CN114105981A - 一种制备苯并咪唑[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法 - Google Patents
一种制备苯并咪唑[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备苯并咪唑[2，1‑a]异喹啉‑6(5H)‑酮类化合物的方法。该方法通过向Schlenk反应瓶中加入N‑甲基丙烯酰基‑2‑苯基苯并咪唑类化合物、腈类化合物/丙酮/亚硝酸叔丁酯、催化剂、氧化剂以及溶剂，在一定温度、空气气氛下搅拌反应，得到含氰烷基/酮骨架/硝基取代的苯并咪唑[2，1‑a]异喹啉‑6(5H)‑酮类化合物。
Description
技术领域
本申请属于有机合成领域，具体涉及一种制备含氰烷基/酮骨架/硝基取代的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的新方法。
背景技术
作为一种有效的合成子，2-芳基苯并咪唑参与了许多构建C-C、C-N和C-S键的转化。其中，最重要的一类反应是自由基环化，该策略使得在温和条件下将简单的起始材料转化为较复杂的多环分子成为可能。近些年，通过2-芳基苯并咪唑的自由基环化反应中制备各种各样苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮的诸多例子被报道。同时，作为无处不在的药物结构基序，苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮的药用价值在现代医学中显示出广泛的应用，例如可应用于抗糖尿病、抗肿瘤疾病，并且对常见的炎症疾病也起到一定抑制作用。因此，借助于2-芳基苯并咪唑的高效自由基环化策略，开发出更多有价值的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮的新技术仍然具有强大的吸引力。
随着对2-芳基苯并咪唑的不断研究，人们开始关注使用N-甲基丙烯酰-2-芳基苯并咪唑作为自由基受体进行自由基环化反应，其中各种自由基前体如C-、S-、P-、Si-和Ge-为中心的自由基已被广泛开发。尽管有这些引人注目的成功，但以N-为中心的自由基与N-甲基丙烯酰-2-芳基苯并咪唑发生自由基环化反应未见报道。据调研，腈类和酮类的自由基C(sp3)-H官能化一直备受化学界的关注，因为这种方法提供了经济的模式将重要的氰烷基或酮骨架引入目标分子框架的机会。而目前为止引入氰烷基/和酮类结构的方法需要使用溴代原料作为自由基前体，且反应需要在昂贵的光催化氧化还原体系条件下才能进行(J.Org.Chem.2020，85，11892-11901；RSC Adv.，2021，11，29372)。因此，基于发明人对烯烃的自由基环化的潜心研究，在本发明中，我们提出两种设计方案来合成三种重要的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮：一个是腈/酮的C(sp3)-H自由基官能化产生C-中心自由基，另一个是亚硝酸叔丁酯的均质裂解产生N-中心自由基，利用自由基环化策略构建苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种温和、高效的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与腈类化合物、丙酮或亚硝酸叔丁酯的自由基环化反应制备多种苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法。
本发明提供的多种自由基环化反应方法，该方法以N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与腈类化合物、丙酮或亚硝酸叔丁酯为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向反应器中加入式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物、式2所示的腈类化合物/式3所示的丙酮/式4所示的亚硝酸叔丁酯TBN、催化剂、氧化剂和溶剂，将反应器置于一定温度下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到式I/式II/式III的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。
本发明提供的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与腈/酮/亚硝酸叔丁酯的自由基环化制备苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法，其化学反应式可表述为(见式一)：
所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物(I、II、II)。
式1、2、式I、II及式III表示的化合物中，R1表示所连接苯环上的1，2，3或4个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R3选自C1-C10烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基-C1-C10烷基；
R4选自氢、C1-C10烷基；
X表示N或CR’，其中R’选自氢、C1-C10烷基、C6-C20芳基。
优选地，R1表示所连接苯环上的1，2，3或4个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R2选自氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基；
R4选自氢、C1-C4烷基；
X表示N或CR’，其中R’选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基。
最优选地，R1表示所连接苯环上的1，2，3或4个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；
R2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基；
X选自N或CR’，其中，R’选自氢、甲基、乙基、苯基。
在本发明的反应中得到苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物I/II/III，所述的催化剂选自三氟甲烷磺酸钪、碳酸银、氯化铜、三氟甲烷磺酸铜、醋酸铜、氯化亚铜、三氯化铁、氯化亚铁、氯化镍中的任意一种或几种的混合物。
在本发明的反应中得到苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物I/II/III，所述的氧化剂选自过氧化苯甲酸叔丁酯、二叔丁基过氧化物、过氧化叔丁醇、过氧化苯甲酰、过硫酸钾、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物中的任意一种或几种的混合物。
优选地，本发明前述由式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与式2所示的腈类化合物制备式I所示的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法中，催化剂优选为氯化镍、氧化剂优选为过氧化苯甲酰。所述方法优选地不使用其它有机溶剂，即式2所示的腈类化合物作为反应原料的同时充当反应溶剂。式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物，催化剂氯化镍和氧化剂过氧化苯甲酰的投料摩尔比为1∶(0.1～0.3)∶(1～3)；优选为1∶0.2∶2。所述方法中，反应温度为100～150℃，优选为120-130℃，最优选为120℃；反应时间为6～24h，优选为10h。
优选地，本发明前述由式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与式3所示的丙酮制备式II所示的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法中，催化剂优选为三氯化铁，氧化剂优选为过氧化苯甲酸叔丁酯。所述方法优选地不使用其它有机溶剂，即式3所示的丙酮作为反应原料的同时充当反应溶剂。式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物，催化剂三氯化铁和氧化剂过氧化苯甲酸叔丁酯的投料摩尔比为1∶(0.1～0.3)∶(1～2)；优选为1∶0.2∶1.2。所述方法中，反应温度为80～100℃，优选为90℃；反应时间为8～24h，优选为12h。
优选地，本发明前述由式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与式4所示的亚硝酸叔丁酯制备式III所示的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法中，催化剂优选为醋酸铜，氧化剂优选为2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物。所述方法优选地在反应体系中添加一定量的水，所述水的加入量为式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物的1～10摩尔当量，优选为2-8摩尔当量，更优选为4摩尔当量。所述方法中溶剂优选为乙酸乙酯。式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物，催化剂醋酸铜和氧化剂2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物的投料摩尔比为1∶(0.1～0.3)∶(0.1～0.4)；优选为1∶0.2∶0.2。所述方法中，反应温度为60～90℃，优选为80℃；反应时间为8～24h，优选为12h。
本发明的有益效果是：提出了N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物自由基环化反应制备多种苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法，该方法在温和的反应条件下以较高产率制备获得一系列的目标产物。该方法具有反应底物适应范围广泛、简便高效的优点，特别适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的反应中得到苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得和/或根据已知的方法制备获得。
实施例1-12为反应条件优化实验。
实施例1
向Schlenk瓶中加入式1a所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑化合物(52.4mg，0.2mmol)，式2a所示的乙腈(1.0mL)，三氟甲烷磺酸钪(19.7mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(77.7mg，0.4mmol)，然后将反应器在130℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-1(33％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.52-8.50(m，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.76(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：171.5，149.0，144.0，139.0，132.3，131.1128.6，126.4，126.2，125.9，125.7，123.1，120.0，118.1，115.6，48.7，36.5，29.7，13.5。
实施例2
催化剂用碳酸银代替三氟甲烷磺酸钪，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为42％。
实施例3
催化剂用氯化铜代替三氟甲烷磺酸钪，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为31％。
实施例4
催化剂用三氯化铁代替三氟甲烷磺酸钪，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为20％。
实施例5
催化剂用氯化镍代替三氟甲烷磺酸钪，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为56％。
实施例6
不加任何催化剂，其余条件同实施例1，得到目标产物I-1的收率为3％。
实施例7
氧化剂用二叔丁基过氧化物代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为49％。
实施例8
氧化剂用过氧化叔丁醇代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为59％。
实施例9
氧化剂用过氧化苯甲酰代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为72％。
实施例10
氧化剂用过硫酸钾代替过氧化苯甲酸叔丁酯，其余条件同实施例5，得到目标产物I-1的收率为18％。
实施例11
反应温度降低到120℃进行反应，其余条件同实施例9，得到目标产物I-1的收率为72％。
实施例12
反应温度降低到110℃进行反应，其余条件同实施例9，得到目标产物I-1的收率为57％。
由上述实施例1-12可以看出，最佳的反应条件为实施例11的反应条件，即催化剂氯化镍(5.2mg，20mol％)，氧化剂过氧化苯甲酰用量为(96.9mg，0.4mmol)，乙腈(1.0mL)作为溶剂，然后将反应器在120℃下反应10小时。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑和不同腈类化合物为原料以温和的反应条件制备含氰烷基取代的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。
实施例13
向Schlenk瓶中加入式1a所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑化合物(52.4mg，0.2mmol)，式2b所示的异丁腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-2(71％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.55(d，J＝7.5Hz，1H)，8.36(d，J＝7.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.46-7.43(m，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，1.74(d，J＝1.5Hz，3H)，1.15(d，J＝1.5Hz，3H)，1.06(d，J＝1.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：172.3，149.3，144.0，138.9，133.4，131.7，130.1，128.6，127.5，126.4，126.1，125.8，122.8，119.9，115.7，49.8，47.5，32.8，30.7，29.5，27.0；HRMSm/z(ESI)calcd for C21H20N3O([M+H]+)330.1601，found 330.1609。
实施例14
向Schlenk瓶中加入式1a所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(52.4mg，0.2mmol)，式2c所示的戊腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-3(62％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.56-8.50(m，1H)，8.41-8.33(m 1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.48-7.41(m，4H)，2.94-2.88(m，0.4H)，2.54-2.46(m，0.6H)，2.22-2.14(m，2H)，1.77(s，1.2H)，1.71(s，1.8H)，1.50-1.34(m，4H)，0.81(t，J＝7.2Hz，1.2H)，0.54(t，J＝5.6Hz，1.8H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：173.1，171.6，149.5，149.0，144.0(2)，141.2，140.7，139.6，132.0，131.9，131.7，131.2，128.3，128.0，127.9，126.5(2)，126.3，126.1(2)，126.0，125.9，125.7(2)，123.3，122.7，122.6，120.1，119.8，119.3，115.9，115.7，48.7，47.9，42.8，35.0，33.0，32.5，30.9，30.5，30.0，27.6，20.1，19.9，14.3，13.3；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H22N3O([M+H]+)344.1757，found 344.1751。
实施例15
向Schlenk瓶中加入式1b所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(55.2mg，0.2mmol)，式2a所示的乙腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-4(70％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.32-8.31(m，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.47-7.42(m，3H)，2.90-2.84(m，1H)，2.49(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.74(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：171.7，149.3，143.8，143.2，139.1，133.3，131.0，130.0129.7，128.3，126.4，126.0，125.7，119.7，115.5，48.6，36.6，29.6，21.9，13.5。
实施例16
向Schlenk瓶中加入式1c所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(59.2mg，0.2mmol)，式2a所示的乙腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-5(75％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.48-7.45(m，3H)，2.90-2.86(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)，1.77(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：170.8，148.2，144.0，140.8，138.7，131.1，130.1，129.3，128.4，127.9，126.4，126.2，126.0，120.1，115.7，48.7，36.6，29.5，13.6。
实施例17
向Schlenk瓶中加入式1d所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(68.0mg，0.2mmol)，式2a所示的乙腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-6(76％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.76(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：170.8，148.2，143.8，140.9，133.6，132.2，130.1，129.0，128.4，127.9，127.0，126.4，126.2，120.1，115.7，48.6，36.6，29.4，13.6。
实施例18
向Schlenk瓶中加入式1e所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(66.0mg，0.2mmol)，式2a所示的乙腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-7(77％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.50-8.46(m，2H)，7.89(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.08-2.02(m，2H)，1.77(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：171.4，150.6，143.4，139.2，133.0，130.4，130.1，129.8，128.8，126.8，125.8，122.5，121.1，117.8，117.1，48.7，36.4，29.8，13.6；HRMS m/z(ESI)calcd forC19H14C12N3O([M+H]+)370.0508，found370.0514。
实施例19
向Schlenk瓶中加入式1f所示的N-苄基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(67.6mg，0.2mmol)，式2b所示的异丁腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-8(70％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.39-8.35(m，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，6.89-6.85(m，4H)，6.71-6.68(m，3H)，3.95-3.88(m，2H)，3.46-3.42(m，2H)，1.79(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：171.2，148.6，143.4，141.6，138.2，135.0，130.8，129.2，128.5，128.1，128.0，127.0，125.8，125.6，125.5，124.0，121.4，119.6，115.5，57.4，47.8，37.0，29.7，29.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C27H24N3O([M+H]+)406.1914，found 406.1910。
实施例20
向Schlenk瓶中加入式1g所示的N-甲基丙烯酰基-2，3-二苯基苯并吲哚(67.4mg，0.2mmol)，式2b所示的异丁腈(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(96.9mg，0.4mmol)，然后将反应器在120℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为10小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物I-9(80％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，7.49-7.47(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.32-7.29(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，2.81(d，J＝14.8Hz，1H)，2.43(d，J＝14.8Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.25(s，3H)，1.06(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：172.5，136.0，134.1，133.9，132.5，130.2，129.3，129.2，128.4，128.2，127.7，127.4，126.0，125.5，125.2，124.8，123.6，120.9，119.6，116.9，50.5，46.7，32.4，30.8，29.9，26.4；HRMS m/z(ESI)calcd for C28H25N2O([M+H]+)405.1961，found405.1967。
以下结合具体实施例，对本发明的反应中得到苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物II进行进一步详细的描述。
实施例21-27为反应条件优化实验。
实施例21
向Schlenk瓶中加入式1a所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑化合物(52.4mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，氯化镍(5.2mg，20mol％)，过氧化苯甲酰(58.1mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-1(56％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.51-8.50(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.50-7.44(m，4H)，2.68-2.62(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)，2.28-2.10(m，2H)，1.94(s，3H)，1.75(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：206.8，172.7，149.6，144.0，140.8，132.2，131.2，130.1，128.4，128.0，126.0，125.7，122.9，119.8，115.7，48.5，39.1，35.5，29.9，29.2；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H19N2O2([M+H]+)319.1441，found 319.1435。
实施例22
催化剂用氯化铜代替氯化镍，其余条件同实施例21，得到目标产物II-1的收率为46％。
实施例23
催化剂用氯化亚铁代替氯化镍，其余条件同实施例21，得到目标产物II-1的收率为61％。
实施例24
催化剂用三氯化铁代替氯化镍，其余条件同实施例21，得到目标产物II-1的收率为75％。
实施例25
氧化剂用过氧化苯甲酸叔丁酯代替过氧化苯甲酰，其余条件同实施例24，得到目标产物II-1的收率为78％。
实施例26
氧化剂用二叔丁基过氧化物代替过氧化苯甲酰，其余条件同实施例24，得到目标产物II-1的收率为69％。
实施例27
氧化剂用过氧化叔丁醇代替过氧化苯甲酰，其余条件同实施例24，得到目标产物II-1的收率为61％。
由上述实施例21-27可以看出，最佳的反应条件为实施例25的反应条件，即催化剂三氯化铁(6.5mg，20mol％)，氧化剂用过氧化苯甲酸叔丁酯用量为(46.6mg，0.24mmol)，丙酮(1.0mL)作为溶剂，然后将反应器在90℃下反应12小时。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑和丙酮化合物为原料以温和的反应条件制备含酮骨架的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。
实施例28
向Schlenk瓶中加入式1h所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(56.0mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-2(71％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.52-8.48(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，2.68-2.59(m，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.97(s，3H)，1.75(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：206.5，172.1，165.1(d，JC-F＝252.1Hz)，148.7，143.9，143.7(q，JC-F＝7.8Hz)，131.1，128.5(d，JC-F＝9.0Hz)，126.1，125.7，119.8，119.3，116.1(d，JC-F＝22.3Hz)，115.6，113.1(d，JC-F＝23.1Hz)，48.6，38.9，35.5，29.9，29.0；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ：-105.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H18FN2O2([M+H]+)337.1347，found 337.1343。
实施例29
向Schlenk瓶中加入式1d所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(68.0mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-3(72％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.36-8.33(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.97(s，3H)，1.75(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：206.3，171.9，148.7，144.1，142.8，131.6，131.3，129.3，127.5，126.8，126.2，126.0，122.0，120.0，115.7，48.5，39.0，35.7，29.9，28.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H18BrN2O2([M+H]+)397.0546，found 397.0542。
实施例30
向Schlenk瓶中加入式1i所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(55.2mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-4(80％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.48-8.46(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，lH)，7.62-7.59(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，2.66-2.62(m，1H)，2.53(s，3H)，2.39-2.33(m，1H)，2.24-2.15(m，2H)，1.93(s，3H)，1.74(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：206.8，172.8，149.1，144.4，142.1，140.8，136.1，132.0，128.0，127.3，125.9，125.8，123.0，119.8，115.8，48.4，39.1，35.5，29.9，29.1，21.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H21N2O2([M+H]+)333.1598，found 333.1606。
实施例31
向Schlenk瓶中加入式1j所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(58.0mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-5(81％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.47-8.44(m，1H)，8.14(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.93(s，3H)，1.92-1.88(m，1H)，1.74(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：206.8，172.7，148.8，142.5，140.6，135.0，131.8，129.5，127.9，126.0，125.8，123.2，120.0，115.9，48.3，39.1，35.6，29.8，29.1，20.5，20.4；HRMS m/z(ESI)calcd for C22H23N2O2([M+H]+)347.1754，found 347.1750。
实施例32
向Schlenk瓶中加入式1e所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(66.0mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-6(68％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.48(s，1H)，8.46-8.43(m，1H)，7.90(s，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，2.65-2.59(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.96(s，3H)，1.75(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：206.5，172.5，151.1，143.5，141.1，132.8，130.2，130.1，129.6，128.2，126.3，126.2，122.3，121.0，117.1，48.6，39.0，35.5，29.9，29.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H17Cl2N2O2([M+H]+)387.0662，found 387.0668。
实施例33
向Schlenk瓶中加入式1f所示的N-苄基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(67.6mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-7(75％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)σ：8.35-8.33(m，1H)，8.30-8.28(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，6.77(t，J＝7.5Hz，2H)，6.50(d，J＝7.5Hz，2H)，3.57(d，J＝13.0Hz，1H)，3.20(d，J＝13.0Hz，1H)，2.91-2.87(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.02-2.00(m，1H)，1.98(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：206.9，171.7，149.2，143.7，138.2，134.4，131.9，130.8，129.0，128.1，127.8，127.1，126.3，125.9，125.8，125.6，124.8，119.7，115.4，55.3，50.8，39.2，33.0，29.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C26H23N2O2([M+H]+)395.1754，found 395.1750。
实施例34
向Schlenk瓶中加入式1k所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并吲哚(52.2mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-8(76％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，5H)，6.98(s，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.26-2.13(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.86(s，3H)，1.63(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：207.4，172.6，137.5，135.2，135.1，130.6，129.2，127.5，126.2，125.3，124.7，123.7，120.5，116.7，103.1，47.8，39.2，35.5，29.9，29.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H20NO2([M+H]+)318.1489，found 318.1497。
实施例35
向Schlenk瓶中加入式1g所示的N-甲基丙烯酰基-2，3-二苯基苯并吲哚(67.4mg，0.2mmol)，式3a所示的丙酮(1.0mL)，三氯化铁(6.5mg，20mol％)，过氧化苯甲酸叔丁酯(46.6mg，0.24mmol)，然后将反应器在90℃、空气气氛下搅拌反应，经TLC监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物II-9(78％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.44-7.38(m，3H)，7.32-7.26(m，4H)，7.05-7.00(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.10-2.04(m，1H)，2.00(s，3H)，1.74(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：207.6，172.8，138.0，134.0，133.9，132.2，130.1，129.3(2)，128.7，128.1，126.9，126.0，125.4(2)，124.6，120.4，119.5，116.5，47.8，39.4，35.2，30.0，28.9；HRMS m/z(ESI)calcdfor C27H24NO2([M+H]+)394.1802，found 394.1808。
以下结合具体实施例，对本发明的反应中得到苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物III进行进一步详细的描述。
实施例36-48为反应条件优化实验。
实施例36
向Schlenk瓶中加入式1a所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(52.4mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-1(83％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.56-8.54(m，1H)，8.37-8.33(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.41-7.40(m，1H)，5.61(d，J＝15.0Hz，1H)，5.09(d，J＝15.0Hz，1H)，1.68(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)σ：170.3，149.0，144.0，137.3，132.1，131.5，128.8，126.9，126.2，125.9，124.3，123.3，120.1，115.6，80.1，48.0，27.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H14N3O3([M+H]+)308.1030，found308.1038。
实施例37
催化剂用三氟甲烷磺酸铜代替醋酸铜，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为71％。
实施例38
催化剂用氯化铜代替过醋酸铜，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为65％。
实施例39
催化剂用碘化亚铜代替醋酸铜，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为63％。
实施例40
催化剂用氯化亚铜代替醋酸铜，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为58％。
实施例41
氧化剂2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物的用量用5mol％代替20mol％，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为53％。
实施例42
氧化剂2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物的用量用10mol％代替20mol％，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为62％。
实施例43
氧化剂2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物的用量用40mol％代替20mol％，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为68％。
实施例44
H2O的用量用2.0当量代替4.0当量，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为70％。
实施例45
H2O的用量用8.0当量代替4.0当量，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为75％。
实施例46
溶剂用四氢呋喃代替乙酸乙酯，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为53％。
实施例47
溶剂用甲苯代替乙酸乙酯，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为30％。
实施例48
溶剂用N，N-二甲基甲酰胺代替乙酸乙酯，其余条件同实施例36，得到目标产物III-1的收率为39％。
由上述实施例36-48可以看出，最佳的反应条件为实施例36的反应条件，即催化剂选择为醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑和亚硝酸叔丁酯为原料以温和的反应条件制备含硝基取代的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。
实施例49
向Schlenk瓶中加入式1I所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(63.6mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-2(74％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.46-8.42(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.46-7.45(m，2H)，7.37(s，1H)，5.62(d，J＝14.8Hz，1H)，5.12(d，J＝14.8Hz，1H)，1.66(s，3H)，1.35(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.5，155.9，149.1，144.0，136.9，131.3，126.5，126.2，126.0，125.6，120.9，120.3，119.8，115.5，80.1，48.3，35.3，31.0，27.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H22N3O3([M+H]+)364.1656，found364.1650。
实施例50
向Schlenk瓶中加入式1h所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(56.0mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-3(84％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.57-8.54(m，1H)，8.34(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，5.63(d，J＝15.2Hz，1H)，5.02(d，J＝15.2Hz，1H)，1.69(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：169.7，164.8(d，JC-F＝253.2Hz)，148.2，143.9，139.9(d，JC-F＝7.5Hz)，131.3，129.4(d，JC-F＝9.1Hz)，126.3，126.0，120.0，119.6，116.8(d，JC-F＝22.0Hz)，115.5，111.7(d，JC-F＝23.5Hz)，79.9，48.1，27.3；19F NMR(471MHz，CDCl3)δ：-105.0；HRMS m/z(ESI)calcd forC17H13FN3O3([M+H]+)326.0935，found326.0931。
实施例51
向Schlenk瓶中加入式1c所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(59.2mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-4(84％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.48(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35-8.30(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.38(m，1H)，5.62(d，J＝15.0Hz，1H)，5.05(d，J＝15.0Hz，1H)，1.69(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：169.6，148.1，144.0，139.1，138.4，131.4，129.5，128.3，126.4，126.2，124.7，121.9，120.2，115.6，79.9，48.0，27.3；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H13ClN3O3([M+H]+)342.0640，found 342.0648。
实施例52
向Schlenk瓶中加入式1d所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(68.0mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-5(85％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.41(d，J＝8.5Hz，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，5.61(d，J＝15.5Hz，1H)，5.04(d，J＝15.5Hz，1H)，1.68(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：169.5，148.2，144.0，139.2，132.3，131.4，128.3，127.6，126.6，126.4，126.2，122.3，120.2，115.6，79.9，47.9，27.3；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H13BrN3O3([M+H]+)386.0135，found 386.0131。
实施例53
向Schlenk瓶中加入式1i所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(55.2mg，0.2mmol)式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-6(81％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.52-8.49(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，5.59(d，J＝15.2Hz，1H)，5.07(d，J＝16.8Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.66(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.1，144.2，141.9，137.3，136.2，132.0，128.8，127.5，127.1，126.8，124.3，120.0，115.7，115.0，80.1，47.9，21.9，21.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H16N3O3([M+H]+)322.1186，found 322.1182。
实施例54
向Schlenk瓶中加入式1j所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(58.0mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-7(80％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.51-8.49(m，1H)，8.13(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，5.59(d，J＝14.8Hz，1H)，5.07(d，J＝15.2Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.42(s，3H)，1.65(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.2，148.3，142.5，137.0，135.3，135.2，131.7，129.8，128.7，126.6，124.3，123.5，120.2，115.8，80.1，47.9，27.4，20.5，20.4；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H18N3O3([M+H]+)336.1343，found336.1347。
实施例55
向Schlenk瓶中加入式1e所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(66.0mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-8(85％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.51-8.49(m，1H)，8.48(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，5.59(d，J＝15.2Hz，1H)，5.10(d，J＝15.2Hz，1H)，1.69(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.1，150.6，143.4，137.5，132.7，130.4，130.3，129.9，129.1，127.2，124.5，122.6，121.2，117.0，80.3，48.1，27.3；HRMS m/z(ESI)calcd for C17H12Cl2N3O3([M+H]+)376.0250，found 376.0256。
实施例56
向Schlenk瓶中加入式1f所示的N-苄基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑(67.6mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-9(73％yield)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.33-8.32(m，2H)，7.70-7.69(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.46-7.40(m，3H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(t，J＝8.0Hz，2H)，6.47(d，J＝7.5Hz，2H)，5.82(d，J＝15.0Hz，1H)，5.25(d，J＝15.0Hz，1H)，3.39(d，J＝13.0Hz，1H)，3.08(d，J＝12.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：169.4，148.7，143.6，135.0，131.8，131.7，130.9，129.1，128.9，128.0，127.9，126.5，126.0，125.8，125.0，124.6，119.9，115.3，79.2，54.1，47.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C23H18N3O3([M+H]+)384.1343，found 384.1347。
实施例57
向Schlenk瓶中加入式1k所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并吲哚(52.2mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在80℃、空气气氛条件下搅拌反应经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-10(81％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，7.01(s，1H)，5.55(d，J＝14.8Hz，1H)，4.94(d，J＝14.8Hz，1H)，1.53(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.1，135.4，134.6，133.9，130.5，129.2，128.3，125.5，124.9，124.5，124.4，120.7，116.6，104.2，80.1，47.7，27.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C18H15N2O3([M+H]+)307.1077，found 307.1071。
实施例58
向Schlenk瓶中加入式1g所示的N-甲基丙烯酰基-2，3-二苯基苯并吲哚(67.4mg，0.2mmol)，式4a所示的亚硝酸叔丁酯(61.9mg，0.6mmol)，醋酸铜(7.3mg，20mol％)，2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物(6.3mg，20mol％)，H2O(14.4mg，0.8mmol)，乙酸乙酯(1.0mL)，然后将反应器在空气气氛、80℃条件下搅拌反应，经TLC或GC-MS分析监测反应进程至原料消失(反应时间为12小时)，反应完成后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到目标产物III-11(83％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55-7.45(m，6H)，7.28(t，J＝12.8Hz，5H)，7.05(t，J＝6.4Hz，1H)，5.68(d，J＝14.0Hz，1H)，5.05(d，J＝14.4Hz，1H)，1.66(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：170.3，134.5，134.3，133.7，132.3，130.1，129.3，128.8，128.7，128.2，127.7，126.2，126.0，125.4，124.9，124.2，121.4，119.7，116.6，79.9，47.7，27.7；HRMS m/z(ESI)calcd for C24H19N2O3([M+H]+)383.1390，found 383.1398。
实施例59反应机理控制实验
为了进一步验证该反应的机理，实施了以下三组控制实验。在最佳反应条件下，向实施例11和实施例25的反应中分别加入2.4当量的自由基清除剂丁基羟基甲苯(BHT)进行反应时，过程都受到抑制，核磁共振(NMR)分析可以检测到BHT与γ-氰烷基自由基结合的产物IV-1以及BHT与a-丙酮基自由基结合的产物V-1；向实施例36的反应中加入3.6当量的自由基清除剂BHT进行反应时，过程受到抑制，仅得到产率为5％目标产物III-1；因此，从上述结果表明该系列反应涉及自由基过程。
由此可知，本发明的可能反应机理可以推导如下式所示：
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制备苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应器中加入式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物、式2所示的腈类化合物/式3所示的丙酮/式4所示的亚硝酸叔丁酯、催化剂、氧化剂和溶剂，将反应器置于一定温度下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到式I/式II/式III的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物，反应式如下：
式1、2、式I、II及式III表示的化合物中，R1表示所连接苯环上的1，2，3或4个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；
R3选自C1-C10烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基-C1-C10烷基；
R4选自氢、C1-C10烷基；
X表示N或CR’，其中R’选自氢、C1-C10烷基、C6-C20芳基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1表示所连接苯环上的1，2，3或4个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R2选自氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R3选自C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-C12芳基-C1-C6烷基；
R4选自氢、C1-C4烷基；
X表示N或CR’，其中R’选自氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
R1表示所连接苯环上的1，2，3或4个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；
R2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基；
X选自N或CR’，其中，R’选自氢、甲基、乙基、苯基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自三氟甲烷磺酸钪、碳酸银、氯化铜、三氟甲烷磺酸铜、醋酸铜、氯化亚铜、三氯化铁、氯化亚铁、氯化镍中的任意一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自过氧化苯甲酸叔丁酯、二叔丁基过氧化物、过氧化叔丁醇、过氧化苯甲酰、过硫酸钾、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物中的任意一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，由式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与式2所示的腈类化合物制备式I所示的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法中，催化剂为氯化镍、氧化剂为过氧化苯甲酰；所述方法不使用其它有机溶剂，即式2所示的腈类化合物作为反应原料的同时充当反应溶剂；式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物，催化剂氯化镍和氧化剂过氧化苯甲酰的投料摩尔比为1∶(0.1～0.3)∶(1～3)；反应温度为120-130℃；反应时间为6～24h。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，由式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与式3所示的丙酮制备式II所示的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法中，催化剂为三氯化铁，氧化剂为过氧化苯甲酸叔丁酯；所述方法不使用其它有机溶剂，即式3所示的丙酮作为反应原料的同时充当反应溶剂；式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物，催化剂三氯化铁和氧化剂过氧化苯甲酸叔丁酯的投料摩尔比为1∶(0.1～0.3)∶(1～2)；反应温度为80～100℃；反应时间为8～24h。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，由式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物与式4所示的亚硝酸叔丁酯制备式III所示的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物的方法中，催化剂为醋酸铜，氧化剂为2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物；所述方法在反应体系中添加一定量的水，所述水的加入量为式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物的4摩尔当量；所述方法中溶剂为乙酸乙酯；式1所示的N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑类化合物，催化剂醋酸铜和氧化剂2，2，6，6-四甲基吡啶氧化物的投料摩尔比为1∶(0.1～0.3)∶(0.1～0.4)；反应温度为60～90℃；反应时间为8～24h。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩除去溶剂，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到式I、II及式III的苯并咪唑[2，1-a]异喹啉-6(5H)-酮类化合物。
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