CN112679521A - 一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,以N‑(2‑乙醇基)‑N,3‑二苯基丙炔酰胺为原料反应底物,在氧化剂、添加剂的作用下,在反应溶剂中反应得到氮杂螺三环骨架分子衍生物,所述反应过程如下:所述合成方法包括以下步骤:a.空气氛围中,将0.2mmol的N‑(2‑乙醇基)‑N,3‑二苯基丙炔酰胺,0.24mmol的溴源,0.24mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.4mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入2mL溶剂,磁力搅拌过夜;b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域,特别地涉及一种利用N-芳基丙炔酰胺为原料,制备氮杂螺三环骨架分子的方法。
背景技术
含氮杂环分子广泛存在于天然产物和药物分子当中,据统计,从2015年到目前为止,美国FDA批准的104个小分子药物中,85%以上的是含氮杂环分子。向药物分子中引入氮杂环结构可以显著改善药物分子的生物活性。而氮杂螺三环骨架分子是常见的含氮杂环分子之一,具有抗癌、抗肿瘤、抗菌等活性,也可以应用于治疗精神分裂症和老年痴呆症,如以下文献所述:(a)Biard,J.F.;Guyot,S.;Roussakis,C.;Verbist,J.F.;Vercauteren,J.;Weber,J.F.;Boukef,K.Tetrahedron Lett.1994,35,2691;(b)Nicolaou,K.C.;Baran,P.S.;Zhong,Y.-L.;Sugita,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,2219;(c)Parsons,A.F.;Williams,D.A.J.Tetrahedron,2000,56,7217;(d)Weinreb,S.M.Chem.Rev.2006,106,2531;(e)Dutta,S.;Abe,H.;Aoyagi,S.;Kibayashi,C.;Gates,K.S.J.Am.Chem.Soc.2005,127,15004.但由于氮杂螺三环骨架分子结构中存在拥挤的季碳中心,所以对其合成产生重大挑战。
目前,合成氮杂螺三环骨架分子的方法,存在诸多问题,如反应流程太长、反应条件过于苛刻(强酸、高压环境),不利于工业生产,限制了其应用范围((a)Santra,S.;Andreana P.R.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,9418;(b)Wu,J.-L.;Chiou,W.-H.J.Org.Chem.2020,85,9051;(c)Yugandhar,D.;Kuriakose,S.;Nanubolu,J.B.;Srivastava,A.K.Org.Lett.2016,18,5,1040.)。近年来也出现了一些简便的合成方法,如Van der Eycken课题组使用Au(PPh3)OTf作催化剂,在70℃下反应24小时既可得到氮杂螺三环骨架分子,但该方法使用贵金属金作催化剂,大大增加了反应的成本(He,Y.;Li,Z.;Tian,G.;Song,L.;Van Meervelt,L.;Van der Eycken,E.V.Chem.Commun.2017,53,6413.)。鉴于氮杂螺三环骨架分子的重要性,因此,探寻一种反应条件温和,底物适应性广,且环境友好型的氮杂螺三环骨架的合成方法具有重要意义。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷,本发明旨在提供一种以N-芳基丙炔酰胺衍生物为原料,在乙腈溶剂中,以四丁基溴化铵为溴源,磷酸氢二钾为添加剂,过硫酸氢钾为氧化剂,在室温下,高效、温和的制备氮杂螺三环骨架分子的新方法。
本发明克服现有技术的以上缺陷,首次创新地提出了一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,以N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺为原料反应底物,在氧化剂、添加剂的作用下,在反应溶剂中反应得到氮杂螺三环骨架分子衍生物,所述反应过程如下:
其中Ar为取代苯环、萘环、蒽环芳环,R1为苯基、烷基基团;R2和R3为甲基、乙基、叔丁基团;
所述合成方法包括以下步骤:
a.空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.2-0.4mmol的溴源,0.1-0.4mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.1-1mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入1-2mL溶剂,磁力搅拌过夜;
b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
所述合成方法包括以下步骤:a.空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.24mmol的溴源,0.24mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.4mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入2mL溶剂,磁力搅拌过夜;
b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
进一步地,所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯中的任意一种。
进一步地,所述反应底物为N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(对三氟甲基苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(2-甲苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(1-萘基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-N-苯基辛炔酰胺、N-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(2-羟基丙基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(3-丙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺中的任意一种。
进一步地,所述磁力搅拌温度状态为室温。
进一步地,所述溴源为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺中的任意一种。
进一步地,所述溴源发生α-加成、原位环化和螺环中间体的邻位捕捉形成氮杂螺三环骨架分子衍生物。
本发明是这样实现的,一种温和的制备氮杂螺三环骨架衍生物的方法,方法步骤为:N-芳基丙炔酰胺为反应底物,首先与溴自由基发生α-加成,紧接着发生原位环化去芳构化,最后磷酸氢二钾活化羟基与螺环中间体环化加成,以较高产率得到氮杂螺三环骨架分子衍生物。
本发明的有益效果为:
1)本发明的一种温和的制备氮杂螺三环骨架分子衍生物的方法避免了高压和强酸的反应条件,提高了反应过程的安全性;
2)本发明反应流短、步骤少,避免了大量繁琐的后处理过程;
3)本发明使用商业化的四丁基溴化铵为溴源,过硫酸氢钾为氧化剂,成本低廉、简单易得,适用于大量的工业化生产;
4)本发明方法反应高效,条件温和,底物适用性广、操作简便、成本较低、副产物少、产品纯度高;
5)本发明的方法制得的产物分子中具有含氮杂环,而含氮杂环广泛存在具有生物活性的天然产物以及药物分子中,因此所得的产物具有可观的应用前景。
本发明的附加价值和优点将在下面的描述中给出,部分价值与优点将通过描述以突出显示。
附图说明
图1为本发明中化合物2i的氢谱;
图2为本发明中化合物2i的碳谱;
图3为本发明中化合物2i的单晶结构;
图4为本发明中化合物α-加成、原位环化和螺环中间体邻位捕捉形成结构。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的,旨在用于解释本发明。以下结合具体实施例,对本发明进行详细说明。
如图1-4所示的,一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,以N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺为原料反应底物,在氧化剂、添加剂的作用下,在反应溶剂中反应得到氮杂螺三环骨架分子衍生物,所述反应过程如下:
其中Ar为取代苯环、萘环、蒽环芳环,R1为苯基、烷基基团;R2和R3为甲基、乙基、叔丁基团;
所述合成方法包括以下步骤:
a.空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.2-0.4mmol的溴源,0.1-0.4mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.1-1mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入1-2mL溶剂,磁力搅拌过夜;
b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
在本实施例中,所述合成方法包括以下步骤:a.空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.24mmol的溴源,0.24mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.4mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入2mL溶剂,磁力搅拌过夜;
b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
在本实施例中,所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯中的任意一种。
在本实施例中,所述反应底物为N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(对三氟甲基苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(2-甲苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(1-萘基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-N-苯基辛炔酰胺、N-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(2-羟基丙基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(3-丙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺中的任意一种。
在本实施例中,所述磁力搅拌温度状态为室温。
在本实施例中,所述溴源为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺中的任意一种。
在本实施例中,所述溴源发生α-加成、原位环化和螺环中间体的邻位捕捉形成氮杂螺三环骨架分子衍生物。
本发明以较高收率、高选择性制备得到了一系列氮杂螺三环骨架分子衍生物。
本发明是这样实现的,一种温和的制备氮杂螺三环骨架衍生物的方法,方法步骤为:N-芳基丙炔酰胺为反应底物,首先与溴自由基发生α-加成,紧接着发生原位环化去芳构化,最后磷酸氢二钾活化羟基与螺环中间体环化加成,以较高产率得到氮杂螺三环骨架分子衍生物。
具体操作为:在空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.24mmol的四丁基溴化铵,0.24mmol的过硫酸氢钾,0.4mmol的磷酸氢二钾放入反应器中,加入2mL乙腈作溶剂,于室温下,磁力搅拌过夜,反应过程中用TLC监测至完全反应。后处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取(2mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
实施例1
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1a(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1a转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2a。分离产率84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.35(m,1H),7.32(t,J=7.3Hz,2H),7.10(d,J=7.1Hz,2H),6.26(m,1H),5.76–5.66(m,2H),5.53(d,J=9.5Hz,1H),4.34(dd,J=13.1,1.7Hz,1H),3.92(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),3.73(d,J=4.0Hz,1H),3.38(m,1H),3.31–3.21(m,1H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.7,155.7,131.8,129.2,129.0,128.0,127.8,127.0,124.9,124.6,120.0,73.6,68.3,66.5,39.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC17H15NO2Br 344.0286;Found:344.0288.
实施例2
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1b(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1b转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2b。分离产率62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=7.3Hz,1H),7.34(t,J=7.2Hz,2H),7.09–7.00(m,2H),6.32(d,J=9.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.76(d,J=9.5Hz,1H),4.36(d,J=13.4Hz,1H),3.94(dd,J=11.1,3.1Hz,1H),3.88(d,J=5.6Hz,1H),3.39(dd,J=15.9,7.0Hz,1H),3.26(m,1H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.5,154.6,130.2(q,J=32.5Hz),130.1,129.4,128.2,127.9,127.6,124.6(q,J=5.7Hz),124.4(d,J=2.0Hz),124.4,121.9(d,J=272.5Hz),120.4,72.5,67.6,66.8,39.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC18H13NO2NaF3Br 433.9979;Found:433.9982.
实施例2主要考察了含强吸电子基(三氟甲基基)底物的适用性。实施例结果表明吸电子底物同样适用于此反应得到硫醚衍生物2b。
实施例3
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1c(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1c转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2c。分离产率76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=7.2Hz,3H),7.09(d,J=6.8Hz,2H),6.15(d,J=9.6Hz,1H),5.71(d,J=5.6Hz,1H),5.62(d,J=9.5Hz,1H),4.31(d,J=12.9Hz,1H),3.89(d,J=8.7Hz,1H),3.75(d,J=5.6Hz,1H),3.35(t,J=11.0Hz,1H),3.22(t,J=11.2Hz,1H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.5,154.8,133.9,131.9,131.1,129.3,128.1,127.6,127.2,120.4,120.3,74.7,67.5,66.5,39.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC17H13NO2NaClBr 399.9716;Found:399.9713.
实施例3旨在说明含卤素原子底物在此反应中兼容性,此实验表明:卤素原子可以在此反应中兼容。卤素原子可以进一步转化成其他官能团,进一步地说明此方法的底物适用性广。
实施例4
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1d(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1d转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2d。分离产率71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m 3H),7.01(d,J=7.0Hz,2H),6.03(s,1H),5.68–5.57(m,2H),4.36(d,J=13.3Hz,1H),3.97(dd,J=11.2,3.4Hz,1H),3.70(s,1H),3.44(t,J=11.5Hz,1H),3.07(m,1H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ165.1,155.6,131.6,131.1,129.0,127.8,127.8,127.7,125.7,122.7,119.8,74.8,70.9,67.4,40.1,17.1;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C18H16NO2NaBr 380.0262;Found:380.0264.
实施例4主要考察了含位阻底物在此反应中的兼容性。实施例结果表明含较大位阻的底物1d,也能很好的兼容反应,进一步说明空间位阻较大的底物也能适应这一反应。
实施例5
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1e(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1e转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2e。分离产率90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J=5.2,2.9Hz,2H),7.27(d,J=4.7Hz,2H),7.15(t,J=7.6Hz,2H),7.06(d,J=4.3Hz,1H),6.42(d,J=6.6Hz,2H),6.14(d,J=9.6Hz,1H),5.73(dd,J=9.5,5.9Hz,1H),4.36(d,J=13.3Hz,1H),3.97–3.85(m,1H),3.78(d,J=5.8Hz,1H),3.48(t,J=10.4Hz,1H),3.18(dd,J=17.4,7.8Hz,1H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ165.6,159.1,134.2,131.9,131.8,129.6,129.5,129.0,128.9,128.1,127.8,127.4,125.2,123.3,118.5,75.2,70.0,67.0,38.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd forC21H16NO2NaBr 416.0262;Found:416.0258.
实施例5主要考察了其它芳香环底物在此反应中的兼容性。实施例结果表明除取代苯环外,萘环也可以很好的兼容反应。
实施例6
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1f(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1f转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2f。分离产率68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),6.26(dd,J=9.5,5.4Hz,1H),6.10(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),5.35(d,J=9.4Hz,1H),4.21(d,J=13.1Hz,1H),3.83(m,1H),3.50(d,J=5.5Hz,1H),3.26(t,J=11.5Hz,1H),3.19–3.09(m,1H),2.29(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.48(dd,J=21.6,15.4Hz,1H),1.33–1.20(m,5H),0.85(t,J=5.9Hz,3H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ165.0,157.6,127.8,127.6,127.1,125.0,118.2,73.3,67.6,66.7,39.6,32.0,28.3,27.1,22.1,13.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C16H21NO2Br338.0756;Found:338.0762.
实施例6主要考察了炔上取代底物在此反应中的兼容性。实施例结果表明除取代苯环外,烷基取代底物也可以很好的兼容反应,得到了目标产物2f。
实施例7
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1g(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1g转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2g。分离产率65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,3H),7.08(d,J=7.0Hz,2H),6.21(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),5.69(m,2H),5.45(d,J=9.4Hz,1H),4.33(d,J=8.8Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),2.93(d,J=8.5Hz,2H),0.92(s,9H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.9,155.7,131.9,129.1,128.9,127.9,127.7,126.6,124.9,124.4,119.6,83.9,73.6,67.9,40.3,33.4,25.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C21H22NO2NaBr 422.0732;Found:422.0734.
实施例7主要考察了乙醇碳链上含大位阻底物在此反应中的兼容性。该反应以高选择性、中等产率得到目标产物2g。
实施例8
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1h(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1h转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2h。分离产率64%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.33(m,5H),6.34(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),5.98(dd,J=9.7,5.8Hz,1H),5.74(dd,J=9.8,4.1Hz,1H),5.44(d,J=9.4Hz,1H),4.34(d,J=3.2Hz,1H),4.22(dd,J=14.1,4.4Hz,1H),3.97(m,1H),3.76–3.64(m,1H),3.18–3.05(m,1H),2.12(m,1H),1.72(d,J=9.8Hz,1H).13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ165.5,156.4,131.5,129.4,128.3,128.3,127.5,126.5,125.3,125.1,117.9,75.9,72.0,67.9,39.3,28.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C18H17NO2Br 358.0443;Found:358.0448.
实施例8主要考察了该反应扩环的可能性。与前面的合成六元环产物不同,以1h为底物,可以以64%的产率获得七元环产物2h。进一步拓展了底物的应用范围。
实施例9
向反应器中,加入N-芳基丙炔酰胺1i(0.2mmol,1.0equiv.),四丁基溴化铵(0.24mmol,1.2equiv.),磷酸氢二钾(0.4mmol,2.0equiv.),过硫酸氢钾(0.24mmol,1.2equiv.)和乙腈(2.0mL),常温反应过夜,用薄层色谱法监测反应。待反应底物1i转化完全后,向试管中加入2ml水淬灭反应,并用乙酸乙酯(3×2mL)萃取、分液。合并有机相用无水硫酸钠干燥,再经真空旋转蒸发仪浓缩溶剂,最后通过柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到目标产物2i。分离产率70%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.26(m,3H),7.11–7.05(m,2H),6.23(m,1H),5.76–5.64(m,2H),5.50(m,1H),4.30(dd,J=13.2,2.5Hz,1H),3.78(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),3.48–3.37(m,1H),2.83(dd,J=13.2,10.5Hz,1H),1.21(d,J=6.2Hz,3H);13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ164.6,155.7,131.8,129.2,128.9,128.0,127.7,127.0,124.7,124.6,119.8,73.4,72.8,67.6,45.5,18.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd for C18H16NO2NaBr380.0262;Found:380.0265.
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,以N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺为原料反应底物,在氧化剂、添加剂的作用下,在反应溶剂中反应得到氮杂螺三环骨架分子衍生物,所述反应过程如下:
其中Ar为取代苯环、萘环、蒽环芳环,R1为苯基、烷基基团;R2和R3为甲基、乙基、叔丁基团;
所述合成方法包括以下步骤:
a.空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.2-0.4mmol的溴源,0.1-0.4mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.1-1mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入1-2mL溶剂,磁力搅拌过夜;
b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括以下步骤:
a.空气氛围中,将0.2mmol的N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺,0.24mmol的溴源,0.24mmol的氧化剂过硫酸氢钾,0.4mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中,加入2mL溶剂,磁力搅拌过夜;
b.反应过程中用TLC监测至完全反应,反应结束后,处理加入2mL水猝灭反应,再加入乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。
3.根据权利要求1或2所述的一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,所述反应底物为N-(2-乙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(对三氟甲基苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(2-甲苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-3-苯基-N-(1-萘基)丙炔酰胺、N-(2-乙醇基)-N-苯基辛炔酰胺、N-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(2-羟基丙基)-N,3-二苯基丙炔酰胺、N-(3-丙醇基)-N,3-二苯基丙炔酰胺中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,所述磁力搅拌温度状态为室温。
6.根据权利要求1所述的一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,所述溴源为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺中的任意一种。
7.根据权利要求1或6所述的一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法,其特征在于,所述溴源发生α-加成、原位环化和螺环中间体的邻位捕捉形成氮杂螺三环骨架分子衍生物。
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