CN107417614A - N‑苯基‑n‑[8]喹啉基‑4‑氟‑苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents

N‑苯基‑n‑[8]喹啉基‑4‑氟‑苯甲酰胺的制备方法 Download PDF

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乐强
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种N‑苯基‑N‑[8]喹啉基‑4‑氟‑苯甲酰胺的制备方法，在反应器中先后加4‑氟‑苯甲酰8‑氨基喹啉、无水醋酸铜、三苯基铋、碳酸氢钠、1,4‑二氧六环溶剂和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于油浴锅中加热反应。反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加蒸馏水，再用乙酸乙酯萃取3次。合并所得有机相，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱层析色谱分离纯化得N‑苯基‑N‑[8]喹啉基‑4‑氟‑苯甲酰胺，产率为93％。本发明反应条件温和，采用廉价的金属铜催化剂，无氮气保护，不需要氧化剂参与，经济性较高，对环境友好；产品可以用到药物合成、农药合成以及建筑用缓蚀剂合成等多个领域。

Description

N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及过渡金属催化合成芳香族酰胺类化合物的制备方法，具体涉及一种N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法。
背景技术
酰胺类化合物不仅是蛋白质的组成成分，还能在生命活动中起贮氮和供氮的作用，是组成如蛋白质、多肽和生物酶中酰胺键的重要元素。此外，酰胺还用于生产聚酰胺高分子材料——尼龙。而含芳基的酰胺类化合物更是多用于制药业的药品生产，尤其是喹啉酰胺类化合物，自20世纪30年代被发现以来，就具有明显的抗疟疾作用；临床研究还表明，含有喹啉的许多药物还具有抗肿瘤、抗菌、消炎、增强记忆、抗抑郁和抗高血压等多种生物活性。由此可见，芳基酰胺类化合物在生活中扮演了举足轻重的角色。
芳酰胺类化合物有多种合成方法，早期的芳酰胺化反应是Goldberg于1906年报道的铜催化下的芳基化反应，然此反应局限性较大，只能用于卤代芳烃和芳酰胺间的偶联；且反应条件苛刻，需要过量铜粉和达210℃的高温下反应。后经由Buchwald小组的研究发现，用乙二胺类做配体，CuI催化下能显著改善其反应条件，但反应的局限性依然存在。1970年后逐渐出现了Pd和Ni催化的交叉偶联反应，这些催化剂下的反应虽然反应条件温和简单，但催化剂毒性较大，价格昂贵以及对不稳定且剧毒的有机磷配体依赖性强是该类催化反应的致命弱点。
1996年Dominic M.T.Chan在Barton早期关于酰胺芳基化研究成果的前提下，首次使用三芳基铋和乙酸铜作为催化剂，在吡啶做配体下，发明了一种室温下进行的乙酰苯胺类化合物以及杂环化合物等多种含N-H化合物的芳基化反应，但并没有实现8-氨基喹啉类化合物的N-H键的芳化反应。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种反应条件温和、廉价金属催化、原子经济性较高、产率较高及对环境友好的N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法。
本发明目的的实现方式为，N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法,在反应器中按先后顺序加入4-氟-苯甲酰8-氨基喹啉、无水醋酸铜、三苯基铋、碳酸氢钠、1,4-二氧六环溶剂和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于100℃油浴锅中加热反应12小时；反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL；合并所得有机相，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱层析色谱分离纯化，得N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺。
本发明采用4-氟-苯甲酰8-氨基喹啉、三苯基铋合成，反应条件温和，采用廉价的金属铜催化剂，无氮气保护，不需要氧化剂参与，经济性较高，对环境友好。经检测，采用本发明制备的N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺可以应用到药物合成、农药合成以及建筑用缓蚀剂合成等多个领域。
具体实施方式
本发明是在反应器中先后加4-氟-苯甲酰8-氨基喹啉、无水醋酸铜、三苯基铋、碳酸氢钠、1,4-二氧六环溶剂和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于油浴锅中加热反应。反应结束后将反应液倒入分液漏斗中，加蒸馏水，再用L乙酸乙酯萃取3次。合并所得有机相，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱层析色谱分离纯化得N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺。
所述4-氟-苯甲酰-8-氨基喹啉的纯度为98％，三苯基铋纯度为98％，无水醋酸铜的纯度为99％，碳酸氢钠的纯度为99.5％，1,4-二氧六环的纯度为99.5％。
反应器为下端为球形的微量反应管。冷凝管由下至上通冷凝水后将微量反应管置于100℃硅油浴锅中，微量反应管下端球形的浸没于硅油中的深度为微量反应管下端球形内反应液的高度。
所述磁力搅拌器转速为600转/s。
本发明的反应通式为：
下面用具体实施例详述本发明
在反应器中按先后顺序加入0.2mmol的4-氟-苯甲酰8-氨基喹啉、20mol％的无水醋酸铜、0.36mmol的三苯基铋、0.4mmol的碳酸氢钠、2mL的1,4-二氧六环溶剂和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于100℃油浴锅中加热反应12小时；反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL；合并所得有机相，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱层析色谱分离纯化，得N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺。
旋转蒸发仪采用超声旋转蒸发仪、高温旋转蒸发仪均可，只要旋干即可。
柱层析方法是，先将粒度为200-300目，孔径为80-100A，孔容为0.8-1.0mL/g，PH为6-7的中性柱层析硅胶，装填到预先用铁架台固定好的规格为GG-17，容积为100mL的层析柱，再将配置好的乙酸乙酯/石油醚＝1:5，Rf＝0.2的100mL展开剂，倒入层析柱，让柱层析硅胶充分溶胀，打开柱子开关，在柱子下面放置一个100mL的烧杯收集展开剂，并用带有压力的橡胶球压实柱子，调整展开剂与硅胶的界面，待硅胶与展开剂凹液面相平，关闭柱子开关，用玻璃滴管将粗产品转移到柱子里(即为上样操作)，待上样完成，在粗产品上层铺盖一层粒度为40-70目，成分为SiO2的石英砂，再将烧杯内收集的展开剂全部倒入柱子，再打开柱子开关，调节橡胶球的压力，用15mL的试管收集柱子出口流处的展开剂，调节展开剂的流速为2.5mL/min，用TLC点板检测试管里收集的展开剂，待N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺产物出现，将带有N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺产物的展开剂的试管全部收集，经过减压蒸馏，去除溶剂，得N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺纯产品63.6mg，为淡黄色固体，产率为93％。
氢核磁共振1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.77–6.81(m,2H),7.13–7.16(m,1H),7.23–7.26(m,4H),7.38(dd,J＝4.00Hz,J＝8.12Hz,1H),7.48–7.52(m,1H),7.55–7.62(m,3H),7.74–7.76(m,1H),8.12(d,J＝8.20Hz,1H),8.90–8.91(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ114.5(d,J＝21.63Hz),121.7,126.0,126.4,126.8,127.8,128.9,129.2,129.3,129.4,131.3(d,J＝8.19Hz),136.0,141.8,144.2,144.6,150.8,163.3(d,J＝248.72Hz),170.8。

Claims (6)

1.N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在反应器中按先后顺序加入4-氟-苯甲酰8-氨基喹啉、无水醋酸铜、三苯基铋、碳酸氢钠、1,4-二氧六环溶剂和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于100℃油浴锅中加热反应12小时；反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL；合并所得有机相，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱层析色谱分离纯化，得N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在反应器中按先后顺序加入0.2mmol的4-氟-苯甲酰8-氨基喹啉、20mol％的无水醋酸铜、0.36mmol的三苯基铋、0.4mmol的碳酸氢钠、2mL的1,4-二氧六环溶剂和5号磁子一个，将冷凝管由下至上通冷凝水后将反应器置于100℃油浴锅中加热反应12小时；反应液倒入分液漏斗中，加入15mL水，再用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL；合并所得有机相，经旋转蒸发仪旋干，粗产品经柱层析色谱分离纯化，得N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述4-氟-苯甲酰-8-氨基喹啉的纯度为98％，三苯基铋纯度为98％，无水醋酸铜的纯度为99％，碳酸氢钠的纯度为99.5％，1,4-二氧六环的纯度为99.5％。
4.根据权利要求1所述的N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：反应器为下端为球形的微量反应管。
5.根据权利要求1或4所述的N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：冷凝管由下至上通冷凝水后将微量反应管置于100℃硅油浴锅中，微量反应管下端球形的浸没于硅油中的深度为微量反应管下端球形内反应液的高度。
6.根据权利要求1所述的N-苯基-N-[8]喹啉基-4-氟-苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：磁力搅拌器转速为600转/s。
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