CN108191737A - N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(2‑甲硫基苯基)异吲哚‑1,3‑二酮化合物的制备方法，包括以下步骤：以N‑(2‑甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂，在反应的溶剂中，于120℃常压下，搅拌反应24小时；反应结束，对反应液进行过滤，获得滤液；对滤液进行浓缩并用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液；合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明具有制备工艺简单、污染少、耗能低、产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及异吲哚1, 3-二酮化合物类化合物的技术领域，尤其是一种制备N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的方法。
背景技术
异吲哚啉酮及其衍生物是一种极其重要的杂环化合物，它广泛存在于天然产物中，是许多药物的重要组成部分。异吲哚啉酮及其衍生物具有广泛的生物活性，比如：抗菌性、抗癌抗菌素、抗癌性，其中一些衍生物还能作为一种抗阿尔茨海默病、抗前列腺癌的药物。因此，化学工作者发展了多种构建异吲哚啉酮类化合物的方法。
化学工作者构建异吲哚啉酮类化合物时，最为直接的方法是以2-卤代苄基胺和2-卤代苯甲醛为原料，在钯催化下，在反应体系中鼓入CO，从而进行插羰环合反应构建异吲哚结构，可以参考《有机化学杂志》1978年第43期1684页(J. Org. Chem, 1978, 43, 1684），或参考《四面体通讯》2009年第50期2097页（Tetrahedron. Lett. 2009, 50, 2097），或参考《四面体通讯》2010年第56期5776页(Tetrahedron. Letters. 2015, 56, 5776)。
新近发展的方法是采用N-氨基喹啉-3-碘苯甲酰胺为反应底物，在钴的催化下与CO反应，得到含碘的异吲哚化合物，可以参考《有机化学杂志》2014年第16期4688页(Org. Lett. 2014, 16, 4688)。
虽然现阶段有多种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，但是采用这些方法很难制备含硫基团的异吲哚类化合物，这是由于在构建N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物结构时，硫原子的强配位能力，使金属钯催化剂发生中毒，从而导致含该类类化合物难于合成。传统方法用到的羰基源多为CO，该气体具有极强的毒性，并且在反应中不好控制。
发明内容
针对现阶段存在的不足和需求，本发明提供了一种技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂，在反应的溶剂中，于120℃室温常压下，搅拌反应24小时，其化学反应式如下：
所述-R为氢、2-甲基、4-甲基、3-甲基、3,5-二甲基、4-乙基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,4-亚甲二氧基、4-氟、3-氟、4-氯、3-氯、4-溴、4-碘、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、4-苯基、2-萘基中的一种，
反应结束，经冷却，对反应液进行过滤得到滤液；对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液；对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
本发明采用的制备方法，在室温常压进行搅拌即可，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
作为本发明的进一步设置，所述N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比范围为1:2～1:3。
上述方案中，当N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比为1:2.7时为最优方案。
作为本发明的进一步设置，所述催化剂与底物的摩尔百分比为10～20％。
本发明催化剂与底物的摩尔百分比为小于10%时，催化效果不够明显，产率降低过于明显，当催化剂与底物的摩尔百分比为大于20％时，剂量过多，对后续反应有一定影响，而且当催化剂与底物的摩尔百分比为20％，产率最高达到77%。
作为本发明的进一步设置，所述催化剂可以为三氟乙酸钯或醋酸钯等。
本发明催化剂采用三氟乙酸钯为最优方案。
作为本发明的进一步设置，所述氧化剂可以为三氟甲磺酸铜或四氟硼酸铜等。
本发明氧化剂采用三氟甲磺酸铜为最优方案。
作为本发明的进一步设置，所述氧化剂与底物的摩尔百分比为120%时为最优方案。
作为本发明的进一步设置，所述溶剂可以为氯苯或1,2-二氯乙烷等。
以三氟乙酸钯为催化剂，氯苯为溶剂为例，本发明机理如下：CF3SO2Na在Cu(OTf)2的作用下生成了(CF3SO2)2Cu，(CF3SO2)2Cu进一步分解生成CF2卡宾、CuF2和SO2，得到的CF2卡宾进一步和H2O反应得到HF和现场生成的CO。另一方面，Pd(II)与N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺(1a)进行N-S的双导向基团配位得到中间体A，随后钯与苯环的邻位氢发生氧化加成反应得到中间体B。在CF3SO2Na现场生成的CO的存在下，钯配位的中间体B进一步发生CO插羰反应得到中间体C。最后中间体C发生还原消除反应得到了羰基化产物异吲哚-1,3-二酮化合物(3)和Pd (0)，产生的Pd (0)被Cu2+氧化剂氧化成Pd (II) 完成催化循环。本发明方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，产率最高可达到77％，降低了能量消耗，具有高产率的优点；使用三氟甲烷亚磺酸钠作为羰基源，代替了CO，从而大大简化了工艺工程；反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠反应，可以制备一系列含硫异吲哚啉酮衍生物，该方法具有一定的适应性。如此本发明补充了现阶段制备含硫异吲哚啉酮衍生物方法的空白，促进了异吲哚啉酮衍生物的发展，为开发含硫异吲哚啉酮衍生物药物提供有力的保障。上述反应机理化学反应式如下：
具体实施方式
本发明公开一种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠为反应底物，两者的摩尔比为1:2～1:3。通过加入10～20 mol％的三氟乙酸钯或醋酸钯其中一种催化剂，100 %-120 mol%的三氟甲磺酸铜或四氟硼酸铜为其中一种氧化剂，在氯苯或1,2-二氯乙烷其中一种反应的溶剂中，于温度120℃的条件下反应24 h；其化学反应式如下：
所述-R为氢、2-甲基、4-甲基、3-甲基、3,5-二甲基、4-乙基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,4-亚甲二氧基、4-氟、3-氟、4-氯、3-氯、4-溴、4-碘、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、4-苯基、2-萘基中的一种，
反应结束，经冷却，对反应液过滤获得滤液；对滤液进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为10:1配置的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
具体实施例一：将48.6毫克(0.2 mmol)N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体41.4毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率77%。White solid.m.p. 158-160 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.96 (m, 2H), 7.81 - 7.79(m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 2.42(s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 138.6, 134.5, 132.1, 130.28,130.25, 129.7, 128.1, 126.3, 124.0, 16.4. HRMS (ESI) Calcd for C15H11NO2SNa+([M + Na]+) 292.0403, Found: 292.0413。
具体实施例二：将51.4毫克(0.2 mmol)2-甲基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体31.1毫克4-甲基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率55%。Yellow solid.m.p. 129-131 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 -7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m,1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 168.0, 167.2, 138.7, 138.6, 136.8, 133.9, 132.5, 130.3, 130.1,129.7, 128.8, 127.8, 126.2, 121.6, 17.8, 16.2. HRMS (ESI) Calcd forC16H13NO2SNa+ ([M + Na]+) 306.0559, Found: 306.0561。
具体实施例三：将51.4毫克(0.2 mmol)4-甲基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体40.8毫克5-甲基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率72%。Yellow solid. m.p. 146-148 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.29(m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 167.5, 167.3, 145.8, 138.7, 135.0, 132.5, 130.4, 130.2, 129.8,129.6, 128.0, 126.3, 124.5, 123.9, 22.2, 16.4. HRMS (ESI) Calcd forC16H13NO2SNa+ ([M + Na]+) 306.0559, Found: 306.0562。
具体实施例四：将51.4毫克(0.2 mmol)3-甲基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体36.2毫克5-甲基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率64%。Yellow solid. m.p. 146-148 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.29(m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 167.4, 167.3, 145.8, 138.6, 135.0, 132.5, 130.1, 129.7, 129.5,128.0, 126.3, 124.5, 123.9, 22.2, 16.3. HRMS (ESI) Calcd for C16H13NO2SNa+ ([M+ Na]+) 306.0559, Found: 306.0557。
具体实施例五：将54.2毫克(0.2 mmol) 3, 5-二甲基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体33.3毫克4, 6-二甲基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率56%。Yellow solid. m.p. 141-143 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60(s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 -7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s,3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 167.5, 145.2, 138.7, 138.5, 137.3,132.9, 130.4, 130.0, 129.8, 127.7, 126.3, 126.1, 122.3, 21.9, 17.8, 16.2.HRMS (ESI) Calcd for C17H15NO2SNa+ ([M + Na]+) 320.0716, Found: 320.0711。
具体实施例六：将54.2毫克(0.2 mmol)4-乙基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体35.5毫克5-乙基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率61%。Yellow solid. m.p. 141-143 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.29(m, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H),1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 167.3, 152.0,138.6, 134.0, 132.6, 130.4, 130.1, 129.8, 129.7, 128.0, 126.3, 124.0, 123.3,29.4, 16.4, 15.3. HRMS (ESI) Calcd for C17H15NO2SNa+ ([M + Na]+) 320.0716,Found: 320.0729。
具体实施例七：将54.2毫克(0.2 mmol) 4-甲氧基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体31.1毫克5-甲氧基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率52%。Yellow solid. m.p. 164-166 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H),3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.1, 167.0, 165.1,138.7, 134.7, 130.5, 130.1, 129.8, 128.0, 126.3, 125.7, 124.0, 120.5, 108.4,56.2, 16.3. HRMS (ESI) Calcd for C16H13NO3SNa+ ([M + Na]+) 322.0508, Found:322.0520。
具体实施例八：将54.2毫克(0.2 mmol) 3-甲氧基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体28.7毫克5-甲氧基-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率48%。Yellow solid. m.p. 164-166 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H),3.93 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.0, 166.9, 165.0,138.6, 134.6, 130.3, 130.1, 129.7, 127.8, 126.2, 125.6, 123.9, 120.5, 108.4,56.2, 16.2. HRMS (ESI) Calcd for C16H13NO3SNa+ ([M + Na]+) 322.0508, Found:322.0513。
具体实施例九：将57.4毫克(0.2 mmol) 3, 4亚甲二氧基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体21.9毫克5,6-亚甲二氧-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率35%。Yellow solid. m.p. 225-227 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 -7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.32 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H),7.23 - 7.22 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ166.7, 153.1, 138.7, 130.4, 130.2, 129.8, 127.9, 127.7, 126.3, 104.3, 103.2,16.3. HRMS (ESI) Calcd for C16H12NO4S+ ([M + H]+) 314.0482, Found: 314.0499。
具体实施例十：将52.2毫克(0.2 mmol) 4-氟-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体28.1毫克5-氟-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率49%。Yellow solid. m.p. 161-163 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.95 (m, 1H),7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.7 (d, J C-F =256.3 Hz), 166.1, 165.8, 138.5, 134.9, 130.4, 130.0, 129.6, 128.1, 127.8,126.4 (d, J C-F = 10 Hz), 126.3, 121.5 (d, J C-F = 23.8 Hz), 111.7 (d, J C-F = 25Hz), 16.3. HRMS (ESI) Calcd for C15H11NFO2S+ ([M +H]+) 288.0489, Found:288.0499。
具体实施例十一：将52.2毫克(0.2 mmol) 3-氟-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体24.1毫克5-氟-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率42%。Yellow solid. m.p. 161-163 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.97 - 7.95 (m,1H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.7 (d, J C-F =255 Hz), 166.1, 165.8, 138.5, 134.9, 130.4, 130.1, 129.6, 128.1, 127.9,126.4, (d, J C-F = 10 Hz), 126.3, 121.5 (d, J = 23.8 Hz), 111.7 (d, J = 25 Hz),16.4. HRMS (ESI) Calcd for C15H11NFO2S+ ([M +H]+) 288.0489, Found: 288.0495。
具体实施例十二：将55.4毫克(0.2mmol) 4-氯-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体35.2毫克5-氯-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率60 %。Yellow solid. m.p. 157-159 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.32 -7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 166.2, 165.8, 141.1, 138.5, 134.5, 133.7, 130.4, 130.1, 129.9, 129.6,128.1, 126.3, 125.2, 124.3, 16.3. HRMS (ESI) Calcd for C15H11NClO2S+ ([M +H]+)304.0194, Found: 304.0199。
具体实施例十三：将55.4毫克(0.2 mmol) 3-氯-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体34毫克5-氯-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮，产率58%。Yellow solid. m.p. 157-159 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H),7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32- 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 166.2, 165.9, 141.1, 138.5, 134.5, 133.7, 130.3, 130.1, 130.0,129.6, 128.1, 126.3, 125.2, 124.3, 16.4. HRMS (ESI) Calcd for C15H11NClO2S+ ([M+H]+) 304.0194, Found: 304.0205。
具体实施例十四：将64毫克(0.2mmol) 4-溴-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体36毫克5-溴-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率52%。Yellow solid. m.p. 156-158 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.4, 165.9, 138.5, 137.5, 133.7, 130.6, 130.4,130.0, 129.6, 129.4, 128.2, 127.3, 126.4, 125.4, 16.4. HRMS (ESI) Calcd forC15H11NBrO2S+ ([M +H]+) 347.9688, Found: 347.9703。
具体实施例十五：将73.6毫克(0.2 mmol) 4-碘-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体18毫克5-碘-2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率23%。White solid. m.p. 98-100 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.7, 165.8, 143.5, 138.6, 133.4, 133.1, 131.2,130.4, 130.0, 129.7, 128.3, 126.4, 125.3, 101.4, 16.5. HRMS (ESI) Calcd forC15H11NIO2S+ ([M +H]+) 395.9550, Found: 395.9564。
具体实施例十六：将65.4毫克(0.2 mmol) 4-三氟甲氧基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体37毫克2-(2-甲硫基苯基)-5-三氟甲氧基异吲哚-1,3-二酮，产率53%。Yellow solid. m.p. 86-88 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H),7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43(s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.9, 165.7, 153.9, 138.5, 134.4, 130.5,130.0, 129.9, 129.6, 128.3, 126.47, 126.45, 126.0, 120.4 (q, J = 258.8 Hz),116.1, 16.4. HRMS (ESI) Calcd for C16H10NF3O3SNa+ ([M +Na]+) 376.0226, Found:376.0241。
具体实施例十七：将62.2毫克(0.2 mmol) 4-三氟甲基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体30.3毫克2-(2-甲硫基苯基)-5-三氟甲基异吲哚-1,3-二酮，产率45%。Yellow solid. m.p. 147-149 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 165.9, 165.8, 138.5, 136.6 (q, J = 34.0 Hz), 134.9, 132.8, 131.6,130.6, 129.8, 129.6, 128.3, 126.5, 124.6, 123.2 (q, J = 272.5 Hz), 121.3,16.4. HRMS (ESI) Calcd for C16H11NF3OS+ ([M +H]+) 338.0457, Found: 376.0480。
具体实施例十八：将63.8毫克(0.2 mmol) 4-苯基-N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体38.6毫克2-(2-甲硫基苯基)-5-苯基异吲哚-1, 3-二酮，产率56%。Yellow solid. m.p. 204-206 oC. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H),8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.45 -7.43 (m, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.2, 167.1, 147.9, 139.1, 138.6, 133.0, 132.9,130.5, 130.3, 130.2, 129.7, 129.3, 129.0, 128.1, 127.5, 126.3, 124.4, 122.5,16.4. HRMS (ESI) Calcd for C21H16NO2S+ ([M +H]+) 346.0896, Found: 346.0895.. 。
具体实施例十九：将58.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基苯基)2-萘甲酰胺，87毫克(0.54 mmol) 三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体35.1毫克2-(2-甲硫基苯基)-5-苯并异吲哚-1, 3-二酮，产率55%。
具体实施例二十：将48.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol) 三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL1, 2-二氯乙烷溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体28.5毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率53%。
具体实施例二十一：将48.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，62.4毫克(0.4 mmol) 三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体30.1毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率56%。
具体实施例二十二：将48.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，93.6毫克(0.6 mmol) 三氟代甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体40.4毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率75%。
具体实施例二十三：将48.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol) 三氟代甲烷亚磺酸钠，8毫克(0.02 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体24.7毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率46%。
具体实施例二十四：将48.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol) 三氟代甲烷亚磺酸钠，24毫克(0.06 mmol)三氟乙酸钯，86.7毫克(0.24mmol)三氟甲磺酸铜，加入2mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体31毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率57%。
具体实施例二十五：将48.6毫克(0.2 mmol)N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，9.0毫克(0.04 mmol)醋酸钯，86.7毫克(0.24 mmol)三氟甲磺酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体11.3毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率21%。
具体实施例二十六：将48.6毫克(0.2 mmol)N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺，87毫克(0.54 mmol)三氟甲烷亚磺酸钠，17毫克(0.04 mmol)三氟乙酸钯，61.2毫克(0.24 mmol)四氟硼酸铜，加入2 mL氯苯溶剂中。在120℃室温下反应24小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体17.8毫克2-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1, 3-二酮，产率33%。
本发明实施例以底物为N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比1 : 2.7，催化剂为20 mol%的三氟乙酸钯，溶剂为氯苯为基础。其中实施例一至十九以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺被不同取代基取代为变量；实施例二十是反应溶剂的变化；实施例二十一、二十二是羰基化试剂三氟甲烷亚磺酸钠与底物的摩尔比为变量；实施例二十三、二十四的变量是三氟乙酸钯与底物摩尔比的变化；实施例二十五在于使用醋酸钯为催化剂；实施例二十六在于使用四氟硼酸铜为氧化剂。在本发明方法中，也有产率较低的现象，这是由于一些官能团如三氟甲基、氟等会在其化学反应中产生电子效应所产生的影响。
本发明无需通过合成分离中间产物，可以通过合成直接得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到77％；上述实施例通过选用含有不同取代基的N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠反应，可以制备一系列含硫异吲哚啉酮衍生物，该方法具有一定的适应性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺为底物，在底物中加入三氟甲烷亚磺酸钠为羰基源，通过加入催化剂和氧化剂，在反应的溶剂中，于120℃常压下，搅拌反应24小时，其化学反应式如下：
所述-R为氢、2-甲基、4-甲基、3-甲基、3,5-二甲基、4-乙基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,4-亚甲二氧基、4-氟、3-氟、4-氯、3-氯、4-溴、4-碘、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、4-苯基、2-萘基中的一种，
反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比范围为1:2～1:3。
3.根据权利要求2所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述N-(2-甲硫基苯基)苯甲酰胺和三氟甲烷亚磺酸钠的摩尔比为1:2.7。
4.根据权利要求1或2所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为三氟乙酸钯或醋酸钯。
5.根据权利要求1或2所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂剂与底物的摩尔百分比为10～20％。
6.根据权利要求1或2所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为三氟甲磺酸铜或四氟硼酸铜。
7.根据权利要求1或2所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂剂与底物的摩尔百分比为100～200％。
8.根据权利要求1或2所述的N-(2-甲硫基苯基)异吲哚-1,3-二酮化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为氯苯或1,2-二氯乙烷。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN109369504A (zh) * | 2018-12-06 | 2019-02-22 | 温州大学 | 含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法 |
| CN109369504B (zh) * | 2018-12-06 | 2020-05-12 | 温州大学 | 含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法 |
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| CN108191737B (zh) | 2020-04-21 |
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Application publication date: 20180622 Assignee: INSTITUTE OF NEW MATERIALS & INDUSTRIAL TECHNOLOGY, WENZHOU University Assignor: Wenzhou University Contract record no.: X2020330000099 Denomination of invention: Preparation of N - (2-methylthiophenyl) isoindole-1,3-dione Granted publication date: 20200421 License type: Common License Record date: 20201115 |
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