WO2006129587A1 - ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

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Hiroto Nakajima
Hideyasu Fujiwara
Kumiko Fujita
Yasuhiro Furuichi
Naoki Shimbara
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Genecare Research Institute Co., Ltd.
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a novel pyrazolone derivative.
  • the ubiquitin proteasome system an ATP energy-dependent proteolysis system in cells, is used for various higher-order functions (cell cycle signaling, transcription, metabolic regulation, apoptosis, immune response, etc.) of organisms and environmental stress. It plays an important role in maintaining homeostasis in response to stress (stress response, protein quality control) (Non-patent document 1, Non-patent document 2).
  • Ubiquitin is a 76-amino acid protein conserved in eukaryotes.
  • ubiquitin is a degradation signal that modifies the protein and leads to degradation.
  • the binding of ubiquitin to the target protein is via the continuous action of a complex enzyme system (ubiquitin system) composed of ubiquitin activating enzyme (E1), ubiquitin conjugating enzyme (E2) and ubiquitin ligase (E3).
  • E1 ubiquitin activating enzyme
  • E2 ubiquitin conjugating enzyme
  • E3 ubiquitin ligase
  • E1 involved in the ubiquitin system is one type of force E2 and E3 have molecular diversity. There are dozens of types of E2, and E3 involved in target protein identification is expected to exceed 1000 types. E3 directly or indirectly interacts with the target protein to determine the specificity of the ubiquitin system that catalyzes the transfer of ubiquitin to the target protein or the ubiquitin chain already formed on the target protein. It is the most important molecule above. To date, E3 has been broadly classified into HEC T type and RING finger type (Non-patent Document 4). It is suggested that these ubiquitin system abnormalities are associated with cancer, neurodegenerative diseases (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.) and immune-related diseases (Non-patent Document 5).
  • I ⁇ B forms a complex with NF ⁇ B, a transcription factor involved in inflammation, and its activity. Suppresses sex.
  • I ⁇ B ⁇ a type of I ⁇ B , is ubiquitinated by binding to the SCF Fbwl complex [ROClZCullinlZSkplZFbwl ( ⁇ TrCPl)], a type of ⁇ 3 enzyme, and then degraded by the proteasome (non- Patent Document 6, Non-Patent Document 7).
  • substances that inhibit I ⁇ B ⁇ ubiquitination inhibit the degradation of I ⁇ ⁇ ⁇ via the ubiquitin proteasome system, and stabilize ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , thereby stabilizing the transcription factor NF ⁇ ⁇ Suppresses activation.
  • genes that are activated by NF ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ include cytoforce-in, chemokines, adhesion molecules, growth factors, acute phase proteins, inflammation-related enzymes, and transcription factors.
  • TNF a interleukin (IL) 1—j8, IL 2, IL 6, IL-12 and other inflammatory site forces in, IL-8 and chemokines such as RANTES, ICAM-1, VCAM— Adhesion factors such as 1, IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF and other growth factors, cyclooxygenase (COX) -2, 12-lipooxygenase phospholipase A2, inducible nitric oxide synthase (iNOS) Which inflammation-related enzymes are mentioned (Non-patent Document 8).
  • NFKB Activation of NFKB has been observed in various inflammatory diseases, cancers, and neurodegenerative diseases.
  • chronic inflammatory diseases such as asthma, rheumatism, inflammatory bowel disease (Non-patent document 9), arteriosclerosis (Non-patent document 10), Alzheimer's disease (Non-patent document 11), cancer (Non-patent document 12), etc.
  • NF ⁇ B activity has been reported in various diseases.
  • Non-patent Documents 13 and 14 Therefore, by suppressing the activity of these NF ⁇ B, it is effective for treatment of various inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, cancers and the like.
  • Patent Document 1 an invention as a kinase inhibitor is known (Patent Document 1).
  • the structure is different from the compounds of the present invention.
  • no compound has been reported that suppresses the activation of NF ⁇ by inhibiting I ⁇ ⁇ ubiquitination, and the development of a new compound is desired.
  • Non-Patent Document 2 Annu. Rev. Biochem., 70, 503-533, 2001
  • Non-Patent Document 3 Annu. Rev. Biochem., 65, 801-847, 1996
  • Non-Patent Document 4 Cell, 116, 11—190, 2004
  • Non-Patent Document 5 Biochim. Biophys. Acta, 1695, 3— 17, 2004
  • Non-Patent Document 6 Nature, 396, 590-594, 1998
  • Non-Patent Document 7 Annu. Rev. Immunol., 18, 621-663, 2000
  • Non-Patent Document 8 Clin. Pharmacol., 38, 981-993, 1998
  • Non-Patent Document 9 Clin. Invest., 107, 7-11, 2001
  • Non-Patent Document 10 Clin. Invest., 107, 255-264, 2001
  • Non-Patent Document 11 Clin. Invest., 107, 247-253, 2001
  • Non-Patent Document 12 Clin. Invest., 107, 241-246, 2001
  • Non-Patent Document 13 Clinical Chemistry, 45, 7— 17, 1999
  • Non-Patent Document 14 J. Clin. Invest., 107, 135-141, 2001
  • Patent Document 1 Internationally Published Patent WO 01/32653
  • An object of the present invention is to provide a medicament containing, as an active ingredient, a novel substance that suppresses the action of NF ⁇ based on inhibition of ⁇ ubiquitin ⁇ enzyme.
  • the present inventors have the effect of inhibiting the ubiquitination of the compound represented by the following general formula (I) or its salt strength ⁇ .
  • the present invention includes the following.
  • R 1 is a C alkyl group, a C cycloalkyl group, a C alkoxycarbol.
  • 1-6 1-3 6-10 6-10 represents an alkyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group
  • the C alkyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a C cycloalkyl group, C alkoxycarbonyl group, 5- to 10-membered heteroaryl group, 5- to 8-membered heterocyclic group,
  • R ld and R 2d each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group), and may have a selected substituent
  • the aryl moiety of the aryl group and C aryl C alkyl group are respectively
  • R 1 is represented by the formula (II)
  • R 5 represents a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 8-membered heterocyclic group, or —NR le R 2 e (where R le and R 2 are each independently hydrogen;
  • An atom, which has a substituent selected from the following group A, may be a C alkyl group or a benzodioxylmethyl group
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group and 5- to 8-membered heterocyclic group are each independently a hydroxy group, a carboxyl group, a C alkyl group, or a hydroxy C alkyl group.
  • Group A neurogen atom, hydroxy group, carboxyl group, C alkoxy group, C cyclo
  • R 2 is a C alkyl group which may have a substituent selected from the group A force, C
  • R e CO— (wherein is a heterocyclic group or — NR le R (where R le and R 2e are each independently a hydrogen atom or a C alkyl Group).
  • the mouth ring group may have a C alkoxycarbonyl group as a substituent), 5 to 10 members Teloaryl, c aryl or C aryl C alkyl
  • C aryl C aryl moiety of alkyl group is halogen, hydroxy group and
  • Biji Alkoxy group power is a group power that may be selected from 1 to 3 substituents
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 are E! And Z!
  • R 4 represents a C aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 8-membered heterocyclic group.
  • Each independently may have 1 to 3 substituents selected from group B below;
  • Group B halogen atom, nitro group, C alkoxy group, carboxyl group, oxo group, the above
  • Group A group having a substituent selected from C group alkyl group (the alkyl group is
  • the isoxazolyl group is substituted with a C alkyl group
  • the 6-10 to 8-membered heterocyclic group may have 1 to 4 substituents, each of which is also independently selected from the following group C force; group C: halogen atom, selected from group A It may have a substituent and may be C alkyl.
  • R 4 may be a group represented by the following formula ( ⁇ );
  • Ar 1 represents a phenol group or a C alkoxyphenol group
  • R 6 has a hydrogen atom and a substituent selected from the group A, and may be a C alkyl group.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is a group consisting of a C alkyl group and a C alkoxycarbonyl group.
  • the aryl part of the alkyl group consists of a nitro group, a C alkyl group and a C alkoxy group.
  • a carbo group may also have 1 to 3 substituents selected), or
  • R 3 ⁇ 4 independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aryl group.
  • R 4 may be a group represented by the following formula (IV);
  • R 7 is a C alkyl group, a C aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, or
  • the C aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group, and phenylethylene group are the C aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group, and phenylethylene group.
  • R 1 represents a C alkyl group, a C cycloalkyl group, a C alkoxycarbo-
  • 1-3 6-10 1-3 6-10 1-6 a xycarbonyl group, a pyridyl group;
  • the aryl moiety of the aryl group and C aryl C alkyl group are respectively
  • R 1 is represented by the formula (II)
  • R 5 represents NH, a benzodioxylmethylamino group, or a mono C alkylamino group.
  • Di-C alkylamino group mono (C cycloalkyl C alkyl) amino group, hydroxy
  • the pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group and tetrahydropyridyl group are each independently a hydroxy group, a carboxyl group, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group.
  • R 1 represents a C aryl C alkyl group, a C aryl group, or a cyclohexyl group.
  • a halogen atom a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a C alkyl group, a C alkoxy group, SO R a (wherein R a is a hydroxy group, NH,
  • -6 1-6 2 2 represents a peridyl group or a hydroxypiperidyl group) and NR lb R 2b (where R lb and R 2b each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group) Group
  • R 1 is represented by the formula (II) (In the formula, R 5 represents NH, a benzodioxylmethylamino group, or a mono C alkylamino group.
  • Di-C alkylamino group mono (C cycloalkyl C alkyl) amino group, hydroxy
  • the pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group and tetrahydropyridyl group are each independently a hydroxy group, a carboxyl group, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group.
  • R 2 is a C alkyl group, a C cycloalkyl group, a halogenated C alkyl group,
  • R 2e (wherein R le and R 2e independently represent a hydrogen atom or a C alkyl group
  • the aryl moiety of the aryl group, C aryl C alkyl group is halogen, hydro
  • Group power that also has a xy group and a C alkoxy group has 1 to 3 substituents selected
  • R 4 is phenyl, naphthyl, indolyl, furyl, chenyl, thiazolyl, pyrrolyl, benzofuryl, dimethylpyrrolyl, pyridyl, quinoxalinyl, virazolinyl, or pyrazolyl Group,
  • the phenyl group, naphthyl group, indolyl group, furyl group, chael group, thiazolyl group, pyraryl group, benzofuranyl group, dimethylpyrrolyl group, pyridyl group, quinoxalinyl group, virazolinyl group and pyrazolyl group are Each may independently have 1 to 3 substituents selected from group D force; Group D: halogen atom, nitro group, C alkoxy group, carboxyl group, oxo group, C
  • H may have an alkyl group as a substituent), C alkylcarboxoxy C
  • a phenyl group, a morpholinyl group, a pyrrolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, and a piperazyl group are each independently represented by the following group E Optionally having 1 to 4 substituents selected from them;
  • Group E neurogenic atom, C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy
  • R 4 may be a group represented by the following formula ( ⁇ );
  • Ar 1 represents a phenyl or C alkoxyphenol group
  • R 6 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is an isoxazolyl group, a furyl group,
  • the isoxazolyl group, furyl group, and benzotriazolyl group which may have a benzotriazolyl group as a substituent, are each independently a C alkyl group, C alkoxy group
  • C aryl C aryl group is a nitro group, C alkyl group,
  • R g CO—CH (wherein represents a piperidyl group, morpholinyl group or NR lg R 3 ⁇ 4
  • R lg and R 2g are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group or C
  • 1-6 represents a 6-aryl group
  • R 4 may be a group represented by the following formula (IV);
  • R ′ represents a C alkyl group, a fur group, a furyl group, a naphthyl group, or a phenyl group.
  • the phenyl group, furyl group, naphthyl group, and phenylethylene group are each independently a halogen atom, a hydroxy group, a C alkoxycarbonyl group, or a C alkoxy group.
  • R 4 is a phenyl group, a naphthyl group, a quinoxalinyl group, a chael group, a thiazolyl group, a benzofuranyl group, an indolyl group, or a furyl group;
  • the phenyl group is a halogen atom, nitro group, carboxyl group, morpholinyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, virazolinyl group, triazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, phenyl group, C alkyl group, C alkylene dialkyl group. Oxy group, C alkyl imidazoli
  • R 2f each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group), a pyrrolidyl group
  • a pyrrolidyl group may have a hydroxy group or a hydroxymethyl group as a substituent
  • a piperidyl group (a piperidyl group is a hydroxy group, a pyrrolidyl group, a carboxyl group, a fluorophenol group, a hydroxy group) Methyl group may be substituted with a selected group)
  • piperazinyl group (a piperazil group is a phenyl group, a fluorophenyl group, a C alkyl group, a C alkyl group) Kill carbonyl group, furyl carbonyl group, isoxazolyl carbonyl group, C alcohol
  • the indolyl group includes a halogen atom, a benzyl group, a C alkyl group, a C cycloal
  • methyl isoxazolyl methyl group dimethyl isoxazolyl methyl group, methyl thiazolyl methyl group, C cycloalkyl carbo yl group, furyl carbol group,
  • 6-10 1-6 may be substituted with a kill group !,) force may be substituted with a selected group;
  • the furyl group is a hydroxymethyl group, a nitro group, a hydroxysulfol group, an N-methylpyrazolyl group, an N-benzylpyrazolyl group, a phenol group (the phenyl group is a halogen atom, a C alkoxy group, a C alkoxy group).
  • R 4 is a compound of the formula (III)
  • Ar 1 represents a phenyl group, a methoxyphenyl group, or an ethoxyphenyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, an ethoxymethyl group, t Butoxycarboromethyl group, ethoxycarbofurylmethyl group, CH CH CH N (CH), benzotriazole methyl group, p- (t butylphenol
  • 2 2 2 2 is NH, 1 N (CH 2), n propylamino group, phenolamino group, piperidyl group
  • the phenol group is selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C alkoxy group.
  • R 4 is a naphthyl group, a quinoxalinyl group, a chenyl group, a thiazolyl group, a benzofuranyl group,
  • the phenol group includes a fluorine atom, a nitro group, a carboxyl group, a morpholinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a virazolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, a phenyl group, a tert-butyl group, and a C alkylene diene.
  • Aryl C alkyl imidazolyl group —SO NHCH, —SO N (CH 2), —SO
  • a pyrrolidyl group (the pyrrolidyl group may have a hydroxy group or a hydroxymethyl group as a substituent),
  • Piperidyl group (the piperidyl group is a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a pyrrolidyl group, , Carboxyl group, and fluorophenol group)
  • Piperazil group includes methyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl, acetyl group, phenyl group, fluorophenyl group, benzoyl group, furan 3 —Substituted by a group selected from a carbo group, an isoxazol-ru 4 carbo group, a methyl sulfonyl group, and a tosyl group.
  • a carbo group an isoxazol-ru 4 carbo group, a methyl sulfonyl group, and a tosyl group.
  • the furyl group includes a nitro group, a hydroxymethyl group, a hydroxysulfol group, and a phenol group (the phenyl group includes a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a methylcarbonyl group).
  • N-methylpyrazolyl group and N-benzylpyrazolyl group may have selected substituents; may have selected groups as substituents!
  • R 4 is a compound of the formula (III)
  • Ar 1 represents a phenyl group, a methoxyphenyl group or an ethoxyphenyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, an ethylcarbomethyl group, a t-butoxycarboromethyl group, an ethoxycarbfurylmethyl group, CH CH CH N (CH), benzotriazole methyl Group, p— (t butyl
  • 2 2 2 2 is, NH, 1 N (CH), n propylamino group, phenolamino group, piperidyl
  • methyl group, oxazolyl group, triazolyl group and furyl group are selected from methyl group, ethyl group, nitro group, —CO Me and —CO Et 1
  • R 4 is a group represented by the formula (IV) (Wherein R 7 represents —CH ⁇ C (CH 3), —CH ⁇ CHPh, furyl group, naphthyl group, or phenyl.
  • the phenol group is selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C alkoxy group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient .
  • a prophylactic and Z or therapeutic agent for inflammatory diseases comprising the protein modification inhibitor that inhibits ubiquitin as described in [11].
  • a malignant tumor therapeutic agent comprising the protein modification inhibitor that inhibits ubiquitin ⁇ according to [11].
  • Treatment for a malignant tumor comprising the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient Agent.
  • Rheumatoid arthritis comprising the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient , Juvenile rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, gout, ulcerative colitis, Crohn's disease, peptic ulcer, gastritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, vasculitis syndrome, Behcet's disease , Collagen disease, nephrotic syndrome, polymyositis, dermatomyositis, siedalene syndrome, insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, bronchial asthma, bronchitis, emphysema, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, glomeruli
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a patient.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a patient.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a patient.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a patient.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a patient.
  • C alkyl group is an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkyl group means the above C alkyl
  • 1 -3 1 -6 groups having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
  • C alkenyl group means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • chain alkenyl group specifically, for example, vinyl group, aryl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 1-butyl group, Examples include 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexyl group and the like.
  • C cycloalkyl group means a cyclic aliphatic group having 3 to 8 carbon atoms.
  • hydrocarbon group it means a hydrocarbon group, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • C alkylene group is further defined from the above definition “C alkyl group”.
  • Specific examples include a methylene group, 1,2 ethylene group, 1,1 ethylene group, 1,3 propylene group, tetramethylene. Group, pentamethylene group, hexamethylene group and the like.
  • C alkylenedioxy group means —O—R—O— (R is a carbon atom)
  • Examples of the C alkylenedioxy group include methylenedioxy (-0)
  • a group in which a methylenedioxy group is bonded to a phenol group is a 1,3 benzodioxole group, and a group in which an ethylenedioxy group is bonded to a phenol group is a 1,4 benzodioxane group.
  • Means an oxy group Specifically, for example, methoxy group, ethoxy group, 1 propyloxy group, 2-propyloxy group, 2-methyl-1 propyloxy group, 2-methyl 2-propyloxy group, 1 butyloxy group, 2-butyloxy group, 1 pentyloxy group , 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-1 butyloxy group, 3-methyl-1 butyloxy group, 2-methyl-2-butyloxy group, 3-methyl-2-butyloxy group, 2, 2-dimethyl-1 propyloxy group, 1 Hexyloxy group, 2-Hexyloxy group, 3-Hexyloxy group, 2-Methyl-1 pentyloxy group, 3-Methyl-1 pentyloxy group, 4-Methyl-1 pentyloxy group, 2-Methyl-2 pentyloxy group, 3-Methyl-2 pentyloxy group, 4 Methyl 2-pentyloxy group, 2-methyl-3-pentyl
  • C aryl group means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • C aryl C alkyl group means the above-defined “C alkyl”.
  • a benzyl group a 1 phenethyl group, a 2-phenethyl group, a phenylalkyl group such as a naphthylmethyl group and 13 naphthylmethyl group, and a naphthylalkyl group.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydrogen atom.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydrogen atom.
  • hetero atom in the present specification means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl ring” means that the number of atoms constituting the ring is 5 or 10, and the atoms constituting the ring contain one or more heteroatoms.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl ring” is preferably a pyridine ring, thiophene ring, furan ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, imidazole ring, triazole ring, tetrazole ring, pyrazole.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” in the present specification is a monovalent group derived from the above-mentioned "5- to 10-membered heteroaryl group” by removing one or two hydrogen atoms at any position or This means a divalent group.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl carbonyl group” means “5-1 to 1” as defined above. It means a carbonyl group to which an “o-membered heteroaryl group” is bonded.
  • the number of atoms constituting the ring is 5 to 8,
  • the ring may contain 1-2 double bonds
  • the "5- to 8-membered heterocycle” include, for example, azetidine ring, pyrrolidine ring, piberidine ring, azepane ring, azocan ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, tetrahydropyridine ring, morpholine ring, thiol Examples include morpholine ring, piperazine ring, thiazolidine ring, dioxane ring, imidazoline ring, thiazoline ring and the like.
  • the "5- to 8-membered hetero ring” preferably includes a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a tetrahydropyridine ring and the like.
  • the “5- to 8-membered heterocyclic group” in the present specification is a monovalent derivative derived by removing one or two hydrogen atoms at any position from the “5- to 8-membered hetero ring”. Or a divalent group.
  • Preferred examples of the “5- to 8-membered heterocyclic group” include pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholinyl group, tetrahydropyridyl group, tetrahydrofuryl group, and more preferably pyrrolidine mono 1- Yl group, piperidine 1-yl group, piperazine 1-yl group, morpholine 4-yl group, tetrahydropyridine 1-1-yl group, tetrahydrofuran 2-yl group To do.
  • C cycloalkyl C alkyl group means the above-defined “C alkyl group”.
  • cyclopropylmethyl group means. Specifically, for example, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, cyclooctylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentyl group.
  • examples include a thiol group, a cyclohexylethyl group, a cycloheptylethyl group, and a cyclooctylethyl group.
  • C cycloalkylmethyl group is any hydrogen atom in the methyl group as defined above. C meaning substituted groups defined “C cycloalkyl group”
  • hydroxy C alkyl group in the present specification refers to the above-defined "C alkyl group”.
  • C alkoxy C alkyl group means the above-defined “C alkyl”.
  • 1-6 1-6 means a group in which any hydrogen atom in “1-6 group” is substituted with “c alkoxy group” as defined above
  • a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 1 propyloxymethyl group, a 2-propyloxymethyl group, a t-butoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxyethyl group, a 1 propyloxycetyl group examples thereof include a 2-propyloxycetyl group and a t-butoxycetyl group.
  • no, rogeny ⁇ C alkyl group means the above-defined “C alkyl group”.
  • the “5- to 8-membered hetero C alkyl group” means the above-defined “C alkyl group”.
  • hydroxy C aryl group is defined in the above-mentioned definition “C aryl group”.
  • halogen C aryl group means the above-mentioned “C aryl group”.
  • C alkoxycarbonyl group means “C alkoxy” as defined above.
  • 1-6 1-6 Si group means a bonded carbo group, specifically, for example, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a 1 propyl oxy carbo ol group, Examples thereof include 2-propyloxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group.
  • C alkoxycarbonyl C alkyl group means the above-mentioned definition “C
  • Alkyl group in “alkyl group” is defined as “c alkoxycarbo group” in the above definition.
  • C alkoxyphenyl group means “C alkoxy alkoxy group” as defined above.
  • the group is a bonded phenyl group, and specific examples include a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, and a 1-propyloxyphenyl group.
  • C alkylcarbonyl group means the “C alkyl group” defined above.
  • 1-6 means a bonded carbo group, specifically, for example, a methyl carbo yl group, an ethyl carbo ol group, a 1 propyl carbo ol group, a 2-propyl carbo ol. Groups and the like.
  • C cycloalkyl carbocycle group means “C cycloalkyl group” as defined above.
  • 3-8 3-8 alkyl group '' means a bonded carbo group, specifically, for example, cyclopropyl carbo yl group, cyclopentyl carbo ol group, cyclohexyl carbo ol group
  • C aryl group means the “C aryl group” defined above.
  • C alkylcarbo-loxy group means “C alkyl” defined above.
  • C aryl C alkoxy group means the above-defined “C aryl”.
  • C alkylcarbonyloxy C alkyl group means the above-mentioned definition.
  • furylcarbol group means a carboyl group to which a furyl group is bonded.
  • N methyl pyrrolyl carbonyl group in the present specification means a carbonyl group to which an N methyl pyrrolyl group is bonded.
  • isoxazolyl carbo group means a carbo group to which an isoxazolyl group is bonded.
  • C aryl C alkoxycarbonyl group means “
  • C aryl C alkoxy group means “C aryl” as defined above.
  • 6-10 1-6 6-10 C means an oxy group to which an alkyl group is bonded.
  • C aryl C alkoxycarbonyl group refers to the above-defined “
  • the "mono C alkylamino group” means one of the amino groups (NH-).
  • methylamino group ethylamino group, 1-propylamino group, 2-propylamino group and the like can be mentioned.
  • di-C alkylamino group refers to two waters in an amino group (NH-).
  • Specific examples include a dimethylamino group, a jetylamino group, a di1-propylamino group, a di2-propylamino group, and a methylethylamino group.
  • hydroxy C alkylamino group means the above-mentioned definition of “mono C alkyl”.
  • C alkoxy C alkylamino group refers to an amino group (NH-).
  • di-C alkylamino C alkyl group means the above-mentioned definition “C
  • C alkyl imidazolyl group refers to a hydrogen atom in an imidazolyl group.
  • C aryl C alkylimidazolyl group means an imidazolyl group.
  • the "prodrug” in the present specification is a compound having a group that can be converted into NH, OH, COH or the like in the compound of the present invention by dissolvable decomposition or under physiological conditions.
  • Prodrug-forming groups include those described in Pro . Med., 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990) No. 7, Molecular Design 163-198.
  • salt in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound of the present invention and is pharmacologically acceptable, and examples thereof include acid addition salts and base addition salts. Is mentioned.
  • the acid addition salt is not particularly limited.
  • Base addition salts are not particularly limited, but include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ethanolamine salts, triethylamine salts and methylamine salts. Examples include organic amine salts and ammonium salts.
  • Me means a methyl group
  • 3 ⁇ 4 means an ethyl group
  • Ph means a phenyl group
  • ubiquitination means E1 (ubiquitin active enzyme), E2 (ubiquitin). It means that ubiquitin is covalently bound to the target protein by three types of enzymes (tin-linked enzyme) and E3 (ubiquitin ligase). To explain “ubiquitination” in more detail, a small ubiquitin protein with 76-amino acid strength is bound to the cysteine residue of E 1 (ubiquitin-active enzyme) in an ATP-dependent manner at the C-terminal glycine residue.
  • E1 is transferred to E2 (ubiquitin-conjugating enzyme), and is isopeptide-bonded to the ⁇ -amino group of the lysine side chain of the target protein recognized by E3 (ubiquitin ligase). Furthermore, a polyubiquitin chain is formed by repeating the ubiquitin C-terminal isopeptide bond to the lysine residue of ubiquitin bound to the lysine residue of the target protein. This series of protein modification reactions is called “ubiquitination”.
  • the “protein modification inhibitor that inhibits ubiquitin” means a drug containing a substance that inhibits protein modification by the above-mentioned “ubiquitination”.
  • disease associated with abnormality of ubiquitin moth means a disease caused by an abnormality in protein modification by ubiquitin moth, resulting in abnormal degradation of the protein targeted by ubiquitin moth.
  • Specific examples include immune-related diseases (including inflammation), malignant tumors, and neurodegenerative diseases.
  • immuno-related disease includes rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, gout, ulcerative colitis, Crohn's disease, peptic ulcer, gastritis, systemic Lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, vasculitis syndrome, behcet's disease, collagen disease, nephrotic syndrome, siedalen syndrome, insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, bronchial asthma, bronchitis, emphysema Allergic rhinitis, atopic dermatitis, hives, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, angina pectoris, myocardial infarction and the like.
  • malignant tumor refers to a disease (cancer) in which malignant cells proliferate in the body and metastasize to lymph nodes and other organs, resulting in death.
  • malignant tumors of the head and neck include glioma, meningioma, glioma, neuroblastoma, maxillary cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thyroid cancer, gingival cancer, nasal cancer, Examples include nasal cavity cancer.
  • malignant tumors of the breast and lung include small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma), breast cancer, breast Paget disease, and breast sarcoma.
  • Gastrointestinal malignancies include esophageal cancer, stomach cancer, splenic gallbladder cancer, duodenal cancer, colon cancer (glandular cancer) Cancer), primary liver cancer (hepatocellular carcinoma, cholangiocellular carcinoma) and the like.
  • Urinary malignant tumors include renal cancer, ureteral cancer, bladder cancer, prostate cancer, and Wilms tumor.
  • Examples of genital malignant tumors include cervical cancer, adenocarcinoma, uterine sarcoma, and ovarian cancer.
  • Examples of skin malignant tumors include cutaneous squamous cell carcinoma, skin basal cell carcinoma, cutaneous Bowen's disease, cutaneous Paget's disease, and cutaneous malignant melanoma.
  • Hematological malignancies include acute myeloid leukemia, acute promedullary leukemia, acute myeloid monocyte leukemia, acute monocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute undifferentiated leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic Examples include leukemia, adult ⁇ -cell leukemia, malignant lymphoma (lymphosarcoma, reticulosarcoma, Hodgkin's disease), and multiple myeloma.
  • neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, polyglutamine disease and the like.
  • the compound according to the present invention or a prodrug or salt thereof may exist as a hydrate or a solvate. Hydrate or solvate may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the compound of the present invention has olefins in the molecule, and there are geometric isomers based on such double bonds, and depending on the type of the substituent, 1 There may be a single asymmetric carbon, and stereoisomers of optical isomers based on such asymmetric carbon may exist.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention any substance such as a stereoisomer in a pure form, an arbitrary mixture of stereoisomers, and a racemate may be used.
  • Crystal polymorphs may exist but are not limited in the same manner, and any one of the crystal forms may be a single crystal form or a mixture of crystal forms. Furthermore, so-called metabolites generated by decomposing the compound according to the present invention in vivo are also encompassed in the claims of the present invention.
  • R 1 is a C alkyl group, a C cycloalkyl group, or a C alkoxycarbol.
  • the aryl moiety of the aryl group and C aryl C alkyl group are respectively
  • 1-6 represents a 2 2 group or a hydroxypiperidyl group.
  • NR lb R 2b (wherein R lb and R 2b each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group.)
  • R 1 is represented by the formula (II)
  • R 5 represents NH, a benzodioxylmethylamino group, or a mono C alkylamino group.
  • Di-C alkylamino group mono (C cycloalkyl C alkyl) amino group, hydroxy
  • the pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group and tetrahydropyridyl group are each independently a hydroxy group, a carboxyl group, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group.
  • R 1 is a C aryl C alkyl group, a C aryl group, or a cyclohexyl group.
  • a halogen atom a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a C alkyl group, a C alkoxy group, SO R a (wherein R a is a hydroxy group, NH,
  • -6 1-6 2 2 Represents a peridyl group or a hydroxypiperidyl group.
  • NR lb R 2b (wherein, R lb and R 2b each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group.) May have 1 to 3 substituents selected;
  • R 1 is represented by the formula (II)
  • R 5 represents NH, a benzodioxylmethylamino group, or a mono C alkylamino group.
  • Di-C alkylamino group mono (C cycloalkyl C alkyl) amino group, hydroxy
  • the pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group and tetrahydropyridyl group are each independently a hydroxy group, a carboxyl group, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group.
  • R 1 is a naphthyl group, benzyl group, hydroxybenzyl group, or phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a t-butyl group, a hydroxy group, NH, —SO
  • R 5 is NH, hydroxy group, cyclopropylmethylamino group, dimethylamino group,
  • 2-hydroxypropylamino group N-methyl N- (hydroxyethyl) amino group, methoxy shetylamino group, benzodioxolylmethylamino group, morpholinyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group or piperazinyl group,
  • the pyrrolidyl group, piperidyl group and piperazyl group are a hydroxymethyl group, a hydroxy group, —CO 2 H, a phenol group and a hydrol group.
  • Xylophyl group may have 1 to 3 substituents selected. ).
  • R 1 is a naphthyl group, benzyl group, hydroxybenzyl group, phenol group (phenol- The group is selected from the group consisting of carboxyl group, t-butyl group, and —SO NH group.
  • R 5 is a morpholinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group or a piperazinyl group, and the pyrrolidinyl group, piperidyl group and piperazil group are a hydroxymethyl group, a hydroxy group, —CO 2 H, a phenyl group, And 1 to 3 selected from hydroxyphenol groups
  • R 1 is an aryl C alkyl group or a C aryl group
  • the aryl moiety of the aryl group and C aryl C alkyl group are respectively
  • 1-6 represents a 2 2 group or a hydroxypiperidyl group.
  • NR lb R 2b (wherein R lb and R 2b each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group.)
  • R 1 is represented by the formula (II)
  • R 5 represents NH, a benzodioxylmethylamino group, or a mono C alkylamino group.
  • the pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group and tetrahydropyridyl group are each independently a hydroxy group, a carboxyl group, a C alkyl group, a hydroxy C alkyl group.
  • R 1 is a naphthyl group, benzyl group, hydroxybenzyl group, phenyl group (a phenyl group is a halogen atom, a carboxyl group, a t-butyl group, a hydroxy group, NH, —SO
  • R 5 is NH, hydroxy group, cyclopropylmethylamino group, dimethylamino group,
  • 2-hydroxypropylamino group, methoxyethylamino group, benzodioxolylmethylamino group, morpholinyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group or piperazyl group, the pyrrolidyl group, piperidyl group And piperazinyl group is selected from 1 to 3 substituents selected from hydroxymethyl group, hydroxy group, —CO 2 H, phenyl group and hydroxyphenyl group
  • R 1 is a naphthyl group, a benzyl group, a hydroxybenzyl group, a phenol group (the phenol group is a group consisting of a carboxyl group, a t-butyl group, and —SO 2 NH group).
  • R 5 is a morpholinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group or a piperazinyl group, and the pyrrolidinyl group, piperidyl group and piperazil group are a hydroxymethyl group, a hydroxy group, —CO 2 H, a phenyl group, And 1 to 3 selected from hydroxyphenol groups
  • R e CO (wherein is a heterocyclic group or NR le R 20 (wherein R le and R 2e each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group)
  • the A heterocyclic group may have a C alkoxycarbonyl group as a substituent.
  • R 2 force C alkyl group, C cycloalkyl group, C alkoxy C alkyl group
  • C aryl group, C aryl group C aryl group is halogen, hydro
  • Group power that also has a xy group and a C alkoxy group has 1 to 3 substituents selected
  • R 2 force Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, cyclopropyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, furyl group, pyridyl group (334), phenyl -Furyl group, benzyl group or benzyl group has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, and a C alkoxy group.
  • R 3 and R 4 are both E and Z isomers.
  • R 4 forceFour group naphthyl group, indolyl group, furyl group, chael group, thiazolyl group, pyrrolyl group, benzofuran group, dimethylpyrrolyl group, pyridyl group, quinoxalinyl group, virazolyl Or a pyrazolyl group,
  • the phenyl group, naphthyl group, indolyl group, furyl group, chael group, thiazolyl group, pyraryl group, benzofuranyl group, dimethylpyrrolyl group, pyridyl group, quinoxalinyl group, virazolinyl group and pyrazolyl group are Each may independently have 1 to 3 substituents selected from group D force;
  • Group D halogen atom, nitro group, C alkoxy group, carboxyl group, oxo group,
  • the zolyl ring has a C alkyl group as a substituent! /, Or may! /. ), C alkylcarbo-
  • Morpholinyl group pyrrolyl group, triazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, virazolyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazyl group;
  • a phenyl group, a morpholinyl group, a pyrrolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, and a piperazyl group are each independently represented by the following group E Optionally having 1 to 4 substituents selected from them;
  • Group E neurogenic atom, C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy
  • R 4 may be a group represented by the following formula ( ⁇ );
  • Ar 1 represents a phenyl or C alkoxyphenol group
  • R 6 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is an isoxazolyl group, a furyl group,
  • the isoxazolyl group, furyl group, and benzotriazolyl group which may have a benzotriazolyl group as a substituent, are each independently a C alkyl group, C alkoxy group
  • Methanesulfol group phenolsulfol group, p-toluenesulfol group, p- (t-butyl) phenylsulfol group,
  • the aryl moiety of the C alkyl group is a nitro group, a C alkyl group, a carboxyl group,
  • C alkoxy carbo groups may be substituted with 1 to 3 selected groups
  • R g CO—CH— (wherein represents a piperidyl group, a morpholinyl group or —NR lg R 2g
  • R lg and R 2g are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group or C
  • R 4 may be a group represented by the following formula (IV);
  • R ′ represents a C alkyl group, a fur group, a furyl group, a naphthyl group, or a phenyl group.
  • the phenyl group, furyl group, naphthyl group, and phenylethylene group are each independently a halogen atom, a hydroxy group, a C alkoxycarbonyl group, or a C alkoxy group.
  • Force group power is also selected, having 1 to 3 substituents. )].
  • R 4 force phenyl group, naphthyl group, quinoxalinyl group, chael group, thiazolyl group, benzofural group, indolyl group, or furyl group;
  • the phenyl group is a halogen atom, nitro group, carboxyl group, morpholinyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, virazolinyl group, triazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, phenyl group, C alkyl group, C alkylene dialkyl group. Oxy group, C alkyl imidazoli
  • the pyrrolidyl group may have a hydroxy group or a hydroxymethyl group as a substituent.
  • Piperidyl group a piperidyl group is a hydroxy group, a pyrrolidyl group, a carboxyl group, Orophanol group, hydroxymethyl group (optionally substituted with a selected group)
  • piperazine group piperazyl group is a phenyl group, a fluorophenyl group, a C alkyl group, a C alkyl group
  • the indolyl group includes a halogen atom, a benzyl group, a C alkyl group, a C cycloal
  • 6-10 1-6 may be substituted with a kill group !,) force may be substituted with a selected group;
  • the furyl group includes a hydroxymethyl group, a nitro group, a hydroxysulfol group, an N-methylpyrazolyl group, an N-benzylpyrazolyl group and a phenol group (the phenyl group is a halogen atom, C alkoxy group, C Alkoxycarbo group, C alkyl carbo group
  • the force may also have a substituent of choice.
  • Force may also be substituted with a selected group ⁇ ⁇ ⁇ ; or R 4 may be of the formula (III)
  • Ar 1 represents a phenyl group, a methoxyphenyl group or an ethoxyphenyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, an ethylcarbomethyl group, a t-butoxycarboromethyl group, an ethoxycarbofurylmethyl group (154), --CH CH CH N (CH) , Benzotriazolemethyl group, p— (t
  • R g is NH, -N (CH), n propylamino group, phenolamino group, pipette
  • a furyl group is one to three substituents selected from a methyl group, an ethyl group, a nitro group, —CO Me and CO Et.
  • R 4 is a group represented by the formula (IV)
  • the phenyl group is selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C alkoxy group.
  • R 4 force Naphthyl group, quinoxalinyl group, chael group, thiazolyl group, benzofuran group,
  • the phenyl group is a fluorine atom, nitro group, carboxyl group, morpholinyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, virazolinyl group, triazolyl group, thiazolyl group, phenyl group, tert-butyl group, C alkylenedioxy group.
  • a pyrrolidyl group (the pyrrolidyl group may have a hydroxy group or a hydroxymethyl group as a substituent),
  • Piperidyl group is a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a pyrrolidinyl group.
  • a carboxyl group, and a fluorophenol group may have a group selected as a substituent.
  • Piperazil group includes methyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl, acetyl group, phenyl group, fluorophenyl group, benzoyl group, furan 3
  • the furyl group is a nitro group, a hydroxymethyl group, a hydroxysulfol group, a phenol group (the phenyl group is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbo group, -Group may have a selected group as a substituent), N-methylpyrazolyl group and N-benzylpyrazolyl group may have a selected substituent;
  • R 4 is a compound of the formula (III)
  • Ar 1 represents a phenyl group, a methoxyphenyl group or an ethoxyphenyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, an ethylcarbomethyl group, a t-butoxycarboromethyl group, an ethoxycarbfurylmethyl group, CH CH CH N (CH), benzotriazole methyl Group, p— (t butyl
  • 2 2 2 2 is, NH, 1 N (CH), n propylamino group, phenolamino group, piperidyl
  • a group or a morpholinyl group. A phenyl group, a benzyl group, an isoxazolylmethyl group, an oxazolyl group, a triazolyl group, or a furyl group, the phenyl group, the benzyl group, the isoxazolylmethyl group, the oxazolyl group,
  • the triazolyl group and furyl group are selected from methyl group, ethyl group, nitro group, —CO Me and —CO Et 1
  • the phenol group is selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C alkoxy group.
  • R 4 represents a phenyl group, a naphthyl group, an indolyl group, a furyl group, a benzofuran group, or a quinoxalinyl group,
  • the furol group, naphthyl group, indolyl group, furyl group, benzofural group, or quinoxalinyl group each independently has 1 to 3 substituents selected from the following group D forces. May be;
  • Group D Neurogen atom, nitro group, C alkoxy group, C alkyl group, C cycloa
  • Isoxazolyl C alkyl group (the isoxazolyl ring is substituted with C alkyl group).
  • a phenyl group, a morpholinyl group, a pyrrolyl group, a triazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, and a piperazyl group are each independently represented by the following group E Optionally having 1 to 4 substituents selected from them;
  • Group E neurogenic atom, C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy
  • R 4 may be a group represented by the following formula ( ⁇ );
  • Ar 1 represents a phenyl or C alkoxyphenol group
  • R 6 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is an isoxazolyl group or a free group).
  • the isoxazolyl group and furyl group which may have an alkyl group as a substituent, are independently selected from the group consisting of a C alkyl group and a C alkoxycarbonyl group.
  • the aryl moiety of the C alkyl group consists of a nitro group and a C alkoxycarbonyl group.
  • R g CO—CH— (wherein represents a piperidyl group, morpholinyl group or —NR lg R 3 ⁇ 4
  • R lg and R 2g are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group or C
  • R 4 may be a group represented by the following formula (IV);
  • R 7 is a C alkenyl group, a phenol group, —CH ⁇ CHPh, a furyl group, or a naphthyl group;
  • the phenyl group, furyl group, and naphthyl group may each independently have 1 to 3 substituents selected from the group force of a halogen atom and a C alkoxy group. )]
  • R 4 is a naphthyl group, quinoxalinyl group, benzofural group,
  • the phenol group is morpholinyl group, pyrazolyl group, virazolyl group, triazolyl group, phenol group, t-butyl group, C alkylenedioxy group, imidazolyl group,
  • a piperidyl group (the piperidyl group may have a substituent selected from a hydroxymethyl group and a carboxyl group), and
  • Piperazil group includes a methyl group, a methoxycarbonyl group, a acetyl group, a furol group, a fluorophenyl group, a benzoyl group, a furan 3-carbol group, an isoxazo blue group 4 carbo A substituent selected from a group selected from a-group, a methylsulfol group, and a tosyl group, which may be substituted with a group selected from;
  • the furyl group is a nitro group, a hydroxymethyl group, a phenol group (the fluorine group is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a methylcarbonyl group force). Or a group selected from the group consisting of N-methylvirazolyl group and N benzylpyrazolyl group; or R 4 may have the formula (III)
  • Ar 1 represents a phenyl group, a methoxyphenyl group or an ethoxyphenyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a methyl group, a cyclopropylmethyl group, an ethoxycarboromethyl group, a t-butoxycarboromethyl group, an ethoxycarbofurylmethyl group, —CH 2 CH 2 CH
  • H represents a phenolamino group, a piperidyl group or a morpholinyl group. ), Phenol groups,
  • the phenyl group, benzyl group, and isoxazolylmethyl group are selected from a methyl group, an ethyl group, a nitro group, and CO Me.
  • R 4 is a group represented by the formula (IV)
  • R 7 is —CH ⁇ CHPh, a furyl group, a naphthyl group, or a phenyl group; the phenyl group is a halogen atom and a C alkoxy group selected from 1 to 3 substituents.
  • the above exemplified compound numbers 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 26 27, 29, 30, 31, 33, 35, 37, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 50, 51, 52, 54, 56, 58, 59, 60, 62, 64, 66, 67 69, 70, 71, 72, 73, 75, 77, 78, 79, 80, 88, 89, 90, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 105, 106, 108, 109, 110 , 111, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 137, 140, 14 1, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 1 56,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention comprises an aldol reaction using tetrazole (VI) and aldehyde (VII) in a solvent in the presence of an appropriate acid or base. It can be produced by a dehydration reaction or the like that continues.
  • the aldol reaction performed in the presence of an acid or a base in the scheme 1 of this reaction and the subsequent dehydration reaction can be performed by a generally known method.
  • Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and n -propanol. And aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile. Of these, ethanol, n-propanol, and tetrehydrofuran are preferable, and ethanol is more preferable. Satisfactory results can be obtained by using ethanol.
  • Examples of the acid include moderate acids such as formic acid, acetic acid, weak acid, and phosphoric acid, and strong acids such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid. Of these, acetic acid is preferred, and satisfactory results can be obtained by using acetic acid.
  • the equivalent amount of the acid to be used is not particularly limited, but it is generally satisfactory by using 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 3 to 15 equivalents to the aldehyde. Is obtained.
  • the reaction temperature is usually in the range of 20 to 150 ° C, preferably in the range of 30 to 100 ° C, more preferably in the range of 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to: LOO time, preferably 2 to 50 hours, more preferably 4 to 24 hours.
  • VILLA / Lon derivatives! /, Manufactured by applying methods well known to those skilled in the art disclosed in Synth. Commun., 31, 3361— 3376— 184, 200 1 Can do.
  • the aldehyde derivative can be produced by applying a method well known to those skilled in the art disclosed in Acc. Chem. Res, 15, 178, 1982.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) is formed. However, it can be converted into a prodrug or salt or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a prodrug or salt of the compound (I) or a hydrate or solvate of the compound (I)
  • the free form of the compound (I) is obtained by a conventional method. Can be converted according to.
  • the compound represented by the above general formula (I) according to the present invention has an action to inhibit ubiquitination of ⁇ , and is an active ingredient of an inhibitor of ubiquitination of ⁇ It is useful as A substance that inhibits ubiquitination of ⁇ ⁇ is a transcription factor involved in inflammation by inhibiting the degradation mechanism of I ⁇ through the ubiquitin proteasome system and stabilizing ⁇ Suppresses the function of NF ⁇ , resulting in anti-inflammatory action and anti-cancer action. Therefore, the above-mentioned inhibitor provided by the present invention is useful as a medicament for the prevention and epilepsy or treatment of inflammatory diseases and the treatment of malignant tumors.
  • the compound of the present invention is an ulcerative colitis, Crohn's disease, peptic gastric ulcer, inflammation or ulcerative disease such as gastritis, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Osteoarthritis, arthritis such as gout, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, vasculitis syndrome, Behcet's disease, collagen disease, nephrotic syndrome, polymyositis, dermatomyositis, Siedalen syndrome, insulin-dependent diabetes Autoimmune diseases such as multiple sclerosis, bronchial asthma, bronchitis, emphysema, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria and other allergic diseases, ischemic diseases such as angina pectoris and myocardial infarction Prevention and acupuncture or treatment of
  • the inhibitor of the present invention includes a compound represented by the formula (I) and physiologically acceptable
  • the prodrugs or salts thereof, and their hydrates and their solvate powers may be used as they are, but they may be used as they are. It is preferably prepared in the form of a pharmaceutical composition containing additives.
  • the above substances or pharmaceutical additives that are active ingredients may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound or prodrug or salt thereof or hydrate or solvate thereof according to the present invention is converted into a tablet, powder, fine granule, granule, coated tablet or capsule by a conventional method.
  • Excipients binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, which are usually used for formulation.
  • Preservatives, antioxidants, and the like can be used, and they are generally formulated by blending ingredients used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable prodrug or salt thereof, hydrate or solvate thereof and an excipient, and further, Add binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and then add powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc.
  • Examples of these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic dalyceride; fluids such as raffin, squalene, and solid paraffin; ester oils such as otatildodecyl myristate and isopropyl myristate; Higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behelic alcohol; silicone oil; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil , Surfactants such as polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose Of the water-soluble polymer; ethanol, lower alcohol such as isopropanol; glycerol, propylene glycol, dipropylene glycol
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like
  • binders include polybutyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, Gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene, block polymer, medalmin, etc., disintegrating agents such as starch, agar, gelatin powder, Crystal cell mouth, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethyl cellulose 'Calcium isostatic agent
  • a lubricant for example, magnesium stearate Um, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • Flavoring agents include coco
  • these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating or other necessary.
  • liquid preparations such as syrups and injectable preparations
  • the method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. can be used.
  • base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric alcohols.
  • Raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water, and if necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. should be added.
  • the base material of the external preparation according to the present invention is not limited to these.
  • components having differentiation-inducing activity, blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents and the like can be blended as necessary.
  • the amount of the base material added is usually an amount that is a concentration set in the production of the external preparation.
  • a compound or prodrug or salt thereof or a hydrate thereof according to the present invention is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • preparations suitable for oral administration include tablets, powders, capsules, granules, fine granules, syrups, suspensions, etc.
  • preparations suitable for parenteral administration include Intravenous, intramuscular or subcutaneous injections, drops, suppositories, external preparations, eye drops, nasal drops, ear drops, inhalants, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, ointments, Creams, patches and the like can be mentioned, but the form of the preparation is not limited to these.
  • the method for producing these preparations is not particularly limited as long as it can be used by those skilled in the art. Can be selected and used.
  • a pharmaceutical composition in which an active ingredient is encapsulated in a ribosome or a pharmaceutical composition in which an antibody is bound to a ribosome the affinity and selectivity for a target organ may be improved.
  • the administration route and dose of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form's salt type, specific type of disease, and the like.
  • the dose varies significantly depending on the patient's disease type, symptom severity, patient age, gender difference, susceptibility to drugs, etc.
  • About 0.01-lOOOmg per day as a normal adult one to several times a day Divide into two doses. In the case of injections, it is usually about 1 ⁇ gZkg—3000 / z gZkg.
  • Another embodiment of the present invention is the use of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above-mentioned inhibitor.
  • Yet another embodiment is a method for the prevention and Z or treatment of inflammatory diseases, which is a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable prodrug or salt thereof, or a method thereof.
  • a method comprising the step of administering a hydrate or solvate preventive and Z or therapeutically effective amount to a mammal, including a human, or a method for treating a malignant tumor, comprising the above general formula (I) Or a physiologically acceptable prodrug or salt thereof, or a hydrate or solvate salt thereof, and a Z or therapeutically effective amount thereof is administered to mammals including humans.
  • a method All prior art documents cited in the present specification are incorporated herein by reference.
  • the compound of the present invention suppresses the activity of NF ⁇ by inhibiting ubiquitination of I ⁇ B. Therefore, it is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases such as inflammatory diseases and cancers involving NF ⁇ .
  • Example 1 Pyrazolone (0.05 mM) and aldehyde (0.05 mM) were dissolved in ethanol (0.5 ml), acetic acid (0.4 ml, 0.775 mM) was added, and then 20 ° C. Stir for 1 hour at 60-70 ° C for 14 hours. Ethanol and acetic acid were distilled off, and the desired product was obtained by recrystallization and purification using HPLC. (Table 1 shows the structure of the compound obtained, and Table 2 shows 1 H NMR data, MW, and HPLC data.)

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Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、明細書中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4と同じである。〕で表される化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物である。

Description

明 細 書
ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、新規なピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 細胞内での ATPエネルギー依存的な蛋白分解システムであるュビキチン プロテ ァソーム系は、生物の様々な高次機能 (細胞周期シグナル伝達、転写、代謝調節、 アポトーシス、免疫応答など)や環境ストレスに応答した恒常性の維持 (ストレス応答、 蛋白質の品質管理）に重要な役割を果たしている (非特許文献 1、非特許文献 2)。
[0003] ュビキチンは 76アミノ酸力 なる真核生物に保存された蛋白質であり、特定の標的 蛋白質に共有結合することにより、その蛋白質を修飾し分解へと導く分解シグナルと なる。ュビキチンの標的蛋白質への結合は、ュビキチン活性化酵素 (E1)、ュビキチ ン結合酵素 (E2)およびュビキチンリガーゼ (E3)から構成された複合酵素系（ュビキ チンシステム）の連続的な作用を介して蛋白質を修飾する。 El—E2—E3のカスケ ード反応を繰り返すことによって、複数のュビキチンが標的蛋白質に結合して、ポリ ュビキチン鎖が形成される。これらを細胞内蛋白質分解酵素プロテアノームが識別し 、標的蛋白質を分解する (非特許文献 3)。
[0004] ュビキチンシステムに関与する E1は 1種類である力 E2、 E3には分子多様性があ る。 E2は数十のオーダーの種類があり、さらに標的蛋白質の識別に関与している E3 は、 1000種類を超えていると予想されている。 E3は、直接または間接的に標的タン ノ ク質と相互作用して、ュビキチンを標的蛋白質またはその標的蛋白質に既に形成 されたュビキチン鎖に転移する反応を触媒するュビキチンシステムの特異性を決定 する上で最も重要な分子である。現在までに報告されて!、る E3は大きく分けて HEC T型と RINGフィンガー型に分類されている（非特許文献 4)。これらュビキチンシステ ムの異状と癌、神経変性疾患 (パーキンソン病、アルツハイマー病等）、免疫関連疾 患との関連性が示唆されて!ヽる (非特許文献 5)。
[0005] 一方、 I κ Bは、炎症に関与する転写因子である NF κ Bと複合体を形成し、その活 性を抑制している。 I κ Bの一種である I κ B αは、 Ε3酵素の 1種である SCFFbwl複合 体 [ROClZCullinlZSkp lZFbwl ( β TrCPl) ]に結合することによってュビキ チン化され、その後プロテアソームによって分解される（非特許文献 6、非特許文献 7 )。従って、 I κ B αのュビキチン化を阻害する物質は I κ Β αのュビキチンプロテアソ 一ム系を介した分解を阻害し、 Ι κ Β αを安定ィ匕することにより転写因子 NF κ Βの活 性化を抑制する。
[0006] NF κ Βで活性ィ匕される遺伝子としては、サイト力イン、ケモカイン、接着分子、増殖 因子、急性期蛋白質、炎症関連酵素、転写因子等がある。具体的には、 TNF a、ィ ンターロイキン（IL) 1— j8、 IL 2、 IL 6、 IL— 12などの炎症性サイト力イン、 IL— 8や RANTESなどのケモカイン、 ICAM— 1、 VCAM— 1などの接着因子、 IL— 3、 GM— CSF、 G— CSF、 M— CSFなどの増殖因子、 cyclooxygenase (COX)—2、 12 -lipooxygenase phospholipase A2、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS)な どの炎症関連酵素が挙げられる (非特許文献 8)。
[0007] NF K Bの活性化は、各種炎症性疾患や癌、神経変性疾患にお!ヽて観察されて ヽ る。例えば、喘息やリウマチ、炎症性腸疾患等の慢性の炎症性疾患 (非特許文献 9) 、動脈硬化 (非特許文献 10)、アルツハイマー病 (非特許文献 11)、癌 (非特許文献 12)等の疾患において NF κ Bの活性ィ匕が報告されている。
[0008] したがって、これら NF κ Bの活性ィ匕を抑制することにより、各種炎症性疾患、神経 変性疾患、癌等の疾患治療に有効である (非特許文献 13、非特許文献 14)。
[0009] ピラゾロン誘導体に関しては、キナーゼ阻害薬としての発明が知られている（特許 文献 1)。し力しながら本発明の化合物とは構造が異なる。さらに、 I κ Β αのュビキチ ン化阻害による NF κ Βの活性化を抑制する化合物は報告されておらず、新規化合 物の開発が望まれている。
非特許文献 l : Annu. Rev. Biochem. , 67, 425 -479, 1998
非特許文献 2 : Annu. Rev. Biochem. , 70, 503 - 533, 2001
非特許文献 3 : Annu. Rev. Biochem. , 65, 801 - 847, 1996
非特許文献 4 : Cell, 116, 11— 190, 2004
非特許文献 5 : Biochim. Biophys. Acta, 1695, 3— 17, 2004 非特許文献 6: Nature, 396, 590-594, 1998
非特許文献 7:Annu. Rev. Immunol. , 18, 621-663, 2000
非特許文献 8: Clin. Pharmacol. , 38, 981-993, 1998
非特許文献 9: Clin. Invest. , 107, 7—11, 2001
非特許文献 10: Clin. Invest. , 107, 255-264, 2001
非特許文献 11: Clin. Invest. , 107, 247-253, 2001
非特許文献 12: Clin. Invest. , 107, 241-246, 2001
非特許文献 13: Clinical Chemistry, 45, 7— 17, 1999
非特許文献 14:J. Clin. Invest. , 107, 135-141, 2001
特許文献 1：国際公開特許 WO 01/32653
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、 ΙκΒαュビキチンィ匕酵素阻害に基づく NF κ Βの作用を抑制する新規 物質を有効成分として含む医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式 (I) で表される化合物またはその塩力 κΒαのュビキチン化を阻害する作用を有してお り、医薬の有効成分として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は以下を含む。
[0012] 〔1〕 下記一般式 (I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル
1-6 3-8 1-6
基、 C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、 C ァリール基、 C ァリール C
1-6 1-3 6-10 6-10 アルキル基、 5〜 10員へテロアリール基を表し；
-6
前記 C アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基、
1 -6
および、—NRldR2d (式中、 Rldおよび R2dは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を示す)力 選ばれる置換基を有して 、てもよく；
- 6
前記ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、それぞれ
6- 10 1 -6
独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アル
1 -6 キル基、 C アルコキシ基、 NRlaR2a (式中、 Rlaおよび R2aは、それぞれ独立して
1 -6
、水素原子または C アルキル基を示す）、および SO Rb (式中、 Rbは、ヒドロキシ
1 -6 2
基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、または、 NRlbR2b (式中、 Rlbおよび R2b は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を示す)を示す)力もなる群
1 -6
力 選ばれる 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/ヽ；
または、 R1は、式 (II)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R5は、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基、または、—NRleR2 e (式中、 Rleおよび R2 ま、それぞれ独立して水素原子、下記 A群カゝら選ばれる置換 基を有して 、てもよ 、C アルキル基、または、ベンゾジォキソィルメチル基を示す）
1 -6
で表される基を示し、該 5〜 10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1 -6 1 -6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6- 10 6- 10
の置換基を有して 、てもよ 、)で表される基を示し；
A群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシ基、 C シクロ
1 -6 3-8 アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ基、 5〜
1 -6 1 -6
10員へテロァリール基、 5〜8員へテロ環式基、 -NRldR2d (式中、 Rldおよび R2dは 、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を示す）；
1 -6
R2は、前記 A群力 選ばれる置換基を有していてもよい C アルキル基、 C シク
1 -6 3- 8 口アルキル基、 ReCO— (式中、 は、ヘテロ環式基または— NRleR (式中、 Rleお よび R2eは、それぞれ独立して水素原子または C アルキル基を示す)を示し、へテ
1 -6
口環式基は C アルコキシカルボ二ル基を置換基に有していてもよい）、 5〜10員へ テロアリール基、 c ァリール基または C ァリール C アルキル基 (前記ァリー
6-10 6-10 1-6
ル基、 C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およ
6-10 1-6
びじ アルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）を
1-6
示し；
R3は、水素原子または C アルキル基を示し、 R3と R4とは、 Eおよび Zの!、ずれの
1-6
異性体であってもよく；
R4は、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基または 5〜8員へテロ環式基を
6-10
示し、該 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基は、そ
6-10
れぞれ独立に、下記 B群カゝら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい；
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、前記
1-6
A群力 選ばれる置換基を有して 、てもよ 、C アルキル基 (該アルキル基がイソォ
1-6
キサゾリル基を置換基に有する場合、該イソォキサゾリル基は C アルキル基を置換
1-3
基に有していてもよい）、 C アルキレンジォキシ基、 C ァリール基、 C ァリー
1-6 6-10 6-10 ル C アルキル基、—SO H、 -SO NRlfR2f (式中、 Rlfおよび R2fは、それぞれ独
1-6 3 2
立して、水素原子または C アルキル基を表す）、 C シクロアルキルカルボニル基
1-6 3-8
、 C ァリールカルボニル基、 5〜10員へテロアリールカルボニル基、 5〜10員へ
6-10
テロアリール基または 5〜8員へテロ環式基；
前記 B群中、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 5
6-10 〜8員へテロ環式基 は、それぞれ独立に、下記 C群力も選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい； C群：ハロゲン原子、前記 A群から選ばれる置換基を有して 、てもよ 、C アルキ
1-6 ル基、 C アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 c アルキルカルボ-ル
1-6 1-6
基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基、 C ァリール C
1-6 6-10 6-10 1-3 アルコキシカルボ-ル基、 c ァリール基、 C ァリール C アルキル基、ハロゲ
6-10 6-10 1-6
ン化 C ァリール基、メタンスルホ-ル基、 5〜8員へテロ環式基、 5〜 10員へテロ
6-10
アジ一ノレカノレポ-ノレ基、；
R4は、下記式 (ΠΙ)で表される基であってもよく；
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基または C アルコキシフエ-ル基を示し； R6は、水素原子、前記 A群から選ばれる置換基を有して 、てもよ ヽ C アルキル基
1-6
(該アルキル基が 5〜10員へテロアリール基を置換基に有する場合、該 5〜10員へ テロアリール基は、 C アルキル基および C アルコキシカルボ-ル基力 なる群か
1-6 1-6
ら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）、メタンスルホ-ル基、フエ-ルスル ホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、 p— (t—ブチル）フエ-ルスルホ-ル基、 C
6-10 ァリール基、 C ァリール C アルキル基 (R6中、前記ァリール基、 C ァリール C
6-10 1-6 6-10 アルキル基のァリール部分は、ニトロ基、 C アルキル基および C アルコキシ
1-6 1-6 1-3
カルボ-ル基カも選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）、または、
RgCO-CH - (式中、 は、ヘテロ環式基または— NRlgR2gを示す (式中、 Rlgお
2
よび R¾は、それぞれ独立して水素原子、 C アルキル基または C ァリール基を
1-6 6-10
示す））を示す；
R4は、下記式 (IV)で表される基であってもよい；
Figure imgf000007_0001
(式中、 R7は、 C ァルケ-ル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、ま
2-6 6-10
たはフエ-ルエチレン基を示し；
前記 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、フエ-ルエチレン基は、それぞ
6-10
れ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシカルボニル基および C ァ
1-3 1-3 ルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、）〕で示され る化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物も しくは溶媒和物。
〔2〕 前記 R1が、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-
1-3 3-8 1-6 ル C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 C ァリール基、 C アルコ
1-3 6-10 1-3 6-10 1-6 キシカルボ-ル基、ピリジル基であって；
前記ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、それぞれ
6-10 1-3
独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アル
1-6 キル基、 C アルコキシ基、—SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 -NH、ピペリジル 基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す)および NRlbR2b (式中、 Rlbおよび R2b は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す)力 なる群力 選ば
1-6
れる 1〜3個の置換基を有していてもよく；
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1-6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基、ヒドロキ
1-6 3-8 1-3
シ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレアミノ
1-6 1-6 1-6
基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺラジ
1-6 1-6
-ル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6-10 6-10
の置換基を有していてもよい)で表される基である、〔1〕に記載の化合物もしくはその 薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔3〕 前記 R1が、 C ァリール C アルキル基、 C ァリール基、シクロへキシル
6-10 1-3 6-10
基、またはピリジル基であって；
前記 C ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、そ
6-10 6-10 1-3
れぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 NH、ピ
-6 1-6 2 2 ペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す)および NRlbR2b (式中、 Rlbお よび R2bは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す)カゝらなる群
1-6
力も選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよく；
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1 -6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基、ヒドロキ
1 -6 3-8 1 -3
シ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレアミノ
1 -6 1 -6 1 -6
基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺラジ
1 -6 1 -6
-ル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1 -6 1 -6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6- 10 6- 10
の置換基を有していてもよい)で表される基である、〔1〕に記載の化合物もしくはその 薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔4〕 R2が、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、ハロゲン化 C アルキル基、
1 - 6 3-8 1 -6
C アルコキシ C アルキル基、 ReCO （式中、 は、ヘテロ環式基または NRle
1 -6 1 -6
R2e (式中、 Rleおよび R2eは、それぞれ独立して水素原子または C アルキル基を
1 - 6
示す）を示し、ヘテロ環式基は C アルコキシカルボ二ル基を置換基に有して!/、ても
1 -6
よい）、フリル基、ピリジル基、 C ァリール基または C ァリール C アルキル基（
6- 10 6- 10 1 -6
前記ァリール基、 C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ハロゲン、ヒドロ
6- 10 1 -6
キシ基および C アルコキシ基力もなる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有してい
1 -6
てもよ 、)である、〔1〕〜〔3〕の 、ずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容さ れるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔5〕 R3が、水素原子である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬 学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔6〕 R4が、フエニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チェニル基、チアゾリ ル基、ピロリル基、ベンゾフラ-ル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル 基、ビラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
該フエ-ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ピ 口リル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ビラ ゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記 D群力 選ばれる 1〜3個の 置換基を有していてもよい； D群：ハロゲン原子、ニトロ基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、 C
1-3 1-6 アルキル基、 C シクロアルキル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C
3-8 1-3 1-3 6-10 ァリール C アルキル基、イソォキサゾリル C アルキル基（前記イソォキサゾリル環
1-3 1-3
はじ アルキル基を置換基に有していてもよい）、 C アルキルカルボ-ルォキシ C
1-3 1-3
アルキル基、 C アルキレンジォキシ基、フエ-ル基、—SO H、 C ァリール力
1-3 1-6 3 6-10 ルポ-ル基、フリルカルボ-ル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基、 N メチルピロ
3-8
リルカルボ-ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、イミダ ゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基；
前記 D群中、フエ二ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基は、そ れぞれ独立に、下記 E群カゝら選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい；
E群：ノヽロゲン原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ
1-3 1-3 1-3
基、 C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C
1-6 1-6 1- アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基
6 1-6 6-10
、 C ァリール C アルコキシカルボ-ル基、フエ-ル基、ハロフエ-ル基、ベンジ
6-10 1-3
ル基、メタンスルホ-ル基、ピロリジ -ル基、フリルカルボ-ル基、イソォキサゾリルカ ノレボ-ノレ基；
R4は、下記式 (ΠΙ)で表される基であってもよく；
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ルまたは C アルコキシフエ-ル基を示し；
1-3
R6は、水素原子、 C アルキル基 (該アルキル基は、イソォキサゾリル基、フリル基
1-6
またはべンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよぐ該イソォキサゾリル基、フリ ル基、ベンゾトリァゾリル基は、それぞれ独立に、 C アルキル基、 C アルコキシ力
1-3 1-3
ルポ二ル基カもなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）、 C シク
3-8 口アルキルメチル基、ヒドロキシカルボニル C アルキル基、 C アルコキシカルボ
1-3 1-6
ニル C アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ァミノ C アルキル基、モノ C
1-3 1-6 1-3 アルキルアミノ C アルキル基、ジ C アルキルアミノ C アルキル基、メタンスルホ
1-6 1-3 1-6
二ノレ基、フエニルスルホニル基、 p トルエンスルホニル基、 p— (t ブチル）フエニル スルホニル基、 c ァリール基、 C ァリール C アルキル基 (該 C ァリール基
6- 10 6 - 10 1 -6 6- 10
、C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ニトロ基、 C アルキル基、カル
6- 10 1 -6 1 -6
ボキシル基、および C アルコキシカルボ-ル基力 選ばれる 1〜3個の基で置換さ
1 -3
れていてもよい）、または、
RgCO-CH （式中、 は、ピペリジル基、モルホリニル基または NRlgR¾を示
2
す (式中、 Rlgおよび R2gは、それぞれ独立して水素原子、 C アルキル基または C
1 -6 6- ァリール基を示す)）を示し；
10
R4は、下記式 (IV)で表される基であってもよい；
Figure imgf000011_0001
(式中、 R'は、 C ァルケ-ル基、フヱ -ル基、フリル基、ナフチル基、またはフエ-
2-6
ルエチレン基を示し；
前記フエ-ル基、フリル基、ナフチル基、フエ-ルエチレン基は、それぞれ独立に、 ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基および C アルコキシ基
1 -3 1 -3
力もなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）〕で示される、〔1〕〜〔5 〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、 またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔7〕 R4が、フエニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基、 ベンゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり；
前記フエ-ル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロ リル基、ピラゾリル基、ビラゾリニル基、トリァゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、 フエ-ル基、 C アルキル基、 C アルキレンジォキシ基、 C アルキルイミダゾリ
1 -6 1 -6 1 -3
ル基、 C ァリール C アルキルイミダゾリル基、—SO NRlfR2f (式中、 Rlfおよび
6- 10 1 -3 2
R2fは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す）、ピロリジ -ル基
1 -6
(ピロリジ -ル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい）、 ピペリジル基（ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジ -ル基、カルボキシル基、フルォ 口フエ-ル基、ヒドロキシメチル基力 選ばれる基で置換されてもよい）、ピペラジニル 基（ピペラジ-ル基はフヱ-ル基、フルオロフヱ-ル基、 C アルキル基、 C アル キルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソォキサゾリルカルボニル基、 C アルコ
1-6 キシカルボニル基、 C ァリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基
6-10
で置換されてもょ 、)力も選ばれる基で置換されてもよく；
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、 C アルキル基、 C シクロアル
1-3 3-8 キルメチル基、メチルイソォキサゾリルメチル基、ジメチルイソォキサゾリルメチル基、 メチルチアゾリルメチル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基、フリルカルボ-ル基、
3-8
メチルピロリルカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基（ァリール部分は C アル
6-10 1-6 キル基で置換されてもよ!、）力 選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホ-ル基、 N—メチル ピラゾリル基、 N べンジルピラゾリル基、フエ-ル基（フエ-ル基はハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル基から選
-3 1 -3 1-3
ばれる置換基を有して 、てもよ 、）力も選ばれる基で置換されてもょ ヽ；
または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6 (m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し； R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、ェトキ シカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメ チル基、 CH CH CH N(CH )、ベンゾトリアゾールメチル基、 p— (t ブチルフエ
2 2 2 3 2
-ル）スルホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、—CH CO H、 RgCO— CH （式
2 2 2 中、 は、 NH 、 一 N (CH ) 、 n プロピルアミノ基、フエ-ルァミノ基、ピペリジル
2 3 2
基またはモルホリニル基を示す）、フエ-ル基、ベンジル基、イソォキサゾリルメチル 基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、またはフリル基を示し、該フエ-ル基、ベンジル 基、イソォキサゾリルメチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基およびフリル基は、メチ ル基、ェチル基、ニトロ基、—CO Meおよび— CO Etから選ばれる 1〜3個の置換
2 2
基を有していてもよい；
または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R7は CH=C(CH )、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエ-ル
3 2
基であり；
該フエ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および C アルコキシ基力 選ばれる
1-3
1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、)で示される、〔1〕〜〔5〕の 、ずれかに記載の化 合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしく は溶媒和物。
〔8〕 R4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チェニル基、チアゾリル基、ベンゾフラ二 ル基、
4 クロ口インドールー 3—ィル基、 1—ベンジルインドール— 5—ィル基、 1— (3, 5 -ジメチルイソキサゾ一ルー 4 ィルメチル）インドール 5 ィル基、 1 -ベンジルイ ンドール 5—ィル基、 1 メチルインドールー 5—ィル基、 1 メチルインドールー 2 —ィル基、 1—シクロプロピルメチルインドール— 5—ィル基、 1—シクロへキシルメチ ルインドール— 5—ィル基、 1—シクロプロピルカルボ-ルインドール— 5—ィル基、 1 —ベンゾィルインドール— 5—ィル基、 1— (フラン— 2—カルボ-ル）インドール— 5 ーィル基、 1ー（1 メチルピロ一ルー 2 カルボ-ル）インドールー 5—ィル基、 5 ク ロロインドールー 3—ィル基、インドールー 4ーィル基、インドールー 5—ィル基、イン ドール 6—ィル基、インドールー 7—ィル基、 1 メチルインドールー 2—ィル基、 1 一（5 メチルイソォキゾ一ルー 3 ィルメチル）インドールー 5—ィル基、 1 （2—メ チルチアゾールー 4 ィルメチル）インドールー 5—ィル基、
フエ-ル基、またはフリル基であり；
前記フエ-ル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリ ル基、ピラゾリル基、ビラゾリ-ル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、フ ニル基、 tーブ チル基、 C アルキレンジォキシ基、イミダゾリル基、 C アルキルイミダゾリル基、 C
1-6 1-3
ァリール C アルキルイミダゾリル基、—SO NHCH、— SO N (CH ) 、—SO
6-10 1-3 2 3 2 3 2 2
NHPh、 SO NPh、
2 2
ピロリジ -ル基 (ピロリジ -ル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有し ていてもよい）、
ピペリジル基 (該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジ -ル基 、カルボキシル基、およびフルオロフェ-ル基力 選ばれる基を置換基に有していて ちょい）、および
ピペラジ-ル基 (該ピペラジ-ル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ ルポ-ル基、 t—ブトキシカルボ-ル、ァセチル基、フエ-ル基、フルオロフヱ-ル基、 ベンゾィル基、フラン 3—カルボ-ル基、イソキサゾ一ルー 4 カルボ-ル基、メチ ルスルホニル基、およびトシル基カゝら選ばれる基を置換基に有して ヽてもよ ヽ）から 選ばれる基で置換されてちよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホ-ル基、フエ-ル基 (該フヱニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボ-ル基、ェトキ シカルボニル基、およびメチルカルボ-ル基力 選ばれる基を置換基に有して!/ヽても よい）、 N—メチルピラゾリル基および N ベンジルピラゾリル基力 選ばれる置換基 を有していてちよく；
または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6 (m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し；
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、ェトキ シカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメ チル基、 CH CH CH N(CH )、ベンゾトリアゾールメチル基、 p— (t ブチルフエ
2 2 2 3 2
-ル）スルホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、 CH CO H、 RgCO— CH （式
2 2 2 中、 は、 NH 、 一 N (CH ) 、 n プロピルアミノ基、フエ-ルァミノ基、ピペリジル
2 3 2
基またはモルホリニル基を示す）、フエ-ル基、ベンジル基、イソォキサゾリルメチル 基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、またはフリル基を示し、該フエ-ル基、ベンジル 基、イソォキサゾリルメチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基およびフリル基は、メチ ル基、ェチル基、ニトロ基、—CO Meおよび— CO Etから選ばれる 1
2 2 〜3個の置換 基を有していてもよい；
または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R7は— CH=C(CH ) 、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエ-ル
3 2
基であり；
該フエ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および C アルコキシ基力 選ばれる
1 - 3
1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、)で示される、〔1〕〜〔5〕の 、ずれかに記載の化 合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしく は溶媒和物。
〔9〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラ ッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬 組成物。
〔10〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤 とからなる医薬組成物。
〔11〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、ュビ キチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬。
〔12〕 〔11〕に記載のュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、炎症 性疾患の予防および Zまたは治療剤。
〔13〕 〔11〕に記載のュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、悪性 腫瘍治療剤。
〔14〕 〔11〕に記載のュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、慢性 関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎 、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮 膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、 皮膚筋炎、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息 、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺 繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。 〔15〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、炎 症性疾患の予防および Zまたは治療剤。
〔16〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、悪 性腫瘍治療剤。
〔17〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、慢 性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸 炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、 皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎 、皮膚筋炎、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘 息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、 肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。 〔18〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投 与する、ュビキチン化を阻害することによる、ュビキチンィ匕の異常が関与する疾患の 治療方法。
〔19〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投 与する、炎症性疾患の治療方法。
〔20〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投 与する、悪性腫瘍の治療方法。
〔21〕 〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロド ラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投 与する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、 潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症 、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候 群、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管 支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症 、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病力 なる群力 選択される疾患の治療 方法。
[22] ュビキチンィ匕の異常が関与する疾患の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕の いずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物も しくは溶媒和物の使用。
〔23〕 炎症性疾患の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合 物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは 溶媒和物の使用。
〔24〕 悪性腫瘍の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の化合物 またはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒 和物の使用。
[25] 慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰 瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、 多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群 、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支 炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、 狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病力もなる群力 選択される疾患の治療剤 の製造のための、〔1〕〜〔8〕の 、ずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容 されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細 に説明する。
本明細書における「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の脂肪族炭化水素から
1 -6
任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1〜6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「C アルキル基」は、前記 C アルキル
1 -3 1 -6 基のうち、炭素数が 1〜3個のものを意味する。具体的には例えば、メチル基、ェチル 基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2— プロピル基、 1 ブチル基、 2 ブチル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ぺ ンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2— ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシ ル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4ーメチルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチ ルー 2 ペンチル基、 4ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3 ーメチルー 3 ペンチル基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメ チル— 2 ブチル基、 2, 3 ジメチル— 2 ブチル基等が挙げられる。
[0014] 本明細書においては、たとえば「C アルキル」の表現力、たとえば「C アルキル
1-6 1-3
」と表現されている場合、炭素数が 1〜3個となったアルキルであることを意味し、他の 場合において同様である。
[0015] 本明細書における「C アルケニル基」とは、炭素数 2〜6個の直鎖状または分枝
2- 6
鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、ビニル基、ァリル基、 1 プロべ -ル基、 2—プロぺ-ル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 1ーブテュル基、 2—ブ テニル基、 3—ブテニル基、ペンテニル基、へキセ -ル基等が挙げられる。
[0016] 本明細書における「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜8個の環状の脂肪族
3- 8
炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基などが挙げられ る。
[0017] 本明細書における「C アルキレン基」とは前記定義「C アルキル基」からさらに
1 -6 1-6
任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メ チレン基、 1, 2 エチレン基、 1, 1 エチレン基、 1, 3 プロピレン基、テトラメチレ ン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基などが挙げられる。
[0018] 本明細書における「C アルキレンジォキシ基」とは、— O— R— O— (Rは炭素原
1 -6
子数が 1〜6、好ましくは 1〜4、さらに好ましくは 1〜2のアルキレン基）で表される 2価 の基である。 C アルキレンジォキシ基としては、たとえば、メチレンジォキシ（ー0—
1-6
CH—O ）、エチレンジォキシ（一O CH CH—O ）、トリメチレンジォキシ、テト
2 2 2
ラメチレンジォキシ、 -0-CH (CH )— O—、 -Q-C (CH ) —O が挙げられ、 このうち、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基が好ましい。
フエ-ル基にメチレンジォキシ基が結合した基は、 1, 3 べンゾジォキソール基で あり、フエ-ル基にエチレンジォキシ基が結合した基は、 1, 4一べンゾジォキサン基 を表す。
[0019] 本明細書における「C アルコキシ基」とは前記定義の「C アルキル基」が結合
1 -6 1 - 6
したォキシ基であることを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロピルォキシ基、 2—プロピルォキシ基、 2—メチルー 1 プロピルォキシ基、 2—メ チル 2—プロピルォキシ基、 1 ブチルォキシ基、 2—ブチルォキシ基、 1 ペンチ ルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブチル ォキシ基、 3—メチルー 1 ブチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブチルォキシ基、 3— メチルー 2—ブチルォキシ基、 2, 2—ジメチルー 1 プロピルォキシ基、 1一へキシル ォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチル ォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 4 メチル 2 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペン チルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 3, 3 ジメチルー 1 ブチル ォキシ基、 2, 2—ジメチル 1 ブチルォキシ基、 2 ェチル 1 ブチルォキシ基 、 3, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基等が 挙げられる。
[0020] 本明細書中における「C ァリール基」とは、炭素数 6〜10の芳香族性の炭化水
6 - 10
素環式基をいい、具体的には例えば、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基 などが挙げられる。
[0021] 本明細書における「C ァリール C アルキル基」とは前記定義「C アルキル
6 - 10 1 -6 1 -6 基」中の任意の水素原子を、前記定義「c ァリール基」で置換した基を意味する。
6- 10
具体的には例えば、ベンジル基、 1 フエネチル基、 2—フエネチル基、 a ナフチ ルメチル基、 13 ナフチルメチル基等のフエ-ルアルキル基、ナフチルアルキル基 が挙げられる。
[0022] 本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはョ ゥ素原子を意味する。
[0023] 本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味 する。
[0024] 本明細書における「5〜 10員へテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が 5な いし 10であり、環を構成する原子中に 1または複数個のヘテロ原子を含有する芳香 族性の環を意味する。具体的には例えば、ピリジン環、チォフェン環、フラン環、ピロ ール環、ォキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソ チアゾール環、イミダゾール環、トリァゾール環、テトラゾール環、ピラゾール環、フラ ザン環、チアジアゾール環、ォキサジァゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジ ン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノ リン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、 フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾ フラン環、ベンゾチォフェン環、ベンゾトリアゾール環、ベンズォキサゾール環、ベン ズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン 環、ピロ口ピリジン環、ピロ口ピリミジン環、ピリドピリミジン環などが挙げられる。
[0025] 当該「5〜10員へテロアリール環」において好ましくは、ピリジン環、チォフェン環、 フラン環、ピロール環、ォキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イミダゾ ール環、トリァゾール環、テトラゾール環、ピラゾール環、インドール環、イソインドール 環、キノリン環、キノキサリン環、ベンゾフラン環、ベンゾトリアゾール環を挙げることが できる。
[0026] 本明細書における「5〜10員へテロアリール基」とは、前記「5〜10員へテロアリー ル環」から任意の位置の水素原子を 1または 2個除いて誘導される一価または二価の 基を意味する。
具体的には、好ましくは、ピリジル基、チェ-ル基、フリル基、ピロリル基、ォキサゾリ ル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基 、ピラゾリル基、ビラゾリ-ル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、キノキサリ -ル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリァゾリル基などが挙げられる。
[0027] 本明細書における「5〜 10員へテロアリールカルボ-ル基」とは前記定義の「5〜1 o員へテロァリール基」が結合したカルボニル基であることを意味する。
[0028] 本明細書における「5〜8員へテロ環」とは、
(1)環を構成する原子の数が 5ないし 8であり、
(2)環を構成する原子中に 1〜2個のへテロ原子を含有し、
(3)環中に二重結合を 1〜2個含んでいてもよぐ
(4)環中にカルボ-ル基を 1〜 3個含んで!/、てもよ!/、、
(5)単環式である非芳香族性の環を意味する。
[0029] 「5〜8員へテロ環」として具体的には例えば、ァゼチジン環、ピロリジン環、ピベリジ ン環、ァゼパン環、ァゾカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロ ピリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピぺラジン環、チアゾリジン環、ジォキ サン環、イミダゾリン環、チアゾリン環などを挙げることができる。
[0030] 当該「5〜8員へテロ環」において好ましくは、ピロリジン環、ピぺリジン環、ピぺラジ ン環、モルホリン環、テトラヒドロピリジン環などが挙げられる。
[0031] 本明細書における「5〜8員へテロ環式基」とは、前記「5〜8員へテロ環」から任意 の位置の水素原子を 1または 2個除いて誘導される一価または二価の基を意味する 。当該「5〜8員へテロ環式基」において好ましくは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピぺ ラジル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基などが挙げられ 、さらに好ましくは、ピロリジン一 1—ィル基、ピぺリジン一 1—ィル基、ピぺラジン一 1 —ィル基、モルホリン一 4—ィル基、テトラヒドロピリジン一 1—ィル基、テトラヒドロフラ ンー 2—ィル基を意味する。
[0032] 本明細書における「C シクロアルキル C アルキル基」とは前記定義「C アル
3-8 1-3 1-3 キル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c シクロアルキル基」で置換した基を
3-8
意味する。具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シク 口ペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロオタ チルメチル基、シクロプロピルェチル基、シクロブチルェチル基、シクロペンチルェチ ル基、シクロへキシルェチル基、シクロへプチルェチル基、シクロォクチルェチル基 などが挙げられる。
[0033] また、「C シクロアルキルメチル基」とはメチル基中の任意の水素原子を、前記定 義「C シクロアルキル基」で置換した基を意味する c
3-8
[0034] 本明細書における「ヒドロキシ C アルキル基」とは前記定義「C アルキル基」中
1-6 1-6
の任意の水素原子を、水酸基（ OH)で置換した基を意味する。
[0035] 本明細書における「C アルコキシ C アルキル基」とは前記定義「C アルキル
1-6 1-6 1-6 基」中の任意の水素原子を、前記定義「c アルコキシ基」で置換した基を意味する
1-6
。例えば具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 1 プロピルォキシメチル 基、 2—プロピルォキシメチル基、 t—ブトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシェ チル基、 1 プロピルォキシェチル基、 2—プロピルォキシェチル基、 t—ブトキシェ チル基等が挙げられる。
[0036] 本明細書における「ノ、ロゲンィ匕 C アルキル基」とは前記定義「C アルキル基」
1-6 1-6
中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。
[0037] 本明細書における「5〜 10員へテロアリール C アルキル基」とは前記定義「C
1-6 1-6 アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「5〜： LO員へテロアリール基」で置換 した基を意味する。
[0038] 本明細書における「5〜8員へテロ環 C アルキル基」とは前記定義「C アルキ
1-6 1-6 ル基」中の任意の水素原子を、前記定義「5〜8員へテロ環式基」で置換した基を意 味する。
[0039] 本明細書における「ヒドロキシ C ァリール基」とは前記定義「C ァリール基」中
6-10 6-10
の任意の水素原子を、水酸基（ OH)で置換した基を意味する。
[0040] 本明細書における「ハロゲンィ匕 C ァリール基」とは前記定義「C ァリール基」
6-10 6-10
中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。
[0041] 本明細書における「C アルコキシカルボ-ル基」とは前記定義の「C アルコキ
1-6 1-6 シ基」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカル ボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロピルォキシカルボ-ル基、 2—プロピルォ キシカルボニル基、 t ブトキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0042] 本明細書における「C アルコキシカルボ-ル C アルキル基」とは前記定義「C
1-6 1-6 1 アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c アルコキシカルボ-ル基」で
-6 1-6
置換した基を意味する。また、「c アルコキシカルボ-ル C アルキル基」は、「c
1-6 1-3 1 アルキル基」部分の炭素数が
- 6 1〜3個のアルキル基である。
[0043] 本明細書における「C アルコキシフエ二ル基」とは前記定義の「C アルコキシ
1 -6 1 - 6
基」が結合したフエニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシフエニル 基、エトキシフエ-ル基、 1—プロピルォキシフエニル基などが挙げられる。
[0044] 本明細書における「C アルキルカルボ-ル基」とは前記定義の「C アルキル基
1 -6 1 -6 」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボ-ル 基、ェチルカルボ-ル基、 1 プロピルカルボ-ル基、 2—プロピルカルボ-ル基等 が挙げられる。
[0045] 本明細書における「C シクロアルキルカルボ-ル基」とは前記定義の「C シクロ
3-8 3-8 アルキル基」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体的には例えば、シクロ プロピルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、シクロへキシルカルボ-ル基
、シクロへプチルカルボニル基等が挙げられる。
[0046] 本明細書における「C ァリールカルボ-ル基」とは前記定義の「C ァリール基
6 - 10 6 - 10 」が結合したカルボ-ル基であることを意味し、具体的には例えば、フエ-ルカルポ- ル基、ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
[0047] 本明細書における「C アルキルカルボ-ルォキシ基」とは前記定義の「C アル
1 -6 1 -6 キルカルボニル基」が結合したォキシ基であることを意味する。
[0048] 本明細書における「C ァリール C アルコキシ基」とは前記定義「C ァリール
6 - 10 1 -6 6 - 10
C アルキル基」が結合したォキシ基であることを意味する。
1 -6
[0049] 本明細書における「C アルキルカルボニルォキシ C アルキル基」とは前記定
1 -6 1 -3
義「c アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「c アルキルカルボニル
1 -6 1 -6
ォキシ基」で置換した基を意味する。
[0050] 本明細書における「フリルカルボ-ル基」とはフリル基が結合したカルボ-ル基であ ることを意味する。
[0051] 本明細書における「N メチルピロリルカルボ-ル基」とは N メチルピロリル基が結 合したカルボニル基であることを意味する。
[0052] 本明細書における「イソォキサゾリルカルボ-ル基」とはイソォキサゾリル基が結合し たカルボ-ル基であることを意味する。 [0053] 本明細書における「C ァリール C アルコキシカルボ-ル基」とは前記定義の「
6-10 1-3
C ァリール C アルコキシ基」が結合したカルボ-ル基であることを意味する。
6-10 1-6
[0054] 本明細書における「C ァリール C アルコキシ基」とは前記定義の「C ァリー
6-10 1-6 6-10 ル C アルキル基」が結合したォキシ基であることを意味する。
1-6
[0055] 本明細書における「C ァリール C アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「
6-10 1-6
C ァリール C アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味する。
6-10 1-6
[0056] 本明細書における「モノ C アルキルアミノ基」とは、アミノ基 (NH—）中の 1つの
1-6 2
水素原子を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味する。具体的には例
1-6
えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1 プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基等 が挙げられる。
[0057] 本明細書における「ジ C アルキルアミノ基」とは、アミノ基 (NH—）中の 2つの水
1-6 2
素原子を、それぞれ独立して、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味する
1-6
。具体的には例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ 1—プロピルアミノ基、 ジ 2—プロピルアミノ基、メチルェチルァミノ基等が挙げられる。
[0058] 本明細書における「モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基」とは、アミノ基
3-8 1-3
(NH—）中の 1つの水素原子を、前記定義「C シクロアルキル C アルキル基」
2 3-8 1-3 で置換した基を意味する。
[0059] 本明細書における「ヒドロキシ C アルキルアミノ基」とは、前記定義「モノ C アル
1-6 1-6 キルアミノ基」中の C アルキルの任意の水素原子を、水酸基（一 OH)で置換した
1-6
基を意味する。
[0060] 本明細書における「N—(ヒドロキシ C アルキル）—N— C アルキルアミノ基」と
1-6 1-6
は、アミノ基 (NH—）中の 2つの水素原子を、それぞれ前記定義「ヒドロキシ C ァ
2 1-6 ルキル基」および「c アルキル」で置換した基を意味する。
1-6
[0061] 本明細書における「C アルコキシ C アルキルアミノ基」とは、アミノ基 (NH -)
1-6 1-6 2 中の 1つの水素原子を、前記定義「C アルコキシ C アルキル基」で置換した基を
1-6 1-6
意味する。
[0062] 本明細書における「ジ C アルキルアミノ C アルキル基」とは、前記定義「C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ジ C アルキルアミノ基」で置換した
1-6 基を意味する。
[0063] 本明細書における「C アルキルイミダゾリル基」とは、イミダゾリル基中の水素原子
1 -6
を、前記定義「c アルキル基」で置換した基を意味する。
1 -6
[0064] 本明細書における「C ァリール C アルキルイミダゾリル基」とは、イミダゾリル基
6-10 1-3
中の水素原子を、前記定義「c ァリール C アルキル基」で置換した基を意味す
6-10 1 -3
る。
[0065] 本明細書における「ォキソ基」とは、「0 =」（二重結合を有する酸素原子)で表され る 2価の基を意味する。
[0066] 本明細書における「プロドラッグ」とは、可溶解分解によりまたは生理学的条件化で 本発明の化合物中の NH、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。
2 2
プロドラッグを形成する基としては、 pro. Med. , 2157— 2161 (1985)や「医薬品 の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷、分子設計 163〜198に記載の基が挙げられ る。
[0067] 本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に 許容されるものであれば特に限定されず、例えば酸付加塩または塩基付加塩などが 挙げられる。
[0068] 酸付加塩としては、特に限定されな ヽが、例えば、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸 塩、シユウ酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クェン酸塩、炭酸塩、コハク酸塩、安息香酸 、酢酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、 ρ—ト ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルフォン酸塩等を挙げることがで きる。
[0069] 塩基付加塩としては、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ 金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、エタノールァミン 塩、トリェチルァミン塩、メチルァミン塩などの有機アミン塩、アンモ-ゥム塩などを挙 げることができる。
[0070] 本明細書において、「Me」はメチル基、 ¾」はェチル基、「Ph」はフエ-ル基を意 味する。
[0071] 本明細書において「ュビキチン化」とは、 E1 (ュビキチン活性ィ匕酵素）、 E2 (ュビキ チン結合酵素）、 E3 (ュビキチンリガーゼ）の 3種類の酵素により標的蛋白質にュビキ チンが複数共有結合することを意味する。「ュビキチン化」をより詳細に説明すると、 7 6アミノ酸力もなる小さなュビキチンタンパク質は、 C末端のグリシン残基で ATP依存 的に E 1 (ュビキチン活性ィ匕酵素)のシスティン残基と結合した後、 E 1から E2(ュビキ チン結合酵素)に転移され、 E3(ュビキチンリガーゼ)によって認識される標的蛋白質 のリジン側鎖の ε -ァミノ基にイソペプチド結合する。さらに標的タンパク質のリシン残 基に結合したュビキチンのリシン残基にュビキチンの C末端力イソペプチド結合を繰 り返すことにより、ポリュビキチン鎖が形成される。これら一連の蛋白質修飾反応を「 ュビキチン化」という。また、「ュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬」とは、前記 「ュビキチン化」による蛋白質修飾を阻害する物質を含む薬剤を意味する。
[0072] 本明細書において、「ュビキチンィ匕の異常が関与する疾患」とは、ュビキチンィ匕によ る蛋白質修飾の異常により、ュビキチンィ匕の標的となる蛋白質の分解異常が原因と なる疾患を意味する。具体的には、たとえば、免疫関連疾患 (炎症を含む。）、悪性腫 瘍、神経変性疾患などが挙げられる。
[0073] 本明細書において「免疫関連疾患」としては、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマ チ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、 胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベ 一チェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿 病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮 膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞などが挙げられる。
[0074] 本明細書において「悪性腫瘍」とは、悪性の細胞が体内で増殖すると共に、リンパ 節や他の臓器にも転移を起し死に至らしめる疾患 (癌)を意味する。
具体的には頭頸部の悪性腫瘍としては、神経膠腫、髄膜腫、神経膠腫,神経芽細 胞腫、上顎癌，咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲状腺癌、歯肉癌、鼻癌、鼻腔癌などが挙げ られる。
胸部、肺の悪性腫瘍としては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (腺癌、扁平上皮癌、大 細胞癌）、乳癌、乳房ぺーシジ ット病、乳房肉腫等が挙げられる。
消化器の悪性腫瘍としては、食道癌、胃癌、脾'胆嚢癌、十二指腸癌、大腸癌 (腺 癌)、原発性肝癌 (肝細胞癌、胆管細胞癌）などが挙げられる。
泌尿器の悪性腫瘍としては、 腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、ウィルムス腫瘍な どが挙げられる。
生殖器の悪性腫瘍としては、子宮頸癌、子宮腺癌、子宮肉腫、卵巣癌などが挙げ られる。
皮膚の悪性腫瘍としては、皮膚扁平上皮癌、皮膚基底細胞癌、皮膚ボーエン病、 皮膚ページ ット病、皮膚悪性黒色腫 (メラノーマ）などが挙げられる。
血液の悪性腫瘍としては、急性骨髄性白血病、急性前髄性白血病、急性骨髄性単 球白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性未分化性白血病、慢性 骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、成人型 τ細胞白血病、悪性リンパ腫 (リンパ肉 腫、細網肉腫、ホジキン病)、多発性骨髄腫などが挙げられる。
[0075] 本明細書にお!、て「神経変性疾患」としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、 ポリグルタミン病などが挙げられる。
[0076] また、本発明に係る化合物またはそのプロドラッグまたは塩は、水和物または溶媒 和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分として、水和物または溶媒 和物を用いてもよい。
[0077] さらに、本発明の化合物は、分子内にォレフィンを有しており、このような二重結合 に基づく幾何異性体の立体異性体が存在し、また置換基の種類に応じて、 1個の不 斉炭素を有する場合があり、このような不斉炭素に基づく光学異性体の立体異性体 が存在する場合がある。また本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体 異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などのいずれの物質を用いてもよい
[0078] また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単 一であっても結晶形混合物であってもよい。さらに、本発明にかかる化合物が生体内 で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
[0079] 本発明に係る、式 (I)で表される化合物のうち、好ましい態様としては、例えば、下 記の場合が挙げられる。
[0080] (l)R1の好ましい態様は下記の通りである。 (i)前記 R1が、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル
1-3 3-8 1-6
C アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 C ァリール基、 C アルコキシ
1 -3 6-10 1 -3 6-10 1-6 カルボ-ル基、ピリジル基であって；
前記ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、それぞれ
6-10 1 -3
独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アル
1-6 キル基、 C アルコキシ基、—SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 -NH、ピペリジル
1-6 2 2 基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。）および一 NRlbR2b (式中、 Rlbおよび R2b は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す。 )力もなる群力も選
1-6
ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよく；
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1-6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基、ヒドロキ
1-6 3-8 1-3
シ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレアミノ
1-6 1 -6 1 -6
基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺラジ
1-6 1-6
-ル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1 -6 1-6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6-10 6-10
の置換基を有して 、てもよ 、。 )で表される基である化合物。
(ii)前記 R1が、 C ァリール C アルキル基、 C ァリール基、シクロへキシル基
6- 10 1-3 6-10
、またはピリジル基であって；
前記 C ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、そ
6-10 6-10 1-3
れぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 NH、ピ
-6 1-6 2 2 ペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。）および NRlbR2b (式中、 Rlb および R2bは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す。 )力ゝらな る群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよく;
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000029_0001
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1-6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基、ヒドロキ
1-6 3-8 1-3
シ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレアミノ
1-6 1 -6 1 -6
基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺラジ
1-6 1-6
-ル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1 -6 1-6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6-10 6-10
の置換基を有して 、てもよ 、。 )で表される基である化合物。
[0082] (iii)前記 R1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フエ-ル基（フエ- ル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 t—ブチル基、ヒドロキシ基、 NH、—SO
2
Hおよび SO NH力 なる群から選ばれる置換基を 3位または 4位に有していても
3 2 2
よい。）、ピリジル基、シクロへキシル基、
または式 (II)
Figure imgf000029_0002
(式中、 R5は、 NH、ヒドロキシ基、シクロプロピルメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、
2
2—ヒドロキシプロピルアミノ基、 N—メチル N— (ヒドロキシェチル）アミノ基、メトキ シェチルァミノ基、ベンゾジォキソリルメチルァミノ基、モルホリニル基、ピロリジ -ル基 、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジ-ル基、ピペリジル基およびピ ペラジ-ル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、—CO H、フエ-ル基およびヒドロ
2
キシフエ-ル基力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
[0083] (iv)前記 R1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フエ-ル基（フエ- ル基は、カルボキシル基、 t ブチル基、および— SO NHカゝらなる群カゝら選ばれる
2 2
置換基を 3位または 4位に有していてもよい。）、シクロへキシル基、ピリジル基、 または式 (II)
Figure imgf000030_0001
(式中、 R5は、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基で あり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジ-ル基はヒドロキシメチル基、ヒド ロキシ基、—CO H、フエ-ル基およびヒドロキシフエ-ル基から選ばれる 1〜3個の
2
置換基を有していてもよい。）である化合物。
(V)前記 R1が、ァリール C アルキル基、または C ァリール基であって；
1-3 6-10
前記ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、それぞれ
6-10 1 -3
独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アル
1-6 キル基、 C アルコキシ基、—SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 -NH、ピペリジル
1-6 2 2 基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。）および NRlb R2b (式中、 Rlbおよび R2b は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す。 )力もなる群力も選
1-6
ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよく；
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000030_0002
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1-6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ C シクロアルキル C アルキルアミノ基（404)、ヒ
1-6 3-8 1-3
ドロキシ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレ
1 -6 1-6 1-6 アミノ基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺ
1-6 1-6
ラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1 -6 1-6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個 の置換基を有して 、てもよ 、。 )で表される基である化合物。
[0085] (vi)前記 R1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フエニル基（フエ- ル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 t ブチル基、ヒドロキシ基、 NH、—SO
2
Hおよび SO NH力 なる群から選ばれる置換基を 3位または 4位に有していても
3 2 2
よい。）、
または式 (II)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R5は、 NH、ヒドロキシ基、シクロプロピルメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、
2
2—ヒドロキシプロピルアミノ基、メトキシェチルァミノ基、ベンゾジォキソリルメチルアミ ノ基、モルホリニル基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基またはピペラジ-ル基であり、該 ピロリジ -ル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ 基、—CO H、フエ-ル基およびヒドロキシフエ-ル基力 選ばれる 1〜3個の置換基
2
を有していてもよい。）である化合物。
[0086] (vii) 前記 R1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フエ-ル基（フエ -ル基は、カルボキシル基、 t—ブチル基、および— SO NHカゝらなる群から選ばれ
2 2
る置換基を 3位または 4位に有していてもよい。）、
または式 (II)
Figure imgf000031_0002
(式中、 R5は、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基で あり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジ-ル基はヒドロキシメチル基、ヒド ロキシ基、—CO H、フエ-ル基およびヒドロキシフエ-ル基から選ばれる 1〜3個の
2
置換基を有していてもよい。）である化合物。
[0087] (2) R2の好ま ヽ態様は下記の通りである。
(i)R C アルキル基、 C シクロアルキル基、ハロゲン化 C アルキル基、 C
1 -6 3-8 1 -6 1 アルコキシ C アルキル基、 ReCO （式中、 は、ヘテロ環式基または NRleR 20 (式中、 Rleおよび R2eは、それぞれ独立して水素原子または C アルキル基を示
1-6
す。）を示し、ヘテロ環式基は C アルコキシカルボ二ル基を置換基に有していても
1-6
よい。）、フリル基、ピリジル基、 C ァリール基または C ァリール C アルキル
6-10 6-10 1-6 基 (前記ァリール基、 C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ハロゲン、ヒ
6-10 1-6
ドロキシ基および C アルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有し
1-6
ていてもよい。）である化合物。
[0088] (ii)R2力 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ C アルキル基
1-6 3-8 1-6 1-6
、フリル基、ピリジル基、 C ァリール基または C ァリール C アルキル基 (前記
6-10 6-10 1-6
C ァリール基、 C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ハロゲン、ヒドロ
6-10 6-10 1-6
キシ基および C アルコキシ基力もなる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有してい
1-6
てもよい。）である化合物。
[0089] (iii)R2力 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、シク 口プロピル基、メトキシメチル基、メトキシェチル基、フリル基、ピリジル基（334)、フエ -ル基またはべンジル基であり、該フリル基、フエ-ル基またはベンジル基は、ハロゲ ン原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシ基力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していて
1-3
もよい化合物。
[0090] (3) R3の好まし!/、態様は下記の通りである。
(i)R3力 水素原子である化合物。 R3と R4とは、 Eおよび Zのいずれの異性体であって ちょい。
[0091] (4) R4の好ま ヽ態様は下記の通りである。
(i)R4力 フヱ-ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チェ-ル基、チアゾリル 基、ピロリル基、ベンゾフラ-ル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基 、ビラゾリ-ル基、またはピラゾリル基を示し、
該フエ-ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ピ 口リル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ビラ ゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記 D群力 選ばれる 1〜3個の 置換基を有していてもよい；
D群：ハロゲン原子、ニトロ基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、
1-3 C アルキル基、 C シクロアルキル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基
1-6 3-8 1-3 1-3
、C ァリール C アルキル基、イソォキサゾリル C アルキル基（前記イソォキサ
6-10 1-3 1-3
ゾリル環は C アルキル基を置換基に有して!/、てもよ!/、。）、 C アルキルカルボ-
1-3 1-3
ルォキシ C アルキル基、
1-3
C ァノレキレンジ才キシ基、
1-6
フエニル基、
SO H、
3
c ァリールカルボ-ル基、フリルカルボ-ル基、 c シクロアルキルカルボ-ル
6-10 3-8
基、 N メチルピロリルカルボ-ル基、
モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ビラゾリ ル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基；
前記 D群中、フエ二ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基は、そ れぞれ独立に、下記 E群カゝら選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい；
E群：ノヽロゲン原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ
1-3 1-3 1-3 基、 C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C
1-6 1-6 1- アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基
6 1-6 6-10
、 C ァリール C アルコキシカルボ-ル基、フエ-ル基、ハロフエ-ル基、ベンジ
6-10 1-3
ル基、メタンスルホ-ル基、ピロリジ -ル基、フリルカルボ-ル基、イソォキサゾリルカ ノレボ-ノレ基；
R4は、下記式 (ΠΙ)で表される基であってもよく；
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ルまたは C アルコキシフエ-ル基を示し；
1-3
R6は、水素原子、 C アルキル基 (該アルキル基は、イソォキサゾリル基、フリル基
1-6
またはべンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよぐ該イソォキサゾリル基、フリ ル基、ベンゾトリァゾリル基は、それぞれ独立に、 C アルキル基、 C アルコキシ力
1-3 1-3
ルボニル基からなる群から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。）、 C シ
3-8 クロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニル C アルキル基、 C アルコキシカルボ -ル C アルキル基、テトラヒドロフラ-ルメチル基、ァミノ C アルキル基、モノ C
1-3 1-6 1-3 アルキルアミノ C アルキル基、ジ C アルキルアミノ C アルキル基、
1-6 1-3 1-6
メタンスルホ-ル基、フエ-ルスルホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、 p— (t—ブ チル）フエ-ルスルホ-ル基、
C ァリール基、 C ァリール C アルキル基 (該 C ァリール基、 C ァリー
6-10 6-10 1-6 6-10 6— 10 ル C アルキル基のァリール部分は、ニトロ基、 C アルキル基、カルボキシル基、
1 -6 1-6
および C アルコキシカルボ-ル基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されていてもよ
1-3
い）、または、
RgCO-CH—(式中、 は、ピペリジル基、モルホリニル基または— NRlgR2gを示
2
す (式中、 Rlgおよび R2gは、それぞれ独立して水素原子、 C アルキル基または C
1-6 6-1 ァリール基を示す。；)）を示し；
0
R4は、下記式 (IV)で表される基であってもよい；
Figure imgf000034_0001
(式中、 R'は、 C ァルケ-ル基、フヱ -ル基、フリル基、ナフチル基、またはフエ-
2-6
ルエチレン基を示し；
前記フエ-ル基、フリル基、ナフチル基、フエ-ルエチレン基は、それぞれ独立に、 ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基および C アルコキシ基
1-3 1-3
力 なる群力も選ばれる 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、。 )〕で示される化合物。
(ii)R4力 フエニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ベ ンゾフラ-ル基、インドリル基、または、フリル基であり；
前記フエ-ル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロ リル基、ピラゾリル基、ビラゾリニル基、トリァゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、 フエ-ル基、 C アルキル基、 C アルキレンジォキシ基、 C アルキルイミダゾリ
1-6 1-6 1-3
ル基、 C ァリール C アルキルイミダゾリル基、—SO NRlfR2f (式中、 Rlfおよび R
6-10 1-3 2
2fは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す。 )、ピロリジニル基
1 -6
(ピロリジ -ル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。 ) 、ピペリジル基（ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジ -ル基、カルボキシル基、フル オロフェ-ル基、ヒドロキシメチル基力 選ばれる基で置換されてもよい）、ピぺラジュ ル基（ピペラジ-ル基はフヱ-ル基、フルオロフヱ-ル基、 C アルキル基、 C ァ
1 -3 1 -6 ルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソォキサゾリルカルボニル基、 C ァ
1 -6 ルコキシカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基、メタンスルホ-ル基から選ばれ
6- 10
る基で置換されてもょ 、）力 選ばれる基で置換されてもよく；
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、 C アルキル基、 C シクロアル
1 -3 3-8 キルメチル基、メチルイソォキサゾリルメチル基、ジメチルイソォキサゾリルメチル基、 メチルチアゾリルメチル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基、フリルカルボ-ル基、
3-8
メチルピロリルカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基（ァリール部分は C アル
6- 10 1 - 6 キル基で置換されてもよ!、）力 選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホ-ル基、 N—メチル ピラゾリル基、 N べンジルピラゾリル基およびフエ-ル基（フエ-ル基はハロゲン原 子、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル基
1 -3 1 -3 1 -3
力も選ばれる置換基を有して 、てもよ 、。 )力も選ばれる基で置換されてもょ ヽ； または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6 (m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し；
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、ェトキ シカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメ チル基（154)、― CH CH CH N(CH )、ベンゾトリアゾールメチル基、 p— (t ブチ
2 2 2 3 2
ルフエ-ル）スルホ-ル基、 p トルエンスルホ-ル基、 CH CO H、 RgCO— CH
2 2 2
- (式中、 Rgは、 NH、 -N (CH ) 、 n プロピルアミノ基、フエ-ルァミノ基、ピぺ
2 3 2
リジル基またはモルホリニル基を示す。 )、フ -ル基、ベンジル基、イソォキサゾリル メチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、またはフリル基を示し、該フヱ-ル基、ベン ジル基、イソォキサゾリルメチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基およびフリル基は、 メチル基、ェチル基、ニトロ基、—CO Meおよび CO Etから選ばれる 1〜3個の置
2 2
換基を有していてもよい；
または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000036_0001
(式中、 R7は CH=C(CH )
2、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエ-ル
3
基であり；
該フエニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および C アルコキシ基力 選ばれる
1 -3
1〜3個の置換基を有して!/、てもよ 、)で示される化合物。
(iii) R4力 ナフチル基、キノキサリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ベンゾフラエ ル基、
4 クロ口インドールー 3—ィル基、 1—ベンジルインドール— 5—ィル基、 1— (3, 5 -ジメチルイソキサゾ ルー 4 ィルメチル）インドール 5 ィル基、 1 -ベンジルイ ンドールー5—ィル基、 1 メチルインドールー 5—ィル基、 1 メチルインドールー 2 —ィル基、 1—シクロプロピルメチルインドール— 5—ィノレ基、 1—シクロへキシルメチ ルインドール一 5—イノレ基、 1—シクロプロピル力ノレボニルインドール一 5—ィル基、 1 —ベンゾィルインドール— 5—ィル基、 1— (フラン— 2—カルボ-ル）インドール— 5 ーィル基、 1ー（1 メチルピロ一ルー 2 カルボ-ル）インドールー 5—ィル基、 5 ク ロロインドールー 3—ィル基、インドールー 4ーィル基、インドールー 5—ィル基、イン ドール 6—ィル基、インドールー 7—ィル基、 1 メチルインドールー 2—ィル基、 1 一（5 メチルイソォキゾ一ルー 3 ィルメチル)インドールー 5—ィル基、 1 （2—メ チルチアゾールー 4 ィルメチル）インドールー 5—ィル基、
フエ-ル基、またはフリル基であり；
前記フエ-ル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリ ル基、ピラゾリル基、ビラゾリニル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、フ ニル基、 tーブ チル基、 C アルキレンジォキシ基、イミダゾリル基、 C アルキルイミダゾリル基、 C
1 -6 1 -3
ァリール C アルキルイミダゾリル基、—SO NHCH
3 2 3、 - SO N (CH )
2 3 2、— SO
6-10 1- 2
NHPh、 SO NPh
2 2、
ピロリジ -ル基 (ピロリジ -ル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有し ていてもよい。）、
ピペリジル基 (該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基 、カルボキシル基、およびフルオロフェ-ル基力 選ばれる基を置換基に有していて もよい。）、および
ピペラジ-ル基 (該ピペラジ-ル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ ルポ-ル基、 t—ブトキシカルボ-ル、ァセチル基、フエ-ル基、フルオロフヱ-ル基、 ベンゾィル基、フラン 3—カルボ-ル基、イソキサゾ一ルー 4 カルボ-ル基、メチ ルスルホニル基、およびトシル基カゝら選ばれる基を置換基に有していてもよい。）から 選ばれる基で置換されてちよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホ-ル基、フエ-ル基 (該フヱニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボ-ル基、ェトキ シカルボ-ル基およびメチルカルボ-ル基力 選ばれる基を置換基に有していても よい。）、 N—メチルピラゾリル基および N ベンジルピラゾリル基力 選ばれる置換 基を有していてもよく；
または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し；
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、ェトキ シカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメ チル基、 CH CH CH N(CH )、ベンゾトリアゾールメチル基、 p— (t ブチルフエ
2 2 2 3 2
-ル）スルホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、 CH CO H、 RgCO— CH （式
2 2 2 中、 は、 NH 、 一 N (CH ) 、 n プロピルアミノ基、フエ-ルァミノ基、ピペリジル
2 3 2
基またはモルホリニル基を示す。 )、フエ-ル基、ベンジル基、イソォキサゾリルメチル 基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、またはフリル基を示し、該フエ-ル基、ベンジル 基、イソォキサゾリルメチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基およびフリル基は、メチ ル基、ェチル基、ニトロ基、—CO Meおよび— CO Etから選ばれる 1
2 2 〜3個の置換 基を有していてもよい；
または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000037_0001
(式中、 R7は CH=C(CH )、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエ-ル
3 2
基であり；
該フエ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および C アルコキシ基力 選ばれる
1-3
1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、)で示される化合物。
(iv)R4が、フエ-ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラ-ル基、また は、キノキサリニル基を示し、
該フヱ-ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラ-ル基、または、キノ キサリニル基は、それぞれ独立に、下記 D群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有して いてもよい；
D群：ノヽロゲン原子、ニトロ基、 C アルコキシ基、 C アルキル基、 C シクロア
1-3 1-6 3-8 ルキル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C ァリール C アルキル基
1-3 1-3 6-10 1-3
、イソォキサゾリル C アルキル基（前記イソォキサゾリル環は C アルキル基を置
1-3 1-3
換基に有して 、てもよ 、。）、 C アルキレンジォキシ基、 C ァリールカルボ-ル
1-6 6-10
基、フリルカルボ-ル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基、 N メチルピロリルカル
3-8
ボ-ル基、
フ -ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル 基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基；
前記 D群中、フエ二ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基は、そ れぞれ独立に、下記 E群カゝら選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい；
E群：ノヽロゲン原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ
1-3 1-3 1-3 基、カルボキシル基、 C アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C
1-6 1-6
ァリールカルボ-ル基、フエ-ル基、ハロフエ-ル基、ベンジル基、メタンスルホ
6-10
ニル基、フリルカルボ-ル基、イソォキサゾリルカルボ-ル基；
R4は、下記式 (ΠΙ)で表される基であってもよく；
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ルまたは C アルコキシフエ-ル基を示し；
1-3
R6は、水素原子、 C アルキル基 (該アルキル基は、イソォキサゾリル基またはフリ ル基を置換基に有していてもよぐ該イソォキサゾリル基、フリル基は、それぞれ独立 に、 C アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基からなる群から選ばれる 1〜3個
1 -3 1 -3
の置換基を有して 、てもよ 、。）、 C シクロアルキルメチル基、 C アルコキシカル
3-8 1 -6
ボ-ル C アルキル基、ジ C アルキルアミノ C アルキル基、 p—トルエンスルホ
1 -3 1 -3 1 -6
-ル基、 C ァリール基、 C ァリール C アルキル基 (該 C ァリール基、 C ァリ
6- 10 6-10 1-6 1-6 6-10 ール C アルキル基のァリール部分は、ニトロ基および C アルコキシカルボニル基
1-6 1-3
力も選ばれる 1〜3個の基で置換されていてもよい）、または、
RgCO-CH—(式中、 は、ピペリジル基、モルホリニル基または— NRlgR¾を示
2
す (式中、 Rlgおよび R2gは、それぞれ独立して水素原子、 C アルキル基または C
1 -6 6-1C ァリール基を示す。；)）を示し；
R4は、下記式 (IV)で表される基であってもよい；
Figure imgf000039_0001
(式中、 R7は、 C ァルケ-ル基、フエ-ル基、—CH=CHPh、フリル基、またはナフ
2-6
チル基を示し；
前記フエ-ル基、フリル基、ナフチル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子および C アルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、。 )〕で示
1-3
される化合物。
(v)R4が、ナフチル基、キノキサリニル基、ベンゾフラ-ル基、
1—ベンジルインドール— 5—ィル基、 1— (3, 5 ジメチルイソキサゾ—ルー 4—ィ ルメチル）インドールー 5—ィル基、 1一べンジルインドールー 5—ィル基、 1 メチル インドールー 5—ィル基、 1 メチルインドールー 2—ィル基、 1ーシクロプロピルメチ ルインドールー 5—ィル基、 1ーシクロへキシルメチルインドールー 5—ィル基、 1ーシ クロプロピルカルボ-ルインドール 5—ィル基、 1 ベンゾィルインドールー 5—ィル 基、 1 （フランー2 カルボ-ル）インドールー 5—ィル基、 1ー（1ーメチルピロール 2 カルボ-ル）インドールー 5—ィル基、 5 クロ口インドールー 3—ィル基、インド 一ルー 4—ィル基、インドール— 5—ィル基、インドール— 6—ィル基、インドール— 7 ーィル基、 1 メチルインドールー 2—ィル基、 1一（5 メチルイソォキゾ一ルー 3— ィルメチル）インドールー 5—ィル基、 1一（2—メチルチアゾールー 4 ィルメチル）ィ ンドール 5—ィル基、
フエ-ル基、またはフリル基であり；
前記フエ-ル基は、モルホリニル基、ピラゾリル基、ビラゾリ-ル基、トリァゾリル基、 フエ-ル基、 t ブチル基、 C アルキレンジォキシ基、イミダゾリル基、
1-6
ピロリジ -ル基、
ピペリジル基 (該ピペリジル基は、ヒドロキシメチル基およびカルボキシル基力ゝら選 ばれる基を置換基に有していてもよい。）、および
ピペラジ-ル基 (該ピペラジ-ル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、ァセチル 基、フヱ -ル基、フルオロフヱ-ル基、ベンゾィル基、フラン 3—カルボ-ル基、イソ キサゾ一ルー 4 カルボ-ル基、メチルスルホ -ル基、およびトシル基から選ばれる 基を置換基に有して ヽてもよ ヽ。 )カゝら選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、フエ-ル基（該フヱ-ル基は、フッ素 原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ-ル基およびメチ ルカルボニル基力 選ばれる基を置換基に有していてもよい。）、 N—メチルビラゾリ ル基および N ベンジルピラゾリル基力 選ばれる置換基を有して 、てもよく； または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し；
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメチル基、—CH CH CH
2 2 2
N(CH ) 、 p トルエンスルホ-ル基、 RgCO— CH—(式中、 は、 NH 、 一 N (C
3 2 2 2
H ) 、フエ-ルァミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。 )、フエ-ル基、
3 2
ベンジル基、またはイソォキサゾリルメチル基を示し、該フヱ-ル基、ベンジル基、イソ ォキサゾリルメチル基は、メチル基、ェチル基、ニトロ基および CO Meから選ばれ
2
る 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/ヽ；
または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000041_0001
(式中、 R7は、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエ-ル基であり； 該フエ-ル基は、ハロゲン原子および C アルコキシ基力 選ばれる 1〜3個の置換
1-3
基を有して!/ヽてもよ!、)で示される化合物。
[0096] 上記 、 R2、 R4、 R4における好まし 、態様は、それぞれ、任意に組み合わせること ができる。
[0097] 以下、一般式 (I)で表される具体的な化合物の例を下記表に挙げるが、本発明は、 以下に列挙されたィ匕合物に限定されるものではない。
Figure imgf000041_0002
[0098] [表 1]
化合物 番号 _ R
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
l790lC/900Zdf/X3d .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
l790lC/900Zdf/X3d 99 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000057_0001
H O 8S6AV
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
l790lC/900Zdf/X3d 09 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
l790lC/900Zdf/X3d 89 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
l790lC/900Zdf/X3d 99 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
l790lC/900Zdf/X3d Z9 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000069_0001
l790lC/900Zdf/X3d 89 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000070_0001
l790lC/900Zdf/X3d 69 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000071_0001
l790lC/900Zdf/X3d 01 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000072_0001
l790lC/900Zdf/X3d YL .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
l790lC/900Zdf/X3d 9Ζ .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000078_0001
0l790lC/900Zdf/X3d LL .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000079_0001
0l790lC/900Zdf/X3d 8Z .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
l790lC/900Zdf/X3d 88 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
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Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
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Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
l790lC/900Zdf/X3d 96 .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
343
344
345
346
347
348
Figure imgf000101_0001
355
356
357
358
359
360
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
l790lC/900Zdf/X3d 801· .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
445
446
447
448
449
450
Figure imgf000118_0001
l790lC/900Zdf/X3d III .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
475
476
477
478
479
480
Figure imgf000123_0001
l790lC/900Zdf/X3d ZZY .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
//:U O 00ϊε900ί1£ /-8S6Z90SAV
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
l790lC/900Zdf/X3d .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
これらの例示化合物のうち、好ましくは、上記例示化合物番号 2、 3、 5、 6、 7、 9、 1 0、 11、 12、 14、 15、 16、 19、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 29、 30、 31、 33、 35、 37 、 40、 42、 44、 45、 46、 48、 50、 51、 52、 54、 56、 58、 59、 60、 62、 64、 66、 67 、 69、 70、 71、 72、 73、 75、 77、 78、 79、 80、 88、 89、 90、 93、 94、 95、 97、 98 、 99、 100、 105、 106、 108、 109、 110、 111、 115、 116、 117、 118、 119、 120 、 121、 122、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 132、 133、 134、 137、 140、 14 1、 142、 143、 144、 145、 146、 147、 148、 149、 150、 151、 153、 154、 155、 1 56、 157、 158、 159、 160、 161、 162、 164、 168、 170、 171、 172、 173、 174、 176、 177、 178、 179、 180、 183、 184、 185、 188、 190、 195、 196、 197、 198 、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 205、 206、 208、 209、 210、 211、 212、 21 3、 214、 215、 216、 217、 218、 219、 220、 221、 222、 223、 224、 225、 226、 2 27、 228、 229、 230、 231、 232、 233、 234、 235、 236、 237、 238、 239、 240、 241、 242、 243、 244、 245、 246、 247、 248、 249、 250、 251、 252、 253、 254 、 255、 256、 257257, 258、 259、 261、 262、 263、 264、 265、 266、 267、 268 、 269、 270、 271、 272、 274、 275、 276、 277、 278、 279、 280、 281、 282、 28
3、 285、 286、 287、 288、 289、 290、 291、 292、 293、 294, 295、 296、 297、 2 98、 300、 301、 302、 303、 305、 306、 307、 308、 309、 310、 312、 313、 314、 315、 316、 317、 318、 319、 321、 322、 323、 324、 325、 326、 327、 328、 329 、 330、 331、 332、 333、 334、 335、 336、 337、 339、 340、 341、 342、 343、 34
4、 345、 346、 347、 349、 350、 351、 352、 353、 355、 356、 357、 358、 359、 3 60、 361、 362、 363、 364、 368、 369、 370、 371、 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378、 379、 380、 381、 383、 386、 387、 390、 391、 392、 393、 394、 395 、 397、 398、 399、 400、 401、 402、 404、 405、 406、 407、 410、 411、 412、 41
3、 414、 418、 421、 422、 423、 424、 425、 426、 428、 429、 430、 433、 434、 4 35、 436、 437、 438、 440、 441、 442、 443、 444、 445、 446、 447、 448、 449、 450、 451、 452、 454、 456、 464、 465、 470、 471、 472、 473、 474、 475、 476 、 477、 478、 479、 480、 481、 482、 483、 484、 485、 486、 487、 488、 489、 49 0、 491、 492、 493、 494、 495、 496、 497、 498、 499、 500、 501、 502、 503、 5
04、 505、 506、 508、 510、 511、 512、 513、 514、 515、 516、 517、 518、 519、 520、 522、 524、 525、 526、 527、 528、 529、 530、 531、 532、 533、 534、 535 、 536、 537、 538、 539、 540、 541、 542、 543、 544力挙げられる。 [0100] さらに好ましくは、上記例示ィ匕合物番号 2、 3、 6、 9、 11、 12、 14、 15、 16、 19、 22 、 24、 25、 27、 29、 30、 33、 37、 50、 54、 56、 58、 59、 69、 70、 71、 73、 75、 77 、 78、 94、 97、 98、 99、 108、 110、 115、 116、 117、 118、 119、 120、 121、 125 、 126、 127、 128、 129、 130、 133、 134、 137、 140、 141、 144、 145、 146、 14
7、 148、 149、 150、 151、 154、 156、 157、 159、 164、 168、 170、 171、 176、 1 77、 179、 180、 183、 184、 185、 188、 190、 195、 196、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 208、 209、 210、 211、 212、 213、 214、 215、 216、 218、 220、 221 、 222、 223、 224、 225、 226、 227、 228、 229、 230、 231、 232、 233、 234、 23 5、 236、 237、 238、 239、 242、 243、 244、 245、 246、 247、 248、 249、 250、 2 52、 253、 254, 255、 256、 258、 259、 261、 262、 263、 264、 265、 266、 267、 268、 269、 271、 272、 274、 275、 277、 279、 280、 281、 283、 285、 286、 287 、 288、 289、 290、 291、 292、 295、 296、 297、 298、 300、 301、 302、 303、 30
5、 306、 307、 308、 310、 312、 313、 314、 315、 316、 317、 318、 319、 321、 3 22、 323、 324、 325、 326、 327、 328、 329、 330、 331、 332、 333、 334、 335、 336、 337、 339、 340、 341、 345、 346、 347、 349、 350、 351、 352、 353、 355 、 356、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 363、 364、 368、 369、 370、 371、 37 2、 373、 374、 375、 376、 377、 378、 379、 380、 381、 386、 387、 390、 391、 3 92、 393、 394、 397、 401、 402、 406、 407、 410、 411、 412、 413、 414、 418、 421、 422、 423、 424、 425、 426、 428、 429、 430、 433、 434、 435、 436、 437 、 438、 440、 441、 442、 443、 444、 445、 447、 448、 449、 451、 452、 454、 45
6、 464、 465、 470、 471、 472、 473、 474、 475、 476、 477、 478、 479、 480、 4 81、 482、 483、 484、 485、 486、 488、 489、 490、 491、 492、 493、 494、 495、 496、 497、 498、 499、 500、 501、 502、 503、 504、 505、 512、 518、 519、 520 、 522、 525、 527、 528、 529、 530、 531、 532、 533、 534, 535、 536、 537、 53
8、 539、 540、 541、 542、 543、 544、 556力挙げられる。
[0101] より好ましくは、上記例示ィ匕合物番号 11、 12、 14、 15、 16、 19、 27、 58、 71、 77 、 94、 110、 115、 117、 119、 120、 127、 128、 129、 133、 134、 140、 146、 147 、 148、 149、 150、 151、 154、 164、 168、 170、 176、 185、 195、 196、 199、 20 1、 208、 210、 213、 216、 220、 224、 225、 226、 227、 228、 229、 230、 231、 2
33、 234、 235、 236、 238、 239、 242、 243、 244、 245、 246、 247、 248、 250、 252、 253、 254, 255、 258、 259、 261、 262、 266、 267、 272、 277、 279、 281 、 283、 287、 290、 296、 298、 300、 301、 302、 303、 305、 308、 312、 313、 31 4、 315、 316、 318、 319、 321、 322、 323、 324、 325、 326、 327、 328、 330、 3
34、 340、 346、 347、 349、 350、 352、 353、 355、 356、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 364、 368、 369、 370、 371、 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378 、 379、 380、 381、 390、 391、 392、 410、 411、 413、 421、 423、 424、 425、 42 9、 430、 433、 434、 438、 440、 441、 442、 443、 444、 445、 447、 448、 449、 4 52、 454、 456、 465、 474、 475、 476、 477、 480、 481、 482、 483、 484、 485、 489、 490、 491、 492、 493、 494、 495、 496、 497、 498、 499、 500、 501、 502 、 503、 519、 522、 527、 528、 529、 530、 531、 532、 533、 536、 537、 538、 53 9、 540、 541、 542、 543、 544、 556力挙げられる。
[0102] [一般合成方法]
本発明に係る一般式 (I)で表される化合物の代表的な製造方法につ!、て以下に示 す。本発明の一般式 (I)で表される化合物は、スキ—ム 1に示すように、溶媒中、適当 な酸または塩基の存在下、テトラゾール (VI)とアルデヒド (VII)を用いるアルドール 反応と、引き続き進行する脱水反応等とによって製造できる。
[0103] (スキーム 1)
Figure imgf000140_0001
[0104] 式中、 Ri〜R4は前記記載の定義と同じである。
[0105] 本反応のスキーム 1における酸または塩基の存在下で行うアルドール反応と引き続 き進行する脱水反は、一般に周知の方法で行うことが可能である。
[0106] 前記溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール等のアルコ ール系溶媒、ジェチルエーテル、テロラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン等のエーテル 系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の非プロトン性 溶媒等を挙げることができる。これらのうち、好ましくはェタノ一ル、 n—プロパノ一ル、 テトレヒドロフランであり、さらに好ましくはエタノールである。エタノールを用いることで 十分満足する結果が得られる。
[0107] 前記酸としては、ギ酸、酢酸、弱酸、リン酸等の中程度の酸、トリフルォロ酢酸、塩 酸、硫酸等の強酸等を挙げることができる。このうち、好ましくは酢酸であり、酢酸を用 V、ることで十分満足する結果が得られる。
[0108] 用いる酸の等量は特に限定されないが、通常アルデヒドに対し 1〜50当量、好まし くは 1〜 20当量、より好ましくは 3〜 15当量を用 V、ることで十分満足する結果が得ら れる。
[0109] 反応温度は通常 20〜150°Cの範囲、好ましくは 30〜100°C、より好ましくは 50〜8 0°Cの範囲である。反応時間は通常 1〜： LOO時間、好ましくは 2〜50時間、より好まし くは 4〜24時間の範囲である。
[0110] これらの反応に用いる原料ィ匕合物は、市販されているものをそのまま利用できる。ま た、市販されていないものについても以下に示す文献、特許記載の当業者には周知 の方法を適用して製造することができる。
[0111] ビラ:/ロン誘導体につ!/、て ίま Synth. Commun., 31, 3361— 3376— 184, 200 1に開示される、当業者には周知な方法を適用して製造することができる。
アルデヒド誘導体については Acc. Chem. Res, 15, 178, 1982に開示される、 当業者には周知な方法を適用して製造することができる。
[0112] 以上が本発明に力かる化合物 (I)の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の 製造における原料化合物 ·各種試薬は、塩や水和物ある!/ヽは溶媒和物を形成して！/ヽ てもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異な り、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな いことは言うまでもない。
[0113] 本発明に係る化合物 (I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物 (I)が形成し て!、てもよ 、プロドラッグまたは塩またはそれらの水和物あるいは溶媒和物の状態に 常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物 (I)が化合物 (I)のプ ロドラッグまたは塩または化合物 (I)の水和物もしくは溶媒和物として得られる場合、 前記の化合物 (I)のフリー体に常法に従って変換することができる。
[0114] また、本発明に係る化合物 (I)につ 、て得られる種々の異性体 (例えば幾何異性体 、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等)は、 通常の分離手段、例えば再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロ マトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマト グラフィー、等)を用いることにより精製し、単離することができる。
[0115] 本発明に係る上記一般式 (I)で表される化合物は、 Ι κ Β αのュビキチン化を阻害 する作用を有しており、 Ι κ Β αに対するュビキチン化の阻害薬の有効成分として有 用である。 Ι κ Β αのュビキチン化を阻害する物質は、 I κ Β αのュビキチン プロテ ァソーム系を介した分解機構を阻害し、 Ι κ Β αを安定化することにより炎症に関与す る転写因子である NF κ Βの機能を抑制し、その結果として抗炎症作用ゃ抗癌作用 を示す。従って、本発明により提供される上記阻害薬は、炎症性疾患の予防および Ζまたは治療や、悪性腫瘍の治療のための医薬として有用である。
[0116] より具体的には、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、 胃炎などの炎症または潰瘍性疾患、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関 節症、変形性関節炎、痛風などの関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋 炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性 筋炎、皮膚筋炎、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症などの 自己免疫疾患、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚 炎、蓴麻疹等のアレルギー性疾患、狭心症、心筋梗塞などの虚血性疾患、動脈硬化 などの炎症性疾患の予防および Ζまたは治療、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、脾臓 癌、腎臓癌、食道癌、脳腫瘍などの固形癌、白血病、悪性リンパ腫などの悪性腫瘍 の治療のために用いることができる。もっとも、本発明の阻害薬の適用対象は、上記 に例示した具体的疾患に限定されることはない。
[0117] 本発明の阻害薬としては、式 (I)で表わされる化合物および生理学的に許容される そのプロドラッグまたは塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物力 なる 群力も選ばれる物質をそのまま用いてもよいが、通常は有効成分である上記物質と 製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態として調製されるこ とが好ましい。有効成分である上記物質または製剤用添加物は、それぞれ 1種また は 2種以上を組み合わせて用いてもょ 、。
[0118] 本発明に力かる化合物もしくはそのプロドラッグまたは塩またはそれらの水和物もし くは溶媒和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤 、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、 点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。
[0119] 製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、お よび必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調製剤、防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成 分を配合して常法により製剤化される。
[0120] 例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許 容されるプロドラッグまたは塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と賦形剤、さらに必 要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法〖こ より散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
[0121] これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成ダリセライド等の動植物油；流動 ノ《ラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オタチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコ ール等の高級アルコール;シリコン榭脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステ ル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキ シプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシェチルセルロース、ポリア クリル酸、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メ チルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アル コール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど の多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグ ネシゥム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。賦形剤とし ては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビット、結晶 セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポ リビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン.ブロックポリマ 一、メダルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル口 ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチ ン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えばステアリン 酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤と しては医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては、ココア 末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
[0122] これらの錠剤'顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち ろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発 明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、溶解剤、等張 ィ匕剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化す る。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。す なわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等 に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体 的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂 肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水 溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、 pH 調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することがで きるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じ て分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミ ン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤 原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
[0123] 本発明に力かる化合物もしくはそのプロドラッグまたは塩またはそれらの水和物もし くは溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法に より経口投与でも非経口投与でもよ 、。
[0124] 経口投与に適する製剤としては、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒 剤、シロップ剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、 例えば、静脈内、筋肉内、または皮下用の注射剤、点滴剤、坐剤、外用剤、点眼剤、 点鼻剤、点耳剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤 などを挙げることができるが、製剤の形態はこれらに限定されることはない。
[0125] これらの製剤の製造方法は、当業者に利用可能なものであれば特に限定されるこ とはなぐ当業者は製剤の製造にあたって 1種または 2種以上の適宜の製剤用添カロ 物を選択して用いることができる。有効成分をリボソームなどに封入した医薬組成物 や、さらにリボソームに抗体を結合した医薬組成物を用いることにより、標的器官に対 する親和性や選択性を改善することができる場合がある。
[0126] 本発明にかかる医薬の投与経路および投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重 、投与形態'塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。 投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感 受性差などにより著しく異なる力 通常成人として 1日あたり、約 0. 01— lOOOmgを 1 日 1—数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約 1 μ gZkg— 3000 /z gZkg 程度である。
[0127] 本発明の別の態様は、上記の阻害薬の製造のための上記一般式 (I)で表される化 合物または生理学的に許容されるその塩の使用である。
またさらに、別の態様としては、炎症性疾患の予防および Zまたは治療方法であつ て、上記一般式 (I)で表される化合物または生理学的に許容されるそのプロドラッグ または塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の予防および Zまたは治療有効 量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が挙げられ、あるいは、悪性 腫瘍の治療方法であって、上記一般式 (I)で表される化合物または生理学的に許容 されるそのプロドラッグまたは塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物塩の予防 および Zまたは治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が 挙げられる。 なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に 組み入れられる。
発明の効果
[0128] 本発明の化合物は、 I κ Bひのュビキチン化を阻害することにより NF κ Βの活性ィ匕 を抑制する。したがって、 NF κ Βの関与する炎症性疾患や癌の等の疾患の予防また は治療薬に有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0129] 以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に 記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
[0130] [参考例 1]
3— (3. 4ージメトキシフエニル） 3—ォキソプロピオン酸ェチル
2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 4, 6 ジオン（14. 4g, lOmmol)のジクロ口 メタン溶液（30ml)にピリジン（0. 81ml, lOmmol)を 0°C以下でカ卩え、 5°Cで 0. 5 時間撹拌した。続いて 0°C以下で 3, 4 ジメトキシベンゾイルク口ライド（2. OOg, 10 mmol)を加え、—5°Cで 0. 5時間、 0°Cで 0. 5時間、そして 25°Cで 0. 5時間撹拌後 氷冷下 1M塩酸（30ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥 した後、ジクロロメタンを留去、エタノール（30ml)に再度溶解し、 1. 5時間還流、室 温で 10時間撹拌、そして 60°Cで 14時間撹拌した後、エタノールを留去、シリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：テトラヒドロフラン = 3： 1)で精製して無色 油状物（2. 27g,収率 90%)が得られた。
[0131] [参考例 2]
3 ォキソ 4 フエ-ルブチル酸ェチル
2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン一 4, 6 ジオン（14. 4g, lOmmol)とべンゾィ ルクロライド（1. 16ml, lOmmol)を用い、 3— (3, 4 ジメトキシフエ-ル）一 3—ォキ ソプロピオン酸ェチルの合成法方と同様の操作を行った後、シリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製して無色油状物（ 1. 83g, 収率 95%)が得られた。
[0132] [参考例 3] 4— (3 フラン一 3—ィル一 5—ォキソ 4. 5 ジヒドロピラゾール一 1—ィル）安息 碰
4 ヒドラジン安息香酸（2. 18g, lOmmol)と 3 フラン一 3—ィル一 3—ォキソ一 プロピオン酸ェチル（1. 58ml, lOmmol)をエタノール（30ml)に溶かし、 25°Cで 2 時間撹拌、 10時間還流した。続いてエタノールを留去し、得られた残渣からへキサン Z酢酸ェチル Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体 (2. 37 g,収率 90%)が得られた。
[0133] [参考例 4]
4—「3— (3. 4 ジメトキシフエ二ル）一 5—ォキソ 4. 5 ジヒドピラゾール一 1—ィ ル Ί 肩、 ？^
4 ヒドラジン安息香酸（2. 18g, lOmmol)と 3— (3, 4 ジメドキシフエ-ル）一 3 —ォキソープロピオン酸ェチル（2. 52g, lOmmol)を用い、 4— (3 フラン一 3—ィ ルー 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロピラゾール 1 ィル)安息香酸の合成方法と同様 の操作を行い、へキサン Z酢酸ェチル Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取 して、淡黄色固体 (3. 03g,収率 89%)が得られた。
[0134] [参考例 5]
4一（3 べンジルー 5 ォキソ—4. 5 ジヒドロピラゾールー 1 ィル）安息呑酸
4 ヒドラジン安息香酸（2. 18g, lOmmol)と 3 ォキソー4 フエ-ルブチル酸ェ チル（2. 06g, lOmmol)を用い、 4— (3 フラン一 3—ィル一 5—ォキソ 4, 5 ジ ヒドローピラゾールー 1 ィル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、へキサン Z酢酸ェチル Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（2. 53 g,収率 86%)が得られた。
[0135] [参考例 6]
4ー「3—（2 メトキシェチル）ー5—ォキソ 4. 5 ジヒドロピラゾールー 1ーィル Ί安 赫
4 ヒドラジン安息香酸（2. 18g, lOmmol)と 5—メトキシ一 3—ォキソ一ペンタン酸 メチル（1. 46ml, lOmmol)を用い、 4— (3 フラン一 3—ィル一 5—ォキソ 4, 5 ージヒドローピラゾールー 1 ィル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、へキ サン Z酢酸ェチル Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体 (2 . 26g,収率 86%)が得られた。
[0136] [参考例 7]
4一（3 メトキシメチルー 5 ォキソ 4. 5 ジヒドロピラゾールー 1 ィル）安息香酸 4 ヒドラジン安息香酸（21. 8g, lOmmol)と 4ーメトキシー3—ォキソープチル酸メ チル（1. 30ml, lOmmol)を用い、 4— (3 フラン一 3—ィル一 5—ォキソ 4, 5— ジヒドローピラゾールー 1 ィル)安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、へキサ ン Z酢酸ェチル Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（1. 99g,収率 80%)が得られた。
[0137] [参考例 8]
5—（2 フルオローフエ-ル） フラン カルバルデヒド
Ar雰囲気下、 5 ブロモ一フラン一 2—カルバルデヒド（1. 75g, lOmmol)と 2 フ ルォロベンゼンボロン酸（1. 40g, lOmmol)をテトラヒドロフラン（30ml)に溶かし、 1 M炭酸ナトリウム水溶液（lml)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（29. Omg , 0. 025mmol)をカ卩え、室温で 2時間、 60°Cで 14時間撹拌した。反応混合液をろ 紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン:酢 酸ェチル =4 : 1)で精製して淡黄色固体（1. 48g,収率 78%)が得られた。
[0138] [参考例 9]
5—（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）ー2 フルアルデヒド
Ar雰囲気下、 5 ブロモ—2 フルアルデヒド（1. 75g, lOmmol)と 1—メチル—4 [ (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 2—（1, 3, 2 ジォキサボラン）） 1H ピラゾール — (2. 08g, lOmmol)を用い 5— (2 フルオローフエ-ル）一フラン一カルバルデヒ ドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキ サン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製して淡黄色固体（1. 23g,収率 70%)が得られた。
[0139] [参考例 10]
4 モルホリン 1 ィル ベンズアルデヒド
p フルォロベンズアルデヒド（1. 07ml, lOmmol)をジメチルホルムアミド（30ml) に溶力し、炭酸カリウム（2. 52g, 20mol)、モノレホリン（814ml, lOmmol)をカロえ、 室温で 14時間撹拌した。反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1：1)で精製して淡黄色固体（ 1. 15g,収率 60%)が得られた。
[0140] JH NMR (300MHZ, CDCl ) δ : 9. 81 ( 1H, s) , 7. 76— 7. 93 (2H, m) , 6. 9
3
1 -6. 94 (2H, m) , 3. 85— 3. 88 (2H, m) , 3. 34— 3. 37 (2H, m) .
[0141] [参考例 11 ]
4— (4 フエ-ルーピペリジン— 1—ィル）ベンズアルデヒド
p フルォロベンズアルデヒド（1. 07ml, lOmmol)と 1—フエ-ルビペリジン（1. 5 3ml, lOmmol)を用い、 4 モルホリン 1ーィルーベンズアルデヒドの合成方法と 同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン:酢酸ェチ ル =4 : 1)で精製して淡黄色固体（1. 86g,収率 70%)が得られた。
[0142] [参考例 12]
1一（4 ホルミルフエニル）ーピペリジンー4一力ルボン酸
p フルォロベンズアルデヒド（1. 07ml, lOmmol)とイソ-ペコチン酸（1. 29ml, lOmmol)を用い、 4一（1 モルホリン）ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を 行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精 製して淡黄色固体（1. 51g,収率 65%)が得られた。
[0143] [参考例 13]
5—（4ーヒドロキシピペリジン 1 ィル） フラン 2 カルバルデヒド
5 ブロモ一フラン一 2—カルバルデヒド（1. 75g, lOmmol)と 4 ヒドロキシピペリ ジン（1. 02g, lOmmol)を用い 4 モルホリン— 1—ィルーベンズアルデヒドの合成 方法と同様の操作を行 、、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢 酸ェチル =4 : 1)で精製して淡黄色固体（1. 56mg,収率 80%)が得られた。
[0144] [参考例 14]
2—（4 ホルミルフエノキシ） N—フエ-ルァセトアミド
無水条件下、臭化ブロモアセチル（2. 02g, 10mM)をテトラヒドロフラン（30ml)に 溶かし、 0°C以下でトリェチルァミン（3. 05ml, 22mmol)とァ-リン（913ml, 10mm ol)をゆっくり加え 1時間撹拌した。その後 4 ヒドロキシベンズアルデヒド（1. 22mg, lOmmol)をカ卩え、室温に戻し 40時間撹拌した。その後氷冷下、反応混合液に 1M 塩酸（15ml)をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過、 溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1 )で精製して淡黄色固体（1. 91g,収率 75%)が得られた。
[0145] [参考例 15]
4 -ベンジロキシ 3—メ 1：キシ ベンズアルぞヒ
Figure imgf000150_0001
4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンズアルデヒド（1. 52ml, lOmmol)をテトラヒドロフ ラン（30ml)に溶力し、 0oC以下でトリエチノレアミン（1. 53ml, l lmmol)、ベンジノレブ ロマイド（1. 19ml, lOmmol)、そしてヨウ化ナトリウム（99mg, 0. 5mmol)を加え、 室温で 14時間撹拌した。その後氷冷下、反応混合液に 1M塩酸（10ml)を加え酢酸 ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過、溶媒留去、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製して淡黄色固体 (2. 18g,収率 90%)が得られた。
[0146] JH NMR (300MHZ, CDCl ) δ : 9. 84 (1H, s) , 7. 33— 7. 46 (7H, m) , 7. 98 (
3
1H, d, J = 8. 21Hz) , 5. 25 (2H, s) , 3. 95 (3H, s) .
[0147] [参考例 16]
N- (4—ホルミル—フエ-ル）—ベンズアミド
4 ァミノベンゼンカルボン酸メチル（1. 51g, lOmmol)をテトラヒドロフラン（30ml )に溶力し、 0°C以下でトリェチルァミン（1. 53ml, l lmmol)と塩化ベンゾィル（1. 1 6ml, lOmmol)をカ卩え、 0°Cで 1時間、室温で 1時間撹拌した。氷冷下、反応混合液 に 1M塩酸（10ml)をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙で ろ過し、溶媒留去した。
[0148] 次に残渣をジェチルエーテル（50ml)〖こ溶力し、 0°Cでリチウムアルミニウムハイドラ イド（380mg, lOmmol)を加え 20°Cで 5時間撹拌し、氷冷下、反応混合液に 1M塩 酸（50ml)をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過し、 溶媒留去した。残渣をジクロロメタン（30ml)に溶かし、 0°Cで MS4A (powder, 3. 0 g)、 N—メチルモルホリン— N—ォキシドー水和物（1. 35mg, lOmmol)をカ卩え 0°C で 1時間撹拌後、テトラプロピル過ルテニウム酸アンモ-ゥム（175mg, 0. 5mmol) をカロえ 0°Cで 1時間、室温で 1時間撹拌した。
[0149] 反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液;へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製して淡黄色固体（1. 46g,収率 65%)が得 られた。
[0150] [実施例 1] ピラゾロン（0. 05mM)とアルデヒド（0. 05mM)をエタノール（0. 5ml)に溶かし、 酢酸（0. 4ml, 0. 75mM)をカ卩えた後、 20°Cで 1時間、 60〜70°Cで 14時間撹拌す る。エタノールと酢酸を留去後、再結晶や HPLCを用いた精製により目的物を得た。 ( 表 1に得られた化合物の構造を示し、表 2に1 H NMRのデータ、 MW、 HPLCデータ を示す。）
[0151] [実施例 2]
4 ί 3 ベンジル 4—「5— (2 フノレオ口フエ-ノレ） -フラン 2—ィノレノレメチレン Ί 5—ォキソー 4. 5 ジヒドロピラゾールー 1ーィル }安息呑酸（化合物 267)
4一（3 べンジルー 5 ォキソ—4, 5 ジヒドロピラゾールー 1 ィル）安息香酸（1 4. 7mg, 0. 05mM)と 5— (2—フルオローフエ-ル）一フラン一カルバルデヒド（9. 5mg, 0. 05mM)を用い、上記実施例 1の一般的合成法と同様な操作を行い n—へ キサン Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（18. 7mg,収率 80%)が得られた。
[0152] JH NMR (300MHz, DMSO— d6) δ : 8. 68 (0. 9H, d, J = 3. 85Hz) , 8. 02— 8. 12 (5. 1H, m) , 7. 81— 7. 83 (1H, m) , 7. 22— 7. 67 (9H, m) , 4. 57 (0. 2 H, s) , 4. 19 (1. 8H, s) . MS (ES+, m/z) =467 (M+H)+.
[0153] [実施例 3]
4—「4— (4—ベンジロキシ 3—メトキシベンジリデン） 3—フラン一 3—ィル一 5— ォキソ 4. _5—ジヒビロピラゾール一 1ーィル Ί安息香酸（化合物 556) 4— (3 フラン一 3—ィル一 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロピラゾールー 1—ィル）安息 香酸（13.5mg, 0.05mM)と 4一べンジロキシ 3—メトキシ一ベンズアルデヒド（12. lmg, 0.05mM)を用い、上記実施例 1の一般的合成法と同様な操作を行い n キサン Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（15.8mg,収率 64%)が得られた。
[0154] JH NMR (300MHZ, DMSO— d6) δ :12. 9(1H, brs), 8. 75(1H, s), 8. 53
(1H, s), 8.20-8.22(1H, m), 8.10 (2H, ABtype, J = 74.87, 8.94Hz) , 7.93 (2H, s), 7.37-7.50 (5H, m), 7.30(1H, d, J = 8.66Hz) , 7.02(1H , s), 5.28 (2H, s), 3.90 (3H, s) .
[0155] [実施例 4]
4-Γ4- (ベンジォキシ 3—メトキシ一べンジリデン） 3—メトキシメチルー 5—ォキ ソ 4.5 ジヒドロキシーピラゾールー 1ーィル Ί安息呑酸（化合物 234)
4一（3—メトキシメチルー 5 ォキソ—4, 5 ジヒドロピラゾールー 1 ィル）安息香 酸（12.2mg, 0.05mM)と 4 ベンジロキシ 3—メトキシ一ベンズアルデヒド（12.1 mg, 0.05mM)を用い、上記実施例 1の一般的合成法と同様な操作を行い n キ サン Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（14.9mg,収率 6 3%)が得られた。
[0156] JH NMR (300MHZ, DMSO— d6) δ 12. 9(1H, brs), 8. 79(1H, s), 7. 92
-8. 11 (6H, m), 7.29— 7.50 (6H, m), 5.27 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.9 0(3H, s), 3.38 (3H, s) . MS(ES+, m/z) =474(M+H)+.
[0157] [実施例 5]
4 ί3 メチルー 4ー「4ー（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル） フランー2— ィルメチレン Ί 5 ォキソ 4.5 ジヒドロピラゾール 1ーィル }安息香酸（化合物 49 51
3—（3—メチルー 5 ォキソ—4, 5 ジヒドローピラゾールー 1 ィル）安息香酸（1 1. Omg, 0.05mM)と 5— (1—メチル 1H ピラゾール一 4—ィル）一フラン一 2— カルボアルデヒド（8.8 lmg, 0.05mM)を用い、上記実施例 1の一般的合成法と同 様な操作を行い n キサン Zテトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙 色固体（15. lmg,収率 80%)が得られた。
[0158] MS(ES+, m/z)=377(M+H)+, 399(M+Na)+.
[0159] [実施例 6]
3- (3 フラン 3—ィル一 4— (1H—インドール一ィルメチレン） 5—ォキソ 4. 5 ジヒドロピラゾールー 1 ィル）安息香酸（化合物 475)
4— (3 フラン一 3—ィル一 5—ォキソ 4, 5 ジヒドロピラゾールー 1—ィル）安息 香酸（13.5mg, 0.05mM)と 1H—インドール一 5—カルバルデヒド（7.3mg, 0.0 5mM)を用い、上記実施例 1の一般的合成法と同様な操作を行い n キサン Zテ トラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（15.6mg,収率 80%)が得 られた。 MS(ES+, m/z)=376(M+H) ω+.
[0160] 上記実施例と同様の方法で、表 1に示す構造 0の化合物を得た。得られた化合物の マススペクトルおよび HPLC分析結果、 NMR (300MHz, DMSO— d6)の分析 結果を表 4に記載する。なお、表 4中の化合物は、上記、実施例 2 6に示した適切 な溶媒を用いた再結晶以外にも、表 4に示す HPLC分析条件下での分取による精製 も可能であった。
[0161] 表 4中の詳細な HPLC分析条件を下記に記載する。
HPLC分析条件 1:
カラム： SYNERGI MAX-RP 4 ^ m 30x4.6mm (phenomenex)、溶媒 A: 90 % 0.1% Formic acid in water/10% Methanol,溶媒 B: 100% MeOHゝ温 度： 35°C、検出波長： 280nm、
[0162] [表 2]
g r a d i e n t "! ：
T i me
A (%) B (%)
、m i nノ
0 70 30 1
0. 7 70 1 00 1
3 0 1 00 1
5 0 1 00 1
5. 3 70 30 1 · 5
6 70 30 1. 5 [0163] [表 3]
g r a d i e n t 2 :
Figure imgf000154_0001
[0164] HPLC分析条件 2:
カラム： Xterra MS C185 ^ m 100x4.6mm(Waters)、溶媒 A:MeOH、溶媒 B ： 1% Formic acid in Water,流速： lmlZmin、カラム温度：室温、アイソクラティッ ク (溶媒 Aと溶媒 Bの混合比は表 4中に記載）
[0165] [表 4]
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
化合物 m/z (ESI) HPLC
Figure imgf000165_0001
1.66-1.76(2H, m), .39-1.51(2H, m), 0.96(3H t, J = 7.32Hz)
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
化合物
分子量
番号
ー
«
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
[0166] 上記一般式 (I)で表される化合物が I κ Β αのュビキチンィ匕を阻害する作用を有す ることは、以下に示した方法により容易に確認可能である。
[0167] 方法 ί：ュビキチン化酵素活件の測定
( 1)材料
ポリヒスチジンタグ（His)と UBCH5bとの組換えベクター His— UBCH5bを作成し 、大腸菌に導入し発現させ、 Ni— NTAァガロース (キアゲン社）によりァフィ-ティ精 製した。 SCF複合体蛋白質は、組み換えバキュロウィルス 4種類 (ROCl、 Cullinl、 Skp l、 His—TrCPl)を作成し、昆虫細胞に 4重感染して発現させ、 Ni—NTAァガ ロースによりァフィ二ティ精製した。組み換えバキュロウィルス His— IKK jS、 His— E 1を作成し、それぞれ昆虫細胞に感染し発現させ、 Ni—NTAァガロースによりァフィ 二ティ精製した。ダルタチオン一 S -トランスフェラーゼタグ (GST)と I κ B αを融合さ せた組換えベクター GST— I κ Β αを作成し、大腸菌に導入して蛋白質を発現させ、 ダルタチオンセファロース (アマシャムノ ィォサイエンス）によりァフィ-ティ精製した。 遺伝子組換体の作成は、全て既報のヒト由来シークェンスに基づき、 PCRを用いて 増幅後に糸且み換えを行った。
[0168] (2)アツセィ方法
Ι κ Β αのリン酸化反応は、 Ι κ Β α , IKK βを含む上記アツセィ緩衝液 (50 mM T ris -HCl (pH7. 4) , 2 mM ATP, 5 mM MgCl , 0. 5 mM DTT, 0. 1 % BSA
2
)を室温で 1時間インキュベートすることにより行った。ュビキチンィ匕反応は以下のよう に行った。リン酸化 I κ Β αに各濃度の化合物サンプル、ュビキチン、 Eu (K)標識ュ ビキチン、 El、 UbcH5b、 SCF複合体を添加後、室温で 30分インキュベートした。 E DTAを添加することにより反応を停止させ、 XL665標識抗 GST抗体を含む上記レ べレイシヨン緩衝液（lOOmMリン酸緩衝液（pH7. 0) , 0. 5M KF, 0. 1 % BSA)を 添加し、室温で 2時間放置した。測定は ARVO— HTS (パーキンエルマ一社)を用 い、励起光 337nmで 620nmと 665nmの蛍光強度の比（Em665nmZEm620nm X 10, 000)を測定した。
[0169] 化合物サンプルを添カ卩しないュビキチン化量をコントロール値として、 SCF複合体 非存在下での値をアツセィのブランク値とした。化合物の阻害活性は、 %inhibition = 100 - (ィ匕合物サンプル添カ卩の値—ブランク値） / (コントロール値—ブランク値） X 100で示した。 IC 値は、 50%阻害を示すィ匕合物の濃度で示した。なお、 Eu (K)
50
標識ュビキチン、 XL665標識抗 GST抗体、 XL665標識抗 His抗体は、 CISバイオ' インターナショナル社より購入した。アツセィには、コースター社 solid black plate (9 6穴）を用いた。
[0170] 方法 2 : ICAM— 1発現活性の測定 2. 0 X 104個の HT— 29細胞（ATCC)を 96ゥエルプレートに蒔き、 10%非働化牛 胎児血清を含む、 McCoy' 5A medium (GIBCO社）を用いて 48時間培養した。培 養液を除き、評価化合物（DMSO最終濃度、 0. 5%)を含む培養液を添加し、 37°C で 30分間培養した。 30ngZmlのヒト TNF α (GIBCO社）を添カ卩し、 37°Cで 4時間 培養した。洗浄液 (0. 05%Tween20を含む PBS)で 1回洗浄後、氷冷メタノールを 添加し、氷上で 10分放置し固定した。メタノール除去後、 1 %BSAを含む PBSを添 加し、室温で 30分放置してブロッキングを行った。抗 ICAM— 1抗体 (サンタ 'クルー ズ社)を添加し、室温で 1時間放置した。洗浄液で洗浄後、 POD標識 2次抗体を添 加し、室温で 30分放置した。洗浄後、 ImM TMBZ、 0. 03% H Oを含む lOOmM
2 2
クェン酸緩衝液 (ρΗ4. 2)を 100 1添加し、室温で 15分反応させた。 2N H SO、
2 4
100 μ 1で反応を停止後、 ARVO -HTS (パーキンエルマ一社）を用い、 450nmの 吸光度を測定した。
[0171] 上記細胞評価試験の際には、細胞毒性試験を並行して実施した。同様に HT— 29 細胞培養した細胞をィ匕合物と TNF aで処理した後、培養液に WST試薬（同仁化学 研究所）を添カ卩し、 37°Cで 1時間インキュベーション後、 450nmでの吸光度を測定し た。
[0172] 細胞を TNF aにより刺激すると I κ Β αはュビキチン化後に分解され、 NF κ Βを活 性化し、接着因子 ICAM— 1の発現を促進する。したがって、上記記載の ICAM— 1 の発現抑制を指標に化合物の細胞での有効性を判定できる。また、同時に測定した 細胞毒性試験にぉ 、て、化合物の細胞毒性がな 、ことを示すことができる。
[0173] 方法 3：細胞内 白分解活件の測定
2. OxlO5個の HeLa細胞（ATCC)を、 12ゥエルプレートに蒔き、 10%非働化牛 胎児血清を含む Modified Eagle's Medium (MEM) (GIBCO社）を用いて終夜 培養した。化合物を添カ卩し、 37°Cで 30分間処理した。 30ngZmlのヒト TNF αを添 加し、 37°Cで 30分インキュベーションした後、細胞を回収し、細胞溶解液（10mM HEPES (pH7. 4) , 60 mM KC1, ImM EDTA, 0. 1 % NP— 40, ImM DTT , Protease Inhibitor Cocktail (Boehringer Manheim社) )をカロえ、蛋白量 5 μ g を SDS— PAGEゲルにアプライした。電気泳動後、ニトロセルロース膜にトランスフ ァ一し、抗 I κ Β α抗体によりウェスタンブロティングで細胞内 I κ B αを検出した。
[0174] ρ53分解活性の測定は、 Ι κ Β αの測定と同様に前培養した HeLa細胞に化合物を 添加し、 37°Cで 6時間インキュベーションした後、培養液を除き、細胞を回収した。 5 , 000 rpm、 5分遠心したペレットに、 PBS 100 1を加え、 15秒間ソ-ケーシヨンし た後、蛋白量 5 gを 4〜10% SDS -PAGEゲルにアプライした。電気泳動後、二 トロセルロース膜にトランスファーし、抗 p53抗体（サンタ 'クルーズ社）によりウェスタン プロティングで細胞内 p53を検出した。
[0175] 細胞を TNF aにより刺激すると I κ Β αはュビキチン化後にプロテアソームにより分 解される。したがって、上記記載の I κ Β αタンパク質の細胞内での分解抑制を調べ ることにより、細胞内での化合物の有効性を判定できる。また、化合物の分解阻害活 性が I κ Β αに選択的であるかは、別のュビキチンリガーゼ (Ε3)によって分解される ρ53蛋白質の分解阻害活性を検出することにより判別できる。
[0176] 方法 4：細胞での LPS誘導 TNF a産牛.の測定
1. 0 X 105個のヒト単球細胞株 THP— 1細胞（ATCC)を 96ゥエルプレートで 10% 非働化牛胎児血清を含む、 RPMI1640 (GIBCO社)を用いて培養した。評価化合 物（DMSO最終濃度、 0. 5%)を含む培養液を添加し、 37°Cで 30分間、培養した。 次に LPS (リポポリサッカライド）（シグマアルドリッチ社）を 1 gZml添カ卩し、 37°Cで 8 時間培養した。培養上清を回収後、ヒト TNF a ELISA定量キット (アマシャムバイオ サイエンス社)を用いて測定した。細胞毒性試験は、細胞を同様に化合物と LPS処 理後、 8時間培養した細胞をィ匕合物と LPSで処理した後、培養液に WST試薬を添 加し、 37°Cで 4時間インキュベーション後、 450nmでの吸光度を測定した。
[0177] 方法 5：マウスでの LPS誘導 TNF a産生の測定
投与化合物は、 0. 5% (wZv)カルメロースナトリウム（CMC— Na)溶媒に懸濁し、 用事調製した。 8週齢 BalbZcマウス (雌)を用いて、 LPS (リポポリサッカライド)投与 30分前に、溶媒 (コントロール群)または、本発明の化合物 (化合物投与群)を腹腔 投与した。 LPS投与 (2. 5 μ g/500 μ 1 in PBS) 90分後に、マウス腋下静脈から採 血した。得られた血液を、血清 Z血漿分離剤入り採血管に移して、 12, OOOrpmで 4 °C、 10分間遠心分離し血漿を回収した。得られたマウス血漿中の TNF aは BD Opt EIA™ ELISA Set (BDバイオサイエンス社）を用いて測定した。
[0178] 細胞や動物を LPSで刺激すると、 ΙκΒαはュビキチンィ匕を経てプロテアソームによ り分解される。 ΙκΒαの分解により、 NF κ Βの活性化を介し、炎症'性サイト力イン ΤΝ F aの発現を促進する。したがって、上記記載の細胞や動物での炎症性サイト力イン TNF a産生抑制効果を調べることにより、細胞や動物での化合物の有効性を判定 できる。
[0179] 表 1で示される化合物に対し、上記方法（1)により酵素活性阻害を、上記方法 (3) により細胞活性阻害を評価した。酵素活性阻害試験の結果を表 5に、細胞活性阻害 試験の結果を表 6に示す。
表 5、表 6中の評価欄において「1」は IC :〈10/ζΜ、「2」は IC :10〜20/ζΜ、「3」
50 50
は IC :〈40 Mであることを示す。
50
[0180] 表 5に示すとおり、本発明の化合物は IC で 40 μ Μ以下の濃度で I κΒαのュビキ
50
チンィ匕酵素阻害活性を有しており、好ましい化合物においては、 IC で 1 μ Μ
50 以下 であった。
[0181] また表 6に示すとおり、本発明の化合物は細胞評価実験においても、 IC で
50
Μ以下の濃度で阻害活性を有しており、細胞内では I κΒαを蓄積させるが ρ53を蓄 積させな力つた。
[0182] さらに好ましい化合物においては、マウスを用いた炎症モデル動物試験で阻害活 '性を有していた。
すなわち、本発明の最も好ましい化合物においては， ΙκΒαのュビキチンィ匕酵素 阻害活性を有し、細胞内では I κ αを蓄積するが ρ53蓄積活性を有さな力つた。さ らに、細胞評価実験で TNF aで誘導される ICAM— 1発現や LPS誘導で誘導され る TNF a産生を抑制し、マウスでの LPS誘導 TNF a産生の抑制が認められた。
[0183] [表 5]
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
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Figure imgf000182_0001
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00Zdf/X3d 381- .8S6ZT/900Z OAV
Figure imgf000184_0001
//:U O 00ϊε900ί1£ /-8S6Z90SAV
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l790lC/900Zdf/X3d 981· .8S6ZT/900Z OAV
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/ O-8S62900ZAVyv:> 0ssi900zfcd
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o^90Te/90ordf/i3d 961- L8S6∑T/900∑: OAV
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^90TC/900rdf/IJd 961· ん 8S6H/900 OAV
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o^90Te/90ordf/i3d 861· L8S6∑T/900∑: OAV
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o 90Te/90ordf/i3d ム OAV
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00Zdf/X3d 303 .8S6ZT/900Z OAV //:U O 00ϊε900ί1£ /-8S6Z90SAV εθδ
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/ O-8£6ίϊ900ζAV/7: 29sf900ifc1>d ε_2..
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[9挲] [ 0]
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00Zdf/X3d 033 .8S6ZT/900Z OAV
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l790lC/900Zdf/X3d 833 .8S6ZT/900Z OAV
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0l790lC/900Zdf/X3d 833 .8S6ZT/900Z OAV
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/ OAV-8S62900Z//: 0ϊε900ί1£ 0¾ 0
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産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、 ΙκΒαのュビキチンィ匕を阻害することにより NF κ Bの活 性化を抑制する。したがって、 NF κ Bの関与する炎症性疾患や癌等の疾患の予防 または治療薬に有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000245_0001
〔式中、 R1は、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル
1 -6 3-8 1 -6
基、 C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、 C ァリール基、 C ァリール C
1 -6 1 -3 6- 10 6- 10 ] アルキル基、 5〜10員へテロアリール基を表し；
- 6
前記 C アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C シクロアルキル基、
1 -6 3-8
C アルコキシカルボニル基、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基、
1 -6
および、—NRldR2d (式中、 Rldおよび R2dは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を示す)力 選ばれる置換基を有して 、てもよく；
- 6
前記ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、それぞれ
6- 10 1 -6
独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アル
1 -6 キル基、 C アルコキシ基、 NRlaR2a (式中、 Rlaおよび R2aは、それぞれ独立して
1 -6
、水素原子または C アルキル基を示す）、および SO Rb (式中、 Rbは、ヒドロキシ
1 -6 2
基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、または、 NRlbR2b (式中、 Rlbおよび R2b は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を示す)を示す)力もなる群
1 -6
力 選ばれる 1〜3個の置換基を有して!/、てもよ!/ヽ；
または、 R1は、式 (II)
Figure imgf000245_0002
(式中、 R5は、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基、または、—NRleR2 c (式中、 Rleおよび R2eは、それぞれ独立して水素原子、下記 A群カゝら選ばれる置換 基を有して 、てもよ 、C アルキル基、または、ベンゾジォキソィルメチル基を示す）
1 -6
で表される基を示し、該 5〜 10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6-10 6-10
の置換基を有して 、てもよ 、)で表される基を示し；
A群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルコキシ基、 C シクロ
1-6 3-8 アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ルォキシ基、 5〜
1-6 1-6
10員へテロァリール基、 5〜8員へテロ環式基、 -NRldR2d (式中、 Rldおよび R2dは 、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を示す）；
1-6
R2は、前記 A群力 選ばれる置換基を有していてもよい C アルキル基、 C シク
1-6 3-8 口アルキル基、 ReCO— (式中、 は、ヘテロ環式基または— NRleR (式中、 Rleお よび R2eは、それぞれ独立して水素原子または C アルキル基を示す)を示し、へテ
1-6
口環式基は C アルコキシカルボ二ル基を置換基に有していてもよい）、 5〜10員へ
1-6
テロアリール基、 c ァリール基または C ァリール C アルキル基 (前記ァリー
6-10 6-10 1-6
ル基、 C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およ
6-10 1-6
びじ アルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）を
1-6
示し；
R3は、水素原子または C アルキル基を示し、 R3と R4とは、 Eおよび Zの!、ずれの
1-6
異性体であってもよく；
R4は、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基または 5〜8員へテロ環式基を
6-10
示し、該 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基は、そ
6-10
れぞれ独立に、下記 B群カゝら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい；
B群：ハロゲン原子、ニトロ基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、前記
1-6
A群力 選ばれる置換基を有して 、てもよ 、C アルキル基 (該アルキル基がイソォ
1-6
キサゾリル基を置換基に有する場合、該イソォキサゾリル基は C アルキル基を置換
1-3
基に有していてもよい）、 C アルキレンジォキシ基、 C ァリール基、 C ァリー
1-6 6-10 6-10 ル C アルキル基、—SO H、 -SO NRlfR2f (式中、 Rlfおよび R2fは、それぞれ独
1-6 3 2
立して、水素原子または C アルキル基を表す）、 C シクロアルキルカルボニル基
1-6 3-8
、 C ァリールカルボニル基、 5〜10員へテロアリールカルボニル基、 5〜10員へ
6-10
テロアリール基または 5〜8員へテロ環式基；
前記 B群中、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 5〜8員へテロ環式基 は、それぞれ独立に、下記 C群力も選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい； C群：ハロゲン原子、前記 A群から選ばれる置換基を有して 、てもよ 、C アルキ
1 -6 ル基、 C アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 c アルキルカルボ-ル
1-6 1-6
基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基、 C ァリール C
1—6 6— 10 6— 10 1—3 アルコキシカルボ-ル基、 C ァリール基、 C ァリール C アルキル基、ハロゲ
6-10 6- 10 1-6
ン化 C ァリール基、メタンスルホ-ル基、 5〜8員へテロ環式基、 5〜 10員へテロ
6-10
アジ一ノレカノレポ-ノレ基、；
R4は、下記式 (ΠΙ)で表される基であってもよく；
Ar1 - O - R6 (m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基または C アルコキシフエ-ル基を示し；
1-3
R6は、水素原子、前記 A群から選ばれる置換基を有して 、てもよ ヽ C アルキル基
1-6
(該アルキル基が 5〜10員へテロアリール基を置換基に有する場合、該 5〜10員へ テロアリール基は、 C アルキル基および C アルコキシカルボ-ル基力 なる群か
1-6 1-6
ら選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）、メタンスルホ-ル基、フエ-ルスル ホ-ル基、 p トルエンスルホ-ル基、 p— (t ブチル）フエ-ルスルホ-ル基、 C
6- 10 ァリール基、 C ァリール C アルキル基 (R6中、前記ァリール基、 C ァリール C
6-10 1-6 6-10 1 アルキル基のァリール部分は、ニトロ基、 C アルキル基および C アルコキシ力
-6 1-6 1 -3
ルポ-ル基カも選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）、または、
RgCO-CH - (式中、 は、ヘテロ環式基または— NRlgR2gを示す (式中、 Rlgお
2
よび R¾は、それぞれ独立して水素原子、 C アルキル基または C ァリール基を
1 -6 6-10
示す））を示す；
R4は、下記式 (IV)で表される基であってもよい；
Figure imgf000247_0001
(式中、 R7は、 C ァルケ-ル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、ま
2-6 6-10
たはフエ-ルエチレン基を示し；
前記 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、フエ-ルエチレン基は、それぞ
6-10
れ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシカルボニル基および C ァ ルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、）〕で示され る化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物も しくは溶媒和物を、有効成分として含有する、医薬組成物。
前記 R1が、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシカルボ-ル C
1-3 3-8 1-6
アルキル基、 C ァリール C アルキル基、 C ァリール基、 C アルコキシ
1-3 6-10 1-3 6-10 1-6 カルボ-ル基、ピリジル基であって；
前記ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、それぞれ
6-10 1-3
独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アル
1-6 キル基、 C アルコキシ基、—SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 -NH、ピペリジル
1-6 2 2 基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す)および NRlbR2b (式中、 Rlbおよび R2b は、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す)力 なる群力 選ば
1-6
れる 1〜3個の置換基を有していてもよく；
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000248_0001
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1-6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基、ヒドロキ
1-6 3-8 1-3
シ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレアミノ
1-6 1-6 1-6
基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺラジ
1-6 1-6
-ル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6-10 6-10
の置換基を有して 、てもよ 、)で表される基である、請求項 1に記載の医薬組成物。 前記 R1が、 C ァリール C アルキル基、 C ァリール基、シクロへキシル基、ま
6-10 1-3 6-10
たはピリジノレ基であって；
前記 C ァリール基および C ァリール C アルキル基のァリール部分は、そ
6-10 6-10 1-3
れぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 SO Ra (式中、 Raは、ヒドロキシ基、 NH、ピ
-6 1-6 2 2 ペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す)および NRlbR2b (式中、 Rlbお よび R2bは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す)カゝらなる群
1-6
から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよく；
または、前記 R1が、式 (II)
Figure imgf000249_0001
(式中、 R5は、 NH、ベンゾジォキソィルメチルァミノ基、モノ C アルキルアミノ基
2 1-6
、ジ C アルキルアミノ基、モノ（C シクロアルキル C アルキル）アミノ基、ヒドロキ
1-6 3-8 1-3
シ C ァノレキノレアミノ基、 N （ヒドロキシ C ァノレキノレ） N— C ァノレキノレアミノ
1-6 1-6 1-6
基、 C アルコキシ C アルキルアミノ基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピぺラジ
1-6 1-6
-ル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞ れ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキ
1-6 1-6 ル基、 C ァリール基、ヒドロキシ C ァリール基力 なる群力 選ばれる 1〜3個
6-10 6-10
の置換基を有して 、てもよ 、)で表される基である、請求項 1に記載の医薬組成物。
R2が、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、ハロゲン化 C アルキル基、 C
1-6 3-8 1-6 1-6 アルコキシ C アルキル基、 ReCO （式中、 は、ヘテロ環式基または NRleR2e
1-6
(式中、 Rleおよび R¾は、それぞれ独立して水素原子または C アルキル基を示す)
1-6
を示し、ヘテロ環式基は C アルコキシカルボ二ル基を置換基に有して!/、てもよ！/、）
1-6
、フリル基、ピリジル基、 C ァリール基または C ァリール C アルキル基 (前記
6-10 6-10 1-6
ァリール基、 C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ
6-10 1-6
基および C アルコキシ基力 なる群力 選ばれる 1〜3個の置換基を有していても
1-6
よい)である、請求項 1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
R3が、水素原子である、請求項 1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
R4が、フ -ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チェ-ル基、チアゾリル基
、ピロリル基、ベンゾフラ-ル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、 ビラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、 該フエ-ル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ピ 口リル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ビラ ゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記 D群力 選ばれる 1〜3個の 置換基を有していてもよい；
D群：ハロゲン原子、ニトロ基、 C アルコキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、 C
1-3 1-6 アルキル基、 C シクロアルキル C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C
3-8 1-3 1-3 6-10 ァリール C アルキル基、イソォキサゾリル C アルキル基（前記イソォキサゾリル環
1-3 1-3
はじ アルキル基を置換基に有していてもよい）、 C アルキルカルボ-ルォキシ C
1-3 1-3
アルキル基、 C アルキレンジォキシ基、フエ-ル基、—SO H、 C ァリール力
1-3 1-6 3 6-10 ルポ-ル基、フリルカルボ-ル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基、 N メチルピロ
3-8
リルカルボ-ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、イミダ ゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基；
前記 D群中、フエ二ル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリァゾリル基、チアゾリル基 、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基は、そ れぞれ独立に、下記 E群カゝら選ばれる 1〜4個の置換基を有していてもよい；
E群：ノヽロゲン原子、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキシ
1-3 1-3 1-3
基、 C アルコキシカルボ-ル C アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C
1-6 1-6 1- アルキルカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基
6 1-6 6-10
、 C ァリール C アルコキシカルボ-ル基、フエ-ル基、ハロフエ-ル基、ベンジ
6-10 1-3
ル基、メタンスルホ-ル基、ピロリジ -ル基、フリルカルボ-ル基、イソォキサゾリルカ ノレボ-ノレ基；
R4は、下記式 (ΠΙ)で表される基であってもよく；
Ar1 - O - R6(m)
(式中、 Ar1はフエ-ルまたは C アルコキシフエ-ル基を示し；
1-3
R6は、水素原子、 C アルキル基 (該アルキル基は、イソォキサゾリル基、フリル基
1-6
またはべンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよぐ該イソォキサゾリル基、フリ ル基、ベンゾトリァゾリル基は、それぞれ独立に、 C アルキル基、 C アルコキシ力
1-3 1-3
ルポ二ル基カもなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）、 C シク 口アルキルメチル基、ヒドロキシカルボ-ル C アルキル基、 C アルコキシカルボ
1-3 1-6
-ル C アルキル基、テトラヒドロフラ-ルメチル基、ァミノ C アルキル基、モノ C
1-3 1-6 1-3 アルキルアミノ C アルキル基、ジ C アルキルアミノ C アルキル基、メタンスルホ
1-6 1-3 1-6
-ル基、フエ-ルスルホ-ル基、 p トルエンスルホ-ル基、 p— (t ブチル）フエ-ル スルホニル基、 C ァリール基、 C ァリール C アルキル基 (該 C ァリール基
6-10 6-10 1-6 6-10
、C ァリール C アルキル基のァリール部分は、ニトロ基、 C アルキル基、カル
6-10 1-6 1-6
ボキシル基、および C アルコキシカルボ-ル基力 選ばれる 1〜3個の基で置換さ
1-3
れていてもよい）、または、
RgCO-CH （式中、 は、ピペリジル基、モルホリニル基または NRlgR¾を示
2
す (式中、 Rlgおよび R2gは、それぞれ独立して水素原子、 C アルキル基または C
1-6 6- ァリール基を示す)）を示し；
10
R4は、下記式 (IV)で表される基であってもよい；
Figure imgf000251_0001
(式中、 R'は、 C ァルケ-ル基、フヱ -ル基、フリル基、ナフチル基、またはフエ-
2-6
ルエチレン基を示し；
前記フエ-ル基、フリル基、ナフチル基、フエ-ルエチレン基は、それぞれ独立に、 ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基および C アルコキシ基
1-3 1-3
力もなる群力も選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい）〕で示される、請求項 1 〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
R4が、フエ-ル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ベン ゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり；
前記フエ-ル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロ リル基、ピラゾリル基、ビラゾリニル基、トリァゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、 フエ-ル基、 C アルキル基、 C アルキレンジォキシ基、 C アルキルイミダゾリ
1-6 1-6 1-3
ル基、 C ァリール C アルキルイミダゾリル基、—SO NRlfR2f (式中、 Rlfおよび
6-10 1-3 2
R2fは、それぞれ独立して、水素原子または C アルキル基を表す）、ピロリジ -ル基
1-6
(ピロリジ -ル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい）、 ピペリジル基（ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジ -ル基、カルボキシル基、フルォ 口フエ-ル基、ヒドロキシメチル基力 選ばれる基で置換されてもよい）、ピペラジニル 基（ピペラジ-ル基はフヱ-ル基、フルオロフヱ-ル基、 C アルキル基、 C アル
1 -3 1 -6 キルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソォキサゾリルカルボニル基、 C アルコ
1 -6 キシカルボニル基、 C ァリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基
6- 10
で置換されてもょ 、)力も選ばれる基で置換されてもよく；
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、 C アルキル基、 C シクロアル
1 -3 3-8 キルメチル基、メチルイソォキサゾリルメチル基、ジメチルイソォキサゾリルメチル基、 メチルチアゾリルメチル基、 C シクロアルキルカルボ-ル基、フリルカルボ-ル基、
3-8
メチルピロリルカルボ-ル基、 C ァリールカルボ-ル基（ァリール部分は C アル
6- 10 1 - 6 キル基で置換されてもよ!、）力 選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホ-ル基、 N—メチル ピラゾリル基、 N べンジルピラゾリル基、フエ-ル基（フエ-ル基はハロゲン原子、 C アルコキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル基から選
- 3 1 -3 1 -3
ばれる置換基を有して 、てもよ 、）力も選ばれる基で置換されてもょ ヽ；
または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6 (m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し；
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、ェトキ シカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメ チル基、 CH CH CH N(CH )、ベンゾトリアゾールメチル基、 p— (t ブチルフエ
2 2 2 3 2
-ル）スルホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、—CH CO H、 RgCO— CH （式
2 2 2 中、 は、 NH 、 一 N (CH ) 、 n—プロピルアミノ基、フエ-ルァミノ基、ピペリジル
2 3 2
基またはモルホリニル基を示す）、フエ-ル基、ベンジル基、イソォキサゾリルメチル 基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、またはフリル基を示し、該フエ-ル基、ベンジル 基、イソォキサゾリルメチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基およびフリル基は、メチ ル基、ェチル基、ニトロ基、—CO Meおよび— CO Etから選ばれる 1〜3個の置換
2 2
基を有していてもよい； または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000253_0001
(式中、 R7は CH=C(CH )、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエニル
3 2
基であり；
該フエ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および C アルコキシ基力 選ばれる
1-3
1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、）で示される、請求項 1〜5の 、ずれかに記載の 医薬組成物。
R4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チェ-ル基、チアゾリル基、ベンゾフラ -ル基
4 クロ口インドールー 3—ィル基、 1—ベンジルインドール— 5—ィル基、 1— (3, 5 -ジメチルイソキサゾ一ルー 4 ィルメチル）インドール 5 ィル基、 1 -ベンジルイ ンドール 5—ィル基、 1 メチルインドールー 5—ィル基、 1 メチルインドールー 2 —ィル基、 1—シクロプロピルメチルインドール— 5—ィル基、 1—シクロへキシルメチ ルインドール— 5—ィル基、 1—シクロプロピルカルボ-ルインドール— 5—ィル基、 1 —ベンゾィルインドール— 5—ィル基、 1— (フラン— 2—カルボ-ル）インドール— 5 ーィル基、 1ー（1 メチルピロ一ルー 2 カルボ-ル）インドールー 5—ィル基、 5 ク ロロインドールー 3—ィル基、インドールー 4ーィル基、インドールー 5—ィル基、イン ドール 6—ィル基、インドールー 7—ィル基、 1 メチルインドールー 2—ィル基、 1 一（5 メチルイソォキゾ一ルー 3 ィルメチル）インドールー 5—ィル基、 1 （2—メ チルチアゾールー 4 ィルメチル）インドールー 5—ィル基、
フエ-ル基、またはフリル基であり；
前記フエ-ル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリ ル基、ピラゾリル基、ビラゾリ-ル基、トリァゾリル基、チアゾリル基、フ ニル基、 tーブ チル基、 C アルキレンジォキシ基、イミダゾリル基、 C アルキルイミダゾリル基、 C
1-6 1-3
ァリール C アルキルイミダゾリル基、—SO NHCH、— SO N (CH ) 、—SO
6-10 1-3 2 3 2 3 2 2
NHPh、 SO NPh、
2 2
ピロリジ -ル基 (ピロリジ -ル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有し ていてもよい）、
ピペリジル基 (該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジ -ル基 、カルボキシル基、およびフルオロフェ-ル基力 選ばれる基を置換基に有していて ちょい）、および
ピペラジ-ル基 (該ピペラジ-ル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ ルポ-ル基、 t—ブトキシカルボ-ル、ァセチル基、フエ-ル基、フルオロフヱ-ル基、 ベンゾィル基、フラン 3—カルボ-ル基、イソキサゾ一ルー 4 カルボ-ル基、メチ ルスルホニル基、およびトシル基カゝら選ばれる基を置換基に有して ヽてもよ ヽ）から 選ばれる基で置換されてちよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホ-ル基、フエ-ル基 (該フヱニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボ-ル基、ェトキ シカルボニル基、およびメチルカルボ-ル基力 選ばれる基を置換基に有して!/ヽても よい）、 N—メチルピラゾリル基および N ベンジルピラゾリル基力 選ばれる置換基 を有していてちよく；
または、前記 R4は、式 (III)
Ar1 - O - R6 (m)
(式中、 Ar1はフエ-ル基、メトキシフヱ-ル基またはエトキシフヱ-ル基を示し；
R6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、ェトキ シカルボ-ルメチル基、 t ブトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルフリルメ チル基、 CH CH CH N(CH )、ベンゾトリアゾールメチル基、 p— (t ブチルフエ
2 2 2 3 2
-ル）スルホ-ル基、 p—トルエンスルホ-ル基、 CH CO H、 RgCO— CH （式
2 2 2 中、 は、 NH 、 一 N (CH ) 、 n—プロピルアミノ基、フエ-ルァミノ基、ピペリジル
2 3 2
基またはモルホリニル基を示す）、フエ-ル基、ベンジル基、イソォキサゾリルメチル 基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基、またはフリル基を示し、該フエ-ル基、ベンジル 基、イソォキサゾリルメチル基、ォキサゾリル基、トリァゾリル基およびフリル基は、メチ ル基、ェチル基、ニトロ基、—CO Meおよび— CO Etから選ばれる 1〜3個の置換
2 2
基を有していてもよい；
または、前記 R4は、式 (IV)
Figure imgf000255_0001
(式中、 R7は— CH=C(CH ) 、—CH=CHPh、フリル基、ナフチル基、またはフエ-ル
3 2
基であり；
該フエ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および C アルコキシ基力 選ばれる
1 - 3
1〜3個の置換基を有して 、てもよ 、）で示される、請求項 1〜5の 、ずれかに記載の 医薬組成物。
[9] 前記医薬組成物が、さらに薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項 1〜8に記載 の医薬組成物。
[10] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、ュビキチンィ匕を阻害す る蛋白質修飾阻害薬。
[11] 請求項 10に記載のュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、炎症 性疾患の予防および Zまたは治療剤。
[12] 請求項 10に記載のュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、悪性
[13] 請求項 10に記載のュビキチンィ匕を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、慢性 関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎 、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮 膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、 皮膚筋炎、シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息 、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺 繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
[14] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、炎症性疾患の予防およ び Zまたは治療剤。
[15] 請求項 1〜8の ヽずれかに記載の医薬組成物を含有する、悪性腫瘍治療剤。
[16] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、慢性関節リウマチ、若年 性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化 性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症 候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シエー ダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫 、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍 癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
[17] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与す る、ュビキチン化を阻害することによる、ュビキチン化の異常が関与する疾患の治療 方法。
[18] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与す る、炎症性疾患の治療方法。
[19] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与す る、悪性腫瘍の治療方法。
[20] 請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与す る、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍 性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多 発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、 シエーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎 、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭 心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療方法
[21] ュビキチンィ匕の異常が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項 1〜8のい ずれかに記載の医薬組成物の使用。
[22] 炎症性疾患の治療剤の製造のための、請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成 物の使用。
[23] 悪性腫瘍の治療剤の製造のための、請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物 の使用。
[24] 慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性 大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発 性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シ ーダレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、 気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蓴麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心 症、心筋梗塞およびアルツハイマー病力 なる群力 選択される疾患の治療剤の製 造のための、請求項 1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
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