DK165733B - Anvendelse af dipeptiderivater til fremstilling a f laegemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer. - Google Patents
Anvendelse af dipeptiderivater til fremstilling a f laegemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer. Download PDFInfo
- Publication number
- DK165733B DK165733B DK032786A DK32786A DK165733B DK 165733 B DK165733 B DK 165733B DK 032786 A DK032786 A DK 032786A DK 32786 A DK32786 A DK 32786A DK 165733 B DK165733 B DK 165733B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- treatment
- spinal cord
- trauma
- following
- brain trauma
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 title description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 19
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 18
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 12
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 12
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N magnesium-25 atom Chemical compound [25Mg] FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 165733B
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af dipeptid-derivater til fremstilling af lægemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer.
5 Beskadigelser af rygmarven og hjernen sker forholdsvis ofte ved uheld, især færdsels- og sportsuheld. Alt efter omfanget og alvoren af disse traumer er følgen mere eller mindre udprægede symptomer (posttraumatiske nervebeskadigelser, såsom især dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer eller centrale lammelser, forstyr-10 reiser af hukommelsesfunktionen eller andre neurologiske tegn på svigt efter hjernetraumer), seen hyppigt er irreversible og altid vanskelige at behandle. I den seneste tid har det vist sig, at bestemte forbindelser, såsem f.eks. thyrotropinfrigørende hormon (TRH = pyroglutamyl-histidyl-prolinamid) i dyreforsøg har gunstige 15 virkninger på genvindeisen af bevægeligheden efter rygmarvstraumer, når de indgives indenfor de første 24 timer efter traumet. Endvidere er der ved dyreforsøg iagttaget en dosis-afhængig gunstig virkning af TRH på af hjernetraumer fremkaldte ændringer i EBG. Det er også beskrevet, at bevidsthedsforstyrrelser hos mennesker på 20 grund af funktionelle eller organiske hjerneskader (såsom cranialtrauma, efter hjerneoperationer, ved hjernetumorer osv.) kan påvirkes gunstigt ved i længere tid forsat TRH-indgivelse. Desværre nedbrydes og in-aktiveres TRH hurtigt i organismen ved enzymatisk 25 nedbrydning ved afspaltning af pyroglutamylgruppen samt ved desamidering, således at det til terapeutiske formål i praksis kun er anvendeligt i form af kontinuerlige intravenøse infusioner i høje doser, og f.eks. indgivelse ved intramuskulære injektioner 30 eller peroralt, kun undtagelsesvis kan komme i betragtning .
Det er allerede forsøgt, bl.a. ved kemiske modifikationer af TRH-molekylet, at opnå stoffer, der i vid udstrækning har samme biologiske virkning, 35 men ikke de af TRH's labilitet resulterende ulemper.
Det har dog vist sig, at virkningsprofilen for de forskellige ændrede produkter er forskellig og især kun delvis svarer til virkning af TRH. Disse resultater
DK 165733 B
2 viste kun forøgelse hvad angår de endokrinologiske virkninger, og virkningerne på centralnervesystemet.
Om og hvilke virkninger sådanne TRH-ændringsprodukter har f.eks. ved posttraumatiske nervebeskadigelser og 5 især på symptomerne efter rygmarvstraumer og/eller på svigtsymptomer i centralnervesystemet efter hjernetraumer, er ikke kendt.
Det har nu vist sig, at der ved indgivelse af lægemidler, som indeholder dipeptidderivater med formlen 10 s-Z- N=]
i \ I
i ! ,*2 fHz r^| o'' \q-NH-CH-C0-N-l-CO-NHR^
15 H
hvori betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyclohexylgruppe eller en benzylgruppe, og Z betegner en af grupperne (hvor den 20 med stjerne angivne binding er knyttet til CO-gruppen i ringen): ?3 % (a) 5--NH-C0-C- eller (b) —C-S-CH2- 25 R4 R6 R2 sammen med R^ betegner en yderligere binding eller, når Z betegner gruppen (b), betegner hydrogen,· R^ og Rcj betegner hydrogen eller alkylgrupper med 1-3 30 carbonatomer, og R- også kan betegne phenyl, og 6 R betegner hydrogen eller methyl, eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer, kan forhindres symptomer efter rygmarvs- og/eller hjernetraumer, eller at disse kan behandles.
35 Til fremstilling af lægemidler til behandling af posttraumatiske nerveskader, især til forhindring eller behandling af dobbeltsidige lammelser efter rygmarvs traumer og svigtsymptomer i centralnerve
DK 165733B
3 systemet efter hjernetraumer er foretrukne forbindelser med formlen I forbindelser med formlerne 0
HH CH
I II ctHl la 0''C"'N-^C'C0-HH-CH-C0-N-i-CC-HHR*
H
10 eller h, /s\ "=i ,C '-«i *5I l H ch2 Ib
X c i * I
15 0' 'XO-tfH-CH-C O-N-LCC-NHR, I 1
H
hvori og har de ovenfor angivne betydninger.
Fortrinsvis betegner i formlerne I, la og 20 Ib et hydrogenatom.
Særlig foretrukne, forbindelser med formlen I er orotyl-L-histidyl-L-prolinamid og 5-oxo-6-methyl-thio-morpholin-3-(L)-carbonyl-L-histidyl-L-prolamid.
Forbindelserne med formlen I og fremstilling af 25 disse er f.eks. beskrevet af Schwertner et al. i "Structure and Activity of Natural Peptides" (Editors W. Voelter and G. Weitzel) Walter de Gruyter-Verlag, Berlin - New York 1981, s. 397-415 samt f.eks. i de tyske patentskrifter 2.449.167 og 2.615.455. Det 30 er fra denne litteratur kendt, at forbindelserne med formlen I efter parenteral eller oral indgivelse har langvarige centralaktiverende virkninger og kun ringe toxisitet. På grund af disse farmakologiske egenskaber kan forbindelserne med formlen I ifølge angivelser i 35 den nævnte og anden litteratur anvendes som psyko-stimulanter og som antidepressiva.
De kendte indikationsområder for forbindelserne med formlen I er altså kroniske hjernesygdomme og ikke
DK 165733B
4 akut opståede skader i centralnervesystemet. Det kunne derfor ikke forudses, at forbindelserne med formlen I kunne anvendes til behandling af posttraumatiske nerveskader, især til forhindring eller behandling af 5 dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af svigtsymptomer i nervesystemet efter hjernetraumer, specielt også til behandling eller profylakse af ved uheld opståede posttraumatiske nerveskader.
Opfindelsen angår således anvendelsen af di-10 peptidderivater med formlen I eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs-og/eller hjernetraumer.
15 Opfindelsen angår især anvendelsen af dipeptid derivater med formlen I eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til profylakse eller behandling af ved uheld opståede posttraumatiske nerveskader, såsom dobbeltsidede lam-20 melser efter rygmarvstraumer og/eller svigtsymptomer i centralnervesystemet efter hjernetraumer.
Den første indgivelse af lægemidler indeholdende forbindelser med formlen I til patienter med centralnervesystem-traumer sker om muligt på ulykkestedet og 25 i form af et injektionspræparat, som indeholder f.eks.
5-100 mg virksomt stof. Viderebehandlingen kan derefter ske på hospitalet i form af infusioner eller injektioner i ansigtet, subkutant, intramuskulært, i bughulen eller direkte i "liquorraum".
30 Sådanne tilberedningsformer af forbindelserne med formlen I, som er egnede til infusion eller injektion, er i sig selv kendte. De består f.eks. af en mængde virksomt stof, som i tørret, steril form (eventuelt frysetørret), er fyldt i en lille flaske med gennem-35 stikkelig prop, hvorfra man ved tilsætning af et egnet opløsningsmiddel, såsom f.eks. en steril, isotonisk vandig opløsning af kogesalt, glucose, inosit eller lignende, hvori forbindelserne med formlen I er let
DK 165733 B
5 opløselige, opnår lægemiddelopløsninger, der er anvendelige til injektion eller infusion.
Velegnede applikationsformer er også sprays til intranasal eller oral anvendelse eller til ind-5 givelse af stofferne over bronkierne, hvilke applikationsformer kan fremstilles på sædvanlig måde.
Da forbindelserne med formlen I er kemisk ret stabile volder indarbejdning af disse også i andre end de nævnte farmaceutiske tilberedningsformer ingen 10 problemer for fagmanden. Til belysning heraf kan nævnes følgende:
Især til opretholdelse af det f.eks. ved indgivelse af infusionsformer indledningsvis opnåede plasmaspeil kommer også oralt eller peroralt anvendelige 15 tilberedningsformer af forbindelserne med formlen I, såsom tabletter, drageér, kapsler, granulater, dråber og safter eller sirupper i betragtning. Også disse tilberedningsformer er i sig selv kendte eller kan fremstilles på sædvanlig måde.
20 Således kan man f.eks. til fremstilling af tabletter eller drageér, som hver indeholder 20 mg af en forbindelse med formlen I gå således frem, at 20 g af det virksomme stof blandes med 35 g majsstivelse, 10 g kolloid kieselsyre, 5 g magnesiumstearat og 25 eventuelt tilsætninger af farvestoffer og/eller aromastoffer, sammenblandes, granuleres, tørres og presses til 1000 tabletter, som derefter, om ønsket, forsynes med et overtræk eller drageres.
Til fremstilling af kapsler, som hver inde-30 holder 20 mg af forbindelsen med formlen I, kan man på sædvanlig måde sammenblande f.eks. 20 g virksomt stof med 376 g lactose, granulere blandingen efter befugtning med en vandig opløsning af 4 g gelatine, tørre og fylde i 1000 kapsler af hård gelatine.
35 Næsedråber, som eventuelt også kan anvendes i sprayform, kan man f.eks. opnå på kendt måde, ved at man opløser forbindelsen med formlen I i en isotonisk vandig opløsning af natriumchlorid, mannitol, sorbitol
DK 165733 B
6 eller inositol, osv. og tilsætter f.eks. polyvinyl-pyrrolidon eller polyvinylalkohol som bindemiddel og/eller et konserveringsmiddel, såsom f.eks. p-hydroxybenzoesyreraethylester eller benzylalkohol, 5 Suppositorier, som indeholder et virksomt stof med formlen I, kan man f.eks. fremstille ved smeltning af 95 g af en i handelen sædvanlig suppositoriemasse ved 40-45°C, tilsætning af 3 g salicylsyre eller mandelsyre, efterfølgendé irøring·af 2 g virksomt stof og 10 påfyldning af blandingen i suppositorieforme.
I mange tilfælde kommer også perkutane applikationstilberedninger i betragtning (såsom f.eks. plaster eller lignende indeholdende det virksomme stof i et depot i opløst form, eventuelt tilsat 15 kendte midler, som fremmer hudgennemtrængeligheden, såsom N-alkyllactam eller lignende) .
De ovenfor beskrevne peroralt, rektalt, per-kutant eller intramuskulært anvendelige tilberedningsformer fremstilles, ligeledes ved i sig selv kendte 20 fremgangsmåder, således, at forbindelserne med formlen I efter indgivelse frigives forsinket derfra, således at patienten sikres en ensartet tilførsel heraf over et længere tidsrum (f.eks. 24 timer).
De til· forhindring eller behandling af symptomer 25 efter rygmarvs- og/eller hjernetraumaer nødvendige doser af forbindelser med formlen I afhænger - bortset fra indgivelsesmåden - især af graden af beskadigelsen og fastsættes individuelt af lægen. Som holdepunkt kan gås ud fra, at det i betragtning kommende doserings-30 område ved infusion eller injektion ligger mellem ca.
1 og 300 mg per dag.
Den overraskende virkning af forbindelserne med formlen I og farmaceutiske tilberedningsformer, der indeholder disse, kunne påvises ved dyreforsøg, f.eks.
35 som følger:
Bedøvede katte blev påført rygmarvstrauma, idet man fra 30 cm1s højde lod et legeme med en vægt på 20 g 2 falde på en 10 mm stor stødplade, som var anbragt
DK 165733 B
7 på frilagt rygmarv. Efter henholdsvis 1 eller 3 timers forløb fik dyrene en (hurtig) intravenøs injektion af 0,2 mg/kg orotyl-L-histidyl-L-prolinamid opløst i 0,5 ml fysiologisk kogesaltopløsning eller som sammen-5 ligningsstof 1,0 mg/kg L-pyro-2-amino-adipyl-L- histidyl-thiazolin-4-carboxylsyreamid ligeledes opløst i 0,5 ml kogesaltopløsning (denne sidstnævnte forbindelse, der betegnes "stof A" er ofte i litteraturen beskrevet som TRH-variant og undersøgt ved sammen-10 ligning med ved nævnte orotyl-L-histidyl-L-prolinamid, se f.eks. Metcalf i "Thyrotropin-Releasing Hormone" (Editors E.C. Griffiths and G.W. Bennett) Raven Press, New York 1983, 315-326). En kontrolgruppe fik injektioner af 0,5 ml fysiologisk kogesaltopløsning.
15 De neurologiske funktioner blev afprøvet ugentligt i et tidsrum på 6 uger og klassifiseret efter et forud givet skema. Herved viste det sig, at efter 6 uger var den neurologiske funktion eller ekstremitetsmotorikken hos de med orotyl-L-histidyl-L-prolinamid behandlede 20 dyr signifikant højere end efter indgivelse af "stof A" eller kogesaltopløsning, og at "stof A" ikke havde nogen signifikant effekt på generhvervelse af motorisk funktion. Dette viser endvidere, at der fra virkningen af TRH-varianter på centralnervesystemet 25 (som "stof A" i udpræget grad har) ikke kan drages nogen slutninger om deres virkning ved forhinding eller behandling af posttraumatiske nerveskader (især påvist ved modellen med dobbeltsidet lammelse efter rygmarvstrauma), dvs. at den opnåede udprægede virkning 30 af orotyl-L-histidyl-L-prolinamid, altså en forbindelse med formlen I, ikke kunne forventes eller forudses på grund af kendte farmakologiske egenskaber af denne forbindelse.
Lignende resultater som de ovenfor for be-35 handling med orotyl-L-histidyl-L-prolinamid beskrevne opnåedes også ved indgivelse af tilberedningsformer af andre forbindelser med formlen I. De hertil med godt resultat anvendte doseringer androg f.eks. 0,1 mg/kg,
Claims (11)
1. Anvendelse af dipeptidderivater med formlen 20 *=j ; i Vw* ^ / 0* ''H ^ ''CO-NH-CH-CO-N--CO—NHR.
25 H 1 hvori R^ betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en cyclohexylgruppe eller en benzyl-gruppe, og Z betegner en af grupperne 30 ?3 ?5 (a) —NH-C0-C— eller(b) C-S-CH^·- ▼ I I ' * r4 R6 35 (hvor den med stjerne markerede binding er knyttet til CO-gruppen i ringen), R2 og R3 sammen med R3 betegner en yderligere binding, eller, når Z betegner gruppen DK 165733 B (b), betegner hydrogen, og og betegner hydrogen eller alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, og R,. også kan betegne phenyl, og Rg betegner hydrogen eller methyl 5 eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer.
2. Anvendelse af dipeptidderivater med formlen 10 I ifølge krav 1 eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller symptomer på svigt i centralnervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1.
3. Anvendelse af dipeptidderivater med formlen I ifølge krav 1 eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld- fremkaldte rygmarvs- og/eller hjer-20 netraumer, især til forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af symptomer på svigt i centralnervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1.
4. Anvendelse af dipeptidderivater med formlen 25 ! i θ'' ^N''C"CO-NH-CH-CQ-H-LCO-NH,
30. H 2 hvori R^ og Z har de i krav 1 angivne betydninger, eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til behandling af post-35 traumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer, især til forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af symptomer på svigt i central- DK 165733 B nervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1-3.
5. Anvendelse af dipeptidderivater med formlen O 5 HN CH Lnh I II CH;, ^ 0<'C^N ^C"CO-NH~CH-CQ-N-Lco-NN^ H hvori har den i krav 1 angivne betydning, eller farmaceutisk anvendelige salte deraf med syrer til fremstilling af lægemidler til behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer, især til forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af symptomer på svigt i centralnervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1-4. 20
6· Anvendelse af dipeptidderivater med formlen i'*""1 C* J c'H ΪΗ* O
25 O' vCO-M-CH-CO-N-LC0-NHR1 H hvori og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, 30 eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer, især til forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvs-35 traumer og/eller af symptomer på svigt i centralnervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1-4.
7. Anvendelse af orotyl-L-histidyl-L-prolinamid eller et farmaceutisk anvendelig salt heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til behandling af DK 165733 B posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer, især til forhindring eller behandling af dobbelsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af symptomer på svigt i central-5 nervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1-5.
8. Anvendelse af 5-oxo-6-methyl-thiomorpholin-3-(L)-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid eller et farmaceutisk anvendelige salt heraf med syrer til fremstilling af lægemidler til behanding af post-10 traumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjerne traumer, især til forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af symptomer på svigt i centralnervesystemet efter hjernetraumer ifølge krav 1-5 og 7.
9. Anvendelse af dipeptidderivater med formlerne angivet i krav 1 og 5-7 eller farmaceutisk anvendelige salte heraf til fremstilling af lægemidler til indgivelse ved infusion eller injektion ifølge krav 1-8 til behandling af posttraumatiske nerveskader 20 efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer.
10. Anvendelse af dipeptidderivater med de i krav 1 og 4-6 angivne formler eller farmaceutisk anvendelige salte heraf med syrer til fremstilling af lægemidler 25 til perkutan tilførsel af virksomt stof til behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer ifølge krav 1-8.
11. Anvendelse af dipeptidderivater med formlerne 30 angivet i krav 1 og 4~ 6 eller farmaceutisk anvendelige salte heraf til fremstilling af lægemidler til oral, peroral eller rektal anvendelse ifølge krav 1-8 til behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer,især til 35 forhindring eller behandling af dobbeltsidede lammelser efter rygmarvstraumer og/eller af symptomer på svigt i centralnervesystemet efter hjernetraumer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853502041 DE3502041A1 (de) | 1985-01-23 | 1985-01-23 | Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung posttraumatischer nervenschaeden |
| DE3502041 | 1985-01-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK32786D0 DK32786D0 (da) | 1986-01-22 |
| DK32786A DK32786A (da) | 1986-07-24 |
| DK165733B true DK165733B (da) | 1993-01-11 |
| DK165733C DK165733C (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=6260477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK032786A DK165733C (da) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Anvendelse af dipeptiderivater til fremstilling a f laegemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906614A (da) |
| EP (1) | EP0188810B1 (da) |
| JP (1) | JPS61172828A (da) |
| AT (1) | ATE57834T1 (da) |
| AU (1) | AU578999B2 (da) |
| DE (2) | DE3502041A1 (da) |
| DK (1) | DK165733C (da) |
| IE (1) | IE58805B1 (da) |
| IL (1) | IL77218A (da) |
| SG (1) | SG83791G (da) |
| ZA (1) | ZA859187B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007867A1 (fr) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Nootropique |
| US5686420A (en) * | 1987-06-05 | 1997-11-11 | Georgetown University | Thyrotropin-releasing hormone analogs and method of use |
| JPS63316724A (ja) * | 1987-06-19 | 1988-12-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 抗けいれん剤 |
| US5049553A (en) * | 1990-01-04 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor |
| JPH09509404A (ja) | 1993-12-23 | 1997-09-22 | オークランド ユニサービシズ リミテッド | 神経アウトカムを改良するための組成物及び方法 |
| US6812208B2 (en) | 1993-12-23 | 2004-11-02 | Neuronz Ltd. | Methods to improve neural outcome |
| US5897858A (en) | 1994-02-03 | 1999-04-27 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity |
| US6187906B1 (en) * | 1997-08-11 | 2001-02-13 | Aukland Uniservices Limited | Methods to improve neural outcome |
| US6475989B1 (en) | 1997-10-09 | 2002-11-05 | Albert Sattin | Use of pyroglutamyl-glutamyl-prolyl amide (EEP) for neurological and neurobehavioral disorders |
| US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
| US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
| AU1574701A (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Wrair Walter Reed Army Institute Of Research | A pharmaceutical composition containing pglu-glu-pro-nh2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| US6815425B1 (en) | 1999-10-22 | 2004-11-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Pharmaceutical composition containing pGLU-GLU-PRO-NH2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| IE20000240A1 (en) * | 2000-02-17 | 2003-03-05 | Trinity College Dublin | TRH-like peptide derivatives |
| AU2001289160A1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-03-04 | Neuronz Ltd. | Gpe analogs |
| US7112570B2 (en) * | 2000-08-24 | 2006-09-26 | Neuren Pharmaceuticals, Ltd. | GPE analogs |
| US7714020B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
| AU2002303856A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-12-03 | Neuronz Limited | Gpe analogs and peptidomimetics |
| US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| US7605177B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
| US8791117B2 (en) | 2003-09-03 | 2014-07-29 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cyclic glycyl-2-allyl proline improves cognitive performance in impaired animals |
| US7462595B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-12-09 | Prange Jr Arthur Jergen | Methods for treating cancer-related fatigue |
| US7713935B2 (en) * | 2004-10-01 | 2010-05-11 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Compounds that modulate TRH actions |
| EP3024463B1 (en) | 2013-07-25 | 2020-03-25 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Neuroprotective bicyclic compounds and methods for their use in treating autism spectrum disorders and neurodevelopmental disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2449167C2 (de) | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE2615455C2 (de) * | 1976-04-09 | 1985-06-20 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolin (N-substituierte)-amide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
-
1985
- 1985-01-23 DE DE19853502041 patent/DE3502041A1/de not_active Withdrawn
- 1985-11-19 IE IE290585A patent/IE58805B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-29 ZA ZA859187A patent/ZA859187B/xx unknown
- 1985-12-03 IL IL77218A patent/IL77218A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 AT AT85116530T patent/ATE57834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 EP EP85116530A patent/EP0188810B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-23 DE DE8585116530T patent/DE3580351D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-22 DK DK032786A patent/DK165733C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 AU AU52601/86A patent/AU578999B2/en not_active Ceased
- 1986-01-23 JP JP61011187A patent/JPS61172828A/ja active Granted
-
1988
- 1988-06-14 US US07/207,115 patent/US4906614A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-11 SG SG837/91A patent/SG83791G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE852905L (en) | 1986-07-23 |
| EP0188810A2 (de) | 1986-07-30 |
| DK32786D0 (da) | 1986-01-22 |
| ZA859187B (en) | 1986-08-27 |
| ATE57834T1 (de) | 1990-11-15 |
| SG83791G (en) | 1991-11-22 |
| EP0188810B1 (de) | 1990-10-31 |
| IE58805B1 (en) | 1993-11-17 |
| DE3580351D1 (de) | 1990-12-06 |
| US4906614A (en) | 1990-03-06 |
| AU578999B2 (en) | 1988-11-10 |
| DK165733C (da) | 1993-06-07 |
| DE3502041A1 (de) | 1986-07-24 |
| IL77218A (en) | 1990-11-05 |
| JPS61172828A (ja) | 1986-08-04 |
| EP0188810A3 (en) | 1988-09-07 |
| JPH0584286B2 (da) | 1993-12-01 |
| AU5260186A (en) | 1986-07-31 |
| DK32786A (da) | 1986-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165733B (da) | Anvendelse af dipeptiderivater til fremstilling a f laegemidler til forhindring eller behandling af posttraumatiske nerveskader efter ved uheld fremkaldte rygmarvs- og/eller hjernetraumer. | |
| CN101511342A (zh) | 干粉化合物制剂及其用途 | |
| EP0269303B1 (en) | Piperidine derivative for treating pain | |
| RU97104483A (ru) | Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2- циклопентен-1-метанола в качестве антивирусного агента | |
| JPH0637395B2 (ja) | ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 | |
| KR970705563A (ko) | 항바이러스제로서의 4-(2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 숙시네이트(4-(2-Amino-6-(Cyclopropylamino)-9H-Purin-9-yl)-2-Cyclopentene-1-Methanol Succinate as Antiviral Agent) | |
| IL97796A0 (en) | Pharmaceutical compositions containing n-alkylated 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid esters,certain such compounds and their preparation | |
| US5248678A (en) | Methods for increasing arousal and alertness and for the amelioration of comatose states | |
| JPH045231A (ja) | 慢性痛用鎮痛剤 | |
| JPH07118148A (ja) | 肝癌予防剤 | |
| US3873709A (en) | Method of treating psychosis | |
| CA2103707C (en) | Treatment of non-small cell lung carcinoma | |
| NZ212097A (en) | Parenteral pharmaceutical composition comprising metoclopramide (4-amino-5-chloro-n-((2-diethylamino) ethyl)-2-methoxybenzamide) and optionally sodium metabisulphite | |
| JPS6322016A (ja) | 免疫刺激剤 | |
| US2367546A (en) | Cyclohexenyl alkylamines | |
| Coppolino et al. | Evaluation of Librium® as a Preanesthetic Medication | |
| SCHWAB et al. | Recent experiences with parenteral dilantin | |
| US3092634A (en) | Novel [nitric acid ester] derivatives of nicotinic acid | |
| EA015503B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм | |
| ES2331921T3 (es) | Derivado isoxazolico para aliviar el dolor neuropatico. | |
| RU2694233C2 (ru) | Средство, обладающее ноотропным воздействием на организм | |
| JPS6040411B2 (ja) | ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチルを含有する抗腫瘍剤 | |
| RU2521973C1 (ru) | Средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения | |
| JPS6326084B2 (da) | ||
| JPS58225015A (ja) | 硬化症治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |