CN103232414B - 一种酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种酒石酸拉索昔芬中间体(即化合物I)的制备方法，该方法将化合物II与对羟基苯硼酸偶联反应后与1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐进行偶联反应制得化合物I。本发明提供的方法原料易得，生产成本低，反应收率高、生产安全可靠，产品纯度高，适于工业化生产。

Description

一种酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法

技术领域

本领域属于化学领域，涉及一种制备酒石酸拉索昔芬中间体的新方法，具体涉及一种制备1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的新方法。

背景技术

酒石酸拉索昔芬，商品名为Fablyn，系美国辉瑞公司研发的选择性雌激素受体调节剂，2009年4月在欧洲批准上市，临床用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。其化学名称为(5R，6S)-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S，3S)-酒石酸盐，其结构式如下式(I)所示：

文献已报道酒石酸拉索昔芬的多种制备方法，其中涉及一个关键中间体1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(化合物I)，结构式如上式所示，存在收率低、成本高、不宜工业化生产等问题。

目前文献报道合成中间体I的方法主要有两种。欧洲专利EP0802910A1公开了一种制备方法，如以下反应路线。该方法是以6-甲氧基-1-四氢萘酮和1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]吡咯烷为起始原料，在无水三氯化铈和正丁基锂的作用下反应后制得化合物I。该方法中，三氯化铈用量较大，市场价格昂贵，且还需要-78℃的超低温条件，对生产设备要求较高。该方法的整体收率不高，生产成本高，也不利于工业化生产。

中国专利CN102311406A公开了化合物I的另一种制备方法，反应路线如下式所示。该方法是6-甲氧基-1-四氢萘酮和1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]吡咯烷在金属镁条存在的条件下发生格氏反应，再与6-甲氧基-1-四氢萘酮反应制得化合物I。该方法用到格氏试剂，格氏试剂的制备比较繁琐，需要无水无氧条件。反应用到的仪器需要干燥，溶剂和试剂都必须经过干燥处理，整个操作需要在无氧的条件下进行。此外，温度对格氏反应的影响比较大。低温可能不能成功地引发格氏反应，温度过高，还会导致偶联反应的发生。引发时溶液浓度也不能太浓，否则也会发生偶联反应。该方法操作繁琐，且容易发生偶联等副反应。

发明内容

本发明提供了一种酒石酸拉索昔芬中间体1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的合成方法，采用的技术方案如下：

包括以下几个步骤：

A、将化合物II溶解在有机溶剂中，与对羟基苯硼酸在钯催化剂和无机碱的作用下进行偶联反应，得到化合物III；

B、将化合物III与1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐在碱性试剂的存在下偶联反应，制得化合物I。

步骤A所述的苯硼酸与化合物II的投料摩尔比为0.9～1.6∶1，优选为1.1～1.4∶1；

步骤A所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；

步骤A所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种组合，优选碳酸钠；

步骤B所述的1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅵ的投料摩尔比为1.1～3∶1，优选1.8～2.4∶1；

步骤B所述的碱试剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种，优选碳酸钾。

本发明中化合物II的制备是选用6-烷氧基-1-萘满酮溶解在甲苯中，与三溴化磷在回流温度下反应制得的。

相比较现有技术，本发明提供的方法在常温或普通的加热条件下即可完成，无需超高温或超低温条件，路线简短，操作简便，容易工业化生产。此外，本发明提供的方法整体收率都有较大程度的提高，并使用相对低廉的原料，使得化合物I的生产成本得到大幅度的降低。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例对发明内容作进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

化合物II的制备

于500mL烧瓶中加入化合物Ⅳ(100g，0.56mol)，甲苯(1.5L)，搅拌至完全溶解。缓慢加入三溴化磷(397g，1.47mol)的甲苯(0.5L)溶液，加热至回流，反应24小时后，蒸去大部分甲苯。冷却后再加入2L石油醚，充分搅拌，硅藻土过滤，所得滤液用1mol/L亚硫酸氢钠洗涤三次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到淡黄色油状物化合物II共79.39g，收率：58％。MS(ES+)：240.1，241.1。

实施例2

化合物III的制备

3L三口瓶中加入四氢呋喃(2L)，搅拌情况下再依次加入化合物II(79g，0.33mol)，4-羟基苯硼酸(59g，0.43mol)，四三苯基磷钯(38g，0.033mol)，碳酸钠(99g，0.92mol)的水(650mL)溶液，升温至回流。待化合物II消耗完毕，停止搅拌，冷却，稀盐酸调节至酸性，分液，水层用乙酸乙酯萃取(500mL)，用饱和碳酸钠洗涤三次，水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，活性炭脱色，过滤，浓缩，加入石油醚/乙酸乙酯(300mL/30mL)混合溶剂，加热搅拌，回流30min后停止搅拌，热过滤，重复次操作多次，直至残留物中的目标产物被提取完毕。滤液浓缩300mL，冷却析晶，过滤，得到60.98g棕色固体化合物III，收率73％。H¹-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.21(2H，d，J＝6.5)，6.94(1H，d，J＝8.5)，6.82(2H，d，J＝6.5)，6.76(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.5)，5.89(1H，t，J＝4.7)，4.69(1H，s)，3.79(3H，s)，2.82-2.79(2H，m)，2.38-2.34(2H，m)。

实施例3

化合物I的制备

于100mL单口瓶中加入化合物III(28.0g，0.11mol)，1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(37.41g，37.41mol)，DMF(300mL)，搅拌溶解，再加入碳酸钾粉末(45.60g，0.33mol)。升温至85℃反应24h。冷却后加入加入500mL二氯甲烷溶解，依次用1mol/L盐酸洗涤两次，饱和碳酸钠洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次。有机相浓缩至干，再加入200mL乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢滴加浓盐酸至酸性，待固体析出完全后抽滤，所得固体溶于100mL二氯甲烷中，加入25mL饱和碳酸钠，搅拌10min后分液，再用水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，40℃下真空干燥8h，得到27.67g固体化合物I，收率72％。H¹-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：7.27(2H，d，J＝8.4)，6.95(3H，m)，6.80(1H，d，J＝2.6)，6.65(1H，d，J＝2.6)，5.92(1H，t，J＝4.7)，4.18(2H，t，J＝6.1)，3.82(3H，s)，2.98-2.87(2H，m)，2.84-2.76(2H，m)，2.71-2.67(4H，m)，2.42-2.38(2H，m)，1.96-1.85(4H，m)。MS(ES+)：350.1。

Claims (10)

1.一种酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：

包含以下步骤：

A、化合物Ⅱ溶解在有机溶剂中，与对羟基苯硼酸在钯催化剂和无机碱的作用下进行偶联反应，生成化合物Ⅲ；

B、将化合物Ⅲ与1-（2-氯乙基）吡咯烷或其盐在碱性试剂的作用下偶联反应，制得化合物Ⅰ，其中：步骤A的反应不需要惰性气体保护，步骤B中的碱性试剂为K2CO3。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中对羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为0.9~1.6:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或与其形成的络合物配体、醋酸钯或与其形成的络合物配体中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的钯催化剂为四三苯基磷钯。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的无机碱为碳酸钠。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B中1-（2-氯乙基）吡咯烷或其盐与Ⅲ的投料摩尔比为1.1~3:1。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物Ⅱ的制备选用6-烷氧基-1-萘满酮溶解在甲苯中，与三溴化磷在回流温度下反应制得。