CN101941984B - 一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用 - Google Patents
一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用 Download PDFInfo
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Abstract
本发明涉及一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用,属于药物化学技术领域。所述的衍生物是在萘酰亚胺的萘环的3位和4位并上2,1,3-噻二唑,并引入多种侧链基团后获得的。该类萘酰亚胺衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制实验是选用四氮唑盐还原法,针对7721人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、HL60人白血病细胞和A549人肺腺癌细胞进行的。结果表明,该类萘酰亚胺衍生物对肿瘤细胞具有良好的抑制活性和选择性。
Description
技术领域
本发明涉及一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物及其在肿瘤细胞中的应用,属于药物化学技术领域。
背景技术
在萘酰亚胺母体环上并入各种芳香环,是提高该类衍生物DNA的结合能力和抗肿瘤活性的有效方法。Remers研究组首先用蒽环代替萘环,设计出抗肿瘤化合物Azonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-1,9-蒽酰亚胺),其对人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人结肠癌WiDr细胞的IC50值可达到10-7-10-8M(Sami S M,Dorr R T,et al.J.Med.Chem.,1993,36(6):765-770)。Brana研究组先后合成了咪唑、吡嗪、呋喃和噻吩并萘酰亚胺4类衍生物,它们对人结肠癌HT-29、人子宫癌Hela和前列腺癌PC-3细胞均表现出良好的肿瘤抑制活性。国内钱旭红研究组在萘酰亚胺的并环修饰方面也做了大量工作。他们合成的噻唑并萘酰亚胺化合物对人肺癌A549和鼠白血病P388细胞的半数抑制浓度可低到nM级,是高效的肿瘤抑制剂(Qian X,Li Z,Yang Q.Bioorg.Med.Chem.,2007,15:6846-6851)。
由此可知,继续萘酰亚胺并环的研究,不断扩充抗肿瘤化合物的筛选范围,将有助于发掘出高效、低毒、高选择性的抗肿瘤先导,推动药物化学和生命科学的发展。
发明内容
本发明是对萘酰亚胺并环研究的延续,在萘酰亚胺的萘环的3和4位稠合上2,1,3-噻二唑,进一步增大化合物的共轭平面并改变整个分子的电荷分布,期望可以改善化合物性质,提高其肿瘤细胞增殖抑制活性。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物其化学分子结构通式如下:
式中:R为
其中,R1,R2均同为甲基、乙基,或R1+R2为哌嗪环、吗啉环、甲基哌嗪环、硫代吗啉环;R3为乙烯基或苯基;n=2~4。
所述的一类2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺化合物在肿瘤细胞中的应用,将所述的萘酰亚胺类衍生物用细胞培养液配制成不同浓度的药液,用7721人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、HL60人白血病细胞和A549人肺腺癌细胞进行体外抗肿瘤活性测试。方法是:取处于对数生长期1/3-1/2的细胞,消化后反复吹打成悬浮状。通过细胞计数法确定细胞密度,按所需密度接种于96孔板细胞培养板中,每孔200μL。在37℃、5%CO2的细胞培养箱中温育24h后,加入不同浓度梯度的药物,终浓度从10-8到10-5M,每个浓度均为6个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。继续培养48小时,使药物与细胞充分作用。每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20μl,孵育3-4小时后,小心吸尽培养基。每孔加入200μLDMSO,振荡10分钟,使紫色结晶物完全溶解。用酶标仪上测定波长为570nm处的OD值,按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率:
肿瘤抑制率=(对照组OD值一治疗组OD值)/对照组OD值×100%。
所述的衍生物如下:N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物1)、N-(N’,N’-二乙基胺基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物2)、N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物3)、N-(2’-哌嗪基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物4)、N-丁基-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物5)、N-(2’-羟基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物6)、N-烯丙基-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物7)、N-苄基-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物8)。
上述萘酰亚胺衍生物的合成路线如下:
即以4-溴-1,8萘酐(I)为起始原料,经硝化生成4-溴-3-硝基-1,8萘酐(II);化合物(II)在DMF中于室温下与叠氮钠发生亲核取代反应,得到4-叠氮-3-硝基-1,8萘酐(III);化合物(III)被过量的氯化亚锡的浓盐酸溶液还原成3,4-二氨基-1,8萘酐(IV);化合物(IV)与新蒸的氯化亚砜在无水吡啶中回流反应,生成2,1,3-噻二唑并1.8-萘酐(V);化合物(V)与相应的伯胺在乙醇中回流3h,得到目标化合物S。
该类衍生物对肿瘤细胞体外抑制生长活性实验采用四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法对7721人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、HL60人白血病细胞和A549人肺腺癌细胞进行体外抗肿瘤活性测试。
本发明的有益效果为:在萘酰亚胺母体环上并入2,1,3-噻二唑环,并引入多种类型的侧链基团,得到一类新的杂环并萘酰亚胺衍生物。该类衍生物的体外抗肿瘤活性测试,选用四氮唑盐还原法,针对7721人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、HL60人白血病细胞和A549人肺腺癌细胞进行。测试结果表明,该类衍生物具有良好的肿瘤抑制活性和细胞选择性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1 N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物1)的合成
(1)4-溴-3-硝基-1,8萘酐(II)的合成
5.54g(20mmol)4-溴-1,8萘酐溶于20mL浓硫酸,冰浴下缓慢加入2.0g(24mmol)硝酸钠,半小时内加完,冰浴下搅拌3h后,撤去冰浴,室温反应半小时。反应结束后直接倒入大量的冰水中,立即析出黄色固体,过滤,水洗至中性,干燥,得5.82g粗品,收率90%。产物较纯,可直接用于下面合成。
(2)4-叠氮-3-硝基-1,8萘酐(III)的合成
将4.83g(15mmol)II溶于50mL DMF中,室温下搅拌均匀。将1.5g(23mmol)叠氮钠用少量水溶解后,加入到反应体系中,室温反应3h后,将反应液倒入冰水中,析出大量黄色固体,洗涤,干燥,称重得固体3.5g,产率82%。
(3)3,4-二氨基-1,8萘酐(IV)的合成
先将12.0g二水合氯化亚锡和15ml的浓盐酸混合溶于装有冷凝管和温度计的三口瓶中,机械搅拌下分批加入3.2g(11.3mmol)III。缓慢升温至80℃,过程中会有大量气泡生成,反应液有黄色逐渐变红。待不再有气泡生成时,加入10mL乙醇,80℃反应1.5h。冷却后有固体析出,直接抽滤,水洗至中性,干燥得红褐色固体2.46g,产率95%。
(4)2,1,3-噻二唑并-1,8萘酐(V)的合成
将2.4g(10.6mmol)IV于磁力搅拌下溶解在15ml无水吡啶中,于室温下缓慢将1.5mL(21.2mmol)新蒸的氯化亚砜滴加至反应体系。抽真空,N2保护,加热到回流,反应3h。冷却后直接倒入冰水中,析出淡黄色固体。抽滤,干燥得2.5g淡黄色固体,产率92%。
(5)N-(N’,N’-二甲基胺基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物1)的合成
取0.256g(1mmol)化合物V放入25ml的两口瓶中,加入10ml乙醇,搅拌均匀后,滴加140μL的N,N-二甲基乙二胺。升温至回流,TLC跟踪反应至完全。冷却后直接抽滤,干燥后所得固体经硅胶柱层析分离(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH=10∶1),得到目标产物(1-a)0.25g,淡黄色固体,产率77%,熔点:175.4℃。
API ES MS(m/z):计算值:326.0837,实验值:326。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.03(d,J=8.0Hz,1H),7.99(dd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H)8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.05(s,1H),2.41(s,6H),4.39(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),2.75(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H)。
实施例2 N-(N’,N’-二乙基胺基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物2)的合成:
除用N’,N’-二乙基乙二胺替代N’,N’-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH=12∶1),得到衍生物2,淡黄色固体,产率81%,熔点:110.2℃。
ESI-HRMS(m/z):计算值:354.1150,实验值:354.1150。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.06(d,J=8.0Hz,1H),8.00(dd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H)8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.05(s,1H),4.36(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),2.88(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),2.73(m,4H),1.13(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,6H)。
实施例3 N-(N’,N’-二甲基胺基丙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物3)的合成:
除用N’,N’-二甲基丙二胺替代N’,N’-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH=6∶1),得到衍生物3,红色固体,产率85%,熔点:110.5℃。ESI-HRMS(m/z):计算值:340.0994,实验值:340.0998。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.03(d,J=8.0Hz,1H),7.99(dd,J1=8.0Hz,J2=7.6Hz,1H),8.71(d,J=7.6Hz,1H),9.02(s,1H),4.28(t,J1=7.6Hz,J2=7.6Hz,2H),2.49(t,J1=7.2Hz,J2=7.2Hz,2H),2.29(s,6H),1.97(m,2H)。
实施例4 N-(2’-哌嗪基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物4)的合成:
除用1-(2-氨基乙基)哌嗪替代N’,N’二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH=9∶1),得到衍生物4,棕色固体,产率70%,熔点:157.0℃。ESI-HRMS(m/z):计算值:367.1103,实验值:367.1104。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.01(d,J=8.0Hz,1H),7.97(dd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),9.03(s,1H),4.29(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H),3.11(s,4H),2.79(s,4H),2.73(t,J1=6.0Hz,J2=6.0Hz,2H),2.04(s,1H)。
实施例5 N-丁基-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物5)的合成:
除用正丁胺替代N’,N’-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶石油醚=6∶1),得到衍生物5,白色固体,产率87%,熔点:145.2℃。
API ES MS(m/z):计算值:311.0728,实验值:311。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.04(d,J=8.0Hz,1H),7.99(dd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.05(s,1H),4.22(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),1.75(m,2H),1.51(m,2H),1.00(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,3H)。
实施例6 N-(2’-羟基乙基)-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物6)的合成:
除用乙醇胺替代N’,N’-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶CH3OH=10∶1),得到衍生物6,橙黄色固体,产率85%,熔点:179.2℃。
ESI-HRMS(m/z):计算值:299.0365,实验值:299.0370。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.08(d,J=8.0Hz,1H),8.02(dd,J1=8.0Hz,J2=7.6Hz,1H),8.75(d,J=7.6Hz,1H),9.08(s,1H),4.51(t,J1=5.6Hz,J2=5.6Hz,2H),4.03(t,J1=5.6Hz,J2=5.6Hz,2H),5.30(s,1H)。
实施例7 N-烯丙基-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物7)的合成:
除用烯丙胺替代N’,N’-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶石油醚=6∶1),得到衍生物7,淡黄色固体,产率78%,熔点:156.4℃。
ESI-HRMS(m/z):计算值:295.0415,实验值:295.0418。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.06(d,J=8.0Hz,1H),8.02(dd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H),8.73(d,J=8.0Hz,1H),9.06(s,1H),4.85(d,J=5.6Hz,2H),6.00(m,1H),5.33(d,J=20.4Hz),5.26(d,J=10.0Hz,1H)。
实施例8 N-苄基-2,1,3-噻二唑并萘酰亚胺(衍生物8)的合成:
除用苄胺替代N’,N’-二甲基乙二胺外,其它合成及提纯方法同实施例1(柱层析洗脱液为CH2Cl2∶石油醚=6∶1),得到衍生物8,淡黄色固体,产率84%,熔点:213.2℃。
ESI-HRMS(m/z):计算值:345.0572,实验值:345.0580。
1HNMR(d6-CDCl3,400MHz):δ(ppm):
9.06(d,J=8.0Hz,1H),7.99(dd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H),8.75(d,J=8.0Hz,1H),9.07(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.33(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),7.27(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,1H),5.50(s,2H)。
实施例9 测定衍生物的体外抑制肿瘤细胞生长活性:
用四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法对7721人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、HL60人白血病细胞和A549人肺腺癌细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性测定。
四氮唑盐(MTT)还原法的具体操作是:取处于对数生长期1/3-1/2的细胞,消化后反复吹打成悬浮状。通过细胞计数法确定细胞密度,按所需密度接种于96孔板细胞培养板中,每孔200μL。在37℃、5%CO2的细胞培养箱中温育24h后,加入不同浓度梯度的药物,终浓度从10-8到10-5M,每个浓度均为6个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。继续培养48小时,使药物与细胞充分作用。每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20μl,孵育3-4小时后,小心吸尽培养基。每孔加入200μLDMSO,振荡10分钟,使紫色结晶物完全溶解。用酶标仪上测定波长为570nm处的OD值,按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率:
肿瘤抑制率=(对照组OD值一治疗组OD值)/对照组OD值×100%
从列表数据中可以看出,带有柔性胺基侧链的衍生物1-4,对所选的5种细胞都表现出良好的抗肿瘤活性,尤其是衍生物1-3,对7721细胞的IC50值可达到10-7数量级,而且该类衍生物的抗肿瘤活性显示出一定的细胞选择性,对7721细胞的抑制能力明显高于其他4种细胞。
表一 衍生物对7721人肝癌细胞生长的抑制率%
表二 衍生物对MCF-7人乳腺癌细胞生长的抑制率%
表三 衍生物对Hela人宫颈癌细胞生长的抑制率%
表四 衍生物对HL60人白血病细胞生长的抑制率%
表五 衍生物对A549人肺腺癌细胞生长的抑制率%
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120725 Termination date: 20150910 |
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EXPY | Termination of patent right or utility model |