17105 mol, 5 eq) a 0 oC seguido por iodeto de metila (14,5 g, 0,102 mol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida vertida em água (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (200 ml), secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer sulfano do título (4,3 g, 78,47%). Etapa 2: Síntese de 2,4-difluoro-1-(metilsulfonil)benzeno
[001065] Uma mistura de sulfano de Etapa 1 (2,5 g, 0,0141 mol, 1 eq) em 30% de H2O2 (1 g (3,5 mL), 0,0312 mol, 2,2 eq) foi agitada a 80 oC durante 16 horas, resfriada e diluída com água (250 mL), em seguida extraída com EtOAc (2 X 200 ml). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada sob pressão reduzida para obter bruto. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (230 a 400 sílicas) usando 13% de EtOAc em hexano para fornecer metilsulfona do título como líquido marrom (1,9 g, 63,35%). UPLC-MS (Método 1) m/z 193,1 (M+H)+ a 1,54 min. Etapa 3: Síntese de 1,5-difluoro-2-(metilsulfonil)-4-nitrobenzeno.
[001066] A uma solução agitada de metilsulfona de Etapa 2 (1,4 g, 0,00728 mol, 1 eq) em H2SO4 concentrado (14 ml, 10 V) foi adicionado KNO3 (2,2 g, 0,0218 mol, 3 eq) porção a porção. Após conclusão da reação como indicado por TLC (30% de EtOAc em hexano), a mistura de reação foi vertida em água resfriada (250 mL) e extraída com DCM (2 X 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCO3 saturada (250 ml), secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada sob pressão reduzida para fornecer nitrobenzeno do título como sólido amarelo (1,5 g, 86,82%). Etapa 4: Síntese de 1-(5-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidina.
[001067] A uma solução agitada de nitrobenzeno de Etapa 3 (1,5 g, 0,00632 mol, 1 eq) em THF (30 mL) foram adicionados DIPEA (2,447 g, 0,01897 mol, 3 eq) e piperidina (0,538 g,0,00632 mol,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 80 oC durante 1 hora, resfriada e diluída com água (250 mL), em seguida extraída com EtOAc (2 X 100 ml). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada sob pressão reduzida para fornecer piperidina do título como um sólido amarelo (1,2 g, 62,76%). UPLC-MS (Método 1) m/z 303,3 (M+H)+ a 2,14 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d,1H), 7,34 (d,1H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (bs, 4H), 1,66 (m, 6H). Etapa 5: Síntese de 4-fluoro-5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1-il)anilina.
[001068] A uma solução de piperidina de Etapa 4 (1,2 g, 0,00396 mol, 1 eq) em EtOAc (10 ml) foi adicionado SnCl2 2H2O (4,48 g, 0,01984 mol, 5 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com água (200 ml) e pH foi definido ~12 usando solução de NaOH a 1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 100 ml). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O bruto resultante foi dissolvido em DCM (10 mL) e seguido por adição de n- pentano (20 mL). O sólido precipitado foi filtrado para fornecer anilina do título como sólido esbranquiçado (0,9 g, 92,51%). UPLC-MS (Método 1) m/z 273,3 (M+H)+ a 2,08 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,12 (d,1H), 6,89 (d,1H), 4,99 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,83 (bs, 4H), 1,67 (bs, 4H), 1,54 (bs, 2H).
[001069] PARTE B; Etapa 1: 4-ciclopropil-3-(N-(4-fluoro-5-(metilsulfonil)- 2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de 4-fluoro- 5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1-il)anilina (INTERMEDIÁRIO 1) (0,10 g, 0,367 mmol) em piridina (1,04 ml, 12,9 mmol) foi tratada com o produto de exemplo 323, Etapa 2 (0,131 g, 0,477 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida a 50 °C durante 96 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 60% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (73 mg, 0,143 mmol, 39% de produção) como um sólido marrom. UPLC-MS (Método 1): m/z 511,3 (M+H)+, 509,2 (M-H)- a 1,64 min.
[001070] Etapa 2: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(4-fluoro-5-(metilsulfonil)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH (10,3 mg, 0,429 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de etapa 1 acima (0,073 g, 0,143 mmol) em THF (3 ml) e água (1 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado coletado por filtração para fornecer o composto do título (32 mg, 0,064 mmol, 45% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 497,3 (M+H)+, 495,2 (M-H)- a 1,50 min. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 ( br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,06 - 2,98 (m, 4H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 1,55 - 1,45 (m, 6H), 1,17 - 1,04 (m, 2H), 0,93 - 0,87 (m, 2H).
Exemplo 332: ácido 3-(N-(4-cloro-5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico PARTE A; Preparação de INTERMEDIÁRIO 4; 4-cloro-5-(metilsulfonil)- 2-(piridin-2-il)anilina.
Legendas: dioxano; etapa. Etapa 1: Síntese de 1-(5-cloro-4-(metilsulfonil)-2-nitrofenil)piperidina.
[001071] A uma mistura de 1-bromo-5-cloro-4-(metilsulfonil)-2- nitrobenzeno (1 g, 0,00319 mol, 1 eq) e piperidina (0,273 g, 0,00319 mol, 1 eq) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado K3PO4 (1,01 g, 0,00478 mol, 1,5 eq). A mistura de reação foi purgada com N2 durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida Pd2(dba)3 (0,145 g, 0,00015 mol, 0,05 eq) e Xanthphos (0,184 g, 0,000319) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi agitada a 50 ˚C durante 1 hora, resfriada, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e reduzida em vácuo para fornecer piperidina do título como um líquido marrom (1 g, 73,78 %). Este material bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte. Etapa 2: Síntese de 4-cloro-5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1-il)anilina.
[001072] A uma solução de piperidina de Etapa 1 (1,5 g, 0,0047 mol,
1 eq) em EtOAc (50 ml) foi adicionado SnCl2 2H2O (5,32 g, 0,0235 mol, 5 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com água (100 ml) e pH foi definido ~12 usando solução de NaOH a 1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X 100 ml). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando alumina neutra usando 20 % de EtOAc em hexano como eluente. O material resultante foi dissolvido em DCM (10 mL) e seguido por adição de n-pentano (20 mL). O sólido precipitado foi filtrado para fornecer anilina do título como sólido esbranquiçado (0,41 g, 30,18%). UPLC-MS (Método 1) m/z 289,2 / 291,2 (M+H)+ a 2,27 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (d,1H), 6,99 (d,1H), 5,31 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,82 (bs, 4H), 1,67 (bs, 4H), 1,52 (bs, 2H).
[001073] PARTE B; Etapa 1: 3-(N-(4-cloro-5-(metilsulfonil)-2- (piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: Uma solução de 4-cloro-5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1-il)anilina (0,10 g, 0,346 mmol) em piridina (0,980 ml, 12,1 mmol) foi tratada com o produto de exemplo 323, Etapa 2 (0,124 g, 0,450 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida a 50°C durante 96 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 10% de EtOAc/DCM seguidos por 0 a 50% de EtOAc/Isoexano) para fornecer o composto do título (84 mg, 0,159 mmol, 46% de produção, 100% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1): m/z 527,3 (M+H)+, 525,1 (M-H)- a 1,72 min.
[001074] Etapa 2: ácido 3-(N-(4-cloro-5-(metilsulfonil)-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH (0,011 g, 0,478 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de etapa 1 acima (0,084 g, 0,159 mmol, 100% de pureza) em THF (3 ml) e água (1 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado coletado por filtração para fornecer o composto do título (65 mg, 0,126 mmol, 79% de produção, 99% de pureza) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 513,3 (M+H)+, 511,2 (M-H)- a 1,58 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,02 - 2,96 (m, 4H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 1,54 - 1,50 (m, 4H), 1,49 - 1,43 (m, 2H), 1,13 - 1,04 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H). Exemplo 333: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(4-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico PARTE A; Preparação de INTERMEDIÁRIO 3; 4-fluoro-2-(piperidin-1- il)-5-(1H-tetrazol-1-il)anilina.
Legendas da figura acima: etapa.
[001075] Etapa 1: Síntese de 2-fluoro-5-nitro-4-(piperidin-1-il)anilina.
[001076] A uma solução agitada de 2,4-difluoro-5-nitroanilina (7 g, 0,0287 mol, 1 eq) em THF (70 ml, 10 Vol) foi adicionado DIPEA (11,1 g, 0,0861 mol, 3 eq) em temperatura ambiente sob N2, seguido por piperidina (2,44 g, 0,0287 mol, 1 eq) a 0 oC. A mistura de reação foi em seguida agitada a 70 oC durante 16 horas, resfriada e vertida em água (500 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 250 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer anilina do título como um óleo marrom e uma mistura de regioisômeros (10 g, quantitativos). UPLC-MS (Método 1) m/z 240,3 (M+H)+ a 2,14 e 2,44 min. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2: Síntese de 1-(5-fluoro-2-nitro-4-(1H-tetrazol-1- il)fenil)piperidina.
[001077] Uma solução de anilina de Etapa 1 (10 g, 0,042 mol, 1 eq) em ácido acético (200 ml, 20 Vol) foi agitada durante 5 minutos, em seguida trietilortoformiato (31,08 g, 0,21 mol, 5 eq) foi adicionado seguido por TMS-N3 (24,15 g, 0,21 mol, 5 eq) a 0 oC. A mistura de reação resultante foi agitada a 70 oC durante 4 horas, resfriada e vertida em água (500 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCO3 (50 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer tetrazol do título como um óleo marrom e uma mistura de regioisômeros (15 g, Quantitativos). UPLC-MS (Método 1) m/z 293,3 (M+H)+ a 2,19 e 2,24 min. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: Síntese de 4-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5-(1H-tetrazol-1-il)anilina.
[001078] A uma solução agitada de tetrazol de Etapa 2 (15 g, 0,051 mol, 1 eq) em acetato de etila (100 ml) foi adicionado SnCl2. 2H2O (38,9 g, 0,205 mol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida vertida em água (700 mL) e acetato de etila (250 mL). O precipitado de hidróxido estanoso foi filtrado através de um leito de celite e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida usando alumina neutra usando 20 a 100% de EtOAc em eluente de hexano para fornecer uma mistura de regioisômeros. O regioisômero desejado foi isolado por cromatografia de coluna de fase reversa (A) 0,1% de FA em água, (B) acetonitrila (40:60) e identificado por experimentos de 1H NMR NOE para fornecer anilina do título como sólido amarelo pálido (0,560 g, 14,18 %). UPLC-MS (Método 1) m/z 263,3 (M+H)+ a 2,19 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 7,06 (d,1H), 7,02 (d,1H), 5,04 (s, 2H), 2,82 (bs, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,54 (m, 2H).
[001079] PARTE B; Etapa 1: 4-ciclopropil-3-(N-(4-fluoro-2-(piperidin- 1-il)-5-(tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: Uma solução de 4-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1-il)anilina (INTERMEDIÁRIO 3) (0,30 g, 1,14 mmol) em piridina (3,24 ml, 40,0 mmol) foi tratada com o produto de exemplo 323, Etapa 2 (0,408 g, 1,49 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida a 50 °C durante 96 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano seguidos por 0 a 10% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (0,277 g, 0,548 mmol, 48% de produção, 99% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 523,4 (M+Na)+, 499,2 (M-H)- a 1,72 min.
[001080] Etapa 2: ácido 4-ciclopropil-3-(N-(4-fluoro-2-(piperidin-1-il)-5- (1H-tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)benzoico: LiOH (0,039 g, 1,644 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 1 acima (0,277 g, 0,548 mmol, 99% de pureza) em THF (3 ml, 0,548 mmol) e água (1 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso) e o precipitado coletado por filtração para fornecer o composto do título (220 mg, 0,447 mmol, 82% de produção, 99% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1): m/z 509,3 (M+Na)+, 485,2 (M-H)- a 1,57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (br s, 1H), 9,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,79 (m, 5H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 1,43 (q, J = 9,4, 7,3 Hz, 2H), 1,13 - 1,04 (m, 2H), 0,90 - 0,81 (m, 2H). Exemplo 334: ácido 3-(N-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico PARTE A; Preparação de INTERMEDIÁRIO 4; 4-cloro-2-(piperidin-1-il)- 5-(1H-tetrazol-1-il)anilina.
Legendas acima: nitrato de guanidina; etapa. Etapa 1: Síntese de 2-cloro-4-fluoro-5-nitroanilina.
[001081] A uma solução de 2-cloro-4-fluoroanilina (5,00 g, 0,0343 mol, 1 eq) em H2SO4 (15 mL) foi adicionado nitrito de guanidina (4,19 g, 0,0343 mol, 1 eq) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida basificada usando 20 % de solução de NaOH (100 ml) e vertida em água fria (500 mL). O sólido precipitado foi filtrado e secado em vácuo para fornecer sólido marrom de nitroanilina do título (3,7 g, 56,92%). Etapa 2: Síntese de 2-cloro-5-nitro-4-(piperidin-1-il)anilina.
[001082] A uma solução de nitroanilina de Etapa 1 (3,56 g, 0,0191 mol, 1 eq) e piperidina (3,56 g, 0,038 mol, 2 eq) em THF (35 mL) foi adicionado DIPEA (7,5 mL , 0,057 mol, 2 eq). A mistura de reação resultante foi agitada a 70 ˚C durante 16 horas, resfriada e diluída com água (100 mL), em seguida extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, concentrada sob pressão reduzida para fornecer anilina do título como sólido laranja (4,20 g, 89,36 %). UPLC- MS (Método 1) m/z 256,3 / 258,3 (M+H)+ a 2,43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (s,1H), 7,17 (s,1H), 5,65 (s, 2H), 2,77 (m, 4H), 1,36 (m, 4H), 1,54 (m, 2H). Etapa 3: Síntese de 1-(5-cloro-2-nitro-4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)piperidina.
[001083] A uma solução de anilina de Etapa 2 (4,2 g, 0,0164 mol, 1 eq) em ácido acético (40 mL) foram adicionados ortoformiato de trietila (12,15 g, 0,0821 mol, 5 eq) e TMS-azida (9,4 g, 0,0821 mol, 5 eq) a 0 o C. A mistura de reação foi agitada a 70 oC durante 2 horas, resfriada e basificada em solução de NaHCO3 saturada (400 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto resultante foi purificado por trituração em pentano (50 mL) e dietil éter (20 mL) para fornecer piperidina do título como um sólido marrom (3,20 g, 63,11 %). UPLC-MS (Método 1) m/z 309,3 / 311,3 (M+H)+ a 2,31 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s,1H), 8,39 (s,1H), 7,63 (s,1H), 3,14 (bs, 4H), 1,62 (bs, 6H). Etapa 4: Síntese de 4-cloro-2-(piperidin-1-il)-5-(1H-tetrazol-1-il)anilina.
[001084] Uma solução de piperidina de Etapa 3 (1,0 g, 0,0032 mol, 1,0 eq) em EtOAc foi agitada e SnCl2 foi adicionado (3,06 g, 0,0161 mol, 3 eq.) A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, filtrada através de um leito de celite, diluída com água (100 mL)
e extraída com acetato de etila (3 X 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por sílica neutra de cromatografia rápida combi usando (5 % de acetato de etila em hexano) para fornecer anilina do título como um sólido marrom claro (0,587 g, 56,72%). UPLC-MS (Método 1) m/z 279,3 / 281,3 (M+H)+ a 2,36 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,11 (s,1H), 6,91 (s,1H), 5,33 (s, 2H), 2,82 (bs, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,54 (m, 2H).
[001085] PARTE B; Etapa 1: 3-(N-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)-5- (tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: Uma solução de 4-cloro-2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1-il)anilina (INTERMEDIÁRIO 4) (0,30 g, 1,08 mmol) em piridina (3,05 ml, 37,7 mmol) foi tratada com o produto de exemplo 323, Etapa 2 (0,384 g, 1,40 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida a 70 °C durante 96 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 24 g, 0 a 50% de EtOAc/isoexano seguidos por 0 a 10% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (52 mg, 0,099 mmol, 9% de produção, 99% de pureza) como um sólido incolor. UPLC-MS (Método 1): m/z 539,3 (M+Na)+, 515,2 (M-H)- a 1,74 min.
[001086] Etapa 2: ácido 3-(N-(4-cloro-2-(piperidin-1-il)-5-(tetrazol-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH (7,08 mg, 0,296 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de etapa 1 acima (0,052 g, 0,099 mmol, 99% de pureza) em THF (3 ml) e água (1 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo acidificado com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso). O precipitado resultante foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (33 mg, 0,062 mmol, 63% de produção, 95% de pureza) como um sólido creme. UPLC-MS (Método 1): m/z 525,3 (M+Na)+, 501,2 (M-H)- a 1,63 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 2,80 (t, J = 5,2 Hz, 5H), 1,52 (q, J = 5,6 Hz, 4H), 1,48 - 1,42 (m, 2H), 1,13 - 0,99 (m, 2H), 0,89 - 0,77 (m, 2H). 1 próton permutável não observado. Exemplo 335: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-(ciclopropil-d5)benzoico
O OH N H N S O O D D D D D N
[001087] Etapa 1: 4-bromo-3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 182, etapa 2 (1,00 g, 4,92 mmol), o produto de exemplo 316, Etapa 1 (1,64 g, 5,18 mmol) e piridina (1,2 ml, 14,8 mmol) em DCM (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) e em seguida triturada com TBME para fornecer o composto do título (1,44 g, 3,01 mmol, 61% de produção) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 478,3 (M+H)+, 476,3 (M-H)- a 1,80 min.
[001088] Etapa 2: 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- (ciclopropil-d5)benzoato de metila: um frasco seco por chama foi carregado com torneamento de Mg (72 mg, 2,96 mmol) e iodo (5 mg, 0,020 mmol). Uma pequena porção (~0,25 ml) de uma solução de brometo de ciclopropil-d5 (250 mg, 1,98 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo com uma arma de calor. Uma vez que a cor marrom desapareceu, a solução restante foi adicionada em uma taxa que o refluxo foi mantido. Após adição completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi lentamente adicionada a ZnCl a 2 M em 2- metiltetraidrofurano (1,5 ml, 3,00 mmol) a 0 °C e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 20 minutos. Uma solução do produto de etapa 1 acima (95 mg, 0,198 mmol) em THF (1 ml) e PdCl2(dppf)·DCM (30 mg, 0,037 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida para 70 °C durante 2 horas. A mistura foi interrompida bruscamente com NH4Cl(aq) saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3 × 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), secada por passagem através de um separador de fase e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (82 mg, 0,179 mmol, 90% de produção, 97% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 445,5 (M+H)+, 443,4 (M-H)- a 1,82 min.
[001089] Etapa 3: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-(ciclopropil-d5)benzoico: uma mistura do produto de etapa 2 acima (82 mg, 0,179 mmol, 97% de pureza) e LiOH·H2O (30,0 mg, 0,716 mmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 3 ml) foi agitada a 40 °C durante o fim de semana. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 × 15 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 ml), secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 4 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (27 mg, 0,060 mmol, 33% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 431,6 (M+H)+, 429,4 (M-H)- a 1,66 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H),
7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 4H), 1,47 - 1,43 (m, 2H). Exemplo 336: ácido 3-(N-(5-ciano-3-metil-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico
[001090] Etapa 1: 1-(4-bromo-2-metil-6-nitrofenil)piperidina: A uma solução de 5-bromo-2-fluoro-1-metil-3-nitrobenzeno (1,01 g, 4,32 mmol) em DCM (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionada piperidina (0,64 ml, 6,4 mmol) e em seguida trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Mais piperidina (1,3 ml, 13 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida a 40 °C durante 6 horas. Mais piperidina (3,5 ml, 35 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida a 40 °C durante 17 horas e em seguida a 50 °C durante 3 horas. Mais piperidina (7,0 ml, 70 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida lavada com água (3 x 20 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (10 ml) e a fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (100 ml) e lavado com HCl(aq) a 0,5 M (3 x 50 ml). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (1,17 g, 3,84 mmol, 89% de produção, 98% de pureza) como um sólido laranja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 2,90 - 2,77 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,61 - 1,51 (m, 6H).
[001091] Etapa 2: 3-metil-5-nitro-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: Uma solução do produto de etapa 1 acima (1,17 g, 3,84 mmol, 98% de pureza) e dicianozinco (0,483 g, 4,12 mmol) em DMA (5 ml) foi desgaseificada com N2 durante 10 minutos, em seguida Pd(PPh3)4 (0,453 g, 0,392 mmol) foi adicionado em 4 porções. A mistura de reação foi aquecida para 100 °C sob N2 durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida filtrada através de Celite® com EtOAc (50 ml). O filtrado foi lavado com NaHCO3(aq) saturado (2 x 20 ml), água (2 x 20 ml) e salmoura (2 x 20 ml). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (coluna de 12 g, 0 a 40% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (720 mg, 2,88 mmol, 73% de produção, 98% de pureza) como um sólido incolor amarelo brilhante. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,65 - 1,50 (m, 6H).
[001092] Etapa 3: 3-amino-5-metil-4-(piperidin-1-il)benzonitrila: a uma mistura do produto de etapa 2 acima (720 mg, 2,88 mmol, 98% de pureza) e NH4Cl (188 mg, 3,52 mmol) em IPA (10 ml) e água (3 ml) foi adicionado pó de ferro (1,64 g, 29,4 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 4 horas. A suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®, lavando com MeOH (10 ml) e o solvente foi removido em vácuo. HCl(aq) a 0,1 M (100 ml) foi adicionado e a solução lavada com EtOAc (50 ml). A solução aquosa foi neutralizada com NaHCO3(aq) saturado (50 ml) e em seguida extraída com acetato de etila (5 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (220 mg) como um óleo marrom claro que foi usado sem outra purificação.
[001093] Etapa 4: 3-(N-(5-ciano-3-metil-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoato de metila: A uma solução do produto de etapa 3 acima (110 mg) e piridina (0,204 ml, 2,52 mmol) em
DCM (5 ml) foi adicionado o produto de exemplo 323, etapa 2 (177 mg, 0,613 mmol, 95% de pureza) a 0 °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml) e sequencialmente lavada com HCl(aq) a 0,5 M (2 x 50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (104 mg, 0,225 mmol, 16% de produção sobre 2 etapas, 98% de pureza) como um sólido creme. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,07 - 2,96 (m, 4H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 6H), 1,16 - 1,10 (m, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 2H).
[001094] Etapa 5: ácido 3-(N-(5-ciano-3-metil-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)-4-ciclopropilbenzoico: LiOH (16,5 mg, 0,688 mmol) foi adicionado a uma solução do produto de etapa 4 acima (104 mg, 0,225 mmol, 98% de pureza) em THF (1 ml) e água (0,5 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi acidificado com 10% p/v de ácido cítrico (aquoso). O precipitado resultante foi coletado sob filtração e lavado com água (50 ml) para fornecer o composto do título (57,5 mg, 0,125 mmol, 55% de produção, 96% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 2): m/z 440,7 (M+H)+, 438,3 (M-H)- a 1,29 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 4H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,66 - 1,49 (m, 6H), 1,14 - 1,09 (m, 2H), 0,94 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 337: ácido 4-(terc-butil)-3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico
[001095] Etapa 1: ácido 3-bromo-4-(terc-butil)benzoico: a uma mistura de ácido 4-(terc-butil)benzoico (10 g, 56,1 mmol), ácido nítrico (37 ml), água (28 ml), AcOH (170 ml) e Br2 (5,20 ml, 101 mmol) foi adicionado nitrato de prata (9,63 g, 56,7 mmol) em água (28,5 ml) por meio de funil de gotejamento durante 30 minutos. Após adição completa, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em gelo/água e agitada até todo o gelo derreter. O precipitado foi coletado por filtração, dissolvido em EtOAc (600 ml) e sequencialmente lavado com água (200 ml) e salmoura (200 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (13,4 g, 21,9 mmol, 39% de produção, 42% de pureza) como um sólido amarelo que foi usado sem outra purificação. UPLC-MS (Método 1): 255,1 (M-H)- a 1,73 min.
[001096] Etapa 2: 3-bromo-4-(terc-butil)benzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (13,4 g, 21,9 mmol, 42% de pureza), iodometano (2,7 ml, 43,4 mmol) e K2CO3 (6,06 g, 43,8 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml), lavado com HCl(aq) a 1 M (100 ml) e salmoura (3 x 100 ml). A fase orgânica foi secada por passagem através de um separador de fase e o solvente foi concentrado em vácuo sobre sílica e parcialmente purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 80 g, 0 a 10% de EtOAc/isoexano) e em seguida também purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 40 g, 35 a 95% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq) para fornecer o composto do título (4,19 g, 15,0 mmol, 68% de produção, 97% de pureza) como um óleo amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
[001097] Etapa 3: 3-(benziltio)-4-(terc-butil)benzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 2 acima (4,19 g, 15,0 mmol, 97% de pureza), DIPEA (5,50 ml, 31,5 mmol), Pd2(dba)3 (1,38 g, 1,51 mmol) e Xantphos (1,30 g, 2,25 mmol) em dioxano (70 ml) foi aspergida com N2 durante 15 minutos. Benzil mercaptano (1,90 ml, 16,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 18 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 3 dias. Mais benzil mercaptano (1,90 ml, 16,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. Mais Pd2(dba)3 (1,38 g, 1,51 mmol) e xantphos (1,30 g, 2,25 mmol) foram adicionados e a agitação a 100 °C foi continuada durante a noite. Mais DIPEA (5,50 ml, 31,5 mmol) foi adicionado e a agitação a 100 °C foi continuada durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 120 g, 0 a 100% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (1,18 g, 2,85 mmol, 19% de produção, 76% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 315,2 (M+H)+, 313,2 (M-H)- (ES-) a 2,06 min.
[001098] Etapa 4: 4-(terc-butil)-3-(clorossulfonil)benzoato de metila: A uma solução do produto de etapa 3 acima (1,18 g, 2,85 mmol, 76% de pureza) em AcOH (0,21 ml), água (1,5 ml) e MeCN (20 ml) a -10 °C foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (843 mg, 4,28 mmol) e a mistura foi agitada a -10 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para ~5 ml, extraída com DCM (2 x 40 ml), e a fase orgânica combinada foi secada por passagem através de um separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (697 mg, 2,28 mmol, 80% de produção, 95% de pureza) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
[001099] Etapa 5: 4-(terc-butil)-3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoato de metila: uma mistura do produto de exemplo 182, etapa 2 (100 mg, 492 µmol, 93% de pureza), o produto de etapa 4 acima (226 mg, 738 µmol, 95% de pureza) e piridina (0,12 ml, 1,52 mmol) em DCM (2 ml) foi agitada a 35 °C durante 3 dias. A mistura foi concentrada em vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (111 mg, 135 µmol, 27% de produção, 55% de pureza) como um óleo marrom claro. UPLC-MS (Método 1): m/z 456,6 (M+H)+, 454,3 (M-H)- a 1,98 min.
[001100] Etapa 6: ácido 4-(terc-butil)-3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1- il)fenil)sulfamoil)benzoico: uma mistura do produto de etapa 5 acima (111 mg, 135 µmol, 55% de pureza) e LiOH∙H2O (23,0 mg, 548 µmol) em THF/MeOH/água (4:1:1, 2,1 ml) foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 ml), acidificada para ~pH 4 com HCl(aq) a 1 M e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados por passagem através de um separador de fase e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 442,6 (M+H)+, 440,3 (M-H)-, a 1,98 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 338: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-etinilbenzoico
[001101] Etapa 1: 3-bromo-4-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila: uma mistura de 3-bromo-4-iodobenzoato de metila (1,00 g, 2,93 mmol), PdCl2(PPh3)2 (51 mg, 0,073 mmol) e CuI(s) (14 mg, 0,073 mmol) em THF (10 ml) foi preparada sob uma atmosfera de N2. Et3N (2,04 ml, 14,7 mmol) e etiniltrimetilsilano (488 µl, 3,52 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 80 g, 0 a 20% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (870 mg, 2,52 mmol, 86% de produção, 90% de pureza) como um líquido amarelo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 0,27 (s, 9H).
[001102] Etapa 2: 3-(benziltio)-4-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila: uma mistura do produto de etapa 1 acima (870 mg, 2,52 mmol, 90% de pureza), Pd2(dba)3 (140 mg, 0,598 mmol), DIPEA (780 µl, 4,47 mmol) e dioxano (6,5 ml) foi aspergida com N2 durante 15 minutos antes de benzil mercaptano (280 µl, 2,37 mmol) ser adicionado. A mistura foi aquecida para 100 °C e agitada durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 330 g, 0 a 50% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (880 mg, 2,36 mmol, 94% de produção, 95% de pureza) como um sólido laranja. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 0,25 (s, 9H).
[001103] Etapa 3: 3-(clorossulfonil)-4-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila: A uma solução do produto de etapa 2 acima (880 mg, 2,36 mmol, 95% de pureza), AcOH (150 µl, 2,62 mmol) e água (300 µl) em MeCN (12 ml) a -10 °C foi adicionado 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (700 mg, 3,55 mmol) em 4 porções e a mistura foi agitada a -10 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, dissolvida em água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas por passagem através de um separador de fase e concentradas sobre sílica em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 40 g, 0 a 100% de DCM/isoexano) para fornecer o composto do título (637 mg, 1,35 mmol, 57% de produção, 70% de pureza) como um óleo incolor claro. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 0,22 (s, 9H).
[001104] Etapa 4: 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)-4- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila: O produto de etapa 3 acima (256 mg, 0,541 mmol, 70% de pureza) foi adicionado a uma solução de piridina (0,12 mL, 1,5 mmol) e o produto de exemplo 182, etapa 2 (100 mg, 0,492 mmol, 93% de pureza) em DCM (1 mL) . A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia sobre sílica gel (cartucho de 12 g, 0 a 100% de EtOAc/isoexano) para fornecer o composto do título (285 mg, 0,492 mmol, 100% de produção, 85% de pureza) como um óleo amarelo pálido. UPLC-MS (Método 1): m/z 496,3 (M+H)+, 494,2 (M-H)-, a 2,08 min.
[001105] Etapa 5: ácido 3-(N-(5-ciano-2-(piperidin-1-il)fenil)sulfamoil)- 4-etinilbenzoico: A uma solução do produto de etapa 4 acima (285 mg, 492 µmol, 85% de pureza) em THF (3 ml) foi adicionado LiOH(aq) a 1 M (1,50 mL, 1,50 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 40 ºC e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi acidificado para ~pH 4 usando HCl(aq) a 1 M. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia (cartucho C18 de fase reversa de 24 g, 15 a 80% de MeCN/0,1% de ácido fórmico(aq)) para fornecer o composto do título (100 mg, 0,230 mmol, 47% de produção, 94% de pureza) como um sólido branco. UPLC-MS (Método 1): m/z 410,5 (M+H)+, 408,3 (M-H)-, a 1,66 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 – 8,31 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,23 – 3,10 (m, 4H), 1,50 – 1,38 (m, 6H). Investigações Biológicas
[001106] Os seguintes ensaios podem ser usados para ilustrar as utilidades comerciais dos compostos de acordo com a presente invenção. Ensaio biológico 1: hidrólise mediada por ERAP1 de um substrato de amida medido em um sistema bioquímico Materiais e Soluções
[001107] Tampão de ensaio 1X (AB): Bis-tris propano a 25 mM, 0,05% p/v de hidroxipropilmetilcelulose pH 7,75 preparado com água de grau Optima
[001108] Decapeptídeo WRVYEKC (Dnp) ALK-ácido (onde Dnp é Dinitrofenil maleimida) (10-mer)
[001109] L-leucina 7-amido-4-metilcoumarina (L-AMC)
[001110] ERAP1(37-941)-10His Purificado (ERAP1)
[001111] Procedimento de ensaio:
[001112] 12,5 µL de Enzima ERAP1 em 1X AB foram combinados com 250 nL de teste composto em DMSO. 12,5 µL de 240 µM de L-AMC em 1X AB ou 100 µM de 10-mer em 1X AB foram adicionados à reação e incubados a 23 °C durante 1 hora. Para a detecção, as placas foram lidas a excitação 365 nm e emissão 442 nm (L-AMC) ou excitação 279 nm e emissão 355 nm (10-mer). Composto IC50 foi determinado usando uma equação de 4 parâmetros. Os resultados para os compostos selecionados de acordo com a invenção são mostrados na Tabela 1. Ensaio de apresentação de antígeno OVA
[001113] O efeito celular dos compostos representativos de acordo com a invenção na apresentação do antígeno foi medido avaliando o seu efeito na apresentação de um peptídeo específico da ovalbumina (SIINFEKL) às células T, conforme descrito anteriormente [Reeves et al, (2014) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111; 17594-17599]. Resumidamente, as células SiHa foram transfectadas transitoriamente com plasmídeos que codificam H2Kb de camundongo e um peptídeo precursor estendido N-terminalmente alvejado por ER derivado de ovalbumina (MRYMILGLLALAAVCSAAIVMKSIINFEHL) usando LipofectAmina
3000. As células foram colhidas 6 horas pós-transfecção e células SiHa transfectadas foram plaqueadas. Compostos através de uma curva de resposta de concentração de 12 pontos para quantificar o inibidor ERAP1 IC50. Células SiHa foram cultivadas na presença de composto durante 48 horas. Subsequentemente, as células B3Z [Karttunen et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 6020-6024] foram adicionadas à cultura de células durante 4 horas; o hibridoma de células T B3Z codifica um TCR que reconhece especificamente o complexo de SIINFEHL / H2Kb na superfície celular, que após a ativação, desencadeia uma cascata de sinalização levando à transcrição do gene LacZ que está sob o controle do promotor IL-2. A atividade de β-galactosidase intracelular como uma leitura da ativação de células T foi medida pela quantificação da conversão de clorofenor-β-D-galacto-piranosídeo (CPRG) para vermelho de clorofenol medindo absorbância a 570 nm.
[001114] Curva IC50 representativa para compostos exemplares de acordo com a invenção é mostrada na Figura 1. Os dados foram normalizados para o sinal captado na ausência de composto (elevado) e ausência de antígeno (baixo) e apresentado como a média ± STD (n = 2 ). A Figura 2 mostra um resumo dos dados de IC50 gerados para compostos exemplares de acordo com a invenção. Os dados são apresentados como a média ± SEM (n = 6). Imunopeptidômicos
[001115] O efeito dos compostos representativos de acordo com a invenção no processamento global do antígeno foi determinado usando um pipeline de proteômicos imparcial, conforme descrito por Purcell e colegas [Purcell et al, (2019) Nat Protoc. 14; 1687-1707]. Resumidamente, 500 milhões de células SiHa foram tratadas com composto durante 24 horas ou siRNA durante 72 horas e em seguida coletadas, lisadas e peptídeos ligados ao MHC isolados por captura de imunoafinidade. Os peptídeos foram eluídos usando 10% (v/v) de ácido acético e separados das proteínas MHC-1 e β2-microglobulina por HPLC antes da análise por LC-MS/MS. Os resultados representativos são mostrados na Figura 3, que demonstra os efeitos comparáveis de siRNA de ERAP1 e inibição do composto no imunopeptidoma (e, portanto, na apresentação do antígeno) das células SiHa. O nocaute de ERAP1 impacta o comprimento dos antígenos apresentados no MHC Classe I, reduzindo a proporção total de peptídeos de aminoácidos 8 e 9, mas aumentando o número de peptídeos de aminoácidos 10, 11, 12 e 13. 10 µM de composto levou a maiores efeitos no comprimento do peptídeo do antígeno em comparação com 1 µM.
[001116] Várias modificações e variações dos aspectos da invenção descritos serão evidentes para aqueles versados na técnica, sem se afastar do escopo e do espírito da invenção.
Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades preferidas específicas, deve ser entendido que a invenção como reivindicado não deve ser indevidamente limitada a tais modalidades específicas.
Na verdade, várias modificações dos modos descritos de realizar a invenção que são óbvias para aqueles versados nos campos relevantes são destinadas a estarem dentro do escopo das seguintes reivindicações.
Tabela 1: Atividade dos compostos selecionados de acordo com a invenção 1 Elevada 69 Elevada 225 Baixa 282 Elevada 3 Elevada 70 Média 227 Média 283 Elevada 4 Elevada 71 Elevada 228 Elevada 286 Elevada 6 Elevada 72 Elevada 229 Elevada 287 Elevada 7 Média 73 Elevada 230 Elevada 288 Elevada 8 Baixa 74 Elevada 231 Elevada 289 Elevada 9 Elevada 75 Média 232 Elevada 290 Elevada 10 Elevada 77 Média 233 Elevada 291 Elevada 11 Média 78 Média 234 Elevada 292 Elevada 12 Elevada 80 Média 235 Elevada 293 Elevada 13 Elevada 83 Média 236 Elevada 294 Elevada 14 Elevada 84 Média 237 Elevada 295 Elevada 15 Elevada 86 Elevada 238 Elevada 296 Elevada 16 Elevada 161 Elevada 239 Elevada 297 Elevada 17 Baixa 165 Média 240 Elevada 298 Elevada 18 Média 171 Média 241 Elevada 299 Elevada 19 Média 177 Elevada 242 Elevada 300 Elevada 20 Média 178 Média 243 Elevada 301 Elevada 21 Baixa 179 Elevada 244 Elevada 302 Elevada 22 Baixa 180 Elevada 245 Elevada 303 Elevada 23 Baixa 181 Elevada 246 Elevada 304 Elevada 24 Elevada 182 Elevada 247 Elevada 305 Elevada 25 Média 183 Baixa 248 Elevada 306 Elevada 26 Elevada 184 Elevada 249 Elevada 308 Elevada 27 Média 185 Elevada 250 Elevada 309 Elevada
28 Elevada 186 Elevada 251 Elevada 310 Elevada 29 Elevada 187 Média 252 Elevada 311 Elevada 30 Elevada 188 Média 253 Elevada 312 Elevada 31 Elevada 189 Baixa 254 Elevada 313 Elevada 32 Elevada 190 Média 255 Média 314 Elevada 33 Elevada 200 Média 257 Elevada 315 Elevada 34 Baixa 201 Elevada 258 Elevada 316 Elevada 35 Elevada 202 Elevada 259 Elevada 317 Elevada 36 Média 203 Elevada 260 Elevada 318 Elevada 37 Média 204 Elevada 261 Elevada 319 Elevada 39 Média 205 Elevada 262 Elevada 320 Elevada 40 Média 206 Elevada 263 Elevada 321 Elevada 41 Elevada 207 Elevada 264 Elevada 322 Elevada 42 Baixa 208 Elevada 265 Elevada 323 Elevada 43 Elevada 209 Elevada 266 Elevada 324 Elevada 46 Média 210 Elevada 267 Elevada 325 Elevada 49 Elevada 211 Elevada 268 Elevada 326 Elevada 51 Elevada 212 Elevada 269 Elevada 327 Elevada 52 Média 213 Elevada 270 Média 328 Elevada 54 Elevada 214 Elevada 271 Média 329 Elevada 55 Elevada 215 Elevada 272 Elevada 330 Elevada 59 Elevada 216 Elevada 273 Elevada 331 Elevada 61 Baixa 217 Elevada 274 Elevada 332 Elevada 62 Elevada 218 Elevada 275 Elevada 333 Elevada 63 Média 219 Elevada 276 Elevada 334 Elevada 64 Elevada 220 Elevada 277 Elevada 335 Elevada 65 Elevada 221 Elevada 278 Elevada 336 Elevada 66 Elevada 222 Elevada 279 Elevada 337 Média 67 Elevada 223 Elevada 280 Elevada 338 Baixa 68 Elevada 224 Elevada 281 Elevada
IC50 vs Decapeptídeo WRVYEKC(Dnp)ALK-ácido (onde Dnp é Dinitrofenil maleimida) (10-mer); Elevada (<500 nM), Média (<5 µM), Baixa (> 5 µM). Tabela 2: Estruturas de compostos de acordo com a invenção
(1) (3)
(4) (6)
(7) (8)
(9) (10)
(11) (12)
(13) (14) (15) (16) (17) (18)
O O OH N
H N (19) (20)
S O O O F F F
(21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28)
OH O OH N H
N S (29) (30)
O O O F F F
(31) (32)
(33) (34)
(35) (36)
(37) (39)
(40) (41)
(42) (43)
O N N O H
N S (46) (49)
O O O F F
F (51) (52)
O OH N H
N (54) S (55)
O O F F
F (59) (61)
O OH N H
N S (62) (63)
O O F F
F (64) (65) (66) (67) (68) (69) (70) (71)
(72) (73) (74) (75) (77) (78) (80) (83)
O OH N H
N (84) S (86) O O Cl
F F F
(161) (165) (171) (177)
OH O OH N
H N (178) (179)
S O O O F F
F (180) (181) (182) (183)
(184) (185)
(186) (187)
(188) (189)
(190) (200)
(201) (202)
(203) (204) (205) (206)
F O OH N H
N (207) S (208)
O O O F F F F O OH F O OH N N H H
N N S (209) S (210)
O O O O O F F F F
F F (211) (212)
(213) (214)
(215) (216)
(217) (218)
(219) (220)
(221) (222)
(223) (224)
(225) (227)
(228) (229)
(230) (231)
(232) (233)
(234) (235)
O OH N H
N S (236) (237)
O O F F
F (238) (239) (240) (241) (242) (243)
(244) (245)
(246) (247)
(248) (249)
(250) (251)
(252) (253)
(254) (255)
(257) (258)
(259) (260)
(261) (262)
(263) (264)
(265) (266) (267) (268) (269) (270)
O OH N H
N (271) S (272)
O O O F F
F (273) (274)
(275) (276)
(277) (278)
(279) (280)
(281) (282)
(283) (286)
(287) (288)
(289) (290)
(291) (292)
(293) (294)
(295) (296)
(297) (298)
(299) (300)
(301) (302)
(303) (304)
(305) (306)
(308) (309)
(310) (311)
(312) (313)
(314) (315)
(316) (317)
(318) (319)
F O OH N H
N (320) S (321)
O O S O O F O OH N
H N (322) (323)
S O O
N (324) (325)
N O OH
N H (326) (327)
N S O O N O OH N H
N S (328) (329)
OO
N (330) (331) (332) (333)
O OH N H
N (334) S (335)
O O D D D D D N
(336) (337)
(338)
REFERÊNCIAS
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6. Pepelyayeva et al., (2018), ERAP1 deficient mice have reduced Type 1 regulatory T cells and develop skeletal and intestinal features of Ankilosing Spondilitis; Sci. Reports: 8: p12464.
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11. Reeves et al., (2018), The role of polymorphic ERAP1 in autoinflammatory disease, Biosci. Rep.: 29, p38.
12. Chen et al., (2014), Silencing or inhibition of endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) suppresses free heavy chain expression and Th17 responses in ankilosing spondilitis, Ann Rheum Dis: 75, p916.
13. Sheehan, NJ (January 2004). "The ramifications of HLA-B27". Journal of the Royal Society of Medicine. 97 (1): 10–4.
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16. Kuiper JJW, Emmelot ME, Rothova A, Mutis T (2013). "Interleukin- 17 produtoion and T helper 17 cells in peripheral blood mononuclear cells in response to ocular lysate in patients com birdshot chorioretinopati". Mol Vis. 19: 2606–14
17. Kuiper JJW, van Setten J, Ripke S, Van't Slot R, Mulder F, Missotten T, Baarsma GS, Francioli LC, Pulit SL, de Kovel CG, Ten Dam-van Loon N, den Hollander AI, Huis In Het Veld P, Hoyng CB, Cordero-Coma M, Martín J, Llorenç V, Arya B, Thomas D, Bakker SC, Ophoff RA, Rothova A, de Bakker PI, Mutis T, Koeleman BP (2014). "A genome-wide association study identifies a functional ERAP2 haplotype associated with birdshot chorioretinopati". Hum Mol Genet. 23 (22): 6081–6087
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Claims (69)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (Ia), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Ia) caracterizado pelo fato de que: o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-; R1 é H ou alquila; R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila; R3 é selecionado de H, Cl e alquila; R4 é selecionado de H, Cl e F; R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi; R6 é H; R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH; R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo; R9 é H, C1-C3-alquila ou halo; R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azepanila, em que (a) referido grupo azepanila é substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila, ou (b) um ou dois carbonos em referido grupo azepanila são substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo azepanila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila em que (a) referido grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila é substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila, ou (b) um ou dois carbonos em referido grupo azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila são substituídos por um grupo selecionado de NH, S e CO; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH,
alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
2. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é COOH.
3. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X-Y é NH-SO2.
4. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi, e é mais preferivelmente selecionado de OMe, Me, Et, Pr, SMe, CH2OH, etinila, ciclopropila, oxetanila, triazinila e Cl, e é ainda mais preferivelmente OMe.
5. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1, R3, R4, R6, R8 e R9 são todos H.
6. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R7 é haloalquila, mais preferivelmente, CF3.
7. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo azetidinila que é substituído por um ou mais grupos selecionados de C1- 3-alquila, CN, C3-6-cicloalquila, OH, C1-3-alcóxi, halo e CF3.
8. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo pirrolidinila que é substituído por um ou mais grupos selecionados de
C1-3-alquila, CN, C3-6-cicloalquila, OH, C1-3-alcóxi, halo e CF3.
9. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila que é substituído por um ou mais grupos selecionados de C1-3-alquila, CN, C3-6-cicloalquila, OH, C1-3-alcóxi, halo e CF3.
10. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de CN, alquila, OH e halo.
11. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo piperidinila que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, OH e halo, e em que dois carbonos de anel não adjacentes em referido grupo piperidinila são ligados a um outro por meio de uma ponte de alquileno de 2-carbono ou 3-carbono.
12. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de CN, alquila, halo e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros.
13. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 7 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de CN, alquila, halo e heteroarila.
14. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 8 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de CN, alquila, halo e heteroarila.
15. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 9 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um carbono no grupo bicíclico é substituído por um O, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de CN, alquila, halo e heteroarila.
16. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que NR10R11 é selecionado do seguinte grupos:
17. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que NR10R11 é selecionado dos seguintes grupos:
18. Composto de fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que NR10R11 é selecionado dos seguintes grupos:
19. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser selecionado do seguinte:
(6) (7)
(8) (9)
(10) (11)
(12) (13)
(14) (15)
(16) (17)
(18) (19)
(20) (21)
(22) (23)
(24) (25)
(26) (27)
(28) (29)
(30) (31)
(33) (32)
(35) (36)
(37) (39)
(40) (41)
(42) (43)
(46) (84)
(177) (178)
(179) (180)
(181) (183)
(185) (186)
(187) (188)
(189) (190)
(203) (204)
(205) (206)
(208) (209)
(210) (211)
(217) (218)
(219) (220)
(221) (222)
(223) (224)
(233) (234)
(235) (236)
(237) (238)
(239) (240)
(243) (244)
(245) (246)
(247) (248)
(249) (250)
(251) (252)
(253) (254)
(255) (257)
(258) (260)
(262) (263)
(264) (265)
(266) (269)
(270) (283)
(308) (309)
(310) (311)
(312) (313)
(314) (315)
(316) (317)
(318) (319) (320) (321) (322) (325) (326) (328) e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
20. Composto de fórmula (Id), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Id)
caracterizado pelo fato de que: o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-; R1 é H ou alquila; R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila; R3 é selecionado de H, Cl e alquila; R4 é selecionado de H, Cl e F; R5 é selecionado de H, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi; R6 é H; R7 é CN, SO2-alquila, SO2NR13R14 ou um grupo heteroarila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH; R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo; R9 é H, C1-C3-alquila ou halo; R10 é H ou alquila; R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20 caracterizado pelo fato de que R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 6 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo heteroarila selecionado de imidazolila, pirazolila, pirazinila, piradizinila, tiazolila, isotiazolila,
oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila e triazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo heteroarila selecionado de 1H-pirazol-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol- 4-ila, oxazol-2-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-5-ila, tiazol-5- ila, 1H-1,2,3,4-tetrazol-4-ila, 2H-1,2,3,4-tetrazol-5-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-5-ila, piradizin-3-ila, piradizin-4-ila, pirazinila e 1,3,4-oxadizol-2-ila, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de Me, F, Cl, CN e MeO.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Id) é selecionado do seguinte: (182) (207) (214) (215) (241) (242)
(259) (261)
(273) (274)
(275) (276)
(278) (277)
(279) (280)
(281) (282)
(287) (286)
(289) (288)
(291) (290)
(293) (292)
(296) (295)
(298) (297)
(300) (299)
(302) (301)
(304) (303)
(306) (305)
(324) (323)
(329) (327)
(331) (330)
(332) (333)
(334) (335)
(336) (337)
(338)
e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
25. Composto de fórmula (Ib), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(Ib) caracterizado pelo fato de que: o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-; R1 é H ou alquila; R2 é um grupo tetrazolila; R3 é selecionado de H, Cl e alquila; R4 é selecionado de H, Cl e F; R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi; R6 é H; R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH; R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo; R9 é H, C1-C3-alquila ou halo; R10 é H ou alquila; R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de ser:
(171) ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto de fórmula (Ic), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (Ic) caracterizado pelo fato de que: X é SO2; Y é NH; R1 é H ou alquila; R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila; R3 é selecionado de H, Cl e alquila; R4 é selecionado de H, Cl e F; R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi; R6 é H; R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH;
R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo; R9 é H, C1-C3-alquila ou halo; R10 é H ou alquila; R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser selecionado do seguinte: (49) (51) (52) (63) e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
29. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do seguinte: (1) (3) (4) (55)
(62) (65)
(80) (83)
(86) (161)
(200) (184)
(201) (202)
(212) (213)
(216) (225)
(227) (228)
(229) (230)
(231) (232)
(267) (268)
(271) (272)
(294) e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
30. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 misturado com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
33. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto modula ERAP1.
34. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio proliferativo, e é preferivelmente um câncer ou leucemia.
35. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o composto mata células cancerígenas, reduz o número de células proliferantes no câncer, reduz o volume ou tamanho de um tumour compreendendo as células cancerígenas, e/ou reduz o número de metástase de células cancerígenas.
36. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que o composto é usado para prevenir câncer, em que preferivelmente o composto induz um neo-antígeno ao qual o indivíduo tem uma resposta imune existente.
37. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que referido composto é usado em um indivíduo que tem câncer ou que é suscetível a desenvolver câncer, em que o composto estimula uma resposta imune direcionada ao neo- antígeno no indivíduo, e em que um segundo composto (que pode ser os mesmos ou diferentes do primeiro composto), é usado subsequentemente para estimular o mesmo neo-antígeno como o primeiro composto, deste modo direcionando a resposta imune do indivíduo contra referido câncer.
38. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que o indivíduo já teve câncer anteriormente, tem uma história familiar de câncer, tem um risco elevado para desenvolver câncer, tem uma predisposição genética para desenvolver câncer, foi exposto a um agente caarcinogênico, e/ou está em remissão de câncer.
39. Método in vitro ou in vivo para produzir uma célula apresentadora de antígeno que apresenta um neo-antígeno caracterizado pelo fato de compreender indução com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 a neo- antígeno em referida célula apresentadora de antígeno, em que preferivelmente a célula apresentadora de antígeno é uma célula dendrítica.
40. Composição imunogênica caracterizada pelo fato de compreender uma célula apresentadora de antígeno obtida ou obtível pelo método como definido na reivindicação 39.
41. Composição imunogênica, de acordo com a reivindicação 40 para uso no tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo, caracterizada pelo fato de que preferivelmente a composição imunogênica é uma vacina.
42. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 41, caracterizado pelo fato de que referido composto é usado em combinação com uma imunoterapia, em que preferivelmente o indivíduo tem câncer e o composto aumenta a sensibilidade de células cancerígenas a uma imunoterapia.
43. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de que referida imunoterapia é uma intervenção de ponto de verificação imunológico, preferivelmente um inibidor de ponto de verificação de anticorpo.
44. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 43 caracterizado pelo fato de que referido inibidor de ponto de verificação de anticorpo é um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou um anticorpo anti-CTLA4.
45. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio imune, e é preferivelmente selecionado de espondilite anquilosante, doença de Behcet, psoríase e coriorretinopatia de chumbo.
46. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio inflamatório, mais preferivelmente um distúrbio autoinflamatório.
47. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o distúrbio viral é uma doença viral infecciosa selecionada de HIV, HPV, CMV e HCV.
48. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 44, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, e em que o composto aumenta a visibilidade de células cancerígenas ao sistema imune alterando o repertório de antígenos e neoantígenos apresentados ao sistema imune.
49. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o composto aumenta a resposta de célula
T CD8+ à célula cancerígena.
50. Composto de fórmula (I), ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I) caracterizado pelo fato de que: o grupo X-Y é -NHSO2- ou -SO2NH-; R1 é H ou alquila; R2 é selecionado de COOH e um grupo tetrazolila; R3 é selecionado de H, Cl e alquila; R4 é selecionado de H, Cl e F; R5 é selecionado de H, alquila, alquinila, alquenila, haloalquila, SO2-alquila, Cl, alcóxi, OH, CN, hidroxialquila, alquiltio, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e haloalcóxi; R6 é H; R7 é selecionado de H, CN, haloalquila, Cl, F, SO2-alquila, SO2NR13R14, heteroarila e alquila, em que referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, halo, alcóxi, CN, haloalquila e OH; R8 é selecionado de H, alquila, haloalquila e halo; R9 é H, C1-C3-alquila ou halo; R10 é H ou alquila; R11 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de NH2, OH, e NHCO2R12, em que R12 é alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila monocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um ou dois carbonos no grupo heterocicloalquila monocíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila monocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, em que referido grupo heteroarila é por sua vez opcionalmente também substituído com um ou mais grupos selecionados de halo e alquila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterocicloalquila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros, em que um ou dois carbonos no anel heterocicloalquila bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo heterocicloalquila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo bicíclico de 6 a 12 membros contendo um átomo de carbono espirocíclico, em que um ou dois carbonos no grupo bicíclico são opcionalmente substituídos por um grupo selecionado de O, NH, S e CO, e referido grupo bicíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de alquila, CN, cicloalquila, OH, alcóxi, halo, haloalquila e heteroarila, ou referido grupo bicíclico é opcionalmente fundido a um grupo heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros; e R13 e R14 são cada independentemente H ou alquila; para uso no tratamento ou prevenção em um indivíduo de um distúrbio selecionado de um distúrbio proliferativo, um distúrbio imune, um distúrbio viral e um distúrbio inflamatório.
51. Composto de fórmula (I) para uso de acordo com a reivindicação 50 caracterizado pelo fato de ser selecionado do seguinte:
(1) (3)
(4) (6)
(7) (8)
(9) (10)
(11) (12)
(13) (14)
(15) (16)
(17) (18)
(19) (20)
(21) (22)
(23) (24)
(25) (26)
(27) (28)
(29) (30)
(31) (32)
(33) (34)
(36) (35)
(37) (39)
(40) (41)
(42) (43)
(46) (49)
(51) (52)
(54) (55)
(59) (61)
(62) (63)
(64) (65)
(66) (67)
(68) (69)
(70) (71)
(72) (73)
(74) (75)
(77) (78)
(80) (83)
(84) (86)
(161) (165)
(171) (177)
(178) (179)
(180) (181)
(182) (183)
(184) (185)
(186) (187)
(188) (189)
(190) (200)
(201) (202)
(203) (204)
(205) (206)
(207) (208)
(209) (210)
(211) (212)
(213) (214)
(215) (216)
(217) (218)
(219) (220)
(221) (222)
(223) (224)
(225) (227)
(228) (229)
(230) (231)
(232)
(233) (234)
(235) (236)
(237) (238)
(239) (240)
(241) (242)
(243) (244)
(245) (246)
(247) (248)
(249) (250)
(251) (252)
(253) (254)
(255) (257)
(258) (259)
(260) (261)
(262) (263)
(264) (265)
(266) (267)
(268) (269)
(270) (271)
(272) (273)
(274) (275)
(276) (277)
(278) (279)
(280) (281)
(282) (283)
(286) (287)
(288) (289)
(290) (291)
(292) (293)
(294) (295)
(296) (297)
(298) (299)
(300) (301)
(302) (303)
(304) (305)
(306) (308)
(309) (310)
(311) (312)
(313) (314)
(315) (316)
(317) (318)
(319) (320)
(321) (322)
(323) (324)
(325) (326)
(327) (328)
(329) (330) (331) (332) (333) (334) (335) (336) (337) (338) e hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
52. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de que o composto modula ERAP1.
53. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio proliferativo, e é preferivelmente um câncer ou leucemia.
54. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o composto mata células cancerígenas, reduz o número de células proliferantes no câncer, reduz o volume ou tamanho de um tumour compreendendo as células cancerígenas, e/ou reduz o número de metástase de células cancerígenas.
55. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que o composto é usado para prevenir câncer, em que preferivelmente o composto induz um neo-antígeno ao qual o indivíduo tem uma resposta imune existente.
56. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que referido composto é usado em um indivíduo que tem câncer ou que é suscetível a desenvolver câncer, em que o composto estimula uma resposta imune direcionada ao neo- antígeno no indivíduo, e em que um segundo composto (que pode ser os mesmos ou diferentes do primeiro composto), é usado subsequentemente para estimular o mesmo neo-antígeno como o primeiro composto, deste modo direcionando a resposta imune do indivíduo contra referido câncer.
57. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 56, caracterizado pelo fato de que o indivíduo já teve câncer, tem uma história familiar de câncer, tem um risco elevado para desenvolver câncer, tem uma predisposição genética para desenvolver câncer, foi exposto a um agente caarcinogênico, e/ou está em remissão de câncer.
58. Método in vitro ou in vivo para produzir uma célula apresentadora de antígeno que apresenta um neo-antígeno, caracterizado pelo fato de compreender indução com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 50 a 52 a neo-
antígeno em referida célula apresentadora de antígeno, em que preferivelmente a célula apresentadora de antígeno é uma célula dendrítica.
59. Composição imunogênica caracterizada pelo fato de compreender uma célula apresentadora de antígeno obtida ou obtível pelo método como definido na reivindicação 58.
60. Composição imunogênica de acordo com a reivindicação 59 para uso no tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo caracterizada pelo fato de que preferivelmente a composição imunogênica é uma vacina.
61. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 57, caracterizado pelo fato de que referido composto é usado em combinação com uma imunoterapia, em que preferivelmente o indivíduo tem câncer e o composto aumenta a sensibilidade de células cancerígenas a uma imunoterapia.
62. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 61 caracterizado pelo fato de que referida imunoterapia é uma intervenção de ponto de verificação imunológico, preferivelmente um inibidor de ponto de verificação de anticorpo.
63. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 62 caracterizado pelo fato de que referido inibidor de ponto de verificação de anticorpo é um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 ou um anticorpo anti-CTLA4.
64. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio imune, e é preferivelmente selecionado de espondilite anquilosante, doença de Behcet, psoríase e coriorretinopatia de chumbo.
65. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio inflamatório, mais preferivelmente um distúrbio autoinflamatório.
66. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o distúrbio viral é uma doença viral infecciosa selecionada de HIV, HPV, CMV e HCV.
67. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, e em que o composto aumenta a visibilidade de células cancerígenas ao sistema imune alterando o repertório de antígenos e neo-antígenos apresentados ao sistema imune.
68. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52 ou 67, caracterizado pelo fato de que o composto aumenta a resposta de célula T CD8+ à célula cancerígena.
69. Combinação caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 50 ou 51 e um outro agente ativo.
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